ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ВЫБОР ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Панова, Екатерина Александровна

• Панова, Екатерина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Панова, Екатерина Александровна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Современные представления о методах диагностики, профилактики и лечения гиперпластических процессов эндометрия.

Глава 2. Материалы и методы обследования.

2.1. Объем и организация исследования.

2.2. Общие методы исследования.

2.2.1 Анамнез и осмотр.

2.2.2 Лабораторные методы исследования.

2.2.3 Инструментальные методы исследования.

2.2.3.1. УЗИ органов малого таза.

2.2.3.2. Аспирационная биопсия эндометрия для цитологического исследования (Р1ре1).

2.2.3.3. Раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и стенок полости матки под контролем гистероскопии.

2.2.3.4. Взятие эндометрия при помощи инструмента Епс1огат для гистологического исследования.

2.3. Специальные методы исследования.

2.3.1 Цитологическое исследования эндометрия.

2.3.2 Морфологическое исследование соскобов слизистой цервикального канала и матки.

2.3.3 Иммуногистохимическое исследование биоптатов эндометрия на экспрессию РТЕЫ.

2.3.4 Методы статистической обработки результатов.

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных женщин.

Глава 4. Результаты собственных наблюдений.

4.1 Клинико-лабораторная диагностика.

4.2 Эхографические изменения эндометрия.

4.3 Гистероскопия.

4.4 Морфологические изменения эндометрия.

4.5 Оценка экспрессии РТЕИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ВЫБОР ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ»

Актуальность темы

В настоящее время все больше внимания в научном мире уделяется исследованиям, посвященным выявлению особенностей рецепторного аппарата эндометрия, оценивается уровень экспрессии основных генов, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (PTEN, bcl-2,p-53).

При длительном наблюдении и изучении многочисленных факторов риска у женщин с рецидивирующим течением гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) в разные возрастные периоды, остаются нерешенными вопросы о выборе наиболее рациональной тактики ведения таких пациенток, потенциально угрожаемых по РЭ.

ГПЭ являются пролиферативными, гормонально-обусловленными заболеваниями. При длительном течении ГПЭ и частом рецидивировании в ряде случаев возможно развитие злокачественной трансформации эндометрия. Различные нарушения биомеханизмов апоптоза играют одну из ключевых ролей и являются триггерным фактором развития рака [24, 25].

Проспективный анализ исследований последних лет показывает, что в основе злокачественного перерождения клеток лежат мутационные повреждения генов, контролирующих рост, пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток. В регуляции апоптоза участвует множество различных факторов, в том числе протоонкоген семейства bcl-2, ген р-53, PTEN, которые рассматриваются как биологические маркеры клеточной гибели [Zhou WX et al, 2009].

Определение тумор-супрессорного гена PTEN в биоптате эндометрия иммуногистохимическим методом является перспективным методом для раннего выявления предраковых процессов, резкое снижение или исчезновение экспрессии которого происходит в 50-70% гиперпластических изменений эндометрия [Mutter GL, Hecht JL, 2008].

Развитие пролиферативных процессов связывают не только с гиперэстрогенией, нарушением экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, но и с избыточным влиянием биологически активных веществ (полипептидные факторы роста, цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты, простагландины, системы клеточного и гуморального иммунитета), обладающих пролиферативной активностью, дисбалансом процессов пролиферации и апоптоза, а также с «метаболической иммунодепрессией» [Радзинский В.Е.,2002; Коломиец Л.А.,2010].

До настоящего времени не решен ряд медико-организационных вопросов, касающихся обследования женщин группы высокого риска по развитию ГПЭ и РЭ, объемов диагностических исследований при проведении профилактических осмотров и осуществлении диспансерного наблюдения, выбора эффективных скрининговых методов диагностики и профилактики.

Цель исследования: оптимизировать комплекс лечебно-диагностических мероприятий у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ).

Задачи исследования:

1. Определить основные факторы риска рецидивирующего течения ГПЭ на основании комплексной оценки клинико-анамнестических данных, состояния соматического и репродуктивного здоровья.

2. Оценить информативность и прогностическую значимость клинико-лабораторных, инструментальных методов исследования у пациенток с ГПЭ.

3. Определить роль генетических факторов в патогенезе пролиферативных процессов эндометрия на основании изучения экспрессии РТЕИ.

4. Сравнить показатели экспрессии РТЕК с морфологическими особенностями эндометрия при метаболическом синдроме.

5. Разработать дифференцированный подход к тактике ведения пациенток с ГПЭ на основании оценки изменений экспрессии PTEN и оценить его информативность.

Научная новизна

Полученные результаты исследования расширяют и углубляют представления о факторах рисках и патогенезе ГПЭ, что способствует совершенствованию диагностики и прецизионного подхода к выбору тактики лечения. Показано, что одним из элементов патогенетических механизмов развития ГЭ и РЭ является канцерогенез, характеризующийся снижением экспрессии тумор-супрессорного гена PTEN в эндометрии. При анализе уровня экспрессии PTEN при доброкачественной гиперплазии, EIN и РЭ было выявлено, что у пациенток с наличием MC наиболее часто отмечалось снижение экспрессии PTEN. Отличительной особенностью когорты пациенток с MC было повышение частоты рецидивов со снижением экспрессии PTEN при ГЭ без атипии и EIN, высокий процент частоты выявления EIN и РЭ, неэффективности гормонального лечения. По результатам исследования, предложен дифференцированный подход к ранней диагностике предраковых состояний эндометрия и своевременного оперативного лечения для пациенток с ГПЭ.

Практическая значимость работы

Выявление снижения уровня экспрессии PTEN у больных с ГПЭ на фоне MC с высокой долей вероятности свидетельствует о повышенном риске развития у них РЭ.

Предполагается, что в схему обследования пациенток с рецидивирующим течением ГПЭ целесообразно включать определение экспрессии гена PTEN в ткани эндометрия. Данная методика в перспективе может позволить сформировать группы риска по развитию РЭ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, отображающих ее основные задачи.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 90 страницах машинописного текста, она содержит 12 рисунков, 21 таблицу. Список литературы включает в себя 123 источника, из них 47 отечественных авторов и 76 - зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Панова, Екатерина Александровна

выводы

1. Наиболее важные факторы рецидива ГПЭ: возраст старше 40 лет (OR=4,9), наследственная предрасположенность к ГПЭ (OR=l,3), наличие сопутствующих гинекологических заболеваний (внутренний эндометриоз - OR=2,4, хронические воспалительные процессы эндометрия - OR=l,8, миома матки - OR=l,2), более трех внутриматочных вмешательств по поводу ГПЭ (OR=l,4), наличие метаболических нарушений (OR=l,5).

2. Информативность комбинированного цитологического и морфологического методов исследования эндометрия в 2,2 раза превышает ценность эхографического метода. У 45% женщин оценка результатов эхографического метода исследования дает ложноположительный результат. У 10% женщин результаты цитологического исследования патологии эндометрия являются неинформативными.

3. Патогенез осложненных пролиферативных процессов эндометрия , помимо иных факторов, во многом обусловлен степенью экспрессии тумор-супрессорного гена PTEN. Было выявлено снижение экспрессии данного гена в 2,7 раза при EIN и в 3,9 раз при РЭ.

4. У 100% пациенток с MC диагностирована низкая и нулевая экспрессия PTEN при EIN и РЭ. По данным оценки экспрессии PTEN на фоне MC у пациенток с ГЭ без атипии выявлялась умеренная экспрессия в 64,7% и низкая экспрессия в 18%.

5. Дифференцированный подход к выбору тактики ведения пациенток с рецидивирующим течением ГПЭ основывается на морфологическом исследовании эндометрия и оценки экспрессии тумор-супрессорного гена PTEN: при снижении экспрессии PTEN в 1,7 раза и более показано оперативное лечение вне зависимости от наличия атипии или отсутствия таковой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациенток с рецидивирующим течением ГПЭ в пре- и постменопаузальных периодах, с наличием метаболических нарушений в схему обследования целесообразно включать определение экспрессии РТЕК

2. Не проводить гормонотерапию у пациенток с рецидивирующим ГПЭ пери- и постменопаузального периодов, отягощенных МС, при наличии низкой и нулевой экспрессии РТЕЫ, а своевременно решать вопрос об оперативном лечении.

3. Пациенток с рецидивирующим ГПЭ, у которых обнаружено снижение экспрессии РТЕЫ, необходимо относить в группу риска по развитию злокачественных новообразований эндометрия с решением вопроса о своевременном оперативном лечении и коррекцией имеющихся метаболических расстройств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Панова, Екатерина Александровна, 2012 год

1. Ашрафян Л.А, Антонова И.Б, Ивашина С.В, Люстик А.В, Ульянова

2. A.В, Вашакмадзе С.Л. Ранняя диагностика рака эндометрия и яичников. //Практическая онкология. 2009. Т.10.-№2-С.71-75.

3. Бантыш Б.Б, Коган Е.А. Эпителиально-стромальные взаимоотношения при гиперпластических процессах эндометрия. // Сборник тезисов научно-практической конференции. Москва, 26 апреля 2011 / Под ред.

4. B.C. Паукова, Е.А. Коган. — М., 2011. 104 с. - С. 9-10.

5. Бантыш Б.Б, Токарев В.Л. Построение математической модели для постановки диагноза при гиперплазии эндометрия / Б.Б. Бантыш, В.Л. Токарев // Вестник новых медицинских технологий. 2011. - Т. 18, - N 4.- С. 7-8.

6. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез.-СПб.: Наука, 2007.

7. Бирюкова Е.В Эпидемия ожирения-время активных действий// Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2008. №2. с. 2-7.

8. Боровкова А.В, Ершова В.О, Игнатьев A.A. Современные методы диагностики доброкачественных и злокачественных процессов эндометрия //Медицинский альманах// Онкология. 2009. №3. с. 107.

9. Бочкарева Н.В, Коломиец Л.А, Чернышова А.Л. Нужна ли метаболическая реабилитация больным с ГПЭ и РЭ на фоне МС//Сибирский онкологический журнал.2010. №5.с. 101.

10. Бочкарева Н.В, Чернышова А.Л, Стуканов С.Л, Коломиец Л.А. Оценка риска прогрессирования гиперплазии эндометрия у больных с метаболическим синдромом. // Вопросы онкологии 2010; 56(5):617-22.

11. Духин А.О, Шапиевский Б.М, Багдасарова 3.3, Хачатрян JI.T. Оптимизация лечебной тактики у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия // Материалы X Всероссийского научного форума «Мать и дитя».- Москва, 2009, с. 303.

12. Духин А.О, Шапиевский Б.М, Багдасарова 3.3, Хачатрян JI.T. Современные аспекты лечебной тактики у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия // Материалы X Всероссийского научного форума «Мать и дитя».- Москва, 2009, с. 304.

13. Игнатченко О.Ю, Озолиня JI.A, Финковская A.B. Перспективы ранней диагностики рака эндометрия и яичников // Вестник РГМУ.-2009.-№4.-С.94-97.

14. Имянитов Е.Н, Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб.: Издательский дом СПбМАПО:-2007.-211.

15. Исмайлова Н.Ч. Эффективность аблации эндометрия при рецидивирующих процессах слизистой оболочки тела матки//

16. Материалы XV Международной научной конференции/ Онкология-XXI век.-Дубай.-2011.

17. Казачкова Э.А. Плоидность железистого эпителия слизистой оболочки матки при рецидивирующей гиперплазии эндометрия// Актуальные вопросы патологической анатомии//2009,т.2.

18. Каппушева Л.М Роль электрохирургии в лечении внутриматочной патологии// Лапароскопия и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболевания. Под ред. Кулакова В.И. и Адамян Л.В., М.,1998.

19. Киселев В.И, Сидорова И.С, Унанян А.Л Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика-М.:ИД «Медпрактика-М»; 2010.

20. Коломиец Л.А Иммуно-гистохимические критерии прогноза при раке эндометрия / Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., Бочкарева Н.В. Крицкая Н.Г. // Сибирский онкологический журнал,- 2010,- № 1.- С.79-85.

21. Коломиец Л.А, Бочкарева Н.В, Чернышова А.Л, Рак эндометрия и метаболический синдром.-Томск: Иван Федоров, 2010.-c.228.

22. Кравец Е.Б, Чернышова А.Л, Коломиец Л.А. Состояние гормонов энергетического баланса у больных пролиферативными процессами эндометрия// Сибирский онкологический журнал.-2007.- № 1.- С.21-25.

23. Кузнецова И.В. Гиперплазия эндометрия // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.2007.-Т.б.-№5.-С.68-77.

24. Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия М.-2009.-С. 48.

25. Кулаков В.И, Г.М Савельева, И.Б Манухин Гинекология-национальное рук-во, 2009.

26. Пашов А.И, Дыхно Ю.А, Цхай В.Б, Булыгин Г.В Ферментативная активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ опухолевой ткани и периферической крови больных раком эндометрия //Сб. науч. ст. -Красноярск, 2010.- с.110.

27. Пашов, А.И. Метаболические параллели внутриклеточного обмена больных раком эндометрия / А.И. Пашов // Сиб. онкологический журн. -2007. -№1.- С. 164.

28. Пожарисский K.M. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний/К.М. Пожарисский, Е.Е. Лееман//Архив патологии.-2008,-с.112.

29. Радзинский В.Е., Семятов С.Д Эндометриоз М.: Изд-во РУДН.-2002.

30. Серов В.Н. Метаболический синдром: гинекологические проблемы//Акушерство и гинекология.2006. -е.- 9-11.

31. Солопова Н.В, Самойлова А.А, Пашов А.И Липопероксидация эритроцитарных мембран у женщин с доброкачественными и злокачественными новообразованиями эндометрия// Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2010. - № 4. - С. 421-423.

32. Станоевич И. В. Дифференцированный подход к диагностике и лечению гиперплазии эндометрия у женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста: Дис. канд. мед. наук. М., 2007. -157 с.

33. Табакман Ю.Ю. Аспирационная биопсия эндометрия-реальный путь улучшения диагностики рака эндометрия// Информационный журнал по акушерству и гинекологии «АГ-инфо»,- 2007.-№3.-с.45-46.

34. Табакман Ю.Ю. Рак эндометрия: руководство для врачей.-М.: Практическая медицина,2009.-е. 12-19.

35. Хачкурузов С.Г. УЗИ в гинекологии: симптоматика, диагностические трудности и ошибки.-СПб., Изд. ЭЛБИ-СПб, 2001.-е. 661.

36. Чернуха Г. Е. Гиперплазия эндометрия: перспективы развития проблемы // Акушерство и гинекология. 2009. № 4.С.11-16.-Библиогр: 30 назв.

37. Чернышова A.JT. Взаимосвязь апоптоза и неоангиогенеза с активностью ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях эндометрия / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, J1.A. Коломиец, A.J1. Чернышова//Российский Онкологический журнал. 2008.№1. с. 18-23.

38. Чернышова A.JI. Критерии прогноза онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы научно-практической конференции. Барнаул, 2008. - С.313-314.

39. Allison КН, Reed SD, Voigt LF, Jordan CD, Newton KM, Garcia WA Diagnosing endometrial hyperplasia: why is it so difficult to agree? // Am J Surg Pathol 2008 May; 32(5):691 -8 // J Med Assoc Thai 2008,91:1161-5.

40. Allison KH, Tenpenny E, Reed SD, Swisher EM, Garica RL: Immunohistochemical markers in endometrial hyperplasia: is there a panel with promise? A review.// Appl Immunohistochem Mol Morphol 2008, 16:329-343.

41. Amant F., Cadron I., Fuso L. Endometrial carcinosarcomas have a different prognosis and patter of spread compared to high-risk epithelial cancer// Gynecol Oncol.2007.Vol.98.

42. Athanassiadou P, Athanassiades P, Grapsa D, Gonidi M, Athanassiadou AM, Stamati PN: The prognostic value of PTEN, p53, and beta-catenin in endometrial carcinoma: a prospective immunocytochemical study. // Int J Gynecol Cancer 2007, 17:697-704.

43. Ayesha Joshi, Lora Hedrick Ellenson. Adenovirus mediated homozygous endometrial epithelial PTEN deletion results in aggressive endometrial carcinoma Experimental Cell Research. 2011. 1580-1589.

44. Baak J.P., Mutter G.L., Robboy S., et al The Molecular Genetics and Morphometry-Based Endometrial Intraepithelial Neoplasia Classification

45. System Predicts Disease Progression in Endometrial Hyperplasia More Accurately then the 1994 World Health Organization Classification System// Cancer.-2007-No.l03.-P.2304-2312.

46. Boruban MC, Altundag K, Kilic GS From endometrial hyperplasia to endometrial cancer: insight into the biology and possible medical preventive measures.//Eur J Cancer Prev.2008 Apr; 17(2): 133-8.

47. Boris B, Evgeniya A Kogan, Tatiana A Demura, Nafisa M Faizullina, Bantysh Cancerogenesis of PTEN Positive and PTEN Negative Endometrial Adenocarcinomas (EAC) // Reproductive Sciences Vol. 18, No. 4 (Supplement), March 2011.

48. Chen J, Li S, Yang Z, Lu G Correlation between NDRG1 and PTEN expression in endometrial carcinoma.// Caner Sci.2008 Apr;99(4):706-10.

49. Doll A, Abal M Novel molecular profiles of endometrial cancer-new light through old windows.// Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2008 Feb;108(3-5):221-9.

50. Doll A //Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology.2008.62-64

51. Dreisler E, Sorensen SS, Ibsen PH, Lose G Value of endometrial thickness measurement for diagnosing focal intrauterine pathology in women without abnormal uterine bleeding Ultrasound Obstet Gynecol.2009; 33(3):344-8.

52. Edris F., Vilos G.A., AlMubarak A. et al. Resectoscopic surgery may be an alternative to hysterectomy in highrisk women with atypical endometrial hyperplasia. // J. Minim. Invasive. Gynecol. — 2007. — Vol. 14. — P. 6873.

53. Francz M The premalignant disease of the endometrium: endometrial intraepithelial neoplasia.//Magy Oncol. 2008 Mar;52(l):35-40.

54. Fyles A, Wood G,Li M, Manoukian AS Neither ovariectomy nor progestin treatment prevents endometrial neoplasia in pten+/- mice.// Gynecol 0ncol.2008 Feb;108(2):395-401.

55. Gadducci A, Spirito N, Baroni E, Tana R The fertility-sparing treatment in patients with endometrial atypical hyperplasia and early endometrial cancer: a debated therapeutic option.// Gynecol Endocrinol 2009 0ct;25(10):683-91

56. Giannis Mountzios, Dimitrios Pectasides, Evangelos Bournakis Developments in the systemic treatment of endometrial cancer. // Critical Reviews in Oncology/Hematology 79;2011:278-292.

57. James V. Lacey Jr, Victoria M Chia Endometrial hyperplasia and the risk of progression of carcinoma. Maturitas 2009/doi:10.1016/j.maturitas 2009.02.005.

58. James V.Lacey Jr, Hannah Yang, Mia M.Gaudet, Alison Dunning, Jolanta Lissowska Endometrial cancer and genetic variation in PTEN,PIK3CA,Aktl, MLH1 and MSH2 within a population-based case-control study. // Gynecologic Oncology 2011;120:167-173.

59. Jan Pieter Albert Baak, Bianca van Diermen et al. Lack of PTEN expression in endometrial intraepithelial neoplasia is correlated with cancer progression //Human Pathology,2008, 555-561.

60. Jarboe EA, Mutter GL Endometrial intraepithelial neoplasia // Semin Diagn Pathol 2010 Nov;27(4):215-25.

61. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics,2008.CA Cancer J Clin 2008;58:7-96.

62. Jian-ying XU, Shu-fang Wang, Zhong-yan Wan Expression of Survivin Gene among Human Normal Endometrium, Atypical Hyperplasia of

63. Endometrium and Endometrial Carcinoma. // Journal of Reproduction and Contraception.-2010:21 (3): 129-135.

64. Kitty Pavlakis, Irini Messini,Thomas Vrekousis PTEN-loss and nuclear atypia of EIN in endometrial biopsies can predict the existence of a concurrent endometrial carcinoma. // Gynecologic Oncology 2010; 119:516519.

65. Kondo E, Tabata T, Koduka Y et al What is the best method of detecting, endometrial cancer in out patients-endometrial sampling suction curettage, endometrial cytology.// Cytopathoolgy 2008;19:28-33.

66. Lacey J.V., George J., Mutter L. et al. PTEN Expression in endometrial biopsies as a marker of progression to endometrial carcinoma // Cancer Res. 2008. Vol. 68 (14). P. 6014-6020.

67. Lacey JV, Jr., Ioffe OB, Ronnett BM, et al. Endometrial carcinoma risk among women diagnosed with endometrial hyperplasia: the 34-year experience in a large health plan. // Br J Cancer 2008;98:45-53.

68. Lague MN, Detmar J, Paguet M, Boyer A, Adamson SL Decidual PTEN expression is required for trophoblast invasion in the mouse. //Am J Physiol Endocrinol Metab 2010, Dec;299(6):936-46.

69. Lax SF Molecular genetic changes in epithelial, stromal and mixed neoplasms of the endometrium.// Pathology.2007 Feb;39(l):46-54.

70. Li B., Li X.G, Wu L.Y., et al. A pilot study of sentinel lymph nodes identification in patients with endometrial cancer// Bull Cancer.-2007.-Vol.94, No.l.- P.E1-4.

71. Lin MC, Lomol L, Baak JP, et al Squamous morules are functionally inert elements of premalignant endometrial neoplasia. // Mod Pathol 2009;22:167-174.

72. Llobet D, Pallares J, Yeramian A, et al.Molecular pathology of endometrial carcinoma: practical aspects from the diagnostic and therapeutic viewpoints. // J Clin Pathol 2009; 116:21-7.

73. Lu TL, Chang JL, Liang CC Tumor spectrum, tumor latency and tumor incidence of the Pten-deficient mice.// PLoS 0ne.2007 Nov 28;2(11):1237.

74. Makris N., Kalmantis K., Skartados N. et al. Threedimensional hysterosonography versus hysteroscopy for the detection of intracavitary uterine abnormalities // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2007. — Vol. 97. — P. 6-9.

75. McCampbell A.S Overexpression of the insulin-like growth factor I receptor and activation of the AKT pathway in hyperplastic endometrium / A.S.McCampbell // Clin Cancer Res.- 2006.- Vol. 12, № 21. p.- 6373-8.

76. McCluggage WG. My approach to the interpretation of endometrial biopsies and curettings. // J Clin Pathol 2006;59:801-12.

77. Mohamed Abelsalam Mohamed, Naglaa F.Abraheem Serum and tissue angiogenin in patients with endometrial hyperplasia. // Middle East Fertility Society Journal 2010;15:248-252.

78. Mutter GL, Hecht JL Molecular and pathologic aspects of endometrial carcinogenesis. // J Clin Oncol 2008;24.

79. Mutter GL, Zaino RJ, Baak JP, Brentley RC, Robboy SJ Bening endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia. // Int J Gynecol Pathol. 2007 26:103-114.

80. Mutter GL,Lin MC,Fizgerald JT, et al: Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancer. // J Natl Cancer Inst, 2007.92: 924-930.

81. Nick R, Leslie, Laura Spinelli, Priynka Tibarewal, Georgios Zilidis, Nimmi Weerasinghe Indirect mechanisms of carcinogenesis via downregulation of PTEN function. // Advances in Enzyme Regulation 2010;50:112-118.

82. Norimatsu Y, Kobayashi T, Kouda H Utility of liquid-based cytology in endometrial pathology: diagnosis of endometrial carcinoma Cytopathology 2009 Dec;20(6):395-402.

83. Pennant S, Manek S, Kenoe S. Endometrial atypical hyperplasia and subseguent diagnosis of endometrial cancer: a retrospective audit and literature review. // J. Obstet Gynaecol 2008; 28:632-3.

84. Pieczynska B, Wojtylak S, Zawrocki A,Biernat W Analysis of PTEN, estrogen receptor and progesterone receptor expression in endometrial hyperplasia using tissue microarray.// Pol J Pathol 2011;62(3): 133-8.

85. Polena V., Mergui J.L., Zerat L. et al. The role of Pipelle((R)) Mark II sampling in endometrial disease diagnosis. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2006. — Oct. 6.

86. Quddus MR, Ologun BA, Sung CJ Utility of PTEN expression of endometrial "surface epithelial changes" and underlying atypical endometrial hyperplasia.//Int J Gynecol Pathol 2009 Sep;28(5):471-6.

87. Rao AC, Arya G, Padma PJ Immunohistochemical phosphor tensin tumor suppressor gene staining patterns in endometrial hyperplasia: a 2-year study. // Indian J Pathol Microbiol 2011 Apr-Jun;54(2):264-8.

88. Reed SD, Newton KM, Clinton WL, Epplein M, Garcia R, Alison K, et al. Incidence of endometrial hyperplasia. // Am J Obstet Gynecol 2009;200: 678.

89. Saito F, Tashiro H, To Y, Ohtake H,Ohba T, Suzuki A Mutual contribution of PTEN and estrogen to endometrial carcinogenesis in a PtenloxP/lox P Mouse Model. // Int J Gynecol Cancer 2011, Nov;21(8):1343-9.

90. Sarmadi S, Izadi-Mood N, Sotoudeh K, Tavangar SM. Altered PTEN expression; a diagnostic marker for differentiating normal, hyperplastic and neoplastic endometrium. // Diagn Pathol. 2009 Nov 25;4:41.

91. Session D.R, Kalli K.R, Tummon I.S, et al Treatment of atypical endometrial hyperplasia with an insulin-sensitizing agent//Gynecol.Endocrinol.2008 Vol.15 (7).

92. Shen Z.Q, Zhu H.T, Lin J.F Reverse of progestin-resistant atypical endometrial hyperplasia by metformin and oral contraceptives//Obstet.Gynecol,2008. Vol.112.

93. Steinbakk A et al Molecular biomarkers in endometrial hyperplasias predict cancer progression. // American Journal of Obstetrics and Gynecology 2011, Apr.

94. Steinbakk A, Skaland I, Gudlaugsson E,et al The prognostic value in tissue removed by curettage from FIGO stage 1 and 2 endometrioid type endometrial cancer. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2009; 200: 78.

95. Tantbirojn P, Triratanachat S, Trivijitsilp P Detection of PTEN immunoreactivity in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma.// J Med Assoc Thai.2008 Aug; 91(8):1161-5.

96. Trimble CL, Kauderer J, Zaino R, et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a gynecologic oncology group study. // Cancer 2006; 106:8129.

97. Vilos G.A., Ettler H.C., Edris F. et al. Endometrioid adenocarcinoma treated by hysteroscopic endomyometrial resection // J. Minim. Invasive. Gynecol. — 2007. — Vol. 14. — P. 119-126.

98. W.J. Welboren, H.G.Strunnenberg, F.C.Sweep, P.N.Span Identifying estrogen receptors target genes. // Mol.0ncol.2010,1:138-147.

99. Wahl H, Daudi S, Kshirsagar M, et al.Expression of metabolically targeted biomarkers in endometrial carcinoma. // Gynecologic Oncology. 2010; 116:21-7.

100. Wu W, Celestino J, Milam MR Primary chemoprevention of endometrial hyperplasia with the peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist rosiglitazone in the PTEN heterozygote murine model.// Int J Gynecol Cancer.2008 Mar-Apr;18(2):329-38.

101. Yamoto M,Shikone T, Kokawa A.K Apoptosis of human ovary and uterine endometrium during the menstrual cycle // Horm Res 2007;48

102. Yap O.W., Matthews R.P. Racial and ethnic disparities in cancers of the uterine corpus// J Nat Med Assoc.-2006.-Vol.98, No. 12.

103. Yasue A, Hasegawa K, Udagawa Y Effects of tamoxifen on the endometrium and its mechanism of carcinogenicity//Hum Cell 2011 Jun; 24(2):65-73.

104. Yilmaz I, Baloglu H, Haholu A, Berber U Objective risk definition for endometrial lesion spectrum: a diagnostic algorithm.// Gynecol 0ncol.2007 May; 105(2):451-6.

105. Yoshiaki Norimatsu, CT, Takuya Moriya, MD Immunohistochemical expression of PTEN and P-catenin for endometrial intraepithelial neoplasia in Japanese women // Annals of Diagnostic Pathology, 2007, 103- 108.

106. Yu M, Yang JX, Lang JH, Huo Z Fertility-preserving treatment in young women with well-differentiated carcinoma and severe atypical hyperplasia of endometrium. // Fertil Steril 2009 Dec;92(6):2122-6.

107. Zhou LL, Yang LN, Wang L The expression of apoptosis related genes Bcl-2 and Bax protein in dysfunctional uterine bleeding//Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi 2008 Dec;22(6):455-7.

108. Zhou WX, Lianq ZY, Gao J, Liu TH Morphological diagnosis of endometrial intraepithelial neoplasia and expression of PTEN// Zhonghua Binq Li Xue Za Zhi 2009, Jun;38(6):3939-6.

109. Zhu Y, Hoell P, Ahlemeyer B,et al. PTEN: a crucial mediator of mitochondria-dependent apoptosis. // Apoptosis 2007; 11: 197-207.