Белки острой фазы патогенетические маркеры воспалительного процесса при невынашивании беременности инфекционного генеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Дондуп, Ольга Михайловна

• Дондуп, Ольга Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дондуп, Ольга Михайловна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о роли инфекционных и иммунных факторов в генезе невынашивания беременности.

1.2. Белки острой фазы воспаления и их клиническое значение в акушерстве и гинекологии.

1.3. Роль системы комплемента в противоинфекционной защите организма

Глава И. Материалы и методы исследования.

2.1. Микробиологические методы исследования.

2.2. Молекулярно- генетические методы исследования.

2.3. Иммунологические методы исследования.

2.4. Определение концентрации цитокинов в слизи цервикального канала.

2.5. Определение содержания белков острой фазы в сыворотки крови.

2.6. Определение функциональной активности изотипов С4А и С4В компонента С4 комплемента.

2.7. Ультразвуковое исследование.

2.8. Статистическая обработка материала.

Глава III. Клиническая характеристика беременных.

3.1. Общая характеристика беременных.

3.2. Особенности клинико-лабораторной характеристики беременных с признаками невынашивания.

Глава IV. Изучение белков острой фазы и системы комплемента у беременных в I триместре гестации.

4.1. Содержание белков острой фазы у пациенток с нормально протекающей беременностью.

4.2. Содержание белков острой фазы у беременных с невынашиванием беременности.

4.3. Определение содержания цитокинов в слизи цервикального канала и выявление их взаимосвязи с БОФ у пациенток с невынашиванием беременности инфекционного генеза в I триместре гестации.

4.4. Изучение активности компонента С4 комплемента у беременных в I триместре.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Белки острой фазы патогенетические маркеры воспалительного процесса при невынашивании беременности инфекционного генеза»

Актуальность проблемы

В настоящее время невынашивание беременности продолжает оставаться одной из ведущих проблем в современном акушерстве, что обусловлено высокой частотой этой патологии, достигающей, по данным ВОЗ, 15-20% исходов всех беременностей, а также тем фактором, что в 25-57% случаев

1 I генез невынашивания остается неустановленным [49, 73]. Неразвивающаяся беременность считается одним из патогенетических вариантов невынашивания. В структуре репродуктивных потерь частота этой патологии составляет 10-20% [78].

В современных условиях среди причин невынашивания беременности доминируют иммунные нарушения и инфекционная патология [25, 56, 81, 91].

Ввиду изменившейся в последние годы этиологической структуры инфекционных заболеваний, чаще стали выступать представители оппортунистической микрофлоры. Изменился и характер клинического течения заболеваний, с преобладанием вялотекущих, бессимптомных форм генитальной инфекции [9,48, 61].

Учитывая, в основном, восходящий путь распространения инфекции [102], особое значение имеют воспалительные заболевания нижних отделов гениталий, развитие которых зависит не только от вида, вирулентности и количества микробов, но и состояния реактивности организма.

В настоящее время особое внимание уделяется изучению факторов прогивоинфекционной защиты на локальном уровне, в частности, в секретах шейки матки и влагалища, так как они являются первой линией противоинфекционной защиты, предотвращающей проникновение возбудителей в верхние отделы гениталий [22, 28, 52, 74]. Большинство вирусных и бактериальных инфекций в период гестации, приводящих к невынашиванию беременности протекают в субклинической форме, не имеет характерных клинических проявлений, что затрудняет диагностику данной патологии. С этой точки зрения большое значение имеет изучение маркеров воспаления, повышение показателей которых в крови свидетельствует о прорыве первой линии противоинфекционной защиты и генерализации воспалительного процесса. Особый интерес представляет группа белков острой фазы (БОФ), к которым относят свыше 20 белковых компонентов плазмы крови, обладающих различными физико-химическими и биологическими свойствами, но имеющих одну общую черту - все эти белки участвуют в так называемом острофазном ответе (ОФО). ОФО - это совокупность системных и местных реакций организма на тканевое повреждение, вызванное различными причинами (стресс, инфекция, воспаление, злокачественные новообразования и пр.). В силу своей универсальности ОФО сопровождает различные по своей этиологии и патогенезу заболевания (воспалительные, онкологические, инфекционные и др.), в связи с этим БОФ, концентрация которых изменяется, отражая течение заболевания, рассматривают как возможные маркеры этих заболеваний, позволяющих судить об активности и стадии процесса, а в динамике -оценить эффективность терапии и прогноз исхода заболевания. Особое значение имеют такие БОФ как: С-реактивный белок, ai-ингибитор протеиназ, орозомукоид, гаптоглобин, концентрация которых изменяется при наличии воспалительной реакции [3, 62].

В последнее время повысился интерес к изучению системы комплемента, представляющей собой часть иммунной системы. Компонент С4 — один из центральных компонентов системы комплемента, являющийся белком острой фазы воспаления, который осуществляет неспецифическую защиту от бактерий и других проникающих в организм возбудителей заболеваний. Врожденные дефициты С4 в популяции чрезвычайно высоки и составляют около 15 % [39, 40, 89]. Известен ряд заболеваний (аутоиммунной и инфекционной природы), при которых наблюдается повышенный дефицит различных изотопов С4. В таких случаях можно говорить о наследственной предрасположенности к данному заболеванию [40, 84]. 6

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об актуальности изучения БОФ, являющихся маркерами воспаления у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза. Однако в зарубежной литературе имеются лишь единичные сведения по изучению различных БОФ как при нормально протекающей беременности, так и при беременности, осложненной невынашиванием [106,154].

В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение белков острой фазы в сыворотке крови как патогенетических маркеров воспаления в диагностике невынашивания беременности инфекционного генеза в I триместре гестации для прогнозирования, профилактики и улучшения качества лечения.

Для достижения цели исследования поставлены следующие задачи:

1.Определить уровни белков острой фазы: С- реактивного белка, ai-ингибитора протеиназ, гаптоглобина, орозомукоида в сыворотке крови у беременных с нормально протекающей беременностью в I триместре гестации.

2. Исследовать уровни белков острой фазы: С- реактивного белка, aj-ингибитора протеиназ, гаптоглобина, орозомукоида в сыворотке крови у беременных с невынашиванием беременности инфекционного генеза в I триместре гестации.

3. Изучить уровни белков острой фазы в зависимости от характера возбудителей урогенитальной инфекции.

4. Выявить зависимость исхода беременности в I триместре от показателей белков острой фазы.

5. Исследовать взаимосвязь уровней цитокинов как основных индукторов синтеза белков острой фазы в слизи цервикального канала с уровнями белков острой фазы в сыворотке крови у беременных с невынашиванием.

6. Определить роль врожденных дефицитов изотипов С4 компонентау комплемента в генезе невынашивании беременности инфекционного генеза. Научная новизна:

1. В результате изучения белков острой фазы как системных маркеров воспаления получены новые данные, связанные с патогенезом и диагностикой невынашивания беременности инфекционного генеза в I триместре гестации.

2. Впервые изучены показатели БОФ у здоровых беременных и у беременных с различным течением невынашивания инфекционного генеза в I триместре беременности, которые свидетельствуют об участии их в гестационном процессе.

3. Впервые исследована взаимосвязь показателей цитокинов с уровнями БОФ у беременных в I триместре в зависимости от исходов гестационного процесса.

4. Впервые проведенное исследование частоты встречаемости дефицитов изотопов С4А и С4В компонента С4 комплемента у здоровых беременных и беременных с невынашиванием беременности инфекционного генеза свидетельствует о врожденной предрасположенности к развитию воспалительного процесса у беременных с невынашиванием.

Практическая значимость работы:

1. Полученные данные об изменении уровней БОФ как маркеров воспаления помогли расширить представление о патогенезе невынашивания беременности инфекционного генеза, что открывает новые возможности в лечении и профилактике данной патологии.

2. На основании анализа цитокинов в слизи цервикального канала и показателей БОФ в сыворотке крови определены критерии риска прерывания беременности.

3. Высокая частота встречаемости врожденных дефицитов изотипов С4В компонента С4 комплемента у пациенток с наличием инфекции является фактором риска по невынашиванию беременности. R

Положения, выносимые на защиту:

1. У здоровых беременных выявлен дисгармоничный острофазный ответ, проявляющийся в достоверном увеличении СРБ, al-ИП и снижении ОР, что свидетельствует об участии БОФ в процессе гестации.

2. У женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза выявлено достоверное отличие в уровнях БОФ по сравнению со здоровыми беременными, что может иметь диагностическое и прогностическое значение в генезе невынашивания.

3. Выявленную взаимосвязь цитокинов в слизи цервикального канала, являющихся факторами индукции БОФ и белками воспаления в сыворотке крови можно рассматривать как патогенетический маркер воспаления в диагностике невынашивания беременности инфекционного генеза в 1 триместре гестации.

4. Повышение частоты встречаемости врожденных дефицитов изотипа С4В компонента С4 комплемента у пациенток с наличием инфекции является фактором риска по невынашиванию беременности.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты внедрены в практику работы женской консультации родильного дома №10, гинекологических объединений ГКБ №55, в научную и лечебную работу кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета. Апробация диссертации

Диссертация апробирована на совместном заседании сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, врачей ГКБ №55, родильного дома №10 и сотрудников ФГУН «МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ. Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, общей характеристики беременных, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 103 отечественных и 76 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 17 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Дондуп, Ольга Михайловна

выводы

1. Изучение БОФ у здоровых беременных выявило значительное их отличие от показателей у небеременных женщин, которое проявлялось в достоверном (р<0,05) увеличении СРБ, al- ИП и снижении ОР, что свидетельствует об участии БОФ в процессе гестации. Средние значения которых составляли : 67,08 ± 5,49 мкг/мл; 1,76 ± 0,17 мг/мл; 0,30 ± 0,04 мг/мл и 44,0 ±3,13 мкг/мл , 0,94 ± 0,08 мг/мл ; 0,65 ±0,07 мг/мл, соответственно.

2. У всех женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза отмечено достоверное увеличение (р<0,05) ОР по сравнению со здоровыми беременными (I группа-0,52±0,07; Па группа-0,57±0,04; Пб группа- 0,52±0,07 и 0,30±0,04 мг/мл — группа контроля) что может иметь значение в диагностике невынашивания беременности.

3. Выявлено отличие в уровнях различных БОФ в зависимости от варианта течения беременности. Уровень СРБ в группе беременных с начавшимся выкидышем, но сохраненной беременностью (I группа) соответствовал уровню СРБ здоровых беременных (69,08±0,33 и 67,28±5,49 мкг/мл, соответственно), но был достоверно выше (р<0,005) у женщин с прервавшейся беременностью.

4. Для беременных с неразвивающейся беременностью (Пб группа) характерно достоверное (р<0,05) увеличение СРБ по сравнению с беременными I и Па групп (132,2±12,92 мкг/мл; 93,71±12Д9 мкг/мл; 69,28±4,33 мкг/мл, соответственно).

5. У беременных с произошедшим самопроизвольным выкидышем (Па группа) уровень al - ИП был достоверно (р<0,05) выше, чем у беременных с начавшимся выкидышем, но сохраненной беременностью (2,14±0,28 мг/мл,; 1,59±0,16 мг/мл, соответственно).

6. Выявлена зависимость уровня СРБ от вида инфекционного агента, наиболее выраженное повышение отмечено у женщин с сочетанной бактериально-вирусной инфекцией по сравнению с монобактериальной 11 или моновирусной инфекцией (130,52±11,43 мкг/мл; 72,25±8,59 мкг/мл,; 62,51±9,72 мкг/мл, соответственно), что может быть использовано в качестве дополнительного критерия в этиологии невынашивания беременности инфекционного генеза.

7. Выявлена зависимость между локально продуцируемыми цитокинами и системно вырабатываемыми БОФ. Отмечена положительная корреляция (г=0,96; р<0,05 ) между СРБ и провоспалительным цитокином -ИЛ-8 и отрицательная (г=-0,51 и г=-0,63; р<0,05 ) между СРБ, ГГ и противоспалительным цитокином ИЛ-4. Имелась положительная зависимость (г=0,68; р<0,05) между ИФО и ОР, а также между ФНОа и а-ИП (г=0,74; р<0,05), что может быть использованно в диагностике и патогенезе невынашивания беременности.

8. Выявлена повышенная частота встречаемости дефицита С4В у пациенток с невынашиванием беременности. Наличие у беременных с урогенитальной инфекцией 60% дефицита изотипа С4В компонента С4 комплемента может служить обоснование включения их в группу риска по невынашиванию беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На стадии предгравидарной подготовки необходимо выделять группу риска по невынашиванию беременности инфекционного генеза, к которой относятся женщины с наличием хронических экстрагенитальных, генитальных инфекционных заболеваний и нарушением репродуктивной функции в анамнезе. В данной группе женщин целесообразно проведение исследования на выявления наличия С4В компонента комплемента с обязательным обследованием на урогенитальную инфекцию, с последующим патогенетическим лечением.

2. У беременных с невынашиванием беременности целесообразно проведение исследования БОФ, относящихся к различным функциональным группам, что может иметь как диагностическое, так и прогностическое значение.

3. У беременных с выявленной урогенитальной инфекцией мы рекомендуем проводить изучение уровней ИЛ-8, ИФу в слизи цервикального канала и СРБ, ОР в сыворотке крови. Увеличение Ш1-8>3000,0 пг/мл, ИФ у>40 пг/мл и повышение СРБ>90 мкг/мл, ОР >0,5 мг/мл моясно считать диагностическими критериями риска невынашивания беременности.

4. Частота врожденного дефицита изотопа С4В компонента комплемента более 60% у пациенток с наличием инфекции является фактором повышенного риска по невынашиванию беременности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дондуп, Ольга Михайловна, 2009 год

1. Акушерство и гинекология (Под ред. Кулакова В.И.), М., 2006 С. 3-5.

2. Алексеева Н.М. Изменение активности церулоплазмина сыворотки крови под воздействием различных факторов. / Гигиена и санитария, 1991, №8, С. 70-71.

3. Алёшкин В.А., Новикова Л.И. Значение определения С-реактивного белка для диагностики и мониторинга острых и хронических инфекций. / Медицинские новости, 1996, №5, С. 7-12.

4. Антрская А.С. Достижения и задачи клинической микробиологии в акушерстве и неонатологии. / Клиническая лабораторная диагностика, 1996, №1, С. 23-26.

5. Баишакова Н.В., Моторнюк Ю.И. Особенности иммунного ответа в зависимости от характера течения урогенитальной хламидийной инфекции у беременных. / Российский вестник акушера-гинеколога, 2001, №2, С. 8-11.

6. Бем Э. Простая радиальная иммунодиффузия по Манчини. Иммунологические методы / М. Мир, 1979.

7. Берлев КВ., Кира Е.Ф. Роль условно-патогенной микрофлоры в развитии невынашивания беременности у женщин с нарушением микробиоценоза влагалища. / Журнал акушерства и женских болезней, 2002, вып. 1, т. 51, С. 33-37.

8. Борисова А.В. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической вирусной инфекцией с учётом интерферонового статуса: Автореф. дисс. к.м.н., М., 1998,16 с.

9. Боровкова Е.И. Влияние возбудителей инфекции на организм беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода: Автореф. дисс. к.м.н., М., 2004,25 с. ,, 8

10. Бурмистров С.О., Опарина Т.Н., Прокопенко В.М. и др. Показатели процесса деградации белков и антиокислительной системы при нормальной беременности. / Акушерство и гинекология, 2001, №6 С. 12-16.

11. Бутюгов А.А. Взаимодействие реактантов острой фазы воспаления и цитокинов с бактериальными токсинами: Автореф. к.м.н., СПб, 1998,22 с.

12. Бельков В.В. С-реактивный белок: структура, функции, методы определения, клиническая значимость. / Лабораторная медицина, 2006, №8, С. 6-12.

13. Веремеенко КН. al-ингибитор протеиназ и его исследование в клинике. / Клиническая медицина, 1993, т. 63, №12, С. 21-27.

14. Гараева JI.H. Клинико-иммунологические аспекты несостоявшегося аборта: Автореф. дисс. к.м.н, Уфа, 2005,21 с.

15. Глазков И.С., Шадлун Д. Р., Лисенко Б.М. Особенности перинатальных потерь у женщин с урогенитальной инфекцией. / Одесский медицинский журнал, 2000, №6 (62), С. 52-54.

16. Глазкова JI.IC, Герасимова Н.М. Состояние факторов неспецифической зашиты организма женщины при хламидиозе. / ВДВ, 1998, №1, С. 7-10.

17. Голосова Т.В., Вавгиюва JIM., Панченков Н.Р. и др. / Клиническая медицина 1985, т. 63, №2, С. 118-122.

18. Гузов И.И. Иммунология и иммунопатология беременности. / Новости прикладной иммунологии и аллергологии, 2003, №7, С. 3-6.

19. Доброхотова Ю.Э., Савченко Т.Н. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации под редакцией О.В. Макарова. / М., 2002,25 с.

20. Долгушина Н.В., Макацария АД. Вирусные инфекции у беременных. / М, 2004.

21. Долгушина В. Ф., Телешева Л. Ф., Долгуишн И.И. Местный иммунитет половой системы у беременных с генитальной инфекцией. / Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии, 2000, №2, С. 92-95.

22. Долгушина В.Ф., Смольникова Л.А., Долгушин И.И. Состояние факторов местной иммунной защиты репродуктивного тракта при вагинозе у беременных. / Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии, 2001, №4, С. 89-93.

23. Зайднева З.С., Магометханова Г.М. Терапия угрозы прерывания беременности в первом триместре. / Русский медицинский журнал, 2006, т. 14, №18, С. 1311-1314.

24. Запоражан В.И., Хайт О.В., Нагорная В.Ф. Система иммунитета у больных с гиперпластическими процессами репродуктивной системы. / Акушерство и гинекология, 1995, №3 С. 47-50.

25. Зефирова ЮЛ'., Зигаиишн А. У., Зефирова Т.П. Особенности сократительной активности изолированного миометрия у беременных с хронической специфической урогенитальной инфекцией. / Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2002, т. 133 №1 С. 23-26.

26. Инфекции в акушерстве и гинекологии / Под ред. О.В. Макаров, В.А. Алёшкина, Т.Н Савченко. / М., 2007, 462 с.

27. Капкаева А.Я. Иммунологическое изучение острофазных белков в сыворотке крови у больных с инфарктом миокарда. / Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики внутренних^болезней, сборник научных статей, М., 1992, С. 236-240.

28. Качалина Т.С., Каткова Н.Ю. Выбор препарата для антибактериальной терапии хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекций у беременных. / Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, 2001, №2 С. 76-80.

29. Качалина Т.С., Морозова Ю.В., Крайнова Т. А. и др. Прогностическая значимость определения церулоплазмина в третьем триместре беременности. / Нижегородский медицинский журнал, 2003, №3-4, С. 8-12.

30. Кваснецкая Н.В. Роль острофазных белков и иммунологических показателей в клиническом течении и прогнозе у больных с острыми воспалительными заболеваниями: Автореф. дисс. докт. мед. наук, 1992.

31. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. / СПб, ООО «Нева-Люкс», 2001.

32. Клиническая оценка лабораторных анализов у женщин. Учебное пособие /Под ред. А.М. Попковой и соавт. / М., 2005.

33. Количественное определение иммуноглобулинов методом радикальной иммунодиффузии в геле. Методические рекомендации. / М., 1986,36 с.

34. Кононов А.В., Клинникова Т.В. и др. Система местного иммунитета шейки матки в условиях хламидийной инфекции. / International J. Of Immimorehabilitation, 1998, № 8, P. 53.

35. Ковальчук JI.B., Панковская Л.В., Хорева М.В. и др. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. / М., 2001, С. 50.

36. Ковальчук JI.B., Панковская JI.B., Рудакова Э.И. Система цитокинов. / М., 2000,64 с.

37. Козлов JI.B. Белки системы комплемента, активация и регуляция. / Иммунология, 1997, №2, С. 8-13.

38. Козлов JI.B., Скирда ТА., Скороходова Т.П. и др. Врождённые,дефициты изотипов С4А и С4В компонента С4 комплемента у лиц, инфицированных хламидиями. / Вопросы медицинской химии, 2001, №7, С. 103-110.

39. Козлов Л.В., Скирда Т.А., Скороходова Т.Г. и др. Способ определения функциональной активности компонента С4 комплемента человека. / Патент 2162601, Бюллетень изобретений №3 от 27.01.2001.

40. Козлов Л.В., Скороходова Т.Г., Лахтин В.М. и др. Способ определения дефицитов изотипов С4А и С4Б компонентов комплемента человека. / Патент 2162604, Бюллетень изобретений №3 от 27.01.2001.

41. Кошелева Н.Г., Плуэюиикова ТА. Невынашивание беременности. / СПб, Мир медицины, 1998, №11/12, С. 43-46.

42. Краткий определитель бактерий Берги. Перевод с английского под ред. Д.Ж. Хоунта, 8 издание. / М., Мир, 1980,495 с.

43. Кудашева Л.Г. Сравнительные данные эффективности некоторых методов комплексной терапии воспалительных заболеваний придатков матки: Автореф. дисс. к.м.н., Куйбышев, 1982.

44. Кудрявцева Е.В. Диагностические и прогностические возможности некоторых белков острой фазы при воспалительных заболеваниях придатков матки: Автореф. дисс. к.м.н., М., 2000.

45. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Анкирская А.С. и др. Актуальные проблемы антимикробной терапии и профилактики инфекций в акушерстве, гинекологии и неонатологии. / Акушерство и гинекология, 2004, №1, С. 3-6. 199

46. Лечение недостаточности лютеиновой фазы у женщин с невынашиванием беременности. Пособие для врачей. / М., 2005, 24 с.

47. Лютое А.Г. Иммунологическая характеристика и некоторые биохимические свойства кислого гликопротеина человека: Автореф. дисс. к.м.н., Уфа, 1986,26 с.

48. Макаров О.В., Савченко Т.Н., Точиева М.Х. и др. Состояние общего и локального иммунитета у беременных с генитальным кандидозом в первом триместре беременности. / Материалы ХШ Всероссийского форума «Мать и дитя», М., 2006, С. 150.

49. Макаров О.В., Савченко Т.Н., Точиева М.Х. и др. Особенности реакции иммунной системы у женщин с генитальным кандидозом и угрозой невынашивания беременности. / ХП Всероссийский конгресс «Мать и дитя», тезисный доклад, М., 2005, С. 136-137.

50. Макаров О.В., Ковальчук JI.B, Ганковская JI.B. и др. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. М. : ГЭОТАР-медиа., 2007-172 с.

51. Макаров О.В., Савченко Т.Н., Сумеди Т.Н. Изменение показателей иммунитета на локальном уровне у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза. / Материалы IX Российского научного конгресса «Человек и лекарство», М., 2004, С. 457.

52. Макаров О.В., Шайков К.А, Алёшкин В.А. и др. Система местного иммунитета при воспалительных заборлеваниях женских половых органов и влияние на него иммуномодулятора «кипферон». / Юбилейный сборник научных трудов РГМУ, М., 2002, С. 126-132.

53. Мамадалиева Н.М., Иссенова С.Ш. Невынашивание беременности инфекционного генеза и некоторые аспекты терапии. / Азиатский вестник акушера-гинеколога, 2000, т. 7, №3-4, С. 15-18.

54. Марченко JI.A. Генитальная герпетическая инфекция у женщин: Автореф. дисс. к.м.н. 1997, 307 с.58 .Матвеенко НА. Профилактика внутриутробных инфекций. / Трудный пациент, 2006, т. 4, № 9, С. 21-25.

55. Мещерякова А.В. Иммунологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра : Автореф. дисс. к.м.н., М., 2000, 23 с.

56. Микроэкология влагалища. Коррекция микрофлоры при вагинальных дисбактериозах. Учебное пособие. / М., ВУНМЦ МЗ РФ, 1999, 80 с.

57. Митков В.Г. Иммуномикробиологические аспекты хронических воспалительных заболеваний женских половых органов: Автореф. Дисс. к.м.н., М., 2004.

58. Назаров ИГ. Реактанты острой фазы воспаления. / СПб, 2001,420 с.

59. Назаров П.Г. Новые функции цитокинов. / Иммунология, 1998, №6, С. 19.

60. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Инфекции в акушерстве и гинекологии. Практическое руководство по диагностике и антимикробной химиотерапии. / Гинекология, 2006, №2, т. 8, С. 4-7.

61. Новиков Д.К., Новикова В.И., Сергеев Ю.В. Иммунотерапия, иммунокоррекция и иммунореабилитация. / Иммунопатология, иммунология, аллергология, 2003, №3, С. 7-17.

62. Новикова Л.И. Разработка способов выделения белков острой фазы (БОФ), получения антисывороток к ним и некоторые аспекты их применения: Автореф. дисс. к.м.н.,М., 1990, 173 с.

63. Новикова Л.И., Селицкая С.С., Алёшкин В.А. и др. Клиническое значение белков острой фазы у больных с воспалительными заболеваниями придатков матки. / Советская медицина, 1990, № 8,1. С. 111-114.

64. Островская О.В., Власова М.А., Ян Д.Х. и др. Прогностическое значение маркёров герпетической инфекции у женщин с осложнённым течением беременности. / Акушерство и ,?4гинекология, 2000, №2, С. 52-54.

65. Ройт А. Основы иммунологии, перевод с английского. / М., Мир, 1991, 328 с.

66. Руководство по клинической лабораторной диагностике /под ред. В.В. Мельникова. / М., Медицина, 1978,118 с.

67. Рыбалко А.И., Вдовиченко Ю.Г., Лапко Г.К. и др. Возможности прогнозирования и диагностики интраамниальной инфекции. / Акушерство и гинекология, 1993, №3, С. 9-11.

68. Плуэюникова Т.А. Опыт работы Санкт-Петербургского городского центра профилактики и лечения невынашивания беременности. / Проблемы репродукции, 2003, т. 9, № 1, С. 73-77.

69. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности. Пособие для врачей. / М., 2005,24 с.

70. Савченко Т.Н., Сумеди Т.Н. Роль иммунологических показателей в патогенезе невынашивания беременности у женщин с урогенитальной инфекцией. / Вестник РГМУ, 2004, №5(36), С. 32-35.

71. Савченко Т.Н., Ггашельфарб Е.И. Видовое распределение грибов при вагинальном кандидозе. / Юбилейный сборник научных трудов РГМУ,М., 1999, С. 111.

72. Салов И.А. Неразвивающаяся беременность: Автореф. дисс. д.м.н., М., 1998.

73. Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа./ Русский медицинский журнал, 2004, Том 12, №13.

74. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин. / Акушерство и гинекология, 2001, №3, С. 19-23.

75. Серова Л.Д., Манишкина ТВ. и др. Система HLA в медико-генетическом консультировании женщин с привычнымневынашиванием и бесплодием неясного генеза. Методические рекомендации, № 98/195. / М., 1998.

76. Сенчук JI.A, Михалъский А.В., Рогачёва В.П. Показатели местно-гуморального иммунитета до и после лечения воспалительных заболеваний шейки матки и влагалища препаратом тержинан. / Практикующий врач, 2004, №3, С. 40-42.

77. Сиделъникова В.М. Привычная потеря беременности. / М., 2002, 302 с.

78. Сидорова КС., Шешукова A.M. Неразвивающаяся беременность. / Гинекология, 2006, т. 8, №3, С. 4-7.

79. Симбирцев А. С. Цитокины: классификация и биологические функции. Цитокины и воспаление./ М., 2004, т. 3, №2, С. 16-21.

80. Скороходова Т.Г. Иммуноферментные методы компонента С4 комплемента человека и перспективы их применения: Автореф. дисс. к.б.н., М., 1999.

81. Стриэ/саков А.Н., Баев О.Р., Буданов П.В. Система обследования и лечения беременных с нарушениями микробиоценоза родовых путей инфекциями передаваемыми половым путём и восходящим инфицированием плода. / Акушерство и гинекология, 2003, №1, С. 47-52.

82. Сумеди Т.Н. Содержание цитокинов в периферической крови и слизи цервикального канала у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза: Автореф.дисс. к.м.н.,М., 2005, 133 с.

83. Тареева Т.Г., Фёдорова М.В., Малиновская В.В. и др. Система интерферона у беременных со смешанными вирусно-бактериальными инфекциями. / Российский вестник акушера-гинеколога, 2001, №3(5),1. С 3-6.

84. Тетруашвгши Н.К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности: Автореф. дисс. к.м.н., М., 2000,24 с. 126

85. Тетруашвши Н.К., Сидельникова В.М. Оценка эффективности транексама при начавшемся выкидыше. / Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2006, т. 5, № 4, С. 1-3.

86. Тетруашвили Н.К. Инфекция как ведущая причина невынашивания беременности. / Материалы V Российского форума «Мать и дитя», М., 2003, С. 230-231.

87. Тютюник В.Л. Тактика ведения беременных при плацентарной недостаточности инфекционного генеза. / Русский медицинский журнал, 2006, т. 14, №18, С. 1301-1310.

88. Тютюник В.Л. Патогенез, диагностика и методы лечения бактериального вагиноза. / Фарматека, 2005, №2, С. 20-24.

89. Урогенитальные инфекции во время беременности, / под ред. И.С. Сидоровой с соавт. / М., 2004,15 с.

90. Хаитов З.М., Игнатьева ГА., Сидорович И.Г. Иммунология. / М., Медицина, 2000,430 с.

91. Хамадъянов У.Р., Мавзютов А.Р, Гораева Л.И. Несостоявшийся аборт: три подхода к проблеме этопатогенеза. / Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2004, т.З, №1, С. 90-94.

92. Чайка B.IC, Дёмина Т.М. Разработки и применение нового комплекса превентивного лечения с использованием центрифузионного плазмофереза при хронической герпетической инфекции у беременных. / ДООН ДМУ, 2002, т.6, №2.

93. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Козлов И.Г. CD-маркёры в практике клинико-диагностических лабораторий. / Клиническая и лабораторная диагностика, 1999, №6, С. 25-32.

94. Чукаева И.И., Алёшкина В.А., Новикова Л.И. и др. Маркёры воспаления при инфаркте миокарда. / Российский кардиологический журнал, 1997, №5, С. 40-52.

95. Шайков К.А. Состояние локального иммунитета шейки матки при воспалительных заболеваниях органов малого таза и методы его177коррекции иммуномодулятором «кипферон»: Автореф.дисс. к.м.н., М., 2005.

96. Шахлюгян Я.Л., Агаджанова А.А., Тетруашвили Н.К. Современные представления о проблеме привычного невынашивания аллоиммунного генеза. / Жизненный фактор, 2005, № 1, С. 7-8.

97. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления. / Лаборатория, 1996, №6, С. 3-11.

98. Шешукова МЛ. Риск внутриутробного инфицирования плода при дисбиозе влагалища. / Эффективная терапия в акушерстве и гинекологии, 2006, №1, С. 12.

99. Шмагелъ КВ., Черешнев В. А. Иммунитет беременной женщины. / М., 2003, 225 с.

100. Aplin J. D. The cell biology of human implantation. / Placenta -1996, vol 17, N. 5-6, P. 269-275.

101. Arck P.C., Ferrick D.A. et al. Murine T cell determination of pregnancy outcome: I. Effects of strain, alphabeta T cell receptor, gammadelta T cell receptor and gammadelta T cell subsets. / Amer. J. Reprod. Immunol., 1997, v. 37, № 6, P. 492-502.

102. Aziza M.M., Irvine L.M., Coker M et al. The role of C-reactive protein in modern obstetric and gynecological practice // Acta Obstet. Gynecol. Scand-2006.- N85(4). -P.394-401.

103. Banks R.E., Fordes M.A., StorrM. et al. The acute phase protein response in patients receiving subcutaneouse IL-6. / Clin. Exp. Immunol., 1995, v. 102, N1, P. 217-223.

104. Barna B.P., Thomassen M.J., Zhou P. et al. Activation of alveolar macrophase TNF and MCP-1 expression in vivo by a synthetie peptide of C-reactive protein. / Lenc. Biol., 1996, v. 59, N3, P. 397-402.

105. Baumann H., Schendel P. Interleukin-11 regulates the hepatic expression of the same plasma protein genes as interleukin-6. / J. Biol. Chem, 1991, v. 266, P. 20242-20427. 19R

106. Bienvenu J. Clinical usefulness of orosomucoid determination. / Marber proteins in inflammation Berlin-New York: Walter de grayter, 1992, v. 1,P. 142.

107. Brent L. The discovery of immunologic tolerance. / Hum. Immunol., 1997, v. 52, N2, P. 75-81.

108. Chambers R.E., Wicher J.Т., Dieppe P.A. Acute phase protein in inflammatory diesease. / Clin. Diagn. Lab., 1992, V. 1., P. 29-37.

109. Chandrasekarau E. V., Davila M., Nixon D. et al. Structures of the oligosaccharide chains of two forms of alpha-l-acid glucoprotein purified from liver metastases of lung , colon and breast tumors. / Cancer Kes., 1994,N 44 (4), P. 1557-1567.

110. Chaouat G., Tranchot, Vohunenie J.L. et al. Immune suppression and Thl/Th2 balance in pregnancy revisited: a very personal tribute to Tom Weymann. / Amer. J. Reprod. Immunol., 1997, v. 37, N 6, P. 427434.

111. Daftarian P.M., Kumar A., Kriworuchko M. et al. 11-10 production is enhanced in human T-cells by 11-12 and U-6 and in monocytes by tumor necrosis factor-a. / J. immunol., 1996, v. 157, N1, P. 12-20.

112. Du Clos T. W. The interaction of c-reactive protein and serum amyloid p. component with nuclear antigens. / Mol. Biol. Rep., 1996, v. 23, N3-4, P. 253-260.

113. Edgar J.D.M., Wilson D.C., Memillan S.A. et al. Predictive value of solubie immunological mediators in neonatal infection. / Clin. Sci., 1994, v. 87, N2, P. 165-171.

114. Fassbender K., Dempttle С. E., Mieke O. et al. Proinflammatory cytokins: indicators of infection in high-risk patients. / J. Lab. Clin. Med., 1997, v. 130, N 5, P. 535-539.

115. Fialova L, Kalousova M, Soukupova J et al. Makes of inflammation in preeclampsia // Prague Med. Rep.-2004.-N 105(3). -P.

116. Forrnby В. Immunologic response in pregnancy. Its role in indocrine disorders of pregnancy and influence on the course of maternal autoimmune diseases. / Endocrinol. Metab. Clin. North. Am., 1995, v. 24, N1, P. 187-205.

117. Fortunoto S. J., Menon R., Swan K.F. et al. Interleukin 10 inhibition interleukin - 6 in human amniochorionic membrane transcriptional regulation. / Amer. J. Obstet. Gynecol., 1996, v. 175, N. 4, P. 1057-1065.

118. Gabay C.t Kurshnevir L. Acute phase proteins and other sistematic re sponses to inflammation. / N. Engl. J. Med., 1999, N. 340, P. 448-454.

119. Gomez R., Ghezzi F., Romero R. et al. Premature labour and intra-amnionic infection-clinical aspects and role of the cytokines in diagnosis and pathophysiology. / Clin. In Perinatology, 1995, v. 22, N 2, P. 281-342.

120. Goloh H. et al. / Acta paediatr. Scand, 1979, v. 62, P. 629-632.

121. Guhrer Orhan H., Ozgiines H., BeksacM. S. Correlation between plasma malondialdehyde and ceruloplasmin activity values in preeclamptic pregnancies. / Clin Biochim, 2000, v. 34, P. 505-506.

122. Havrylshyn P., Bernstein P., Milligan J. E. et al. / Amer. J. Obstet. Gynecol., 1983, v. 147, P. 240-247.

123. Hindle L. J., Gitau R., Filteau S.M. et al. Effect of multiple micronutrient supplementation during pregnancy on inflammatory markers in Nepalese women // Am.J. Clin.Nutr. -2006 Nov.- N 84(5). -P. 1086-92.

124. HleraM.J., Lorenco P.L. et al. Activation of the cytokyne network blocks early fetal implantation: untoward result antagonized by progesterone. / American society for reproductive medicine, 1996, P. 259.

125. Ismail M.A., Zinanian M.J., Lowensohn R.L. / Amer. J. Obstet. Gynecol., 1985, v. 151, N4, P. 541-544.

126. Jortani S.A., Pugia M.J., Elin R.J. et al. Sensitive noninvasive marker for the diagnosis of probabl bacterial or viral infection // J. Clin. Lab Anal/ 2004. - N 18 (6). P. 289-95. nn

127. Jilma В. et al. Menstrual cyele-associated changes in blood levels of interleukin-6, al acid glycoprotein and C-reactive protein. / J. Lab. Clin. Med., 1997, v. 130, N 1, P. 69-75.

128. Jinguan Т., Frydenberg J., Mukaida N. et al. Recombinant human growth-regulated oncogen-a induces T-lymphocyte chemotaxis. A process regulated via B-8 receptors by EFN-y, TNF-a, 11-4, 11-10 and 11-13. / J. Immunol., 1995, v. 155, P. 5359-5368.

129. Kaplan P.B., Gucer F., Sayin N.C et al. Maternal serum cytokine levels in women with hyperemesis gravidarum in the first trimester of pregnansy. / Fertil. Steril., 2003, v. 79, N 3, P. 498-502.

130. Koj A., Gordon A.H. Introduction / The acute phase response to injury and infection. The roles of interleukin-1 and other mediators. / Amsterdam: Elsevier, 1995, P. 21-31.

131. Klentzeris L.D. The role of endometrium in implantation. / Hum. Reprod., 1997, v. 12, N 1,P. 170-175.

132. Kramer J., Rajery K., Fust G. Low incidence of null alleles of C4 in elderly people. / Immunol. Zett., 1989, v. 20, N 1, P. 83-85.

133. Kremer J.M.N., Wilting J. at al. Drug binding to human alfal-acid-glycoprotein in health and disease. / Pharmacol, rev., 1997, N 40 (1), P. 147.

134. KrzysiekJ., Tuzowski G. Immunology of early pregnancy. Decidua and trophoblast relationship. / Gynecol. Pol., 1996, v. 67, N 9, P. 472-477.

135. Lacki J.K. et al. Cytokine concentration in serum of lupus erithematosus patients: the effect on acute phase response. / J. Med., 1997, v. 28, N1-2, P. 99-107.

136. Lokki M.L., Latinen Т., Tilppala M. Role of major histocompatibility complex class III genes in reccurent spontaneous abortion // Front. Biosci. 2001.- N 1(6). - P. 23-29.

137. Laurrent P. Relation between acute phase protein and body defense application to the monitoring of infections states. / Amer. Biol.ni

138. Chin (Paris), 1994, N42 (1), P. 153-159.

139. Ledue T.B., Neveux L.M., Palomaki G.I. et al. The relationship between serum levels of lipoprotein (a) and proteins assosiated with th acute phase response. / Clin. Chim. Acta., 1993, v. 223, N 1-2, P. 73-82.

140. Lejvert A.K., Hamsten A., Holm G. Association between circulating immune complexes, C4 null alleles and myocardial infarction before age 45 gears. / Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1995, v. 15, N 5, P. 665-668.

141. LuttkusA., Windel K., Dudenhausen J. W. / Gebursthilfe Perinatol., 1993, Bd 197, N1, P. 31-37.

142. Maeda H, Morinaga T, Mori I. Further characterization of the effect of alfa-l-acid-glycoprotein on the passage of human erythrocytes through micropores. / Cell struct. Funek., 1999, N 9 (3)., P. 279-290.

143. Mancini G., Corbonaza L.O., Hezemans G. Immunochemical quantitation of antigens by single radical immunodiffusion. / Immunochemistry, 1995, N 2, P. 235-254.

144. Matthiessen L., Ekerfelt, Berg G. et al. Increased numbers of circulating interferon-gamma and interleukin-4 secreting cells during normal pregnancy. / Amer. J. Reprod. Immunol., 1998, v. 39, N 6, P. 362

145. Numazaki К, Asanuma H. et al. Defection of cytokines and cytomegalovirus DNA inserum as test for congenital infection. / Early Hum. Der., 1998, v. 28, 52, N 1, P. 43-48.

146. Oleszezuk J., Wawrzyka R. Interleukin-6 and necopterin levels in serum of patients with preterm labour with and without infection. / Eur. J. Obst. Gynecol. Reproduct. Biol., 1997, v. 74, N 1, P. 27-30.

147. Parkes A.B., Darke C., Othman S. et al. MHC class П and complement polymorphisma in pospartum thyroiditis / Eur. J. Endocrinol., 1996, v. 134, N 4, P. 449-453.

148. Paternoster D.M., Fantinato S., Stella A. C-reactive protein in hypertensive disorders in pregnancy // Clin. Appl. Tromb. Hemost. -2006 Jul.-N12(3).-P. 330-7.

149. Pellinieml T.T. et al. Immunoreactive intrrleukin-6 and acute phase proteins as prognostic factors in multiple myeloma. / Blood, 1995, v. 85, N 3,P. 765-771.

150. Pepys M.B., Baltz M.L. Acute phase proteins with specisl referense to C-reactive protein and related proteins (pentraxins) and serum amyloid A protein. / Adv. Immunol., 1995, N 34, P. 141-212.

151. Pitiphat W., Gillman M.W., Joshipura K.J. Plasma C-reactive protein in erly pregnancy and preterm delivery // Am. J. Epidemiol. -2005 Dec 1. -N 162(11). -P. 1108-13.

152. Raghupathy R. Maternal anti-placental cell-mediated reactivity and spontaneous abortions. / Amer. J. Reprod. Immunol., 1997, v. 37, N 6, P. 478-484.

153. Rhodes D., Trowsdate J. Genetics and molecular genetics of the MHC combridge CB2. / 1 Q.P.U.K., 1998.

154. Richards C.D., Brown T.J., Shoyab M. et al. Recombinant oncostatin M stimulates th production of acute phase proteins in Hep G2 cells and primary rat hepatocytes in vitro. / J. Immunol., 1992, v. 148, P. 1731-1736.

155. Ripperger J. et al. Isolation of two interleukin-б response element binding proteins from acute phase rat liver. / Ann. N. Y. Acad. Sei., 1995, v. 762, P. 252-261.

156. Samak P., Edelstein R., Israel L. Immunosuppressive effect of acute-phase reactant proteins in vitro and its relevance to cancer. / Cancer hnmun. Immunother., 1992, N 13, P. 38-49.

157. Sharkey A. Cytokines in implantation. / Rev. Reprod., 1998, v. 3, N 1,P. 52-61.

158. Shornick J.K., Artlett C.M. et. al. Complement polymorphism in herpes gestations: association with C4 null allele. / J. Am. Acad. Dermatol., 1993, v. 29, N 4, P. 545-549.

159. Sieja K. Levels of immunoglobulin, seromucoid and protein faction in women with chronic exacerbated adnesitis. / Gynec. Pol., 1996, N 57 (5), P. 357-361.

160. Sicorski R., Kapse E., Zbroja-Sontag W. Level C-reactive protein in the blood serum of women with inflammatory and neoplastic lesions of the ovary. / Gynec. Pol., 1993, N 54 (2), P. 93-98.

161. Schultek Т., Braun J., Wiessmann K. J. et al. Chronic bronchitis: concentration of alpha-l-antitrypsin, alpha-2-microglobulin A (Ig A) and secretory Ig A in sputum and serum. / prax, Klin. Pneunol., 1996, v. 40, N 6, P. 266-273.

162. Swaak A.J., Lienard et al. Effects of recombinant tumor necrosis factor (TNF-a) in cancer. / Eur. J. Clin. Invest., 1993, v. 23, N 12, P. 812818.

163. Szalai A. J., Van ginkel F. et al. Testosterone and IL-6 requirements for human C-reactiv protein gene expression in transgenic mice. / J. Immunol., 1998, v. 160, N 11, P. 5294-5299.

164. Vassiliadou N, Bulmer J.N. Functional studies of human decidua in spontaneous early pregnancy los. / Biol. Reprod., 1998, v. 58, N 4, P. 982

165. Vitoraros N., Salamalekis E., Dalamaga N. et al. Defective antioxidants mecanisms via changes in serum ceruloplasmin and total iron bindinding capacity of cerum in women with pre-eclampsia. / Eur. J. obstet. Gynecol., 1999, N 84, P. 63-67.

166. Whicher J.T., Dieppe P.A. Acute-phase proteins. / Clin. Immunol. Allergy., 1995, v. 5, N 4, P. 425-446.

167. Wigmore S.J., Fearon K.C., Ross J.A. Modulation of human hepatocyte acute phase protein production in vitro by n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids. / Ann. Surg., 1997, v. 225, N 1, P. 103-111.

168. Witkin S.S., Zebger W. Antibodies to Chlamidia trachomatis in sera of women with recurrent spontaneous abortions. / Amer. J. Obstet. Gynecol., Показатели цитокинов 1992, P. 135 167.

169. Winkler M. Role of cytovines and other inflammatory mediators. / BJOD, 2003, T. 110, N20, P. 118-123.

170. Woods A., Brull Di., Humphries S.E. et al. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. / Eur. Heart J., 2000, N 21, P. 1574-1583.

171. Zaitinen Т., Lokki M.Z., Tidppala M. et al. Increased frequency of complement C4 null alleles in recurrent spontaneous abortions. / Hum. Reprod., 1991, v. 6, N 10, P. 1384-1387.

172. Zbroja-Sontage W. Defense proteins and immune complexes in blood serum of women with inflammatory and neoplastic of the ovary. / Am. G. reprod. Immunol., 1993, N 4 (1), P. 11-20.

173. Zlotnik A., Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity / Immunity 2000, v. 12, P. 121-127.