Динамика биомаркеров нейрогуморальной активации и иммунного воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне сердечной ресинхронизирующей терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Солдатова, Анна Михайловна

• Солдатова, Анна Михайловна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Солдатова, Анна Михайловна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современная теория патогенеза ХСН

1.2. Биомаркеры ХСН

1.3. Основные цитокины в патогенезе ХСН

1.4. Влияние СРТ на биомаркеры ХСН

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.1.1. Основная группа исследования

2.1.2. Группа проспективного наблюдения

2.1.3. Контрольная группа исследования

2.2. Протокол исследования

2.3. Методы исследований

2.4. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Взаимосвязи ОТ-ргоВКР и маркеров воспаления со структурно-функциональными характеристиками сердца у пациентов с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ

3.2. Особенности МТ-ргоВОТ, маркеров воспаления и структурно функциональных характеристик сердца у пациентов с имплантированными устройствами для СРТ в группах в зависимости от генеза ХСН (ишемическогс

и неишемического)

3.3. Особенности маркеров воспаления и их взаимосвязь со структурно-функциональными характеристиками сердца у пациентов с имплантированными устройствами для СРТ в группах с различной тяжестью ХСН, верифицированной по уровню МТ-ргоВИР

3.4. Влияние СРТ на динамику ]\ГГ-ргоВ№ и маркеров воспаления в процессе

проспективного наблюдения

3.5. Влияние СРТ на динамику 1ЧТ-ргоВКР и маркеров воспаления (ИЛ-1В,

ИЛ-6, ФНО-а, СРБ) в группах в зависимости от ответа на СРТ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список условных обозначений

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

ВНОК Всероссийское научное общество кардиологов

ДКМП дилатационная кардиомиопатия

ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИКД имплантируемая кардиоверсия-дефибрилляция;

имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

ИЛ интерлейкин

ИМ инфаркт миокарда

КАГ коронароангиография

КДО конечно-диастолический объем

КДР конечно-диастолический размер

КМП кардиомиопатия

КСО конечно-систолический объем

КСР конечно-систолический размер

ЛЖ левый желудочек

ЛП левое предсердие

НУП натрийуретический пептид

ОССН Общество специалистов по сердечной недостаточности

ПЖ правый желудочек

ПП правое предсердие

РЧА радиочастотная аблация

СД сахарный диабет

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

СН сердечная недостаточность

СРБ С-реактивный белок

СРТ сердечная ресинхронизирующая терапия

СРТ-ИКД сочетание сердечной ресинхронизирующей терапии и имплантируемой кардиоверсии-дефибрилляции

ФВЛЖ фракция выброса левого желудочка

ФК функциональный класс

ФНО-а фактор некроза опухоли - альфа

ФП фибрилляция предсердий

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЭхоКГ эхокардиография

ЭКГ электрокардиография

NYHA New York Heart Association

ANP предсердный натрийуретический пептид

BNP мозговой натрийуретический пептид

CNP натрийуретический пептид типа С

DNP натрийуретический пептид типа D

NT-proBNP N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика биомаркеров нейрогуморальной активации и иммунного воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне сердечной ресинхронизирующей терапии»

ВВЕДЕНИЕ

В Российской Федерации сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной заболеваемости, смертности и инвалидности населения, вызывая наибольшее количество социальных и экономических потерь. В декабре 2008 года на IX ежегодной конференции общества специалистов по СН были представлены результаты 9-летнего наблюдения пациентов, включенных в крупнейшее эпидемиологическое исследование ЭПОХА-ХСН. Согласно полученным результатам диагноз ХСН выставлен 7,28% всех граждан Российской Федерации, то есть 9,5 млн человек. При этом ХСН тяжелой степени - III-IV ФК страдают 2,1 % населения (2,7 млн человек). Ни один из пациентов, включенных в исследование ЭПОХА в 1998 году, не дожил до этапа сбора 9-летних данных [16,32,34]. Распространенность ХСН I-IV ФК в случайной выборке взрослого населения г. Тюмени составляет 18,2%, III-1V ФК - 5,6%. При этом распространенность ХСН выше среди женщин, чем среди мужчин (21,5% и 12,9% соответственно) [14]. Данные о распространенности и выживаемости пациентов с ХСН свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе. Все это диктует в качестве необходимости выявление дополнительных объективных критериев диагностики СН не только клинических, но и лабораторных. В связи с неуклонно прогрессирующим ростом заболеваемости, диагностика ХСН и ее тяжелых форм представляется еще более важной.

Наибольшее признание в качестве маркера СН получил BNP. В клинике наиболее широко используется его биологически неактивный N-концевой фрагмент NT-proBNP. Натрийуретический пептид используют в качестве биологического маркера при диагностике СН, а также для контроля за эффективностью лечения больных с диагностированной ХСН. По уровню NT-proBNP в плазме крови можно судить о наличии или отсутствии СН, стадии заболевания, принимать решения о необходимости госпитализации больного и сроке его выписки из стационара [21,33,42,65,68,74,90,93].

Другими биомаркерами могут служить провоспалительные цитокины. Степень повышения концентрации цитокинов, в частности, ФНО-а, ИЛ-1(5, ИЛ-6, СРБ, напрямую взаимосвязана с клинической выраженностью ХСН и коррелирует с концентрацией Ж-ргоВЫР [3,43,68,79,89,111,116,125].

Лечение СН направлено на снижение летальности, уменьшение числа госпитализаций, уменьшение выраженности симптоматики и повышение переносимости физической нагрузки. В настоящее время СРТ является стандартом лечения больных с выраженной ХСН [4-6,24,37,40,66]. Продолжающиеся многоцентровые исследования основываются на опыте ведения уже более чем 25000 больных. Они доказали эффективность СРТ в отношении улучшения качества жизни, увеличения продолжительности жизни, снижения частоты госпитализаций по поводу ХСН, смертности от ХСН и общей смертности [4,50,126].

В ряде исследований было продемонстрировано, что лечение, приводящее к компенсации СН, сопровождается достоверным снижением показателей иммунного воспаления [12, 30, 113, 123]. Однако возможное влияние СРТ на процессы системного воспаления остается до конца не ясным. Ресинхронизация миокарда ведет к достоверному снижению уровня МТ-ргоВЫР [41,51,60,108]. У больных на фоне СРТ отмечено также достоверное снижение уровней ИЛ-6, однако, изменений ИЛ-1&, ФНО-а, СРБ не было выявлено [51, 84, 114]. В ряде работ влияние ресинхронизации миокарда на медиаторы воспаления не подтверждается [49, 62, 67].

Вместе с тем, в доступной к изучению литературе мало освещен вопрос о роли провоспалительных цитокинов в формировании синдрома СН на разных стадиях процесса, а также особенностей их динамики на фоне СРТ.

Таким образом, ХСН является одной из важнейших проблем в кардиологии и требует дальнейшей детализации современных представлений о механизмах

формирования и закрепления основных патогенетических звеньев заболевания, определения объективных критериев тяжести СН и предикторов ответа на терапию.

Цель исследования

У больных с ХСН изучить патогенетическую взаимосвязь биомаркеров нейрогуморальной активации и иммунного воспаления с процессами структурно-функционального ремоделирования миокарда, провести оценку их динамики при проведении СРТ.

Задачи исследования

1. Определить взаимосвязи 1МТ-ргоВКР и маркеров воспаления (ИЛ-1(1, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ) со структурно-функциональными характеристиками сердца у больных ХСН с имплантированными устройствами для СРТ.

2. Оценить особенности связей исследуемых показателей со структурно-функциональными характеристиками сердца у больных в зависимости от генеза ХСН (ишемического и неишемического).

3. Изучить взаимосвязь исследуемых маркеров нейрогуморальной активации и иммунного воспаления в группах с различной тяжестью ХСН, верифицированной по уровню ОТ-ргоВЫР.

4. Проанализировать влияние СРТ на динамику изучаемых маркеров нейрогуморальной активации и иммунного воспаления (1ЧТ-ргоВКР, ИЛ-1(5, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ) в процессе проспективного наблюдения, в том числе в группах в зависимости от ответа на СРТ.

Научная новизна исследования

У больных с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ впервые проведено комплексное исследование и динамический контроль плазменных уровней >ТТ-ргоВКР, цитокинов, СРБ наряду с клинико-инструментальным

исследованием. Проведенное исследование позволило выявить, что у пациентов с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ уровень ЫТ-ргоЕШР, независимо от генеза ХСН, имеет достоверную связь с выраженностью структурно-функциональных изменений сердца. Связь медиаторов воспаления с показателями ЭхоКГ была выявлена только у пациентов с ишемическим генезом КМП. Впервые у больных с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ был предложен критерный уровень 1ЧТ-ргоВМР, ассоциирующийся со снижением ФВЛЖ менее 35%. В ходе проспективного исследования впервые было выявлено, что на фоне СРТ наблюдается достоверное снижение уровней 1ЧТ-ргоВ№ и СРВ, а также комплексное снижение медиаторов воспаления. Впервые было показано, что в группе респондеров достоверно снижается уровень ]ЧТ-ргоВКР и имеется тенденция к снижению исследуемых медиаторов воспаления.

Практическая значимость исследования

Комплексная оценка активности биологических маркеров во взаимосвязи со структурно-функциональным состоянием миокарда позволила выявить, что ИТ-ргоВМР, независимо от генеза КМП, может быть использован как маркер тяжести ХСН, а у пациентов с ИБС в качестве дополнительных критериев тяжести ХСН могут быть использованы уровни ИЛ-6 и СРБ. Уровень ИТ-ргоВЫР позволяет предсказать выраженное снижение ФВЛЖ менее 35%, при определении 1МТ-ргоВ№ более 972 пг/мл, являющегося высокочувствительным уровнем для выявления пациентов с выраженным снижением ФВЛЖ, рекомендуется рассмотреть вопрос о проведении оптимизации параметров ЭКС и коррекции медикаментозной терапии. При определении КГГ-ргоВКР более 3121 пг/мл, являющегося высокоспецифичным уровнем для предсказания пациентов с выраженным снижением ФВЛЖ, рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости проведения госпитализации. СРТ у пациентов с ХСН снижает уровень нейрогормональной активности и обладает модулирующим влиянием на процессы системного воспаления. Динамика ТЧТ-ргоВКР, а также комплексное

снижение медиаторов воспаления на фоне СРТ могут быть использованы как маркер благоприятного ответа на СРТ.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с имплантированными устройствами для СРТ, независимо от генеза ХСН, повышение уровня 1\ГГ-ргоВНР может быть использовано в качестве самостоятельного маркера тяжести ХСН, у пациентов с КМП ишемического генеза в качестве дополнительных маркеров тяжести ХСН могут быть использованы уровни СРБ и ИЛ-6.

2. У пациентов с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ определение МТ-ргоВ№ позволяет выявить пациентов с выраженным снижением ФВЛЖ.

3. На фоне СРТ у пациентов с ХСН достоверно снижается уровень 1ЧТ-ргоВКР, СРБ и имеется тенденция к снижению медиаторов воспаления.

4. В группе респондеров наблюдается достоверное снижение уровня ЫТ-ргоВОТ, что может быть использовано как маркер благоприятного ответа на СРТ, также у респондеров имеется тенденция к комплексному снижению медиаторов воспаления, что, вероятно, может быть использовано в качестве дополнительного маркера благоприятного ответа на СРТ.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы клинических отделений учреждения ФГБУ НИИ Кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр».

Личный вклад

Автор лично проводил обследование пациентов до и после проведения операции, лабораторные исследования, проводил статистическую обработку и анализ полученных результатов.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Результаты исследований были доложены на II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011), III Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2012), IV съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Кемерово, 2011), VIII Научно-практической конференции «Клинические наблюдения интернов и ординаторов» (Тюмень, 2011), IV Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2011), X Международном славянском Конгрессе по электрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2012), Конгрессе Европейского Общества Кардиологов «Новые области в кардиоваскулярной биологии» (Лондон, 2012), Ежегодном Конгрессе Европейского Общества Кардиологов «Сердечная недостаточность 2013» (Лиссабон, 2013).

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 100 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами, 11 рисунками, клиническим примером. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Список использованной литературы включает 128 источников, в том числе 89 на иностранном языке.

Работа выполнена на базе филиала ФГБУ НИИ Кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр».

Директор - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В.А.Кузнецов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современная теория патогенеза ХСН

На протяжении последних десятилетий знания о патогенезе СН расширялись. Первоначально объяснение развития СН основывалось на кардиальной и кардиоренальной моделях, где основная роль в формировании СН принадлежала снижению сократительной способности сердца. Вслед за

кардиоренальной возникла гемодинамическая модель. Известно, что при возникновении дисфункции миокарда развиваются компенсаторные сдвиги гемодинамики (увеличение преднагрузки, гипертрофия миокарда, повышение частоты сердечных сокращений, увеличение общего периферического сопротивления). Эти изменения гемоциркуляции со временем начинают играть негативную роль (увеличение потребности миокарда в кислороде, дилатация полостей сердца с развитием относительной недостаточности клапанов и т.д.), обусловливая прогрессирование декомпенсации сердечной деятельности [97].

На смену гемодинамической пришла нейрогормональная модель патогенеза, согласно которой СН является результатом негативного влияния на органы-мишени длительной нейрогуморальной гиперактивации на циркуляционном и, что более важно, тканевом уровне. В настоящее время нейрогуморальная модель достаточно широко признана и подтверждена результатами многочисленных исследований [69,120].

Затем была предложена новая концепция прогрессирования СН, в основе которой лежит представление об иммунной активации и системном воспалении, как о маркерах неблагоприятного прогноза и высокого кардиоваскулярного риска [35,70,109]. Согласно этой концепции, неспецифическая активация макрофагов и моноцитов, реализующаяся при тяжелых нарушениях микроциркуляции, является индуктором синтеза провоспалительных цитокинов, определяющих эволюцию дисфункции сердца. Отрицательное инотропное действие цитокинов лежит в основе таких характерных признаков СН, как низкий сердечный выброс и

высокое внутрисердечное давление. При длительном воздействии цитокинов постепенно развивается дилатация желудочков и гипертрофия кардиомиоцитов. Данные изменения носят необратимый характер и способствуют возникновению, прогрессированию СН и ухудшению прогноза больных [47,79,99].

Современная концепция патогенеза ХСН сочетает в себе все перечисленные выше теории на основе их взаимодополнения. Так как с помощью одной концепции патогенеза невозможно объяснить все нарушения у больного с ХСН.

1.2. Биомаркеры ХСН

В настоящее время в практику внедрено определение лишь одного биомаркера ХСН - BNP [21,68,83,112]. В плазме крови циркулирует как BNP, так и высокомолекулярный исходный proBNP, а также неактивный N-концевой фрагмент NT-proBNP. Кроме BNP, состоящего из 32 аминокислот и синтезирующегося главным образом в миокарде желудочков, существует еще ANP, который состоит из 28 аминокислот и синтезируется в предсердиях и желудочках, также его обнаруживают в мозгу, передней доле гипофиза, легких и почках. Выделены также CNP, состоящий из 22 или 53 аминокислот, секретируемый сосудистым эндотелием и эпителиальными клетками канальцев и собирательных трубок почек и DNP, состоящий из 38 аминокислот [13,25, 100].

Пептиды ANP, CNP и DNP обладают меньшей чувствительностью, чем BNP и в клинической практике не используются [11].

В середине 80-х гг. впервые было показано увеличение концентрации натрийуретических пептидов при СН [28]. В 1993 г. было обнаружено увеличение BNP уже на стадии бессимптомной дисфункции ЛЖ [55,101]. Одно из наиболее ранних исследований, доказавшее обоснованность определения НУП с целью оценки качества проводимой терапии, было опубликовано еще в 2000 году [118]. В исследование было включено всего 69 пациентов, однако, полученные результаты послужили толчком к проведению целого ряда крупных исследований (STARBRITE, NT-proBNP-Assisted Treatment to Lessen Serial Cardiac Readmissions

and Death [BATTLESСARRED] trial), Plasma Brain Natriuretic Peptide-Guided Therapy to Improve Outcome in Heart Failure [STAR-BNP], and Trial of Intensified vs Standard Medical Therapy in Elderly Patients With Congestive Heart Failure Studies (TIME-CHF). Результаты этих широкоцитируемых исследований показали, что определение BNP позволяет не только исключить вероятную СН, но и с большой достоверностью подтвердить этот диагноз, оценить эффективность лечения и определить прогноз. Согласно мета-анализу, проведенному Savarese и соавт. в который были включены 12 исследований, опубликованных ранее августа 2012 года, включившие 2686 пациентов, при лечении пациентов под контролем NT-proBNP наблюдалось достоверное снижение смертности и госпитализаций [90].

BNP - сердечный гормон, который является физиологическим антагонистом ангиотензина II в отношении стимуляции секреции альдостерона, усиления реабсорбции натрия и повышения сосудистого тонуса. Он обладает многочисленными физиологическими эффектами, которые можно подразделить на ренальные (увеличение диуреза за счет повышения гидростатического давления в почках, уменьшение реабсорбции натрия и воды в собирательных трубочках петли Генле, увеличение кровотока в медуллярном веществе почек, уменьшение продукции ренина в юкстагломерулярном аппарате почек) и экстраренальные (снижение продукции ангиотензина И, уменьшение продукции альдостерона, подавление секреции вазопрессина, подавление синтеза эндотелина-1, вазодилатирующий эффект со снижением артериального давления). Помимо этого, он снижает преднагрузку на сердце и уменьшает тонус симпатической нервной системы, уменьшая постнагрузку. Высвобождение его происходит в ответ на растяжение стенки миокарда и повышение внутриполостного давления в предсердиях и желудочках [13,25,100].

Несомненно, что на начальных стадиях ХСН секреция НУП является одним из наиболее ранних компенсаторных механизмов, противодействующих задержке натрия и воды в организме, чрезмерной вазоконстрикции и росту пред- и постнагрузки. Благодаря своим физиологическим эффектам НУП способны определенное время поддерживать состояние компенсации и стабилизировать

процесс развития СН. По мере прогрессирования ХСН, в условиях гиперпродукции НУП, выраженность их положительных эффектов постепенно ослабевает, развивается своеобразная относительная недостаточность системы НУП. Снижение выраженности их положительных эффектов при прогрессировании ХСН обусловлено рядом факторов: уменьшением чувствительности и плотности рецепторов, ускорением его ферментативного разрушения, снижением почечного перфузионного давления, повышением внутрипочечной симпатической активности. Снижение активности НУП приводит к нарастанию отечного синдрома, значительному росту пред- и постнагрузки, усилению гемодинамических нарушений и прогрессированию ХСН [10,13,29].

В рекомендациях по диагностике и лечению ХСН Европейского общества кардиологов указано, что оценка уровней ВИР и ЫТ-ргоВЫР применима для диагностики СН. Низкий уровень этих пептидов свидетельствует о низкой вероятности СН. Высокий уровень натрийуретических пептидов, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, свидетельствует о плохом прогнозе заболевания [65].

Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению ХСН, для учреждений первой медицинской помощи и поликлиник первым диагностическим шагом при подозрении на СН можно рассматривать определение НУП, и только в случае обнаружения повышенного их содержания пациент должен пройти ЭхоКГ или другое исследование для оценки функции сердца. Определение НУП позволяет диагностировать СН, а также контролировать эффективность лечения больных с ХСН. По их уровню в плазме крови можно судить о наличии или отсутствии СН, стадии заболевания, принимать решения о необходимости госпитализации больного и сроке его выписки из стационара [21].

Наиболее широко используется определение 1МТ-ргоВКР, поскольку он наиболее стабилен в плазме, а период полувыведения составляет 120 минут, это делает его наиболее удобным в практическом применении. При уровне ЫТ-менее 400 пг/мл диагноз СН маловероятен, при значениях в диапазоне

400 - 2000 пг/мл - диагноз сомнителен. Вероятному диагнозу СН соответствует уровень ЫТ-ргоВЫР превышающий 2000 пг/мл [11,21, 100].

Поскольку СН является сложным клиническим синдромом с комплексом патологических изменений, использование одного биомаркера имеет ограничения. Уровень НУП - величина вариабельная и может зависеть от ряда факторов (возраст, пол, масса тела, сопутствующая патология и т.д.). Современный подход к лечению СН требует поиска новых биомаркеров.

Другими кандидатами в диагностические критерии СН могут служить провоспалительные цитокины и СРБ. При ХСН происходит активация иммунной системы, ведущая к образованию и выделению провоспалительных цитокинов, СРБ [12, 33,43,73,79,106,116]. К основным цитокинам относятся ФНО-а, ИЛ-1В и ИЛ-6. Гиперпродукция ФНО-а, выделяемого главным образом активированными макрофагами, вызывает повреждающие эффекты на периферии: скелетную миопатию, дисфункцию эндотелия и его апоптоз, тем самым усугубляя СН. ИЛ-1В и ИЛ-6 также участвуют в патогенезе ХСН, снижая сократимость миокарда, они способны индуцировать ремоделирование сердца, а повышение СРБ отражает степень системного воспаления при СН [29,45,98,102,106,119].

По данным литературы содержание цитокинов в плазме крови больных с ХСН повышается независимо от ее этиологии. При этом степень их повышения напрямую взаимосвязана с тяжестью заболевания, клинической выраженностью ХСН и хорошо коррелирует с концентрацией предсердного натрийуретического пептида [38,68,79,116,124].

Механизмы активации иммунитета у больных ХСН остаются до конца не ясными. Существуют три гипотезы, объясняющие причины и механизм повышения уровня цитокинов при сердечной недостаточности. Самой популярной является гипотеза миокардиальной продукции цитокинов. Экспериментальные исследования показывают, что сами кардиомиоциты способны продуцировать цитокины.

Согласно другой гипотезе, источник провоспалительных цитокинов при СН - периферические ткани и скелетная мускулатура. Экстрамиокардиальная

продукция цитокинов стимулируется тканевой гипоксией и избытком свободных радикалов, возникающим вслед за повреждением миокарда и падением сердечного выброса.

Согласно третьей гипотезе, причиной повышения уровня цитокинов у больных ХСН являются бактериальные эндотоксины, проникновение которых в организм осуществляется через отечную стенку кишечника. Венозный застой в кишечнике, неизбежный при повреждении миокарда и падении сердечного выброса, способствует повышению проницаемости стенки для бактерий и их токсинов, которые, проникая в кровоток запускают синтез цитокинов [47,75].

Однако, на сегодняшний день, ни одна из гипотез не отвечает полностью на все вопросы, связанные с причиной и механизмом повышения уровня цитокинов при СН. Вероятно, что повреждение миокарда с последующей дилатацией полостей и ростом напряжения стенок сердца, в сочетании с гипоксией периферических тканей, застоем в кишечнике приводят к активации всех основных источников цитокинов. Результатом этого является критическое повышение уровня циркулирующих цитокинов, негативные сердечно-сосудистые эффекты которых способствуют еще большему повреждению миокарда. Так замыкается патологический "цитокиновый" круг патогенеза сердечной недостаточности [2].

1.3. Основные цнтокины в патогенезе ХСН

ИЛ-1 продуцируется главным образом моноцитами и макрофагами. В настоящее время под названием ИЛ-1 объединены два полипептида, обозначающиеся ИЛ-1а и ИЛ-1р. У человека главной формой секретируемого активированными макрофагами и моноцитами является ИЛ-1 р. Основные его эффекты — активация В- и Т-лимфоцитов, стимуляция стволовых клеток [45].

Вопрос участия ИЛ-1 (3 в патогенезе сердечной недостаточности у большинства авторов сомнений не вызывает. Результаты исследований показали, что ИЛ-1Р стимулирует синтез оксида азота в кардиомиоцитах, что оказывает

прямое токсическое действие на миокард, способствует активации процессов интерстициального роста и фиброза и вызывает геометрическое ремоделирование сердца, отрицательно влияет на сократительную функцию сердца [79,81,110]. По данным Березиковой и соавт. уровень ИЛ-10 у пациентов с ХСН нарастает соответственно тяжести ХСН, причем его уровень выше у пациентов с неблагоприятным течением заболевания [36]. Однако ряд авторов указывает на неоднозначность ИЛ-1(3 у пациентов на различных стадиях развития СН. Авторами высказано предположение, что на ранних этапах кратковременная его выработка может носить адаптивный характер и обладать кардиопротективным воздействием. В последующем длительная гиперпродукция ИЛ-10 ведет к необратимым повреждающим процессам. В экспериментальных работах на мышах было показано, что дозированное введение ИЛ-1(5 способствует ограничению зоны инфаркта, а подавление эффектов ИЛ-1 в приводит к усугублению дилатации полостей сердца [45,88,94].

ИЛ-6 относится к многофункциональным цитокинам, стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, макрофагов, эндотелиальных клеток [26]. Одной из функций ИЛ-6 является стимуляция синтеза СРБ [22].

По данным литературы гиперпродукция ИЛ-6 имеет отрицательное влияние на сократительную функцию сердца при ХСН, достоверно коррелирует с тяжестью ХСН и является самостоятельным маркером неблагоприятного прогноза [79,102,116]. Повышение уровней ИЛ-6 при декомпенсации ХСН служит более значимым критерием неблагоприятного прогноза, чем элевация ИЛ-10 и ФНО-а [23]. По данным метаанализа 17 проспективных эпидемиологических исследований, включившем более 28 тысяч пациентов, отмечено повышение риска развития ИБС (ИМ, внезапной сердечной смерти), как при увеличении базальной концентрации ИЛ-6, так и при наличии гиперпродукции ИЛ-6 в процессе динамического наблюдения [22,87].

ФНО-а выделяется макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, нейтрофилами, стимулирует воспаление, активирует и повреждает клетки. Получил своё название

из-за способности ингибировать рост некоторых опухолей. ФНО-а является одним из основных провоспалительных цитокинов [26].

В настоящее время получены убедительные экспериментальные и клинические доказательства роли ФНО-а в патогенезе ХСН, его связи с тяжестью заболевания, ближайшей и отдаленной выживаемостью пациентов. У крыс, которым вводили в течение 2 недель дозы, сопоставимые с уровнем ФНО-а в сыворотках больных СН, развивалось прогрессирующее ослабление сократимости миокарда и ремоделирование сердечной мышцы [35]. По данным многих исследований, увеличение уровня ФНО-а при ХСН коррелирует с ФК СН, а снижение концентрации ФНО-а на фоне лечения прослеживается у больных с клиническим улучшением, в то время как увеличение его уровня является критерием неблагоприятного прогноза [79,85,119].

Среди широкого круга биологических и иммунологических маркеров, использующихся в клинической практике для оценки активного воспаления, особая роль отводится СРБ, который относится к семейству белков острой фазы воспаления [95,116]. Синтез и секреция СРБ происходят в печени и регулируются провоспалительными цитокинами, в первую очередь ИЛ-6, а также ИЛ-1(3 и ФНО-а [1,116]. Считается, что левожелудочковая недостаточность, поражение печени или почек при недостаточном сердечном выбросе, гипоперфузия, гипоксия и венозный застой могут стать причиной повышения концентрации СРБ [27,58,72]. В целом концентрация СРБ рассматривается как наиболее чувствительный и специфический лабораторный маркер воспаления и повреждения тканей. При ХСН повышение СРБ наблюдается независимо от этиологии заболевания [30]. У пациентов с ХСН уровень СРБ нарастает соответственно тяжести СН, при усугублении дисфункции ЛЖ и достоверно коррелирует с уровнем МТ-ргоВИР [43,80,116].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Солдатова, Анна Михайловна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян К. Г. Роль латентного воспаления в патогенезе фибрилляции предсердий / К.Г. Адамян, C.B. Григорян, Л.Г. Азарапетян // Вестник аритмологии. - 2008. - №. 54. - С. 34-41.

2. Беленков Ю. Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. - 2000. - Т. 1. - №. 4. - С. 135-138.

3. Биомаркеры воспаления у больных с хронической сердечной недостаточностью и с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии / В.А. Кузнецов, A.M. Солдатова, Т.Н. Енина, П.В. Шебеко, А.Ю. Рычков, H.H. Мельников, Д.А. Затейщиков // Кардиология. - 2012. -Т. 52. - №. 8.-С. 38-43.

4. Бокерия Л. А. Метаанализ современных клинических исследований и отдалённые результаты применения хронической ресинхронизирующей терапии / Л.А. Бокерия, О.Л. Бокерия, Л.А. Глушко // Анналы аритмологии. - 2012. - №. 1. -С. 44-55.

5. Бокерия О.Л. Обзор современных рандомизированных контролируемых испытаний по применению ресинхронизирующей терапии у пациентов с сердечной недостаточностью / О.Л. Бокерия, Л.А. Глушко // Анналы аритмологии. - 2011. - №. 4. - С.29-35.

6. Влияние сердечной ресинхронизирующей терапии на выживаемость пациентов с кардиомиопатией ишемического и неишемического генеза в клинической практике / В.А. Кузнецов, Т.О. Виноградова, Т.Н. Енина, Г.В. Колунин, В.Е. Харац, A.B. Павлов, Д.В. Криночкин, Д.В. Белоногов, Е.А. Горбатенко, Ю.А. Ефимова // Терапевтический архив. - 2012. - №. 8. - С.52-56.

7. Волков В.И. Про- и противовоспалительные цитокины при сердечной недостаточности / В.И. Волков, Х.Н. Саламех, С.А. Серик // Украшський кардюлопчний журнал. - 2002. - №. 2. - С. 42-44.

8. Волкова С.Ю. Прогностическое значение уровней в плазме N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида и провоспалительных цитокинов у больных сердечной недостаточностью ишемической этиологии / С.Ю. Волкова, C.B. Шалаев // Кардиология. - 2009. - Т. 49. - №. 10. - С. 22-26.

9. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) / И. Е Чазова, JI. Г. Ратова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе // Системные гипертензии. - 2010. - Т. 3. - С. 5-27.

10. Добрин Б. Ю. Современные представления о механизмах начальных проявлений и прогрессирования сердечной недостаточности / Б.Ю. Добрин, И.Е. Белая // Украшський кардюлопчний журнал. - 2005. - №. 6. - С. 143-150.

11. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Применение биологических маркеров в диагностике диастолической сердечной недостаточности / О.М. Драпкина, Ю.В. Дуболазова // Сердечная недостаточность. - 2011. - Т. 12. - №. 36. - С. 364-372.

12. Егорова E.H. Иммунные механизмы в патогенезе хронической сердечной недостаточности / E.H. Егорова, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2012. - №. 2. - С.56-61.

13. Елисеев О. М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний / О.М. Елисеев // Терапевтический архив. - 2003. - Т. 75. - №. 9. - С. 40-45.

14. Зыбина Н.В. Хроническая сердечная недостаточность: вопросы распространенности и лечения в первичном звене муниципального здравоохранения : дис. - Омск, 2007.

15. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / E.JI. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д Фукс // Кардиология. - 1999. -№. 3. - С. 66—73.

16. Истинная распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации (исследование ЭПОХА, госпитальный этап) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, И.В. Фомин, Ю.В. Бадин, Д.С. Поляков, М.О. Даниелян, Е.Г.

Артемьева, В.Ю. Маленкова, Е.А. Порошина, Е.И. Тарловская, Е.А. Смирнова, С.С. Якушин, Е.В. Щербинина // Сердечная недостаточность. - 2011. - Т. 12. — №. 2.-С. 63-68.

17. Корж А. Н. Цитокины при хронической сердечной недостаточности: патогенетическое и кли ническое значение / А.Н. Корж //Укр. кардиол. журн. -

2003.-Т. 2.-С. 124-129.

18. Кузнецов В. А. Сердечная ресинхронизирующая терапия: избранные вопросы. - Абис, 2007.

19. Кузнецов В.А., Колунин Г.В., Харац В.Е., Криночкин Д.В., Рычков А.Ю., Горбунова Т.Ю., Павлов A.B., Белоногов Д.В., Чуркевич Т.О. «Регистр проведенных операций сердечной ресинхронизирующей терапии». Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2010620077 от 1 февраля 2010 года.

20. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии / P.C. Акчурин, Ю.А. Васюк, Ю.А. Карпов, В.П. Лупанов, С.Ю. Марцевич, Ю.М. Поздняков, А.П. Савченко, С.С. Якушин, A.M. Уринский // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7. - №. 6.

21. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр) / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов, A.B. Коротеев, А.Ш. Ревишвили // Сердечная недостаточность. - 2010. - №.1. - С. 3-62.

22. Попкова Т.В. Интерлейкин 6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите / Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №. 4. - С. 64-72.

23. Поскребышева A.C. Клиническое значение уровня цитокинов и некоторых нейрогуморальных показателей при хронической сердечной недостаточности различного генеза: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / A.C. Поскребышева. - М.,

2004.

24. Ревишвили А.Ш. Ресинхронизирующая терапия при хронической сердечной недостаточности / А.Ш. Ревишвили // Сердечная недостаточность. - 2009. - №. 6. - С.349-357.

25. Руденко Т.Е. Натрийуретические пептиды: диагностическое и прогностическое значение при хронической болезни почек / Т.Е. Руденко, И.М. Кутырина, М.П. Васильева // Клиническая нефрология. - 2013. - №. 2. - С.5-9.

26. Симбирцев А. С. Цитокины: классификация и биологические функции /

A.C. Симбирцев // Журнал Цитокины и воспаление. - 2013. - Т. 2004. - №. 2.

27. Смурова Ю.В. Хроническая сердечная недостаточность - клиническое значение нейроиммуноэндокринных показателей при ишемическом и неишемическом вариантах заболевания: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Ю.В. Смурова.- М., 2008. - 29 с.

28. Содержание предсердного натрийуретического фактора в плазме крови больных с недостаточностью кровообращения / А.Ю. Постнов, И.Ю. Постнов,

B.Н. Волков, К.А. Батурова // Кардиология. — 1987. — № 9. — С. 109-110.

29. Содержание провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка у больных хронической сердечной недостаточностью с систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка сердца / К.Ф. Макконен, С.Б. Суязова, O.A. Осипова, М.А. Власенко, О.М. Годлевская, Е.А. Бутикова, O.A. Власенко // Фундаментальные исследования. - 2012. - №3 - С. 123-127.

30. Татенкулова С.Н. Изучение иммунореактивности при хронической сердечной недостаточности различной этиологии и возможности иммунокоррекции статинами: автореф. дис. ... д. мед. наук. / С.Н. Татенкулова. -М., 2009.

31. Фейгенбаум X. Эхокардиография / пер. с англ. под ред. В.В. Митькова.- 5-е изд.- М.: Видар, 1999.-512 с.

32. Фомин И.В. Результаты 9-летнего наблюдения больных, включенных в эпидемиологическое исследование хронической сердечной недостаточности в

Европейской части Российской Федерации - ЭПОХА-ХСН. Тезисы III конгресса ОССН «Сердечная недостаточность -2008». - С. 8.

33. Харченко Е.П. Сердечная недостаточность: патогенетический континуум и биомаркеры / Е.П. Харченко // Кардиология. - 2012. - №3. - С.53-64.

34. Хроническая сердечная недостаточность в реальной клинической практике / С.Н. Терещенко, Т.М. Ускач, О.С. Акимова, А.Г. Кочетов // Журнал Сердечная недостаточность. - 2004. - Т. 5. - №. 1. - С. 9-11.

35. «Цитокиновая» модель патогенеза хронической сердечной недостаточности и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных / Ю.А. Васюк, О.П. Дударенко, Е.Н. Ющук, E.JI. Школьник, М.К. Серова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2006.

36. Цитокиновый профиль при хронической сердечной недостаточности/ Е.Н. Березикова, М.Г. Пустоветова, С.Н. Шилов, А.В. Ефремов, И.Д. Сафронов, Е.Н. Самсонова, А.Т. Тепляков, Ю.Ю. Торим // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2012.- №. 3. - С. 57-60.

37. Шнейдер Ю.А. Сердечная ресинхронизирующая терапия: от истоков до наших дней / Ю.А. Шнейдер, П.В. Красноперов, Н.М. Рогачева // Вестник аритмологии. - 2010. - №59. - С.75-80.

38. Яровова Е. С. Влияние иммунного воспаления на прогрессирование хронической сердечной недостаточности ишемического генеза / Е.С. Яровова, А.А. Кастанаян, И.В. Иванов // Современные проблемы науки и образования. -2012. -№. 4.

39. Antiinflammatory effects of cardiac resynchronization therapy in patients with chronic heart failure / GN Theodorakis, P Flevari, С Kroupis, S Adamopoulos, EG Livanis, A Kostopoulou, F Kolokathis, IA Paraskevaidis, D Leftheriotis, DT Kremastinos // Pacing and clinical electrophysiology. - 2006. - T. 29. - №. 3. - C. 255-261.

40. A systematic review and meta-analysis on efficacy and safety of cardiac resynchronization therapy alone or in combination with implantable cardioversion

defibrillation in patients with mild to severe heart failure / RH Tu, RL Peng, GQ Zhong, WF Wu, L Chen, YY Liang // Zhonghua xin xue guan bing za zhi. - 2013. - T. 41. - №. 2.-C. 161-170.

41. Baseline tissue Doppler imaging-derived echocardiographic parameters and left ventricle reverse remodelling following cardiac resynchronization therapy introduction / J Wiliriski, D Czarnecka, W Wojciechowska, M Kloch-Badelek, M Jastrzqbski, B Bacior, T Sondej, A Kusiak // Arch Med Sci. - 2011. - T. 7. - №. 5. - C. 813-22.

42. Biomarker-Guided Treatment of Congestive Heart Failure / Y Xue, J Chan, S Sakariya, A Maisel // Congestive Heart Failure. - 2010. - T. 16. - №. si. - C. S62-S67.

43. Bozkurt B. Biomarkers of inflammation in heart failure / B Bozkurt, DL Mann, A Deswal // Heart failure reviews. - 2010. - T. 15. - №. 4. - C. 331-341.

44. Brain Natriuretic Peptide and Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with Mildly Symptomatic Heart Failure / A Brenyo, A Barsheshet, M Rao, DT Huang, W Zareba, S McNitt, WJ Hall, DR Peterson, SD Solomon, AJ Moss, I Goldenberg // Circulation: Heart Failure. - 2013.

45. Bujak M. The role of IL-1 in the pathogenesis of heart disease / M Bujak, NG Frangogiannis //Archivum immunologiae et therapiae experimentalis. - 2009. - T. 57. -№. 3.-C. 165-176.

46. Camm AJ, Luscher TF Serruys PW. The ESC textbook of cardiovascular medicine. - Oxford University Press, 2009.

47. Candia AM. Immune-inflammatory activation in heart failure / M Candia, H Villacorta Junior, ET Mesquita //Arquivos Brasileiros de Cardiologia. - 2007. - T. 89. -№. 3.-C. 201-208.

48. Cardiac resynchronization induces favorable neurohumoral changes / A Erol-Yilmaz, HJ Verberne, TA Schrama, J Hrudova, RJ De Winter, BL Van Eck-Smit, R De Bruin, JJ Bax, MJ Schalij, AA Wilde, R Tukkie // Pacing and clinical electrophysiology. - 2005. - T. 28. - №. 4. - C. 304-310.

49. Cardiac resynchronization therapy modifies the neurohormonal profile, hemodynamic and functional capacity in heart failure patients / E Menardi, A Vado, G

Rossetti, E Racca, E Conté, A Deorsola, M Bobbio, M Feola // Archives of medical research. - 2008. - T. 39. - №. 7. - C. 702-708.

50. Cardiac resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events / AJ Moss, WJ Hall, DS Cannom, H Klein, MW Brown, JP Daubert NA Mark Estes, E Foster, H Greenberg, SL Higgins, MA Pfeffer, SD Solomon, D Wilber, W Zareba // New England Journal of Medicine.- 2009. -T. 361.-№. 14. -C. 1329-1338.

51. Cardiac resynchronization therapy in patients with chronic heart failure is associated with anti-inflammatory and anti-remodeling effects / AE Stanciu, RG Vatasescu, MM Stanciu, C Iorgulescu, AI Vasile, M Dorobantu // Clinical biochemistry. - 2012.

52. Cardiopulmonary exercise testing and cytokines in chronic heart failure. Comparison of patients with ischaemic and with dilated cardiomyopathy / E Straburzyñska-Migaj, K Lesniewska, R Ochotny, A Straburyñska-Lupa, A Baszko, K Wiktorowicz, A Ciesliñski // Polskie Archiwum Medycyny Wewnqtrznej. - 2004. - T. 111. - №. 6.-C. 693.

53. Cellular evidence of reverse cardiac remodeling induced by cardiac resynchronization therapy / CM Orrego, N Nasir, GH Oliveira, JH Flores-Arredondo, AM Cordero-Reyes, M Loebe, KA Youker, G Torre-Amione // Congestive Heart Failure.-201 l.-T. 17.-№. 3.-C. 140-146.

54. Changes and Prognostic Impact of Apoptotic and Inflammatory Cytokines in Patients Treated with Cardiac Resynchronization Therapy / P Osmancik, D Herman, P Stros, H Linkova, K Vondrak, E Paskova // Cardiology. - 2013. - T. 124. - №. 3. - C. 190-198.

55. Circulating N-terminal atrial natriuretic peptide as a marker for symptomless left-ventricular dysfunction / A Lerman, RJ Gibbons, RJ Rodeheffer, KR Bailey, LJ McKinley, DM Heublein, JC Burnett Jr // The Lancet. - 1993. - T. 341. - №. 8853. - C. 1105-1109. (1993).

56. Circulating concentrations of proinflammatory cytokines in mild or moderate heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy / MA Munger,

B Johnson, IJ Amber, KS Kallahan, EM Gilbert // The American journal of cardiology. - 1996. - T. 77. - №. 9. - C. 723-727.

57. Circulating proinflammatory cytokines and N-terminal pro-brain natriuretic peptide significantly decrease with recovery of left ventricular function in patients with dilated cardiomyopathy / S Ahmad, PS Otaal, TS Rai, A Bahl, UN Saikia, RK Manoj, M Thungapathra, KK Talwar, M Khullar //Molecular and cellular biochemistry. - 2009. -T. 324.-№. 1-2,-C. 139-145.

58. C-reactive protein in heart failure prognostic value and the effect of valsartan / IS Anand, R Latini, VG Florea, MA Kuskowski, T Rector, S Masson, S Signorini, P Mocarelli, A Hester, R Glazer, JN Cohn // Circulation. - 2005. - T. 112. - №. 10. - C. 1428-1434.

59. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the VESnarinone Trial (VEST) / A Deswal, NJ Petersen, AM Feldman, JB Young, BG White, DL Mann // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2055-2059.

60. Decrease of plasma N-terminal pro B-type natriuretic peptide as a predictor of clinical improvement after cardiac resynchronization therapy for heart failure / Ding LG, Hua W, Zhang S, Chu JM, Chen KP, Wang Y, Wang FZ, Chen X // Chinese Medical Journal. - 2009. - Vol. 122. -№. 6. - P. 617-621.

61. Early and sustained effects of cardiac resynchronization therapy on N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with moderate to severe heart failure and cardiac dyssynchrony / FM Fruhwald, A Fahrleitner-Pammer, R Berger, F Leyva, N Freemantie, E Erdmann, D Gras, L Kappenberger, L Tavazzi, JC Daubert, JG Cleland. // European heart journal. - 2007. - T. 28. - №. 13. - C. 1592-1597.

62. Effects of cardiac resynchronization therapy on systemic inflammation and neurohormonal pathways in heart failure / R Tarquini, CT Guerra, MC Porciani, A Michelucci, M Padeletti, G Ricciardi, M Chiostri, S Jelic, L Padeletti // Cardiol J. -2009. - T. 16. - №. 6. - C. 545-552.

63. Effect of cardiac resynchronization therapy on cardiac sympathetic nervous dysfunction and serum C-reactive protein level / T Shinohara, N Takahashi, S Saito, N Okada, O Wakisaka, K Yufu, M Hara, M Nakagawa, TS Wa, H Yoshimatsu // Pacing and Clinical Electrophysiology. - 2011. - T. 34. - №. 10. - C. 1225-1230.

64. Effect of cardiac resynchronization therapy on broad neurohormone biomarkers in heart failure / YX Dong, JC Burnett Jr, HH Chen, S Sandberg, YZ Yang, Y Zhang, PS Chen, YM Cha // Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology. - 2011. - T. 30. -№. 3.-C. 241-249.

65. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC / JJ McMurray, S Adamopoulos, SD Anker, A Auricchio, M Böhm, K Dickstein, V Falk, G Filippatos, C Fonseca, MA Gomez-Sanchez, T Jaarsma, L Kober, GY Lip, AP Maggioni, A Parkhomenko, BM Pieske, BA Popescu, PK Ronnevik, FH Rutten, J Schwitter, P Seferovic, J Stepinska, PT Trindade, AA Voors, F Zannad, A Zeiher // European heart journal. - 2012. - T. 33. -№. 14.-C. 1787-1847.

66. ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy 2013 The Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA) / M Brignole, A Auricchio, G Baron-Esquivias, P Bordachar, G Boriani, OA Breithardt, J Cleland, JC Deharo, V Delgado, PM Elliott, B Gorenek, CW Israel, C Leclercq, C Linde, L Mont, L Padeletti, R Sutton, PE Vardas // European heart journal. - 2013. - Vol. 34. - №. 27.

67. Functional capacity and changes in the neurohormonal and cytokine status after long-term CRT in heart failure patients / M Seifert, M Schlegl, W Hoersch, E Fleck, A Doelger, M Stockburger, C Butter // International journal of cardiology. - 2007. - T. 121.-№. l.-C. 68-73.

68. Gaggin HK. Biomarkers and diagnostics in heart failure / HK Gaggin, JL Jr Januzzi // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2013.

69. Gavras H. Brunner Role of angiotensin and its inhibition in hypertension, ischemic heart disease, and heart failure / H Gavras, HR Brunner // Hypertension. -2001. - T. 37. - №. 2. - C. 342-345.

70. Genth-Zotz S. Immunactivation in chronic heart failure. Inflammatory mediators / S Genth-Zotz, S von Haehling, S Blankenberg // Zeitschrift fur Kardiologie. - 2004. -T. 93. - C. IV24.

71. High Sensitivity C-Reactive Protein Predicts Nonresponders and Cardiac Deaths in Severe Heart Failure Patients After CRT Implantation / M Kamioka, H Suzuki, S Yamada, Y Kamiyama, S Saitoh, Y Takeishi // International heart journal. - 2012. - T. 53. -№. 5. - C. 306.

72. High-Sensitivity C-Reactive Protein as an Independent Predictor of Progressive Myocardial Functional Deterioration / EY Choi, RT Yan, VR Fernandes, A Opdahl, AS Gomes, AL Almeida, CO Wu, K Liu, JJ Carr, RL McClelland, DA Bluemke, JA Lima //American heart journal. -2012. -№. 164.-P.251-258.

73. Hofmann U. How can we cure a heart "in flame"? A translational view on inflammation in heart failure / U Hofmann, S Frantz // Basic research in cardiology. -2013.-T. 108.-№. 4.-C. 1-19

74. How often we need to measure brain natriuretic peptide (BNP) blood levels in patients admitted to the hospital for acute severe heart failure?: Role of serial measurements to improve short-term prognostic stratification / P Faggiano, R Valle, N Aspromonte, A D'Aloia, G Di Tano, S Barro, P Giovinazzo, L Milani, R Lorusso, L Dei Cas // International journal of cardiology. - 2010. - T. 140. - №. 1. - C. 88-94.

75. Immune modulation: role of the inflammatory cytokine cascade in the failing human heart / M Satoh, Y Minami, Y Takahashi, M Nakamura // Current heart failure reports. - 2008. - T. 5. - №. 2. - C. 69-74.

76. Improvement of serum NT-ProBNP predicts improvement in cardiac function and favorable prognosis after cardiac resynchronization therapy for heart failure / CM Yu,

JW Fung, Q Zhang, CK Chan, I Chan, YS Chan, SL Kong, JE Sanderson, CW Lam // Journal of cardiac failure. - 2005. - T. 11. - №. 5. - C. S42-S46.

77. Inflammatory and anti-inflammatory cytokines in chronic heart failure: potential therapeutic implications / P Aukrust, L Gullestad, T Ueland, JK Damâs, A Yndestad //Annals of medicine. - 2005. - T. 37. - №. 2. - C. 74-85.

78. Inflammatory activation following interruption of long-term cardiac resynchronization therapy / A Rubaj, P Rucinski, K Oleszczak, MK Trojnar, M Wöjcik, A Wysokinski, A Kutarski // Heart and Vessels. - 2012.- C. 1-6.

79. Inflammatory cytokines in heart failure: mediators and markers / L Gullestad, T Ueland, LE Vinge, A Finsen, A Yndestad, P Aukrust // Cardiology. - 2012. - T. 122. -№. l.-C. 23-35.

80. Integrating plasma high-sensitivity C-reactive protein and myeloperoxidase for risk prediction in chronic systolic heart failure / WH Tang, K Shrestha, RW Troughton, AG Borowski, AL Klein // Congestive Heart Failure. - 2011. - T. 17. - №. 3. - C. 105109.

81. Interleukin-lß induces a reversible cardiomyopathy in the mouse / BW Van Tassell, IM Seropian, S Toldo, E Mezzaroma, A Abbate // Inflammation Research. -2013.-C. 1-4.

82. Kanda T. Interleukin-6 and cardiovascular diseases / T Kanda, T Takahashi // Japanese heart journal. - 2004. - T. 45. - №. 2. - C. 183-193.

83. Kelly NP. The Role of B-Type Natriuretic Peptide Testing in Guiding Outpatient Heart Failure Treatment / NP Kelly, JL Januzzi Jr // Current treatment options in cardiovascular medicine. - 2013. - C. 1-13.

84. Lappegârd KT. Anti-Inflammatory Effect of Cardiac Resynchronization Therapy / KT Lappegârd, H Bjornstad // Pacing and clinical electrophysiology. - 2006. - T. 29. -№. 7.-C. 753-758.

85. Lecour S. When are pro-inflammatory cytokines SAFE in heart failure? / S Lecour, RW James // European heart journal. - 2011. - T. 32. - №. 6. - C. 680-685.

86. Long term biventricular resynchronisation therapy in advanced heart failure: effect on neurohormones / MU Braun, T Rauwolf, T Zerm, M Schulze, A Schnabel, Strasser RH // Heart. - 2005. - T. 91. - №. 5. - C. 601-605.

87. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review / J Danesh, S Kaptoge, AG Mann, N Sarwar, A Wood, SB Angleman, F Wensley, JP Higgins, L Lennon, G Eiriksdottir, A Rumley, PH Whincup, GD Lowe, V Gudnason // PLoS medicine. - 2008. - T. 5. - №. 4. - C. e78.

88. Mehra VC. Cytokines and cardiovascular disease / VC Mehra, VS Ramgolam, JR Bender // Journal of leukocyte biology. - 2005. - T. 78. - №. 4. - C. 805-818.

89. Nagarajan V. Biomarkers in advanced heart failure: diagnostic and therapeutic insights / V Nagarajan, WH Wilson Tang // Congestive Heart Failure. - 2011. - T. 17. -№. 4.-C. 169-174.

90. Natriuretic Peptide-Guided Therapy in Chronic Heart Failure: A Meta-Analysis of 2,686 Patients in 12 Randomized Trials / G Savarese, B Trimarco, S Dellegrottaglie, M Prastaro, F Gambardella, G Rengo, D Leosco, P Perrone-Filardi // PLoS One. -2013.- T.8.-№.3.-C. e58287.

91. Neurohormonal and inflammatory markers as predictors of short-term outcome in patients with heart failure and cardiac resynchronization therapy / A Glick, Y Michowitz, G Keren, J George //ACE. - 2006. - T. 13. - C. 40.6.

92. Neurohormones and inflammatory mediators in patients with heart failure undergoing cardiac resynchronization therapy: time courses and prediction of response / G Boriani, F Regoli, D Saporito, C Martignani, T Toselli, M Biff, G Francolini, I Diemberger, L Bacchi, C Rapezzi, R Ferrari, A Branzi // Peptides. - 2006. - T. 27. - №. 7.-C. 1776-1786.

93. Neurohormonal profile of patients with heart failure and diabetes / ICC Van der Horst, RA de Boer, HL Hillege, F Boomsma, AA Voors, DJ van Veldhuisen // Netherlands Heart Journal. - 2010. - T. 18. - №. 4. - C. 190-196.

94. Neutralization of interleukin-lbeta in the acute phase of myocardial infarction promotes the progression of left ventricular remodeling / MW Hwang, A Matsumori, Y Furukawa, K Ono, M Okada, A Iwasaki, M Hara, T Miyamoto, M Touma, S Sasayama // J Am Coll Cardiol - 2001 -№.38.- P. 1546-1553.

95. Nowak M. C-reactive protein in circulatory diseases / M Nowak, J Lewczuk // Polski merkuriusz lekarski: organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego. - 2013. - T. 34. -№. 199.-C. 49-53.

96. N-terminal probrain natriuretic peptide and C-reactive protein in stable coronary heart disease / G Ndrepepa, A Kastrati, S Braun J Mehilli, K Niemoller, N von Beckerath, O von Beckerath, W Vogt, A Schomig // The American journal of medicine. - 2006. - T. 119. - №. 4. - C. 355. el-355. e8.

97. Packer M. How should physicians view heart failure? The philosophical and physiological evolution of three conceptual models of the disease / M Packer // The American journal of cardiology. - 1993. - T. 71. - №. 9. - C. C3-C11.

98. Parish RC. Inflammation in chronic heart failure / RC Parish, JD Evans // The Annals of pharmacotherapy. - 2008. - T. 42. - №. 7. - C. 1002-1016.

99. Pasic J. Cytokines in depression and heart failure / J Pasic, WC Levy, MD Sullivan // Psychosomatic Medicine. - 2003. - T. 65. - №. 2. - C. 181-193.

100. Physiology and clinical significance of natriuretic hormones / S Chopra, D Cherian, PP Verghese, JJ Jacob // Indian journal of endocrinology and metabolism. -2013.-T. 17. -№. l.-C. 83.

101. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting-enzyme inhibition after myocardial infarction / J Motwani, H McAlpine, N Kennedy, A Struthers // Lancet — 1993. — Vol. 341. — P. 1109-1113.

102. Plasma interleukin-6 level is associated with NT-proBNP level and predicts short-and long-term mortality in patients with acute heart failure / R Pudil, M Tichy, C Andrys, V Rehacek, V Blaha, J Vojacek, V Palicka // Acta Medica (Hradec Kralove). -2010. - T. 53. - №. 4. - C. 225-228.

103. Predictive value of high sensitivity CRP in patients with diastolic heart failure / Y Michowitz, Y Arbel, D Wexler, D Sheps, O Rogowski, I Shapira, S Berliner, G Keren, J George , A Roth // International journal of cardiology. - 2008. - T. 125. - №. 3. - C. 347-351.

104. Prognostic value of 6-minute walk corridor test in patients with mild to moderate heart failure comparison with other methods of functional evalution / C Rostagno, G Olivo, M Comeglio, V Boddi, M Banchelli, G Galanti, GF Gensini // Eur. J. Heart Failure. - 2003. - Vol. 5. - P. 247-252.

105. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) / G Torre-Amione, S Kapadia, C Benedict, H Oral, JB Young, DL Mann // Journal of the American College of Cardiology. - 1996. - T. 27. - №. 5. - C. 1201-1206.

106. Proinflammatory cytokines in heart failure: double-edged swords / M Hedayat, MJ Mahmoudi, NR Rose, N Rezaei // Heart failure reviews. - 2010. - T. 15. - №. 6. -C. 543-562.

107. Relation of inflammatory status to major adverse cardiac events and reverse remodeling in patients undergoing cardiac resynchronization therapy / A Michelucci, G Ricciardi, F Sofi, AM Gori, F Pirolo, P Pieragnoli, M Giaccardi, A Colella, MC Porciani, L Di Biase, L Padeletti, R Abbate, GF Gensini // Journal of cardiac failure. -2007. - T. 13. - №. 3. - C. 207-210.

108. Relationships between cardiac resynchronization therapy and N-terminal probrain natriuretic peptide in patients with heart failure and markers of cardiac dyssynchrony: an analysis from the Cardiac Resynchronization in Heart Failure (CARE-HF) study / R Berger, A Shankar, F Fruhwald, A Fahrleitner-Pammer, N Freemantle, L Tavazzi, JG Cleland, R Pacher // European heart journal. - 2009. - T. 30. -№. 17.-C. 2109-2116.

109. Role of inflammation in the progression of heart failure / A Yndestad, JK Damas, E 0ie, T Ueland, L Gullestad, P Aukrust // Current cardiology reports. - 2007. - T. 9. -C. 236-241.

110. Spinarova L. Neurohumoral changes in chronic heart failure / L Spinarova, J Vitovec // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2007. - T. 151.-№. 2.-C. 201-207.

111. Tamariz L. Inflammatory cytokines in heart failure: roles in aetiology and utility as biomarkers / L Tamariz, JM Hare // European heart journal. - 2010. - T. 31. - №. 7. -C. 768-770.

112. Taub PR. Biomarkers of heart failure / PR Taub, P Gabbai-Saldate, A Maisel // Congestive Heart Failure. - 2010. - T. 16. - №. si. - C. S19-S24.

113. The influence of atorvastatin on parameters of inflammation and function of the left ventricle in patients with dilated cardiomyopathy / A Bielecka-Dabrowa, JH Goch, DP Mikhailidis, J Rysz, M Maciejewski, M Banach // Medical science monitor. - 2009. -T. 15. -№. 12.

114. The influence of cardiac resynchronization therapy on selected inflammatory markers and aldosterone levels in patients with chronic heart failure / A Przybyla, D Czarnecka, A Kusiak, J Wilinski, T Sondej, M Jastrzebski, K Kawecka-Jaszcz // Przeglad lekarski. - 2010. - T. 68. - №. 7. - C. 359-361.

115. The prognostic value of repeated measurement of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure due to left ventricular systolic dysfunction / M Kubanek, KM Goode, V Lanska, AL Clark, JGF Cleland // European journal of heart failure. - 2009. - T. 11. - №. 4. - C. 367-377.

116. The role of inflammation in heart failure: new therapeutic approaches / E Oikonomou, D Tousoulis, G Siasos M Zaromitidou, AG Papavassiliou, C Stefanadis // Hellenic J Cardiol. - 2011. - T. 52. - №. 1. - C. 30-40.

117. Time course of effects of cardiac resynchronization therapy in chronic heart failure: benefits in patients with preserved exercise capacity / MF Piepoli, GQ Villani, U Corra, D Aschieri, G Rusticali // Pacing and clinical electrophysiology. - 2008. - T. 31. - №. 6. - C. 701-708.

118. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations / RW Troughton, CM Frampton, TG Yandle, EA Espine, MG Nicholls, AM Richards // The Lancet. - 2000. - T. 355. - №. 9210. - C. 1126-1130.

119. Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFa) and Mortality in Heart Failure: a community study / SM Dunlay, SA Weston, MM Redfield, JM Killian, VL Roger // Circulation. - 2008. - T. 118. - №. 6. - C. 625-631.

120. Unger T. Neurohormonal modulation in cardiovascular disease / T Unger //American heart journal. - 2000. - T. 139. - №. 1. - C. s2-s8.

121. Usefulness of preimplantation B-type natriuretic peptide level for predicting response to cardiac resynchronization therapy / N Lellouche, C De Diego, DA Cesario, M Vaseghi, BN Horowitz, A Mahajan, I Wiener, NG Boyle, GC Fonarow, K Shivkumar // The American journal of cardiology. - 2007. - T. 99. - №. 2. - C. 242246.

122. Usefulness of NT-pro BNP monitoring to identify echocardiographic responders following cardiac resynchronization therap / J Magne, M Dubois, J Champagne, JG Dumesnil, P Pibarot, F Philippon, G O'Hara, M Sénéchal // Cardiovascular ultrasound. -2009.-T. 7. - №. l.-C. 39.

123. Voors AA. The potential role of valsartan+ AHU377 (LCZ696) in the treatment of heart failure / AA Voors, B Dorhout, P van der Meer // Expert opinion on investigational drugs. - 2013. - №. 0. - C. 1-7.

124. Wrigley BJ. The role of monocytes and inflammation in the pathophysiology of heart failure / BJ Wrigley, GY Lip, E Shantsila // European journal of heart failure. -2011.-T. 13. -№. 11.-C. 1161-1171.

125. Xin W. Effects of fish oil supplementation on inflammatory markers in chronic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials / W Xin, W Wei, X Li // BMC cardiovascular disorders. - 2012. - T. 12. - №. 1. - C. 77.

126. Yu CM. Cardiac Resynchronization Therapy / CM Yu, DL Hayes // European Heart Journal.-2013.-T. 34. -№. 19.-P. 1396-1403.

127. Yu CM. Echocardiography, dyssynchrony, and the response to cardiac resynchronization therapy / CM Yu, JE Sanderson, J Gorcsan // European heart journal. - 2010. - T. 31. - №. 19. - C. 2326-2337.

128. Zweig MH. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: A fundamental evaluation tool in clinical medicine / MH Zweig, G Campbell // Clinical chemistry. -1993.-T. 39. - №. 4.-C. 561-577.