Применение метода RNA-Seq для поиска потенциальных биомаркеров рака предстательной железы. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Никитина Анастасия Сергеевна

• Никитина Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Никитина Анастасия Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика рака предстательной железы

1.1.1 Эпидемиология рака предстательной железы

1.1.2 Этиология рака предстательной железы и факторы риска

1.1.3 Заболевания простаты и патофизиология рака предстательной железы

1.1.4. Диагностика рака предстательной железы на сегодняшний день

1.1.5. Классификация РПЖ по шкале Глисона и системе TNM

1.1.6. Локализованные опухоли и агрессивный РПЖ: прогноз и лечение

1.2 Использование простатспецифического антигена в качестве биомаркера рака предстательной железы: проблемы и направления исследований

1.2.1 Виды биомаркеров, наиболее востребованных в контексте РПЖ

1.2.2 Проблемы использования простатспецифического антигена в качестве биомаркера рака предстательной железы

1.2.2.1 Нижняя граница нормы и чувствительность ПСА как биомаркера

1.2.2.2 Специфичность ПСА как биомаркера

1.2.2.3 Скрининг РПЖ с помощью ПСА и проблема «ненужных» биопсий

1.2.3. Модификации анализа на ПСА

1.2.3.1 Плотность ПСА

1.2.3.2 Скорость нарастания уровня ПСА

1.2.3.3 Свободный ПСА

1.2.3.4 Изоформы ПСА

1.2.3.5 Индекс здоровья простаты

1.2.3.6 Калликреиновая панель 4KScore

1.3. Потенциальные РНК-биомаркеры рака предстательной железы

1.3.1 РНК биомаркеры для неинвазивной диагностики, детектируемые в моче пациентов с РПЖ

1.3.1.1 PCA3

1.3.1.2 TMPRSS2-ERG

1.3.1.3 Mi-Prostate score

1.3.1.4 ExoDx Prostate Intelliscore

1.3.1.5 SelectMDx

1.3.2 Тканевые РНК маркеры и прогностические экспрессионные панели

1.3.2.1 Oncotype Dx

1.3.2.2 Prolaris

1.3.2.3 Decipher

1.3.3 Некодирующий транскриптом как перспективная область поиска биомаркеров РПЖ

1.3.3.1 Длинные некодирующие РНК

1.3.3.2 МикроРНК

1.3.3.3 Другие малые некодирующие РНК

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.1.1 Образцы тканей предстательной железы

2.1.2 Образцы мочи и плазмы крови

2.1.3. Данные проекта TCGA

2.2. Методы

2.2.1 Выделение РНК

2.2.2 Удаление примесей ДНК

2.2.3 Оценка количества и качества РНК

2.2.4 Деплетирование рРНК

2.2.5 Фрагментация РНК

2.2.6 Фосфорилирование 5'-концов РНК

2.2.7 Чистка РНК

2.2.8 Чистка кДНК

2.2.9 Нормализация кДНК с помощью дуплекс-специфичной нуклеазы

2.2.10 Приготовление транскриптомных библиотек для высокопроизводительного секвенирования

2.2.11 Приготовление библиотек фрагментов кДНК

2.2.12 Высокопроизводительное секвенирование РНК-библиотек

2.2.13 Первичный анализ транскрипционного состава полученных при секвенировании профилей экспрессии

2.2.14 Сравнение экспрессионных профилей методом многомерного шкалирования

2.2.15 Анализ дифференциальной экспрессии генов

2.2.16 Анализ данных проекта TCGA

2.2.17 Поиск обогащенных сайтов связывания ТФ и микроРНК

2.2.18 Постановка ОТ-ПЦР в реальном времени

2.2.19 Анализ результатов ОТ-ПЦР в реальном времени

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Поиск потенциальных биомаркеров РПЖ в ткани предстательной железы

3.1.1 Адаптация метода приготовления библиотек на основе РНК из ББРЕ блоков

3.1.1.1 Выделение РНК

3.1.1.2 Удаление ДНК

3.1.1.3 Фрагментация РНК

3.1.1.4 Чистка образца РНК

3.1.1.5 Деплетирование рибосомальной РНК

3.1.1.6 Лигирование адаптеров и построение кДНК

3.1.1.7 Амплификация кДНК

3.1.1.8 Итоговая версия протокола

3.1.2. Секвенирование транскриптомных библиотек на основе РНК из ББРЕ-блоков и первичный анализ данных

3.1.2.1 Анализ состава и глубины полученных транскрипционных профилей

3.1.2.2 Кластеризация образцов и формирование конечной выборки

3.1.3 Поиск тканевых РНК-биомаркеров РПЖ

3.1.3.1 Анализ дифференциальной экспрессии генов

3.1.3.2 Сравнение полученных результатов с данными проекта TCGA

3.1.3.3 Валидация результатов, полученных методом RNA-Seq, с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени

3.1.3.4 Поиск новых регуляторных элементов, подавляющих экспрессию генов в опухолевой ткани простаты при РПЖ

3.2. Скрининг кандидатных биомаркеров РПЖ в моче и плазме пациентов с РПЖ и ДГПЖ

3.2.1. Адаптация метода приготовления кДНК-библиотек на основе РНК из мочи и плазмы крови

3.2.2. Адаптация метода приготовления транскриптомных библиотек на основе РНК из мочи и плазмы крови

3.2.3. Анализ данных секвенирования полученных библиотек и поиск потенциальных

биомаркеров РПЖ

3.2.4 Нормализация транскриптомных библиотек на основе РНК из мочи плазмы крови.

3.2.5. Анализ данных секвенирования нормализованных транскриптомных библиотек и обнаружение потенциальных биомаркеров РПЖ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

РПЖ - рак предстательной железы ПСА - простатспецифический антиген

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция, сопряженная с обратной транскрипцией

RNA-Seq - RNA sequencing, высокопроизводительное РНК-секвенирование

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

МРТ - магнитно-резонансная томография

КРРПЖ - кастрационно-резистентный рак предстательной железы

FDA - Food and Drug Administration, управление по санитарному надзору за качеством

пищевых продуктов и медикаментов

SNP - single nucleotide polymorphism, одиночный нуклеотидный полиморфизм

ROC - Receiver Operating Characteristic, кривая ошибок или ROC-кривая

AUC - Area Under Curve, показатель площади под ROC-кривой

PSA-ACT - комплекс ПСА с альфа-1-антихимотрипсином

PSA-A2M - комплекс ПСА с a-2-макроглобулином

PSA-API - комплекс ПСА с альфа-1-антитрипсином

fPSA - free PSA, свободный (несвязанный) ПСА

cPSA - complexed PSA, связанный ПСА

tPSA - total PSA, общий ПСА

bPSA - benign PSA, «доброкачественный» ПСА

iPSA - intact PSA, интактным-ПСА

PHI - prostate health index, индекс здоровья простаты

нкРНК - некодирующие РНК

lncRNAs - long non-coding RNA, длинные некодирующие РНК snoRNAs - малые ядрышковые РНК tRNA - transfer RNA, транспортные РНК

sdRNAs - small nucleolar-derived RNAs, фрагменты малых ядрышковых РНК tRFs - tRNA-derived fragments, фрагменты тРНК кДНК - комплементарная ДНК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение метода RNA-Seq для поиска потенциальных биомаркеров рака предстательной железы.»

ВВЕДЕНИЕ.

В настоящее время диагностика рака предстательной железы (РПЖ) основана на определении уровня простатспецифического антигена (ПСА) в крови, пальцевого ректального исследования и гистологического анализа биоптатов предстательной железы. Пальцевое ректальное исследование, являясь субъективным диагностическим методом, может указывать на наличие проблемы, но имеет низкую предсказательную силу и выступает скорее в роли вспомогательного диагностического инструмента. Биопсия предстательной железы - инвазивная процедура, не редко сопровождающаяся осложнениями. Применение ПСА для скрининга рака предстательной железы значительно улучшило раннюю диагностику РПЖ, сократив смертность от этого заболевания на 20% [1]. Однако, у данного маркера есть существенные недостатки, например, низкая специфичность по отношению к РПЖ. Известно, что уровень ПСА подвержен влиянию многих факторов, таких как медикаментозное лечение, воспаление простаты, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и урологические манипуляции. Отсюда возникают противоречия относительно порогового уровня ПСА в крови, который должен считаться показанием к биопсии простаты. Кроме того, анализ на ПСА подвергается серьезной критике из-за его потенциальной связи с чрезмерной диагностикой и последующей «ненужной» терапией пациентов с клинически незначимой болезнью. Рабочая группа профилактической службы США (The United States Preventive Services Task Force, USPSTF) в 2012 году рекомендовала и вовсе отказаться от скрининга на рак предстательной железы с использованием ПСА [2]. Тем не менее, ПСА остается первым и основным инструментом для раннего обнаружения РПЖ. В спорах о его применении подчеркивается неудовлетворенная потребность в неинвазивных биомаркерах РПЖ с большей чувствительностью и специфичностью, которые способны отличать агрессивное заболевание от клинически незначимой болезни. В последние годы проводится много перспективных исследований, направленных на решение этой задачи. Однако, на сегодняшний день не обнаружено достаточно специфичных биомаркеров РПЖ, особенно позволяющих стабильно дифференциально диагностировать его с ДГПЖ. Не смотря на значительное число идентифицированных потенциальных биомаркеров, ни один из них сам по себе или их сочетание не введены в широкую клиническую практику для малоинвазивной диагностики РПЖ.

Высокий интерес в качестве биомаркеров РПЖ представляют молекулы РНК, уровень которых может быть ассоциирован не только с наличием заболевания, но и со стадией и клиническим прогнозом. Причем в исследованиях последних лет в качестве потенциальных биомаркеров рассматриваются как различные белок-кодирующие

транскрипты, так и разные типы некодирующих РНК. Зачастую в подобных исследованиях для определения уровней экспрессии этих РНК применяются такие методы, как чип-гибридизация и полимеразная цепная реакция, сопряженная с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Однако, эти подходы позволяют только проверять на пригодность в качестве биомаркеров заранее выбранные транскрипты. В отличие от этих методов транскриптомное профилирование с использованием технологии высокопроизводительного РНК-секвенирования (RNA sequencing, RNA-Seq) позволяет de novo детектировать одновременно большое число молекул РНК всех известных классов транскриптов (мРНК, длинные некодирующие РНК, антисмысловые РНК, малые РНК и т.д.).

Источником таких молекул РНК может быть, прежде всего, сама опухолевая ткань предстательной железы, экспрессионный профиль которой значительно отличается от такового гистологически неизмененной прилегающей ткани простаты. С другой стороны, не менее перспективным является поиск потенциальных биомаркеров заболевания непосредственно в малоинвазивно полученных образцах, которые впоследствии могут быть использованы в качестве анализируемого материала в диагностической практике. В случае рака предстательной железы такими материалами могут быть плазма крови или моча пациентов, собранная после массажа простаты.

В настоящей работе реализовано применение метода RNA-Seq для поиска потенциальных РНК-биомаркеров РПЖ в образцах ткани предстательной железы, полученных от пациентов с РПЖ и ДГПЖ. С помощью анализа дифференциальной экспрессии генов обнаружены уже известные по литературным данным, а также новые потенциальные биомаркеры РПЖ. На основе полученных данных выявлены транскрипционные регуляторы, подавляющие экспрессию десятков генов в опухолевой ткани предстательной железы. Также проведена валидация результатов с помощью количественной ПЦР на расширенной выборке образцов. Кроме того, с помощью метода RNA-Seq впервые был осуществлен скрининг кандидатных биомаркеров РПЖ в моче и плазме пациентов с РПЖ и ДГПЖ и обнаружены известные потенциальные маркеры рака простаты. В результате, была показана принципиальная возможность применения метода RNA-Seq для поиска новых РНК-биомаркеров РПЖ в малоинвазивно полученном биоматериале.

Цель работы: разработка подходов для поиска потенциальных биомаркеров рака предстательной железы методом RNA-Seq.

Задачи:

1. Разработка и адаптация метода приготовления транскриптомных библиотек на основе РНК, выделенной из фиксированных в формалине парафинизированных образцов тканей пациентов с РПЖ.

2. Сравнительный анализ экспрессионного профиля гистологически измененной и неизмененной ткани предстательной железы пациентов с РПЖ и ДГПЖ.

3. Валидация полученных результатов анализа дифференциальной экспрессии генов методом ОТ-ПЦР в реальном времени.

4. Разработка и адаптация методов приготовления библиотек на основе РНК, выделенной из мочи и плазмы пациентов с РПЖ.

5. Поиск потенциальных биомаркеров РПЖ в образцах мочи и плазмы пациентов с РПЖ и ДГПЖ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1 Общая характеристика рака предстательной железы.

1.1.1 Эпидемиология рака предстательной железы.

Рак предстательной железы - злокачественное новообразование, возникающее из секреторного эпителия предстательной железы. С 2012 года РПЖ является вторым по частоте диагностики раком (15% всех злокачественных заболеваний у мужчин) [1 ] и шестой ведущей причиной смерти от рака среди мужчин по всему миру [2]. В 2010 году это заболевание привело к 256 000 смертям по сравнению с 156 000 в 1990 году [3]. Частота выявления РПЖ различается более чем в 25 раз между различными регионами по всему миру, с самыми высокими показателями в Австралии/Новой Зеландии и Северной Америке, в основном благодаря широко распространенной там практике тестирования на простатспецифический антиген и последующей биопсии простаты. Заболеваемость РПЖ высока и в некоторых менее развитых регионах, таких как Карибский бассейн, Южная Африка и Южная Америка, при этом оставаясь низкой в странах Азии. В отличие от заболеваемости, смертность от РПЖ слабее варьируется по всему миру и является более высокой в менее развитых странах. При этом показатели смертности, как правило, высоки у популяций африканского происхождения [4].

1.1.2 Этиология рака предстательной железы и факторы риска.

Несмотря на широкое распространение рака предстательной железы, относительно мало известно о молекулярных механизмах, участвующих в развитии и прогрессировании этого заболевания [5-7]. Выявлены такие факторы риска развития РПЖ, как ожирение, возраст и семейная история болезни.

Рак предстательной железы очень редко выявляют у мужчин моложе 45 лет, однако с возрастом РПЖ встречается все чаще. Средний возраст на момент постановки диагноза -70 лет [8]. При этом более 80% мужчин заболевают раком простаты к 80 годам [9].

Генетическая предрасположенность может вносить вклад в риск заболеть раком простаты. Исследования близнецов в Скандинавии свидетельствуют о том, что 40% риска развития рака предстательной железы можно объяснить наследственной предрасположенностью [10]. Было показано, что мужчины, у которых есть родственник первой степени (отец или брат) с диагностированным раком предстательной железы, имеют в два раза выше риск развития этого заболевания. Наличие уже двух таких родственников увеличивает риск развития РПЖ в пять раз по сравнению с мужчинами без отягощенного семейного анамнеза [11]. Существование наследственной предрасположенности к развитию РПЖ проявляется в разных частотах заболеваемости раком простаты в различных

популяциях по всему миру. Наиболее высок риск развития рака предстательной железы у людей африканского происхождения к югу от Сахары, в то время как во многих азиатских популяциях этот показатель имеет низкий уровень [12]. В Соединенных Штатах Америки частота выявления и смертность от РПЖ выше у афроамериканцев, чем у белых или латиноамериканцев [13].

В результате семейных и эпидемиологических исследований были получены многочисленные данные о генетических детерминантах предрасположенности к раку простаты. В том числе, были обнаружены редкие генетические варианты с высокой пенетрантностью, например, мутации генов BRCA2 и HOXB13, повышающие риск развития РПЖ [14-16]. Помимо редких мутаций комбинации более распространенных генетических вариантов (частота минорных аллелей > 5%), но с невысокой пенетрантностью могут вносить существенный вклад в риск развития РПЖ. На данный момент с помощью полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) было обнаружено уже 76 однонуклеотидных полиморфизмов, каждый из которых ассоциирован с повышенным риском заболеть раком предстательной железы [17].

Факторы среды также вносят вклад в риск развития РПЖ. Обнаружена взаимосвязь между риском заболеть раком простаты и такими показателями, как высокое потребление насыщеных животных жиров [18] и повышенный уровень тестостерона в крови [19].

1.1.3 Заболевания простаты и патофизиология рака предстательной железы.

Предстательная железа (простата) - это непарный железисто-мышечный орган мужской репродуктивной системы, который окружает простатическую часть мочеиспускательного канала и располагается между сфинктером мочевого пузыря и мочеполовой диафрагмой [20]. Простата вырабатывает слабощелочной вязкий секрет, который составляет до 30-35 % объёма семенной жидкости [21]. Предстательная железа анатомически делится на 3 зоны (рисунок 1): периферическую - самую большую зону, которая содержит 3/5 железистой ткани; центральную, включающую большую часть оставшихся желез; и переходную часть, которая окружает мочеиспускательный канал. Также выделяют переднюю фибро-мышечную строму, состоящую в основном из гладких мышц. Размер предстательной железы зависит от возраста и с годами увеличивается.

Средний объем простаты взрослого мужчины составляет около 25-30 см3 [22]. Для работы предстательной железы необходимы мужские гормоны андрогены, включающие тестостерон, производимый в семенниках; дегидроэпиандростерон, секретируемый надпочечниками; и дигидротестостерон, который синтезируется из тестостерона в самой простате.

Рисунок 1. Зоны предстательной железы [20].

Наиболее распространенными болезнями предстательной железы являются простатит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и рак предстательной железы [23].

Простатит - общее название воспалительных заболеваний ткани предстательной железы, различающихся по длительности течения (острый или хронический), а также причинами возникновения: различают инфекционный и неинфекционный простатит. В зависимости от этих факторов могут сильно отличаться процедуры постановки точного диагноза [24]. Так, например, диагноз острого бактериального простатита может быть установлен на основании характерной клинической картины при обычном урологическом осмотре [25]. Многообразие же причин хронических простатитов требует проведения комплекса сложных диагностических исследований. При этом часто обязательной стадией диагностики простатита является исключение рака предстательной железы.

ДГПЖ, или, как раньше называлось это заболевание, аденома предстательной железы, остается одним из наиболее частых заболеваний мужчин пожилого возраста. Сегодня большинство авторов признают термин «доброкачественная гиперплазия предстательной железы» как наиболее полно отражающий морфогенетическую природу заболевания [22]. ДГПЖ - это доброкачественное образование, вызванное разрастанием железистого и стромального эпителия простаты. Опухоль преимущественно развивается из переходной зоны ПЖ, вызывая обструкцию нижних мочевыводящих путей, что клинически проявляется различными расстройствами мочеиспускания [26]. Важно отметить, что эти симптомы не являются строго специфичными для ДГПЖ и могут встречаться при раке

простаты или простатите, поэтому большое значение имеют правильная методика обследования и постановка диагноза [22].

Рак предстательной железы развивается при нарушении баланса между скоростями деления клеток и гибели клеток, что приводит к неконтролируемому росту опухоли. Большинство раков (95%) предстательной железы относятся к аденокарциноме - опухоли, которая возникает из железистого эпителия [27]. В гораздо более редких случаях (всего 4% от общего числа опухолей) рак простаты возникает из эпителия, выстилающего мочеиспускательный канал. Оставшийся 1% от диагностированных опухолей составляет плоскоклеточная карционома. Реже всего (насчитывается буквально несколько эпизодов) рак простаты развивается из нейроэндокринных стволовых клеток, которые присутствуют в предстательной железе [28]. Наиболее часто РПЖ выявляют в периферической зоне предстательной железы - там рак возникает в 70% случаев, 15-20% опухолей развиваются в центральной зоне, а 10-15% — в переходной [29]. Большинство раков предстательной железы являются мультифокальными и могут синхронно поражать несколько зон предстательной железы.

Рак предстательной железы, при котором опухоль не выходит за ее пределы, называется клинически локализованным. При инвазии в близлежащие органы, такие как семенные пузырьки или прямую кишку, говорят о местно-распространенном раке простаты. Дальнейшим этапом развития злокачественного новообразования может быть метастазирование гематогенным и лимфогенным путями в паховые и подвздошные лимфатические узлы, печень, легкие, костную ткань [30].

1.1.4. Диагностика рака предстательной железы на сегодняшний день.

В настоящее время большинство случаев рака предстательной железы идентифицируются путем скрининга у бессимптомных мужчин. Пальцевое ректальное исследование (ПРИ) и определение уровня простатспецифического антигена являются двумя компонентами, используемыми при скрининге рака простаты. На основе результатов этих обследований можно предположить наличие опухоли простаты, однако, для установления диагноза РПЖ необходимо провести биопсию предстательной железы.

Пальцевое ректальное исследование позволяет обнаружить наличие опухоли простаты, но часто пропускает ранние стадии заболевания, а около 50% изменений, обнаруженных при пальцевом ректальном исследовании, могут быть ложноположительными. Диагностические признаки РПЖ при проведении ПРИ: асимметрия простаты, наличие уплотнений, иногда хрящевой консистенции в виде отдельных узлов, либо различной величины инфильтратов, чаще распространяющихся от предстательной железы по направлению к семенным пузырькам, вплоть до перехода их на

стенки таза [22]. При этом на характер тактильных ощущений может повлиять различное положение больного (на боку, коленно-локтевое положение и т. д.), а также степень наполненности мочевого пузыря. В целом, это обследование остается важным вспомогательным методом диагностики рака простаты, но обладает слишком низкой чувствительностью и предсказательной ценностью в отношении РПЖ [31].

Простатспецифический антиген представляет собой гликопротеин, продуцируемый предстательной железой, причем повышение его секреции вызывают как доброкачественные, так и злокачественные заболевания. Высокий уровень простатического специфического антигена в крови даёт основание заподозрить наличие рака простаты, но не является достаточным условием для постановки соответствующего диагноза, а указывает на необходимость проведения биопсии предстательной железы. Концентрация до 4 нг/мл считается нормальной [32] и соответствует низкой встречаемости рака простаты у мужчин с таким показателем. Значения ПСА от 4 до 10 нг/мл относятся к так называемой «серой зоне», когда трудно определить показания к проведению биопсии простаты. Уровень ПСА выше 10 нг/мл является основанием для проведения биопсии предстательной железы.

Для подтверждения диагноза рака предстательной железы проводится биопсия ткани предстательной железы для микроскопического исследования. Методика биопсии заключается в том, что при помощи специальной высокоскоростной автоматической иглы (так называемого «биопсийного пистолета») через прямую кишку берутся нитевидные кусочки ткани простаты и отправляются на морфологическое исследование. Во время биопсии стандартно берется от 12 до 18 кусочков ткани предстательной железы, в виду того, что РПЖ является гетерогенным мультифокальным заболеванием [22]. При повторной биопсии или большом объеме простаты количество биопсийных вколов может увеличиваться до 40 и более. В этом случае говорят о «сатурационной» биопсии [33].

Стандартным методом визуализации при проведении биопсии простаты является трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ). Оно позволяет оценить размеры, форму и наличие очаговых изменений простаты, а также семенных пузырьков, а гипоэхогенные участки на ТРУЗИ часто отражают области опухоли, однако, такое наблюдение само по себе недостаточно специфично для диагностических целей. Помимо ультразвука, в качестве метода визуализации при проведении трансректальной биопсии предстательной железы применяется также магнитно-резонансная томография (МРТ). Исследование с оценкой данных слепым методом показало, что биопсия, сопряженная с МРТ по сравнению с ТРУЗИ позволяет детектировать на 17,7% больше клинически значимого рака простаты и сокращает диагностику незначительных форм на 89,4% [34].

Существует два метода использования МРТ при биопсии: прямое проведение биопсии в томографе и фьюжн биопсия (прицельная биопсия предстательной железы). Во втором случае снимки МРТ накладываются на результаты ультразвука, что дает хирургу, проводящему биопсию простаты, возможность, взять образцы из определенных заранее и представляющих интерес для диагностики участков железы. Превосходство такого метода по сравнению с ТРУЗИ было продемонстрировано несколькими группами из США и Европы [35-37].

1.1.5. Классификация РПЖ по шкале Глисона и системе TNM.

При постановке диагноза РПЖ необходимо охарактеризовать выявленную опухоль по таким параметрам, как ее локализация, процент опухолевой ткани в биоптате, степень дифференцировки, и, конечно, прорастание опухоли за границу предстательной железы. Все эти факторы влияют на прогноз дальнейшего развития заболевания и выбор тактики лечения [38].

Для оценки степени дифференцировки РПЖ наибольшее распространение получила классификация, предложенная канадским патоморфологом Дональдом Глисоном (Donald Gleason) [39]. Согласно классификации Глисона степень дифференцировки опухоли оценивают по 5-балльной шкале, где 1 балл соответствует наиболее высокодифференцированной опухоли, а 5 баллов — низкодифференцированной опухоли (рисунок 2).

Prostatic Adenocarcinoma (Histologic Grades)

Рисунок 2. Гистологические картины, соответствующие различным баллам по шкале Глисона [40].

Поскольку РПЖ, как правило, представляет собой опухоль с неоднородной морфологической структурой, принято выделять наиболее распространённую гистологическую градацию (первичный балл) и следующую по частоте встречаемости градацию дифференцировки (вторичный балл). При сложении первичной и вторичной оценки получают сумму Глисона (от 2 до 10 баллов) [26]. Таким образом, на основе суммы Глисона каждый случай можно отнести к одной из категорий, различающихся степенью дифференцировки опухоли (таблица 1).

Таблица 1. Степени дифференцировки опухоли предстательной железы и соответствующие им суммы Глисона.

Результат гистологического анализа по шкале Глисона Степень дифференцировки опухоли

Сумма Глисона Х Балл Глисона не может быть определен

Сумма Глисона < 6 Высоко дифференцированная опухоль (легкая анаплазия)

Сумма Глисона 7 Средняя степень дифференцировки опухоли (умеренная анаплазия)

Сумма Глисона 8-10 Слабо дифференцированная опухоль и недифференцированная опухоль (выраженная анаплазия)

Помимо гистологической градации опухолей по шкале Глисона при проведении диагностических обследований определяют стадию развития РПЖ по международой системе TNM (аббревиатура от tumor, nodus и metastasis - опухоль, узлы и метастазы). Система классфификации TNM основана на размере и распространенности первичной опухоли, вовлечении лимфатической системы и наличии метастаз.

Разделяют клиническую (cTNM или TNM) и патологоанатомическую классификации (pTNM) [41]. Клиническая классификация основана на признаках, выявленных до начала лечения путём физикального исследования, а также на результатах лучевых и эндоскопических методов исследования, предоперационных биопсий и диагностических вмешательств. Ее используют для выбора и оценки эффективности лечения. Патологанатомичекая - классификация после хирургического вмешательства для выбора терапии, получения дополнительной информации о прогнозе лечения, а также статистического учёта результатов лечения. Наиболее часто используется клиническая классификация рака предстательной железы на основе седьмого издания руководства, выпущенного Американским Комитетом по Раку (American Joint Committee on Cancer, AJCC) в 2009 г [42]:

Т — первичная опухоль.

■ ТХ - недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

■ ТО - первичная опухоль не определяется.

■ Т1 - опухоль клинически не проявляется, не пальпируется и не визуализируется специальными методами.

o Т1а - опухоль случайно обнаруживается при гистологическом исследовании и составляет менее 5% резецированной ткани.

o Т1Ь - опухоль случайно обнаруживается при гистологическом исследовании и составляет более 5% резецированной ткани.

o Т1с - опухоль диагностируется с помощью игольной биопсии (производимой в связи с высоким уровнем простатспецифического антигена).

■ Т2 - опухоль ограничена предстательной железой или распространяется в капсулу.

o Т2а - опухоль поражает половину одной доли или меньше. o Т2Ь - опухоль поражает более половины одной доли, но не обе доли. o T2c - опухоль поражает обе доли.

Примечание. Опухоль, диагностированная с помощью игольной биопсии в одной или обеих долях, но непальпируемая и невизуализируемая, классифицируется как Т1с.

■ Т3 - опухоль распространяется за пределы капсулы предстательной железы.

o Т3а - опухоль распространяется за пределы капсулы (одно- или двустороннее).

o Т3Ь - опухоль распространяется на семенной пузырек (и). Примечание. Распространение опухоли на верхушку предстательной железы или в капсулу (но не за ее пределы) предстательной железы классифицируется как Т2, а не Т3.

■ Т4 - несмещаемая опухоль или опухоль, распространяющаяся на соседние структуры (но не на семенные пузырьки): шейку мочевого пузыря, наружный сфинктер, прямую кишку, мышцу, поднимающую задний проход, и/или тазовую стенку.

N — регионарные лимфатические узлы.

Регионарными лимфатическими узлами для предстательной железы являются лимфатические узлы малого таза, расположенные ниже бифуркации общих подвздошных артерий. Категория N не зависит от стороны локализации регионарных метастазов.

■ NX - недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов. N0 - метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствуют. N1 - имеются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

М — отдаленные метастазы.

■ МО - признаки отдаленных метастазов отсутствуют.

■ М1 - отдаленные метастазы.

о М1а - поражение нерегионарных лимфоузлов. о М1Ь - поражение костей.

о М1с - другие локализации отдаленных метастазов После определения категорий Т, N и М эта информация объединяется с суммой Глисона и уровнем ПСА (если они доступны), чтобы получить общую стадию рака (таблица 2). Стадии (или прогностические группы) обозначаются римскими цифрами от I (начальная стадия развития РПЖ) до IV (наиболее поздняя стадия рака простаты). Стадия РПЖ по данной классификации помогает определить варианты лечения и прогноз течения заболевания [43].

Таблица 2. Стадии РПЖ по системе АК'С [42].

Группа Т N M ПСА, нг/мг сумма Глисона

Стадия I T1a-c N0 M0 < 10 < 6

T2a N0 M0 < 10 < 6

T1-2a N0 M0 X X

Стадия IIA T1a-c N0 M0 <20 7

T1a-c N0 M0 >10 ; <20 < 6

T2a N0 M0 >10 ; <20 < 6

T2a N0 M0 <20 7

T2b N0 M0 <20 < 7

T2b N0 M0 X X

Стадия IIB T2c N0 M0 любое любое

T1-2 N0 M0 > 20 любое

T1-2 N0 M0 любое > 8

Стадия III T3a-b N0 M0 любое любое

Стадия IV T4 N0 M0 любое любое

любое N1 M0 любое любое

любое любое M1 любое любое

1.1.6. Локализованные опухоли и агрессивный РПЖ: прогноз и лечение.

После постановки диагноза РПЖ и определения стадии заболевания необходимо спрогнозировать его дальнейшее течение и выбрать подходящий метод лечения. В зависимости от степени распространенности РПЖ варианты терапии могут быть разными. Как и в случае других злокачественных новообразований, стадия рака влияет на продолжительность жизни, но уникальной для РПЖ является существенная разница в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никитина Анастасия Сергеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Stewart B.W., Wild C.P. World Cancer Report 2014. International Agency for Research on

Cancer, World Health Organization, 2014. 632 p.

2. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global cancer statistics. // CA. Cancer J. Clin. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2011. Vol. 61, № 2. P. 6990.

3. Lozano R. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. 2012. Vol. 380, № 9859. P. 2095-2128.

4. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman

D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 // Int. J. Cancer. 2015. Vol. 136, № 5. P. E359-E386.

5. Hsing A.W., Chokkalingam A.P. Prostate cancer epidemiology. // Front. Biosci. 2006. Vol. 11. P. 1388-1413.

6. Shi X.B., Gumerlock P.H., deVere White R.W. Molecular biology of prostate cancer. // World J. Urol. 1996. Vol. 14, № 5. P. 318-328.

7. Foley R., Hollywood D., Lawler M. Molecular pathology of prostate cancer: the key to identifying new biomarkers of disease. // Endocr. Relat. Cancer. 2004. Vol. 11, № 3. P. 477-488.

8. Hankey B.F., Feuer E.J., Clegg L.X., Hayes R.B., Legler J.M., Prorok PC., Ries L.A., Merrill R.M., Kaplan R.S. Cancer surveillance series: interpreting trends in prostate cancer--part I: Evidence of the effects of screening in recent prostate cancer incidence, mortality, and survival rates. // J. Natl. Cancer Inst. 1999. Vol. 91, № 12. P. 1017-1024.

9. Bostwick D.G., Cheng L. Urological surgical pathology. Elsevier Mosby, 2008. 1026 p.

10. Lichtenstein P., Holm N. V., Verkasalo P.K., Iliadou A., Kaprio J., Koskenvuo M., Pukkala

E., Skytthe A., Hemminki K. Environmental and Heritable Factors in the Causation of Cancer — Analyses of Cohorts of Twins from Sweden, Denmark, and Finland // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343, № 2. P. 78-85.

11. Steinberg G.D., Carter B.S., Beaty T.H., Childs B., Walsh P C. Family history and the risk of prostate cancer. // Prostate. 1990. Vol. 17, № 4. P. 337-347.

12. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2017. 2017.

13. Hoffman R.M., Gilliland F.D., Eley J.W., Harlan L.C., Stephenson R.A., Stanford J.L., Albertson P.C., Hamilton A.S., Hunt W.C., Potosky A.L. Racial and ethnic differences in advanced-stage prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. // J. Natl. Cancer Inst. 2001. Vol. 93, № 5. P. 388-395.

14. Breast Cancer Linkage Consortium T. Cancer Risks in BRCA2 Mutation Carriers // JNCI J.

Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 1999. Vol. 91, № 15. P. 1310-1316.

15. Ewing C.M. et al. Germline mutations in HOXB13 and prostate-cancer risk. // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366, № 2. P. 141-149.

16. Xu J. et al. HOXB13 is a susceptibility gene for prostate cancer: results from the International Consortium for Prostate Cancer Genetics (ICPCG). // Hum. Genet. Springer, 2013. Vol. 132, № 1. P. 5-14.

17. Eeles R., Goh C., Castro E., Bancroft E., Guy M., Olama A.A. Al, Easton D., Kote-Jarai Z. The genetic epidemiology of prostate cancer and its clinical implications // Nat. Rev. Urol. Nature Publishing Group, 2013. Vol. 11, № 1. P. 18-31.

18. Lophatananon A. et al. Dietary fat and early-onset prostate cancer risk. // Br. J. Nutr. 2010. Vol. 103, № 9. P. 1375-1380.

19. Gann P.H., Hennekens C.H., Ma J., Longcope C., Stampfer M.J. Prospective study of sex hormone levels and risk of prostate cancer. // J. Natl. Cancer Inst. 1996. Vol. 88, № 16. P. 11181126.

20. Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В., Сидоренков А.В., Прилепская Е.А., Ковылина М.. Ранняя диагностика рака предстательной железы. Москва, 2015.

21. Huggins C., Scott W.W., Heinen J.H. Chemical composition of human semen and of the secretions of the prostate and seminal vesicles // Am. J. Physiol. Content. American Physiological Society, 1942. Vol. 136, № 3. P. 467-473.

22. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Дифференциальная диагностика рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы // РМЖ. 2014. Vol. 17. P. 1298.

23. Kirby R. Prostate : small gland big problem. Prostate cancer UK, 2014.

24. James J. Stevermer, M.S.P.H. and S.K.E. Treatment of Prostatitis // Am. Fam. Physician. American Academy of Family Physicians, 2000. Vol. 61, № 10. P. 3015-3022.

25. Пушкарь Д.Ю. Р.П.И. Простатит. Библиотека пациента. Урология // Регулярные выпуски «РМЖ». 2013. P. 14.

26. под ред., Ю. Г. Аляева, П. В. Глыбочко Д.Ю.П. Урология. Российские клинические рекомендации. Москва, 2016.

27. Bostwick D.G. The pathology of early prostate cancer. // CA. Cancer J. Clin. Vol. 39, № 6. P. 376-393.

28. Kufe D.W., Holland J.F., Frei E., American Cancer Society. Cancer medicine 6. BC Decker, 2003.

29. Sinnott J.A., Rider J.R., Carlsson J., Gerke T., Tyekucheva S., Penney K.L., Sesso H.D., Loda M., Fall K., Stampfer M.J., Mucci L.A., Pawitan Y., Andersson S.-O., Andren O. Molecular differences in transition zone and peripheral zone prostate tumors. // Carcinogenesis. Oxford

University Press, 2015. Vol. 36, № 6. P. 632-638.

30. McNeal J.E., Bostwick D.G., Kindrachuk R.A., Redwine E.A., Freiha F.S., Stamey T.A. Patterns of progression in prostate cancer. // Lancet (London, England). 1986. Vol. 1, № 8472. P. 60-63.

31. Schroder F.H., Kruger A.B., Rietbergen J., Kranse R., Maas P. v. d., Beemsterboer P., Hoedemaeker R. Evaluation of the Digital Rectal Examination as a Screening Test for Prostate Cancer // JNCI J. Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 1998. Vol. 90, № 23. P. 1817-1823.

32. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Диагностика и лечение локализованного рака предстательной железы. 2008.

33. Пушкарь Д.Ю., Говоров А.. Биопсия предстательной железы // ГЭОТАР-Медиа. 2010. P. 208.

34. Pokorny M.R., de Rooij M., Duncan E., Schröder F.H., Parkinson R., Barentsz J.O., Thompson L.C. Prospective Study of Diagnostic Accuracy Comparing Prostate Cancer Detection by Transrectal Ultrasound-Guided Biopsy Versus Magnetic Resonance (MR) Imaging with Subsequent MR-guided Biopsy in Men Without Previous Prostate Biopsies // Eur. Urol. Elsevier, 2014. Vol. 66, № 1. P. 22-29.

35. Sonn G.A., Natarajan S., Margolis D.J.A., MacAiran M., Lieu P., Huang J., Dorey F.J., Marks L.S. Targeted Biopsy in the Detection of Prostate Cancer Using an Office Based Magnetic Resonance Ultrasound Fusion Device // J. Urol. Elsevier, 2013. Vol. 189, № 1. P. 86-92.

36. Kuru T.H., Roethke M.C., Seidenader J., Simpfendörfer T., Boxler S., Alammar K., Rieker P., Popeneciu V.I., Roth W., Pahernik S., Schlemmer H.-P., Hohenfellner M., Hadaschik B.A. Critical evaluation of magnetic resonance imaging targeted, transrectal ultrasound guided transperineal fusion biopsy for detection of prostate cancer. // J. Urol. Elsevier, 2013. Vol. 190, № 4. P. 13801386.

37. Fiard G., Hohn N., Descotes J.-L., Rambeaud J.-J., Troccaz J., Long J.-A. Targeted MRI-guided Prostate Biopsies for the Detection of Prostate Cancer: Initial Clinical Experience With Real-time 3-Dimensional Transrectal Ultrasound Guidance and Magnetic Resonance/Transrectal Ultrasound Image Fusion // Urology. Elsevier, 2013. Vol. 81, № 6. P. 1372-1378.

38. Пушкарь Д. Ю., Раснер П. И. Рак предстательной железы. Библиотека пациента. Урология // РМЖ. 2013. Vol. 18. P. 2.

39. Gleason D.F. Classification of prostatic carcinomas. // Cancer Chemother. reports. 1966. Vol. 50, № 3. P. 125-128.

40. Humphrey P.A. Gleason grading and prognostic factors in carcinoma of the prostate // Mod. Pathol. Nature Publishing Group, 2004. Vol. 17, № 3. P. 292-306.

41. Brierley J., Gospodarowicz M.K. (Mary K.., Wittekind C. (Christian). TNM classification of

malignant tumours. 253 p.

42. Edge S.B., Compton C.C. The American Joint Committee on Cancer: the 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM // Ann. Surg. Oncol. 2010. Vol. 17, № 6. P. 1471-1474.

43. Wein A.J., Kavoussi L.R., Partin A.W., Peters C. (Craig A., Campbell M.F. (Meredith F., Walsh P.C. Campbell-Walsh urology.

44. Buhmeida A., Pyrhönen S., Laato M., Collan Y. Prognostic factors in prostate cancer. // Diagn. Pathol. BioMed Central, 2006. Vol. 1. P. 4.

45. Stamatiou K., Alevizos A., Mariolis A., Spiliopoulou C., Alevizou A., Bovis K., Sofras F. Do Clinically Insignificant Tumors of the Prostate Exist? // Urol. Int. 2008. Vol. 81, № 4. P. 379-382.

46. Shiraishi T., Watanabe M., Matsuura H., Kusano I., Yatani R., Stemmermann G.N. The frequency of latent prostatic carcinoma in young males: the Japanese experience. // In Vivo. Vol. 8, № 3. P. 445-447.

47. Kido M., Hitosugi M., Ishii K., Kamimura S., Joh K. Latent prostate cancer in Japanese men who die unnatural deaths: A forensic autopsy study // Prostate. 2015. Vol. 75, № 9. P. 917-922.

48. Breslow N., Chan C.W., Dhom G., Drury R.A., Franks L.M., Gellei B., Lee Y.S., Lundberg S., Sparke B., Sternby N.H., Tulinius H. Latent carcinoma of prostate at autopsy in seven areas. The International Agency for Research on Cancer, Lyons, France. // Int. J. cancer. 1977. Vol. 20, № 5. P. 680-688.

49. Lu-Yao G.L., Albertsen P.C., Moore D.F., Shih W., Lin Y., DiPaola R.S., Barry M.J., Zietman A., O'Leary M., Walker-Corkery E., Yao S.-L. Outcomes of Localized Prostate Cancer Following Conservative Management // JAMA. 2009. Vol. 302, № 11. P. 1202.

50. Chodak G.W., Thisted R.A., Gerber G.S., Johansson J.E., Adolfsson J., Jones G.W., Chisholm G.D., Moskovitz B., Livne P.M., Warner J. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330, № 4. P. 242-248.

51. Bill-Axelson A., Holmberg L., Ruutu M., Häggman M., Andersson S.-O., Bratell S., Spángberg A., Busch C., Nordling S., Garmo H., Palmgren J., Adami H.-O., Norlén B.J., Johansson J.-E., Scandinavian Prostate Cancer Group Study No. 4. Radical Prostatectomy versus Watchful Waiting in Early Prostate Cancer // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352, № 19. P. 19771984.

52. Thompson I., Thrasher J.B., Aus G., Burnett A.L., Canby-Hagino E.D., Cookson M.S., D'Amico A. V, Dmochowski R.R., Eton D.T., Forman J.D., Goldenberg S.L., Hernandez J., Higano C.S., Kraus S.R., Moul J.W., Tangen C.M., AUA Prostate Cancer Clinical Guideline Update Panel. Guideline for the management of clinically localized prostate cancer: 2007 update. // J. Urol. 2007. Vol. 177, № 6. P. 2106-2131.

53. Bria E., Cuppone F., Giannarelli D., Milella M., Ruggeri E.M., Sperduti I., Pinnaro P., Terzoli E., Cognetti F., Carlini P. Does hormone treatment added to radiotherapy improve outcome in locally advanced prostate cancer? // Cancer. Wiley-Blackwell, 2009. Vol. 115, № 15. P. 34463456.

54. Русаков И.Г., Борисов В.И. Онкоурология. Фармакотерапия без ошибок. 2014. 544 p.

55. Ryerson A.B., Eheman C.R., Altekruse S.F., Ward J.W., Jemal A., Sherman R.L., Henley S.J., Holtzman D., Lake A., Noone A.-M., Anderson R.N., Ma J., Ly K.N., Cronin K.A., Penberthy L., Kohler B.A. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975-2012, featuring the increasing incidence of liver cancer // Cancer. 2016. Vol. 122, № 9. P. 1312-1337.

56. Perlmutter M.A., Lepor H. Androgen deprivation therapy in the treatment of advanced prostate cancer. // Rev. Urol. 2007. Vol. 9 Suppl 1. P. S3-8.

57. Seruga B., Ocana A., Tannock I.F. Drug resistance in metastatic castration-resistant prostate cancer // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2011. Vol. 8, № 1. P. 12-23.

58. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M., Hansen S., Machiels J.-P., Kocak I., Gravis G., Bodrogi I., Mackenzie M.J., Shen L., Roessner M., Gupta S., Sartor A.O., TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial // Lancet. 2010. Vol. 376, № 9747. P. 1147-1154.

59. Ning Y.-M., Gulley J.L., Arlen P.M., Woo S., Steinberg S.M., Wright J.J., Parnes H.L., Trepel J B., Lee M.-J., Kim Y.S., Sun H., Madan R.A., Latham L., Jones E., Chen C.C., Figg W.D., Dahut W.L. Phase II Trial of Bevacizumab, Thalidomide, Docetaxel, and Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28, № 12. P. 20702076.

60. Kantoff P.W., Higano C.S., Shore N.D., Berger E.R., Small E.J., Penson D.F., Redfern C.H., Ferrari A.C., Dreicer R., Sims R.B., Xu Y., Frohlich M.W., Schellhammer P.F., IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363, № 5. P. 411-422.

61. Carter H.B., Partin A.W., Coffey D.S. Prediction of metastatic potential in an animal model of prostate cancer: flow cytometric quantification of cell surface charge. // J. Urol. 1989. Vol. 142, № 5. P. 1338-1341.

62. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework // Clin. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 69, № 3. P. 89-95.

63. Mishra A., Verma M., Mishra A., Verma M. Cancer Biomarkers: Are We Ready for the Prime Time? // Cancers (Basel). Molecular Diversity Preservation International, 2010. Vol. 2, № 1. P. 190-208.

64. Madu C.O., Lu Y. Novel diagnostic biomarkers for prostate cancer. // J. Cancer. Ivyspring International Publisher, 2010. Vol. 1. P. 150-177.

65. Ludwig J.A., Weinstein J.N. Biomarkers in Cancer Staging, Prognosis and Treatment Selection // Nat. Rev. Cancer. 2005. Vol. 5, № 11. P. 845-856.

66. Miller D.C., Hafez K.S., Stewart A., Montie J.E., Wei J.T. Prostate carcinoma presentation, diagnosis, and staging // Cancer. 2003. Vol. 98, № 6. P. 1169-1178.

67. Duskova K., Vesely S. Prostate Specific Antigen. Current clinical application and future prospects // Biomed. Pap. 2014. Vol. 159, № 1. P. 18-26.

68. Lilja H. Structure and function of prostatic- and seminal vesicle-secreted proteins involved in the gelation and liquefaction of human semen. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 1988. Vol. 191. P. 13-20.

69. Catalona W.J., Smith D.S., Ratliff T.L., Dodds K.M., Coplen D.E., Yuan J.J.J., Petros J.A., Andriole G.L. Measurement of Prostate-Specific Antigen in Serum as a Screening Test for Prostate Cancer // N. Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society , 1991. Vol. 324, № 17. P. 1156-1161.

70. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013 // CA. Cancer J. Clin. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2013. Vol. 63, № 1. P. 11-30.

71. Thompson I.M., Pauler D.K., Goodman P.J., Tangen C.M., Lucia M.S., Parnes H.L., Minasian L.M., Ford L.G., Lippman S.M., Crawford E.D., Crowley J.J., Coltman C.A. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level &lt; or =4.0 ng per milliliter. // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350, № 22. P. 2239-2246.

72. Aus G., Damber J.-E., Khatami A., Lilja H., Stranne J., Hugosson J. Individualized screening interval for prostate cancer based on prostate-specific antigen level: results of a prospective, randomized, population-based study. // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165, № 16. P. 1857-1861.

73. Schröder F.H., van der Cruijsen-Koeter I., de Koning H.J., Vis A.N., Hoedemaeker R.F., Kranse R. Prostate cancer detection at low prostate specific antigen. // J. Urol. 2000. Vol. 163, № 3. P. 806-812.

74. Antenor J.A. V., Han M., Roehl K.A., Nadler R.B., Catalona W.J. Relationship between initial prostate specific antigen level and subsequent prostate cancer detection in a longitudinal screening study // J. Urol. Elsevier, 2004. Vol. 172, № 1. P. 90-93.

75. Chappell B., McLoughlin J. Technical considerations when obtaining and interpreting prostatic biopsies from men with suspicion of early prostate cancer: Part I // BJU Int. 2005. Vol. 95, № 8. P. 1135-1140.

76. Wolf A M D., Wender R.C., Etzioni R.B., Thompson I.M., D'Amico A. V., Volk R.J., Brooks D.D., Dash C., Guessous I., Andrews K., DeSantis C., Smith R.A., American Cancer Society Prostate Cancer Advisory Committee. American Cancer Society Guideline for the Early Detection

of Prostate Cancer: Update 2010 // CA. Cancer J. Clin. 2010. Vol. 60, № 2. P. 70-98.

77. Brawer M.K., Chetner M.P., Beatie J., Buchner D.M., Vessella R.L., Lange P.H. Screening for prostatic carcinoma with prostate specific antigen. // J. Urol. 1992. Vol. 147, № 3 Pt 2. P. 841845.

78. Oesterling J.E., Cooner W.H., Jacobsen S.J., Guess H.A., Lieber M.M. Influence of patient age on the serum PSA concentration. An important clinical observation. // Urol. Clin. North Am. 1993. Vol. 20, № 4. P. 671-680.

79. Partin A.W., Pearson J.D., Landis P.K., Carter H.B., Pound C.R., Clemens J.Q., Epstein J.I., Walsh P.C. Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases. // Urology. 1994. Vol. 43, № 5. P. 649-659.

80. Reissigl A., Bartsch G. Prostate-specific antigen as a screening test. The Austrian experience. // Urol. Clin. North Am. 1997. Vol. 24, № 2. P. 315-321.

81. Catalona W.J., Hudson M.A., Scardino P.T., Richie J.P., Ahmann F.R., Flanigan R.C., deKernion J.B., Ratliff T.L., Kavoussi L.R., Dalkin B.L. Selection of optimal prostate specific antigen cutoffs for early detection of prostate cancer: receiver operating characteristic curves. // J. Urol. 1994. Vol. 152, № 6 Pt 1. P. 2037-2042.

82. Lee F., Littrup P.J. The role of digital rectal examination, transrectal ultrasound, and prostate specific antigen for the detection of confined and clinically relevant prostate cancer. // J. Cell. Biochem. Suppl. 1992. Vol. 16H. P. 69-73.

83. Gudmundsson J. et al. Genetic correction of PSA values using sequence variants associated with PSA levels. // Sci. Transl. Med. NIH Public Access, 2010. Vol. 2, № 62. P. 62ra92.

84. Helfand B.T. et al. Associations of prostate cancer risk variants with disease aggressiveness: results of the NCI-SPORE Genetics Working Group analysis of 18,343 cases. // Hum. Genet. NIH Public Access, 2015. Vol. 134, № 4. P. 439-450.

85. Vos T. et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. 2012. Vol. 380, № 9859. P. 2163-2196.

86. Kim E.H., Larson J.A., Andriole G.L. Management of Benign Prostatic Hyperplasia // Annu. Rev. Med. 2016. Vol. 67, № 1. P. 137-151.

87. Gorday W., Sadrzadeh H., de Koning L., Naugler C. Association of sociodemographic factors and prostate-specific antigen (PSA) testing // Clin. Biochem. 2014. Vol. 47, № 16-17. P. 164169.

88. Schröder F.H. et al. Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, № 13. P. 1320-1328.

89. Van Neste L., Herman J.G., Otto G., Bigley J.W., Epstein J.I., Van Criekinge W. The

Epigenetic promise for prostate cancer diagnosis // Prostate. 2012. Vol. 72, № 11. P. 1248-1261.

90. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results. 2012.

91. Moyer V.A., U.S. Preventive Services Task Force. Screening for Prostate Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 157, № 2. P. 120.

92. Chou R., Croswell J.M., Dana T., Bougatsos C., Blazina I., Fu R., Gleitsmann K., Koenig H.C., Lam C., Maltz A., Rugge J.B., Lin K. Screening for Prostate Cancer: A Review of the Evidence for the U.S. Preventive Services Task Force // Ann. Intern. Med. 2011. Vol. 155, № 11. P. 762.

93. Qaseem A., Barry M.J., Denberg T.D., Owens D.K., Shekelle P., Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Screening for Prostate Cancer: A Guidance Statement From the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians // Ann. Intern. Med. 2013. Vol. 158, № 10. P. 761.

94. Bill-Axelson A., Holmberg L., Ruutu M., Garmo H., Stark J.R., Busch C., Nordling S., Häggman M., Andersson S.-O., Bratell S., Spangberg A., Palmgren J., Steineck G., Adami H.-O., Johansson J.-E., SPCG-4 Investigators. Radical Prostatectomy versus Watchful Waiting in Early Prostate Cancer // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364, № 18. P. 1708-1717.

95. Benson M.C., Whang I.S., Pantuck A., Ring K., Kaplan S.A., Olsson C.A., Cooner W.H. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. // J. Urol. 1992. Vol. 147, № 3 Pt 2. P. 815-816.

96. Catalona W.J., Richie J.P., deKernion J.B., Ahmann F.R., Ratliff T.L., Dalkin B.L., Kavoussi L.R., MacFarlane M.T., Southwick P.C. Comparison of prostate specific antigen concentration versus prostate specific antigen density in the early detection of prostate cancer: receiver operating characteristic curves. // J. Urol. 1994. Vol. 152, № 6 Pt 1. P. 2031-2036.

97. Carter H.B., Pearson J.D., Metter E.J., Brant L.J., Chan D.W., Andres R., Fozard J.L., Walsh P.C. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. // JAMA. Vol. 267, № 16. P. 2215-2220.

98. Moul J.W., Sun L., Hotaling J.M., Fitzsimons N.J., Polascik T.J., Robertson C.N., Dahm P., Anscher M.S., Mouraviev V., Pappas P.A., Albala D.M. Age Adjusted Prostate Specific Antigen and Prostate Specific Antigen Velocity Cut Points in Prostate Cancer Screening // J. Urol. 2007. Vol. 177, № 2. P. 499-504.

99. Loeb S., Roehl K.A., Yu X., Han M., Catalona W.J. Use of Prostate-Specific Antigen Velocity to Follow Up Patients with Isolated High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia on Prostate Biopsy // Urology. 2007. Vol. 69, № 1. P. 108-112.

100. Carter H.B., Ferrucci L., Kettermann A., Landis P., Wright E.J., Epstein J.I., Trock B.J.,

Metter E.J. Detection of Life-Threatening Prostate Cancer With Prostate-Specific Antigen Velocity During a Window of Curability // JNCI J. Natl. Cancer Inst. 2006. Vol. 98, № 21. P. 1521-1527.

101. Pinsky P.F., Andriole G., Crawford E.D., Chia D., Kramer B.S., Grubb R., Greenlee R., Gohagan J.K. Prostate-specific antigen velocity and prostate cancer gleason grade and stage // Cancer. 2007. Vol. 109, № 8. P. 1689-1695.

102. Raaijmakers R., Wildhagen M.F., Ito K., Paez A., de Vries S.H., Roobol M.J., Schröder F.H. Prostate-specific antigen change in the european randomized study of screening for prostate cancer, section rotterdam // Urology. 2004. Vol. 63, № 2. P. 316-320.

103. Vickers A.J., Till C., Tangen C.M., Lilja H., Thompson I.M. An Empirical Evaluation of Guidelines on Prostate-specific Antigen Velocity in Prostate Cancer Detection // JNCI J. Natl. Cancer Inst. 2011. Vol. 103, № 6. P. 462-469.

104. Lilja H., Christensson A., Dahlen U., Matikainen M.T., Nilsson O., Pettersson K., Lövgren T. Prostate-specific antigen in serum occurs predominantly in complex with alpha 1-antichymotrypsin. // Clin. Chem. 1991. Vol. 37, № 9. P. 1618-1625.

105. Stenman U.H., Leinonen J., Alfthan H., Rannikko S., Tuhkanen K., Alfthan O. A complex between prostate-specific antigen and alpha 1-antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in serum of patients with prostatic cancer: assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer. // Cancer Res. 1991. Vol. 51, № 1. P. 222-226.

106. Horninger W., Cheli C.D., Babaian R.J., Fritsche H.A., Lepor H., Taneja S.S., Childs S., Stamey T.A., Sokoll L.J., Chan D.W., Brawer M.K., Partin A.W., Bartsch G. Complexed prostate-specific antigen for early detection of prostate cancer in men with serum prostate-specific antigen levels of 2 to 4 nanograms per milliliter. // Urology. 2002. Vol. 60, № 4 Suppl 1. P. 31-35.

107. Djavan B., Remzi M., Zlotta A.R., Ravery V., Hammerer P., Reissigl A., Dobronski P., Kaisary A., Marberger M. Complexed prostate-specific antigen, complexed prostate-specific antigen density of total and transition zone, complexed/total prostate-specific antigen ratio, free-to-total prostate-specific antigen ratio, density of total and transition zone prostate-specific antigen: results of the prospective multicenter European trial. // Urology. 2002. Vol. 60, № 4 Suppl 1. P. 4-9.

108. Partin A.W., Brawer M.K., Bartsch G., Horninger W., Taneja S.S., Lepor H., Babaian R., Childs S.J., Stamey T., Fritsche H.A., Sokoll L., Chan D.W., Thiel R.P., Cheli C D. Complexed Prostate Specific Antigen Improves Specificity for Prostate Cancer Detection: Results of a Prospective Multicenter Clinical Trial // J. Urol. 2003. Vol. 170, № 5. P. 1787-1791.

109. Stenman U.-H. Detection of Complexes between Prostate-Specific Antigen and Protease Inhibitors in Plasma // Clin. Chem. 2010. Vol. 56, № 12. P. 1895-1896.

110. Catalona W.J., Smith D.S., Wolfert R.L., Wang T.J., Rittenhouse H.G., Ratliff T.L., Nadler R.B. Evaluation of percentage of free serum prostate-specific antigen to improve specificity of prostate cancer screening. // JAMA. 1995. Vol. 274, № 15. P. 1214-1220.

111. Catalona W.J., Partin A.W., Slawin K.M., Brawer M.K., Flanigan R.C., Patel A., Richie J.P., deKernion J.B., Walsh P.C., Scardino P.T., Lange P.H., Subong E.N., Parson R.E., Gasior G.H., Loveland K.G., Southwick P.C. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. // JAMA. 1998. Vol. 279, № 19. P. 1542-1547.

112. Catalona W.J., Partin A.W., Finlay J.A., Chan D.W., Rittenhouse H.G., Wolfert R.L., Woodrum D.L. Use of percentage of free prostate-specific antigen to identify men at high risk of prostate cancer when PSA levels are 2.51 to 4 ng/mL and digital rectal examination is not suspicious for prostate cancer: an alternative model. // Urology. 1999. Vol. 54, № 2. P. 220-224.

113. Lee R., Localio A.R., Armstrong K., Malkowicz S.B., Schwartz J.S., Free PSA Study Group. A meta-analysis of the performance characteristics of the free prostate-specific antigen test // Urology. 2006. Vol. 67, № 4. P. 762-768.

114. Mikolajczyk S.D., Millar L.S., Wang T.J., Rittenhouse H.G., Wolfert R.L., Marks L.S., Song W., Wheeler T.M., Slawin K.M. "BPSA," a specific molecular form of free prostate-specific antigen, is found predominantly in the transition zone of patients with nodular benign prostatic hyperplasia // Urology. Elsevier, 2000. Vol. 55, № 1. P. 41-45.

115. Mikolajczyk S.D., Marker K.M., Millar L.S., Kumar A., Saedi M.S., Payne J.K., Evans C.L., Gasior C.L., Linton H.J., Carpenter P., Rittenhouse H.G. A Truncated Precursor Form of Prostate-specific Antigen Is a More Specific Serum Marker of Prostate Cancer // CANCER Res. 2001. Vol. 61. P. 6958-6963.

116. Nurmikko P., Pettersson K., Piironen T., Hugosson J., Lilja H. Discrimination of Prostate Cancer from Benign Disease by Plasma Measurement of Intact, Free Prostate-specific Antigen Lacking an Internal Cleavage Site at Lys145-Lys146 // Clin. Chem. Clinical Chemistry, 2001. Vol. 41, № 10. P. 1480-1488.

117. Peter J., Unverzagt C., Krogh T.N., Vorm O., Hoesel W. Identification of precursor forms of free prostate-specific antigen in serum of prostate cancer patients by immunosorption and mass spectrometry // Cancer Res. 2001. Vol. 61, № 3. P. 957-962.

118. Mikolajczyk S.D., Marks L.S., Partin A.W., Rittenhouse H.G. Free prostate-specific antigen in serum is becoming more complex // Urology. Elsevier, 2002. Vol. 59, № 6. P. 797-802.

119. Linton H.J., Marks L.S., Millar L.S., Knott C.L., Rittenhouse H.G., Mikolajczyk S.D. Benign Prostate-specific Antigen (BPSA) in Serum Is Increased in Benign Prostate Disease // Clin. Chem. Clinical Chemistry, 2003. Vol. 49, № 2. P. 253-259.

120. Stephan C., Cammann H., Deger S., Schrader M., Meyer H.A., Miller K., Lein M., Jung K. Benign Prostatic Hyperplasia-associated Free Prostate-specific Antigen Improves Detection of Prostate Cancer in an Artificial Neural Network // Urology. Elsevier, 2009. Vol. 74, № 4. P. 873877.

121. Nurmikko P., Väisänen V., Piironen T., Lindgren S., Lilja H., Pettersson K. Production and characterization of novel anti-prostate-specific antigen (PSA) monoclonal antibodies that do not detect internally cleaved Lys145-Lys146 inactive PSA. // Clin. Chem. 2000. Vol. 46, № 10. P. 1610-1618.

122. Steuber T., Nurmikko P., Haese A., Pettersson K., Graefen M., Hammerer P., Huland H., Lilja H. Discrimination of benign from malignant prostatic disease by selective measurements of single chain, intact free prostate specific antigen. // J. Urol. 2002. Vol. 168, № 5. P. 1917-1922.

123. Stephan C., Jung K., Lein M., Diamandis E.P. PSA and other tissue kallikreins for prostate cancer detection // Eur. J. Cancer. Elsevier, 2007. Vol. 43, № 13. P. 1918-1926.

124. Mikolajczyk S.D., Catalona W.J., Evans C.L., Linton H.J., Millar L.S., Marker K.M., Katir D., Amirkhan A., Rittenhouse H.G. Proenzyme forms of prostate-specific antigen in serum improve the detection of prostate cancer. // Clin. Chem. 2004. Vol. 50, № 6. P. 1017-1025.

125. Catalona W.J., Bartsch G., Rittenhouse H.G., Evans C.L., Linton H.J., Amirkhan A., Horninger W., Klocker H., Mikolajczyk S.D. Serum Pro Prostate Specific Antigen Improves Cancer Detection Compared to Free and Complexed Prostate Specific Antigen in Men With Prostate Specific Antigen 2 to 4 Ng/Ml // J. Urol. Elsevier, 2003. Vol. 170, № 6. P. 2181-2185.

126. Stephan C., Kahrs A.-M., Cammann H., Lein M., Schrader M., Deger S., Miller K., Jung K. A [-2]proPSA-based artificial neural network significantly improves differentiation between prostate cancer and benign prostatic diseases // Prostate. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2009. Vol. 69, № 2. P. 198-207.

127. Stephan C., Vincendeau S., Houlgatte A., Cammann H., Jung K., Semjonow A. Multicenter evaluation of [-2]proprostate-specific antigen and the prostate health index for detecting prostate cancer. // Clin. Chem. Clinical Chemistry, 2013. Vol. 59, № 1. P. 306-314.

128. Sokoll L.J., Wang Y., Feng Z., Kagan J., Partin A.W., Sanda M.G., Thompson I.M., Chan D.W. [-2]Proenzyme Prostate Specific Antigen for Prostate Cancer Detection: A National Cancer Institute Early Detection Research Network Validation Study // J. Urol. Elsevier, 2008. Vol. 180, № 2. P. 539-543.

129. Jansen F.H., van Schaik R.H.N., Kurstjens J., Horninger W., Klocker H., Bektic J., Wildhagen M F., Roobol M.J., Bangma C.H., Bartsch G. Prostate-Specific Antigen (PSA) Isoform p2PSA in Combination with Total PSA and Free PSA Improves Diagnostic Accuracy in Prostate Cancer Detection // Eur. Urol. Elsevier, 2010. Vol. 57, № 6. P. 921-927.

130. Heijnsdijk E.A.M., Huang J.T., Denham D., De K.H.J. 260 The cost-effectiveness of prostate cancer detection using Beckman Coulter Prostate Health Index // Eur. Urol. Suppl. Elsevier, 2012. Vol. 11, № 1. P. e260.

131. Lughezzani G., Lazzeri M., Haese A., McNicholas T., de la Taille A., Buffi N.M., Fossati N., Lista G., Larcher A., Abrate A., Mistretta A., Bini V., Palou Redorta J., Graefen M., Guazzoni G. Multicenter European external validation of a prostate health index-based nomogram for predicting prostate cancer at extended biopsy. // Eur. Urol. 2014. Vol. 66, № 5. P. 906-912.

132. Catalona W.J., Partin A.W., Sanda M.G., Wei J.T., Klee G.G., Bangma C.H., Slawin K.M., Marks L S., Loeb S., Broyles D.L., Shin S.S., Cruz A.B., Chan D.W., Sokoll L.J., Roberts W.L., van Schaik R.H.N., Mizrahi I.A. A Multicenter Study of [-2]Pro-Prostate Specific Antigen Combined With Prostate Specific Antigen and Free Prostate Specific Antigen for Prostate Cancer Detection in the 2.0 to 10.0 ng/ml Prostate Specific Antigen Range // J. Urol. Elsevier, 2011. Vol. 185, № 5. P. 1650-1655.

133. Sokoll L.J., Sanda M.G., Feng Z., Kagan J., Mizrahi I.A., Broyles D.L., Partin A.W., Srivastava S., Thompson I.M., Wei J.T., Zhang Z., Chan D.W. A prospective, multicenter, National Cancer Institute Early Detection Research Network study of [-2]proPSA: improving prostate cancer detection and correlating with cancer aggressiveness. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2010. Vol. 19, № 5. P. 1193-1200.

134. Guazzoni G., Lazzeri M., Nava L., Lughezzani G., Larcher A., Scattoni V., Gadda G.M., Bini V., Cestari A., Buffi N.M., Freschi M., Rigatti P., Montorsi F. Preoperative Prostate-Specific Antigen Isoform p2PSA and Its Derivatives, %p2PSA and Prostate Health Index, Predict Pathologic Outcomes in Patients Undergoing Radical Prostatectomy for Prostate Cancer // Eur. Urol. Elsevier, 2012. Vol. 61, № 3. P. 455-466.

135. Hori S., Blanchet J.-S., McLoughlin J. From prostate-specific antigen (PSA) to precursor PSA (proPSA) isoforms: a review of the emerging role of proPSAs in the detection and management of early prostate cancer // BJU Int. 2013. Vol. 112, № 6. P. 717-728.

136. Hatakeyama S., Yoneyama T., Tobisawa Y., Ohyama C. Recent progress and perspectives on prostate cancer biomarkers. // Int. J. Clin. Oncol. Springer, 2017. Vol. 22, № 2. P. 214-221.

137. Vickers A.J., Cronin A.M., Aus G., Pihl C.-G., Becker C., Pettersson K., Scardino P.T., Hugosson J., Lilja H. A panel of kallikrein markers can reduce unnecessary biopsy for prostate cancer: data from the European Randomized Study of Prostate Cancer Screening in Göteborg, Sweden // BMC Med. 2008. Vol. 6, № 1. P. 19.

138. Vickers A.J., Cronin A.M., Roobol M.J., Savage C.J., Peltola M., Pettersson K., Scardino P.T., Schroder F.H., Lilja H. A Four-Kallikrein Panel Predicts Prostate Cancer in Men with Recent Screening: Data from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer,

Rotterdam // Clin. Cancer Res. 2010. Vol. 16, № 12. P. 3232-3239.

139. Benchikh A., Savage C., Cronin A., Salama G., Villers A., Lilja H., Vickers A. A panel of kallikrein markers can predict outcome of prostate biopsy following clinical work-up: an independent validation study from the European Randomized Study of Prostate Cancer screening, France. // BMC Cancer. 2010. Vol. 10, № 1. P. 635.

140. Gupta A., Roobol M.J., Savage C.J., Peltola M., Pettersson K., Scardino P.T., Vickers A.J., Schröder F.H., Lilja H. A four-kallikrein panel for the prediction of repeat prostate biopsy: data from the European Randomized Study of Prostate Cancer screening in Rotterdam, Netherlands. // Br. J. Cancer. 2010. Vol. 103, № 5. P. 708-714.

141. Parekh D.J. et al. A multi-institutional prospective trial in the USA confirms that the 4Kscore accurately identifies men with high-grade prostate cancer. // Eur. Urol. 2015. Vol. 68, № 3. P. 464-470.

142. Filella X., Foj L. Prostate Cancer Detection and Prognosis: From Prostate Specific Antigen (PSA) to Exosomal Biomarkers. // Int. J. Mol. Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2016. Vol. 17, № 11.

143. Nordström T., Vickers A., Assel M., Lilja H., Grönberg H., Eklund M. Comparison Between the Four-kallikrein Panel and Prostate Health Index for Predicting Prostate Cancer. // Eur. Urol. NIH Public Access, 2015. Vol. 68, № 1. P. 139-146.

144. Latosinska A., Frantzi M., Merseburger A.S., Mischak H. Promise and Implementation of Proteomic Prostate Cancer Biomarkers // Diagnostics. 2018. Vol. 8, № 3. P. 57.

145. Lim M., Baird A.-M., Aird J., Greene J., Kapoor D., Gray S., McDermott R., Finn S., Lim M.C.J., Baird A.-M., Aird J., Greene J., Kapoor D., Gray S.G., McDermott R., Finn S.P. RNAs as Candidate Diagnostic and Prognostic Markers of Prostate Cancer—From Cell Line Models to Liquid Biopsies // Diagnostics. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2018. Vol. 8, № 3. P. 60.

146. Kornberg Z., Cooperberg M.R., Spratt D.E., Feng F.Y. Genomic biomarkers in prostate cancer // Transl. Androl. Urol. 2018. Vol. 7, № 3. P. 459-471.

147. Yegnasubramanian S. Prostate cancer epigenetics and its clinical implications // Asian J. Androl. 2016. Vol. 18, № 4. P. 549.

148. Rounbehler R.J., Berglund A.E., Gerke T., Takhar M.M., Awasthi S., Li W., Davicioni E., Erho N.G., Ross A.E., Schaeffer E.M., Klein E.A., Karnes R.J., Jenkins R.B., Cleveland J.L., Park J.Y., Yamoah K. Tristetraprolin Is a Prognostic Biomarker for Poor Outcomes among Patients with Low-Grade Prostate Cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2018. P. cebp.0369.2018.

149. Hawksworth D., Ravindranath L., Chen Y., Furusato B., Sesterhenn I.A., McLeod D.G., Srivastava S., Petrovics G. Overexpression of C-MYC oncogene in prostate cancer predicts

biochemical recurrence // Prostate Cancer Prostatic Dis. 2010. Vol. 13, № 4. P. 311-315.

150. Laxman B., Morris D.S., Yu J., Siddiqui J., Cao J., Mehra R., Lonigro R.J., Tsodikov A., Wei J.T., Tomlins S.A., Chinnaiyan A.M. A first-generation multiplex biomarker analysis of urine for the early detection of prostate cancer. // Cancer Res. American Association for Cancer Research, 2008. Vol. 68, № 3. P. 645-649.

151. Srivastava A., Goldberger H., Dimtchev A., Ramalinga M., Chijioke J., Marian C., Oermann

E.K., Uhm S., Kim J.S., Chen L.N., Li X., Berry D.L., Kallakury B.V.S., Chauhan S.C., Collins S.P., Suy S., Kumar D. MicroRNA Profiling in Prostate Cancer - The Diagnostic Potential of Urinary miR-205 and miR-214 // PLoS One / ed. Srivastava R.K. Public Library of Science, 2013. Vol. 8, № 10. P. e76994.

152. Wang F. et al. Development and prospective multicenter evaluation of the long noncoding RNA MALAT-1 as a diagnostic urinary biomarker for prostate cancer. // Oncotarget. 2014. Vol. 5, № 22. P. 11091-11102.

153. March-Villalba J.A., Martínez-Jabaloyas J.M., Herrero M.J., Santamaría J., Aliño S.F., Dasí

F. Cell-free circulating plasma hTERT mRNA is a useful marker for prostate cancer diagnosis and is associated with poor prognosis tumor characteristics. // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 8. P. e43470.

154. Olmos D. et al. Prognostic value of blood mRNA expression signatures in castration-resistant prostate cancer: a prospective, two-stage study. // Lancet. Oncol. Elsevier, 2012. Vol. 13, № 11. P. 1114-1124.

155. Jamali L., Tofigh R., Tutunchi S., Panahi G., Borhani F., Akhavan S., Nourmohammadi P., Ghaderian S.M.H., Rasouli M., Mirzaei H. Circulating microRNAs as diagnostic and therapeutic biomarkers in gastric and esophageal cancers // J. Cell. Physiol. 2018.

156. Lopez-Santillan M., Larrabeiti-Etxebarria A., Arzuaga-Mendez J., Lopez-Lopez E., Garcia-Orad A. Circulating miRNAs as biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma: a systematic review // Oncotarget. 2018. Vol. 9, № 32. P. 22850-22861.

157. Toiyama Y., Okugawa Y., Fleshman J., Richard Boland C., Goel A. MicroRNAs as potential liquid biopsy biomarkers in colorectal cancer: A systematic review // Biochim. Biophys. Acta -Rev. Cancer. 2018.

158. Yin C., Fang C., Weng H., Yuan C., Wang F. Circulating microRNAs as novel biomarkers in the diagnosis of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis // Int. Urol. Nephrol. 2016. Vol. 48, № 7. P. 1087-1095.

159. Vlaeminck-Guillem V. When Prostate Cancer Circulates in the Bloodstream. // Diagnostics (Basel, Switzerland). 2015. Vol. 5, № 4. P. 428-474.

160. Lee B., Mazar J., Aftab M.N., Qi F., Shelley J., Li J.-L., Govindarajan S., Valerio F., Rivera I., Thurn T., Tran T.A., Kameh D., Patel V., Perera R.J. Long Noncoding RNAs as Putative

Biomarkers for Prostate Cancer Detection // J. Mol. Diagnostics. American Society for Investigative Pathology and the Association for Molecular Pathology, 2014. Vol. 16, № 6. P. 615626.

161. Rönnau C.G.H., Verhaegh G.W., Luna-Velez M. V, Schalken J.A. Noncoding RNAs as novel biomarkers in prostate cancer. // Biomed Res. Int. 2014. Vol. 2014. P. 591703.

162. Bussemakers M.J., van Bokhoven A., Verhaegh G.W., Smit F.P., Karthaus H.F., Schalken J.A., Debruyne F.M., Ru N., Isaacs W.B. DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer. // Cancer Res. 1999. Vol. 59, № 23. P. 5975-5979.

163. de Kok J.B., Verhaegh G.W., Roelofs R.W., Hessels D., Kiemeney L.A., Aalders T.W., Swinkels D.W., Schalken J.A. DD3(PCA3), a very sensitive and specific marker to detect prostate tumors. // Cancer Res. American Association for Cancer Research, 2002. Vol. 62, № 9. P. 26952698.

164. Hessels D., Klein Gunnewiek J.M.T., van Oort I., Karthaus H.F.M., van Leenders G.J.L., van Balken B., Kiemeney L.A., Witjes J.A., Schalken J.A. DD3(PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. // Eur. Urol. 2003. Vol. 44, № 1. P. 8-15; discussion 15-6.

165. Truong M., Yang B., Jarrard D.F. Toward the detection of prostate cancer in urine: a critical analysis. // J. Urol. 2013. Vol. 189, № 2. P. 422-429.

166. Salagierski M., Schalken J.A. Molecular Diagnosis of Prostate Cancer: PCA3 and TMPRSS2:ERG Gene Fusion // J. Urol. 2012. Vol. 187, № 3. P. 795-801.

167. Groskopf J., Aubin S.M.J., Deras I.L., Blase A., Bodrug S., Clark C., Brentano S., Mathis J., Pham J., Meyer T., Cass M., Hodge P., Macairan M.L., Marks L.S., Rittenhouse H. APTIMA PCA3 molecular urine test: development of a method to aid in the diagnosis of prostate cancer. // Clin. Chem. 2006. Vol. 52, № 6. P. 1089-1095.

168. Marks LS., Fradet Y., Deras I.L., Blase A., Mathis J., Aubin S.M.J., Cancio A.T., Desaulniers M., Ellis W.J., Rittenhouse H., Groskopf J. PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy. // Urology. 2007. Vol. 69, № 3. P. 532-535.

169. Schalken J.A., Hessels D., Verhaegh G. New targets for therapy in prostate cancer: differential display code 3 (DD3(PCA3)), a highly prostate cancer-specific gene. // Urology. 2003. Vol. 62, № 5 Suppl 1. P. 34-43.

170. Haese A., de la Taille A., van Poppel H., Marberger M., Stenzl A., Mulders P.F.A., Huland H., Abbou C.-C., Remzi M., Tinzl M., Feyerabend S., Stillebroer A.B., van Gils M.P.M.Q., Schalken J.A. Clinical utility of the PCA3 urine assay in European men scheduled for repeat biopsy. // Eur. Urol. 2008. Vol. 54, № 5. P. 1081-1088.

171. Aubin S.M.J., Reid J., Sarno M.J., Blase A., Aussie J., Rittenhouse H., Rittmaster R., Andriole G.L., Groskopf J. PCA3 molecular urine test for predicting repeat prostate biopsy

outcome in populations at risk: validation in the placebo arm of the dutasteride REDUCE trial. // J. Urol. 2010. Vol. 184, № 5. P. 1947-1952.

172. Hessels D., Schalken J.A. Urinary biomarkers for prostate cancer: a review. // Asian J. Androl. 2013. Vol. 15, № 3. P. 333-339.

173. Tomlins S.A., Rhodes D.R., Perner S., Dhanasekaran S.M., Mehra R., Sun X.-W., Varambally S., Cao X., Tchinda J., Kuefer R., Lee C., Montie J.E., Shah R.B., Pienta K.J., Rubin M.A., Chinnaiyan A.M. Recurrent Fusion of TMPRSS2 and ETS Transcription Factor Genes in Prostate Cancer // Science (80-. ). 2005. Vol. 310, № 5748. P. 644-648.

174. Perner S., Mosquera J.-M., Demichelis F., Hofer M.D., Paris P.L., Simko J., Collins C., Bismar T.A., Chinnaiyan A.M., De Marzo A.M., Rubin M.A. TMPRSS2-ERG fusion prostate cancer: an early molecular event associated with invasion. // Am. J. Surg. Pathol. 2007. Vol. 31, № 6. P. 882-888.

175. Hessels D., Smit F.P., Verhaegh G.W., Witjes J.A., Cornel E.B., Schalken J.A. Detection of TMPRSS2-ERG fusion transcripts and prostate cancer antigen 3 in urinary sediments may improve diagnosis of prostate cancer. // Clin. Cancer Res. 2007. Vol. 13, № 17. P. 5103-5108.

176. Rajput A.B., Miller M.A., De Luca A., Boyd N., Leung S., Hurtado-Coll A., Fazli L., Jones E C., Palmer J.B., Gleave M.E., Cox M.E., Huntsman D.G. Frequency of the TMPRSS2:ERG gene fusion is increased in moderate to poorly differentiated prostate cancers. // J. Clin. Pathol. 2007. Vol. 60, № 11. P. 1238-1243.

177. Rostad K., Hellwinkel O.J.C., Haukaas S.A., Halvorsen O.J., 0yan A.M., Haese A., Budaus L., Albrecht H., Akslen L.A., Schlomm T., Kalland K.-H. TMPRSS2:ERG fusion transcripts in urine from prostate cancer patients correlate with a less favorable prognosis. // APMIS. 2009. Vol. 117, № 8. P. 575-582.

178. Pettersson A. et al. The TMPRSS2:ERG rearrangement, ERG expression, and prostate cancer outcomes: a cohort study and meta-analysis. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2012. Vol. 21, № 9. P. 1497-1509.

179. Leyten G.H.J.M., Hessels D., Jannink S.A., Smit F.P., de Jong H., Cornel E.B., de Reijke T.M., Vergunst H., Kil P., Knipscheer B.C., van Oort I.M., Mulders P.F.A., Hulsbergen-van de Kaa C.A., Schalken J.A. Prospective multicentre evaluation of PCA3 and TMPRSS2-ERG gene fusions as diagnostic and prognostic urinary biomarkers for prostate cancer. // Eur. Urol. 2014. Vol. 65, № 3. P. 534-542.

180. Cornu J.-N., Cancel-Tassin G., Egrot C., Gaffory C., Haab F., Cussenot O. Urine TMPRSS2:ERG fusion transcript integrated with PCA3 score, genotyping, and biological features are correlated to the results of prostatic biopsies in men at risk of prostate cancer. // Prostate. 2013. Vol. 73, № 3. P. 242-249.

181. Tomlins S.A., Day J.R., Lonigro R.J., Hovelson D.H., Siddiqui J., Kunju L.P., Dunn R.L., Meyer S., Hodge P., Groskopf J., Wei J.T., Chinnaiyan A.M. Urine TMPRSS2:ERG Plus PCA3 for Individualized Prostate Cancer Risk Assessment // Eur. Urol. 2016. Vol. 70, № 1. P. 45-53.

182. Lamy P.-J. et al. Prognostic Biomarkers Used for Localised Prostate Cancer Management: A Systematic Review. // Eur. Urol. Focus. Elsevier, 2017. Vol. 0, № 0.

183. Nilsson J., Skog J., Nordstrand A., Baranov V., Mincheva-Nilsson L., Breakefield X.O., Widmark A. Prostate cancer-derived urine exosomes: a novel approach to biomarkers for prostate cancer. // Br. J. Cancer. 2009. Vol. 100, № 10. P. 1603-1607.

184. Donovan M.J., Noerholm M., Bentink S., Belzer S., Skog J., O'Neill V., Cochran J.S., Brown G.A. A molecular signature of PCA3 and ERG exosomal RNA from non-DRE urine is predictive of initial prostate biopsy result. // Prostate Cancer Prostatic Dis. 2015. Vol. 18, № 4. P. 370-375.

185. McKiernan J., Donovan M.J., O'Neill V., Bentink S., Noerholm M., Belzer S., Skog J., Kattan M.W., Partin A., Andriole G., Brown G., Wei J.T., Thompson I.M., Carroll P. A Novel Urine Exosome Gene Expression Assay to Predict High-grade Prostate Cancer at Initial Biopsy. // JAMA Oncol. 2016. Vol. 2, № 7. P. 882-889.

186. Leyten G.H.J.M. et al. Identification of a Candidate Gene Panel for the Early Diagnosis of Prostate Cancer. // Clin. Cancer Res. Clinical Cancer Research, 2015. Vol. 21, № 13. P. 30613070.

187. Van Neste L. et al. Detection of High-grade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker-Based Risk Score. // Eur. Urol. 2016. Vol. 70, № 5. P. 740-748.

188. Mohler J.L. et al. Prostate cancer, version 2.2014. // J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2014. Vol. 12, № 5. P. 686-718.

189. McKenney J.K., Simko J., Bonham M., True L.D., Troyer D., Hawley S., Newcomb L.F., Fazli L., Kunju L.P., Nicolas M.M., Vakar-Lopez F., Zhang X., Carroll P.R., Brooks J.D., Canary/Early Detection Research Network Prostate Active Surveillance Study Investigators. The Potential Impact of Reproducibility of Gleason Grading in Men With Early Stage Prostate Cancer Managed by Active Surveillance: A Multi-Institutional Study // J. Urol. 2011. Vol. 186, № 2. P. 465-469.

190. Klein E.A. et al. A 17-gene Assay to Predict Prostate Cancer Aggressiveness in the Context of Gleason Grade Heterogeneity, Tumor Multifocality, and Biopsy Undersampling // Eur. Urol. 2014. Vol. 66, № 3. P. 550-560.

191. Cullen J., Rosner I.L., Brand T.C., Zhang N., Tsiatis A.C., Moncur J., Ali A., Chen Y., Knezevic D., Maddala T., Lawrence H.J., Febbo P.G., Srivastava S., Sesterhenn I.A., McLeod D.G. A Biopsy-based 17-gene Genomic Prostate Score Predicts Recurrence After Radical Prostatectomy and Adverse Surgical Pathology in a Racially Diverse Population of Men with

Clinically Low- and Intermediate-risk Prostate Cancer // Eur. Urol. 2015. Vol. 68, № 1. P. 123131.

192. Cuzick J. et al. Prognostic value of an RNA expression signature derived from cell cycle proliferation genes in patients with prostate cancer: a retrospective study. // Lancet. Oncol. 2011. Vol. 12, № 3. P. 245-255.

193. Cuzick J., Berney D.M., Fisher G., Mesher D., M0ller H., Reid J.E., Perry M., Park J., Younus

A., Gutin A., Foster C.S., Scardino P., Lanchbury J.S., Stone S., Transatlantic Prostate Group. Prognostic value of a cell cycle progression signature for prostate cancer death in a conservatively managed needle biopsy cohort. // Br. J. Cancer. 2012. Vol. 106, № 6. P. 1095-1099.

194. Freedland S.J., Gerber L., Reid J., Welbourn W., Tikishvili E., Park J., Younus A., Gutin A., Sangale Z., Lanchbury J.S., Salama J.K., Stone S. Prognostic utility of cell cycle progression score in men with prostate cancer after primary external beam radiation therapy. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2013. Vol. 86, № 5. P. 848-853.

195. Nakagawa T., Kollmeyer T.M., Morlan B.W., Anderson S.K., Bergstralh E.J., Davis B.J., Asmann Y.W., Klee G.G., Ballman K. V, Jenkins R.B. A tissue biomarker panel predicting systemic progression after PSA recurrence post-definitive prostate cancer therapy. // PLoS One / ed. Bielinsky A.-K. 2008. Vol. 3, № 5. P. e2318.

196. Yamoah K., Johnson M.H., Choeurng V., Faisal F.A., Yousefi K., Haddad Z., Ross A.E., Alshalafa M., Den R., Lal P., Feldman M., Dicker A.P., Klein E.A., Davicioni E., Rebbeck T.R., Schaeffer E.M. Novel Biomarker Signature That May Predict Aggressive Disease in African American Men With Prostate Cancer. // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33, № 25. P. 2789-2796.

197. Den R.B., Yousefi K., Trabulsi E.J., Abdollah F., Choeurng V., Feng F.Y., Dicker A.P., Lallas C.D., Gomella L.G., Davicioni E., Karnes R.J. Genomic Classifier Identifies Men With Adverse Pathology After Radical Prostatectomy Who Benefit From Adjuvant Radiation Therapy // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33, № 8. P. 944-951.

198. Klein E.A., Haddad Z., Yousefi K., Lam L.L.C., Wang Q., Choeurng V., Palmer-Aronsten

B., Buerki C., Davicioni E., Li J., Kattan M.W., Stephenson A.J., Magi-Galluzzi C. Decipher Genomic Classifier Measured on Prostate Biopsy Predicts Metastasis Risk // Urology. 2016. Vol. 90. P. 148-152.

199. Sharma P., Zargar-Shoshtari K., Pow-Sang J.M. Biomarkers for prostate cancer: present challenges and future opportunities. // Futur. Sci. OA. Future Science Group, 2016. Vol. 2, № 1. P. FSO72.

200. Bijnsdorp I. V, van Royen M.E., Verhaegh G.W., Martens-Uzunova E.S. The Non-Coding Transcriptome of Prostate Cancer: Implications for Clinical Practice. // Mol. Diagn. Ther. Springer, 2017. Vol. 21, № 4. P. 385-400.

201. Iyer M.K. et al. The landscape of long noncoding RNAs in the human transcriptome // Nat. Genet. 2015. Vol. 47, № 3. P. 199-208.

202. Li G., Zhang H., Wan X., Yang X., Zhu C., Wang A., He L., Miao R., Chen S., Zhao H. Long Noncoding RNA Plays a Key Role in Metastasis and Prognosis of Hepatocellular Carcinoma // Biomed Res. Int. 2014. Vol. 2014. P. 1-8.

203. Wilusz J.E., Sunwoo H., Spector D.L. Long noncoding RNAs: functional surprises from the RNA world // Genes Dev. 2009. Vol. 23, № 13. P. 1494-1504.

204. Kim E.-D., Sung S. Long noncoding RNA: unveiling hidden layer of gene regulatory networks // Trends Plant Sci. 2012. Vol. 17, № 1. P. 16-21.

205. Bolton E.M., Tuzova A. V., Walsh A.L., Lynch T., Perry A.S. Noncoding RNAs in Prostate Cancer: The Long and the Short of It // Clin. Cancer Res. 2014. Vol. 20, № 1. P. 35-43.

206. Prensner J.R. et al. Transcriptome sequencing across a prostate cancer cohort identifies PCAT-1, an unannotated lincRNA implicated in disease progression. // Nat. Biotechnol. 2011. Vol. 29, № 8. P. 742-749.

207. Böttcher R., Hoogland A.M., Dits N., Verhoef E.I., Kweldam C., Waranecki P., Bangma C.H., van Leenders G.J.L.H., Jenster G. Novel long non-coding RNAs are specific diagnostic and prognostic markers for prostate cancer. // Oncotarget. 2015. Vol. 6, № 6. P. 4036-4050.

208. Prensner J.R. et al. PCAT-1, a long noncoding RNA, regulates BRCA2 and controls homologous recombination in cancer. // Cancer Res. 2014. Vol. 74, № 6. P. 1651-1660.

209. Mehra R., Udager A.M., Ahearn T.U., Cao X., Feng F.Y., Loda M., Petimar J.S., Kantoff P., Mucci L.A., Chinnaiyan A.M. Overexpression of the Long Non-coding RNA SChLAP1 Independently Predicts Lethal Prostate Cancer. // Eur. Urol. 2016. Vol. 70, № 4. P. 549-552.

210. Prensner J.R. et al. The long noncoding RNA SChLAP1 promotes aggressive prostate cancer and antagonizes the SWI/SNF complex. // Nat. Genet. 2013. Vol. 45, № 11. P. 1392-1398.

211. Prensner J.R. et al. RNA biomarkers associated with metastatic progression in prostate cancer: a multi-institutional high-throughput analysis of SChLAP1 // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15, № 13. P. 1469-1480.

212. Shukla S. et al. Identification and Validation of PCAT14 as Prognostic Biomarker in Prostate Cancer. // Neoplasia. 2016. Vol. 18, № 8. P. 489-499.

213. Malik R., Zhang X., Shukla S., Niknafs Y.Y., Zhao S., Feng F.Y., Chinnaiyan A.M. Abstract B39: Long noncoding RNA PCAT14/PRCAT104; A prognostic biomarker in prostate cancer // Cancer Res. American Association for Cancer Research, 2016. Vol. 76, № 6 Supplement. P. B39-B39.

214. Ji P., Diederichs S., Wang W., Böing S., Metzger R., Schneider P.M., Tidow N., Brandt B., Buerger H., Bulk E., Thomas M., Berdel W.E., Serve H., Müller-Tidow C. MALAT-1, a novel

noncoding RNA, and thymosin beta4 predict metastasis and survival in early-stage non-small cell lung cancer. // Oncogene. 2003. Vol. 22, № 39. P. 8031-8041.

215. Ren S., Liu Y., Xu W., Sun Y., Lu J., Wang F., Wei M., Shen J., Hou J., Gao X., Xu C., Huang J., Zhao Y., Sun Y. Long noncoding RNA MALAT-1 is a new potential therapeutic target for castration resistant prostate cancer. // J. Urol. 2013. Vol. 190, № 6. P. 2278-2287.

216. Deng J., Tang J., Wang G., Zhu Y.-S. Long Non-Coding RNA as Potential Biomarker for Prostate Cancer: Is It Making a Difference? // Int. J. Environ. Res. Public Health. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2017. Vol. 14, № 3.

217. Franco R., Caraglia M., Facchini G., Abbruzzese A., Botti G. The role of tissue microarray in the era of target-based agents. // Expert Rev. Anticancer Ther. 2011. Vol. 11, № 6. P. 859-869.

218. Calin G.A., Croce C.M. MicroRNA signatures in human cancers // Nat. Rev. Cancer. 2006. Vol. 6, № 11. P. 857-866.

219. Cortez M.A., Bueso-Ramos C., Ferdin J., Lopez-Berestein G., Sood A.K., Calin G.A. MicroRNAs in body fluids--the mix of hormones and biomarkers. // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2011. Vol. 8, № 8. P. 467-477.

220. Blondal T., Jensby Nielsen S., Baker A., Andreasen D., Mouritzen P., Wrang Teilum M., Dahlsveen I.K. Assessing sample and miRNA profile quality in serum and plasma or other biofluids // Methods. 2013. Vol. 59, № 1. P. S1-S6.

221. Ambs S., Prueitt R.L., Yi M., Hudson R.S., Howe T.M., Petrocca F., Wallace T.A., Liu CG., Volinia S., Calin G.A., Yfantis H.G., Stephens R.M., Croce C.M. Genomic profiling of microRNA and messenger RNA reveals deregulated microRNA expression in prostate cancer. // Cancer Res. 2008. Vol. 68, № 15. P. 6162-6170.

222. Ozen M., Creighton C.J., Özdemir M., Ittmann M. Widespread deregulation of microRNA expression in human prostate cancer. // Oncogene. 2008. Vol. 27, № 12. P. 1788-1793.

223. Porkka K.P., Pfeiffer M.J., Waltering K.K., Vessella R.L., Tammela T.L.J., Visakorpi T. MicroRNA Expression Profiling in Prostate Cancer // Cancer Res. 2007. Vol. 67, № 13. P. 61306135.

224. Fabris L., Ceder Y., Chinnaiyan A.M., Jenster G.W., Sorensen K.D., Tomlins S., Visakorpi T., Calin G.A. The Potential of MicroRNAs as Prostate Cancer Biomarkers. // Eur. Urol. NIH Public Access, 2016. Vol. 70, № 2. P. 312-322.

225. Vanacore D. et al. Micrornas in prostate cancer: an overview. // Oncotarget. Impact Journals, LLC, 2017. Vol. 8, № 30. P. 50240-50251.

226. Selcuklu S.D., Donoghue M.T.A., Spillane C. miR-21 as a key regulator of oncogenic processes. // Biochem. Soc. Trans. 2009. Vol. 37, № Pt 4. P. 918-925.

227. Li T., Li R.-S., Li Y.-H., Zhong S., Chen Y.-Y., Zhang C.-M., Hu M.-M., Shen Z.-J. miR-21

as an independent biochemical recurrence predictor and potential therapeutic target for prostate cancer. // J. Urol. 2012. Vol. 187, № 4. P. 1466-1472.

228. Ribas J., Ni X., Haffner M., Wentzel E.A., Salmasi A.H., Chowdhury W.H., Kudrolli T.A., Yegnasubramanian S., Luo J., Rodriguez R., Mendell J.T., Lupold S.E. miR-21: an androgen receptor-regulated microRNA that promotes hormone-dependent and hormone-independent prostate cancer growth. // Cancer Res. 2009. Vol. 69, № 18. P. 7165-7169.

229. Jalava S.E., Urbanucci A., Latonen L., Waltering K.K., Sahu B., Janne O.A., Seppala J., Lahdesmaki H., Tammela T.L.J., Visakorpi T. Androgen-regulated miR-32 targets BTG2 and is overexpressed in castration-resistant prostate cancer. // Oncogene. 2012. Vol. 31, № 41. P. 44604471.

230. Amir S., Ma A.-H., Shi X.-B., Xue L., Kung H.-J., Devere White R.W. Oncomir miR-125b suppresses p14(ARF) to modulate p53-dependent and p53-independent apoptosis in prostate cancer. // PLoS One / ed. Anderson ML. 2013. Vol. 8, № 4. P. e61064.

231. Al-Kafaji G., Al-Naieb Z.T., Bakhiet M. Increased oncogenic microRNA-18a expression in the peripheral blood of patients with prostate cancer: A potential novel non-invasive biomarker. // Oncol. Lett. 2016. Vol. 11, № 2. P. 1201-1206.

232. Zuo Z.-H., Yu Y.P., Ding Y., Liu S., Martin A., Tseng G., Luo J.-H. Oncogenic Activity of miR-650 in Prostate Cancer Is Mediated by Suppression of CSR1 Expression. // Am. J. Pathol. 2015. Vol. 185, № 7. P. 1991-1999.

233. Sachdeva M., Zhu S., Wu F., Wu H., Walia V., Kumar S., Elble R., Watabe K., Mo Y.-Y. p53 represses c-Myc through induction of the tumor suppressor miR-145 // Proc. Natl. Acad. Sci. 2009. Vol. 106, № 9. P. 3207-3212.

234. Kim W.T., Kim W.-J. MicroRNAs in prostate cancer // Prostate Int. 2013. Vol. 1, № 1. P. 39.

235. Zhang H.-L., Yang L.-F., Zhu Y., Yao X.-D., Zhang S.-L., Dai B., Zhu Y.-P., Shen Y.-J., Shi G.-H., Ye D.-W. Serum miRNA-21: elevated levels in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer and potential predictive factor for the efficacy of docetaxel-based chemotherapy. // Prostate. 2011. Vol. 71, № 3. P. 326-331.

236. Yaman Agaoglu F., Kovancilar M., Dizdar Y., Darendeliler E., Holdenrieder S., Dalay N., Gezer U. Investigation of miR-21, miR-141, and miR-221 in blood circulation of patients with prostate cancer. // Tumour Biol. 2011. Vol. 32, № 3. P. 583-588.

237. Bryant R.J., Pawlowski T., Catto J.W.F., Marsden G., Vessella R.L., Rhees B., Kuslich C., Visakorpi T., Hamdy F.C. Changes in circulating microRNA levels associated with prostate cancer. // Br. J. Cancer. 2012. Vol. 106, № 4. P. 768-774.

238. Brase J.C., Johannes M., Schlomm T., Falth M., Haese A., Steuber T., Beissbarth T., Kuner

R., Sultmann H. Circulating miRNAs are correlated with tumor progression in prostate cancer. // Int. J. cancer. 2011. Vol. 128, № 3. P. 608-616.

239. Haldrup C., Kosaka N., Ochiya T., Borre M., H0yer S., Orntoft T.F., Sorensen K.D. Profiling of circulating microRNAs for prostate cancer biomarker discovery. // Drug Deliv. Transl. Res. 2014. Vol. 4, № 1. P. 19-30.

240. Kachakova D., Mitkova A., Popov E., Popov I., Vlahova A., Dikov T., Christova S., Mitev V., Slavov C., Kaneva R. Combinations of serum prostate-specific antigen and plasma expression levels of let-7c, miR-30c, miR-141, and miR-375 as potential better diagnostic biomarkers for prostate cancer. // DNA Cell Biol. 2015. Vol. 34, № 3. P. 189-200.

241. Corcoran C., Rani S., O'Driscoll L. miR-34a is an intracellular and exosomal predictive biomarker for response to docetaxel with clinical relevance to prostate cancer progression. // Prostate. 2014. Vol. 74, № 13. P. 1320-1334.

242. Haj-Ahmad T.A., Abdalla M.A., Haj-Ahmad Y. Potential Urinary miRNA Biomarker Candidates for the Accurate Detection of Prostate Cancer among Benign Prostatic Hyperplasia Patients. // J. Cancer. 2014. Vol. 5, № 3. P. 182-191.

243. Martens-Uzunova E.S., Olvedy M., Jenster G. Beyond microRNA--novel RNAs derived from small non-coding RNA and their implication in cancer. // Cancer Lett. 2013. Vol. 340, № 2. P. 201-211.

244. Martens-Uzunova E.S., Jalava S.E., Dits N.F., van Leenders G.J.L.H., M0ller S., Trapman J., Bangma C.H., Litman T., Visakorpi T., Jenster G. Diagnostic and prognostic signatures from the small non-coding RNA transcriptome in prostate cancer. // Oncogene. 2012. Vol. 31, № 8. P. 978991.

245. Martens-Uzunova E.S., Hoogstrate Y., Kalsbeek A., Pigmans B., Vredenbregt-van den Berg M., Dits N., Nielsen S.J., Baker A., Visakorpi T., Bangma C., Jenster G. C/D-box snoRNA-derived RNA production is associated with malignant transformation and metastatic progression in prostate cancer. // Oncotarget. 2015. Vol. 6, № 19. P. 17430-17444.

246. Olvedy M., Scaravilli M., Hoogstrate Y., Visakorpi T., Jenster G., Martens-Uzunova E.S. A comprehensive repertoire of tRNA-derived fragments in prostate cancer. // Oncotarget. 2016. Vol. 7, № 17. P. 24766-24777.

247. Krishnan P., Ghosh S., Wang B., Heyns M., Graham K., Mackey J.R., Kovalchuk O., Damaraju S. Profiling of Small Nucleolar RNAs by Next Generation Sequencing: Potential New Players for Breast Cancer Prognosis. // PLoS One / ed. Mallick B. 2016. Vol. 11, № 9. P. e0162622.

248. Pavon-Eternod M., Gomes S., Geslain R., Dai Q., Rosner M.R., Pan T. tRNA over-expression in breast cancer and functional consequences. // Nucleic Acids Res. 2009. Vol. 37, № 21. P. 7268-

7280.

249. Okugawa Y., Toiyama Y., Toden S., Mitoma H., Nagasaka T., Tanaka K., Inoue Y., Kusunoki M., Boland C.R., Goel A. Clinical significance of SNORA42 as an oncogene and a prognostic biomarker in colorectal cancer. // Gut. 2017. Vol. 66, № 1. P. 107-117.

250. Liao J., Yu L., Mei Y., Guarnera M., Shen J., Li R., Liu Z., Jiang F. Small nucleolar RNA signatures as biomarkers for non-small-cell lung cancer // Mol. Cancer. 2010. Vol. 9, № 1. P. 198.

251. Gao L., Ma J., Mannoor K., Guarnera M.A., Shetty A., Zhan M., Xing L., Stass S.A., Jiang F. Genome-wide small nucleolar RNA expression analysis of lung cancer by next-generation deep sequencing. // Int. J. cancer. 2015. Vol. 136, № 6. P. E623-9.

252. Weinstein J.N., Collisson E.A., Mills G.B., Shaw K.R.M., Ozenberger B.A., Ellrott K., Shmulevich I., Sander C., Stuart J.M. The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project. // Nat. Genet. Nature Publishing Group, a division of Macmillan Publishers Limited. All Rights Reserved., 2013. Vol. 45, № 10. P. 1113-1120.

253. Mazin P. V, Fisunov G.Y., Gorbachev A.Y., Kapitskaya K.Y., Altukhov I.A., Semashko T.A., Alexeev D.G., Govorun V.M. Transcriptome analysis reveals novel regulatory mechanisms in a genome-reduced bacterium. // Nucleic Acids Res. Oxford University Press, 2014. Vol. 42, № 21. P. 13254-13268.

254. Andrews S. FastQC A Quality Control tool for High Throughput Sequence Data // http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/.

255. Martin M. Cutadapt removes adapter sequences from high-throughput sequencing reads // Bioinforma. Action. 2012. Vol. 17, № 1. P. 10-12.

256. Ewing B., Hillier L., Wendl M.C., Green P. Base-calling of automated sequencer traces using phred. I. Accuracy assessment. // Genome Res. 1998. Vol. 8, № 3. P. 175-185.

257. Ewing B., Green P. Base-calling of automated sequencer traces using phred. II. Error probabilities. // Genome Res. 1998. Vol. 8, № 3. P. 186-194.

258. Dobin A., Davis C.A., Schlesinger F., Drenkow J., Zaleski C., Jha S., Batut P., Chaisson M., Gingeras T.R. STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner. // Bioinformatics. 2013. Vol. 29, № 1. P. 15-21.

259. Anders S., Pyl P.T., Huber W. HTSeq - A Python framework to work with high-throughput sequencing data. // Bioinformatics. 2014. Vol. 31, № 2. P. 166-169.

260. Robinson M.D., McCarthy D.J., Smyth G.K. edgeR: a Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data. // Bioinformatics. 2010. Vol. 26, № 1. P. 139140.

261. McCarthy D.J., Chen Y., Smyth G.K. Differential expression analysis of multifactor RNA-Seq experiments with respect to biological variation. // Nucleic Acids Res. 2012. Vol. 40, № 10.

P. 4288-4297.

262. Benjamini Y.H., Hochberg Y. Controlling The False Discovery Rate - A Practical And Powerful Approach To Multiple Testing. 1995. Vol. 57. P. 289-300.

263. http://broadinstitute.github.io/picard [Electronic resource].

264. Subramanian A., Tamayo P., Mootha V.K., Mukherjee S., Ebert B.L., Gillette M.A., Paulovich A., Pomeroy S.L., Golub T.R., Lander E.S., Mesirov J.P. Gene set enrichment analysis: A knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles // Proc. Natl. Acad. Sci. National Academy of Sciences, 2005. Vol. 102, № 43. P. 15545-15550.

265. Blow N. Tissue issues // Nature. 2007. Vol. 448, № 7156. P. 959-960.

266. Gilbert M.T.P., Haselkorn T., Bunce M., Sanchez J.J., Lucas S.B., Jewell L.D., Van Marck E., Worobey M. The isolation of nucleic acids from fixed, paraffin-embedded tissues-which methods are useful when? // PLoS One. Public Library of Science, 2007. Vol. 2, № 6. P. e537.

267. Palmer-Toy D.E., Krastins B., Sarracino D.A., Nadol, J.B., Merchant S.N. Efficient Method for the Proteomic Analysis of Fixed and Embedded Tissues // J. Proteome Res. 2005. Vol. 4, № 6. P. 2404-2411.

268. Reuben A., Gopalakrishnan V., Wagner H.E., Spencer C.N., Austin-Breneman J., Jiang H., Cooper Z.A., Wargo J.A. Working with Human Tissues for Translational Cancer Research. // J. Vis. Exp. MyJoVE Corporation, 2015. № 105.

269. Groelz D., Viertler C., Pabst D., Dettmann N., Zatloukal K. Impact of storage conditions on the quality of nucleic acids in paraffin embedded tissues. // PLoS One. Public Library of Science, 2018. Vol. 13, № 9. P. e0203608.

270. von Ahlfen S., Missel A., Bendrat K., Schlumpberger M. Determinants of RNA quality from FFPE samples. // PLoS One. Public Library of Science, 2007. Vol. 2, № 12. P. e1261.

271. Kokkat T.J., Patel M.S., McGarvey D., LiVolsi V.A., Baloch Z.W. Archived formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) blocks: A valuable underexploited resource for extraction of DNA, RNA, and protein. // Biopreserv. Biobank. Mary Ann Liebert, Inc., 2013. Vol. 11, № 2. P. 101106.

272. Schroeder A., Mueller O., Stocker S., Salowsky R., Leiber M., Gassmann M., Lightfoot S., Menzel W., Granzow M., Ragg T. The RIN: an RNA integrity number for assigning integrity values to RNA measurements. // BMC Mol. Biol. BioMed Central, 2006. Vol. 7. P. 3.

273. Jenjaroenpun P., Kremenska Y., Nair V.M., Kremenskoy M., Joseph B., Kurochkin I. V. Characterization of RNA in exosomes secreted by human breast cancer cell lines using next-generation sequencing // PeerJ. PeerJ Inc., 2013. Vol. 1. P. e201.

274. Illumina. Evaluating RNA Quality from FFPE Samples. P. 1-4.

275. MacRae I.J., Doudna J.A. Ribonuclease revisited: structural insights into ribonuclease III

family enzymes // Curr. Opin. Struct. Biol. 2007. Vol. 17, № 1. P. 138-145.

276. Wery M., Descrimes M., Thermes C., Gautheret D. Zinc-mediated RNA fragmentation allows robust transcript reassembly upon whole transcriptome RNA-Seq // Methods. 2013. Vol. 63, № 1. P. 25-31.

277. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M R.K. and W.J. Molecular Biology of the Cell, 3rd edition. New York.: Garland Publishing., 1994.

278. Pascal J.M. DNA and RNA ligases: structural variations and shared mechanisms // Curr. Opin. Struct. Biol. 2008. Vol. 18, № 1. P. 96-105.

279. Petryszak R. et al. Expression Atlas update--an integrated database of gene and protein expression in humans, animals and plants. // Nucleic Acids Res. 2016. Vol. 44, № D1. P. D746-52.

280. Lizio M. et al. Gateways to the FANTOM5 promoter level mammalian expression atlas. // Genome Biol. BioMed Central, 2015. Vol. 16, № 1. P. 22.

281. Lonsdale J. et al. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project. // Nat. Genet. Nature Publishing Group, a division of Macmillan Publishers Limited. All Rights Reserved., 2013. Vol. 45, № 6. P. 580-585.

282. Kalyana-Sundaram S., Kumar-Sinha C., Shankar S., Robinson D.R., Wu Y.-M., Cao X., Asangani I.A., Kothari V., Prensner J.R., Lonigro R.J., Iyer M.K., Barrette T., Shanmugam A., Dhanasekaran S.M., Palanisamy N., Chinnaiyan A.M. Expressed pseudogenes in the transcriptional landscape of human cancers. // Cell. 2012. Vol. 149, № 7. P. 1622-1634.

283. Walsh A.L., Tuzova A. V, Bolton E.M., Lynch T.H., Perry A.S. Long noncoding RNAs and prostate carcinogenesis: the missing "linc"? // Trends Mol. Med. Elsevier, 2014. Vol. 20, № 8. P. 428-436.

284. Crea F. et al. Integrated analysis of the prostate cancer small-nucleolar transcriptome reveals SNORA55 as a driver of prostate cancer progression. // Mol. Oncol. 2015.

285. Tenke P., Horti J., Balint P., Kovacs B. Prostate cancer screening. // Recent results cancer Res. Fortschritte der Krebsforsch. Progrès dans les Rech. sur le cancer. 2007. Vol. 175. P. 65-81.

286. Jiang N. et al. A-Methylacyl-CoA Racemase (AMACR) and Prostate-Cancer Risk: A Meta-Analysis of 4,385 Participants // PLoS One / ed. Kyprianou N. Public Library of Science, 2013. Vol. 8, № 10. P. e74386.

287. Brase J.C., Johannes M., Mannsperger H., Fälth M., Metzger J., Kacprzyk L.A., Andrasiuk T., Gade S., Meister M., Sirma H., Sauter G., Simon R., Schlomm T., Beissbarth T., Korf U., Kuner R., Sültmann H. TMPRSS2-ERG -specific transcriptional modulation is associated with prostate cancer biomarkers and TGF-ß signaling. // BMC Cancer. 2011. Vol. 11. P. 507.

288. Prosser S.L., Sahota N.K., Pelletier L., Morrison C.G., Fry A.M. Nek5 promotes centrosome

integrity in interphase and loss of centrosome cohesion in mitosis. // J. Cell Biol. 2015. Vol. 209, № 3. P. 339-348.

289. Melo Hanchuk T.D., Papa P.F., La Guardia P.G., Vercesi A.E., Kobarg J. Nek5 interacts with mitochondrial proteins and interferes negatively in mitochondrial mediated cell death and respiration // Cell. Signal. 2015. Vol. 27, № 6. P. 1168-1177.

290. Rauch T.A., Wang Z., Wu X., Kernstine K.H., Riggs A.D., Pfeifer G.P. DNA methylation biomarkers for lung cancer. // Tumour Biol. 2012. Vol. 33, № 2. P. 287-296.

291. Laczmanska I., Karpinski P., Bebenek M., Sedziak T., Ramsey D., Szmida E., Sasiadek M.M. Protein tyrosine phosphatase receptor-like genes are frequently hypermethylated in sporadic colorectal cancer. // J. Hum. Genet. 2013. Vol. 58, № 1. P. 11-15.

292. Uhlen M. et al. Tissue-based map of the human proteome // Science (80-. ). 2015. Vol. 347, № 6220. P. 1260419-1260419.

293. http://www.proteinatlas.org/ENSG00000189127-ANKRD34B/cancer [Electronic resource].

294. http://www.proteinatlas.org/ENSG00000197168-NEK5/cancer [Electronic resource].

295. http://www.proteinatlas.org/ENSG00000196090-PTPRT/cancer [Electronic resource].

296. Nishikawa R., Goto Y., Kojima S., Enokida H., Chiyomaru T., Kinoshita T., Sakamoto S., Fuse M., Nakagawa M., Naya Y., Ichikawa T., Seki N. Tumor-suppressive microRNA-29s inhibit cancer cell migration and invasion via targeting LAMC1 in prostate cancer. // Int. J. Oncol. 2014. Vol. 45, № 1. P. 401-410.

297. Östling P., Leivonen S.-K., Aakula A., Kohonen P., Mäkelä R., Hagman Z., Edsjö A., Kangaspeska S., Edgren H., Nicorici D., Bjartell A., Ceder Y., Perälä M., Kallioniemi O. Systematic analysis of microRNAs targeting the androgen receptor in prostate cancer cells. // Cancer Res. 2011. Vol. 71, № 5. P. 1956-1967.

298. Schaefer A., Jung M., Mollenkopf H.-J., Wagner I., Stephan C., Jentzmik F., Miller K., Lein M., Kristiansen G., Jung K. Diagnostic and prognostic implications of microRNA profiling in prostate carcinoma. // Int. J. cancer. 2010. Vol. 126, № 5. P. 1166-1176.

299. Kong D., Li Y., Wang Z., Banerjee S., Ahmad A., Kim H.-R.C., Sarkar F.H. miR-200 regulates PDGF-D-mediated epithelial-mesenchymal transition, adhesion, and invasion of prostate cancer cells. // Stem Cells. 2009. Vol. 27, № 8. P. 1712-1721.

300. Chen X., Wang Y.-W., Xing A.-Y., Xiang S., Shi D.-B., Liu L., Li Y.-X., Gao P. Suppression of SPIN1-mediated PI3K-Akt pathway by miR-489 increases chemosensitivity in breast cancer. // J. Pathol. 2016. Vol. 239, № 4. P. 459-472.

301. Jia L., Liu W., Cao B., Li H., Yin C. MiR-507 inhibits the migration and invasion of human breast cancer cells through Flt-1 suppression. // Oncotarget. 2016.

302. Wang B., Li J., Sun M., Sun L., Zhang X. miRNA expression in breast cancer varies with

lymph node metastasis and other clinicopathologic features. // IUBMB Life. 2014. Vol. 66, № 5. P. 371-377.

303. Lowery A.J., Miller N., Devaney A., McNeill R.E., Davoren P.A., Lemetre C., Benes V., Schmidt S., Blake J., Ball G., Kerin M.J. MicroRNA signatures predict oestrogen receptor, progesterone receptor and HER2/neu receptor status in breast cancer. // Breast Cancer Res. 2009. Vol. 11, № 3. P. R27.

304. Kim Y.-W., Kim E.Y., Jeon D., Liu J.-L., Kim H.S., Choi J.W., Ahn W.S. Differential microRNA expression signatures and cell type-specific association with Taxol resistance in ovarian cancer cells. // Drug Des. Devel. Ther. 2014. Vol. 8. P. 293-314.

305. Wu H., Xiao Z., Zhang H., Wang K., Liu W., Hao Q. MiR-489 modulates cisplatin resistance in human ovarian cancer cells by targeting Akt3. // Anticancer. Drugs. 2014. Vol. 25, № 7. P. 799809.

306. Zhang Y., Geng L., Talmon G., Wang J. MicroRNA-520g confers drug resistance by regulating p21 expression in colorectal cancer. // J. Biol. Chem. 2015. Vol. 290, № 10. P. 62156225.

307. Wang J., Wang H., Liu A., Fang C., Hao J., Wang Z. Lactate dehydrogenase A negatively regulated by miRNAs promotes aerobic glycolysis and is increased in colorectal cancer. // Oncotarget. 2015. Vol. 6, № 23. P. 19456-19468.

308. Shi D., Zhai B., Zheng Y., Ren R., Han M., Wang X. Transcatheter arterial infusion chemotherapy increases expression level of miR-142-5p in stage III colorectal cancer. // Indian J. Cancer. 2015. Vol. 52 Suppl 2. P. e47-55.

309. Xu G., Li J.Y. Differential expression of PDGFRB and EGFR in microvascular proliferation in glioblastoma. // Tumour Biol. 2016.

310. Li X., Liu Y., Granberg K.J., Wang Q., Moore L.M., Ji P., Gumin J., Sulman E.P., Calin G.A., Haapasalo H., Nykter M., Shmulevich I., Fuller G.N., Lang F.F., Zhang W. Two mature products of MIR-491 coordinate to suppress key cancer hallmarks in glioblastoma. // Oncogene. 2015. Vol. 34, № 13. P. 1619-1628.

311. Xu C., Zheng Y., Lian D., Ye S., Yang J., Zeng Z. Analysis of microRNA expression profile identifies novel biomarkers for non-small cell lung cancer. // Tumori. Vol. 101, № 1. P. 104-110.

312. Tian W., Liu J., Pei B., Wang X., Guo Y., Yuan L. Identification of miRNAs and differentially expressed genes in early phase non-small cell lung cancer. // Oncol. Rep. 2016. Vol. 35, № 4. P. 2171-2176.

313. Heemers H. V, Schmidt L.J., Sun Z., Regan K.M., Anderson S.K., Duncan K., Wang D., Liu S., Ballman K. V, Tindall D.J. Identification of a clinically relevant androgen-dependent gene signature in prostate cancer. // Cancer Res. 2011. Vol. 71, № 5. P. 1978-1988.

314. Jiao L., Li Y., Shen D., Xu C., Wang L., Huang G., Chen L., Yang Y., Yang C., Yu Y., Sun Y. The prostate cancer-up-regulated Myc-associated zinc-finger protein (MAZ) modulates proliferation and metastasis through reciprocal regulation of androgen receptor. // Med. Oncol. 2013. Vol. 30, № 2. P. 570.

315. Chen Y., Zhang Z., Yang K., Du J., Xu Y., Liu S. Myeloid zinc-finger 1 (MZF-1) suppresses prostate tumor growth through enforcing ferroportin-conducted iron egress. // Oncogene. 2015. Vol. 34, № 29. P. 3839-3847.

316. Thebault S., Flourakis M., Vanoverberghe K., Vandermoere F., Roudbaraki M., Lehen'kyi V., Slomianny C., Beck B., Mariot P., Bonnal J.-L., Mauroy B., Shuba Y., Capiod T., Skryma R., Prevarskaya N. Differential role of transient receptor potential channels in Ca2+ entry and proliferation of prostate cancer epithelial cells. // Cancer Res. 2006. Vol. 66, № 4. P. 2038-2047.

317. Patel D., Chaudhary J. Increased expression of bHLH transcription factor E2A (TCF3) in prostate cancer promotes proliferation and confers resistance to doxorubicin induced apoptosis. // Biochem. Biophys. Res. Commun. NIH Public Access, 2012. Vol. 422, № 1. P. 146-151.

318. Sato N., Sadar M.D., Bruchovsky N., Saatcioglu F., Rennie P.S., Sato S., Lange P.H., Gleave M.E. Androgenic induction of prostate-specific antigen gene is repressed by protein-protein interaction between the androgen receptor and AP-1/c-Jun in the human prostate cancer cell line LNCaP. // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272, № 28. P. 17485-17494.

319. Alvarez A., Woolf P.J. RegNetB: predicting relevant regulator-gene relationships in localized prostate tumor samples. // BMC Bioinformatics. 2011. Vol. 12. P. 243.

320. Song Y., Tian T., Fu X., Wang W., Li S., Shi T., Suo A., Ruan Z., Guo H., Yao Y. GATA6 is overexpressed in breast cancer and promotes breast cancer cell epithelial-mesenchymal transition by upregulating slug expression. // Exp. Mol. Pathol. 2015. Vol. 99, № 3. P. 617-627.

321. Wang Y., Yang S., Ni Q., He S., Zhao Y., Yuan Q., Li C., Chen H., Zhang L., Zou L., Shen

A., Cheng C. Overexpression of forkhead box J2 can decrease the migration of breast cancer cells. // J. Cell. Biochem. 2012. Vol. 113, № 8. P. 2729-2737.

322. Feng D., Ye X., Zhu Z., Wei Z., Cai Q., Wang Y. Comparative transcriptome analysis between metastatic and non-metastatic gastric cancer reveals potential biomarkers. // Mol. Med. Rep. 2015. Vol. 11, № 1. P. 386-392.

323. Keniry M., Pires M.M., Mense S., Lefebvre C., Gan B., Justiano K., Lau Y.-K.I., Hopkins

B., Hodakoski C., Koujak S., Toole J., Fenton F., Calahan A., Califano A., DePinho R.A., Maurer M., Parsons R. Survival factor NFIL3 restricts FOXO-induced gene expression in cancer. // Genes Dev. 2013. Vol. 27, № 8. P. 916-927.

324. Galland F., Lacroix L., Saulnier P., Dessen P., Meduri G., Bernier M., Gaillard S., Guibourdenche J., Fournier T., Evain-Brion D., Bidart J.M., Chanson P. Differential gene

expression profiles of invasive and non-invasive non-functioning pituitary adenomas based on microarray analysis. // Endocr. Relat. Cancer. 2010. Vol. 17, № 2. P. 361-371.

325. Patiño-García A., Zalacain M., Folio C., Zandueta C., Sierrasesúmaga L., San Julián M., Toledo G., De Las Rivas J., Lecanda F. Profiling of chemonaive osteosarcoma and paired-normal cells identifies EBF2 as a mediator of osteoprotegerin inhibition to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis. // Clin. Cancer Res. 2009. Vol. 15, № 16. P. 50825091.

326. Tatard V.M., Xiang C., Biegel J.A., Dahmane N. ZNF238 is expressed in postmitotic brain cells and inhibits brain tumor growth. // Cancer Res. 2010. Vol. 70, № 3. P. 1236-1246.

327. Rosario D.J., Lane J.A., Metcalfe C., Donovan J.L., Doble A., Goodwin L., Davis M., Catto J.W.F., Avery K., Neal D.E., Hamdy F.C. Short term outcomes of prostate biopsy in men tested for cancer by prostate specific antigen: prospective evaluation within ProtecT study. // BMJ. BMJ Publishing Group, 2012. Vol. 344. P. d7894.

328. Goessl C., Müller M., Straub B., Miller K. DNA Alterations in Body Fluids as Molecular Tumor Markers for Urological Malignancies // Eur. Urol. Elsevier, 2002. Vol. 41, № 6. P. 668676.

329. Tzimagiorgis G., Michailidou E.Z., Kritis A., Markopoulos A.K., Kouidou S. Recovering circulating extracellular or cell-free RNA from bodily fluids // Cancer Epidemiol. 2011. Vol. 35, № 6. P. 580-589.

330. Liang J., Cai W., Sun Z. Single-cell sequencing technologies: current and future. // J. Genet. Genomics. 2014. Vol. 41, № 10. P. 513-528.

331. Tang F., Barbacioru C., Nordman E., Li B., Xu N., Bashkirov V.I., Lao K., Surani M.A. RNA-Seq analysis to capture the transcriptome landscape of a single cell // Nat. Protoc. 2010. Vol. 5, № 3. P. 516-535.

332. Tang F., Barbacioru C., Wang Y., Nordman E., Lee C., Xu N., Wang X., Bodeau J., Tuch B.B., Siddiqui A., Lao K., Surani M.A. mRNA-Seq whole-transcriptome analysis of a single cell. // Nat. Methods. 2009. Vol. 6, № 5. P. 377-382.

333. Zhu Y.Y., Machleder E.M., Chenchik A., Li R., Siebert P.D. Reverse transcriptase template switching: a SMART approach for full-length cDNA library construction. // Biotechniques. 2001. Vol. 30, № 4. P. 892-897.

334. Islam S., Kjällquist U., Moliner A., Zajac P., Fan J.-B., Lönnerberg P., Linnarsson S. Characterization of the single-cell transcriptional landscape by highly multiplex RNA-seq. // Genome Res. 2011. Vol. 21, № 7. P. 1160-1167.

335. Takara Bio USA Inc. Clontech SMARTer Stranded Total RNA Sample Prep Kit. 2014.

336. Clontech Laboratories Inc. SMARTer® Stranded RNA-Seq Kit. 2014.

337. Evrogen. Mint-2 cDNA synthesis kit. 2012.

338. Ren S., Wang F., Shen J., Sun Y., Xu W., Lu J., Wei M., Xu C., Wu C., Zhang Z., Gao X., Liu Z., Hou J., Huang J., Sun Y. Long non-coding RNA metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1 derived miniRNA as a novel plasma-based biomarker for diagnosing prostate cancer // Eur. J. Cancer. 2013. Vol. 49, № 13. P. 2949-2959.

339. Mottet N., Bellmunt J., Patient E.B., Associate R.C.N.V.D.B.G., Culine S., Joniau S., Lam T., Mason M D., Matveev V., Poel H. Van Der, Kwast T.H. Van Der, Rouviere O., Wiegel T. Guidelines on Prostate Cancer. 2015.

340. Zhulidov P.A., Bogdanova E.A., Shcheglov A.S., Vagner L.L., Khaspekov G.L., Kozhemyako V.B., Matz M. V, Meleshkevitch E., Moroz L.L., Lukyanov S.A., Shagin D.A. Simple cDNA normalization using kamchatka crab duplex-specific nuclease. // Nucleic Acids Res. 2004. Vol. 32, № 3. P. e37.

ПРИЛОЖЕНИЕ А.

Образцы проекта ТСОА. использованные в данном исследовании.

ГО образца (bcr_patient_barcode) Возраст Балл Глисона ПСА до операции, нг/мл Взят в анализ

Сумма Первичный Вторичный

ТСОА-СИ-5761 61 9 5 4 8.5 +

ТСОА-СИ-5767 66 7 4 3 11.6 +

ТСОА-СИ-5768 72 6 2 4 12.8 +

ТСОА-Б.Г-7115 65 7 4 3 3.6 +

ТСвА-Б1-7125 44 7 3 4 26.6 +

ТСвА-Б1-7314 62 7 4 3 6.1 +

ТСвА-Б1-7315 68 7 4 3 5.8 +

ТСвА-Б1-7317 71 7 3 4 14 +

ТСвА-Б1-7321 57 6 3 3 2.2 +

ТСвА-Б1-7327 61 7 3 4 12.2 +

ТСвА-Б1-7328 70 7 4 3 6.5 +

ТСвА-Б1-7330 68 7 4 3 6.2 +

ТСвА-Б1-7331 64 7 3 4 7 +

ТСвА-Б1-7781 65 7 3 4 3.5 +

ТСвА-Б1-7782 71 8 4 4 8 +

ТСвА-Б1-7783 70 7 4 3 12.8 +

ТСвА-Б1-7784 63 7 4 3 4.1 +

ТСвА-Б1-7785 54 7 3 4 4.3 +

ТСвА-Б1-7786 62 7 3 4 4.5 +

ТСвА-Б1-7789 66 7 4 3 14.9 +

ТСвА-Б1-7792 53 7 3 4 4.6 +

ТСвА-Б1-7793 49 7 3 4 3 +

ТСвА-Б1-7794 67 7 3 4 5.2 +

ТСвА-Б1-7797 53 7 3 4 5.4 +

ТСвА-Б1-А8РО 51 7 4 3 10.8 +

ТСвА-в9-6333 66 7 4 3 10.8 +