Диагностическая и прогностическая значимость генетических изменений коннексина-26 при хирургическом лечении рака желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Мозговой, Евгений Дмитриевич

• Мозговой, Евгений Дмитриевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мозговой, Евгений Дмитриевич

Список сокращений.

Введение

Глава 1 Современные представления о распространении и диагностике рака желудка (обзор литературы).

1.1 Эпидемиология рака желудка.-.

1.2 Этиология и патогенез рака желудка.

1.3 Онкомаркеры - современные методы лабораторной диагностики рака желудка.

1.3.1 Иммунохимические маркеры рака желудка.

1.3.2 Молекулярно-генетические маркеры рака желудка.

1.3.2.1 Нарушение экспрессии генов.

1.3.2.2 Нарушение структуры генов.

1.3.3 Новые генетические маркеры.

1.4 Белки межклеточных щелевых контактов - коннексины.

1.4.1 Коннексин-26.

1.5 Использование методов молекулярно-генетической диагностики в хирургии.

1.6 Резюме.

Глава 2 Общая характеристика клинических наблюдений и методы обследования больных.

2.1 Характеристика больных опытной группы.

2.2 Характеристика пациентов контрольной группы.

2.3 Методы исследования.

2.4 Резюме.

Глава 3 Результаты исследования.

3.1 Иммуногистохимическое окрашивание с использованием двойной иммунофлюоресцентной метки.

3.2 Генетические нарушения.

3.2.1 Контрольная группа.

3.2.2 Больные раком желудка.

3.3 Различия в носительстве мутантного гена Сх2б между разными группами.

3.4 Связь носительства мутации гена Сх26 с клиническим течением заболевания.

3.5 Резюме.

Глава 4 Обсуждение результатов.

4.1 Генетические аспекты работы.

4.2 Хирургические аспекты работы.

4.3 Резюме.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая и прогностическая значимость генетических изменений коннексина-26 при хирургическом лечении рака желудка»

Актуальность проблемы.

Рак желудка (РЖ) по данным Всемирной Организации Здравоохранения представляет собой одно их самых распространенных онкологических заболеваний и занимает среди них второе место по частоте возникновения и смертности. По данным различных авторов на начало нового тысячелетия уровень заболеваемости составил 880.000 случаев в год, а уровень смертности около 650.000 в год [Crew K.D., Neugut A.I., 2006]. При этом частота возникновения рака желудка колеблется от 114,7/100.000 в год среди мужского населения в странах с высоким уровнем заболеваемости (Япония) до 3,1/100.000 среди белых женщин в странах с низким уровнем заболеваемости (США) [Мерабишвили В.М., 2001; Аксель Е.М. и соавт., 2001]. Согласно современным исследованиям в России этот показатель составляет 32,8 и 14,3 на 100.000 населения в год с уровнем смертности 29,9 и 12,5 на 100.000 населения в год среди мужчин и женщин, соответственно [Аксель Е.М. и соавт., 2001].

Высокие показатели смертности от рака желудка связаны с поздним выявлением заболевания уже на более прогрессивных стадиях, что определяет актуальность своевременной диагностики данного заболевания- на ранней стадии. Так в Японии, несмотря на самую высокую заболеваемость раком желудка, после введения национальной программы по обязательной фиброгастродуоденоскопии для скрининга рака желудка отмечено значительное снижение смертности от этого заболевания [Базин И.С., Гарин A.M. 2001; Crew K.D., Neugut A.I., 2006; MatsuzakaM., и соавт., 2007].

В настоящее время «золотым стандартом» лечения больных раком желудка- остается хирургическое вмешательство. Основными требованиями, выдвигаемыми современными хирургическими критериями для достижения успеха лечения является максимально раннее выявление опухоли, в том числе, и предрасположенности к ее возникновению, для формирования группы повышенного риска, а также создание алгоритмов прогноза течения опухолевого процесса для выбора наиболее оптимальной тактики лечения каждого конкретного больного. Наименее сложным в техническом исполнении и наиболее информативным на ранней стадии заболевания, является исследование носительства опухолевых маркеров. При этом, наиболее полно всем требованиям, выдвигаемым практической медициной, соответствуют молекулярно-генетические маркеры, позволяющие выявить опухоль и предрасположенность к ее возникновению. Специфичность и чувствительность молекулярно-генетических методик превышает 99% [Белохвостов А.С., Румянцев А.Г., 2003].

На фоне всех изменений происходящих в опухолевой клетке единственной известной константой при возникновении рака является наследственный генотип, с которым организм рождается и который не изменяется в течении жизни особи. Он отвечает как за предрасположенность к возникновению каждого конкретного заболевания, так и за скорость его манифестации, клиническое течение, прогрессирование и частоту рецидивирования. При выявлении связи носительства генетических изменений (мутаций) с клинической картиной заболевания, у каждого конкретного больного, появится возможность не только прогнозировать течение заболевания, но и подбирать необходимый объем терапии и хирургического вмешательства, полностью обеспечивающих излечение от рака [Баранов B.C. и соавт., 2000; Иванов В.И., Киселев JI.JI., 2005].

Наиболее известным специфическим маркером предрасположенности к опухолевому росту в желудке является Е-кадгерин. Согласно проведенным исследованиям в 95% случаев наследственного носительства мутации зоны CDH1 гена Е-кадгерина в неизмененной слизистой желудка выявляются микроскопления опухолевых клеток [Hutsman D.G., 2005].

Данные нарушения межклеточной адгезии являются одними из характерных молекулярно-генетических изменений клеточных структур, являющихся т.н. «признаками рака» [Hanahan D., Weinberg R.A., 2000; Копнин Б.П., 2002]. Еще одним из таких признаков озлокачествления является приобретение опухолевой клеткой нечувствительности к воздействию сигнальных молекул (промоторов апоптоза, блокаторов клеточного цикла) из соседних клеток [Yamasaki Н. и соавт., 1999; Trosko J.E. и соавт., 2004]. В норме данное межклеточное взаимодействие осуществляется с помощью белков межклеточных щелевых контактов коннексинов и обладает опухоль-суппрессирующей функцией [Крутовских В .А., 2005].

Экспрессия семейства коннексинов представлена в желудочно-кишечном тракте коннексином-26, -32 и -43. Ранее было показано эпигенетическое нарушение функции коннексина-43 и -32 при раке желудочно-кишечного тракта [Uchida Y. и соавт., 1995; Nagahara А. и соавт., 1996; Dubina M.V. и соавт., 2002; Kanczuga-Koda L., 2004]. Однако в настоящее время наличие, суть и значение нарушений коннексина-26 при раке желудка остается малопонятным.

Цель работы.

Определить роль мутаций гена белка коннексина-26 при возникновении рака желудка и его клиническом течении.

Задачи исследования.

1. Провести хирургическое лечение больных раком желудка с последующим гистологическим исследованием опухолевой ткани.

2. Провести иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани с целью выявления внутриклеточной локализации белка коннексина-26.

3. Провести молекулярно-генетический анализ гена Сх2б у больных раком желудка и у «онкологически здоровых» лиц.

4. Оценить диагностическое и прогностическое значение, мутаций гена Сх2б у больных раком желудка.

5. Исследовать зависимость клинического течения рака желудка от выявленных мутаций гена Сх26.

Научная новизна.

Впервые проведено исследование структуры гена Gx26 при раке желудка. В 18,2% случаев рака желудка выявлено гетерозиготное носительство мутаций гена Сх2б (35delG, V27I, М34Т, V37I, F83C, R127H). Впервые показано, что гетерозиготное носительство мутаций гена Сх26 является фактором риска возникновения рака желудка.

Впервые выявлена связь структурных изменений гена коннексина-26 с инвазивной способностью опухоли. В частности, показано, что при наличии структурных изменений гена Сх26 опухоль инвазирует стенку желудка в меньшей степени, чем при носительстве дикого типа Сх26.

Впервые выявлена ассоциация мутационных изменений гена Сх26 с изъязвлением опухолевой ткани при инфильтративном типе опухолевого роста. Наличие мутации в гене Сх26 предрасполагает к более частому возникновению острой хирургической патологии: желудочному кровотечению и перфорации стенки желудка.

Впервые получены клинические данные, косвенно подтверждающие гипотезу о том, что основной функцией коннексина-26 является трофическая функция, по обеспечению клеток питательными веществами и/или энергетическими молекулами (глюкозой, АТФ).

Практическая значимость работы.

Полученные данные могут быть использованы как в практической деятельности любого хирургического департамента, так и в научно-исследовательском и учебном процессах.

Результаты работы могут быть использованы для создания групп повышенного риска заболеваемости раком желудка и введения специальных протоколов наблюдения за данными больными. В частности, можно рекомендовать лицам из группы риска регулярное проведение фиброгастродуоденоскопии с прицельной биопсией подозрительных участков, а также проведение гемостатической терапии на дооперационном этапе. Данные назначения показаны в виду того, что при наличии мутации кодирующей последовательности гена Сх26 в опухолевой ткани наблюдаются изъязвление, которое может приводить к желудочному кровотечению и перфорации стенки органа.

Полученные результаты могут быть применены при хирургическом лечении, как прогностический критерий клинического течения заболевания. В частности с учетом того, что носительство мутации гена Сх26 (в сравнении с носительством его дикого типа) предрасполагает к сниженной способности опухоли к инвазии, возможно в спорных случаях выбора объема тактики оперативного лечения и/или при высоком риске операции избирать меньший объем хирургического вмешательства, т Включение исследования структурных изменений гена Сх26 в диагностический протокол вместе с другими прогностическими факторами генетических повреждений (таких как Е-кадгерин, Р-катенин и пр.) позволит оценить основные патологические процессы, обусловливающие основные характеристики опухолевой ткани и разработать алгоритм специфической таргетной терапии этих опухолей.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Белок межклеточных щелевых контактов коннексин-26 вовлечен в процесс онкологического перерождения клеток слизистой оболочки желудка.

2. Цитоплазматическое и мембранное расположение белка коннексина-26 в опухолевых клетках при раке желудка всегда нарушено.

3. Мутационные повреждения гена Сх26 являются предрасполагающим фактором для развития рака желудка.

4. Мутационные повреждения Сх26 являются благоприятным прогностическим фактором клинического течения рака желудка.

Апробация работы.

Основные результаты, изложенные в работе, были представлены на 1Х-ом Всероссийском слете студентов, аспирантов и молодых ученых - лауреатов конкурса «Ползуновские гранты» (Сочи, Россия, 6-10 сентября 2004 г.); 1-ой Российско-американской конференции «Биотехнология и онкология» (Санкт-Петербург, Россия, 29-31 мая, 2005 г.); конференции молодых ученых «Современные методы диагностики и лечения заболеваний в клинике и эксперименте» (Москва, Россия, 2005 г.); Международном симпозиуме по щелевым контактам (Вистлер, Канада, 2005 г.); Конференции МАПО «Актуальные вопросы абдоминальной онкологии» (Санкт-Петербург, Россия, 2005 г.).

Работа была поддержана грантом Международного Агентства по Исследованию Рака (МАИР, г. Лион, Франция) и грантом Центра инновационных технологий «Фонд ТВН» (г. СПб, Россия).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Внедрение результатов работы.

Научные и практические рекомендации внедрены в лечебный, научный и учебный процессы на кафедре факультетской хирургии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени академика И.П.Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (197089, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

Полученные результаты были также внедрены в научный процесс в отделе Молекулярно-генетических технологий Научно-исследовательского центра ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени академика И.П.Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (197089, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

Связь с планом научных исследований.

Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова в рамках отраслевой программы «Разработка и совершенствование методов профилактики, диагностики и лечения хирургических заболеваний с использованием новых медицинских технологий». Договор № 031/081/001 от 08.08.2001.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-ех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, в котором приведены 214 источников, в том числе 45 работ на русском языке и 169 — на иностранных языках. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 23 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Мозговой, Евгений Дмитриевич

ВЫВОДЫ:

1. Характер оперативного вмешательства при раке желудка и его прогноз должны учитывать результаты молекулярно-генетического анализа.

2. При раке желудка цитоплазматическое и мембранное .расположение белка коннексина-26, всегда нарушено независимо от гистологического типа опухоли.

3. Частота мутационных изменений кодирующей последовательности гена Сх2б у больных раком желудка достоверно выше, чем у «онкологически здоровых» лиц. Носительство мутаций кодирующей последовательности гена Сх26 является предрасполагающим фактором к возникновению рака желудка.

4. Носительство мутации кодирующей последовательности гена Сх26 является благоприятным прогностическим фактором клинического, течения заболевания.

5. При инфильтративном типе роста опухоли носительство мутации гена Сх2б может опосредовать осложнения клинического течения рака желудка в виде острого кровотечения из изъязвленных сосудов в опухолевой ткани и/или перфорации стенки органа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. В случаях наличия у больного мутации в гене Сх26 и при спорном выборе тактики хирургического вмешательства можно рекомендовать избирать меньший объем оперативного вмешательства.

2. При наличии у больного мутации в гене Сх26 при подготовке к оперативному лечению можно рекомендовать дополнительно назначать проведение системной гемостатической терапии.

3. Полученные данные о диагностическом значении мутаций гена Сх26 в возникновении рака желудка могут быть использованы в наборе ранних диагностических методов выявления предрасположенности к данному заболеванию.

4. Полученные данные о диагностическом значении мутаций гена Сх26 могут быть использованы для создания групп диспансеризации по раку желудка.

5. Полученные данные о нарушении щелевого межклеточного взаимодействия при раке желудка могут быть рекомендованы для внедрения в учебный процесс в медицинских ВУЗах при изучении частной хирургии рака желудка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мозговой, Евгений Дмитриевич, 2008 год

1. Абелев Г.И. Альфа-фетопротеин: биология, биохимия, молекулярная генетика. // Иммунология, 1993 №3 - с. 4-10.

2. Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.И. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции. // Современная онкология,2001 т. 3, №4-с. 141-145.

3. Базин И.С., Гарин A.M. Рак желудка: значение проблемы и современные возможности лечения. // Русский Медицинский Журнал,2002 т.10, №14 - с. 588-594.

4. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину. СПб.: «Интермедика» - 2000 - 272 с.

5. Белохвостов А.С., Новик А. А. Роль молекулярно-генетических исследований в диагностике солидных опухолей. // Вопросы онкологии, 1999 т.45, №6 - с.599-606.

6. Белохвостов А.С., Румянцев А.Г. Онкомаркеры. Москва: МАКС Пресс - 2003 - 92 с.

7. Блюменау М.Б., Фонъ-Гольштейн В. Хирургия практического врача. Том I. С.-Петербургъ: Практическая медицина 1909 - 518 с.

8. Божкова В.П., Розанова Н.В. Современное состояние проблемы щелевых контактов и представление об их роли в развитии.// Онтогенез, 1998 Т. 29, №1, с. 5-20.

9. Бочков Н.П. Клиническая генетика. Москва: Медицина 1997 - 287 с.

10. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Белев Н.Ф., Сельчук В.Ю. Генетика рака желудочно-кишечного тракта. // Современная онкология, 2001 т. 3, №4 — с. 151-153.

11. Головин Д.И. Атлас опухолей человека. Ленинград: Медицина, 1975.

12. Давыдов М.И. Минздрав предупрежден. // Итоги 03.04.2006 - с. 7276.

13. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д. Современная стратегия хирургического лечения рака желудка. // Современная онкология, 2000 -т. 2, №1 с. 4-10.

14. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Абдихакимов А.Н., Марчук В.А. Рак желудка: предоперационное обследование и актуальные аспекты стадирования. // Практическая онкология, 2001 №3 (7) - с. 9-17.

15. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Абдихакимов А.Н., Марчук В.А. Рак желудка: что определяет стандарты хирургического лечения. // Практическая онкология, 2001 №3 (7) - с. 18-24.

16. Державец JI.A. Опухольассоциированные антигены в диагностике и мониторировании рака легкого и желудка. Автореферат диссертации канд. мед. наук. Минск, 1999 - 22 с.

17. Дубина М.В. Новый патогенетический подход к ранней диагностике и хирургическому лечению колоректального рака. Диссертация доктора мед. наук. СПб, 2004 - 192 с.

18. Иванов В.И., Киселев JI.JL Геномика Медицине. М.: ИКЦ «Академкнига» - 2005 - 392 с.

19. Казубская Т.П. Клинико-генетический анализ рака желудка. Автореферат диссертации канд. мед. наук. — Москва, 1986 26 с.

20. Карпищенко А.И., Антонов В.Г., Бутенко А.Б. и др. Онкомаркеры и их диагностическое значение. СПб, 1999 - 48 с.

21. Коган Е.А. Межклеточные взаимодействия при опухолевом росте // М.А. Пальцев, А.И. Иванов. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, - 1995. - С. 127-189.

22. Коган Е.А. Автономный рост и прогрессия опухолей. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002. — т. 12, №4, С.45-49.

23. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы возникновения. // Практическая онкология, 2002 т.З, №4 - с. 229-235.

24. Крутовских В.А. Роль нарушений межклеточных щелевых контактов в генезе рака и других патологических состояний. // Архивы патологии, 2000-Т.61 с. 3-7.

25. Крутовских В.А. Роль межклеточных взаимодействий через щелевые контакты в канцерогенезе. Диссертация доктора мед. наук. — СПб, 2005 -135 с.

26. Майстренко Н.А., Курыгин А.А., Хрыков Т.Н. Онкомаркеры в диагностике злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта. // Вестник хирургии, 2002 №4 - с. 102-106.

27. Мельников А.В. Клиника рака желудка. Ленинград: МЕДГИЗ 1960 -368 с.

28. Мерабишвили В.М. Рак желудка: Эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне. // Практическая онкология, 2001 №3 (7) - с. 3-8.

29. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга. СПб: Медицинская пресса, 2003 144 с.

30. Поддубный Б.К., Кувшинов Ю.П., Ефимов О.Н., Малихова О.А., Ганненко И.П., Чистякова О.В., Шабанов М.А. Современное состояние эндоскопической диагностики и лечения ранних форм рака пищевода и желудка. // Современная онкология, 2000 т. 2, №3 - с. 68-72.

31. Русанов А.А. Рак желудка. Ленинград: Медицина, 1979 230 с.

32. Седов В.М. Рак желудка. Практическое пособие для интернов, клинических ординаторов и врачей различных специальностей. СПб: Изд-во СПбГМУ 2004 - 40 с.

33. Серов В.В. Клиническая морфология и прогноз рака желудка. Москва, 1970.

34. Сигнаевский М.А. Межклеточные взаимодействия по типу щелевых контактов в клеточных линиях рака предстательной железы человека. Диссертация канд. мед. наук. СПб, 1999 - 140 с.

35. Симонов Н.Н., Мяукина Л.М., Филин А.В., Рыбалкин Ю.И. Проблемы диагностики и рационального лечения раннего рака желудка (TisNOMO и T1N0M0). // Практическая онкология, 2001 №3(7) - с. 25-30.

36. Федоров С.Н., Леванова Г.И., Гуляев А.В., Калиновский В.П., Хансон К.П. Некоторые направления молекулярно-генетических исследований при раке желудка человека. // Вопросы онкологии, 1993 т.39, № 4-6 -стр. 149-152.

37. Яицкий Н.А, Дубина М.В., Васильев С.В., Попов Д.Е., Крутовских В.А. Научно-клиническое значение молекулярно-генетических изменений межклеточных щелевых контактов при раке толстой кишки. // Вестник РАМН, 2003 т. 10 - стр. 24-29.

38. Янов Ю.К., Новик А.А., Белохвостов А.С. Молекулярно-генетические маркеры опухоли и их анализ для диагностики и терапии онкологических больных. // Клиническая медицина, 1999 №11 - с.4-9.а) на иностранных языках:

39. Albino АР, Jaehne J, Altorki N, et al. Amplification of HER-2/neu gene in human gastric adenocarcinomas: correlation with primary site. // Eur J Surg Oncol, 1995 -№21 P. 56-60.

40. Amioka T, Kitadai Y, Tanaka S, et al. Vascular endothelial growth factor-C expression predicts lymph node metastasis of human gastric carcinomas invading the submucosa. // Eur J Cancer, 2002 №38 - P. 1413-1419.

41. Anderson C, Nijagal A, Kim J. Molecular markers for gastric adenocarcinoma: an update. // Mol Diagn Ther., 2006 № 10(6) - P. 345352.

42. Anzai H, Kitadai Y, Bucana CD, et al. Expression of metastasis-related genes in surgical specimens of human gastric cancer can predict disease recurrence. // Eur J Cancer, 1998 №34 - P. 558-565.

43. Aoyagi K, Kohfuji K, Yano S, et al. Evaluation of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and c-erbB-2 in superspreading-type and penetrating-type gastric carcinoma. // Kurume Med J, 2001- № 48 P. 197200.

44. Bae SC, Choi JK. Tumor suppressor activity of RUNX3. // Oncogene, 2004- №23(24) P. 4336-4340.

45. Baffa R, Veronese ML, Santoro R, et al. Loss of FHIT expression in-gastric carcinoma. // Cancer Res, 1998 №58 - P. 4708-4714.

46. Becker KF, Hofler H. Mutant cell surface receptors as targets for individualized cancer diagnosis and therapy. // Curr. Cancer Drug Targ, 2001-№1-P. 119-126.

47. Brito MJ, Williams GT, Thompson H, Filipe MI. Expression of p53 in early (Tl) gastric carcinoma and precancerous adjacent mucosa. // Gut, 1994; — №35-P. 1697-1700.

48. Caldas C, Carneiro F, Lynch HT, et al. Familial gastric cancer: overview and guidelines for management review. // J Med Genet, 1999 №36 - P. 873880.

49. Capuzzi D, Santoro E, Hauck WW, et al. FHIT expression in gastric adenocarcinoma: correlation with disease stage and survival. // Cancer, 2000- №88 P. 24-34.

50. Cervantes A, Rodriguez Braun E, Perez Fidalgo A, Chirivella Gonzalez I.V

51. Molecular biology of gastric cancer. // Clin Transl Oncol., 2007 №9(4) -P. 208-15.

52. Chong JM, Fukayama M, Hayashi Y, et al. Microsatellite instability in the progression of gastric carcinoma. // Cancer Res, 1994 №54 - P. 45954597.

53. Crew K.D., Neugut A.I. Epidemiology of gastric cancer. // World J. Gastroenterol., 2006 №12(3) - P. 354-362.

54. Dammrich J, Vollmers HP, Heider KH, Muller-Hermelink HK. Importance of different CD44v6 expression in human gastric intestinal and diffuse type cancers for metastatic lymphogenic spreading. // J Mol Med, 1995 №73 -P. 395-401.

55. Denoyelle F, Lina-Granade G, Plauchu H, Bruzzone R, Chaib H, Levi-Acobas F, Weil D, Petit C. Connexin 26 gene linked to a dominant deafness. //Nature, 1998 -№ 393 P. 319-320.

56. Dubina M.V., Iaitskii N.A., Popov D.E., Vasil'ev S.V., Krutovskikh V.A. Connexin 43, but not connexin 32, is mutated at advanced stages of human sporadic colon cancer. // Oncogene, 2002 №21 - P. 4992-4996.

57. Evans W.H., Martin P.E.M. Gap junctions: structure and function (review). // Mol. Mem. Biol, 2002 №19 - P. 121-136.

58. Eshleman JR, Markowitz SD. Mismatch repair defects in human carcinogenesis. // Hum Mol Genet, 1996 № 5 - P. 1489-94.

59. Fang DC, Jass JR, Wang DX, et al. Infrequent loss of heterozygosity of APC/MCC and DCC genes in gastric cancer showing DNA microsatellite instability. // J Clin Pathol, 1999 № 52 - P. 504-8.

60. Fang DC, Jass JR, Wang DX. Loss of heterozygosity and loss of expression of the DCC gene in gastric cancer. // J Clin Pathol, 1998 №51 - P. 593596.

61. Frei K, Lucas T, Ramsebner R, Schofer C, Baumgartner W-D, Weipoltshammer K, Erginel-Unaltuna N, Wachtler FJ, Kirschhofer К. A

62. Novel Connexin 26 Mutation Associated with Autosomal Recessive Sensorineural Deaftiess. // Audiol Neurootol, 2004 №9(1) - P. 47-50.

63. Fukamachi H. Runx3 controls growth and differentiation of gastric epithelial cells in mammals. // Dev Growth Differ, 2006 №48(1) - P. 1-13.

64. Gabriel H.-D., Jung D., Butzler C., Temme A., Traub O., Winterhager E. and Willecke K. Transplacental uptake of glucose is decreased in embryonic lethal Connexin26-deficient mice. // J Cell Biol., 1998 №140 - P. 14531461.

65. Gao ZL, Zhang C, Du GY, Lu ZJ. Clinical significance of changes in tumor markers, extracellular matrix, MMP-9 and VEGF in patients with gastric carcinoma. // Hepatogastroenterology, 2007 №54(77) - P. 1591-1595.

66. Garcia I, Vizoso F, Andicoechea A, et al. Clinical significance of epidermal growth factor receptor content in gastric cancer. // Int J Biol Markers? 2001 -№16-P. 183-8.

67. Gaspar MJ, Arribas I, Coca MC, Diez-Alonso M.' Prognostic value of carcinoembryonic antigen, CA 19-9 and С A 72-4 in gastric carcinoma. // Tumour Biol, 2001 №22(5) - P. 318-322.

68. Glick AB, Yuspa SH. Tissue homeostasis and the control of the neoplastic phenotype in epithelial cancers. // Semin Cancer Biol, 2005 № 15(2) - P. 75-83.

69. Goral V, Yesilbagdan.H, Kaplan A, Sit D. Evaluation of С A 72-4 as a new tumor marker in patients with gastric cancer. // Hepatogastroenterology, 2007 №54(76) - P. 1272-1275.

70. Gotoda T. Endoscopic resection of early gastric cancer. // Gastric Cancer, 2007-№10(1)-P. 1-11.

71. Graziano F, Cascinu S, Staccioli MP, et al. Potential role and chronology of abnormal expression of the Deleted in Colon Cancer (DCC) and the p53 proteins in the development of gastric cancer. // BMC Cancer, 2001 №1 — P. 9.

72. Guilford P, Hopkins J, Harraway J, et al. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. // Nature, 1998 № 392 - P. 402-405.

73. Guo RJ, Arai H, Kitayama Y, et al. Microsatellite instability of papillary subtype of human gastric adenocarcinoma and hMLHl promoter hypermethylation in the surrounding mucosa. // Pathol Int, 2001 № 51 - P. 240-247.

74. Guzman P, Araya J, Villaseca M, Roa I, Melo A, Munoz S, Roa J. Immunohistochemical expression of the E-cadherin-catenin complex in gastric cancer. // Rev Med Chil, 2006 № 134(8) - P. 1002-1009.

75. Hamilton S.R., Aaltonen L.A. Pathology & Genetics: Tumoursy of the Digestive System. Lyon: IARC Press - 2000 - P. 314.

76. Hanahan D., Weinberg R.A. The Hallmarks of Cancer. // Cell? 2000 №100 -P. 57-70.

77. Harder J, Opitz OG. Gastric cancer—risk factors and medical therapy. // Schweiz Rundsch Med Prax, 2006 № 95(25-26) - P. 1021-1028.

78. Hayden JD, Cawkwell L, Sue-Ling H, et al. Assessment of microsatellite alterations in young patients with gastric adenocarcinoma. // Cancer 1997 -№79 P. 684-687.

79. Hayden JD, Cawkwell L, Quirke P, Dixon MF, Goldstone AR, Sue-Ling H, Johnston D, Martin IG. Prognostic significance of microsatellite instability in patients with gastric carcinoma. // Eur J Cancer, 1997 №33(14) - P. 2342-2346.

80. Hirohashi S. Inactivation of the E-cadherin-mediated cell adhesion system in human cancers. // Am J Pathol, 1998 № 153 - P. 333-339.

81. Hong RL, Lee WJ, Shun CT, et al. Expression of CD44 and its clinical implication-in diffuse-type and intestinal-type gastric adenocarcinomas. // Oncology, 1995 №52 - P. 334-339.

82. Hoogerbrugge N, Ligtenberg MJ, Nagengast FM, Bonenkamp JJ, van Krieken JH. Preventive resection of hereditary diffuse gastric cancer. // Ned Tijdschr Geneeskd, 2006 -№150(44) P. 2417-2420.

83. Horii A, Nakatsuru S, Miyoshi Y, et al. The APC gene, responsible for familial adenomatous polyposis, is mutated in human gastric cancer. // Cancer Res, 1992-№52-P. 3231-3233.

84. Hsieh LL, Huang YC. Loss of heterozygosity of APC/MCC gene in differentiated and undifferentiated gastric carcinomas in Taiwan. // Cancer Lett, 1995-№96-P. 169-174.

85. Huang TJ, Wang JY, Lin SR, et al. Overexpression of the c-met protooncogene in human gastric carcinoma—correlation to clinical features. // Acta Oncol, 2001 №40 - P. 638-643.

86. Huiping C, Kristjansdottir S, Bergthorsson JT, Jonasson JG, Magnusson J, Egilsson V, Ingvarsson S. High frequency of LOH, MSI and abnormal expression of FHIT in gastric cancer. // Eur J Cancer, 2002 № 38 - P. 728735.

87. Huntsman DG, Carneiro F, Lewis FR, et al. Early gastric cancer in young, asymptomactic carriers of germ-line E-cadherin mutation. // N Engl J Med, 2001-№344-P. 1904-1909.

88. Huntsman D.G. Hereditary gastric cancer. // International Symposium «Molecular and genetic diagnostics of human cancer»: Abstract book -Moscow 2005 - P. 139-157.

89. Ichikawa D, Koike H, Ikoma H, Ikoma D, Tani N, Otsuji E, Kitamura K, Yamagishi H. Detection of aberrant methylation as a tumor marker in serum of patients with gastric cancer. // Anticancer Research, 2004 №24 (4) - P. 2477-2481.

90. Ichikura T, Tomimatsu S, Ohkura E, Mochizuki H. Prognostic significance of the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF-C in gastric carcinoma. // J Surg Oncol, 2001 № 78 - P. 132-137.

91. Ikoma H, Ichikawa D, Koike H, Ikoma D, Tani N, Okamoto K, Ochiai T, Ueda Y, Otsuji E, Yamagishi H Correlation between serum DNA methylation and prognosis in gastric cancer patients. // Anticancer Research, 2006 №26 (3B) - P. 2313-2316.

92. Imai S, Kuroda M, Ishiura Y, Kotani N. Epstein-Barr virus-associatedgastric carcinoma // Nippon Rinsho, 2006 №64, Suppl 3 - P. 651-656.

93. Ishikawa T, Kobayashi M, Mai M, et al. Amplification of the c-erbB-2 (HER-2/neu) gene in gastric cancer cells: detection by fluorescence in situ hybridization. // Am J Pathol, 1997 № 151 - P. 761-768.

94. Jakszyn P, Gonzalez CA. Nitrosamine and related food intake and gastric and oesophageal cancer risk: a systematic review of the epidemiological evidence. // World J Gastroenterol, 2006 №12(27) - P. 4296-4303.

95. Jang TJ, Kim DI, Shin YM, et al. pl*6 (INK4a) Promoter hypermethylation of non-tumorous tissue adjacent to gastric cancer is correlated with glandular atrophy and chronic inflammation. // Int J Cancer, 2001 №93 - P. 629634.

96. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classification of Gastric Carcinoma. // Gastric Cancer, 1998 №1 - P. 10-24.

97. Jawhari A, Jordan S, Poole S, et al. Abnormal immunoreactivity of the E-cadherin-catenin complex in gastric carcinoma: relationship with patient survival. // Gastroenterology, 1997 №112 - P. 46-54.

98. Joo YE, Rew JS, Choi SK, et al. Expression of e-cadherin and catenins in early gastric cancer. // J-Clin Gastroenterol, 2002 №35 - P. 35-42.

99. Kabashima A, Maehara Y, Kakeji Y, Sugimachi K. Overexpression of vascular endothelial growth factor С is related to lymphogenous metastasis in early gastric carcinoma. // Oncology, 2001 №60 - 146-150.

100. Kanczuga-Koda L. Gap junctions and their role in physiology and pathology of the digestive tract. // Postepy Hig Med Dosw, 2004 №58 - P. 158-165.

101. Karayiannakis AJ, Syrigos KN, Polychronidis A, et al. Circulating VEGF levels in the serum of gastric cancer patients: correlation with pathological variables, patient survival, and tumor surgery. // Ann Surg, 2002 №236 — P. 37-42.

102. Katano M, Nakamura M, Fujimoto K, et al. Prognostic value of platelet-derived growth factor-A (PDGF-A) in gastric carcinoma. // Ann Surg, 1998 -№227-P. 365-371. :

103. Kimura H, Konishi K, Nukui T, et al. Prognostic significance of expression of thymidine phosphorylase and vascular endothelial growth factor in human gastric carcinoma. // J Surg Oncol, 2001 №76 - P. 31-36.

104. Kondo К, Kaneko T, Baba M, Konno H. VEGF-C and VEGF-A synergistically enhance lymph node metastasis of gastric cancer. // Biol Pharm Bull, 2007 №30(4) - P. 633-637.

105. Konno H, Baba M, Tanaka T, et al. Overexpression of vascular endothelial growth factor is responsible for the hematogenous recurrence of early-stage gastric carcinoma. // Eur Surg Res, 2000 №32 - P. 177-1781.

106. Koyama T, Yashiro M, Inoue T, et al. TGF-betal secreted by gastric fibroblasts up-regulates CD44H expression- and stimulates the peritoneal metastatic ability of scirrhous gastric cancer cells. // Int J Oncol, 2000 -№16-P. 355-362.

107. Krutovskikh V.A. Implication of direct host-tumor intercellular interactions in non-immune host resistance to neoplastic growth. // Cancer Biology, 2002 -№12-P. 267-276.

108. Krutovskikh V., Troyanovsky S.M., Piccoli C., Tsuda H., Asamoto M. and Yamasaki H. Differential effect of subcellular localization of communication impairing gap junction protein connexin43 on tumor cell growth. // Oncogene, 2000 №19 - P. 505-513.

109. Kuwahara A, Katano M, Nakamura M, et al. New therapeutic strategy for gastric carcinoma: a two-step evaluation of malignant potential from its molecular biologic and pathologic characteristics. // J Surg Oncol, 1999 -№72-P. 142-149.

110. Lampe P.D., Lau A.F. The effects of connexin phosphorylation on gap junctional communication. // Int J Biochem Cell Biol, 2004 №36 - P. 1171-1186.

111. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification. // Acta Path Microbiol Scand, 1965 №64 - P. 31-49;

112. Layke JC, Lopez PP. Gastric cancer: diagnosis and treatment options. // Am Fam Physician, 2004 №69(5) - P. 1133-1140.

113. Lazar D, Raica M, Sporea I, Taban S, Goldi§ A, Cornianu M. Tumor angiogenesis in gastric cancer. // Rom J Morphol Embryol, 2006 №47(1) -P. 5-13.•v

114. Lee EY, Cibull ML, Strodel WE, Haley JV. Expression of HER-2/neu oncoprotein and epidermal growth factor receptor and prognosis in gastric carcinoma. // Arch Pathol Lab Med, 1994 №118 - P. 235-239.

115. Leung WK, Kim JJ, Kim JG, Graham DY, Sepulveda AR. Microsatellite instability in gastric intestinal metaplasia in patients with and without gastric cancer. // Am J Pathol, 2000 №156(2) - P. 537-543.

116. Li QL, Ito K, Sakakura C, et al. Causal relationship between the loss of RUNX3 expression and gastric cancer. // Cell, 2002 - №109 - P. 113-124.

117. Lin W, Kao HW, Robinson D, Kung HJ, Wu CW, Chen HC. Tyrosine kinases and gastric cancer. // Oncogene, 2000 №19(49) - P. 5680-5689.

118. Liu P, Zhang XY, Shao Y, Zhang DF. Micro satellite instability in gastric cancer and pre-cancerous lesions. // World J Gastroenterol, 2005 №11(31) p. 4904-4907.

119. Liu YJ, Yan PS, Li J, Jia JF. Expression and significance of CD44s, CD44v6, and nm23 mRNA in human cancer. // World J Gastroenterol, 2005 -№11(42)-P. 6601-6606.

120. Lynch HT, Grady W, Suriano G, Huntsman D. Gastric cancer: new genetic developments. // J Surg Oncol, 2005 №90(3) - P. 114-33.

121. Lyubchenko L.N., Garkavtseva R.F. Molecular genetic diagnostics of hereditary cancers. // International Symposium «Molecular and genetic diagnostics of human cancer»: Abstract book — Moscow — 2005 — P. 137138.

122. Maeda K, Chung YS, Ogawa Y, et al. Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in gastric carcinoma. // Cancer? 1996 -№77-P. 858-863.

123. Maeda K, Kang SM, Onoda N, et al. Vascular endothelial growth factor expression in preoperative biopsy specimens correlates with disease recurrence in patients with early gastric carcinoma. // Cancer, 1999 №86 -P. 566-571.

124. Maehara Y, Kabashima A, Koga T, et al. Vascular invasion and potential for tumor angiogenesis and metastasis in gastric carcinoma. // Surgery, 2000 -№128-P. 408-416.

125. Mansfield P.F., Yao J.C., Crane C.H. Gastric Cancer. In: Holland Frei Cancer medicine 6th ed. London, 2003 P. 2400.

126. Mareel M., Leroy A. Clinical, cellular and molecular aspects of cancer invasion. //Physiol Rev, 2003 №83 - P. 337-376.

127. Matsuzaka M, Fukuda S, Takahashi I, Shimaya S, Oyama T, Yaegaki M, Shimoyama T, Sakamoto J, Nakaji S, Umeda T. The decreasing burden of gastric cancer in Japan. // Tohoku J Exp Med, 2007 №212(3) - P. 207-219.

128. Mesnil M, Crespin S, Avanzo JL, Zaidan-Dagli ML. Defective gap junctional intercellular communication in the carcinogenic process. // BiochemBiophys Acta, 2005 -№1719(1-2)-P. 125-145.

129. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. // Arch Pathol Lab Med, 2006 №130(10) - P. 1466-1478.

130. Ming SC. Cellular and molecular pathology of gastric carcinoma and precursor lesions: A critical review. // Gastric Cancer, 1998 -№1(1) P. 3150.

131. Mladenova I, Pellicano R. Infectious agents and gastric tumours. An increasing role for Epstein-Barr virus. // Panminerva Med, 2003 №45(3) -P. 183-188.

132. Musil L.S., Goodenough D.A. Biochemical analysis of Connexin43 intercellular transport, phosphorylation, and assembly into gap junctional plaques.//J Cell Biol, 1991-№115-P. 1357-1374.

133. Nagahara A., Watanabe S., Miwa H., Endo K., Hirose M., Sato N. Reduction of gap junction protein connexin 32 in rat atrophic gastric mucosa as an early event in carcinogenesis. // J. Gastroenterol., 1996 №31 -P. 491-497.

134. Nakatsuru S, Yanagisawa A, Ichii S, et al. Somatic mutation of the APC gene in gastric cancer: frequent mutations in very well differentiated adenocarcinoma and signet-ring cell carcinoma. // Hum МЫ Genet, 1992 -№ 1 P. 559-563.

135. Nance WE. The genetics of deafness. // Ment Retard Dev Disabil Res Rev., 2003-№9(2)-P. 109-119.

136. Nekarda H, Becker К, Stark M, et al. Prognostic impact of C-erbB2 and EGFR in totally resected gastric cancer. // Anticancer Res, 1995 №15 - P. 417-418.

137. Nomura A, Grove JS, Stemmermann GN, Severson RK. Cigarette smoking and stomach cancer. // Cancer Res, 1990 №50(21) - P. 7084.

138. Oliveira C, Seruca R, Carneiro F. Genetics, pathology, and clinics of familial gastric cancer. // Int J Surg Pathol, 2006 №14(1) - P. 21-33.

139. Ottini L, Falchetti M, Lupi R, Rizzolo P, Agnese V, Colucci G, Bazan V, Russo A- Patterns. of genomic instability in gastric cancer: clinical implications and perspectives. // Annals of Oncology, 2006 №17(sup.7) -P. vii97-viil02.

140. Ottini L, Palli D, Falchetti M, et al. Microsatellite instability in gastric cancer is associated with tumor location and family history in a high-risk population from Tuscany. // Cancer Res, 1997 №57 - P. 4523-4529.

141. Park WS, Oh RR, Park JY, Lee SH, Shin MS-, Kim YS, Kim SY, Lee HK, Kim PJ, Oh ST, Yoo NJ, Lee JY. Frequent somatic mutations of the beta-catenin gene in intestinal-type gastric cancer. // Cancer Res, 1999 №59 -P.4257-4260.

142. Park HS, Won JH, Hong DS, et al. The overexpression of MDR1, c-erbB-2, and EGFR and its clinical relevance in gastric cancer. // Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol, 1995 Abstract №1370.

143. Peek R, Reddy ICR. Genetic mutations identified for hereditary diffuse gastric cancer. // Gastroenterology, 2007 №133(2) - P. 379-380.

144. Peter S, Beglinger C. Helicobacter pylori and gastric cancer: the causal relationship. // Digestion. 2007 №75(1) - P. 25-35.

145. Petersen MB, Willems PJ. Non-syndromic, autosomal-recessive deafness. // Clin Genet, 2006 №69(5) - P. 371-392.

146. Posner MR, Mayer RJ. The use of serologic tumor markers in gastrointestinal malignancies. // Hematol Oncol Clin North Am, 1994 -№8(3)-P. 533-53.

147. Ramesh S, Nash J, McCulloch PG. Reduction in membranous expression of beta-catenin and increased cytoplasmic E-cadherin expression predict poor survival in gastric cancer. // Br J Cancer, 1999 №81 - P. 1392-1397.

148. Reshamwala PA, Darwin PE. Endoscopic management of early gastric cancer. // Curr Opin Gastroenterol, 2006 №22(5) - P. 541-545.

149. Rhyu MG, Park WS, Jung YJ, et al. Allelic deletions of MCC/APC and p53 are frequent late events in human gastric carcinogenesis. // Gastroenterology, 1994-№106-P. 1584-1588.

150. Rhyu MG, Park WS, Meltzer SJ. Microsatellite instability occurs frequently in human gastric carcinoma. // Oncogene, 1994 №9 - P. 29-32.

151. Ross JS, McKenna В J. The HER-2/neu oncogene in tumors of the gastrointestinal tract. // Cancer Invest, 2001 №19(5) - P. 554-568.

152. Sato K, Tamura G, Tsuchiya T, et al. Frequent loss of expression without sequence mutations of the DCC gene in primary gastric cancer. // Br J Cancer, 2001 № 85 - P. 199-203.

153. Sato S, Yokozaki H, Yasui W, et al. Silencing of the CD44 gene by CpG methylation in a human gastric carcinoma cell line. // Jpn J Cancer Res, 1999-№90-P. 485-489.

154. Sato Y. Molecular diagnosis of tumor angiogenesis and anti-angiogenic cancer therapy. // Int J Clin Oncol, 2003 №8(4) - P. 200-206.

155. Sayegh ME, Sano T, Dexter S., Katai H, Fukagawa T, ' Sasako M. TNM and Japanese staging systems fro gastric cancer: how do they coexist? // Gastric Gancer, 2004 №7 - P. 140-148.

156. Scartozzi M, Galizia E, Freddari F, Berardi R, Cellerino R, Cascinu S. Molecular biology of sporadic gastric cancer: prognostic indicators and novel therapeutic approaches. // Cancer Treat Rev, 2004 №30(5) — P. 451459.

157. Schwarz A. Preventive gastrectomy in patients with gastric cancer risk due to genetic alterations of the E-cadherin gene defect. // Langenbecks Arch Surg, 2003 №388(1) - P. 27-32.

158. Semba S, Yokozaki H, Yamamoto S, et al. Microsatellite instability in precancerous lesions and adenocarcinomas of the stomach. // Cancer 1996 -№77-P. 1620-1627.

159. Semba S, Yokozaki H, Yasui W, Tahara E. Frequent microsatellite instability and loss of heterozygosity in the region including BRCA1 (17q21) in young patients with gastric cancer. // Int J Oncol, 1998 №12 -P.1245-1251.

160. Seruca R, Santos NR, David L, et al. Sporadic gastric carcinomas with microsatellite instability display a particular clinicopathologic profile. // Int J Cancer^ 1995 -№64-P. 32-36.

161. Setala L, Lipponen P, Tammi R, et al. Expression of CD44 and its variant isoform v3 has no prognostic value in gastric cancer. // Histopathology, 2001-№38-P. 13-20.

162. Shin EY, Lee BH, Yang JH, et al. Up-regulation and co-expression of fibroblast growth factor; receptors in human gastric cancer. // J Cancer Res Clin Oncol, 2000 №126 - P. 519-528.

163. Shin VY, Cho CH: Nicotine and gastric cancer. // Alcohol, 2005 №35(3) -P. 259-264.

164. Shun CT, Wu MS, Lin MT, et al. Immunohistochemical evaluation of cadherin and catenin expression in early gastric carcinomas: correlation withclinicopathologic characteristics and Helicobacter pylori infection. // Oncology, 2001 -№60-P. 339-345.

165. Simpson AJ, Caballero OL, Pena SD. Microsatellite instability as a tool for the classification of gastric cancer. // Trends Mol Med, 2001 №7(2) - P. 76-80.

166. Slesak B, Harlozinska A, Porebska I, et al. Expression of epidermal growth factor receptor family proteins (EGFR, c-erbB-2 and c-erbB-3) in gastric cancer and chronic gastritis. // Anticancer Res, 1998 №18 - P. 2727-2732.

167. Strickler JG, Zheng J, Shu Q, et al. p53 mutations and microsatellite instability in sporadic gastric cancer: when guardians fail. // Cancer Res, 1994 №54 - P. 4750-4755.

168. Suzuki H, Itoh F, Toyota M, et al. Distinct methylation pattern and microsatellite instability in sporadic gastric cancer. // Int J Cancer, 1999 -№83-P. 309-313.

169. Tahara E. Genetic pathways of two types of gastric cancer. // IARC Sci Publ, 2004 № 157 - P. 327-349.

170. Takahashi Y, Cleary KR, Mai M, et al. Significance of vessel count and vascular endothelial growth factor and its receptor (KDR) in intestinal-type gastric cancer. // Clin Cancer Res, 1996 №2 - P. 1679-1684.

171. Takata K, Hirano H. Mechanism of glucose transport across the human and rat placental barrier: a review. // Microsc Res Tech, 1997 №38(1-2) - P. 145-152.

172. Tamura G, Yin J, Wang S, et al. E-Cadherin gene promoter hypermethylation in primary human gastric carcinomas. // J Natl Cancer Inst, 2000 №92 - P. 569-573.

173. Tamura G. Alterations of tumor suppressor and tumor-related genes in the development and progression of gastric cancer. // World J Gastroenterol, 2006-№12(2)-P. 192-198.

174. Trosko J.E. The role of stem cells and gap junctional intercellular communication in carcinogenesis. // J. Biochem Mol Biol, 2003 v.36, №1 - P. 43-48.

175. Trosko JE, Chang CC, Upham BL, Tai MH. Ignored hallmarks of carcinogenesis: stem cells and cell-cell communication. // Ann N Y Acad Sci, 2004-№1028-P. 192-201.

176. Tsuboi S, Taketa K, Nouso K, Fujikawa T, Manabe K, Ohmori H, Higashi T, Shiratori Y. High level of expression of alpha-fetoprotein receptor in gastric cancers. // Tumour Biol, 2006 №27(6) - P. 283-288.

177. Tsuda T, Yoshida K, Tsujino T, Nakayama H, Kajiyama G, Tahara E. Coexpression of platelet-derived growth factor (PDGF) A-chain and PDGF receptor genes in human gastric carcinomas. // Jpn J Cancer Res, 198980(9)-P. 813-817.

178. Tsugawa K, Yonemura Y, Hirono Y, et al. Amplification of the. c-met, c1.erbB-2 and epidermal growth factor receptor gene in human gastric cancers:correlation to clinical features. // Oncology, 1998 №55 - P. 475-481.f

179. Uchida Y., Matsuda K., Sasahara K., Kawabata H., Nishioka M. Immunohistochemistry of Gap Junctions in normal and diseased gastric mucosa of humans. // Gastroenterology, 1995 №109 - P. 1492-1496.

180. Vaish M, Mittal B. DNA mismatch repair, microsatellite instability and cancer. // Indian J Exp Biol, 2002 №40(9) - P. 989-994.

181. Vauhkonen M, Vauhkonen H, Sipponen P. Pathology and molecular biology of gastric cancer. // Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2006 №20(4) - P. 651-674.

182. Vogelsang H, Ott K, Mehler J, Keller G, Siewert JR. Prophylactic gastric surgery//Chirurg, 2005-№76(12)-P. 1115-1124.

183. Vogelstein B, Kinzler KW. Cancer genes and the pathways they control. // Nat Med, 2004 № 10 - P. 789-799.

184. Vogiatzi P, De Falco G, Claudio PP, Giordano A. How does the human RUNX3 gene induce apoptosis in gastric cancer? Latest data, reflections and reactions. // Cancer Biol Ther, 2006 №5(4) - P. 371-374.

185. Waki T, Tamura G, Tsuchiya T, et al. Promoter methylation status of E-cadherin, hMLHl, and pl6 genes in nonneoplastic gastric epithelia. // Am J Pathol, 2002 №161 - P. 399-403.

186. Wang DR, Chen GY, Liu XL, Miao Y, Xia JG, Zhu LH, Tang D. CD44v6 in peripheral blood and bone marrow of patients with gastric cancer as micro-metastasis. // World J Gastroenterol, 2006 №12(1) - P. 36-42.

187. Werner M, Becker KF, Keller G, Hofler H. Gastric adenocarcinoma: pathomorphology and molecular pathology. // J Cancer Res Clin Oncol, 2001 №127(4) - P. 207-216.

188. Wu MS, Chen CJ, Lin JT. Genetic alterations and polymorphisms in gastric cancer. // J Formos Med Assoc, 2003 №102(7) - P. 447-458.

189. WurMS, Shun CT, Wang HP,' et al. Genetic alterations in gastric cancer: relation to histological subtypes, tumor stage, and Helicobacter pylori infection.//Gastroenterology, 1997-№112-P. 1457-1465.

190. Yamaguchi A, Goi T, Yu J, et al. Expression of CD44v6 in advanced gastric cancer and its relationship to hematogenous metastasis and long-term prognosis. // J Surg Oncol, 2002 №79 - P. 230-235.

191. Yamasaki H., Omori Y., Zaidan-Dagli M.-L., Mironov N., Mesnil M., Krutovskikh V.A. Genetic and epigenetic changes of intercellular communication genes during multistage carcinogenesis. // Cane Detect Prevent, 1999 №23(4) - P. 273-279.

192. Yang L. Incidence and mortality of gastric cancer in China. // World J Gastroenterol, 2006 №12(1) - P. 17-20.

193. Yasui W, Oue N, Aung PP, Matsumura S, Shutoh M, Nakayama H. Molecular-pathological prognostic factors of gastric cancer: a review. // Gastric Cancer, 2005 №8(2) - P. 86-94.

194. Ychou M, Duffour J, Kramar A, Gourgou S, Grenier J. Clinical significance and prognostic value of CA72-4 compared with CEA and CA19-9 in patients with gastric cancer. // Dis Markers, 2000 №16(3-4) - P. 105-110.

195. Yeager M., Unger V.M., Falk M.M. Synthesis, assembly and structure of gap junction intercellular channels. // Membr. Prot, 1998 №8(4) - P. 517524.

196. Yonemura Y, Endo Y, Fujita H, et al. Role of vascular endothelial growth factor С expression in the development of lymph node metastasis in gastric cancer. // Clin Cancer Res, 1999 №5 - P.' 1823-1829. :

197. Yoo CH, Noh SH, Kim H, et al. Prognostic significance of CD44 and nm23 expression in patients with stage II and stage IIIA gastric carcinoma. // J Surg Oncol, 1999 №71 - P. 22-28.,

198. Yoshida Y, Itoh, F, Endo T, et al. Decreased DCC mRNA expression in human gastric cancers is clinicopathologically significant. // Int J Cancer, 1998-№79-P. 634-639.

199. Yoshikawa T, Tsuburaya A, Kobayashi O, et al. Plasma concentrations of VEGF and bFGF in patients with gastric carcinoma. // Cancer Lett, 2000 -№153-P. 7-12.

200. Zhao P, Liu W, Lu YL. Clinicopathological significance of FHIT protein expression in gastric adenocarcinoma patients. // World J Gastroenterol, 2005-№11(36)-P. 5735-5738.

201. Zhao ZS, Zhou JL, Yao GY, Ru GQ, Ma J, Ruan J. Correlative studies onbFGF mRNA and MMP-9 mRNA expressions with microvascular density,progression, and prognosis of gastric carcinomas. // World J Gastroenterol, 2005 №11(21) - P. 3227-3233.

202. Zheng L., Wang L., Ajani J., Xie K. Molecular basis of gastric cancer development and progression. // Gastric cancer, 2004 №7 - P. 61-77.