Диагностическая и прогностическая значимость противомикробных пептидов у женщин с неразвивающейся беременностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Дворецкая, Елена Владимировна

• Дворецкая, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дворецкая, Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПРОБЛЕМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ДИАГНОСТИКИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Невынашивание беременности.

1.1.1. Эндокринные причины невынашивания беременности.

1.1.2. Аномалии строения матки.

1.1.3. Иммунологические нарушения.

1.1.4. Аллоиммунные нарушения.

1.2. Неразвивающаяся беременность как один из вариантов невына -шивания беременности и фактор естественного отбора.

1.2.1. Клинические проявления неразвивающейся беременности.

1.3. Противомикробные пептиды - эффекторные молекулы врожденного иммунитета.

1.3.1. Классификация и структура противомикробных пептидов человека.

1.3.2. Механизм действия противомикробных пептидов.

1.3.3. Роль противомикробных пептидов во врожденном и приобретенном иммунитете.

1.3.4. Противомикробные пептиды в репродуктивном тракте женщин в норме и при патологии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных женщин.

2.2. Методы обследования пациенток.

2.2.1. Общеклинические методы.

2.2.2. Ультразвуковое исследование.

2.2.3. Иммунологические методы исследования.

2.2.4. Молекулярно-биологические методы.

2.2.5. Статистическая обработка материала.

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ УРОВНЕЙ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ ПЕПТИДОВ (НВБ-1, 1Х-37) У ЖЕНЩИН С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРОТЕКАЮЩЕЙ И НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТЬЮ.

3.1. Особенности экспрессии противомикробных пептидов при физиологически протекающей беременности.

3.1.1. Анализ уровня экспрессии генов НВБ-1 и ТЫ12 в клетках слизистой цервикального канала у женщин с физиологически протекающей беременностью.

3.1.2. Изучение выработки кателицидина 1Х-37 слизистой цервикального канала у беременных женщин.

3.1.3. Уровень а-дефенсинов (НИР 1-3) в плазме периферической крови женщин с нормально протекающей беременностью.

3.2. Изменение экспрессии противомикробных пептидов у женщин с неразвивающейся беременностью.

3.2.1. Уровень экспрессии генов НЕЮ-1 и ТЫ12 в клетках слизистой цервикального канала при неразвивающейся беременности.

3.2.2. Изменение уровня кателицидина 1Х-37 в слизи цервикального канала у женщин с неразвивающейся беременностью.

3.2.3. Продукция а-дефенсинов (НИР 1-3) в плазме периферической крови женщин с неразвивающейся беременностью.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая и прогностическая значимость противомикробных пептидов у женщин с неразвивающейся беременностью»

В настоящее время проблема неразвивающейся беременности остается одной из ведущих проблем в современном акушерстве. Актуальность данной проблемы связана с распространенностью этой патологии в структуре репродуктивных потерь, составляющей 10-20% (2, 39). Среди этиологических факторов неразвивающейся беременности наряду с генетическими, аутоиммунными, выделяют роль урогенитального инфицирования и гормональных нарушений у беременных.

Влияние инфекции на течение беременности в 1-ом триместре объясняется высоким уровнем инфекционной заболеваемости беременных, приводящей к развитию акушерской патологии. Среди инфекций, являющихся причиной неразвивающейся беременности, выделяют вирусную (цитомегалови-рус, вирус простого герпеса, вирусы Коксаки А и В, энтеровирусы), и бактериальную (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, стрептококки, стафилококки, гонококки) и грибы. Следующей причиной неразвивающейся беременности можно назвать гормональные нарушения. Известно, что у 21-32% женщин с невынашиванием беременности в анамнезе выявлена гиперандрогения (36).

Однако не ясно, почему в одних случаях инфекционные агенты и изменения в гормональном статусе женщины приводят к неразвивающейся беременности, а в других - практически не влияют на ее течение.

Для понимания механизмов этиологии и патогенеза неразвивающейся беременности представляются перспективными исследования в области иммунологии репродукции. Для нормального течения беременности, процессов имплантации, роста и развития эмбриона необходимо состояние локальной иммуносупрессии, которое может быть обеспечено в организме матери сбалансированным действием гормонов, простагландинов, регуляторных моле кул иммунной системы (цитокинов, хемокинов, противомикробных пептидов И др.)

В настоящее время активно изучается роль системы врожденного иммунитета в защите репродуктивной системы женщины. Врожденный иммунитет предотвращает развитие инфекции на ранних этапах, когда механизмы адаптивного иммунитета еще не задействованы, а при беременности супрессиро-ваны (24, 48). В последние годы исследуется структура и функции нового класса эффекторных молекул врожденного иммунитета - противомикробных пептидов (ПМП), представляющих собой естественные эндогенные антибиотики с прямым противовирусным, противобактериальным, противогрибковым действием. ПМП формируют молекулярную основу врожденного иммунитета и участвуют в реализации ряда защитно-приспособительных реакций (19). ПМП обнаружены во всех тканях, имеющих контакт с микроорганизмами (кожа, слизистая дыхательных путей, пищеварительный и урогениталь-ный тракт и др.). Особое значение приобретают противомикробные пептиды в репродуктивной системе женщины при беременности, так как они защищают от инфекции не только материнский организм, но и организм плода.

Отсутствуют работы по анализу противомикробных пептидов в первом триместре беременности, в частности, в слизистой цервикального канала и в периферической крови у женщин с физиологически протекающей беременностью. В настоящее время остается неясным вопрос, какую роль противомикробные пептиды играют в репродуктивной системе женщины при неразвивающейся беременности. Комплексный анализ противомикробных пептидов в вышеуказанных биологических материалах поможет определить возможные критерии риска неразвивающейся беременности, ее ранней диагностики, а также позволят провести отбор пациенток для своевременного лечения. Помимо этого представляется возможность обоснования необходимости применения новых препаратов на основе противомикробных пептидов для коррекции врожденного иммунитета репродуктивной системы у женщин с неразвивающейся беременностью.

Цель исследования

Комплексное исследование уровня противомикробных пептидов (ИМР1-3,1X37, НЕЮ1) и экспрессии генаТЫ12 крови и слизистой цервикального канала и определение их значимости в диагностике и прогнозировании неразвивающейся беременности.

Задачи исследования

1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование беременных с неразвивающейся беременностью.

2. Исследовать уровни противомикробных пептидов (НЫР1-3, 1X37, НЕШ1) и экспрессии гена ТЫ12 в цервикальном канале и а-дефенсинов (НИР 1-3) в плазме крови женщин с физиологически протекающей беременностью

3. Изучить уровни противомикробных пептидов в слизистой цервикального канала и периферической крови у женщин с неразвивающейся беременностью.

4. Оценить роль противомикробных пептидов как возможных маркеров неразвивающейся беременности.

Научная новизна

Впервые получены данные об экспрессии противомикробных пептидов (дефенсинов и кателицидинов) на локальном и системном уровнях у женщин с физиологически протекающей беременностью. При беременности увеличивается содержание а-дефенсинов НИР-1-3 в плазме крови и возрастает экспрессия генов молекул врожденного иммунитета НВБ-1 в слизистой цервикального канала, что обеспечивает защиту женщины и плода от различных патогенов.

В результате комплексного исследования ПМП у женщин в плазме крови и слизистой цервикального канала получены новые данные, связанные с патогенезом и диагностикой неразвивающейся беременности. Впервые получены данные о снижении экспрессии генов То11-подобного рецептора2 (ТЫ12) и противомикробного пептида ІХ-37 у беременных с неразвивающейся беременностью и гиперандрогенией, что свидетельствует о супрессии врожденного иммунитета на уровне слизистой цервикального канала у этих пациенток.

При неразвивающейся беременности впервые выявлено снижение уровня а-дефенсинов (НММ-З) в плазме крови.

Практическая значимость

На основании анализа противомикробных пептидов (НЫР-1-3) в плазме крови определены маркеры неразвивающейся беременности.

Уменьшение концентрации НИР-1-3 в плазме (менее 0,1 нг/мл) определяется у 70% женщин с неразвивающейся беременностью. Резкое снижение концентрации а-дефенсинов (НЫР-1-3 ) в плазме беременных может служить одним из диагностических критериев неразвивающейся беременности, наряду с другими клиническими критериями.

Диагностика нарушений врожденного иммунитета (снижение экспрессии противомикробных пептидов и распознающего рецептора ТІЛ12) в слизистой цервикального канала позволяет прогнозировать развитие осложнений во время беременности и определить показания к назначению иммуно-корригирующей терапии.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Дворецкая, Елена Владимировна

выводы

1. При физиологической беременности увеличивается экспрессия а-дефенсинов НЫР-1-3 в плазме крови и возрастает экспрессия генов молекул врожденного иммунитета НЕН>1 и ТЫ12 в слизистой цервикального канала, что обеспечивает защиту женщины и плода от различных патогенов на системном и локальном уровнях.

2. У женщин с неразвивающейся беременностью выявлено достоверное снижение уровня а-дефенсинов (НЫР-1 -3 ) в плазме крови по сравнению со здоровыми беременными. У 40% беременных НЫР-1-3 не определялся в плазме крови. Это позволит с высокой чувствительностью прогнозировать неразвивающуюся беременность.

3. При гиперандрогении у женщин с неразвивающейся беременностью наблюдается достоверное снижение экспрессии гена ТЫ12 по сравнению со здоровыми беременными в 1-м триместре гестации.

4. Снижение уровня а-дефенсинов НИР-1-3 в плазме менее 0,1 нг/мл и увеличение концентрации кателицидина ЬЬ-37 более 2000 пк/мл у беременных в 1 триместре могут явиться маркерами неразвивающейся беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании анализа данных анамнеза пациенток можно выделить следующие факторы риска неразвивающейся беременности:

- хронические воспалительные заболевания органов малого таза

- наличие урогенитальной инфекции в анамнезе

- увеличение концентрации андрогенов.

2. Для своевременного прогнозирования неразвивающейся беременности в комплекс обследования целесообразно включить оценку врожденного иммунитета с определением в 1-м триместре гестации концентрации а-дефенсинов НЫР-1-3 в плазме крови. При отсутствии пептидов в плазме или их концентрации менее 0,1нг/мл пациенты включаются в группу риска по неразвивающейся беременности и угрозе прерывания и проходят целенаправленное обследование и соответствующую терапию.

3.Увеличение концентрации кателицидина 1Х-37 в слизи цервикально-го канала более 2000 пг/мл позволяет отнести данных пациенток в группу риска по угрозе прерывания и неразвивающейся беременности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дворецкая, Елена Владимировна, 2012 год

1. Анкирская A.C. Проблемы хронической (персистирующей) хламидийной инфекции //Акушерство и гинекология,-1999.-№3.- С. 8-10.

2. Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г. Этиопатогенез невынашивания беременности // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. - T. LIII, № 1.-С. 37-41.

3. Баранов B.C., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека : Научно-практические аспекты. СПб.- Издательство H-J1. -2007. -640 с.

4. Белушкина H.H., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза// Вопросы биол. мед. и фарм. химии 1998, №4, с. 15-23.

5. Будихина A.C., Пинегин Б.В. Кателицидины антимикробные пептиды: свойства и функции, роль в иммунопатологии. Российский аллергологический журнал. 2010. № 02. С. 5-12.

6. Бурлеев В. А., Кузмичев Л. Н., Щетинина Н. С. Состояние молекулярного имплантационного окна: роль в исходах ЭКО // Проблемы репродукции. 2009.- № 6.- С. 24-27.

7. Газазян М. Г., Гуман Л. П., Зуев В. В. Охрана здоровья матери и ребенка. Роль инфекции в патологии репродуктивной системы женщины, плода и новорожденного// Сборник тезисов. М., 2000. - С. 75 - 77.

8. Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Роль То11-подобных рецепторов при патологии беременности, «Медицинская иммунология», 2007, Том 9, №2-3, с.256-257.

9. Гланц Стентон, Медико-биологическая статистика, «Практика», Москва, 1999.

10. Глуховец Б.И. Морфологические эквиваленты иммунных реакций при замершей беременности // Russian J. Immunology. 2005. - Vol.9. -Suppl.2. - P. 160.

11. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патология последа.- Спб.: ГРААЛЬ, 2002. 448 с.

12. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., Тарасов В.Н. Патогенетические основы гормональной гипотрофии эндометрия при ранних самопроизвольных выкидышах // Архив патологии. 2002. - Т.64, N.5. - С. 28-31.

13. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., Тарасов В.Н. Патоморфологические и гормональные критерии в диагностике причин самопроизвольных выкидышей // Арх. пат. 2001. - Т.63, № 3. - С. 31 - 36.

14. Гьюдайс Линда С. Имплантирующаяся оплодотворенная яйцеклетка и материнский организм.// Проблемы эндокринологии. 1999.- №5.- С. 30-32.

15. Иммунологическая загадка беременности. Сотникова Н.Ю., Кудряшова A.B., Посисеева Л.В., Панова И. А., Малышкина А.Н., Фетисова H.H. Иваново МИК, 2005. -276 с.

16. Кирющенков П.А. Особенности ведения женщин с аутосенсибилизацией к хорионическому гонадотропину человека. Гинекология. 2003; 5 (5).

17. Ковалевская Т.С., Гудзенко C.B., Вассерман H.H., Тверская С.М., Исследование полиморфизмов генов детоксикации, фолатного обмена и антигенов HLA- системы II класса в группах ПНБ и ЗБ // Медицинская генетика.- 2005.-Т.4, выпуск 5.- С. 205.

18. Ковальчук Л.В., Хорева М.В, Варивода A.C. Врожденные компоненты иммунитета: То11-подобные рецепторы в норме и при патологии. ЖМЭИ 2005; 4: 96-104.

19. Кокряков В.Н., Очерки о врожденном иммунитете, Санкт-Петербург «Наука», 2006, 260.

20. Кошелева Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза. Вестник Российской ассоциации акушеров гинекологов. 1999.№2. - С. 45-50.

21. Кузьменко JI.Г., Полетаев А.Б. Методы группы ЭЛИ-Тест в клинической лабораторной практике. Информационное письмо. М., 2004.

22. Кулаков И.В. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению.-М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005.- 616 с.

23. Кулаков И.В., Назаренко Т.А., Волков Н.И. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению.-М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010.784 с.

24. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ганковская O.A., Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет/М., изд. «ГЭОТАР-Медиа», 2007.

25. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии. // Русский медицинский журнал. 2006. - Специальный выпуск. -С. 2-10.

26. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г. и соавт. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике,- Москва: Руссо, 2001. 344 с.

27. Маниатис Т. и др., Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование.//М., «Мир», 1984.

28. Менжинская И.В., Гладкова К.А. , Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Антитела к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности // Аллергология и иммунология. 2008. - том 9. - №1. - С. 89.

29. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.- М., Литерра 2004г -440с.

30. Насонов Е.Л. Современные подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома // Тер. Архив. 2003. - № 5. - С. 83-87.

31. Несяева Е.В. Неразвивающаяся беременность : этиология, патогенез, клиника, диагностика //Акушерство и гинекология.-2005.-№2.- С. 3-7.

32. Перетятко Л.П., Фетисова И.Н., Голубева А.Л., Кузнецов P.A., Рачкова О.В., Дюжев Ж.А., Липин М.А. Морфологические изменения эндометрия и ворсин хориона при неразвивающейся беременности. //Морфологические ведомости. 2009. - №1-2. - С. 140-142.

33. Подзолкова Н. М., В.Г. Истратов, Золотухина Т. В., Мукова Б.Б., Кириллов М.Ю., Кузнецов В.В., Соколова М.С. Клинические ипатогенетические аспекты неразвивающейся беременности. Российский вестник акушера-гинеколога, 2, 2003, С. 40-44.

34. Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Майскова И.Ю. Неразвивающаяся беременность.- М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. - 196 с.

35. Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., Мисник В.В. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности // Акушерство и гинекология.- 2005.- №6.- С. 24 29.

36. Раисова А.Т., Орлова В.Г. Значение некоторых функциональных проб для дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении // Методы оценки эндокринной функции репродуктивной системы. Сборник научных трудов. М, 1999.

37. Серов В.Н., Прилепская В.Н., ОвсянниковаТ.В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпресс-информ, 2004.- 528 с.

38. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование предгравидарной терапии женщин // Акушерство и гинекология.- 2001.- № 3.- С. 19-23.

39. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин. Акушерство и гинекология 2001; (1): 19-23.

40. Серова О.Ф., Милованов А.П., Липовенко Л.П. Роль эндометриальных факторов в генезе неразвивающейся беременности. Вопр гин акуш и перинат 2004;3:1:16-20.

41. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии .- М. -МЕДпресс-информ, 2007-352 с.

42. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием. Методические пособия и клинические протоколы. М. МЕДпресс-информ, 2010 -219 с.

43. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности.- М. Триада-X, 2005 -303 с.

44. Сидорова И.С., Макаров И.О. Течение и ведение беременности по триместрам.- М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007.-304с.

45. Сидорова И.С., H.A. Шешукова. Неразвивающаяся беременность // Гинекология.-2006.- Т.8, №3.- С. 4-7.

46. Старостина Т. А. и др. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 2002. № 5. С. 59-61.

47. Стрижаков А.Н. Потеря беременности. М.: МИА, 2007. 224 с.

48. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И., Иммунитет и генитальный герпес // Н. Новгород-Москва, 1997.

49. Федоров H.A., Суханов Ю.С., Асади Мобахан А.Х. и др., Полимеразная цепная реакция (ПЦР) // Москва, 1996.

50. Фетисова И.Н. Гормональные нарушения у женщин с привычным невынашиванием беременности //Проблемы управления здоровьем матери и ребенка, сб. науч. тр. М , 1987. - С . 37- 43.

51. Фетисова И.Н., Посисеева JI.B., Добрынина M.J1., Дюжев Ж. А. Распределение частот аллепей, генотипов и гаплотипов TILA II класса у женщин с гиперпролактинемией и гиперандрогенией//Материалы VIII конгресса «Мать и дитя». М., 2006. - С 546 - 547.

52. Фетисова, II Н Результаты клинико-генеалогического исследования супружеских пар с привычным невынашиванием беременности //

53. Прогнозирование и профилакшка нарушений здоровья матери и ребенка, сб. науч. тр. М., 1988. - С. 94 - 99.

54. Фетисова, И Н Эндометриоз-ассоциировашюе бесплодие и генетическое тестирование //Современные проблемы материнства и детства, сб. науч. тр. Иваново., 2005 - С. 323 - 327.

55. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Система генов HLA и регуляция иммунного ответа // Аллергия, астма и клиническая иммунология.-2000.-№8.- С. 7-16.

56. Akinbi НТ, Narendran V, Pass АК, Markart Р, Hoath SB. Host defense proteins in vernix caseosa and amniotic fluid. Am J Obstet Gynecol. 2004 Dec;191(6): 2090-6.

57. Arruvito L, Billordo A, Capucchio M, Prada ME, Fainboim L. IL-6 trans-signaling and the frequency of CD4+FOXP3+ cells in women with reproductive failure. J Reprod Immunol. 2009 Nov;82(2): 158-65. Epub 2009 Aug 8.

58. Beer AE, Kwak JYH. Reproductive medicine program. Finch University of Health Science. Chicago Medical School 1999; 96 p.

59. Bensch KW, Raida M, Magert HJ, Schulz-Knappe P, Forssmann WG. hBD-1: a novel beta-defensin from human plasma. FEBS Lett. 1995 Jul 17;368(2):331-5.

60. Bick RL, Madden J, Heller KB, Toofanian A. Medscape Womens Health. 1998 May;3(3):2. Recurrent miscarriage: causes, evaluation, and treatment.

61. Borel I.M., Freire S.M., Rivera E. et al. Modulation of the immune response by progesterone-induced lymphocyte factors // Scand. J. Immunol.-1999.-Vol. 49.-P.244-350.

62. Buhimschi IA, Christner R, Buhimschi CS. Proteomic biomarker analysis of amniotic fluid for identification of intra-amniotic inflammation. BJOG 2005;112:173-81.

63. Carp HJA, Shoenfeld Y. Recurrent spontaneous abortions in antiphospholipid syndrome: natural killer cells an additional mechanism in a multi factorial process // Rheumatology.- 2007.- 46 (10).- 1517-9.

64. Cole A.M. Innate host defense of human vaginal and cervical mucosae. Curr Top Microbiol Immunol 2006;306:199e230.

65. Fang XM, Shu Q, Chen QX, Book M, Sahl HG, Hoeft A, Stuber F. Differential expression of alpha- and beta-defensins in human peripheral blood. Eur J Clin Invest. 2003 Jan;33(l):82-7.

66. Fleming DC, King AE, Williams ARW, Critchley HOD & Kelly RW 2003 Hormonal contraception can suppress natural antimicrobial gene transcription in human endometrium. Fertility and Sterility 79 856-863.

67. Gabay JE, Scott RW, Campanelli D, Griffith J, Wilde C, Marra MN, et al. Antibiotic proteins of human polymorphonuclear leukocytes. Proc Natl Acad Sci US A 1989;86:5610e4.

68. Gervasi MT, Chaiworapongsa T, Pacora P, Naccasha N, Yoon BH, Maymon E, et al. , Phenotypic and metabolic characteristics of monocytes and granulocytes in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2001;185:792e7.

69. Glinoer D, Rovet J.Gestational hypothyroxinemia and the beneficial effects of early dietary iodine fortification. Thyroid. 2009 May;19(5):431-4.

70. Grable IA, Heine RP. Neutrophil granule products: can they identify subclinical chorioamnionitis in patients with preterm premature rupture of membranes? Am J Obstet Gynecol 2003;189:808-12.

71. Guvendag Guven ES, Okur H, Beksac MS. Placental fas/fas ligand expression in early pregnancy losses. Am J Reprod Immunol. 2008 Jul;60(l):l-7. Epub 2008 Apr 1.

72. Harder J, Bartels J, Christophers E, Schroder JM. A peptide antibiotic from human skin. Nature. 1997 Jun 26;387(6636):861.

73. Hein M, Valore EV, Helmig RB, Uldbjerg N, Ganz T. Antimicrobial factors in the cervical mucus plug. Am J Obstet Gynecol. 2002 Jul; 187(1): 137-44.

74. Higuma-Myojo S, Sasaki Y, Miyazaki S, Sakai M, Siozaki A, Miwa N, Saito S. Cytokine profile of natural killer cells in early human pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2005 Jul;54(l):21-9.

75. Home AW, Stock SJ, King AE. Innate immunity and disorders of the female reproductive tract. Reproduction. 2008 Jun;135(6):739-49.

76. Hudic I, Fatusic Z, Szekeres-Bartho J, Balic D, Polgar B, Ljuca D, Dizdarevic-Hudic L. Progesterone-induced blocking factor and cytokine profile inwomen with threatened pre-term delivery. Am J Reprod Immunol. 2009 May;61(5):330-7.

77. Imai T., Takakuwa K., Ishuii K. HLA class I antigens in patients with unexplained recurrent abortion // J. Perinat.Med.- 2001.-Vol .29, N 5.-P. 427-432.

78. Ingman WV, Robertson SA. Defining the actions of transforming growth factor beta in reproduction. Bioessays. 2002 0ct;24(10):904-14.

79. Janssens S, Beyaert R. Role of Toll-like receptors in pathogen recognition. Clin Microbiol Rev. 2003 Oct;16(4):637-46.

80. Jones DE, Bevins CL. Defensin-6 mRNA in human Paneth cells: implications for antimicrobial peptides in host defense of the human bowel. FEBS Lett 1993 ;315:187e92.

81. Kawauchi K, Yagihashi A, Tsuji N, Uehara N, Furuya D, Kobayashi D, Watanabe N. Human beta-defensin-3 induction in H. pylori-infected gastric mucosal tissues.World J Gastroenterol. 2006 Sep 28;12(36):5793-7.

82. King AE, Critchley HOD, Kelly RW. Presence of secretory leukocyte protease inhibitor in human endometrium and first trimester decidua suggests an antibacterial protective role. Mol Hum Reprod 2000;6:191e6.

83. King AE, Fleming DC, Critchley HOD, Kelly RW. , Differential expression of the natural antimicrobials, beta-defensins 3 and 4, in human endometrium. J Reprod Immunol 2003;59:lel6.

84. King AE, Fleming DC, Critchley HOD, Kelly RW. Regulation of natural antibiotic expression by inflammatory mediators and mimics of infection in human endometrial epithelial cells. Mol Hum Reprod 2002;8:341.

85. King AE. Paltoo A, Kelly RW, Sallenave JM, Booking AD & Challis JR 2007 Expression of natural antimicrobials by human placenta and feta membranes. Placenta 28 161-169.

86. Klotman ME & Chang TL 2006 Defensins in innate antiviral immunit.Nat Rev Immunol. 2006 Jun;6(6):447-56.

87. Lascarin G., Tokmadzic VS, Strbo N. Progesterone induced blocking factor (PIBF) mediates progesterone induced suppression of decidual lymphocyte cytotoxicity // Am.J. Reprod Immunol.-2002.-0ct.v 48, № 4.-P. 201-9.

88. Levy O. Antimicrobial proteins and peptides: anti-infective molecules of mammalian leukocytes // J. Leukoc. Biol. — 2004. — Vol. 76. — P. 909—925.

89. Molloy EJ, O'Neill AJ, Grantham J J, Sheridan-Pereira M, Fitzpatrick JM, Webb DW, et al. Labor induces a maternal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol 2004;190:448-55.

90. Okazaki T., Ota Y., Yuki N., Plasma levels of a-defensins 1-3 are an indicator of neutrophil activation in pregnant and post-partum women, J. Obstet. Gynaecol. Res., 2007, Vol. 33, No. 5: 645-650.

91. Orgard S., Gazit E., Carp H.J.A. Shared HLA antigens in couples with 5 or more, compared to 3 or 4 consecutive recurrent miscarriages // Early pregnancy.-2000.- Vol. IV, N 2.-P. 144-153.

92. Platz J, Beisswenger C, Dalpke A, Koczulla R, Pinkenburg O, Vogelmeier C, Bals R. Microbial DNA induces a host defense reaction of human respiratory epithelial cells. J Immunol. 2004 Jul 15;173(2):1219-23.

93. Porter T.F., Scott J.R. Alloimmune causes of recurrent pregnancy loss //Semin.Reprod.Med.-2000.-Vol. 18,N4.-P.393-400.

94. Rettew JA, Huet-Hudson YM, Marriott I, Testosterone reduces macrophage expression in the mouse to toll-like receptor 4, a trigger for inflammation and innate immunity, Biol Reprod, 2008, Mar, 78(3), 432-7.

95. Saini V, Arora S, Yadav A, Bhattacharjee J. Cytokines in recurrent pregnancy loss. Clin Chim Acta. 2011 Apr 11;412(9-10):702-8. Epub 2011 Jan 12.

96. Saito S, Nakashima A, Shima T, Ito M. Thl/Th2/Thl7 and regulatoiy T-cell paradigm in pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2010 Jun;63(6):601-10. Epub 2010 Apr 23.

97. Sargent IL, Germain SJ, Sacks GP, Kumar S, Redman CW. Trophoblast deportation and the maternal inflammatory response in pre-eclampsia. J Reprod Immunol 2003 ; 59:153-160.

98. Soni S, Rath G, Prasad CP, Salhan S, Jain AK, Saxena S. Fas-FasL system in molar pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2011 May;65(5):512-20. doi: 10.1 lll/j.l600-0897.2010.00926.x. Epub 2010 Nov 19.

99. Stephenson MD. J Reprod Med. 2006 Apr;51(4):303-10. Management of recurrent early pregnancy loss.

100. Szekeres- Bartho J., Progesterone receptor- mediated immunomodulation and antiabortive effects: The role of PIBF // Gynecologycal Endocrynology.-2001-15(55)-P. 43.

101. Szekeres-Bartho J, Balasch J. Progestagen therapy for recurrent miscarriage. Hum Reprod Update. 2008 Jan-Feb;14(l):27-35. Epub 2007 Nov 22.

102. Szekeres-Bartho J, Halasz M, Palkovics T. Progesterone in pregnancy; receptor-ligand interaction and signaling pathways. J Reprod Immunol. 2009 Dec;83(l-2):60-4. Epub 2009 Oct 31.

103. Valore EV, Park CH, Quayle AJ, Wiles KR, McCray PB Jr, Ganz T. Human beta-defensin-1: an antimicrobial peptide of urogenital tissues. J Clin Invest. 1998 Apr 15; 101 (8): 1633-42.

104. Vinatier D, Dufour P, Cosson M, Houpeau JL. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 May;96(l):37-50.

105. Wasserstrum N, Anania CA. Perinatal consequences of maternal hypothyroidism in early pregnancy and inadequate replacement. Clin Endocrinol (Oxf). 1995 Apr;42(4):353-8.

106. Wira CR, Fahey JV, Sentman CL, Pioli PA & Shen L 2005 Innate and adaptive immunity in female genital tract: cellular responses and interactions. Immunological Reviews 206 306-335.

107. Wold AS, Arici A. Natural killer cells and reproductive failure. Curr Opin Obstet Gynecol. 2005 Jun;17(3):237-41.

108. Yamaguchi T, Watanuki H., Sakai V., Effects of estradiol, progesterone and testosterone on the function of carp, Cyprinus carpio, phagocytes in vitro, Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol, 2001, May, 129 (1), 49-55.

109. Yang D, Biragyn A, Kwak LW, Oppenheim JJ. Mammalian defensins in immunity: more than just microbicidal. Trends Immunol 2002;23:291.

110. Yang D, Chertov O, Oppenheim JJ. Participation of mammalian defensins and cathelicidins in anti-microbial immunity: receptors and activities of human defensins and cathelicidin (LL-37). J Leukoc Biol 2001; 69: 691-697.

111. Yang, L., Harroun TA, Weiss TM, 2001 Barrel-stave model or toroidal model? A case study on melittin pores. Biophys 0 81: 1475-1485.

112. Yeaman MR, Yount NY. Mechanisms of antimicrobial peptide action and resistance. Pharmacol Rev. 2003 Mar; 55(l):27-55.

113. Zanetti, M. Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity. J. Leukoc. Biol.2004; 75 39-48.

114. Zarember KA & Godowski PJ 2002 Tissue expression of human toll-like receptors and differential regulation of toll-like receptor mRNAs in leukocytes in response to microbes, their products, and cytokines. Journal of Immunology 168 554-561.

115. Zasloff M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms. Nature. 2002 Jan 24;415(6870):389-95.