Диагностика внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы и ее коррекция тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Евсиков Александр Евгеньевич

• Евсиков Александр Евгеньевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Евсиков Александр Евгеньевич

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Определение и этиология ВСНПЖ

2. Патогенез ВСНПЖ

3. Клиническая картина ВСНПЖ

4. Диагностика ВСНПЖ

5. Лечение ВСНПЖ

6. Причины неэффективности заместительной ферментной терапии

7. Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. Общая характеристика больных

2. Общая характеристика методов обследования больных

3. Трактовка результатов фекального эластазного теста

4. Копрологическое исследование

5. Карболеновая проба

6. Методика выполнения водородного дыхательного теста с лактулозой

7. Оценка качества жизни

8. Методы статистической обработки

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Анамнестические данные исследуемых больных

2. Оценка состояния нутритивного статуса

3. Оценка частоты развития СИБР и его влияния на клиническую картину

4. Оценка эффективности ЗФТ у больных основной группы

5. Сравнение основной группы и группы сравнения

6. Клинические примеры

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список использованной литературы

Список сокращений

ПЖ - поджелудочная железа ХП - хронический панкреатит

ВСНПЖ - внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы

СИБР - синдром избыточного бактериального роста

ЗФТ - заместительная ферментная терапия

ФП - ферментные препараты

ИМТ - индекс массы тела

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

СД — сахарный диабет

ГПП — главный панкреатический проток

УЗИ — ультразвуковое исследование

КТ — компьютерная томография

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография МРТ — магнитно-резонансная томография ЭУС — эндоскопическая ультрасонография ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

ЭРХПГ — эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография МРХПГ — магнитно-резонансная холангиопанкреатография ПТИ — протромбиновый индекс

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы и ее коррекция»

1. Актуальность работы

Внешнесекреторная (экзокринная) недостаточность поджелудочной железы — состояние, характеризующееся недостаточной выработкой или недостаточной активностью пищеварительных ферментов, секретируемых поджелудочной железой, которое с течением времени ведет к развитию синдромов мальабсорбции и мальнутриции [1-4, 169, 170, 177, 180].

Причины развития ВСНПЖ многочисленны и не ограничиваются лишь патологией поджелудочной железы, что обуславливает широкую и трудно поддающуюся оценке распространенность данного состояния.

Существующие методы диагностики ВСНПЖ либо несовершенны, либо сложны в исполнении, либо недостаточно чувствительны и специфичны. В настоящее время изучается возможность использования показателей нутритивного статуса для неинвазивной диагностики ВСНПЖ [168], что представляется перспективным направлением.

Основой лечения ВСНПЖ является заместительная ферментная терапия. Современные рекомендации по этой проблеме постулируют использование ферментных препаратов в дозе 25-50 тыс. ЕД липазной активности на каждый прием пищи и 10-25 тыс. ЕД на перекусы [1-4, 129, 169, 177, 180], обосновывая это тем, что для обеспечения нормальных процессов пищеварения необходимо поступление в тонкую кишку по крайней мере 5-10% от нормального объема секреции пищеварительных ферментов, который составляет 300-400 тыс. ЕД липазы на прием пищи [5].

Тем не менее, были проведены отдельные исследования, сопоставляющие эффективность различных дозировок ФП, причем их результаты демонстрируют достаточный эффект и более низких доз [6-8]. Кроме того, в России и в настоящее время распространено назначение ФП в небольших дозах. Все это создает очевидные противоречия и требует дальнейшего изучения эффективности применения различных дозировок ФП с позиций доказательной медицины.

В последнее время все большее значение придается диагностике и лечению различных нарушений микробиоценоза кишечника. Одним из наиболее актуальных вопросов является так называемый синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Это состояние определяется как повышение микробной контаминации тонкой кишки свыше 105 КОЕ в 1 мл содержимого [9]. Механизмы развития СИБР многообразны и имеют место при широком спектре патологий желудочно-кишечного тракта. При ВСНПЖ возникновение СИБР особенно значимо, так как может приводить к снижению эффективности ферментозаместительной терапии [1-4, 10]. Исследования, посвященные изучению распространенности СИБР при ХП, немногочисленны, описанные в них наблюдения проводились на малых выборках пациентов и не предусматривали сопоставление частоты развития СИБР при ХП с и без ВСНПЖ [11-16]. Лечение СИБР включает 2 основных принципа: воздействие на первичное заболевание, приведшее к возникновению СИБР, и непосредственная ликвидация СИБР посредством применения антибактериальных препаратов. В рекомендациях многих авторов фигурирует использование ЗФТ при ХП с ВСНПЖ в достаточной дозе с целью устранения СИБР за счет ликвидации непереваренных питательных веществ, служащих субстратом для развития избыточного количества микроорганизмов в тонкой кишке [9, 17, 18], однако на настоящий момент было опубликовано только одно небольшое исследование, оценивающее эффективность такого лечения [19].

2. Цель исследования

Оптимизировать подходы к диагностике и лечению ВСНПЖ у больных ХП.

3. Задачи исследования:

1) Изучить параметры нутритивного статуса при ХП с наличием и в отсутствие ВСНПЖ, установленной эластазным тестом

2) Изучить частоту развития СИБР при ХП с наличием ВСНПЖ и в отсутствие таковой и его влияние на клинические проявления

3) Оценить эффективность ЗФТ при ВСНПЖ в зависимости от ее выраженности и режима дозирования ФП

4) Оценить влияние ЗФТ и санирующего лечения на динамику СИБР

4. Новизна исследования

Изучено состояние нутритивного статуса при ХП с наличием и в отсутствие ВСНПЖ, выявлено, что уровни ИМТ, гемоглобина, общего белка, альбумина и эритроцитов значительно ниже у пациентов с ВСНПЖ (р<0,05). Предложена новая схема диагностики ВСНПЖ при помощи общедоступных критериев, основанных на оценке антропометрических, лабораторных и инструментальных показателей (наличия фиброза ПЖ по данным УЗИ, уровней ИМТ и альбумина). Выполнено сравнение распространенности СИБР при ХП с наличием и в отсутствие ВСНПЖ, установлена существенно более высокая частота развития СИБР у больных с ВСНПЖ (р<0,05). Произведено сравнение эффективности различных дозировок ЗФТ при ХП по клиническим, лабораторным и инструментальным показателям, определено, что ЗФТ в малых дозах неэффективна для нормализации нутритивного статуса, но может быть достаточна для купирования болевого синдрома и улучшения качества жизни. Оценена эффективность ЗФТ для купирования СИБР, обнаружено, что ЗФТ в полноценных дозах приводит к устранению СИБР у половины пациентов с этим состоянием.

5. Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость работы состоит в упрочении представлений о сопряженности нарушений нутритивного статуса с ВСНПЖ, в изучении взаимоотношения СИБР и экзокринной недостаточности ПЖ и его влияния на

клиническую картину ХП, в оценке эффективности применения ЗФТ при наличии СИБР.

Предложена новая схема диагностики ВСНПЖ при помощи общедоступных критериев. Обосновано применение различных дозировок ЗФТ при ХП. Разработаны подходы к диагностике и купированию СИБР при ХП.

6. Отдельные материалы работы представлены на 19-м международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2017» (15-17 мая 2017 года), на XXIII объединенной Российской гастроэнтерологической неделе (9 - 11 октября 2017 года) и на 44-й научной сессии ЦНИИГ "Персонализированная медицина в эпоху стандартов" (1-2 марта 2018 года).

7. По материалам работы опубликовано 6 печатных работ в ВАК-рецензируемых изданиях.

8. Методология и методы диссертационного исследования

В ходе исследования была применена совокупность современных клинических, лабораторных и инструментальных методик обследования, в частности: оценка жалоб пациентов по балльной шкале, физикальный осмотр с измерением антропометрических данных (рост, масса тела, ИМТ, окружность плеча, толщина кожной складки над трицепсом), сбор и анализ данных анамнеза, оценка качества жизни при помощи ВАШ и опросника SF-36, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, водородный дыхательный тест с нагрузкой лактулозой, УЗИ органов брюшной полости, копрологическое исследование, фекальный эластазный тест.

9. Основные положения, выносимые на защиту:

1) Оценка антропометрических, лабораторных и инструментальных показателей у больных ХП позволяет предположить наличие ВСНПЖ.

Наиболее достоверными показателями являются ИМТ, уровень альбумина и наличие фиброза ПЖ.

2) Частота развития СИБР достоверно выше у больных ХП с ВСНПЖ, чем без таковой.

3) Доза ферментных препаратов у больных ХП должна определяться наличием ВСНПЖ и ее степенью (определяемой по данным эластазного теста).

4) СИБР у больных ХП с ВСНПЖ купируется ЗФТ в адекватных дозах более чем у половины пациентов.

10. Степень достоверности результатов: достоверность данных, полученных в ходе данной работы, подтверждена достаточным количеством пациентов, принявших участие в исследовании (90 человек), а также использованием современных методов клинико-диагностического обследования и соответствующей статистической обработкой выходных данных. Полученные результаты согласуются с результатами других авторов и современными представлениями об изучаемых вопросах.

11. Апробация результатов состоялась 18.12.2019 года на заседании кафедры гастроэнтерологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» УД Президента РФ (протокол № 14).

12. Внедрение результатов исследования: основные положения и результаты исследования используются в практике обследования и ведения больных в ГБУЗ «ГКБ №51» ДЗМ, а также в педагогической работе на кафедре гастроэнтерологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» УД Президента РФ.

13. Личный вклад автора: в процессе работы над диссертацией автором лично проанализирована современная зарубежная и отечественная литература по изучаемой проблеме, сформулированы цель и задачи научной работы, разработан дизайн исследования. Автором осуществлялось ведение больных в стационаре и

на амбулаторном этапе, проведение ВДТ с лактулозой и интерпретация

9

полученных данных. На основании полученных данных автором сформулированы основные положения и выводы диссертационной работы, разработаны практические рекомендации.

14. Соответствие диссертации паспорту научной специальности:

диссертационная работа соответствует специальности 14.01.04 - Внутренние болезни (медицинские науки).

15. Структура и объем работы: работа изложена на 105 страницах печатного текста и состоит из введения, 3-х глав, в том числе литературного обзора, описания материалов и методов и результатов собственных исследований, а также обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 15 русскоязычных и 198 англоязычных источников. Работа содержит 26 таблиц и 6 графических схем.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы

1. Определение и этиология ВСНПЖ

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы - осложнение ряда заболеваний, при которых происходит либо повреждение клеток экзокринной части ПЖ, либо возникают препятствия для реализации действия панкреатических ферментов, такие как нарушение их секреции, взаимодействия с химусом или дезактивация [20-22, 129]. Это приводит к недостаточному перевариванию и всасыванию питательных веществ, что в свою очередь ведет к преобладанию процессов катаболизма над процессами анаболизма, к снижению массы тела, развитию гиповитаминозов, повышению заболеваемости и смертности [23-25].

В зависимости от механизмов развития ВСНПЖ различают ее первичный и вторичный варианты. Первичная ВСНПЖ развивается в результате повреждения паренхимы ПЖ при таких заболеваниях, как хронический панкреатит, муковисцидоз, рак ПЖ, аплазия и агенезия ПЖ, наследственная патология ПЖ (синдромы Швахмана-Даймонда, Пирсона, Йохансона-Близзарда, Шелдона-Рея), как следствие оперативных вмешательств на ПЖ. В случае вторичной ВСНПЖ имеет место нормальная продукция панкреатических ферментов, однако их действие нарушается по таким причинам, как обструкция протоковой системы (опухолями, конкрементами), инактивация ферментов при синдроме избыточного бактериального роста и при синдроме Золлингера-Элиссона, подавление секреции ПЖ при соматостатиноме, нарушение перемешивания ферментов с химусом в связи с нарушениями моторики кишечника, вследствие операций на желудке и ПЖ (постпрандиальная асинхрония). ВСНПЖ при сахарном диабете может развиваться по различным механизмам [22, 26-28].

2. Патогенез ВСНПЖ

Наибольшее значение в патогенезе ВСНПЖ при ХП придается процессу фиброгенеза, центральную роль в котором играют панкреатические звездчатые клетки. В состоянии покоя эти клетки выполняют функцию поддержания нормального состояния внеклеточного матрикса паренхимы ПЖ за счет поддержания баланса между продукцией матриксных белков (коллагена НУ типов, фибронектина и ламинина), образующих волокнистую соединительную ткань, металлопротеиназ - ферментов, разрушающих матриксные белки, и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ [29]. При повреждении ткани ПЖ происходит активация звездчатых клеток, что приводит к повышенному синтезу матриксных белков [30, 31]. Это изначально способствует регенерации паренхимы ПЖ после острого панкреатита, однако в дальнейшем, при многократно повторяющемся повреждении, происходит избыточное накопление этих белков, что в конечном итоге ведет к фиброзу ПЖ [32, 33]. Причинами активации звездчатых клеток может служить широкий спектр факторов: воздействие алкоголя и его метаболитов, эндотоксинов, протеаз, оксидативный стресс, гипоксия, гипергликемия, цитокины и хемокины [34]. Помимо этого, звездчатые клетки способны продуцировать собственные цитокины, которые могут воздействовать на них по аутокринному типу, что может обуславливать прогрессирование фиброза даже в отсутствие первичных факторов активации [35-38].

В недавнем времени также стала изучаться роль макрофагов в процессе фиброгенеза при ХП. Предположение об их значении в этом процессе было сделано на основании того, что макрофаги обнаруживаются в большом количестве в ткани ПЖ при ее воспалении, а также в участках фиброза и вблизи активированных звездчатых клеток [39-42]. По данным некоторых исследований, ингибирование определенных рецепторов макрофагов тормозит прогрессирование фиброза при ХП [43, 44]. Результаты других исследований продемонстрировали, что макрофаги, как и звездчатые клетки, продуцируют

12

металлопротеиназы и другие ферменты, воздействующие на внеклеточный матрикс, и таким образом способствуют устранению фиброза [45, 46].

Развитие ВСНПЖ при раке ПЖ обуславливается обструкцией протоков, фиброзом и атрофией паренхимы ПЖ, потерей ткани ПЖ при оперативных вмешательствах [47, 48]. Вероятность возникновения ВСНПЖ при этом зависит от локализации опухоли (максимальна при расположении в головке ПЖ), степени протоковой обструкции, степени поражения ткани ПЖ с последующим фиброзом или атрофией и объемом хирургического пособия [5, 49, 129].

При муковисцидозе могут иметь место около 2000 различных вариантов мутаций в гене CFTR (регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе), однако известно функциональное значение только некоторых из них. Выделено 6 типов дефектов гена CFTR [50]:

I - отсутствие синтеза белка;

II - нарушение структуры белка и его преждевременный распад;

III - нарушение регуляции трансмембранной проводимости;

IV - нарушение транспорта хлоридов или блокада каналов;

V - снижение количества транскрипторов CFTR;

VI - укорочение взаимодействия с клеточной поверхностью.

Наличие ВСНПЖ характерно практически исключительно для I, II, III и IV типов мутаций [51]. CFTR присутствует в апикальных мембранах эпителиальных клеток различных органов, обеспечивая в основном секрецию анионов [52, 53]. Его дефицит обуславливает продукцию кислого, дегидратированного и богатого белками секрета, что ведет к закупорке ацинарных и протоковых просветов и к повреждению ткани ПЖ вследствие этого [54-57]. Время возникновения патологических изменений зависит от степени дефекта CFTR, что определяется типом мутации его гена. У пациентов с наиболее выраженной дисфункцией CFTR поражение ПЖ начинается еще внутриутробно [58]. Часть больных муковисцидозом с сохранной экзокринной функцией ПЖ предрасположены к

рецидивирующему панкреатиту, вследствие чего ВСНПЖ может развиваться у них с течением времени [59, 60].

Большинство случаев врожденной ВСНПЖ обусловлены муковисцидозом [61]. Причиной развития этого состояния в других случаях служит дефицит отдельных ферментов либо ранняя дегенерация ацинарных клеток с фиброзом и липоматозом ПЖ [62]. Описаны единичные случаи изолированного дефицита таких ферментов, как липаза, колипаза, трипсиноген и амилаза [63]. Врожденное отсутствие липазы (синдром Шелдона-Рея) было описано как семейный признак, наследующийся по аутосомно-рецессивному типу [64]. Дефицит колипазы был обнаружен у двух братьев [65], сочетанный недостаток липазы и колипазы наблюдался в одной семье и еще у одного человека изолированно [66, 67]. Мутации в гене, кодирующим панкреатическую липазу, были зафиксированы в двух семьях с аутосомно-рецессивным типом наследования дефицита панкреатической триглицеридной липазы [68, 69]. Нехватка панкреатической амилазы может приводить к диарее при употреблении пищи, богатой крахмалом, однако функциональный резерв ферментов, расщепляющих углеводы, довольно велик, в связи с чем недостаточность амилазы может оставаться компенсированной [70, 71]. Дети с дефицитом трипсиногена демонстрируют замедление роста, диарею, гипопротеинемию и периферические отеки [72]. Недостаточность энтерокиназы может проявляться так же, как протеазная недостаточность, так как энтерокиназа необходима для активации панкреатических протеаз в двенадцатиперстной кишке [73]. В одной семье была выявлена проэнтеропептидазная недостаточность, обусловленная мутацией гена, кодирующего этот фермент [74]. Малочисленность подобных случаев и отсутствие в большинстве из них доказанного генетического дефекта может быть обусловлено наличием альтернативных источников ферментативной активности [75].

При синдроме Швахмана-Даймонда происходит замещение панкреатической ткани жировой (диффузная жировая инфильтрация паренхимы) с сохранной

протоковой системой и островковым аппаратом, в связи с чем заболевание, как правило, не сопровождается панкреатитом и СД [76]. Для этой патологии характерно отсутствие развития панкреатических ацинусов или их ранняя дегенерация [77]. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, его развитие обусловлено мутацией в гене SBDS (соответствует полному названию синдрома — Shwachman-Bodian-Diamond syndrome) [78].

В случае синдрома Пирсона — наследственного заболевания, причиной которого служит делеция митохондриальной ДНК — ВСНПЖ может развиваться вследствие фибротических изменений ткани ПЖ [79].

Синдром Йохансона-Близзарда характеризуется врожденной ВСНПЖ в сочетании со специфической мальформацией носа в виде гипоплазии или аплазии его крыльев [80]. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, причина его развития — мутация в гене UBR1. Патогенетической основой этого заболевания является дефицит фермента убиквитина, участвующего в процессах деградации внутриклеточного белка [81]. У пациентов с этим синдромом обнаруживается практически полное отсутствие ацинарных клеток, которые замещаются жировой и соединительной тканью, при этом протоковая система и островковый аппарат не подвергаются существенным изменениям [82].

Синдром Жёна (асфиксическая торакальная дисплазия) также может сопровождаться формированием кист ПЖ и ее фиброзированием, приводящим к развитию ВСНПЖ [83]. Это заболевание представляет собой аутосомно-рецессивную цилиопатию, проявляющуюся костными аномалиями грудной клетки и конечностей, а также поражением почек [84].

Первичная агенезия ПЖ - очень редкая патология развития организма. Полное отсутствие ПЖ проявляется не только постнатально в виде СД и ВСНПЖ, но также ассоциировано с внутриутробным замедлением роста, что вероятно обусловлено тем, инсулин - важный фактор роста плода [85]. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и в большинстве случаев приводит к летальному исходу на ранних сроках жизни [86].

В отличие от агенезии, гипоплазия или частичная агенезия ПЖ может не иметь каких-либо клинических проявлений в связи с большим функциональным резервом как экзо-, так и эндокринной части органа. Это состояние чаще всего воздействует на дорсальную часть ПЖ (состояние также известно как врожденно короткая ПЖ), что вероятно обусловлено тем, что вентральная часть железы закладывается обособленно [87]. Было установлено, что гипоплазия ПЖ ассоциируется с СД и панкреатитом [88, 89].

Механизмы развития ВСНПЖ при СД изучены недостаточно. Одной из существующих теорий является концепция нарушения баланса панкреатических гормонов, воздействующих на экзокринную функцию (инсулин, глюкагон, соматостатин). Также имеются данные, что инсулин оказывает трофическое влияние на ацинарную ткань ПЖ, в связи с чем его дефицит может приводить к ее атрофии [90]. Существует гипотеза, что диабетический ацидоз, ангио- и нейропатия служат непосредственными патогенетическими факторами развития фиброза и атрофии ПЖ [91, 92]. По некоторым данным [93], у 75% пациентов с СД I типа выявляются антитела к панкреатической липазе. Метаболический синдром, зачастую сопутствующий СД, сам по себе может участвовать в формировании ВСНПЖ [94]. Было установлено, что ВСНПЖ диагностируется у 30% больных с ожирением [90], что может быть обусловлено жировой дистрофией ПЖ. Избыточное поступление жира в организм может привести к нарушению реологических свойств желчи, образованию микролитов, развитию папиллостеноза и, следовательно, обструктивного панкреатита [95].

Соматостатинома — редкая нейроэндокринная опухоль, локализующаяся в ПЖ либо в двенадцатиперстной кишке, в основном периампулярно [96]. Соматостатин подавляет выработку инсулина, глюкагона, гастрина, гормона роста, а также обладают блокирующим действием на экзокринную функцию ПЖ и на моторику желчного пузыря [97]. Вследствие этого, основными проявлениями активной соматостатиномы являются СД, желчнокаменная болезнь и диарея. Последняя

развивается в результате подавления секреции поджелудочной железой ферментов и бикарбонатов с формированием вторичной ВСНПЖ [98].

Синдром Золлингера-Эллисона является редким заболеванием, для которого свойственна избыточная продукция гастрина и соляной кислоты в желудке и закисление дуоденального содержимого, что ведет к формированию множественных рефрактерных к лечению язв двенадцатиперстной кишки [25]. Следствием этого служит воспаление и атрофия слизистой двенадцатиперстной кишки, что в совокупности с понижением рН приводит к нарушению действия панкреатических ферментов, развитию диареи и мальабсорбции [99].

Мальабсорбция при целиакии возникает не только вследствие нарушения всасывания нутриентов, но также в связи со вторичной ВСНПЖ, развивающейся из-за нарушения выделения стимуляторов панкреатической секреции (холецистокинина, секретина) из атрофичной слизистой оболочки тонкой кишки (у больных, не получающих лечения). В результате страдает секреция ферментов ПЖ, а также может нарушаться процесс их взаимодействия с химусом ввиду расстройства моторики пищеварительного тракта [5, 100, 101].

При воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) панкреатическая дисфункция рассматривается как экстраинтестинальное проявление болезни. Кроме того, риск развития острого панкреатита у таких пациентов существенно увеличен. У 17% больных ВЗК фиксируется снижение уровня фекальной эластазы, в случае наличия в анамнезе панкреатита эта цифра возрастает до 50% [102, 103]. Нарушение экзокринной функции ПЖ при ВЗК подтверждается также другими данными: уровни секреции бикарбонатов и ферментов снижаются у 35% пациентов с болезнью Крона, патологические результаты ПАБА-теста отмечаются у 26%. Около 50% больных с язвенным колитом демонстрируют снижение продукции секретина, 22% — низкие показатели ПАБА-теста [104, 105].

ВСНПЖ часто встречается после операций на желудке. Это связано с недостаточно интенсивным механическим воздействием ЖКТ на химус,

постпрандиальной асинхронией (нарушения синхронизации опорожнения желудка с секрецией панкреатических ферментов) и возможной денервацией ПЖ (в особенности это актуально для операцией по поводу рака желудка) [25]. Патологические результаты панкреатолаурилового теста наблюдаются у 47-64% пациентов после операций типа Бильрот-1 и у 64-70% больных после Бильрот-2. По крайней мере у 60% пациентов после гастрэктомии отмечается панкреатическая экзокринная дисфункция [106].

Таким образом, ВСНПЖ может носить как первичный, так и вторичный характер и встречается при широком спектре заболеваний. Ее диагностика важна, так как своевременное лечение купирует клинические проявления, восстанавливает (улучшает) качество жизни и предотвращает (замедляет) прогрессирование болезни.

3. Клиническая картина ВСНПЖ

Симптоматика ВСНПЖ многообразна и малоспецифична. К наиболее характерным проявлениям относятся: метеоризм, дискомфорт в животе, диарея, стеаторея, флатуленция, потеря массы тела. Во многих случаях симптомы ВСНПЖ маскируются клинической картиной других имеющихся гастроинтестинальных заболеваний [1, 4, 20, 22, 27].

По имеющимся данным, внешнесекреторная недостаточность ПЖ при ХП алиментарного генеза развивается через 10-20 лет после начала патогенных воздействий [2, 107]. Клиническая картина, наиболее характерная для больных ХП с развившейся экзокринной недостаточностью ПЖ, включает в себя такие проявления, как: нарушение характера стула (склонность к диарее, увеличение объема стула), вздутие живота, флатуленция, а также потеря массы тела, несмотря на адекватную диету [108]. Однако, по данным проведенных исследований диарея не является надежным показателем наличия ВСНПЖ, так как обнаруживается только у 50-60% пациентов с этим диагнозом, подтвержденным результатами

других исследований [109]. У больных с ВСНПЖ с течением времени возрастает вероятность развития дефицита жирорастворимых витаминов, витамина В12 и остеопороза [110-112].

Абдоминальная боль при раке ПЖ присутствует приблизительно у 70% пациентов. Первоначально она носит периодический характер, но через некоторое время становится постоянной. Этот симптом объясняется интра- и экстрапанкреатической периневральной инвазией опухолевых клеток [113]. В случае локализации опухоли в головке ПЖ характерно возникновение безболевой желтухи, интра- и экстрапеченочного холестаза [114]. При этом имеет место обесцвечивание кала и мочи с последующим бурым окрашиванием мочи за счет компенсаторной экскреции избыточного количества сывороточного билирубина почками. Обструкция панкреатического протока может привести к развитию острого панкреатита. Кроме того, опухолевый рост может вызвать нарушение опорожнения желудка или дуоденостаз, обуславливая появление таких симптомов, как тошнота, рвота, потеря аппетита, ощущение давления в животе [115]. Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что развитие СД зачастую предшествует выявлению рака ПЖ. В особенности это актуально при возникновении СД в возрасте от 60 лет и старше в отсутствие наследственной предрасположенности к этому заболеванию [168]. -По данным одного из исследований, ВСНПЖ у пациентов, перенесших резекцию ПЖ, не ассоциирована с определенными симптомами, однако у таких больных отмечается более низкий уровень качества жизни [117]. В крупном проспективном исследовании было продемонстрировано, что выживаемость у пациентов с протоковой аденокарциномой ПЖ, имеющих уровень эластазы кала выше 20 мгк/г, значительно выше по сравнению с больными, имеющими более низкие значения этого показателя (11 месяцев против 7 месяцев) [118].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Евсиков Александр Евгеньевич, 2021 год

Список использованной литературы

1. J Enrique Domínguez-Muñoz. Pancreatic exocrine insufficiency: Diagnosis and treatment. Journal of Gastroenterology and Hepatology 26 (2011) Suppl. 2; 12-16.

2. В. Т. Ивашкин, И. В. Маев и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита. РЖГГК2014; 4:70-97.

3. S.F. Smith, R.C. Smith et al. Australasian guidelines for the management of pancreatic exocrine insufficiency. Published online on http://pancreas.org.au October 2015.

4. C. Gheorghe, A. Seicean et al. Romanian Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Exocrine Pancreatic Insufficiency. J Gastrointestin Liver Dis, March 2015 Vol. 24 No 1: 117-123.

5. Keller J, Layer P. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease. Gut 2005; 54 (Suppl. 6): 1-28.

6. F. Marotta, A.H. Girdwood et al. Enteric-coated pancreatic enzyme supplementation. A dose-response study. Pathophysiology 2 (1995) 247-250.

7. A.R. Opekun Jr, F.M. Sutton Jr et al. Lack of dose-response with Pancrease MT for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency in adults. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11; 981-986.

8. J. Vecht, T. Symersky et al. Efficacy of Lower Than Standard Doses of Pancreatic Enzyme Supplementation Therapy During Acid Inhibition in Patients With Pancreatic Exocrine Insufficiency. JClinGastroenterol 2006;40:721-725.

9. М.Д. Ардатская. Синдром избыточного бактериального роста и нарушение процессов пищеварения и всасывания. Ремедиум Приволжье № 9 (159) ноябрь, 2017 с. 14-28.

10. Н.Б. Губергриц и др. Особенности синдрома избыточного бактериального роста и его лечения при хроническом панкреатите. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология В. 117 №5 2015 с. 86-87.

11. Денисенко Т. Л., Перфилова К. М., Ефимова Е. И., Бокарев А. А. Бактериологическая диагностика синдрома избыточного бактериального роста при хронических панкреатитах // Мед. Альманах. — 2010. — № 2. — С. 239 - 241.

12. F. Casellas et al. Hydrogen Breath Test with Glucose in Exocrine Pancreatic Insufficiency. Pancreas 1998, Vol. 16, No. 4, pp. 481-486.

13. Ni Chonchubhair HM, et al., The prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in non-surgical patients with chronic pancreatitis and pancreatic exocrine insufficiency (PEI), Pancreatology (2018), https://doi.org/10.1016i].paH.2018.02.010.

14. A. Therrien et al. Prevalence of Small Intestinal Bacterial Overgrowth among Chronic Pancreatitis Patients: A Case-Control Study. Can J Gastroenterol Hepatol. 2016;2016:7424831.

15. K. Kumar et al. Small intestinal bacterial overgrowth is common both among patients with alcoholic and idiopathic chronic pancreatitis. Pancreatology. 2014 Jul-Aug;14(4):280-3.

16. M Signoretti et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with chronic pancreatitis. J Clin Gastroenterol. 2014 Nov-Dec;48 Suppl 1:S52-5.

17. И.В.Маев, А.А.Самсонов. Терапевтическая тактика при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке. ConsiliumMedicum Том 09/N 7/2007.

18. Е.А. Белоусова. Синдром избыточного бактериального роста тонкой кишки при хроническом панкреатите. «РМЖ» №5 от 04.03.2009, с. 317.

19. A. Pap et al. Effect of Pancreatin Preparation on Intestinal Bacterial Overgrowth in Mild to Moderate Chronic Pancreatitis. Pancreatology 2003;3:240.

20. Lindkvist B. Diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency. World J Gastroenterol. 2013;19:7258-7266.

21. Fieker A, Philpott J, Armand M. Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future. Clin Exp Gastroenterol. 2011;4:55-73.

22. Минушкин О.Н., Масловский Л.В. Диагностика и дифференцированное этапное лечение больных хроническим панкреатитом. Учебно-методическое

пособие для врачей терапевтов, гастроэнтерологов, хирургов и курсантов цикла усовершенствования. ФГБУ «УНМЦ» УД ПРФ, Москва, 2014.

23. Hart PA, Conwell DL. Diagnosis of exocrine pancreatic insufficiency. Curr Treat Options Gastroenterol. 2015;13:347-353.

24. Smith RC, Smith SF, Wilson J, et al. Summary and recommendations from the Australasian guidelines for the management of pancreatic exocrine insufficiency. Pancreatology. 2016;16:164-180.

25. Dumasy V, Delhaye M, Cotton F, Deviere J. Fat malabsorption screening in chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2004;99:1350-1354.

26. J. Keller et al. Tests of pancreatic exocrine function - Clinical significance

in pancreatic and non-pancreatic disorders. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 23 (2009) 425-439.

27. De la Iglesia-García D, et al. Efficacy of pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis: systematic review and meta-analysis. Gut 2017;66:1474-1486. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312529.

28. Othman MO, Harb D, Barkin JA. Introduction and practical approach to exocrine pancreatic insufficiency for the practicing clinician. Int J Clin Pract. 2018;72:e13066. https://doi.org/10.1111/ijcp.13066.

29. Phillips PA, McCarroll JA, Park S et al. Pancreatic stellate cells secrete matrix metalloproteinases - implications for extracellular matrix turnover. Gut 2003;52:275-282.

30. Apte M, Pirola RC, Wilson JS. Pancreatic stellate cell: physiologic role, role in fibrosis and cancer. Curr Opin Gastroenterol 2015;31:416-423.

31. Haber P, Keogh G, Apte M et al. Activation of pancreatic stellate cells in human and experimental pancreatic fibrosis. Am J Pathol 1999;155:1087-1095.

32. Zimmermann A, Gloor B, Kappeler A et al. Pancreatic stellate cells contribute to regeneration early after acute necrotising pancreatitis in humans. Gut 2002;51:574-578.

33. Shrikhande SV, Martignoni ME, Shrikhande M et al., Comparison of histological features and inflammatory cell reaction in alcoholic, idiopathic and tropical chronic pancreatitis. Br J Surg 2003;90(12):1565-1572.

34. M.V. Apte et al. Fibrogenesis in the Pancreas: The Role of Stellate Cells. The Pancreas An integrated textbook of basic science, medicine and surgery. 3rd edition. 2018. p. 106-116.

35. Andoh A, Takaya H, Saotome T et al. Cytokine regulation of chemokine (IL -8, MCP-1, and RANTES) gene expression in human pancreatic periacinar myofibroblasts. Gastroenterology 2000;119:211-219.

36. Karger A, Fitzner B, Brock P et al. Molecular insights into connective tissue growth factor action in rat pancreatic stellate cells. Cell Signal 2008;20:1865-1872.

37. Shek FW, Benyon RC, Walker FM et al. Expression of transforming growth factor— by pancreatic stellate cells and its implications for matrix secretion and turnover in chronic pancreatitis. Am J Pathol 2002;160:1787-1798.

38. Uchida M, Ito T, Nakamura T et al. Pancreatic stellate cells and CX3CR1: occurrence in normal pancreas and acute and chronic pancreatitis and effect of their activation by a CX3CR1 agonist. Pancreas 2014;43:708-719.

39. Emmrich J, Weber I, Nausch M et al. Immunohistochemical characterization of the pancreatic cellular infiltrate in normal pancreas, chronic pancreatitis and pancreatic carcinoma. Digestion 1998;59(3):192-198.

40. Goecke H, Forssmann U, Uguccioni M et al. Macrophages infiltrating the tissue in chronic pancreatitis express the chemokine receptor CCR5. Surgery 2000;128(5):806-814.

41. Saurer L, Reber P, Schaffner T et al. Differential expression of chemokines in normal pancreas and in chronic pancreatitis. Gastroenterology 2000;118(2):356-367.

42. Xue J, Sharma V, Hsieh MH et al. Alternatively activated macrophages promote pancreatic fibrosis in chronic pancreatitis. Nat Commun 2015;6:7158.

43. Shi C, Pamer EG. Monocyte recruitment during infection and inflammation. Nat Rev Immunol 2011;11(11):762-774.

90

44. Deng X, Wang L, Elm MS et al. Chronic alcohol consumption accelerates fibrosis in response to cerulein-induced pancreatitis in rats. Am J Pathol 2005;166(1):93-106.

45. Duffield JS, Forbes SJ, Constandinou CM et al. Selective depletion of macrophages reveals distinct, opposing roles during liver injury and repair. J Clin Invest 2005; 115(1):56-65.

46. Song E, Ouyang N, Horbelt M, Antus B, Wang M, Exton MS. Influence of alternatively and classically activated macrophages on fibrogenic activities of human fibroblasts. Celllmmunol 2000;204(1):19-28.

47. Ghaneh P, Neoptolemos JP. Exocrine pancreatic function following pancreatectomy. Annals of the New York Academy of Sciences 1999;880:308-18.

48. M. Vujasinovic et al. Pancreatic Exocrine Insufficiency in Pancreatic Cancer. Nutrients 2017, 9,183; doi:10.3390/nu9030183.

49. DiMagno EP. Medical treatment of pancreatic insufficiency. Mayo Clin Proc 1979; 54: 435-442 [PMID: 36518].

50. O'Sullivan BP, Freedman SD. Cystic fibrosis. Lancet 2009;373:1891-1904.

51. Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell 1993;73:1251-1254.

52. Wilschanski M, Durie PR. Patterns of GI disease in adulthood associated with mutations in the CFTR gene. Gut 2007;56:1153-1163.

53. Quinton PM. Cystic fibrosis: lessons from the sweat gland. Physiology (Bethesda) 2007;22:212-225.

54. Kopelman H, Durie P, Gaskin K et al. Pancreatic fluid secretion and protein hyperconcentration in cystic fibrosis. N Engl J Med 1985;312:329-334.

55. Gaskin KJ, Durie PR, Corey M et al. Evidence for a primary defect of pancreatic HC03-secretion in cystic fibrosis. Pediatr Res 1982;16:554-557.

56. Oppenheimer EH, Esterly JR. Pathology of cystic fibrosis review of the literature and comparison with 146 autopsied cases. Perspect Pediatr Pathol 1975;2:241-278.

57. Tucker JA, Spock A, Spicer SS et al. Inspissation of pancreatic zymogen material in cystic fibrosis. Ultrastruct Pathol 2003;27:323-335.

58. Chamnan P, Shine BS, Haworth CS et al. Diabetes as a determinant of mortality in cystic fibrosis. Diabetes Care 2010;33:311-316.

59. Shwachman H, Lebenthal E, Khaw KT. Recurrent acute pancreatitis in patients with cystic fibrosis with normal pancreatic enzymes. Pediatrics 1975;55:86-95.

60. Durno C, Corey M, Zielenski J et al. Genotype and phenotype correlations in patients with cystic fibrosis and pancreatitis. Gastroenterology 2002;123:1857-1864.

61. Roberts IM. Disorders of the pancreas in children. Gastroenterol Clin North Am 1990;19(4):963-973.

62. Chee Y. Ooi, Aliye Uc. Cystic Fibrosis (CFTR)-Associated Pancreatic Disease. Pancreas An integrated textbook of basic science, medicine and surgery. 3rd edition. 2018. p. 391-396.

63. Durie PR. Inherited and congenital disorders of the exocrine pancreas. Gastroenterologist 1996;4(3):169-187.

64. Sheldon W. Congenital pancreatic lipase deficiency. Arch Dis Child 1964;39:268-271.

65. Hildebrand H et al. Isolated co-lipase deficiency in two brothers. Gut 1982;23(3):243-246.

66. Ghishan FK et al. Isolated congenital lipase-colipase deficiency. Gastroenterology 1984;86(6):1580-1582.

67. Ligumsky M et al. Isolated lipase and colipase deficiency in two brothers. Gut 1990;31 (12): 1416-1418.

68. Behar DM et al. Identification of a novel mutation in the PNLIP gene in two brothers with congenital pancreatic lipase deficiency. J Lipid Res 2014;55(2):307-312.

69. Szabo A. et al. A novel mutation in PNLIP causes pancreatic triglyceride lipase deficiency through protein misfolding. Biochim Biophys Acta 2015;1852(7):1372-1379.

70. Brock A et al. Familial occurrence of diminished pancreatic amylase in serum—a "silent" Amy-2 allelic variant? Clin Chem 1988;34(7):1516-1517.

71. Sjolund K et al. Selective deficiency of pancreatic amylase. Gut 1991;32(5):546-548.

72. Townes PL. Trypsinogen deficiency disease. J Pediatr 1965;66:275-285.

73. Ghishan FK et al. Isolated congenital enterokinase deficiency. Recent findings and review of the literature. Gastroenterology 1983;85(3):727-731.

74. Holzinger A et al. Mutations in the proenteropeptidase gene are the molecular cause of congenital enteropeptidase deficiency. Am J Hum Genet 2002;70(1):20-25.

75. M. Zenker, M. Lerch. Congenital and Inherited Anomalies of the Pancreas. Pancreas An integrated textbook of basic science, medicine and surgery. 3rd edition. 2018. p. 24-39.

76. Cipolli M. Shwachman-Diamond syndrome: clinical phenotypes. Pancreatology 2001;1(5):543-548.

77. Bodian M, Sheldon W, Lightwood R. Congenital hypoplasia of the exocrine pancreas. Acta Paediatr 1964;53:282-293.

78. Boocock GR et al. Mutations in SBDS are associated with Shwachman-Diamond syndrome. Nat Genet 2003;33(1):97-101.

79. Shanske S et al. Identical mitochondrial DNA deletion in a woman with ocular myopathy and in her son with Pearson syndrome. Am J Hum Genet 2002;71:679-683.

80. Johanson A, Blizzard R. A syndrome of congenital aplasia of the alae nasi, deafness, hypothyroidism, dwarfism, absent permanent teeth, and malabsorption. J Pediatr 1971;79(6):982-987.

81. Zenker M et al. Deficiency of UBR1, a ubiquitin ligase of the N-end rule pathway, causes pancreatic dysfunction,

malformations and mental retardation (Johanson-Blizzard syndrome). Nat Genet 2005;37(12):1345-1350.

82. Moeschler JB, Lubinsky MS. Johanson-Blizzard syndrome with normal intelligence. Am J Med Genet 1985;22(1):69-73.

83. Georgiou-Theodoropoulos M et al. Jeune syndrome associated with pancreatic fibrosis. Pediatr Pathol 1988;8(5):541-544.

84. Baujat G et al. Asphyxiating thoracic dysplasia: clinical and molecular review of 39 families. J Med Genet 2013;50(2):91-98.

85. Voldsgaard P, Kryger-Baggesen N., Lisse I. Agenesis of pancreas. Acta Paediatr 1994;83(7) : 791-793.

86. Weedon MN et al. Recessive mutations in a distal PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis. Nat Genet 2014;46(1):61-64.

87. Johansson KA, Grapin-Botton A. Development and diseases of the pancreas. Clin Genet 2002;62(1):14-23.

88. Bretagne JF et al. Calcifying pancreatitis of a congenital short pancreas: a case report with successful endoscopic papillotomy. Am J Gastroenterol 1987;82(12):1314-1317.

89. Wildling R et al. Agenesis of the dorsal pancreas in a woman with diabetes mellitus and in both of her sons. Gastroenterology 1993;104(4):1182-1186.

90. Даминова Л.Т., Муминова С.У. Сахарный диабет и экзокринная

недостаточность поджелудочной железы (обзор литературы). Miznarodnij

endokrinologicnij zurnal. 2018;14(1):55-58. doi: 10.22141/22240721.14.1.2018.127093.

91. Gaglia JL, Guimaraes AR, Harisinghani M, et al. Noninvasive imaging of pancreatic islet inflammation in type 1A diabetes patients. J Clin Invest. 2011 Jan;121(1):442-5. doi: 10.1172/JCI44339.

92. Muniraj T, Aslanian HR, Farrell J, Jamidar PA. Chronic pancreatitis, a comprehensive review and update. Part I: epidemiology, etiology, risk factors, genetics, pathophysiology, and clinical features. Dis Mon. 2014 Dec;60(12):530-50. doi: 10.1016/j. Disamonth.2014.11.002.

93. Panicot L et al. Circulating antibodies against an exocrine pancreatic enzyme in type 1 diabetes. Diabetes. 1999 Dec;48(12):2316-23.

94. Chandra R, Liddle RA. Modulation of pancreatic exocrine and endocrine secretion. Curr Opin Gastroenterol. 2013 Sep;29(5):517-22. doi: 10.1097/M0G.0b013e3283639326.

95. Eberhard D, Lammert E. The pancreatic beta-cell in the islet and organ community. Curr Opin Genet Dev. 2009 Oct;19(5):469-75. doi: 10.1016/j.gde.2009.07.003.

96. Soga J, Yakuwa Y. Somatostatinoma/inhibitory syndrome: a statistical evaluation of 173 reported cases as compared to other pancreatic endocrinomas. J Exp Clin Cancer Res 1999;18:13.

97. Jensen RT, Norton JA. Endocrine neoplasms of the pancreas. In: Yamada T, editor. Textbook of gastroenterology. Philadelphia: JB Lippincott Co.; 1995. p. 2131-5.

98. Zerbi A, Falconi M, Rindi G, Delle Fave G, Tomassetti P, Pasquali C, et al. Clinicopathological features of pancreatic endoscrine tumors: a prospective multicenter study in Italy of297 sporadic cases. Am J Gastroenterol 2010;105:1421-8.

99. Kingham JG, Levison DA, Fairclough PD. Diarrhoea and reversible enteropathy in Zollinger-Ellison syndrome. Lancet 1981;2:610-2.

100. Carroccio A, Iacono G, Montalto G, et al. Exocrine pancreatic function in children with coeliac disease before and after a gluten free diet. Gut 1991;32:796-9.

101. Freeman HJ. Pancreatic endocrine and exocrine changes in celiac disease. World J Gastroenterol 2007;13:6344-6.

102. Maconi G, Dominici R, Molteni M, et al. Prevalence of pancreatic insufficiency in inflammatory bowel diseases. Assessment by fecal elastase-1. Dig Dis Sci 2008;53:262-70.

103. Barthet M, Lesavre N, Desplats S, et al. Frequency and characteristics of pancreatitis in patients with inflammatory bowel disease. Pancreatology 2006;6:464-71.

104. Heikius B, Niemela S, Lehtola J, et al. Pancreatic duct abnormalities and pancreatic function in patients with chronic inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1996;31:517-23.

105. Chapin LE, Scudamore HH, Baggenstoss AH, et al. Regional enteritis: associated visceral changes. Gastroenterology 1956; 30:404-15.

106. Buchler M, Malfertheiner P, Glasbrenner B, et al. Secondary pancreatic insufficiency following distal stomach resection. Langenbecks Arch Chir 1985;367:41-50.

107. DiMagno EP, Go VL, Summerskill WH. Relations between pancreatic enzyme ouputs and malabsorption in severe pancreatic insufficiency. N Engl J Med 1973;288:813-815.

108. A.J. Berry. Pancreatic Enzyme Replacement Therapy During Pancreatic Insufficiency. Nutrition in Clinical Practice Vol. 29 N. 3 June 2014 312-321.

109. Lankisch PG, Lembcke B, Wemken G, Creutzfeldt W. Functional reserve

capacity of the exocrine pancreas. Digestion. 1986;35(3):175-181.

110. Sikkens ECM, Cahen DL, Koch AD et al. (2013) The prevalence of fat-soluble vitamin deficiencies and a decreased bone mass in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology 13, 238-242.

111. Nakamura T, Takebe K, Imamura K et al. Fat-soluble vitamins in patients with chronic pancreatitis (pancreatic insufficiency). Acta Gastroenterol Belg 1996;59(1), 10-14.

112. Duggan SN, Smyth ND, O'Sullivan M et al. (2014) The prevalence of malnutrition and fat-soluble vitamin deficiencies in chronic pancreatitis. Nutr Clin Pract 29, 348-354.

113. Demir IE, Friess H, Ceyhan GO. Nerve-cancer interactions in the stromal biology of pancreatic cancer. Front Physiol 2012;3:97.

114. Bergenfeldt M, Moesgaard F, Burcharth F. Curative resection for left-sided pancreatic malignancy. HPB (Oxford) 2006;8:211-215.

115. N. Hüser et al. Clinical History and Risk Factors of Pancreatic Cancer. The Pancreas An integrated textbook of basic science, medicine and surgery. 3rd edition. 2018. p. 717-723.

116. Gullo L, Pezzilli R, Morselli-Labate AM; Italian Pancreatic Cancer Study Group. Diabetes and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 1994;331:81-84.

117. Halloran, C.M.; Cox, T.F.; Chauhan, S.; Raraty, M.G.; Sutton, R.; Neoptolemos, J.P.; Ghaneh, P. Partial pancreatic resection for pancreatic malignancy is associated with sustained pancreatic exocrine failure and reduced quality of life: A prospective study. Pancreatology 2011,11, 535-545.

118. Hirono, S.; Murakami, Y.; Tani, M.; Kawai, M.; Okada, K.; Uemura, K.; Sudo, T.; Hashimoto, Y.; Nakagawa, N.; Kondo, N.; et al. Identification of risk factors for pancreatic exocrine insufficiency after pancreaticoduodenectomy using a 13C-labeled mixed triglyceride breath test. World J. Surg. 2015, 39, 516-525.

119. Neglia JP, FitzSimmons SC, Maisonneuve P et al. The risk of cancer among patients with cystic fibrosis. Cystic Fibrosis and Cancer Study Group. N Engl J Med 1995;332:494-499.

120. Konstan MW, Butler SM, Wohl ME et al. Growth and nutritional indexes in early life predict pulmonary function in cystic fibrosis. J Pediatr 2003;142:624-630.

121. Dodge JA, Lewis PA, Stanton M et al. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947-2003. Eur Respir J 2007;29:522-526.

122. Stecenko AA, Moran A. Update on cystic fibrosisrelated diabetes. Curr Opin Pulm Med 2010;16:611-615.

123. Chamnan P, Shine BS, Haworth CS et al. Diabetes as a determinant of mortality in cystic fibrosis. Diabetes Care 2010;33:311-316.

124. Ginzberg H et al. Shwachman syndrome: phenotypic manifestations of sibling sets and isolated cases in a large patient cohort are similar. J Pediatr 1999;135(1):81-88.

125. Rotig A et al. Spectrum of mitochondrial DNA rearrangements in the Pearson marrow-pancreas syndrome. Hum Mol Genet 1995;4(8):1327-1330.

p126. Darwin L. et al. Chronic Pancreatitis: Making the Diagnosis. Clinical gastroenterology and hepatology 2012;10:1088-1095.

127. James O., Agnew J.E., Bouchier IA. Chronic pancreatitis in England: a changing picture? Br Med J1974; 2(5909):34-8.

128. Bree RL, Ralls PW, Balfe DM, et al. Evaluation of patients with acute right upper quadrant pain. American College of Radiology. ACR appropriateness criteria. Radiology 2000;215(Suppl):153-157.

129. Frulloni L., Falconi M., Gabbrielli A., et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis. Dig Liver Dis 2010; 42(suppl. 6):381-406.

130. Kalra M.K., Maher M.M., Sahani D.V., et al. Current status of imaging in pancreatic diseases. J Comput Assist Tomogr 2002; 26(5):661-75.

131. Badea R., Diaconu B. Contribution of ultrasound to the diagnosis of chronic pancreatitis and to evaluating its main complications. Rom J Gastroenterol 2005; 14(2):183-9.

132. Mortele K.J., Rocha V.C., Streeter J.L., et al. Multimodality imaging of pancreatic and biliary congenital anomalies. Radiographics 2006; 26(3):715-31. 133. Bornman P.C., Botha J.F., Ramos J.M., et al. Guideline for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis. S Afr Med J 2010; 100(12; Pt. 2):845-60.

134. Morris-Stiff G., Webster P., Frost B., et al. Endoscopic ultrasound reliably identifies chronic pancreatitis when other imaging modalities have been non-diagnostic. JOP 2009; 10(3):280-3.

135. M.F. Catalano et al. EUS-based criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis: the Rosemont classification. Gastrointestinalendoscopy 2009; Volume 69, No. 7.

136. С.М. Ткач. Практические подходы к диагностике хронического панкреатита. Сучасна гастроентерологiя 2013 № 1 (69) с. 136-145.

137. Iglesias-Garcia J., Domínguez-Muñoz J.E., Castiñeira-AlvariñoM., et al. Quantitative elastography associated with endoscopic ultrasound for the diagnosis of chronic pancreatitis. Endoscopy 2013; 45(10):781-8.

138. Axon AT, Classen M, Cotton PB, et al. Pancreatography in chronic pancreatitis: international definitions. Gut 1984;25:1107-12.

139. Adler D.G., Baron T.H., Davila R.E. et al. ASGE guideline: the role of ERCP in diseases of the biliary tract and the pancreas. Gastrointest. Endosc.2005.62.P. 1—8.

140. Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr 2008;153:S4-S14.

141. Dhanraj S et al. Biallelic mutations in DNAJC21 cause Shwachman-Diamond syndrome. Blood 2017; 129(11):1557-1562.

142. Shanske S et al. Identical mitochondrial DNA deletion in a woman with ocular myopathy and in her son with Pearson syndrome. Am J Hum Genet 2002;71:679-683.

143. Sukalo M et al. Mutations in the human UBR1 gene and the associated phenotypic spectrum. Hum Mutat 2014;35(5):521-531.

144. S. Holländer, D. Birk. Pancreatic Cancer Within the Uncinate Process:

Radiologic and Clinical Characteristics. Pancreas An integrated textbook of basic

science, medicine and surgery. 3rd edition. 2018 p. 724-727.

145. Matsuoka K et al. Evidence-based clinical practice guidelines for inflammatory bowel disease. J Gastroenterol (2018) 53:305-353.

146. Downey L, Houten R, Murch S, Longson D, for the Guideline Development Group. Recognition, assessment, and management of coeliac disease: summary of updated NICE guidance. BMJ 2015; 351: h4513.

147. Моргошия Т.Ш. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: от теории к практическим рекомендациям // Педиатр. - 2018. - Т. 9. - № 1. - С. 9099. doi: 10.17816/PED9190-99.

148. Elias E, Redshaw M, Wood T. Diagnostic importance of changes in circulating concentrations of immunoreactive trypsin. Lancet 1977;2:66-68.

149. Jacobson DG, Curington C, Connery K et al. Trypsinlike immunoreactivity as a test for pancreatic insufficiency. N Engl J Med 1984;310:1307-1309..

150. Ammann RW, Buhler H, Pei P. Comparative diagnostic accuracy of four tubeless pancreatic function tests in chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol

1982;17:997-1002.

151. Otte M, Thurmayr R, Thurmayr et al. [Computerassisted pancreas diagnosis by means of analysis of the duodenal secretions]. Verh Dtsch Ges Inn Med

1976;82(pt 1):960-962.

152. Adrian TE, Besterman HS, Mallinson CN et al. Inhibition of secretin stimulated pancreatic secretion by pancreatic polypeptide. Gut 1979;20:37-40.

153. Koch MB, Go VL, DiMagno EP. Can plasma human pancreatic polypeptide be used to detect diseases of the exocrine pancreas? Mayo Clin Proc 1985;60:259-265.

154. Kellerund, Jutta. Layer, Peter. (2015). Diagnosis of pancreatic exocrine insufficiency in chronic pancreatitis. Pancreapedia: Exocrine Pancreas Knowledge Base, DOI: 10.3998/panc.2015.37.

155. Mensel B, Messner P, Mayerle J et al. Secretinstimulated MRCP in volunteers: assessment of safety, duct visualization, and pancreatic exocrine function. AJR Am J Roentgenol 2014;202:102-108.

156. J. Mayerle et al. Clinical and Laboratory Diagnosis of Chronic Pancreatitis. Pancreas An integrated textbook of basic science, medicine and surgery. 3rd edition. 2018 p. 397-405.

157. Raimondo M, Imoto M, DiMagno EP. Rapid endoscopic secretin stimulation test and discrimination of chronic pancreatitis and pancreatic cancer from disease

controls. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:397-403.

158. Merkle EM, Baillie J. Exocrine pancreatic function: evaluation with MR imaging before and after secretin stimulation. Am J Gastroenterol 2006;101:137-138.

159. Schneider AR, Hammerstingl R, Heller M et al. Does secretin-stimulated MRCP predict exocrine pancreatic insufficiency? A comparison with noninvasive exocrine pancreatic function tests. J Clin Gastroenterol 2006;40:851-855.

160. Tran TCK, van Lanschot JJB, Bruno MJ, van Eijck CHJ. Functional changes after pancreatoduodenectomy: diagnosis and treatment. Pancreatol Off J Int Assoc Pancreatol IAP Al. 2009;9(6):729-737.

161. Ohtsuka T, Tanaka M, Miyazaki K. Gastrointestinal function and quality of life after pylorus-preserving pancreatoduodenectomy. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2006;13(3):218-224.

162. Sikkens ECM, Cahen DL, Kuipers EJ, Bruno MJ. Pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(3):337-347.

163. Stein J, Jung M, Sziegoleit A et al. Immunoreactive elastase I: clinical evaluation of a new noninvasive test of pancreatic function. Clin Chem 1996;42:222-226.

164. Loser C, Mollgaard A, Folsch UR. Faecal elastase 1: a novel, highly sensitive, and specific tubeless pancreatic function test. Gut 1996;39:580-586.

165. Leeds JS, Oppong K, Sanders DS. The role of fecal elastase-1 in detecting exocrine pancreatic disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8(7):405-415.

166. Lankisch PG, Schmidt I, Konig H et al. Faecal elastase 1: not helpful in diagnosing chronic pancreatitis associated with mild to moderate exocrine pancreatic insufficiency. Gut 1998;42:551-554.

167. Nakajima K. Pancrelipase: an evidence-based review of its use for treating

pancreatic exocrine insufficiency. Core Evid. 2012;7:77-91.

168. B. Lindkvist et al. Serum nutritional markers for prediction of pancreatic exocrine insufficiency in chronic pancreatitis. Pancreatology 12 (2012) 305-310.

169. Lohr JM et al. United European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU). United European Gastroenterol J. 2017 Mar;5(2):153-199.

170. P Durie, J-D Baillargeon, S Bouchard, F Donnellan, S Zepeda-Gomez & C

Teshima (2017): Diagnosis and management of pancreatic exocrine insufficiency

(PEI) in primary care: consensus guidance of a Canadian expert panel, Current Medical Research and Opinion.

171. Dominguez-Munoz JE. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency. Curr Gastroenterol Rep 2007; 9(2):116-122.

172. Maisonneuve P., Lowenfels A.B., Mullhaupt B., et al. Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis. Gut 2005; 54(4):510-4.

173. Luaces-Regueira M, Iglesias-García J, Lindkvist B, et al. Smoking as a risk factor for complications in chronic pancreatitis. Pancreas 2014; 43: 275-280.

174. Afghani E, Sinha A, Singh VK. An overview of the diagnosis and management of nutrition in chronic pancreatitis. Nutr Clin Pract 2014; 29: 295-311.

175. Taylor JR, Gardner TB, Waljee AK, Dimagno MJ, Schoenfeld PS. Systematic review: efficacy and safety of pancreatic enzyme supplements for exocrine pancreatic insufficiency. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 57-72.

176. Czako L, Takacs T, Hegyi P, et al. Quality of life assessment after pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis. Can J Gastroenterol 2003; 17: 597-603.

177. De-Madaria E. et al. The Spanish Pancreatic Club's recommendations for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: part 2 (treatment). Pancreatology. 2013 Jan-Feb;13(1):18-28.

178. Domínguez-Muñoz JE, Iglesias-García J, Iglesias-Rey M, Figueiras A, Vilariño-Insua M. Effect of the administration schedule on the therapeutic efficacy of oral pancreatic enzyme supplements in patients with exocrine pancreatic insufficiency: a randomized, three-way crossover study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 993-1000.

179. Галова Е.А. Хронический панкреатит: тактика ведения пациента. Мед. совет №4 2013 с. 42-47.

180. Pezzilli R, Andriulli A, Bassi C, et al. Exocrine pancreatic insufficiency in adults: a shared position statement of the Italian Association for the Study of the Pancreas. World J Gastroenterol 2013; 19: 7930-7946.

181. Small Intestinal Bacterial Overgrowth / E. Grace [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2013. -Vol. 38, N 7. - P. 674-688.

182. S.N. Duggan. Negotiating the complexities of exocrine and endocrine dysfunction in chronic pancreatitis. ProcNutrSoc. 2017 Nov;76(4):484-494.

183. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы: Руководство для врачей. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 304 с.

184. Sachdev, A. H. Gastrointestinal Bacterial Overgrowth Pathogenesis and Clinical Significance / A. H. Sachdev, M. Pimentel // Ther. Adv. Chronic Dis. - 2013 Sep. - Vol. 4, N 5. - P. 223-231.

185. Quigley, E. M. Small Intestinal Bacterial Overgrowth: What It Is and What It Is Not / E. M. Quigley // Current Opinion in Gastroenterology. - 2014 Mar. - Vol. 30, N 2. - P. 141-146.

186. Quigley, E. M. The gut microbiota and the liver. Pathophysiological and clinical implications /E. M. Quigley, C. Stanton, E. F. Murphy // Journal of Hepatology. - 2013 May. - Vol. 58, N 5. - P. 1020-1027.

187. Л.М. Немцов. Синдром избыточного бактериального роста: актуальные вопросы диагностики и менеджмента. Вестник ВГМУ, 2015, том 14, №2, с. 5-15.

188. BuresJ., CyranyJ., KohoutovaD. etal. Small intestinal bacterial overgrowth

syndrome // Wld J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 28. - P. 2978-2990.

189. Capurso G, Signoretti M, Archibugi L et al. (2016) Systematic review and metaanalysis: small intestinal bacterial overgrowth in chronic pancreatitis. United Eur Gastroenterol J 4, 697-705.

190. Gorovits E, Tokareva E, Khlynova O et al. (2012) Complex evaluation of intestine microbiocenosis condition in patients with chronic pancreatitis. Zhurnal Mikrobiol Epidemiol i Immunobiol 4, 73-76.

191. Manasa JS, Harish V, Madhulika A et al. (2015) Study of gut microbiome in chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 13, e101.

192. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference / A. Gasbarrini [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. -2009 Mar. - Vol. 29, Sup. 1. - P. 1-49.

193. Parodi A., Capurso G., Perri F. et al. H2-breath testing for small-intestinal bacterial overgrowth //Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 29 (Suppl. 1). - P. 1822.

194. Kerckhoffs A.P., Visser M.R., Samsom M. et al. Critical evaluation of diagnosing bacterial overgrowth in the proximal small intestine // J. Clin. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 42. - P. 1095-1102.

195. Duodenal bile acids among children: keto derivatives and aerobic small bowel bacterial overgrowth /S. A. Kocoshis [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol.

Nutr. - 1987 Sep-Oct. - Vol. 6, N 5. - P. 686-696.

196. Chalmers, R. A. Measurement of 4-hydroxyphenylacetic aciduria as a screening test for small-bowel disease / R. A. Chalmers, H. B. Valman, M. M. Liberman // Clin. Chem. - 1979 Oct. - Vol. 25, N10. - P. 1791-1794.

197. Di Stefano M., Malservisi S., Veneto G. et al. Rifaximin versus chlortetracycline in the short-term treatment of small intestinal bacterial overgrowth // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 14. - P. 551-556.

198. Di Stefano M., Miceli E., Missanelli A. et al. Absorbable vs. non-absorbable antibiotics in the treatment of small intestine bacterial overgrowth in patients with

blindloop syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21. - P. 985-992.

199. Attar A., Flourié B., Rambaud J.C. et al. Antibiotic efficacy in small intestinal bacterial overgrowth-related chronic diarrhea: a crossover, randomized trial // Gastroenterology. -1999. - Vol. 117. - P. 794-797.

200. Normix (Rifaximin) approved Summary of Product Characteristics, Italy. Marzo et al. Dig. Liv. Dis, 2010, 42S: S61-s192.

201. Mullen KD et al. Rifaximin is Safe and Well Tolerated for Long-term Maintenance of Remission From Overt hepatic Encephalopathy. Clinical

Gastroenterology and Hepatology, 2014,12.

202. Antonio Colecchia et al. Efficacy of long term cyclic administration of the poorly absorbed antibiotic Rifaximin in symptomatic, uncomplicated colonic diverticular disease. World J Gastroenterology, 2007 January 14,13(2): 264-269.

203. M. Pimentel. Review of rifaximin as treatment for SIBO and IBS. Expert Opin Investig Drugs. 2009 Mar;18(3):349-58.

204. K. Triantafyllou et al. Rifaximin: The Revolutionary Antibiotic Approach for Irritable Bowel Syndrome. MiniRevMedChem. 2015;16(3):186-92.

205. Ардатская М.Д. Пробиотики, пребиотики и метабиотики в коррекции микроэкологических нарушений кишечника. Медицинскийсовет, 2015,13: 94-99.

206. Quigley E.M. Bacteria: a new player in gastrointestinal motility disorders-infections, bacterial overgrowth, and probiotics // Gastroenterol. Clin. N. Am. - 2007. -Vol. 36. - P. 735-748.

207. Khalighi AR et al. Evaluating the efficacy of probiotic on treatment in patients with small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) - a pilot study. Indian J Med Res. 2014 Nov;140(5):604-8.

208. Kwak DS et al. Short-term probiotic therapy alleviates small intestinal bacterial overgrowth, but does not improve intestinal permeability in chronic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014 Dec;26(12):1353-9.

209. Gatta L, Scarpignato C. Systematic review with meta-analysis: rifaximin is effective and safe for the treatment of small intestine bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:604-16.

210. D Enko, G Halwachs-Baumann et al. Refining small intestinal bacterial overgrowth diagnosis by means of carbohydrate specificity: a proof-of-concept study. Ther Adv Gastroenterol 2016, Vol. 9(3) 265-272.

211. Tuteja, A.K., Talley, N.J., Stoddard, G.J. et al. Dig Dis Sci (2018). https://doi.org/10.1007/s10620-018-5344-5.

212. Furnari, M., De Alessandri, A., Cresta, F. et al. J Gastroenterol (2018). https://doi.org/10.1007/s00535-018-1509-4.

213. S Tahan et al. Effectiveness of Trimethoprim-Sulfamethoxazole and Metronidazole in the Treatment of Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Children Living in a Slum. JPGN Volume 57 Number 3 September 2013 316-318.