Диагностика и лечение семейных форм рака щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Румянцева, Ульяна Викторовна

• Румянцева, Ульяна Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Румянцева, Ульяна Викторовна

Список условных сокращений введение

глава 1. Клинико-генетические аспекты диагностики и лечения наследственных форм рака щитовидной железы (обзор литературы)

глава 2. Материалы и методы

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Диагностика

2.3. Лечение

глава 3. Результаты исследования

3.1. Наследственные формы медуллярного рака щитовидной железы

3.1.1. Диагностика

3.1.2. Скрининг семейного МРЩЖ среди кровных родственников

3.1.3. Особенности клиники, диагностики и лечения синдромов МЭН

3.1.4. Результаты молекулярно-генетического анализа у пациентов с медуллярной карциномой ЩЖ. Клинико-морфологическая характеристика МРЩЖ в зависимости от локализации мутации

3-1.5. Клиническое течение заболевания у членов одной семьи 3.1.6. Тактика и результаты лечения

3.2. Семейные случаи папиллярного рака щитовидной железы

3.2.1. Клиническая характеристика

3.2.2. Клиническое течение среди членов одной семьи

3.2.3. Заболевания щитовидной железы и опухоли других локализаций у родственников больных ПРЩЖ

3.2.4. Результаты молекулярно-генетического исследования

3.2.5. Тактика и результаты лечения

глава 4. Сравнительный анализ и обсуждение результатов

4.1. Наследственный медуллярный рак щитовидной железы

4.2. Семейный папиллярный рак щитовидной железы заключение выводы список публикаций список литературы приложения

Список уел овных сокращений ад Артериальное давление

ВМК Ванилил-миндальная кислота

ГПТ Гиперпаратиреоз гтэ Гемитиреоидэктомия длт Дистанционная лучевая терапия

ДНЗ Диффузный нетоксический зоб

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

ДРЩЖ Дифференцированный рак щитовидной железы дтз Диффузно-токсический зоб

ЖКБ Желчекаменная болезнь кт Компьютерная томография

МКБ Мочекаменная болезнь

МРЩЖ Медуллярный рак щитовидной железы

МЭН 2 Множественные эндокринные неоплазии 2 типа

НМР1ЦЖ Наследственный медуллярный рак щитовидной железы

ОТ-ПЦР Обратная транскриптазная полимеразная цепная реакция

ПРЩЖ Папиллярный рак щитовидной железы птг Паратиреоидный гормон птэ Профилактическая тиреоидэктомия

ПЦР Полимеразная цепная реакция пщж Паращитовидная железа

РЙТ Радиойодтерапия

РЩЖ Рак щитовидной железы

РЭА Раково-эмбриональный антиген сдрщж Семейный дифференцированный рак щитовидной железы екг С-клеточная гиперплазия смрщж Семейный медуллярный рак щитовидной железы

СпМРЩЖ Спорадический медуллярный рак щитовидной железы

СпПРЩЖ Спорадический папиллярный рак щитовидной железы

СПРЩЖ Семейный папиллярный рак щитовидной железы еттэ Субтотальная тиреоидэктомия тг Тиреоглобулин

ТАБ Тонкоигольная аспирационная биопсия ткт Тиреокальцитонин ттэ Тотальная тиреоидэктомия

УЗ Узловой зоб

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФА ЩЖ Фоллику лярная аденома щитовидной железы

ФВ ПРЩЖ Фолликулярный вариант папиллярного рака щитовидной я

ФОЩЖ Фолликулярная опухоль щитовидной железы

ФРЩЖ Фолликулярный рак щитовидной железы

ФФИ Фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи

ХАИТ Хронический аутоиммунный тиреоидит

ЩЖ Щитовидная железа

ЭДТА Этилендиаминтетраацетат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечение семейных форм рака щитовидной железы»

Актуальность проблемы

В течение последних десятилетий растет заболевасчпеть раком щитовидной железы (РЩЖ) % полумили. что обусловлено, не полагают. никЯлмсч факторов внешней среды (ношпнрукишая радиация. химические канцерогены). а тпкже усовершенствованней методов диагностики. Кроме того, появляется те больше ннформяшт о семейных вариантах данной патологии Если фикт существования наследственных форм при медуллярном РЩЖ (МРЩЖ) был установлен «цс и ?0-е годы прошлого столетня, то в отношении наследуемости папиллярного и фолликулярного РЩЖ вопрос остается открытым и активно дискутируется.

МРЩЖ составляет 5-7 % всех случаев РЩЖ, наследственные формы этого рала занимают около 20-30 % {5, 14, US, 138). Выделяют илолнромнную семейную форму чедушрНОГО рака щитовидной железы (СМ7ЩЖ) н МРЩЖ и составе синдромов МЭН 2а и МЭМ 26. VWimi, что KJrpyprawcxoe яечетк является оапкпеютм эффективным методам в терапи н МРЩЖ, следует уделять особос внимание раинен лилностцке литого мбожмтн. 3* рубежом уже в течение нескольких десятилетни проводится скрининг семейиых случаев МРЩЖ. о с начала 90-* годов прошлого веха - актианое изучение терминальны*. мутяинА RET-пролжнкогпМ. шищнируюших опухолевую трансформацию С-клсттзвЩЖ 138,90,165]

В ряде сгряи гсистн'клкий метод исследования стад обязательным Д-Ч скрининги семейных форм МРЩЖ и для отбора пациентов на доклиническом этапе завоевания с цель» проведения профилактической тиреокикломкн (ПТЭ) 112,23.38.62,68, 69,72,82. 88, ИЗ, 115. 12». 135] К скриинш* других компонентов синдрома ШН 2 (опухолей надпочечников и гипершцмтирсом) [23. 88, IJ8] В России данной проблеме были посаящнш лишь единичные исследования |2. 3, 4, 6, 7]. До сих пор диагностика наследственных форм МРЩЖ в нашей стране проводится с помощью сбора семейного «гаи ней и определенна тиреокальиитонина (ТКТ) в сыворотке крови (биальиого н стимулированного) у родственников ири выявлении ушив обравдваиий при У7И 1ЦЖ, а П9КШНИ1Й скрининг не нодт л дбиптльнкА диагностический алгоритм Ыядсе тот. ГГГЭ среди отечественных Онколога* имеет много противников Информация о распространенности Д£Т-мутаций pautux локализаций а популяции нам твестиа только из зарубежных источников, в России подобные исследования до сих пор не проводились.

Менее «пучена проблема семейных форм папиллярного и фолликулярного РЩЖ. однако, если раньше но данному вопросу можно было пай in лишь отдельные работы 113. 56, 119, 131]. то в последнее время отмечается рост публикации н сообщений « зарубежной научной литературе с клиническими наблюдениями семейных случаев дифференцированного РЩЖ (ДРЩЖ) [44. 49. 59. 64. 81. 86. 87. 92. 96. 98, 121. 125]. Мы не нашли отечественных работ по данной проблеме.

По данным литературы семейные формы составляют 3-7 % случаев ПРЩЖ и ФРЩЖ. доля же РЩЖ в составе редких наследственных синдромов, таких как семейный полипоз кишечника и его подтипы (синдромы Гарднера, Туркота). синдромы Каудена. Пейтса-Йегерса, комплекс Карни также невелика и не превышает 5% [15. 30. 34. 61. 89. 100. 149]. Хотя генетическая мутация, приводящая к развитию этих заболеваний, до сих пор неизвестна (за исключением РЩЖ в составе указанных генетических синдромов) [18, 19. 26. 70, 101]. большое количество клинических наблюдений доказывают необходимость проведения дальнейших поисков в этом направлении.

До настоящего времени нет единой точки зрения в отношении объема хирургического вмешательства на ЩЖ и лимфатическом коллекторе шеи при семейных случаях ДРЩЖ [152. 154]. поскольку неоднозначно мнение учёных об их агрессивности. Поэтому вопрос об особенностях клинического течения данной патологии и определение целесообразности скрининга семейного ДРЩЖ требует дальнейшего исследования.

Научный поиск данного исследования включает изучение клинического течения различных семейных форм РЩЖ. определение спектра наиболее эффективных методов диагностики в составе скрининга данных заболеваний и круга лиц. нуждающихся в проведении этого скрининга, а также определение оптимальной лечебной тактики с обеспечением удовлетворительного качества жизни больных. Решение этой проблемы позволит улучшить диагностику на ранней стадии заболевания и повысить эффективность проводимого лечения. Цель работы

Повысить эффективность диагностики и лечения семейных форм рака щитовидной железы. Задачи исследования

1. Оценить значимость лучевых и нелучевых методов исследования в диагностике семейных форм рака щитовидной железы и определить эхографические признаки, характерные для наследственных форм медуллярной карциномы:

2. Используя современные методы лучевой диагностики и клинико-морфологические критерии провести сравнительный анализ семейных и спорадических случаев РЩЖ:

3. Изучить особенности клинического течения наследственного МРЩЖ от локализации мутаций в гене RET;

-64. На основе методов лучевой диагностики с учетом данных молекулярно-биологических исследований разработать алгоритмы скрининга семейного РЩЖ, оптимизирующих выявление и лечение заболевания; Научная новизна

На основе применения современных лучевых методов и молекулярно-генетических исследований автором существенно оптимизированы алгоритмы диагностики и лечения наследственного МРЩЖ. В работе впервые представлены данные о распространенности семейных форм РЩЖ и спектр йет-мутаций в российской популяции. Определена роль лучевых методов в раннем выявлении наследсвенных форм медуллярного РЩЖ. Проведен сравнительный анализ семейных и спорадических случаев РЩЖ. Изучены особенности клинического течения наследственного медуллярного РЩЖ в зависимости от локачизации Л£7-мутаций. Практическая значимость

На основе использования методов лучевой диагностики и молекулярно-генетического анализа разработаны современные подходы к диагностике и лечению семейных форм РЩЖ. Внедренне в практику

Разработанные и усовершенствованные в результате исследования диагностические и терапевтические алгоритмы при семейных формах РЩЖ внедрены в клиническую практику отделения радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами Государственного учреждения - Медицинский радиологический научный центр РАМН (ГУ МРНЦ РАМН) и рекомендованы к использованию в областных онкологических диспансерах Брянской, Белгородской. Тульской. Орловской и Свердловской областей, а также для поликлинического звена здравоохранения с целью раннего выявления патологии на догоспитальном этапе. С помощью разработанных алгоритмов проведен скрининг наследственных форм медуллярного РЩЖ среди всех случаев заболевания в Брянской области.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. В диагностике семейных форм рака щитовидной железы ведущую роль играют лучевые методы, которые наряду с применением новейших молекулярно-генетических исследований позволяют значительно улучшить диагностику наследственных вариантов заболевания;

2. Применение современных диагностических алгоритмов с использованием методов лучевой диагностики и данных молекулярно-генетического анализа позволяют выявлять медуллярный рак щитовидной железы и компоненты синдрома МЭН 2 на ранней и даже доклинической стадии заболевания, что позволяет существенно улучшить результаты их лечения;

3. Клиническое течение семейных форм рака щитовидной железы имеет клинико-морфологические особенности по сравнению со спорадическими случаями, которые необходимо учитывать в диагностической и лечебной тактике;

4. Локализация мутации в гене RET влияют на клинические проявление медуллярного рака и развитие других неоплазий в составе синдромов МЭН 2.

Апробация работы

Диссертация апробирована на научной клинической конференции ГУ МРНЦ

РАМН 14 ноября 2005 года.

Работа выполнена в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами ГУ МРНЦ РАМН (руководитель отделения д.м.н. Медведев B.C.).

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Румянцева, Ульяна Викторовна

выводы

1. Ультразвуковое исследование с тонкоигольной аспирационной биопсией и радиоиммунологическим анализом тиреокальцитонина в крови позволяют диагностировать медуллярный рак щитовидной железы в подавляющем большинстве (98,5%) случаев. Комплекс характерных эхографических признаков (мультицентричность, билатеральность и локализация опухолевых очагов) позволил заподозрить наследственный характер заболевания у 86% больных наследственной формой медуллярной карциномы.

2. Разработанные алгоритмы скрининга наследственного медуллярного РЩЖ и компонентов синдрома МЭН 2 на основе лучевых методов диагностики (ультразвукового исследования щитовидной железы и надпочечников, компьютерной томографии надпочечников. радиоиммунологического определения паратгромона и тиреокальцитонина в крови) с учетом результатов молекулярно-генетического исследования гена RET, позволили верифицировать наследственную природу медуллярного РЩЖ в 16 семьях, диагностировать опухоль на ранней стадии (в трех случаях) и улучшить выявляемость компонентов синдрома МЭН 2 типа в данной группе больных с 31,2% до 56,2%.

3. В результате сравнительного клинико-морфологического анализа наследственных и спорадических случаев медуллярного РЩЖ установлено, что при наследственных формах имеется значительно более высокий процент мультицентричности (87,5% и 36,8%; Р<0.0001) и билатеральности (87.5% и 0%; Р<0,0001) опухолевых очагов в щитовидной железе, отмечен ранний возраст клинической манифестации заболевания (30,1 и 46.3 лет; Р<0.0001),. Сравнительный анализ семейного и спорадического папиллярного РЩЖ не выявил достоверных различий.

4. ЛЯГ-мутации у больных наследственным медуллярным РЩЖ чаще локализовалась в 634 кодоне (64%), причем при этой мутации отмечено наиболее ранняя манифестация и агрессивное течение заболевания. Кроме того, мутация в 634 кодоне выявлена в большинстве семей с синдромом МЭН 2а (77,8%).

5. На основе полученных результатов определены оптимальные лечебно-диагностические подходы при семейных формах РШЖ при наследственном медуллярном РЩЖ обосновано выполнение тиреоидэктомии с лимфодиссекцией. а при семейной папиллярной карциноме лечение должно проводиться согласно стандартным протоколам для папиллярного РЩЖ.

Спнсок публикаций

1. Румянцева У.В. Ильин А.А. Васильев Е.Н. и соавт. Значение активного скрининга и генетического обследования в диагностике семейных форм медуллярного рака щитовидной железы. // 12 Российский симпозиум по хирургической эндокринологии с международным участием, г. Ярославль. - 2004 г. - С.231-233.

2. Румянцев П.О., Ильин А.А., Румянцева У.В. и соавт. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака щитовидной железы у детей и подростков. // 3-й Всероссийский тиреоидологический конгресс, г. Москва - 2004 г. - С. 49-60.

3. Румянцева У.В., Ильин А.А., Румянцев П.О и соавт. Семейные формы рака щитовидной железы. // 3-й Всероссийский тиреоидологический конгресс, г. Москва -2004г.-С. 263-264.

4. Румянцева У.В. Васильев Е.В., Ильин А.А. и соавт. Новый подход к диагностике и лечению семейных форм рака щитовидной железы. // По материалам конференции молодых ученых, посвященная 60-летию Института хирургии им. А.В. Вишневского, г. Москва - 2005 г.

5. Румянцева У.В. Ильин А.А. Румянцев П.О. Семейные случаи дифференцированного (немедуллярного) рака щитовидной железы. // Клиническая тиреоидология - №4. -2005 г.

6. Ильин А.А., Румянцева У.В. Васильев Е.В. и соавт. Результаты генетического скрининга наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы. // 15 Российский симпозиум по хирургической эндокринологии, г. Рязань - 2005 г. - С. 153154.

7. Румянцева У.В. Диагностика и лечение семейных форм рака щитовидной железы. // Сборник научных работ лауреатов областных премий и стипендий. Выпуск 1. - 2005 г., г. Калуга. - С. 58-60.

8. Румянцева У.В. Ильин А.А. Румянцев П.О. и соавт. Клинико-генетические аспекты диагностики и лечения наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы. II Проблемы эндокринологии - г. Москва - 2004 г. (принят в печать в №2 2006 г.).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Случаи наследственного МРЩЖ известны еще с 70-х годов прошлого века, а в 90-х годах появились первые сообщения о семейных папиллярных карциномах ЩЖ. С тех пор нашими зарубежными коллегами накоплено достаточно много информации о клинико-морфологических особенностях медуллярной карциномы, выявлен протоонкоген RET. мутации которого инициируют данное заболевание, делаются попытки найти гены, ответственные за развитие семейного дифференцированного РЩЖ. В России проблемой НМРЩЖ занимаются лишь немногие ученые, а группа семейных папиллярных карцином ЩЖ практически не исследуется. На сегодняшний день осталось много спорных вопросов в диагностической и лечебной тактике этих заболеваний, что предопределило цель настоящего исследования.

Среди 12S4 случаев РЩЖ пролеченных или обследованных в отделении радиохирургии МРНЦ РАМН, частота семейных случаев РЩЖ составила 6,6% (83 наблюдения). На долю наследственных форм медуллярной карциномы пришлось 26.5% от общего числа больных МРЩЖ (35 и 132 больных), из них 6 семей с диагнозом СМРЩЖ (37.5%), 9 семей с МЭН 2а (56,2%), 1 случай с МЭН 26 (6,3%), что соответствует данным популяционных исследований наших зарубежных коллег. Семейные случаи папиллярного РЩЖ (СПРЩЖ) в нашем исследовании составили 4.3% (48 из 1118 пациентов), что также согласуется с данными других исследований. Таким образом, частота встречаемости семейных случаев медуллярной и дифференцированной карциномы ЩЖ среди пациентов нашей клиники соответствует популяционным данным.

Среди семейных карцином ЩЖ в нашем исследовании чаще встречались больные женского пола: соотношение мужчин и женщин в группе наследственных медуллярных карцином составило 1:2,5, СПРЩЖ - 1:7. что отличает семейные случаи РЩЖ от спорадических, где данное соотношение составило 1:1,6 и 1:4, соответственно.

Диагностировался НМРЩЖ в гораздо более молодом возрасте по сравнению со СпМРЩЖ: 30,1 ± 13.6 лет и 46,3 ±13.1 лет. соответственно, а в группах СПРЩЖ и СпПРЩЖ - в одном возрасте: 35,3 ± 15,3 лет и 35,9 ± 17,1 лет. соответственно. В семьях с НМРЩЖ у одной больной помимо медуллярной карциномы выявлен фокус ПРЩЖ. В большинстве случаев (18 из 24 семей) ПРЩЖ также сочетался с аналогичной гистологическим типом РЩЖ (ПРЩЖ, ФВ ПРЩЖ). в других 6 семьях обнаружено сочетание с другими гистологическими типами (ФРЩЖ. МРЩЖ).

При сравнительном клинико-морфологическом анализе наследственных и спорадических МРЩЖ у 87.5% больных с наследственными формами медуллярных карцином обнаружены мультицентричность и билатеральность опухолевого роста в ЩЖ.

Причем при всех остальных наблюдениях с одиночными фокусами МРЩЖ (12,5%) очаги С-клеточной гиперплазии выявлены и в противоположной доле ЩЖ. тогда как при спорадическом МРЩЖ имел мультицентричный рост в 36.8% случаев (Р<0,0001). и все очаги располагались в одной доле. Таким образом, мультицентричность и билатеральность опухолевых очагов при МРЩЖ можно считать патогномоничным признаком наследственных форм медуллярной карциномы ЩЖ.

Отмечено также достоверно большее число наблюдений с прорастанием капсулы ЩЖ у больных СпМРЩЖ (р<0.0041) по сравнению с НМРЩЖ. а также двухкратное превышение процента отдаленных метастазов при спорадической медуллярной карциноме (12,4 %) по сравнению с наследственной (6.0 %) и большее число рецидивов (32% и 25 %. соответственно), что может быть связано с тем. что по численности группа больных с НМРЩЖ была в 3 раза меньшей (п=32) по сравнению со СпМРЩЖ (п=95). более того, наследственные формы МРЩЖ выявлялись на более ранней стадии с помощью активного скрининга в рамках исследования. Но метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов в обеих группах было приблизительно одинаковым (46,9% и 55.8%. соответственно), что в целом отражает высокую агрессивность данной гистологической формы РЩЖ. Достоверные данные получены о более частой ассоциации НМРЩЖ с ХАИТ (Р = 0.0038) по сравнению со СпМРЩЖ.

При сравнительном анализе клинико-морфологических характеристик медуллярной карциномы у родственников отмечено сходное клиническое течение заболевания: случаи региональных и отдаленных рецидивов чаще выявлялись у членов одной семьи (в 7 из 8 случаев), как и случаи смерти от прогрессирования заболевания. При МЭН 2а у родственников отмечено сходное сочетание компонентов синдрома, что позволяет прогнозировать течение МРЩЖ и наличие тех или иных компонентов данного синдрома и их сочетание у вновь выявленных больных в каждой конкретной семье.

Проведено молекулярно-генетическое исследование на большом материале (101 образец ДНК) 10. 11. 13. 14. 15 и 16 экзонов гена RET. При этом выявлены мутации в 634 (64%). 620 (21%). 791 (6%). 611 (3%). 804 (3%)и 918 (3%) кодонах данного гена. Среди пациентов с медуллярной карциномой ЩЖ наследственная природа заболевания подтверждена у 100% больных с клинико-морфологическими признаками НМРЩЖ и выявлено дополнительно 3 наследственных случая с клиническим диагнозом спорадического МРЩЖ. поэтому как наиболее чувствительный метод диагностики наследственной медуллярной карциномы данный вид исследования необходим всем больным МРЩЖ для подтверждения или установления наследственной природы заболевания.

-92В зависимости от локализации Л£7"-мутаций были выявлены следующие закономерности клинико-морфологических характеристик медуллярной карциномы: мультицентричность опухоли чаще наблюдалась при мутациях в цистеиновых экзонах 10 и 11 (620 кодон - у 100% больных с этой мутацией и 634 кодон - в 94.4% случаев), тогда как при мутациях в нецистеиновых экзонах 13 и 14 (791 и 804 кодоны) не было ни одного случая множественных очагов МРЩЖ. что свидетельствует о меньшей распространенности опухолевого процесса у больных с данными редкими мутациями и согласуется с результатами исследований зарубежных коллег.

В пользу большей агрессивности МРЩЖ у больных с мутациями в 634 кодоне по сравнению с мутациями в других кодонах говорят следующие данные: возраст больных на момент диагностики МРЩЖ при мутации в 634 кодоне был меньше по сравнению с пациентами с локализацией мутации в 620 кодоне: 23,4 и 41,3 лет. соответственно. А у больных с мутациями в кодонах 611, 791 и 804 заболевание диагностировано в ещё более старшем возрасте (54,46 и 52 года, соответственно). Кроме того, у носителей с мутацией в 634 кодоне повышение уровня ТКТ у носителей /?£7"-мутации происходило в гораздо более раннем возрасте (8,8 лет), чем у лиц с мутацией в 620 кодоне (23 года), что свидетельствует о более ранней манифестации МРЩЖ при мутации в 634 кодоне. У больных с мутацией в 634 кодоне метастатическое поражение регионарных лимфоузлов имело место в 66,7% случаев, тогда как при мутации в 620 кодоне лишь у 25 % больных, а у пациентов с мутациями в нецистеиновых (791 и 804) кодонах на данный момент не выявлено метастатического поражения регионарного лимфоколлектора.

В зависимости от локализации мутации выявлены следующие закономерности в проявлении компонентов синдрома МЭН 2а: все случаи гиперпаратиреоза и большинство опухолей надпочечников (71,4%) выявлены у больных с мутацией в 634 кодоне. Кроме того, у членов одной семьи сочетание компонентов МЭН 2а сходно, тогда как у больных с одинаковой локализацией мутации, но из разных семей, синдром МЭН 2а представлен различными наборами его компонентов. Очевидно, то, какие проявления данного синдрома можно ожидать у больного, зависит не только локализация мутации, но и от того, чем проявлен МЭН 2а в данной конкретной семье. Таким образом, выявленная взаимосвязь генотипа (локализация мутации в гене RET) и фенотипа (клинический вариант, течение и прогноз заболевания) при данной патологии должна учитываться в выборе клинической тактики ведения пациентов.

С другой стороны, наличие компонентов синдрома МЭН 2а в тех или иных сочетаниях не зависели ни от типа мутации (точковые, делеция с инсерцией). ни от замены аминокислот: в семьях с одинаковым набором компонентов МЭН 2а имели место различные замены аминокислот и разные типы мутаций. Хотя у больных с гиперпаратиреозом во всех 4 случаях имела место замена аминокислоты иистеин на другие аминокислоты. Данная особенность пока нигде не описана, но на сегодняшний день мы не можем утверждать о влиянии данной замены на возникновение гиперпаратиреоза. так как для этого нужно проанализировать гораздо большее число

Кроме того, нами выявлена прежде нигде не описанная взаимосвязь замены аминокислот с гистологической формой опухоли надпочечников (феохромоцитома или феохромобластома): все случаи феохромобластомы выявлены у пациентов с заменой на аминокислоту аргинин. Однако на основании 3 случаев нельзя расценивать данные тенденции как закономерность, необходимо дальнейшее накопление материала для исследований в этом направлении.

Полученные результаты свидетельствуют о разном потенциале агрессивности клинического течения МРЩЖ при различных локализациях мутаций в гене RET/MTC. Наибольший потенциал опухолевой диссеминации, как и более ранний возраст клинической манифестации, имели случаи с мутациями в кодонах 918 и 634. Менее агрессивно с клинической точки зрения проявляются мутации в 611, 620, 791 и 804 кодонах. хотя большинство зарубежных авторов отмечают высокую агрессивность МРЩЖ у больных с мутацией в 620 кодоне и относят её в группу среднего риска наравне с мутацией в 634 кодоне, рекомендуя раннее (до 5 лет) оперативное вмешательство.

Синдром МЭН 2а среди наших пациентов был более характерен для семей с мутацией в 634 кодоне. Поэтому скрининг ГПТ и опухолей надпочечников необходимо проводить прежде всего у больных с данной мутацией, а перед оперативным вмешательством на ЩЖ необходимо проводить ряд диагностических исследований на предмет выявления опухоли надпочечников с целью избежания осложнений во время операции в виде адреналовых кризов (см. приложение 6). Необходимость и эффективность данного скрининга подтверждает тот факт, что если в начале проведения настоящей работы среди семей с НМРЩЖ 9 больных имели диагноз СМРЩЖ и лишь 5 -МЭН 2а . то в процессе проведения дополнительных методов исследования на предмет исключения патологии надпочечников и ПЩЖ в рамках разработанного скрининга, в 4 семьях с СМРЩЖ выявлены опухоли надпочечников или ГПТ и диагноз изменен на синдром МЭН 2а.

Общепризнанно, что единственным радикальным методом лечения МРЩЖ, в том числе наследственного, является тиреоидэктомия с центральной лимфодиссекцией, даже если нет подозрений на поражение регионарных лимфоузлов, поскольку почти в половине случаев при гистологическом исследовании выявляется их метастатическое поражение (47%). Более обширное вмешательство на регионарном лимфоколлекторе в Центре по сравнению с лечением на местах (в 85% и 31% случаев, соответственно) отразилось на частоте рецидивов (15% и 31%. соответственно). В этой связи необходимо предусматривать более обширное вмешательство на регионарном лимфоколлекторе.

В рамках генетического скрининга среди родственников больных НМРЩЖ выявлено 8 носителей RET-мушщи без клинических проявлений заболевания и с нормальным уровнем базального и стимулированного ТКТ в сыворотке крови. Трем из них мы выполнили ТТЭ на основании повышения уровня ТКТ в динамике, причем во всех случаях при гистологическом исследовании обнаружены микроскопические очаги медуллярной карциномы и очаги С-клеточной гиперплазии. Генетический скрининг среди кровных родственников больных НМРЩЖ выявляет заболевание на ранней и даже доклинической стадии, что позволяет проводить лечение в оптимальные сроки, т.е. до клинической манифестации заболевания. Таким образом, генетические исследования и последующий семейный скрининг родственников больных с установленным наследственным характером НМРЩЖ позволяет значительно улучшить клиническую и. что особенно важно, осуществлять доклиническую диагностику заболевания, поэтому данные исследования обязательно должны входить в алгоритм обследования больных МРЩЖ (см. приложение 5).

Сроки ТТЭ у носителей /?£7"-мутации должны зависеть от локализации мутаций, поскольку очевидна её связь со сроками манифестации и агрессивностью заболевания. У пациентов в нашем исследовании, имеющих мутацию в 634 кодоне. повышение уровня ТКТ происходило в раннем возрасте (7-12 лет), что косвенно свидетельствовало о манифестации заболевания и нашло подтверждение при проведении ТТЭ двум носителям данной мутации. При гистологическом исследовании во всех 2-х случаях выявило очаги медуллярной карциномы в обеих долях ЩЖ. Поэтому мы рекомендуем у носителей с данной мутацией проводить профилактическое хирургическое лечение - т.е. до повышения ТКТ. В то же время, при мутации в 620 кодоне повышение уровня ТКТ произошло в возрасте 23 года, и при гистологическом исследовании выявлен лишь один фокус медуллярной карциномы и очаги С-клеточной гиперплазии в другой доле ЩЖ. Остальные носители этой мутации (9 и 12 лет) на данный момент имеют нормальный уровень базального и стимулированного ТКТ. что говорит в пользу меньшей агрессивности и более позднего развития заболевания у больных с данной мутацией. Это позволяет применять выжидательную тактику, когда ТТЭ проводится только при повышении ТКТ в сыворотке крови (см. приложение 5).

Проведя сравнительный клинико-морфологический анализ семейных и спорадических случаев дифференцированного РЩЖ. наблюдаемых в клинике, мы не обнаружили данных в пользу большей агрессивности СПРЩЖ. Напротив, у больных СпПРЩЖ отмечено несколько более частое по сравнению с СПРЩЖ регионарное метастазирование (43.0% и 36.4%. соответственно р<0.49) и больший процент рецидивов (9.9 % и 4.5 %, соответственно р<0.38). а также с почти достоверным различием преобладание неинкапсулированных опухолевых очагов (капсулу имеют лишь 27.3 % опухолевых узлов, тогда как при семейном НМРЩЖ - 43.2 %. р<0.075). что так же. как и в случае медуллярных карцином, может быть объяснено различными по численности исследуемыми группами (44 СПРЩЖ и 172 СпПРЩЖ) и ранней диагностикой СПРЩЖ в рамках проводимого скрининга. Что касается мультицентричности опухолевых очагов, то несколько чаще она наблюдались при семейных случаях РЩЖ (31.8%). чем при спорадических (28.5 %). но данные показатели статистически недостоверны (р<0.71 и р<0.8. соответственно).

Достоверные данные мы получили о более частой ассоциации СПРЩЖ с УЗ. ФА и ХАИТ (с УЗ р<0.0001. ФА ЩЖ р<0.0006. ХАИТ р<0.0003) по сравнению со спорадическими случаями РЩЖ. На основании полученных результатов можно предположить о существовании некой наследственной предрасположенности у определенной группы лиц в популяции к тиреопатиям как злокачественной, так и доброкачественной природы.

Скрининг-опрос пациентов с ДРЩЖ не позволил нам выявить новые семейные случаи, а лишь обнаружил родственников, уже прооперированных по поводу РЩЖ по месту жительства. Таким образом, он не играет роли в раннем выявлении злокачественной патологии ЩЖ. Среди всех случаев СПРЩЖ лишь 8.3% выявлены путем активного клинического скрининга, что нельзя считать высокоэффективным результатом. В этой связи, на наш взгляд, как и на взгляд зарубежных исследователей, а также ввиду редкой встречаемости семейного характера заболевания, проводить массовое обследование родственников всех больных ПРЩЖ нецелесообразно. Молекулярно-генетический анализ 6 образцов ДНК больных с СПРЩЖ с целью поиска мутаций в наиболее вероятных генах-кандидатах (BRAF\ RET) выявил у 2 родственников т.н. «молчащую» мутацию в 891 кодоне 15 экзона гена RET. в остальных случаях патологических изменений генов RET и BRAF не обнаружено. По мнению большинства исследователей и нашему собственному опыту, молекулярно-генетический скрининг наследственных форм СПРЩЖ пока невозможен ввиду отсутствия генетического маркера. Однако очевидное существование семейных случаев заболевания предопределяет необходимость проведения дальнейших исследований в этом направлении. Лечебная тактика у больных СПРЩЖ планировалась согласно стандартным протоколам для ПРЩЖ. После выполнения сравнительного клинико-морфологического анализа семейных и спорадических случаев СПРЩЖ она признана нами оправданной и адекватной, поскольку полученные результаты свидетельствуют о сходной морфологической картине и клиническом течении заболевания в обеих группах больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Румянцева, Ульяна Викторовна, 2006 год

1. Бомаш Н.Ю. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. М.:1. Медицина, 1981.- 176 С.

2. Бржезовский В.Ж. Шенталь В.В. Любаев B.JI. и др. Современное состояние проблемыдиагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы. // Современная онкология 2002. - Т. 4. №3. - С. 9-14.

3. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы / Краткое руководство, 2-е изд. С.-П6.2001.- С. 261-281.

4. Гарькавцева Р Ф. Лиснянский И.Е. Клинико-генетические аспекты медуллярного ракащитовидной железы. //Вол р. онкол. 1989. №6. - С.63-68.

5. Ильин А.А. Румянцев П.О. Диагностика и лечение семейного медуллярного ракащитовидной железы. // Пробл. эндокринол. 2000. - №4. -С.19-23.

6. Ольшанский В.О. Демидов В.П., Воронецкий И.Б. Рак щитовидной железы.

7. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. Руководство для врачей // под ред. В.И. Чиссова. М. 1989. - С. 180-193.

8. Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы. М.: Центр внедрения достиженийнауки и техники «Москва». 1995. - 369 с.

9. Agulid F., Vazquez G., Cadilla C.L. et al. Afro-American kindred with a new poin mutationin RET oncogene.// Proceedings of the 81я Annual Meeting of The Endocrine Society, San Diego, CA. 1999. - P.531. abstract P3-435.

10. Angrist M., Bolk S., Haluska M. Germline mutations in glial cell-derived neurotrophic factor

11. GDNF) and Ret in a Hirshprung's disease patient. // Nat. Genet. 1996. - Vol. 14. - P. 341.

12. Arts C.H. Bax N.M. Jansen M. et al. Prophylactic total thyroidectomy in childhood formultiple endocrine neoplasia type 2A: preliminary results. II Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1999. - Vol. 143. № 2. - P. 98-104.

13. Austoni M. Thyroid papillary carcinoma in identical twins. // Lancet 1988. - Vol. 1. №8594,- P. 1115.

14. Ball D.W. Baylin S.B., De Bustros A.C. Medullary thyroid carcinoma. Werner & Ingbar sthe thyroid: a fundamental and clinical text. Philadelphia, 2000. - P. 930-943.

15. Bell В., Mazzaferri E.L. Familial adenomatous polyposis (Gardner's Syndrome) and thyroidcarcinoma. A case report and review of the literature. // Dig. Dis. Sci. 1993. - Vol. 38. № l.-P. 185-190.

16. Berndt 1. Reuter M. Sailer B. et al. A new hot spot for mutations in the ret protooncogenecausing familial medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia type 2A. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83, Ks 3. - P. 770-774.

17. Bevan S., Pal Т. Greenberg C.R. et al. A comprehensive analysis of MNG1, TCOl, fPTC.

18. PTEN, TSHR, and TRKA in familial nonmedullary thyroid cancer: confirmation of linkage to TCOl. // J. Clin. Endocrnol. Metab. 2001. - Vol. 86, № 8. - P. 3701-3704.

19. Bignell G.R., Canzian F. Shayeghi M. et al. Familial nontoxic multinodular thyroid goiterlocus maps to chromosome 14q, but does not account for familial nonmedullary thyroid cancer. // Am. J. Genet. 1997. - Vol. 61, № 5. - P. 1123-1130.

20. Boccia L.M., Green J.S., Joyce C. et al. Mutation of RET codon 768 is associated with the FMTC phenotype. // Clin. Genet. 1997. - Vol. 51, № 2. - P. 81-85.

21. Bolino A., Schuffenecker I., Luo Y. et al. Ret mutations in exons 13 and 14 of FMTC patients. // Oncogene 1995. - Vol. 10, Kb 12. - P. 2415-2419.

22. Borrego S„ Eng C., Sanchez B. et al. Molecular analysis of the ret and GDNF genes in afamily with multiple endocrine neoplasia type 2A and Hirshprung disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. № 9. - P. 3361-3364.

23. Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A. et al. Consensus. Guidelines for diagnosis and therapy of

24. MEN type I and type 2. III. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86, № 12. - P. 56585671.

25. Brierley J. Tsang R., Simpson WJ. et al. Medullary thyroid cancer: analyses of survival andprognostic factors and the role of radiation therapy in local control. // Thyroid -1996. -Vol. 6.-P. 305.

26. Burgess J.R. Duffield A., Wilkinson S.J. et al. Two families with an autosomal dominantinheritance pattern for papillary carcinoma of the thyroid. II J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997. -Vol. 82. № 2. P. 345-348.

27. Canzian F., Amati P., Harach H.R. et al. A gene predisposing to familial thyroid tumors withcell oxyphilia maps to chromosome 19pl3.2. // Am. J. Hum. Genet. -1998. -Vol. 63, № 6. -P. 1743-1748.

28. Caron P., Attie Т. Dav id D. et al. C618R mutation in exon 10 of the RET proto-oncogene ina kindred with multiple endocrine neoplasia type 2A and Hirshprung's disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. № 7. - P. 2731-2733.

29. Carson K.M., Bracamontes J. Jackson C.E. et al. Parent-of-origin effects in multipleendocrine neoplasia type 2B. // Am. J. Hum. Genet. 1994. - Vol. 55. № 6. - P. 10761082.

30. Carson K.M., Dou S., Chi D., et al. Single missense mutation in the tyrosine kinase catalyticdomain of the ret protooncogene is associated with multiple endocrine neoplasia type 2B. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994. - Vol. 91. - P. 1579.

31. Cetta F. Montalto G. et al. Germline mutations of the APC gene in patients with familialadenomatous polyposis-associated thyroid carcinoma: results from a European cooperative study. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2000. -Vol. 85. № 1. P. 286-292.

32. Chanson P., Cadiot G., Murat A. Management of patients and subjects at risk for multipleendocrine neoplasia type 1: MEN-1. // Horm. Res. 1997. - Vol. 47. № 4. - P. 211-220.

33. Colombo-Benkmann M. Bramswig J., Hoppner W. et al. Surgical strategy in a kindred witha rare RET protooncogene mutation of variable penetrance with regard to multiple endocrine neoplasia. // World. J. Surg. 2002. - Vol. 26, № 10. - P. 1286-1290.

34. Cushman P.Jr. Familial endocrine tumors: report of two unrelated kindreds affected withpheochromocytoma, one also with multiple thyroid carcinomas. // Am. J. Med. 1962. -Vol. 32, №3,-P. 352-360.

35. Dahia P.L.M. Marsh D.J. Zheng Z. et al. Somatic deletions and mutations in the Cowdendisease gene, PTEN, in sporadic thyroid tumors. // Cancer Res. -1997. Vol. 57, № 21. -P. 4710-4713.

36. Da Silva A.M., Maciel R.M., Da Silva M.R. et al. A novel germ-line point mutation in RETexon 8 (Gly(533)Cys) in a large kindred with familial medullary thyroid carcinoma. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88, № 11. - P. 5438-5443.

37. Donis-Keller H. Dou S., Chi D. et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associatedwith MEN 2A and FMTC. // Hum. Mol. Genet. 1993. - Vol. 2. № 7. - P. 851-856.

38. Douglas W. Ball. Stephen B. Baylin, Andree C. De Bustros. Medullary thyroid carcinoma. II

39. Werner & Ingbar s the thyroid: a fundamental and clinical text. 2000. - P. 930-943.

40. Dralle H. Gimm O. Simon D., et al. Prophylactic thyroidectomy in 75 children andadolescents with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian experience. // World J. Surg. 1998. - Vol. 22, № 7. - P. 744-750.

41. Durbec P., Macos-Gutierres C.V., Kilkenny C., et al. GDNF signaling through the RETreceptor tyrosine kinase. // Nature 1996. - Vol. 381. - P. 789.

42. Dunn J.M., Famdon J.R. Medullary thyroid carcinoma. // Br. J. Surg. 1993. - Vol. 80. № 1.- P. 6-9.

43. Edery P. Lyonnet S., Mulligan L. et al. Mutations of the RET oncogene in Hirshprung'sdisease. // Nature 1994. - Vol. 367. № 6461. - P. 378-380.

44. Eng C., Mulligan L.M., Smith D.P. Low frequency of germline mutations in the RET protooncogene in patients with apparently sporadic medullary thyroid carcinoma. // Clin. Endocrinol. 1995. - Vol. 43, № I.- P. 123-127.

45. Fagin J.A. Familial nonmedullary thyroid carcinoma the case for genetic susceptibility. // J.

46. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. № 2. - P. 342-344.

47. Fattoruso O., Quadro L. Libroa A. et al. A GTG to ATG novel point mutation at codon 804in exon 14 of the RET proto-oncogene in two families affected by familial medullary thyroid carcinoma. // Hum. Mut. 1998. - Suppl. I. - S. 167-S171.

48. Feldman G.L., Edmonds M.W., Ainsworth P.J. et al. Variable expressivity of familialmedullary thyroid carcinoma (FMTC) due to a RET V804M (GTG—ATG) mutations. II Surgery 2000. - Vol. 128, № I. - P. 93-98.

49. Fitze G. Schierz M. Bredow J., et al. Various penetrance of familial medullary thyroidcarcinoma in patients with RET protooncogene codon 790/791 germline mutations. // Ann Surg. 2002. - Vol. 236, № 5. - P.570-575.

50. Frank-Raue K. Hoppner W., Buhr H. et al. Mutations of the RET protooncogene in Germanmultiple endocrine neoplasia families: relation between genotype and phenotype. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1997. - Vol. 105. Suppl. 4. - P. 76-78.

51. Frich L., Glattre E. Akslen L.A. Familial occurrence of nonmedullary thyroid cancer: apopulation-based study of 5673 first-degree relatives of thyroid cancer patients from Norway. // Cancer Epidemiol. Biomark. Prevent. -2001. Vol. 10. № 2.-P. 113-117.

52. Freyer G., Dazord A. Schlumberger M. et al. Psychological impact of genetic testing infamilial medullary thyroid carcinoma: a multicentric pilot-evaluetion. // Ann. Oncol. -1999.-Vol. 10.-P. 87-95.

53. Gagel R.F., Jackson C.E., Block M.A., et al. Age related probability of development ofhereditary medullary thyroid carcinoma. Hi. Pediatr. 1982. -Vol. 101. - P. 941.

54. Gagel R.F., Tashjian A.H., Cummings Т., et al. The clinical outcome of prospectivescreening of multiple endocrine neoplasia type 2a. An 18-year experience. II N. Engl. J. Med. 1988.-Vol. 318.-P. 478.

55. Gagel R.F., Levy M.L., Donovan D.T., et al. Multiple endocrine neoplasia type 2a associatedwith cutaneous lichen amyloidosis. И Ann. Intern. Med. 1989. - Vol. 111. - P. 802.

56. Galanti M.R. Ekbom A., Grimelius L. et al. Parental cancer and risk of papillary andfollicular thyroid carcinoma. // Br. J. Cancer 1997. - Vol. 75, - Ks 3. P. 451 -456.

57. Gimm O., Marsh D.J. Andrew S.D. Germline dinucleotide mutation in codon 883 of the retproto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2B without codon 918 mutation. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, № 11. - P. 3902-3904.

58. Goldgar D.E., Easton D.F., Cannon-Albright L.A. et al. Systematic population-basedassessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. II J. Natl. Cancer Inst- 1994.-Vol. 86, №21.-P. 1600-1608.

59. Grosfeld F.J.M. Lips C.J.M., Ten Kroode H.J.F. et al. Psychosocial consequences of DNAanalysis for MEN Type 2. II Oncology.-1996.-Vol. J0.-P. 141-146, 152.157.

60. Grossman R.F., Tu S.H. Duh Q.Y. et al. Familial nonmedullary thyroid cancer. An emergingentity that warrants aggressive treatment. // Arch. Surg. 1995. - Vol. 130. № 8. - P. 892897.

61. Guillamondegui O.M., Mikhail R.A. The treatment of differentiated carcinoma of the thyroidgland. // Arch. Otolaryngol. 1983. - Vol. 109. - P. 743-745.

62. Harach H.H., Williams G.T. Williams E.D. Familial adenomatous polyposis associatedthyroid carcinoma: a distinct type of follicular cell neoplasm. // Histopathology 1994. -Vol. 25, №6.-P. 549-561.

63. Hassett S., Costigan C. McDermott M. et al. Prophylactic thyroidectomy in the treatment ofthyroid medullary carcinoma. Age for surgery? // Eur. J. Pediatr. Surg. 2000. - Vol. 10. № 5. - P. 334-336.

64. Hazard J. В. Hawk W.A. Crile G.Jr. Medullary (solid) carcinoma of the thyroid: aclinicopathologic entity. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1959. - Vol. 19. № 1. - P. 152161.

65. Hemminki K. Dong C. Familial relationships in thyroid cancer by histopathological type. II1.t. J. Cancer-2000. Vol. 85, № 16. - P. 201-205.

66. Hidalgo M.A. Medrano M.E. Rodriguez S. et al. Presence of the 918 mutation in the RETproto-oncogene in a Mexican patient with multiple endocrine neoplasia 2B. II J. Exp. Clin. Res.- 1998.-Vol. 17, №2.-P. 149-152.

67. Hofstra R.M.W. Landsvater R.M. Ceccherini I. et al. A mutation in the ret proto-oncogeneassociated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. // Nature 1994. - Vol. 367. № 6461. - P. 375-376.

68. Hofstra R.M.W. Fattosuro O. Quadro L. et al. A novel point mutation in the intracellulardomain of the ret protooncogene in the family whith medullary thyroid carcinoma. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. № 12. - P. 4176-4178.

69. Hoie J., Heimdal K. Nesland J.M. et al. Prophylactic thyroidectomy in carriers of REToncogene mutation carriers. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2000. - Vol. 120, № 27. P. -3249-3252.

70. Hotz H.G., Runkel N. S., Frank-Raue K. et al. Prophylactic thyroidectomy in MEN IIA:does the calcitonin level correlate with tumor spread? // Langenbecks Arch. Surg. 1998. -Vol. 383.№2.-P. 170-173.

71. Houlston R.S. Stratton M.R. Genetics of non-medullary thyroid cancer. // Q. J. Med. 1995.-Vol. 88. № 10.-P. 685-693.

72. Howe J.R., Norton J.A., Wells S.A. Prevalence of pheochromocytoma and hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A: results of long-term follow-up.//Surgery 1993.-Vol. 114.-P. 1070.

73. Huang S.-M. Kuo M.-S. Jin Y.-T. et al. Prophylactic total thyroidectomy in an 8-year-oldgirl mith multiple endocrine neoplasia type 2A. II J. Formos. Med. Assos. 2001. - Vol. 100, № 4. - P. 274-276.

74. Ikeda I. Ishizaka Y. Tahira T. et al. Specific expression of the ret proto-oncogene in humanneuroblastoma cell lines.// Oncogene 1990. - Vol. 5. № 9. - P. 1291-1296.

75. Ivanchuk S.M. Myers S.M. Eng C. et al. De novo mutations of GDNF ligand of theret/GDNF-alpha receptor complex in Hirshprung's disease. // Hum. Mol. Genet. 1996. -Vol. 5.-P. 2023.

76. Kahraman Т., de Groot J. W., Rouwe C., et al. Acceptable age for prophylactic surgery inchildren with multiple endocrine neoplasia type 2a. // Eur. J. Surg. Oncol. 2003. - Vol. 29, № 4. - P. 331-335.

77. Kaserer K., Scheuba C., Neuhold N. et al. Recommendations for reporting С cell pathologyof the thyroid. // Wien Klin. Wochenschr. 2002. - Vol. 114, № 7. - P. 274-278.

78. Kebebew E., Tresler P.A. Siperstein A.E. et al. Normal thyroid pathology in patientsundergoing thyroidectomy for finding a RETgene germline mutation: a report of three cases and review of the literature. //Thyroid.- 1999.-Vol. 9,№2.-P. 127-131.

79. Kwok C.G. McDougall I.R. Familial differentiated carcinoma of the thyroid: report of fivepairs of siblings. // Thyroid 1995. - Vol. 5, № 5. - P. 395-397.

80. Lallier M., St-Vil D., Giroux M. et al. Prophylactic thyroidectomy for medullary thyroidcarcinoma in gene carriers of MEN2 syndrome.// Semin. Pediatr. Surg. 1997. - Vol. 6. № 3. - P. 134-140.

81. Learoyd D.L. Marsh D.J., Richardson A.-L. et al. Genetic testing for familial cancer.

82. Consequences of RET proto-oncogene mutation analysis in multiple endocrine neoplasia, type2. //Arch. Surg.- 1997,-Vol. 132,№9.-P. 1022-1025.

83. Lecube A. Hernandez C., Oriola J., et al. V804M RET mutation and familial medullaiythyroid carcinoma: report of a large family with expression of the disease only in the homozygous gene carriers.// Surgery. 2002. - Vol. 131. № 5. - P. 509-514.

84. Leprat F., Alapetite C., Rosseli P. et al. Impaired DNA repair as assessed in patients withthyroid tumors after a history of radiation therapy: a preliminary study study. // Radiat. Oncol. Biol. Physics 1998. - Vol. 40, № 5. - P. 1019-1026.

85. Lepra! F. Bonichon F. Guyot M. el al. Familial nonmedullary thyroid carcinoma: pathologyreview in 27 affected cases from 13 french families. // Clin. Endocrinol. 1999. - Vol. 50. Ks 5. - P. 589-594.

86. Lesueur F„ Stark M. Tocco T. et al. Genetic geterogenity in familial non-medullary thyroidcarcinoma: exclusion of linkage to RET. MNG 1 and TCO in 56 families. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84, № 6. - P. 2157-2162.

87. Lewinski A. Thyroid carcinoma: diagnostic and therapeutic approach; genetic backgroundreview). // Endocr. Regul. 2000. - Vol. 34. - P. 99-113.

88. Liaw D„ Marsh D.J., Li J. et al. Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease,an inherited breast and thyroid cancer syndrome. // Nat. Genet. 1997. - Vol. 16. № 1. - P. 64-67.

89. Lips C.J.M. Landsvater R.M. Hoppener J.W.M. et al. Clinical screening as compared with

90. DNA analysis in families with multiple endocrine neoplasia type 2a. // N. Engl. J. Med. -1994.-Vol. 331, № 1. P. 828-835.

91. Lips C.J.M. Hoppener J.W.M. Thijssen J.H.H. Medullary thyroid carcinoma: role of genetictesting and calcitonin measurement. // Ann. Clin. Biochem. 2001. - Vol. 38. - P. 168179.

92. Loh K.C. Familial nonmedullary thyroid carcinoma: a meta-review of case series. // Thyroid1997. Vol. 7. № 1. P. 107-113.

93. Lombardo F. Baudin E., Chiefari E. et al. Familial medullary thyroid carcinoma: clinicalvariability and low aggressiveness associated with RET mutation at codon 804. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87. № 4. - P. 1674-1680.

94. Lote K., Andersen K., Nordal E. et al. Familial occurrence of papillary thyroid carcinoma. II

95. Cancer 1980. - Vol. 46. № 5. - P. 1291-1297.

96. Lupoli G., Cascone E., Alrotta F., et al. Treatment of advanced medullary thyroid carcinomawith a combination of recombinant interferon alpha-2b and octreotide. // Cancer 1996. -Vol. 78.-P. 1114.

97. Lupoli G., Vitale G., Caraglia M. et al. Familial papillary thyroid microcarcinoma: a newclinical entity. II Lancet 1999. - Vol. 353, № 9153. - P. 637-639.

98. Machens A., Gimm O., Hinze R. et al. Genotype-phenotype correlations in hereditarymedullaiy thyroid carcinoma: oncological features and biochemical properties. II J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001.-Vol. 86. № 3.-P. 1104-1109.

99. Malchoff C D. Malchoff D.M. Familial nonmedullary thyroid carcinoma. // Semin. Surg.

100. Mallory S.B. Cowden syndrome (Multiple Hamartoma Syndrome). // Dermatol. Clinics -1995.-Vol. 13.№ l.-P.27-31.

101. McKay J. Lesueur F. Jonard L. et al. Localization of a susceptibility for familial nonmedullary thyroid carcinoma to chromosome 2q21. // Am. J. Hum. Genet. 2001. -Vol 69.№2.-P. 440-446.

102. McTieman A. Weiss N.S., Daling J.R. Incidence of thyroid cancer in women in relation to known or suspected risk factors for breast cancer. // Cancer Res. 1987. - Vol. 47. № 1. -P. 292-295.

103. Marsh D.J. Mulligan L.M. Eng C. RET proto-oncogene mutations in multiple endocrine neoplasia type 2 and medullary thyroid carcinoma. // Horm. Res. 1997. - Vol. 47. № 4. -P. 168-J 78.

104. Mathew C.G.P., Chin K.S. Easton D.F. et. al. A linked genetic marker for multiple endocrine neoplasia type 2A on chromosome 10. // Nature 1987. - Vol. 328. № 6130. -P. 527-528.

105. Melillo R.M. Barone M.V., Lupoli G. et al. Ret-mediated mitogenesis requires Src kinase activity. // Cancer Res. 1999. - Vol. 59. - P. 1120.

106. Mendelsohn G. Wells S.A. Bayliln S.B. Relationship of tissue carcinoembryonic antigen and calcitonin to tumor virulence in medullary thyroid carcinoma. // Cancer 1984. - Vol. 54.-P. 657.

107. Michiels F.M . Chappius. Caillou В. et al. Development of medullary thyroid carcinoma in transgenic mice expressing the RET proto-oncogene altered by a multiple endocrine neoplasia type 2A mutation. // PNAS 1997. - Vol. 94. - P.3330.

108. Mulligan L.M. Kwok J.B.J. Healey C.S. et.al. Germ-line mutations of the RET protooncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. // Nature 1993. - Vol. 363. № 6428. - P. 458-460.

109. Mulligan L.M. Eng C. Healey C.S., et al. Specific mutations of the RET proto-oncogene are related to disease phenotype in MEN 2a and FMTC. // Nature Genet. 1994. - Vol. 3. № 6. - P. 70-74.

110. Mulligan L.M., Ponder B.A.J. Genetic basis of endocrine neoplasia type 2. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80, № 7. - P. 1989-1995.

111. Murat A. Modigliani E., Conte-Devolx В., et al. Early therapeutic management of patients genetically predisposed to medullary thyroid cancer. // Ann. Chir. 1998. - Vol. 52, № 5. -P. 455-460.

112. Niccoli-Sire P. Murat A., Rohmer V. et al. Familial medullary thyroid carcinoma with noncysteine RET mutations: phenotype-genotype relationship in a large series of patients. //1. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86, № 8. - P. 3746-3753.

113. Niccoli-Sire P. Murat A. Rohmer V. et al. When should thyroidectomy be performed in familial medullary thyroid carcinoma gene carriers with non-cysteine RET mutations? // Surgery 2003. - Vol. 134. № 6. - P. 1029-1036.

114. Nilsson O., Tisell L.E., Jansson S. et al. Adrenal and extraadrenal pheochromocytomas in a family with germline RET V804L mutation. // JAMA 1999. - Vol. 281. № 17. - P 1587-1588.

115. Orell S.R., Philips J. The Thyroid: fine-needle biopsy and cytological diagnosis of thyroid lesions. // In: Monographs in Clinical Cytology (Ed SR Orell). 1997. - Vol. 14.

116. O'Riordain D.S., O'Brein Т. Weaver A.L. et al. Medullary thyroid carcinoma in multiple endocrine neoplasia type 2A and 2B. // Surgery 1994. - Vol. 116, № 6. - P. 1017-1023.

117. Ozaki O. Ito K. Kobayashi K. et al. Familial occurrence of differentiated, non-medullary thyroid carcinoma. // World J. Surg. -1988. Vol. 12, № 4. - P. 565-571.

118. Pachnis V. Mancoo В., Constantini F. Expression of the c-ret proto-oncogene during mouse embryogenesis. // Development 1993. - Vol. 119. - P. 1005.

119. Petrusson S.R. Metastatic medullary thyroid carcinoma: complete response to combination chemotherapy with dacarbazine and 5-fIuorouracil. // Cancer-1988. Vol. 62. -P. 1899.

120. Pigny P. Bauters C., Wemeau J.L. et al. A novel 9-base pair duplication in RET exon 8 familial medullary thyroid carcinoma. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84, № 5.-P. 1700-1704.

121. Ponder B.A.J. Coffey R., Gagel R.F. et al. Risk estimation and screening in families of patients with medullary thyroid carcinoma. // Lancet 1988. - Vol. 2. - P. 397.

122. Rios A. Rodriguez J.M., lllana J. et al. Familial papillary carcinoma of the thyroid: report of three families. // Eur. J. Surg. 2001. - Vol. 167. № 5. - P. 339-343.

123. Randolph G.W. Medullary carcinoma of the thyroid. // Cancer Control 2000. - Vol. 7. №3. - P. 253-261.

124. Rodriquez G.J., Balsalobre M.D. Pomares F., et al. // J. Am. Surg. 2002. - Vol. 195. № 2. -P. 159-166.

125. Roher H.D., Simon D., Goretzki P.E., et al. Preventive radical surgery of C-cell carcinoma in MEN-1I syndrome based on genetic screening. // Chirurg. 1995. - Vol. 66, № 12. - P. 1196-1202.

126. Romeo G„ Ronshetto P. Luo Y. et al. Point mutation affecting the tyrosine kinase-domain of the RET proto-oncogene in Hirshprung's disease. //Nature 1994. - Vol. 367. № 6461. -P. 377-378.

127. Ron E., Kleinerman R.A., Boice J.D. et al. A population-based case-control study of thyroid cancer. //J. Natl. Cancer Inst. 1987. - Vol. 79, № I. - P. 1-12.

128. Ron E., Kleinerman R.A., LiVolsi V.A. et al. Familial non-medullary thyroid cancer. // Oncology 1991. - Vol. 48. № 4. - P. 309-311.

129. Russo D., Arturi F., Schlumberger M. et al. Activating mutations of the TSH receptor in differentiated thyroid carcinomas. //Oncogene- 1995.-Vol. 11. №9.-P. 1907-1911.

130. Saad M.F., Ordonez N.A. Rashid R.K., et at. Medullary carcinoma of the thyroid: a study of the clinical features and prognostic factors in 161 patients. // Medicine 1984. - Vol. 63.-P. 319-342.

131. Saad M.F., Fritsche H.A. Samaan N.A. Diagnostic and prognostic values of carcinoembryonic antigen in medullary carcinoma of the thyroid. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. - Vol. 58. - P. 889.

132. Santoro M., Rosati R-, Grieco M. et al. The ret proto-oncogene is consistently expressed in human pheochromocytomas and thyroid medullary carcinomas. // Oncogene 1990. -Vol. 5, №10.-P. 1595-1598.

133. Santoro М- Carlomagno F., Romano A. et al. Activation of RET as a dominant transforming gene by germline mutations of MEN 2A and MEN 2B. U Science 1995. -Vol. 267, № 5196. - P. 381-383.

134. Schlumberger M. Inheritable forms of thyroid carcinoma. // Thyroid International 2000. -№4. - P. 3-8.

135. Schmid Т. Muhlig H.P. Spelsberg F. Preventive total thyroidectomy in children with MEN Ila syndrome// Chirurg. 1994. - Vol. 65. № 1. - P. 48-49.

136. Schneider R. The human protooncogene ret; a communicative cadherin? // Trends Biochem. Sci.-1992.-Vol. 17.-P. 468.

137. Schuffenecker 1. Ginet N. Goldar D. et al. Prevalence and parental origin of the novo RET mutation in MEN 2a and FMTC. // Am. J. Hum. Genet. -1997. Vol. 60. - P. 233-237.

138. Seri M. Celli 1-, Bersos N. et al. A Cys 634 Gly substitution of the RET proto-oncogene in a family with recurrence of multiple endocrine neoplasia type 2A and cutaneous lichen planus. // Clin. Genet. 1997. -Vol. 51, №2.-P. 86-90.

139. Simpson N.E., Kidd K.K. Goodfellow P.J. et. al Assignment of multiple endocrine neoplasia type 2A to chromosome 10 by linkage. // Nature 1988. - Vol. 328. № 5892. -P. 528-530.

140. Skinner M.A. Wells S.A. Medullary carcinoma of the thyroid gland and the MEN 2 syndromes. // Semin. Pediatr. Surg. 1997. - Vol. 6. № 3. - P. 134-140.

141. Smith D.P. Houghton C. Ponder B.A.J. Germline mutation of RET codon 883 in two cases ofde novo MEN 2B. //Oncogene 1997. - Vol. 15. № до.- P. 1213-1217.

142. Spinelli C. Puccini M. Bertocchini A., et al. Prophylactic total thyroidectomy in children and adolescents with genetic mutations in the RET-protooncogene. // Pediatr. Med. Chir. -2002. Vol. 24. № 1. - P. 53-57.

143. Steiner A.L. Goodman A.D. Powers S.R. Study of kindred with pheochromocytoma. medullary thyroid carcinoma, hyperparathyroidism and Cushing's disease: multiple endocrine neoplasia type 2. // Medicine (Baltimore) 1968. - Vol. 47. № 5. - P. 371 -409.

144. Stoffer S.S. Van Dyke D.L. Bach J.V. et al. Familial papillary carcinoma of the thyroid. // Am. J. Med. Genet. 1986. - Vol. 25. № 4. - P. 775-782.

145. Szinnai G. Meier C. Komminoth P. et al. Review of multiple endocrine neoplasia type 2 A in children: therapeutic results of early thyroidectomy and prognostic value of codon analysis. // Pediatrics 2003. - Vol. Ill, №2.- P. el32-el39.

146. Takahashi M. Ritz J., Cooper G.M. Activation of a novel human transforming gene, ret. by DNA rearrangement. // Cell 1985. - Vol. 42, № 2. - P. 581-588.

147. Takami H., Ozaki O., Ito K. Familial non-medullary thyroid cancer: an emerging entity that warrants aggressive treatment. II Arch. Surg. 1996. - Vol. 13 J, № 6. - P. 676.

148. Tessitore A., Sinisi A.A., Pasquali D. et al. A novel case of multiple endocrine neoplasia type 2A associated with two de novo mutations of the RET proto-oncogene. II J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1999.- Vol. 84. Ms 10.-P. 3522-3527.

149. Thompson N.W. Nishiyama R.H., Harness J.K. Thyroid carcinoma: Current controversies. // Curr. Probl. Surg. 1978. - Vol. 15.-P. 1-67.

150. Treanor J.J.S. Goodman L.C., de Sauvage F. et al. Characterization of a multicomponent receptor for GDNF. // Nature 1996. - Vol. 382. -P. 80.

151. Tsuzuki Т. Takahashi M. Asai N. et al. Spatial and temporal expression of the ret-proto-oncogene product in embryonic, infant and adult rat tissues. // Oncogene 1995. - Vol. 10.-P. 191.

152. Uchino S., Noguchi S., Kawamoto H. et al. Familial nonmedullary thyroid carcinoma characterized by multifocality and a high reccurence rate in a large study population. // World J. Surg. 2002. Vol. 26. P. 897-902.

153. Ullrich A., Schlessinger J. Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity. // Cell-1990.-Vol. 61.-P. 203.

154. Vasen H.F.A., Van Der Feltz M. Raue F. et al. The natural course of multiple endocrine neoplasia type lib. A study of 18 cases. II Arch. Intern. Med. 1992. - Vol. 152. № 6. - P. 1250-J 252.

155. Vassilopoulou-Sellin R. Palmer L. Taylor S. et al. Incidence of breast carcinoma in women with thyroid carcinoma. II Cancer 1999. - Vol. 85. № 3. - P. 696-705.

156. Verga U. Fugazzola L. Cambiaghi S., et al. Frequent association between MEN 2A and cutaneous lichen amyloidosis. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2003. - Vol. 59. № 2. - P. 156161.

157. Wallin G., Bondesson A.G. Famebo L.O., et al. Hereditary thyroid cancer can be cured by prophylactic surgery. // Lakartidningen. 2001. - Vol. 98. № 25. - P. 3024-3028.

158. Wells S.A.Jr. Chi D.D., Toshima K. et al. Predictive DNA testing in prophylactic thyroidectomy in patients at risk for multiple endocrine neoplasia type 2A. // Ann. Surg. -1994. Vol. 220. № 3. - P. 237-247.

159. Wells S.A.Jr. Skinner M.A. Prophylactic thyroidectomy, based on direct genetic testing, in patients at risk for the multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1998. -Vol. 106. № 1. - P. 29-34.

160. Wohllk N. Cote G.J. Bugalho M.M.J, et al. Relevance of RET proto-oncogene mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81, №10.-P. 3740-3745.

161. Wu L.T., Averbuch S.D. Chemotherapy of advanced thyroid cancer. II In: Cobin RH. Srota DK, eds. Malignant tumors of the thyroid. New York: Springer-Verlag. - 1992. - P. 204.

162. Wu L.T., Averbuch S.D. Ball D.W. et al. Treatment of advanced medullary thyroid carcinoma with a combination of cyclophosphamide, vincristine and dacarbazine. // Cancer 1994. - Vol. 73. P. 432-436.

163. ВОПРОСЫ ДЛЯ СКРИНИНГ-ОПРОСНИКА ПАЦИЕНТОВ С ПАТОЛОГИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ1. Дата опроса.

164. Фамилия, имя. отчество пациента / его родственника.

165. Дата рождения (день / месяц / год).

166. Адрес полный, телефон домашний / рабочий / соседей / родственников.

167. Диагноз заключительный. pTNM для больных РЩЖ (из истории болезни или базы данных). Результаты последнего обследования (УЗИ. ТАБ. ТГ. МАТ. АТкТГ, СЕА. ТКТ) -в таблицу.

168. Имеется ли у кого-либо из Ваших родственников заболевание ЩЖ?• диагноз клинический или ориентировочный (увеличение ЩЖ. узлы в ЩЖ)• год и результат последнего УЗИ ЩЖ * в таблицу• результаты ТАБ **, ТГ. МАТ. АТкТГ. СЕА. ТКТ (если есть) в таблицу

169. При обнаружении узловых или кисгозных образований при УЗИ ЩЖ рекомендовать ТАБ (по месту жительства или в МРНЦ РАМН).скрининг-опросник пациентов с патологией щитовидной железы1. Дата опроса//2001. Ф.И.О.

170. Дата рождения / /Тел (дом/раб)Моб.1. Адрес/1. ДиагнозрТ N М Дата1. Anamnesis vitae1. Сопутствующие заболев:1. Сведения о родственниках

171. Обследование пациента и его родственников

172. Степень родства УЗИ (дата) ТАБ (дата) ТГсыв. (N 0-50) ТКТ сыв. МАТ (N0-I2) АТкТГ (N 0-60)пациент