Дерматопатии при сахарном диабете:распространенность, особенности течения, терапевтические подходы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Семенова, Дарья Александровна

• Семенова, Дарья Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Семенова, Дарья Александровна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Дерматопатии при сахарном диабете

1.2. Липоидный некробиоз: определение, история изучения

1.3. Эпидемиология липоидного некробиоза

1.4. Современные представления об этиологии и патогенезе липоидного некробиоза

1.5. Клиническая картина и течение липоидного

некробиоза

1.6. Хронические раневые дефекты при липоидном некробиозе и сахарном диабете

1.7. Исследования при липоидном некробиозе

1.7.1. Биохимические и гемореологические особенности пациентов с липоидным некробиозом

1.7.2. Оксигенация мягких тканей при липоидном некробиозе

1.7.3. Ультразвуковое сканирование кожи

1.7.4. Иммунологический статус пациентов с липоидным

некробиозом

1.7.5. Гистоморфологическое исследование при липоидном некробиозе

1.8. Дифференциальная диагностика липоидного некробиоза

1.9. Клинико-диагностические группы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы

2.2.2. Инструментальные методы

2.2.3.Патоморфологическое исследование

2.2.4. Методика балльной оценки и формирования клинико-диагностических групп пациентов с липоидным некробиозом

2.3. Статистический анализ

Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕРМАТОПАТИЙ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ В МОСКОВСКОЙ

ПОПУЛЯЦИИ

Глава 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С ЛИПОИДНЫМ НЕКРОБИОЗОМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 И 2 ТИПА

4.1. Общая характеристика пациентов

4.2. Микрососудистые осложнения сахарного диабета у обследованных пациентов

4.3. Метаболические показатели пациентов с липоидным некробиозом и сахарным диабетом 1 и 2 типа

4.4.Изучение оксигенации мягких тканей нижних конечностей у пациентов с липоидным некробиозом и сахарным диабетом 1 и 2 типа

4.5. Результаты термометрии кожи у пациентов с липоидным некробиозом и сахарным диабетом

4.6. Оценка состояния периферического кровотока по данным

дуплексного сканирования артерий и вен нижних конечностей

Глава 5. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ХРОНИЧЕСКОГО РАНЕВОГО ПРОЦЕССА У ПАЦИЕНТОВ С ЛИПОИДНЫМ НЕКРОБИОЗОМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 И 2 ТИПА

Глава 6. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТОВ С ЛИПОИДНЫМ НЕКРОБИОЗОМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 И

ТИПА

Глава 7. УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ И ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОЖИ ПАЦИЕНТОВ С ЛИПОИДНЫМ НЕКРОБИОЗОМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

7.1.Ультразвуковое сканирование кожи у пациентов с липоидным некробиозом

7.2. Патоморфологическое исследование кожи при липоидном некробиозе и сопоставление его результатов с данными

ультразвукового сканирования

Глава 8. МЕДИЦИНСКИЙ КОНТРОЛЬ СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЛИПОИДНЫМ НЕКРОБИОЗОМ

8.1.Принципы оценки состояния пациента с липоидным

некробиозом

8.2. Методики оценки морфо-функционального дефекта у больных ЛН: система балльных оценок

8.3.Клинико-диагностические группы больных ЛН и

дифференцированные терапевтические подходы

Глава 9. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дерматопатии при сахарном диабете:распространенность, особенности течения, терапевтические подходы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Дерматопатии - одно из распространенных осложнений сахарного диабета. В большинстве опубликованных исследований сообщается, что поражения кожи наблюдаются у 30-50% пациентов с сахарным диабетом (Sasmaz S, 2005; Bhat YJ, 2006). Однако, если учитывать такие признаки, как изменения сосудов и дериватов кожи, частота их достигает 100%. (Майкл Т. МакДермотт, 2010)

Поражения кожи при сахарном диабете могут быть обусловлены диабетической полинейропатией, микро- и макроангиопатиями, нарушением местного и общего иммунитета, накоплением продуктов нарушенного метаболизма, что ведет к структурным и функциональным изменениям эпидермиса, дермы, волосяных фолликулов и потовых желез.

Наиболее тесно ассоциирован с нарушением углеводного обмена липоидный некробиоз (ЛН) - воспалительное заболевание, для которого характерна дегенерация коллагена. При измерении уровня препрандиальной гликемии при ЛН нарушения углеводного обмена диагностируется в 60% случаев. (Shaw Kenneth M., Cumminas Michael, 2012).

В последние годы дерматоз стал чаще регистрироваться в клинической практике, что может объясняться резким ростом заболеваемости сахарным диабетом в общей популяции. При сахарном диабете 1 типа, по литературным данным, ЛН отмечается в 0,3% - 6,5% (Wee SA, 2004), при сахарном диабете 2 типа - в 0,1-3%. (Ahmed 1,2006; Wee SA,2004).

В 13-35% случаев у пациентов с очагами ЛН происходит формирование хронических раневых дефектов (Kalus АА, Chien AJ, Olerud JE, 2008), лечение которых требует значительных затрат. Есть указания на то, что липоидный некробиоз часто сочетается с микрососудистыми осложнениями сахарного диабета (диабетической ретинопатией и диабетической нефропатией) и является

неблагоприятным прогностическим фактором течения основного заболевания (Leal Hernández М, Abellán Alemán J, Vicente Martínez R, et al., 2004; Verrotti A, Chiarelli F, Amerio P, et al., 1995). При длительном существовании язв при JIH описаны случаи злокачественного перерождения (плоскоклеточной карциномы) (Mcintosh ВС et al, 2005; Kórber Andreas, 200; Lim, 2006).

Непредсказуемость течения JIH с возможностью генерализации процесса или формированием хронических раневых дефектов придает проблеме важное медико-социальное значение. В тоже время этиология и патогенез ЛН недостаточно изучены. На сегодняшний день не существует общепринятых алгоритмов диагностики заболевания. Для окончательной верификации используется инвазивная процедура - эксцизионная биопсии кожи с последующей гистологической оценкой полученного материала.

На сегодняшний день недостаточен объем результатов исследований клинических особенностей пациентов с хроническими раневыми дефектами. Не известны предикторы, позволяющие на начальных этапах определить вероятность неблагоприятного течения ЛН, что крайне важно для своевременной и адекватной коррекции терапевтической тактики.

В связи с вышеизложенным, представляется целесообразным углубленное изучение патогенетических и клинических особенностей ЛН с использованием современных лабораторно-инструментальных методов. Актуальными являются оптимизация диагностики дерматоза, выявление предикторов неблагоприятного течения заболевания, определение клинико-диагностических групп пациентов и разработка терапевтических подходов.

Целью настоящего исследования явилось изучение патогенетических и клинических особенностей поражений кожи у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа для определения наиболее эффективных методов ранней диагностики

и прогнозирования течения дерматоза. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи;

1. Оценить распространенность дерматопатий при сахарном диабете в Московской популяции пациентов.

2. Выполнить комплексное клиническое исследование больных с липоидным некробиозом и на основе полученных данных разработать модель взаимодействия механизмов развития заболевания.

3. Оценить частоту развития и клинические особенности течения хронических раневых дефектов у пациентов с липоидным некробиозом и сахарным диабетом 1 и 2 типа

4. Изучить состояние иммунитета у больных СД и ЛН, выявить возможную взаимосвязь имеющихся нарушений и дерматологической картины.

5. Изучить патоморфологические особенности кожи у пациентов с липоидным некробиозом и сахарным диабетом 1 и 2 типа

6. На основании типичного сочетания факторов, детерминирующие течение ЛН, разработать метод формирования клинико-диагностических групп пациентов для оптимизации динамического наблюдения за этой группой лиц.

Научная новизна. Впервые у пациентов с липоидным некробиозом и сахарным диабетом 1 и 2 типов проведено комплексное клиническое и лабораторное обследование. Получены оригинальные данные о патогенетических механизмах развития дерматоза, взаимосвязи иммунных нарушений со степенью тяжести поражений кожи. Впервые, на основании сопоставления результатов УЗ-сканирования кожи и данных гистоморфологического исследования, сформулированы диагностически значимые признаки ЛН. Полученные результаты позволили сформулировать принципы выделения клинико-диагностических групп пациентов с ЛН, разработать дифференцированные подходы к лечению дерматоза.

Практическая значимость. На основании проведенного дерматологического, иммунологического, УЗ-морфометрического и гистологического исследований выработаны унифицированы^ алгоритмы диагностики липоидного некробиоза. Разработана система документирования течения заболевания. По результатам комплексного клинико-иммунологического обследования определены предикторы неблагоприятного течения ЛН. Полученные результаты позволили скорректировать терапевтические подходы с учетом патогенетических механизмов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2013 г),VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012 г.), 48ой Научно-практической конференции Европейской ассоциации по изучению диабета (Берлин, Германия, 2012 г.).

Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции в ФГБУ ЭНЦ Минздрава России 18 июня 2013 г.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в практику диабетологической клиники ФГБУ ЭНЦ МЗРФ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 5 статей в журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста; состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 16 рисунками и 7 таблицами.

Библиография из 241 наименований: 65 работы отечественных и 176 работ зарубежных авторов.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Дерматопатии при сахарном диабете

К настоящему времени в литературных источниках описано приблизительно 30 видов заболеваний кожи, ассоциированных с СД. Дерматопатии могут появляться как фоне уже манифестирующего СД, так и являться предикторами нарушений углеводного обмена (Mahajan S, 2003; Sasmaz S, 2005; Bhat YJ, 2006).

Механизмы возникновения заболеваний кожи при СД недостаточно изучены; патогенетическими факторами могут являться накопление продуктов нарушенного метаболизма, диабетическая полинейропатия, микро- и макроангиопатии, нарушение местного и общего иммунитета (Goyal А, 2010)

Поражения кожи при СД условно подразделяются на 4 группы: дерматозы, обусловленные нарушением метаболических процессов (липоидный некробиоз, диабетическая дерматопатия, диабетические пузыри, эруптивные ксантомы, acanthosis nigricans, lichen planus и др.); инфекции (грибковые и бактериальные); кожные проявления осложнений СД (микроангиопатии, макроангиопатии, нейропатии); поражения кожи, вызываемые препаратами, применяющимися при лечении СД (экзематозные реакции, крапивница, токсидермия, постинъекционные липодистрофии) (Romano G, 1998). Некоторые авторы выделяют в отдельную группу кожные изменения в рамках различных синдромов, включающих диабет (врожденная генерализованная липодистрофия, синдром инсулинорезистентности).

Более высокая распространенность заболеваний кожи среди пациентов с СД была продемонстрирована во многих работах. Bhat et al при обследовании 150 пациентов с СД наблюдали поражения кожи в 66 % по сравнению с 21% в контрольной группе лиц без СД. Nigam and Pande в своей работе описывают

возникновение дерматозов у 61% из 200 обследованных. Mahajan S, Karanne RV, Sharma SK обнаружили дерматологические нарушения у 64% больных СД, что статистически значимо превышало количество таких пациентов в контрольных группах.

Наиболее часто встречающееся кожное заболевание при диабете -диабетическая дерматопатия. Заболевание начинается с папулезных высыпаний. Формируются множественные округлые, атрофические, красновато-коричневые пятна диаметром до 1 см на передней поверхности голеней (Лаки Э., 1999). Дерматоз чаще выявляется у мужчин с большой длительностью СД. Субъективные симптомы отсутствуют, элементы могут исчезать самостоятельно в течение 1-2 лет. (Мерцалова И.Б., 2007). Патогенез заболевания связан с гликозилированием протеинов и мукополисахаридов, диабетической микроангиопатией. Выявлена зависимость между возникновением диабетической дерматопатии и микрососодистыми осложнениями СД (ДР и ДНФ)(Мо^ап AJ, 2008). Данных о морфологических характеристиках заболевания крайне мало, что может быть связано с тем, что биопсия при дерматозе проводится редко. При гистологическом исследовании выявляется утолщение артериол и капилляров дермы, отложение веществ, дающих положительную ШИК-реакцию, гемосидерина и меланина(МсСазЬ S, 2011). Специфическое лечение отсутствует.

Диабетическая булла является невоспалительным поражениям кожи, ассоциированным с СД. Как правило, буллы безболезненны, поверхностно расположены, возникают внезапно, на пальцах верхних и нижних конечностей, стопе. В большинстве случаев буллы заживают без рубцевания через 2-6 нед, но иногда осложняются вторичной бактериальной инфекцией или геморрагией (Lopez PR, Leicht S, Sigmon JR, Stigall L., 2009).

Эруптивные ксантомы представляют собой бляшки желтоватого цвета, состоящие из скопления триглицеридов и гистиоцитов. Преимущественная локализация - сгибательные поверхности конечностей, грудь, лицо, шея. (Pickens S, Farber G, Mosadegh M.,2012). Дерматоз развивается на фоне

гиперлипидемии (главную роль играет повышение содержания в крови триглицеридов и хиломикронов), что может быть связано с генетическим дефектом или соматическим заболеванием, например СД (Shinozaki S, Itabashi N, Rokkaku К, 2005; Digby M, Belli R, McGraw T, 2011). Обследование при эруптивной ксантоме включает в себя измерение уровня глюкозы и липидов крови. При биопсии в дерме обнаруживается инфильтрат, состоящий из пенистых макрофагов, лифоцитов и нейтрофилов. Лечение направлено на коррекцию гиперлипидемии (Henning JS, Fazio MG, 2011).

Признаком нарушения углеводного обмена может быть acanthosis nigricans, который характеризуется темно-коричневыми бархатистыми ворсинчатыми разрастаниями кожи (Kong AS, Williams RL, Rhyne R, 2010). Чаще всего поражаются шея, подмышечные впадины, паховая область и тыльная поверхность кистей (Kluczynik СЕ,2012. В литературе есть указания на ассоциацию acanthosis nigricans и гиперинсулинемии. Предполагается, что повышенный уровень циркулирующего инсулина вступает в связь с эпидермальными рецепторами инсулиноподобных ростовых факторов, вызывая утолщение эпидермиса и гиперкератоз (Lee Лу1, Okumura MJ, Davis MM, 2006).

При сахарном диабете могут наблюдаются патологические изменения придатков кожи: утолщение и деформация ногтей за счет подногтевого гиперкератоза, диффузное выпадение волос (Мерцалова И.Б., 2007).

У многих пациентов с СД развиваются грибковые поражения кожи. Чаще всего встречается кандидоз - хроническое рецидивирующее заболевание, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida и трудно поддающееся лечению (А. Ю. Сергеев, Ю. В. Сергеев, 2003). Очаги локализуются преимущественно в области гениталий и крупных складок кожи, межпальцевых промежутках, на слизистых оболочках (вульвовагинит, баланопастит, ангулярный хейлит)(Айзятулов Р.Ф., 2006).

Кандидоз любой локализации начинается с сильного и упорного зуда. Первичным очагом является пустула, содержимое которой распространяется горизонтально под роговым слоем и слущивает его (Хэбиф,2006). По периферии

очага, в результате слияния отдельных микровезикулезных элементов и их вскрытия, образуется мелкофестончатый край отслоившегося эпидермиса, выходящий за пределы складки, на гладкую кожу, а в глубине складки можно увидеть узкую полоску белесоватого творожистого налета, располагающегося на эрозивной поверхности (Грибанова Т.В., 2010). Диагноз подтверждается при микроскопическом или культуральном исследовании (А. Ю. Сергеев, Ю. В. Сергеев, 2003, Лыкова С.Г., Немчанинова О.Б., Петренко О.С., Боровицкая О.Н. 2005).

Бактериальные инфекции кожи у пациентов с СД встречаются значительно чаще, чем в популяции. Пиодермии, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожистые воспаления, паронихии и панариции чаще всего вызываются стафилококковой и стрептококковой флорой. [Al-Mutairi N, Zaki А, Sharma АК, 2006]. Присоединение инфекционно-воспалительных заболеваний кожи может приводить к декомпенсации диабета и увеличивать потребность в инсулине. Для диагностики необходимо использовать микробиологические методы, позволяющие произвести видовую идентификацию возбудителей с определением их чувствительность к антибиотикам (Арзуманян В.Г., Зайцева Е.В., Кабаева Т.Н., Темпер P.M., 2004).

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день поражения кожи при сахарном диабете достаточно часто встречаются в клинической практике.

Дерматозы имеют длительное течение с частыми рецидивами, трудно поддаются лечению.

1.2. Липоидный некробиоз: определение, история изучения

Липоидный некробиоз (ЛН) - хронический дерматоз, в основе которого лежат метаболические и микроциркуляторные нарушения (Лезвинская Е.М., 2000), характеризующийся дегенерацией коллагена (Хэбиф Т.П., 2006)

Первое описание JIH было сделано Морисом Оппенгеймом в 1929г. У пациента, продемонстрированного на заседании Венского дерматологического общества, имелись очаги на вентральной и дорсальной поверхностях голеней, туловище и лице. Изначально элементы представляли собой папулы, затем узелковые бляшки. Заболевание получило название dermatitis atrophicans lipoidica diabetica. (Oppenheim M.,1929).

В 1932г Эрих Урбах описал второй случай «метаболического дерматоза» у женщины 44 лет и переименовал его в necrobiosis lipoidica, seu diabetic. При гистологическом исследовании в очагах наблюдалось отложение липидов среди пучков коллагена, скопление лимфоцитов и фибробластов. Урбах полагал, что поражение кожи вызывается патологическим изменением сосудов дермы, которое связано с воздействием гипотетического «диабетического токсина» (Urbach Е.,1932). В 1935 году Goldsmith описал первый случай ЛН у пациента без СД (Goldsmith W. N., 1935), затем в 1948 году была издана работа G. Miescher и М. Leder. Заболевание, которое клинически напоминало ЛН, а по гистологической картине больше соответствовало кольцевидной гранулеме, получило название «granulomatosis disciformis chronica et progressiva» (гранулематоз хронический прогрессирующий дискообразный Мишера— Ледера). Хотя авторы связывали заболевание с туберкулезной инфекцией (Miescher G., Leder М., 1948), на сегодняшний день гранулематоз Мишера— Ледера рассматривают не как самостоятельную нозологическую форму, а как своеобразный гистологический (гранулематозный) вариант липоидного некробиоза, наблюдающийся у пациентов без СД (Yen, P. S., Wang, К. Н., Chen, W. Y. et al., 2011).

В 1960 году Т. Rollins, R. Winkelmann доказали, что ЛН часто развивается и у пациентов без сахарного диабета, в связи с чем авторами было предложено исключить слово «диабетический» из названия (Rollins Т. G., Winkelmann R. К., 1960).

В России JIH был впервые был описан в 1940 году A.B. Устиновским. Следует отметить, что в отечественной литературе исследуемая проблема остается малоизученной.

1.3. Эпидемиология липоидного некробиоза

Данные о распространенности дерматоза неоднозначны. Чаще липоидный некробиоз возникает при сахарном диабете 1 типа и наблюдается по данным разных авторов в 0,3% -6,5% (Wee SA, 2004). При сахарном диабете 2 типа данная патология встречается у 0,1—3% . По наблюдениям исследователей имеются значительные колебания в различных регионах, особенно у подростков (Ahmed I, 2004). По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом в г. Москве JIH диагностируется у 0,5% пациентов СД.

Обобщив случаи, описанные в литературе, F. Marchetti, Т., Gerarduzzi F., Longo et al. (2006 г.) пришли к заключению, что чаще ЛН возникает у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (6,5%) и MODY-диабетом (2,8%), по сравнению с больными с сахарным диабетом 2 типа (0,4%).

При исследованиях препрандиальной гликемии сахарный диабет диагностируется у 30—80% лиц с ЛН (Hu SW, Bevona С, Winterfield L, Qureshi АА, Li V.W., 2009 ; Eberle FC, Ghoreschi К, Hertl М., 2010). Изучение уровня иммунореактивного инсулина, глюкагона, кортизола и соматотропного гормона в крови показало, что нарушения гормональной регуляции углеводного обмена обнаруживаются у всех больных липоидным некробиозом, в том числе и у лиц без СД по результатам определения гликемии натощак. В связи с этим у пациентов с ЛН без явных признаков диабета необходимо проводить пероральный глюкозотолерантный тест с целью раннего выявления нарушений углеводного обмена (Хэбиф, 2006).

Имеются данные о том, что женщины болеют в три раза чаще, чем мужчины (Lynch JM, 2004). Первые симптомы дерматоза обычно возникают в возрасте от 20 до 60 лет, хотя он может развиваться как у детей, так и у лиц старшего возраста (Wee S.A., 2004).

ЛН как самостоятельное заболевание (без сахарного диабета) встречается в 10—50 % случаев. Описаны случаи ассоциации липоидного некробиоза с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (Reilly К, 2011), болезнью Крона и язвенным колитом, саркоидозом, витилиго, псориазом (Peyri J, Moreno A, Marcoval J. 2007; Bergler-Czop В, 2009 ; Wee SA, 2004, Crowson AN 2003), что может объясняться фенотипическими и функциональными дефектами клеточного иммунитета.

Magro СМ, Crowson AN, Regauer S. высказывается мнение о том, что в случае обнаружения при биопсии кожи липоидного некробиоза с признаками активной васкулопатии, особенно при атипичной локализации очагов, необходим дальнейший диагностический поиск с целью выявления системного заболевания (ревматологического, эндокринного, гематологического и т.д.), лежащего в основе патологического процесса.

1.4. Современные представления об этиологии и патогенезе

липоидного некробиоза

Этиология и патогенез липоидного некробиоза недостаточно изучены, его возникновение и прогрессирование имеют мультифакториальный генез. В настоящее время можно выделить два основных аспекта в изучении ЛН: выявление генетической либо экзогенной детерминированности заболевания и изучение конкретных патогенетических механизмов реализации симптомов дерматоза.

В связи с тем, что ЛН тесно ассоциирован с сахарным диабетом, в большинстве работ как ведущая причина патологии рассматривается нарушение

углеводного обмена. Изучалась экспрессия транспортера глюкозы Глют-1, который обеспечивает перенос глюкозы через эпителиальный и эндотелиальный барьеры. Используя поликлональные антитела к Glut-1 в стандартной иммунопероксидазной реакции, ученые продемонстрировали, что при ЛН в участках дегенерации коллагена нарушается экспрессия Глют-1 в фибробластах. Это приводит к прогрессирующей потере чувствительности ткани к действию инсулина и структурным изменения дермы (Holland С, Givens V, Smoller BR, 2001)

Важную роль в развитии кожных поражений при ЛН играют нарушение нервной трофики, дегидратация кожи на фоне автономной нейропатии. Результаты гистохимических исследований демонстрируют отсутствие интрадермальных нервов в центральной части некробиотического участка, выявляют лишь отдельные нервные волокна по переферии, что может объяснять снижение чувствительности, обнаруженное у многих пациентов (Fernandez-Flores А, 2008).

По мнению некоторых исследователей, ведущим патогенетическим фактором поражения кожи при липоидном некробиозе является диабетическая микроангиопатия со снижением перфузии и нарушением диффузии газов. (Eberle FC, Ghoreschi К, Hertl М, 2010). При транскутанном измерении напряжения кислорода и углекислого газа электрохимическим методом в атрофичном центре липоидного некробиоза выявлялась статистически значимая гипоксия. Ингаляция чистого кислорода повышала Тср02 в поврежденных участках, но величины этого показателя были намного ниже, чем в здоровых участках кожи. Также на периферии поврежденного участка значительно выше TcpC02 (Ngo В, 2008). При оценке показателей перфузии крови в очагах поражения на анализаторе капиллярного кровотока зарегистрировано снижение реактивности микрососудов (Ngo ВТ, 2005).

Ряд ученых в качестве основной причины поражений при липоидном некробиозе указывают на отложения иммуноглобулинов, СЗ комплемента и фибриногена в сосудистых стенках (Nieboer С., Kalsbeek G. L., 2009).

Предполагается что некробиоз может быть спровоцирован аутоиммуный васкулитом (Imtiaz КБ, Khaleeli АА. 2001; Peyrí J, 2007; Sizmaz S, 2008).

Установлено, что этиологическое значение в развитии поражений кожи при липоидном некробиозе может иметь аномальная структура коллагена. Данные исследований свидетельствуют о том, что дефект коллагеновых волокон играет значимую роль в повреждении органов-мишеней при диабете. Выявленное повышение уровня лизилоксидазы у ряда пациентов указывается как причина избыточного образования перекрёстных сшивок коллагена, что, в свою очередь, может объяснить утолщение базальной мембраны (Cheryl J Barnes et al., 2009). При электронной микроскопии выявляется потеря поперечной исчерченности, беспорядочное расположение коллагеновых пучков и выраженные различия в диаметре отдельных волокон коллагена. Концентрация коллагена, оцененная по гидроксипролину (аминокислоты, специфичной для коллагена) была значительно снижена в поврежденных участках кожи. В тоже время, соотношение I и III типа коллагена не было изменено (Jiquan S, 2008). Фибробласты, полученные из участков липоидного некробиоза, синтезировали меньше коллагена, чем клетки видимо здоровой кожи. Сниженный синтез коллагена объяснялся уменьшением количества матричной РНК для проколлагена типа I, измеренной методом гибридизации со специфическим человеческим кДНК-клоном (молекула ДНК, синтезированная в соответствии с последовательностями оснований в иРНК с помощью РНК-зависимой ДНК полимеразы). Продукция коллагеназы этими клетками не была повышенной. (Tidman MJ, Duncan С. The treatment of necrobiosis lipoidica. Br J Diabetes Vase Dis. 2005 .)

К дегенерации межклеточного вещества соединительной ткани при JIH может вести скопление клеток воспаления. В исследованиях оценивались такие факторы как миграция макрофагов, экспрессия макрофагальной металлоэластазы, желатиназы, коллагеназы.

Макрофагальная металлоэластаза- матричная металлопротеиназа, способная разрушать эластин и компоненты базальной мембраны. Для идентификации клеток с макрофагальной металлоэластазой применялось окрашивание с иммунной меткой и окрашивание резорцин-фуксином по Weigert для уточнения состояния волокон эластина. В участках с нарушенной структурой эластических волокон была обнаружена избыточная экспрессия мРНК макрофагальной металлоэластазы, клетки с протеином макрофагальной металлоэластазы, дающие положительное окрашивание на наличие активатора плазминогена урокиназного типа (Vaalamo М et al., 1999).

Среди других металлопротеаз, способных разрушать эластин, при липоидном некробиозе исследовались желатиназа 92 kDa. Этот фермент локализовался там же, где и макрофагальная металлоэластаза и желатиназа 72 kDa и продуцировался окружающими фибробластоподобными клетками. В 1/3 случаев в гистиоцитоподобных клетках была обнаружена м-РНК интерстициальной коллагеназы (как правило в более ранних повреждениях). Сигнал к мРНК желатиназы 92кДа наблюдался в эозинофилах. Интенсивность сигнала и присутствие эозинофилов не кореллировали с длительностью патологии. Тканевой ингибитор металлопротеиназ экспрессировался периваскулярно. Данные демонстрируют, что макрофагальная металлопротеиназа, коллагеназа и тканевой ингибитор металлопротеиназ экспресируются на начальной стадии повреждений и могут вносить существенный вклад в ремоделирование стромы при некробиотических повреждениях (Ulpu К Saarialho-Kere et al., 1993)

Иммуногистохимическое исследования при липоидном некробиозе показали высокую экспрессию gli-1. Этот онкоген, получивший свое название в связи с тем, что его экспрессия была первоначально обнаружена при глиоме у человека, участвует в патогенезе базально-клеточной карциномы. Пораженные участки кожи при липоидном некробиозе показали высокую экспрессию gli-1,

причем 75 % клеток демонстрировали максимальную интенсивность окрашивания (3 в масштабе от 1 до 3) (Nada C.et al., 2005).

По некоторым данным одним из патогенетических моментов в развитии липоидного некробиоза может быть венозная недостаточность. Данный механизм, продемонстрированный при допплеровском ультрасонографическом исследовании пациентов с JIH (Nakajima Т, al.,2009), объясняет характерную локализацию очагов на голенях.

В литературе, посвященной JIH, значительное место отводится обсуждению значения инфекции в возникновении и прогрессировании заболевания. В частности, значительное внимание уделяется спирохетам Borrelia burgdorferi как потенциальному триггеру ЛН (Eisendle К,2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семенова, Дарья Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаев Ю. К. Раны и раневая инфекция //М.: Феникс. - 2006-С.8

2. Абек Д., Бургдорф В., Кремер X. Болезни кожи у детей. М.: Медицинская литература, 2007.- С. 150.

3. Айзятулов Р.Ф. Кожные болезни в практике врача (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение): Иллюстрированное руководство. — Донецк: Каштан, 2006. - 360 с.

4. Альтмайер П. Терапевтический справочник по дерматологии и аллергологии: Пер. с нем.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.- С. 1244

5. Анциферов М. Б., Староверова Д. Н. Методы диагностики и лечения диабетической макроангиопатии //Русский ме дицинский журнал. Эндокринология. - 2003. - №. 27. - С. 6.

6. Анциферов М.Б., Староверова Д.Н. Методы диагностики и лечения диабетической макроангиопатии//Русский медицинский журнал- 2003 .-N 27.-С.1503-1506

7. Арзуманян В.Г., Зайцева Е.В., Кабаева Т.И., Темпер P.M. Оценка стафилококковой и нелипофильной дрожжевой микрофлоры кожи у больных с кожной патологией при контактном способе// Вестн дерматол венерол, 2004.-№б-С.З—6.

8. Ахматова A.M., Потекаев H.H., Решетов И.В., Ткаченко С.Б., Миченко A.B., Львов А.Н. Ранняя диагностика меланомы в практике дерматолога// Клиническая дерматология и венерология- 2012.-N 2.-С.32-36.

9. Бакулев А. Л., Кравченя С. С., Мурашкин Н. Н. Клинико-ультрасонографическая оценка эффективности левоцетиризина (Гленцета) у больных экземой //Concslium Medicum Дерматология. -2011, №1 С. 5.

10. Балбашев А. Ультразвуковое сканирование в дерматокосметологии — новый диагностический стандарт// Косметика и медицина, 2010.-N 1.-С.26-33

11. Безуглый А.П., Потекаев H.H., Сапожникова Ю.А. Опыт применения высочастотного ультразвукового сканирования кожи при хронических дерматозах// Тезисы 3 Форума Медицины и Красоты НАДК. - М., 2010-С.5

12. Безуглый, А. П., Ахмедова, JI. Е., Потекаев, Н. Н., Шугинина, Е. А. Ультразвуковое сканирование кожи в практике врача-дерматокосметолога //Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2006. - №. 6. -С. 42-48

13. Бондаренко, О. Н., Аюбова, Н. Л., Галстян, Г. Р., Дедов, И. И Транскутанная оксиметрия в динамическом наблюдении за пациентами с сахарным диабетом и критической ишемией нижних конечностей //Сахарный диабет. - 2013. - Т. 1. - С. 33-4

14. Бутов Ю. С., Ильина Т. Н., Вавилов А. М. Клинико-гистологические признаки липоидного некробиоза // Рос. журн. кож. и вен. бол.- 2003. - № 4. -С. 38-42.

15. Бутов Ю.С, Васенова В.Ю., Ильина Т.А., Хрусталева Е.А. Фосфоглив в терапии ряда дерматозов// Русский медицинский журнал- 2006, Том 14-№5- с. 353-356.

16. Бутов Ю.С., Хрусталева Е.А., Федорова Е.Г., Марченко Л.Ф., Туркина Т.Н. Уровень липидов и показатели клеточного иммунитета у больных псориазом.// Российский журнал кожных и венерических болезней-1999-№2- с.11-14.

17. Василевская, Е. А., Кузьмина, Т. С., Потекаев, Н. Н., Ткаченко, С. Б. Оценка эффективности фототерапии псориаза с использованием метода ультразвукового сканирования //Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2005. - №. 5. - С. 5-10.

18. Вязников В.Е., Бояджян В.А. Система диагностически связанных групп: принципы создания, цепи и задачи. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН, М., 2003-№1-стр. 187-190.

19. Геппе H.A., Потекаев H.H., Рабиева Г.М., Ткаченко С.Б., Осминина М.К., Варданян К.А. Ультразвуковое дермасканирование - не инвазивный метод оценки структурных изменений кожи при ювенильной склеродермии// Экспериментальная и клиническая дерматокосметология.-2009.-Ы 6.-С.34-37.

20. Грибанова Т.В. Дерматозы крупных складок: диагностика, клиника, рациональная наружная терапия// Клиническая дерматология и венерология 2010,1 С. 40-44

21. Дворников А. С., Круглова JI. С. К вопросу об этиологии и лечении ограниченной склеродермии //Vesta Dermatol Venerol. - 2010. - Т. 6. - С. 101-105.

22. Дерматовенерология, 2010 / [под ред. A.A. Кубановой]. - М.: ДЭКС-Пресс, 2010.-428 с

23. Дерматология: Атлас-справочник / Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К. и др.: Пер. с англ. — М : Практика, 1999

24. Европейское руководство по лечению дерматологических болезней /Под редакцией Кацамбаса А. Д., Лотти Т. М.- М.: МЕДпресс, 2009- с 630

25. Ерошкин И.А. Рентгенохирургическая коррекция поражений артерий нижних конечностей у больных сахарным диабетом и ее роль в комплексном лечении синдрома диабетической стопы : дис. - М 2010. С. 14

26. Жукова О.В., Потекаев H.H., Лукашева H.H., Сапожникова Ю.А., Овчинникова А.Ю. Неинвазивные методы диагностики в оценке эффективности наружной терапии хронических воспалительных дерматозов//Клиническая дерматология и венерология -2010.-N 2.-С.35-40.

27. Иванов О. Л., Халдин А. А, Севидова Л. Ю., Шкребец С. В., Плиева Л. Р., Кошелева И. В. , Колодий А. А. Склеродермоподобная форма липоидного некробиоза //Российский журнал кожных и венерических болезней-2011- №3-С.29

28. Иванов С.В.Состоянне окислительно-восстановительного потенциала кожи у больных аллергодерматозами на фоне сердечно-сосудистой патологии// Укра'шський журнал дерматологи, венерологй', косметологй-Киев- № 1, март 2004-С.8-10

29. Ильина Т. А., Туркина Т. И., Саакян А. А., Бутов Ю. С. Клинико — морфологические аспекты липоидного некробиоза. //Российский журнал кожных и венерических болезней - 2008.-N 5.-С.21-26.

30. Клинико-морфологическая диагностика и принципы лечения кожных болезней. «Медицина», 2010 (атлас)/ Пальцев М.А., Потекаев H.H., Казанцева И.А. Кряжева С.С.-М., 2010-С.342

31. Кожные болезни. Диагностика и лечение/ Томас П. Хэбиф; под общ. ред. академ. РАМН, проф. A.A. Кубановой; пер. с англ. - 3-е изд.- М.: МЕДпресс-информ, 2006. - С. 578

32. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей в двух томах/ под ред. Ю.К. Скрипкина и В.Н. Мордовцева.- М.: Медицина 1999 — с.317-326

33. Кравченя С. С., Бакулев А. JI. К вопросу о безопасности и эффективности применения мометазона фуроата при атопическом дерматите у детей раннего детского возраста (клинико-ультрасонографическое исследование) //Клин, дерматол. и венерол. - 2010. - Т. 3. - С. 47-51.

34. Кривошеев Б.Н. Кривошеев А.Б. Диссеминированная форма липоидного некробиоза/ Российский журнал кожных и венерических болезней 2006.-N 2.-С. 10-13

35. Курдина М.Н., Макаренко Л.А., Маркина Н.Ю. Ультразвуковая диагностика в дерматологии //Рос. журн. кож. и вен. бол.- 2009. -№4. С. 11-14

36. Лаки Э. Поражения кожи при эндокринных болезнях // Эндокринология. Под ред. Н. Лавина. М.: «Практика», 1999. - С. 938-946

37. Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н. Статистика в науке и бизнесе //К.: морион. - 2002. - С. 120-126

38. Лезвинская Е. М., Шалаева И. В., Ломовцева О. Б. // Рос. журн. кож. и вен. бол. — 2000. — № 4. — С. 22—27

39. Лукашева Н. Н., Овчинникова Н. Н., Потекаев А. Ю., Ткаченко С. Б.

Параметрическая оценка здоровой кожи методом прижизненной конфокальной сканирующей лазерной микроскопии/ТКлиническая дерматология и венерология - 2008 - №3 - С. 12-19

40. Международное соглашение по диабетической стопе. Составлен Международной группой по диабетической стопе. - М.: «Издательство Берег». -2000.-96 с.

41. Мерцалова И.Б. Болезни кожи при сахарном диабете//Лечащий врач. — 2007.-№Ю.- С. 56-59

42. Потекаев H.H., Шугинина Е.А., Безуглый А.П., Ахмедова Л.Е. Ультразвуковое сканирование кожи в практике врача-дерматокосметолога//Экспериментальная и клиническая дерматокосметология,- 2006.-N 6.-С.42-48.

43. Рафибеков Д. С., Ахунбаев М. И., Агаев Р. А., Акылбеков И.К. Диабетическая стопа. Бишкек, КГМА, - 2000- 228 с

44. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных Применение пакета прикладных программ STATISTICA. //М., МедиаСфера, 2002.312 с

45. Резайкин А. В., Кубанова А. А., Резайкина А. В.. Неинвазивные методы исследования кожи // Вестн. дерматологии и венерологии : Научно-практический рецензируемый журнал. - 2009. - N 6. - С. 28-32 .

46. С. Г. Лыкова, О. Б. Немчанинова. Поражения кожи при сахарном диабете (патогенез, патоморфология, клиника, терапия). Новосибирск: Новосибирский медицинский институт.- 1997. 44 с.

47. Самсонов В. А. // Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей / Под ред. Ю. К. Скрипкина. — М., 1995.-Т. 2.-С. 411-419.

48. Самсонов В. А., Маркушева Л. И., Хачукова Л. М., Волнухин В. А. II Вести, дерматол. — 2002. — № 2. — С. 4—6.

49. Самсонов В. А., Хачукова Л. М. // Вести, дерматол. — 2002. -№ 1. - С. 13-19.

50. Сахарный диабет: от ребенка до взрослого : монография / Сенаторова А. С., Караченцев Ю. И.Дравчун Н. А., Казаков А. В., Рига Е. А. , Макеева Н. И., Чайченко Т. В- Харьков.: Харьковский национальный медицинский университет, 2009. - 259 с. X.: Изд-во ХНМУ, 2009. - 259 е..

51. Сейлз Энн. Система финансирования здравоохранения в США. // «Управление в здравоохранении России и США. Опыт и проблемы».М. 2001.

52. Секреты эндокринологии / Майкл Т. МакДермотт -М.:"Бином", 2010 -384с.

53. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В.Грибковые инфекции. Руководство для вр ачей. М.: БИНОМ-Пресс, 2003.

54. Смирнова О.М., Кононенко И.В., Пряхина К.Ю., Нагаева К.Н. Липоидный некробиоз и другие поражения кожи при сахарном диабете //Сахарный диабет. - 2007.- №2.-С. 70-74

55. Солошенко Э.Н. Экзема: современные представления об этиопатогенезе и методах рациональной терапии //Междунар. мед. журн.— 1997.—Т.3,№3.—С. 24—29.

56. Справочник дерматолога./ Мордовцев В.Н., Скрипкин Ю.К. С.Петербург.: Гиппократ, 1999.- С. 254

57. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА /Реброва О.Ю.-Москва, МедиаСфера, 2006.-е. 165-167

58. Сунцов Ю. И., Бол отекая Л. Л., Маслова О.В., Казаков И.В. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации// Сахарный диабет. 2011. №1

59. Терсков Д.В., Шнайдер H.A. Транскутанная оксиметрия как методика выявления угрозы критической ишемии у больных с синдромом диабетической стопы и окклюзирующими поражениями артерий конечностей. Новые медицинские технологии//Вестник.-2008-Т.З-С.56

60. Фицпатрик Т. Дерматология. Атлас-справочник. М.: Практика, 1999. С.104449

61. Хачукова JI.M. Анализ системы гемостаза и реологических свойств крови у больных липоидным

некробиозом.// Клиническая лабораторная диагностика 2001, №11, с.22-23.

62. Хлебникова А. Н. Клобетазола пропионат (дермовейт) - новые возможности в терапии дерматозов //Vestn Dermatol Venerol. - 2010. - Т. 5. — С. 124-134.

63. Храмилин В. Н. Современные аспекты местного лечения хронических ран нижних конечностей у больных сахарным диабетом." //Научно-практический медицинский журнал" ГУ Эндокрино-логический научный центр РАМН. - 2005. - №. 4.

64. Цепколенко В. А., Зацерклянный А. М. Диагностические методы в лазерной дерматохирургии //Фотобиология и фотомедицина.—2009.—2.—3

65. Шварц В. Я. Воспаление жировой ткани (часть 4). Ожирение—новое инфекционное заболевание?(обзор литературы) //Проблемы эндокринологии. - 2011. - №. 5. - С. 63-71

66. Ahmed I., Goldstein В. Diabetes mellitus // Clin Dermatol. 2006. Vol. 24. № 4. P. 237^16.

67. Ahmed K, Muhammad Z, Qayum I. Prevalence of cutaneous manifestations of diabetes mellitus. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2009; 21:76-9.

68. Al-Mutairi N, Zaki A, Sharma AK, Al-Sheltawi M. Cutaneous manifestations of diabetes mellitus. Study from Farwaniya hospital, Kuwait. Med Princ Pract. 2006;15(6):427-30.

69. Albrecht, H. P., Hiller, D., Hornstein, O. P., Buhler-Singer, S., Muck, M., Gruschwitz, M. Microcirculatory functions in systemic sclerosis: additional parameters for therapeutic concepts? //Journal of investigative dermatology. — 1993.-T. 101.-№. 2.-C. 211-215

70. Alexopoulou L, Holt AC, Medzhitov R, Flavell RA: Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3. Nature 2001, 413:732-738

71. Aljunid S. Implementing Case-Mix system in Malaysia: issues and Challenges. Abstracts Proceedings 19-th PCSE Conference, Washingto 9-11 October 2003.

72. Armstrong AW, Harskamp CT, Armstrong EJ. Psoriasis and the risk of diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol. 2013 Jan; 149(1):84-91. doi: 10.1001/2013.jamadermatol.406

73. Arsenault, K. A., Al-Otaibi, A., Devereaux, P. J., Thorlund, K., Tittley, J. G., & Whitlock, R. P. The use of transcutaneous oximetry to predict complications

of chronic wound healing: A systematic review and meta-analysis //Wound Repair

and Regeneration. - 2011. - T. 19. - №. 6. - C. 657-663

74. Arya AK, Pokharia D, Tripathi K. Relationship between oxidative stress and apoptotic markers in lymphocytes of diabetic patients with chronic non healing wound. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Dec;94(3):377-84.

75. Ballard J. L. Transcutaneous oxygen tension: principles and applications //Noninvasive Vascular Diagnosis. - Springer London, 2013. - C. 661-666.

76. Bannerman DD, Goldblum SE. Mechanisms of bacterial lipopolysaccharide-induced endothelial apoptosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003 Jun;284(6):L899-914. Review.

77. Baroni A, Orlando M, Donnarumma G, Farro P, Iovene MR, Tufano MA, Buommino E. Toll-like receptor 2 (TLR2) mediates intracellular

signalling in human keratinocytes in response to Malassezia furfur. Arch Dermatol Res. 2006 Jan;297(7):280-8

78. Baum CL, Arpey CJ. Normal cutaneous wound healing: clinical correlation with cellular and molecular events. Dermatol Surg. 2005 Jun;31(6):674-86; discussion 686.

79. Benedix F, Geyer A, Lichte V, Metzler G, Röcken M, Strölin A. Response of ulcerated necrobiosis lipoidica to clofazimine. Acta Derm Venereol. 2009 Nov;89(6):651-2. PubMedPMID: 19997705

80. Bergler-Czop B, Brzezinska-Wcislo L, Rogala-Poborska I. Miescher's granulomatosis (granulomatosis disciformis chronica et progressiva) in a non-diabetic patient - case report. Diagn Pathol. 2009 Aug 28;4:28

81. Bhat YJ, Gupta V, Kudyar RP. Cutaneous manifestations of diabetes mellitus. Int J Diab Dev Ctries.2006;26:152-5.

82. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff, Burgdorf WHC. Necrobiosis lipoidica. In: Braun-Falco O, Plewig G, Wolff, Burgdorf WHC, editor. Dermatology, Czelej, Lublin. 2002. 1305-1306.

83. Broughton G 2nd, Janis JE, Attinger CE: Wound healing: an overview. Plast Reconstr Surg 2006; 117(7 suppl): le-S - 32e-S.

84. Bub JL, Olerud JE. Diabetes mellitus. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SL, editors. Fitzpatrick's dermatology in general medicine. New York, NY: McGraw-hill 2003:1656-7.

85. Carter SA, Tate RB. The relationship of the transcutaneous oxygen tension, pulse waves and systolic pressures to the risk for limb amputation in patients with peripheral arterial disease and skin ulcers or gangrene. Int Angiol. 2006 Mar;25(l):67-72

86. Chang JH, Hampartzoumian T, Everett B, Lloyd A, McCluskey PJ, Wakefield D. Changes in Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 expression and function but not polymorphisms are associated with acute anterior uveitis. Invest Ophthalmol VisSci. 2007 Apr;48(4):1711-7.

87. Chin, N., Perera, P., Roberts, A., & Nagappan, R. Review of Medical Discharge Summaries and Medical Documentation in a Metropolitan Hospital: Impact on Diagnosis Related Groups (DRGs) and Weighted Inlier Equivalent Separation (WIES) //Internal medicine journal. - 2013.

88. Christophers E. Comorbidities in Psoriasis. Clin Dermatol. 2007;25:529-34.

89. Cianci P. Advances in the treatment of the diabetic foot: Is there a role for adjunctive hyperbaric oxygen therapy? // Wound Rep Reg. - 2004. - v. 12, № 4. -p. 2-10.

90. Cohen B.A. Pediatric dermatology. Mosby; 2005. P. 273.

91. Cohen O, Yaniv R, Karasik A, Trau . Necrobiosis lipoidica and diabetic control revisited. Med Hypotheses 1996; 46:348-350.

92. D. Elder and R. Elinitsas, "Atlas and synopsis of Lever's histopathology of the skin," in Lippincott, pp. 261-262, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa, USA, 3rd edition, 2012.

93. Dayal S; Mayanka, Jain VK. Comparative evaluation of NBUVB phototherapy and PUVA photochemotherapy in chronic plaque psoriasis. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2010 Sep-Oct;76(5):533-7.

94. Dependra Kumar Timshina, Devinder Mohan Thappa, Aparna Agrawal A Clinical Study of Dermatoses in Diabetes to Establish its Markers Indian J Dermatol. 2012 Jan-Feb; 57(1): 20-25

95. Diabetes Chronic Complications / Shaw Kenneth M., Cumminas Michael. -3rd ed., John Wiley & Sons, UK, 2012- pp.276-279

96. Diegelmann RF, Evans MC. Wound healing: an overview of acute, fibrotic and delayed healing. Front Biosci. 2004 Jan l;9:283-9.

97. Digby M, Belli R, McGraw T, Lee A. Eruptive xanthomas as a cutaneous manifestation of hypertriglyceridemia: a case report. J Clin Aesthet Dermatol. 2011 Jan;4(l):44-6.

98. Dissemond J. Images in clinical medicine. Necrobiosis lipoidica diabeticorum. N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2502.

99. Eberle FC, Ghoreschi K, Hertl M. Fumaric Acid Esters in Severe Ulcerative Necrobiosis Lipoidica: A Case Report and Evaluation of Current Therapies. Acta Derm Venereol 2010 ; 90 : 104-106.

100. Eisendle K; Zelger B. The expanding spectrum of cutaneous borreliosis. G Ital Dermatol Venereol. 2009 Apr; 144(2): 157-71. Review.

101. Elena Roche-Gamon MD, Juan J Vilata-Corell MD PhD, Manuel Velasco-Pastor MD. Familial necrobiosis lipoidica not associated with diabetes. Dermatology Online Journal 2007; 13(3):26.

102. Feringer T, Miller FO. Cutaneous manifestation of diabetes mellitus. Dermatol Clin. 2002;20:483-92.

103. Fernandez-Flores A. Necrobiosis lipoidica and cutaneous anaesthesia:immunohistochemical study of neural fibres.//Folia Neuropathol. 2008;46(2): 154-7.

104. Gaipl US, Kuhn A, Sheriff A, et al. Clearance of apoptotic cells in human SLE. Current Directions in Autoimmunity. 2006;9:173-187

105. Geis S, Schreml S, Lamby P, Obed A, Jung EM, Nerlich M, Babilas P, Szeimies RM, Prantl L. Postoperative assessment of free skin flap viability by transcutaneous p02 measurement using dynamic phosphorescence imaging. Clin Hemorheol Microcirc. 2009;43(l-2):ll-8.

106. Ghate JV, Williford PM, Sane DC, Hitchcock MG. Necrobiosis lipoidica associated with Kobner's phenomenon in a patient with diabetes. Cutis. 2001 Feb;67(2): 158-60. Review.

107. Ghazarian D., Al Habeeb A. Necrobiotic lesions of the skin: an approach and review of the literature //Diagnostic Histopathology. - 2009. - T. 15. - №. 4. -C. 186-194.)

108. Chilingerian J. A., Sherman H. D. Health-Care Applications: From Hospitals to Physicians, from Productive Efficiency to Quality Frontiers //Handbook on data envelopment analysis. - Springer US, 2011. - C. 445-493.

109. Goldman R. Growth factors and chronic wound healing: past, present, and future. Adv Skin Wound Care. 2004 Jan-Feb;17(l):24-35.

110. Goldsmith W. N. Necrobiosis lipoidica //Proceedings of the Royal Society of Medicine. - 1935. - T. 28. - №. 4. - C. 363.

111. Goyal A, Raina S, Kaushal SS, Mahajan V, Sharma NL. Pattern of cutaneous manifestations in diabetes mellitus. Indian J Dermatol. 2010;55(1):39-41.

112. Gries FA,Cameron NE, Low PA, Ziegler D (eds) Textbook of diabetic neur opathy. 2003;Thieme, Stuttgart, pp.64-82. Tesfaye S, KemplerP. Diabetologia 2005; 48:805-807.

113. Guan DW, Ohshima T, Kondo T. Immunohistochemical study on Fas and Fas ligand in skin wound healing. Histochem J. 2000 Feb;32(2):85-91.

114. Guggino G, Giardina AR, Ciccia F, Triolo G, Dieli F, Sireci G. Are Tolllike receptors and decoy receptors involved in the immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus and lupus-like syndromes? Clin Dev Immunol. 2012;2012:135932. Epub 2011 Aug 16. Review.

115. Guiducci C, Tripodo C, Gong M, Sangaletti S, Colombo MP, Coffman RL, Barrat FJ. Autoimmune skin inflammation is dependent on plasmacytoid dendritic cellactivation by nucleic acids via TLR7 and TLR9. J Exp Med. 2010 Dec20;207(l 3):2931 -42

116. Gutierrez M, De Angelis R, Bernardini ML, Filippucci E, Goteri G, Brandozzi G, Lemme G, Campanati A, Grassi, Offidani A. Clinical, power Doppler sonography and histological assessment of the psoriatic plaque: short-term monitoring in patients treated with etanercept. Br J Dermatol. 2011 Jan;164(l):33-7.

117. Harding KG, Moore K, Phillips TJ. Wound chronicity and fibroblast senescence—implications for treatment. Int Wound J. 2005 Dec;2(4):364-8. Review.

118. Hart J: Inflammation. 1: its role in the healing of acute wounds. J Wound Care 2002; 11:205-209.

119. Hasegawa M, Fujimoto M, Matsushita T, Hamaguchi, Takehara K, Sato S. Serum chemokine and cytokine levels as indicators of disease activity in patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2011 Feb;30(2):231-7. Epub 2010 Nov 4.

120. Hauser CJ, Klein SR, Hehringer CM, et al. Superiority of transcutaneous oximetry in noninvasive vascular diagnosis in patients with diabetes.//Arch Surg, -119: 690,-1984.

121. Hawryluk EB, Izikson L, English JC 3rd. Non-infectious granulomatous diseases of the skin and their associated systemic diseases: an evidence-based update to important clinical questions. Am J Clin Dermatol. 2010;11(3):171-81

122. Heimerhorst HJ, Brage S, Warren J, Besson , Ekelund U. A systematic review of reliability and objective criterion-related validity of physical activity questionnaires. Int J Behav Nutr Phys Act. 2012 Aug 31;9(1):103. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22938557.

123. Henning JS, Fazio MG. Yellowish papules on a middle-aged man. Eruptive xanthoma. Am Fam Physician. 2011 Jan l;83(l):73-4. PubMed PMID: 21888131

124. Hensen P, Beissert S, Bruckner-Tuderman L, Luger TA, Roeder N, Müller ML.Introduction of diagnosis-related groups in Germany: evaluation of impact on in-patient care in a dermatological setting. Eur J Public Health. 2008 Feb;18(l):85-91. Epub 2007 Jun 14. PubMed PMID: 17569699.

125. Hirschfeld M, Kirschning CJ, Schwandner R, Wesche , Weis JH, Wooten RM, Weis JJ: Cutting edge: inflammatory signalling by Borrelia burgdorferi lipoproteins is mediated by toll-like receptor 2. J Immunol 1999, 163:2382-2386.

126. Holland C, Givens V, Smoller BR. Expression of the human erythrocyte glucose transporter Glut-1 in areas of sclerotic collagen in necrobiosis lipoidica//.! Cutan Pathol. 2001 Jul;28(6):287-90.

127. Houda Hammami MD, Soumaya Youssef MD, Kahena Jaber MD, Mohamed Raouf Dhaoui MD, Nejib Doss MD. Dermatology Online Journal 2008 July; 14(7): 11.

128. Hu SW, Bevona C, Winterfield L, Qureshi AA, Li V.W. Treatment of refractory ulcerative necrobiosis lipoidica diabeticorum with infliximab. Arch Dermatol 2009 ; 145 : 437-439;

129. Igawa K, Maruyama R, Satoh T, Yokozeki , Katayama I, Nishioka K. Necrobiosis lipoidica-like skin lesions in systemic sarcoidosis J Dermatol. 1998 Oct;25(10):653-6.

130. Imacado S, Satomi, Iskikawa M, Iwata M, Tsubouchi, Otsuka F. Diffuse necrobiosis lipoidica diabeticorum associated with non-insulin dependent diabetes mellitus. Clin Exp Dermatol 1998 Nov; 23(6):271-3.

131. Imtiaz KE, Khaleeli AA. Squamous cell carcinoma developing in necrobiosis lipoidica. Diabet Med.2001;l8:325-8.

132. Janeway, C. A., Jr., and R. Medzhitov.. Innate immune recognition.// Annu. Rev. Immunol. 2002; 20:197-216

133. Jiang L, Zhang E, Yang , Zhang C, Fu X, Xiao J. Effectiveness of apoptotic factors expressed on the wounds of patients with stage III pressure ulcers. J Wound Ostomy Continence Nurs. 2012 Jul-Aug;39(4):391-6.

134. Kalus AA, Chien AJ, Olerud JE. Diabetes mellitus and other endocrine diseases./In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, eds. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. New York, NY: McGraw-Hill; 2008: p. 1467-1470.

135. Kankova, K., Zahejsky, J., Marova, I., Muzik, J., Kuhrova, V., Blazkova, M., Vacha, J. Polymorphisms in the RAGE gene influence susceptibility to diabetes-associated microvascular dermatoses in NIDDM //Journal of Diabetes and its Complications. - 2001. - T. 15. - №. 4. - C. 185-192.

136. Kelechi TJ, Michel. A descriptive study of skin temperature, tissue perfusion, and tissue oxygen in patients with chronic venous disease. Biol Res Nurs. 2007 Jul;9(l):70-80.

137. Kempf W. Dermatopathology. - Springer, 2008. 82

138. Keyzer-Dekker CM, Moerman E, Leijdekkers VJ, Vahl AC. Can transcutaneous oxygen tension measurement determine re-amputation levels? J Wound Care. 2006 Jan;15(l):27-30

139. Kluczynik CE, Mariz LS, Souza LC, Solano GB, Albuquerque FC, Medeiros CC. Acanthosis nigricans and insulin resistance in overweight children and adolescents. An Bras Dermatol. 2012 Jul-Aug;87(4):531-7.

140. Kong AS, Williams RL, Rhyne R, Urias-Sandoval V, Cardinali G, Weller NF, et al. Acanthosis nigricans: high prevalence and association with diabetes in a practicebased research network consortium - a Primary care Multi-Ethnic Network (PRIME Net) study. J Am Board Fam Med. 2010;23:476-85

141. Korber Andreas, Joachim Dissemond Necrobiosis lipoidica diabeticorum //CMAJ 2007 ; December 4; 177(12): 1498.

142. Kosaka S, Kawana S. Case of necrobiosis lipoidica diabeticorum successfully treated by photodynamic therapy. J Dermatol. 2012 May;39(5):497-9

143. Kota, S. K., Jammula, S., Kota, S. K., Meher, L. K., & Modi, K. D. Necrobiosis lipoidica diabeticorum: A case-based review of literature //Indian journal of endocrinology and metabolism. - 2012. - T. 16. - №. 4. - C. 614

144. Kreuter A. A revised scoring system for cutaneous lupus erythematosus: the RCLASI. Br J Dermatol. 2010 Jul;163(l):3.

145. Kurtai§ , Oztuna D, Ku^iikdeveci AA, Kutlay S, Hafiz M, Tennant A.Reliability, construct validity and measurement potential of the ICFcomprehensive core set for osteoarthritis. BMC Musculoskelet Disord. 2011 Nov 8; 12:255. PubMed PMID: 22067295; PubMed Central PMCID: PMC3228679.

146. Lacroix R, Kalisiak M, Rao J. Dermacase. Necrobiosis lipoidica.// Can Fam Physician. 2008 Jim; 54(6):857, 867.

147. Lai , Gallo RL. Toll-like receptors in skin infections and inflammatory diseases.//Infect Disord Drug Targets. 2008;8(3): 144-155

148. Lai, Y., A. Di Nardo, T. Nakatsuji, A. Leichtle, Y. Yang, A. L. Cogen, Z. R. Wu, L. V. Hooper, R. R. Schmidt, S. von Aulock,. Commensal bacteria regulate Toll-like receptor 3-dependent inflammation after skin injury. Nat. Med. 2009. 15:1377-1382.

149. Lavery L.A., Armstrong D.G., Harkless L.B. Classification of diabetic foot wounds. // J Foot Ankle Surg. - 1996. - v. 35. - p. 528-531.

150. Leal .M., Abellan A.J., Vicente M.R. 2004.

151. Lee JM, Okumura MJ, Davis MM, Herman WH, Gurney JG. Prevalence and determinants of insulin resistance among U.S. adolescents: a population-based study. Diabetes Care. 2006;29:2427-32

152. Lim C, Tschuchnigg M, Lim J. Squamous cell carcinoma arising in an area of long-standing necrobiosis lipoidica. J Cutan Pathol. 2006 Aug;33(8):581-3.

153. Lin HP, Lin , Lin WL, Huang AC. Effects of stress, depression, and their interaction on heart rate, skin conductance, finger temperature, and respiratory rate: sympathetic-parasympathetic hypothesis of stress and depression. J Clin Psychol. 2011 0ct;67(10): 1080-91.

154. Lin Q, Fang D, Fang J, Ren X, Yang X, Wen F, Su SB. Impaired wound healing with defective expression of chemokines and recruitment of myeloid cells in TLR3-deficient mice. J Immunol. 2011 Mar 15;186(6):3710-7. Epub 2011 Feb 11.

155. Lopez PR, Leicht S, Sigmon JR, Stigall L. Bullosis diabeticorum associated with a prediabetic state. South Med J. 2009 Jun;102(6):643-4. doi: 10.1097/SMJ.0b013e3181 a506d6. PubMedPMID: 19434030

156. Lynch J. M., Barrett T. L. Collagenolytic (necrobiotic) granulomas: part lithe 'red'granulomas //Journal of cutaneous pathology. - 2004. - T. 31. - №. 6. -C. 409-418.

157. Macfarlane R., Jeffcoat .J. How to describe a foot lesion with clarity and precision. // Diabetic Foot. - 1998. - v. 1. - p. 135-144.

158. Magro CM, Crowson AN, Regauer S. Granuloma annulare and necrobiosis lipoidica tissue reactions as a manifestation of systemic disease. Hum Pathol. 1996 Jan; 27(l):50-6.

159. Mahajan S, Karanne RV, Sharma SK. Cutaneous manifestation of diabetes mellitus. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2003;69:105-8.

160. Marchetti F, Gerarduzzi T, Longo F, Faleschini E, Ventura A, Tonini G. Maturity-onset diabetes of the young with necrobiosis lipoidica and granuloma annulare. //Pediatr Dermatol, 2006 May-Jun;23(3):247-50

161. McCash S, Emanuel PO. Defining diabetic dermopathy. J Dermatol. 2011 Oct;38(10):988-92. doi: 10.1111/j.1346-8138.2011.01251.x. Epub 2011 Jul 18

162. McCully ML, Moser B. The human cutaneous chemokine system. Front Immunol.2011;2:33. Epub 2011 Aug 9.

163. Mcintosh BC, Lahinjani S, Narayan D. Necrobiosis lipoidica resulting in squamous cell carcinoma. Conn Med. 2005 Aug;69(7):401-3.

164. McKay, I. A., I. M. Leigh . Epidermal cytokines and their roles in cutaneous wound healing. Br. J. Dermatol. 1991. 124: 513-518.

165. Meetoo D, McGovern P, Safadi R. An epidemiological overview of diabetes across the world. Br J Nurs. 2007 Sep 13-27;16(16):1002-7. Review.

166. Miescher G. ■ Leder M. Granulomatosis disciformis chronica et progressiva Atypische Tuberkulose. Dermatologica. 1948;97(l-3):25-34

167. Miller LS. Toll-like receptors in skin.// Adv Dermatol. 2008;24:71-87.

168. Morgan AJ, Schwartz RA. Diabetic dermopathy: A subtle sign with grave implications. J Am Acad Dermatol. 2008 Mar;58(3):447-51. Epub 2007 Dec 21.Review

169. Moulin V, Larochelle S, Langlois C, Thibault I, Lopez-Valle CA, Roy M. Normal skin wound and hypertrophic scar myofibroblasts have differential responses to apoptotic inductors. J Cell Physiol. 2004 Mar;198(3):350-8.

170. Muller SA, Winkelmann RK. Necrobiosis lipoidica diabeticorum: a clinical and pathological investigation of 171 cases. Arch Dermatol1966; 93: 272

171. Muzio M, Bosisio D, Polentarutti N, D'amico G, Stoppacciaro A, Mancinelli R, van't Veer C, Penton-Rol G, Ruco LP, Allavena P, Mantovani A: Differential expression and regulation of toll-like receptors (TLR) in human leukocytes: selective expression of TLR3 in dendritic cells. J Immunol 2000, 164:5998-6004

172. Nakajima T, Tanemura A, Inui S, Katayama I. Venous insufficiency in patients with necrobiosis lipoidica. J Dermatol. 2009 Mar;36(3): 166-9.

173. Naldi L, Chatenoud L, Linder D, Belloni Fortina A, Peserico A, Virgili AR, et al. Cigarette smoking, body mass index, and stressful life events as risk factors for psoriasis: Results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol. 2005;125:61-7

174. Naschitz JE, Fields M, Isseroff, Wolffson V, Yeshurun D. Unilateral necrobiosis lipoidica of the ischemic limb~a case report. Angiology. 2003 Mar-Apr;54(2):239-42.

175. Nast A, Kopp I, Augustin M, Banditt KB, Boehncke WH, Follmann M, Friedrich M, Huber M, Kahl C, Klaus J, Koza J, Kreiselmaier I, Mohr J, Mrowietz U, Ockenfels HM, Orzechowski HD, Prinz J, Reich K, Rosenbach T, Rosumeck S, Schlaeger M, Schmid-Ott G, Sebastian M, Streit V, Weberschock T, Rzany B. German evidence-based guidelines for the treatment of Psoriasis vulgaris (short version). Arch Dermatol Res. 2007 Jun;299(3):l 11-38. Epub 2007 May 12. Review.

176. Ngo B, Wigington G, Hayes K, Huerter C, Hillman B, Adler M, Rendell M. Skin blood flow in necrobiosis lipoidica diabeticorum.// Int J Dermatol. 2008 Apr;47(4):354-8.

177. Ngo BT, Hayes KD, DiMiao DJ, Srinivasan SK, Huerter CJ, Rendell MS. Manifestations of cutaneous diabetic microangiopathy. //Am J Clin Dermatol 2005; 6:225-237

178. O'Reilly K, Chu J, Meehan S, Heller P, Ashinoff R, Gruson L. Necrobiosis lipoidica. Dermatol Online J. 2011 Oct 15;17(10):18.

179. Oppenheim M. Eigentümlich disseminierte Degeneration des Bindegewebes der Haut bei einem Diabetiker. Z Hautkr. 1929-30;32:179.

180. Oyibo SO, Nguyen HC, Jude EB, et al: A comparison of two diabetic foot ulcer classification systems. Diabetes Care 2001; 24: 84-88.

181. Öztürk F, Ermertcan AT. Wound healing: a new approach to the topical wound care. Cutan Ocul Toxicol. 2011 Jun;30(2):92-9. Epub 2010 Dec 10.

182. Panuncialman J, Falanga V. The science of wound bed preparation. Surg Clin North Am. 2009 Jun;89(3):611-26. Review.

183. Patsatsi A, Kyriakou A, Sotiriadis D. Necrobiosis lipoidica: early diagnosis and treatment with tacrolimus. Case Rep Dermatol. 2011 Apr 18;3(l):89-93.

184. Pawar, R. D., Ramanjaneyulu, A., Kulkarni, O. P., Lech, M., Segerer, S., & Anders, H. J. Inhibition of Toll-like receptor-7 (TLR-7) or TLR-7 plus TLR-9 attenuates glomerulonephritis and lung injury in experimental lupus //Journal of the American Society of Nephrology. - 2007. - T. 18. - №. 6. - C. 1721-1731.

185. Peyri J, Moreno A, Marcoval J. Necrobiosis lipoidica. Semin Cutan Med Surg.2007 Jun;26(2):87-9. Review.

186. Pickens S, Farber G, Mosadegh M. Eruptive xanthoma: a case report. Cutis. 2012 Mar;89(3): 141-4. PubMed PMID: 22530333

187. Popescu RM, Cotutiu C, Graur M, Cäruntu ID. Vascular and nerve lesions of the diabetic foot—a morphological study. Rom J Morphol Embryol. 2010;51(3):483-8.

188. Ragunatha S, Anitha B, Inamadar AC, Palit A, Devarmani SS. Cutaneous disorders in 500 diabetic patients attending diabetic clinic. Indian J Dermatol. 2011 Mar;56(2):160-4.

189. Reiber G.E. Epidemiology of foot ulcers and amputations in the diabetic foot. / In: Levin and O'Neal's The Diabetic Foot (6-th ed.). Mosby. -2001.-p. 13-32.

190. Reiber G.E., Pecoraro R.E., Koepsell T.D. Risk factors for amputation in patients with diabetes mellitus. // Ann Intern Med. - 1992. - v. 117. - p. 97-105.

191. Reinke JM, Sorg . Wound repair and regeneration. Eur Surg Res.2012;49(l):35-43. Epub 2012 Jul 11.

192. Richard M Szabo MD, Glenn D Harris MD and William A Burke MD. Necrobiosis lipoidica in a 9-years old girl with new-onset type II Diabetes mellitus. Pediatric Dermatology 2001; 18(4):316-9.

193. Robson MC, Steed DL, Franz MG: Wound healing: biologic features and approaches to maximize healing trajectories. Curr Probl Surg 2001; 38: 72 - 140.

194. Roche-Gamon E, Vilata-Corell JJ, Velasco-Pastor M. Familial Necrobiosis lipoidica not associated with diabetes.// Dermatol Online J. 2007 Jul 13;13(3):26.

195. Rollins T. G., Winkelmann R. K. Necrobiosis Lipoidica Granulomatosis: Necrobiosis Lipoidica Diabeticorum in the Nondiabetic //Archives of Dermatology. - 1960. - T. 82. - №. 4. - C. 537.

196. Romano G, Moretti G, Di Benedetto A, Giofre C, Di Cesare E, Russo G, et al. Skin lesions in diabetes mellitus: Prevalence and clinical correlations. Diabetes Res ClinPract. 1998;39:101-6. [PubMed]

197. Sasmaz S, Buyukbese MA, Cetinkaya A, Celik M, Arican O. The prevalence of skin disorders in type-2 diabetic patients. Int J Dermatol. 2005;3:1.

198. Sawada Y. Mori, Т., Nakashima, D., Nakamura, M., & Tokura, Y. Necrobiosis lipoidica of the scrotum //European Journal of Dermatology. - 2011. -T. 21. -№. 1. -C. 98.

199. Schachner L.A. et al. Pediatric dermatology. Mosby, 2003. P. 1340.

200. Schellschmidt. Case Mix in Germany: DRG-Based Hospital Payment in Germany. В книге: Case Mix: Global Views, Local Actions. Evolution in twenty Countries. IOS Press, 2001, pp.67-73.

201. Schenker L., Indra P. Die Finanzierung der Schweizer Spitaier mit Hilfe von APDRG im Jahre 2002. 3 Conference Case- Mix. Berlin, 2002.

202. Schlottmann N. The implementation of DRGs in Germany. Proceedings of the 18th International Case Mix Conference. Innsbruck, 2002, pp. 307-311.

203. Schultz G.S., Sibbald R.G., Falanga V., Ayello E.A. et al. Wound bed preparation: a systemic approach to wound management. //Wound Rep Reg. -2003. - v. 11, suppl 2. - ls-28s.

204. Scientific Advisory Committee of the Medical Outcomes Trust: Assessing health status and quality-of-life instruments: attributes and review criteria. Qual Life Res 2002, 11:193-205.

205. Sehgal V., Bhattacharya S., Verma P. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2011. Vol. 25. №6. P. 625-36.

206. Sessler DI. Temperature monitoring and perioperative thermoregulation. Anesthesiology. 2008 Aug;109(2):318-38. Review.

207. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis // Dermatology.-1993; 186(1): 2331.

208. Sherwin RS, Anderson RM, Buse JB, Chin MH, Eddy D, Fradkin J Prevention or delay of type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27(Suppll):S47-S54

209. Shinozaki S, Itabashi N, Rokkaku K, Ichiki K, Nagasaka S, Okada K, Fujimoto M, Ohtsuki M, Ishibashi S. Diabetic lipemia with eruptive xanthomatosis in a lean young female with apolipoprotein E4/4. Diabetes Res Clin Pract. 2005 Nov;70(2): 183-92. Epub 2005 Apr 12. Review. PubMed PMID: 16188578.

210. Sizmaz S, Pelit A, Bolat F, Tuncer I, Akova YA. Periorbital necrobiosis lipoidica diabeticorum: case report. Int Ophthalmol. 2008 Aug;28(4):307-9. Epub 2007 Oct 4.

211. Soler NG, McConnachie PR. HLA antigens and necrobiosis lipoidica diabeticorum~a comparison between insulin-dependent diabetics with and without necrobiosis. Postgrad Med J. 1983 Dec;59(698):759-62.

212. Song Jiquan, Ahmad T, Khalaf, Tan Jinquan & Liu Xiaoming. Necrobiosis lipoidica: a case with histopathological findings revealed asteroid bodies and was successfully treated with dipyridamole plus intralesional triamcinolone. Journal of Dermatological Treatment 2008; 19:54-57.

213. Streiner DL, Norman GR: Health measurement scales: a practical guide to their development and use. 3rd edition. Oxford; New York: Oxford University Press; 2003.

214. Suárez-Amor O, Pérez-Bustillo A, Ruiz-González I, Rodríguez-Prieto MA. Necrobiosis lipoidica therapy with biologicals: an ulcerated case responding to etanercept and a review of the literature. Dermatology. 2010;221(2):117-21.

215. Tcp02 // Краткое руководство, Radiometer Medical ApS, Denmark. -2005.-C. 5-26

216. TE Lavy, AM Fink. Periorbital Necrobiosis lipoidica. British Journal of Opthalmology 1992; 76:52-53.

217. Terashi, Kitano I, Tsuji. Total management of diabetic foot ulcerations-Kobe classification as a new classification of diabetic foot wounds .Keio J Med. 2011

218. Thrainsdottir S, Malik RA, Dahlin LB, Wiksell P, Eriksson KF, Rosén I, Petersson J, Greene DA, Sundkvist G. Endoneurial capillary abnormalities presage deterioration of glucose tolerance and accompany peripheral neuropathy in man.Diabetes. 2003 0ct;52(10):2615-22.

219. Tidman M. Management of necrobiosis lipoidica //Clinical and Experimental Dermatology. - 2002. - T. 27. - №. 4. - C. 328-337

220. Tidman MJ, Duncan C. The treatment of necrobiosis lipoidica. Br J Diabetes Vase Dis. 2005;5:37-41

221. Timshina DK, Thappa DM, Agrawal A. A clinical study of dermatoses in diabetes to establish its markers. Indian J Dermatol. 2012 Jan;57(l):20-5..

222. Tokura, Mizushima, Hata M, Takigawa M. Necrobiosis lipoidica of tha glans penis. Am Acad Dermatol 2003 Nov; 49(5):921-4.

223. Triantafilou M, Manukyan M, Mackie A, et al. Lipoteichoic acid and toll-like receptor 2 internalization and targeting to the Golgi are lipid raft-dependent. J Biol Chem. 2004;279:40882-40889

224. Urbach E. Eine neue diabetische Stoffwechseldermatose: Nekrobiosis lipoidica diabeticorum. Arch Dermatol Syphilol. 1932; 166:273

225. Vaalamo M, Kariniemi AL, Shapiro SD, Saarialho-Kere U.Enhanced expression of human metalloelastase (MMP-12) in cutaneous granulomas and macrophage migration// J Invest Dermatol. 1999 Apr;l 12(4):499-505

226. Vabulas RM, Braedel S, Hilf N, et al. The endoplasmic reticulum-resident heat shock protein Gp96 activates dendritic cells via the Toll- like receptor 2/4 pathway.// J Biol Chem. 2002;277:20847-20853.

227. Van Hattem S, Bootsma AH, Thio HB. Skin manifestations of diabetes. Cleve Clin J Med. 2008 Nov;75(l 1):772, 774, 776-7

228. Vande Berg J.S., Rudolph R., Hollan C., Haywood-Reid P.L. Fibroblast senescence in pressure ulcers. // Wound Rep Reg. - 1998. - v. 6. - p. 38-49.

229. Vasiliana M.S., Kouris A., Stavrianeas N. Correlation of diabetes mellitus with necrobiosis lipoidica and granuloma annulare// Dermattikon, Greece VOLUME 5-6-7, 2010 (73-78)

230. Velasco-Pastor AM, et al. Necrobiosis of the glans penis. Br J Dermatol 1996;135:154

231. Velnar T, Bailey T, Smrkolj V. The wound healing process: an overview of the cellular and molecular mechanisms. J Int Med Res. 2009 Sep-Oct;37(5): 1528-42

232. Volk SW, Wang , Mauldin EA, Liechty KW, Adams SL. Diminished type III collagen promotes myofibroblast differentiation and increases scar deposition in cutaneous wound healing. Cells Tissues Organs. 201 l;194(l):25-37

233. Wagner F. The dysvascular foot: a system for diagnosis and treatment. // Foot Ancle. - 1981. - v. 2. - p. 64.

234. Wee SA, Possick P. Necrobiosis lipoidica. // Dermatol Online J. 2004 Nov 30;10(3):18

235. Weir JP. Quantifying test-retest reliability using the intraclass correlation coefficient and the SEM. J Strength Cond Res. 2005 Feb; 19(1):231-40.

236. WHO Study Group, Diabetes Mellitus, Technical Report Series 727, World Health Organization, Geneva, 1985

237. Yamamoto T, Nishioka K. Alteration of the expression of Bcl-2, Bcl-x, Bax, Fas, and Fas ligand in the involved skin of psoriasis vulgaris following topical anthralin therapy. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2003 Jan-Feb;16(l):50-8

238. Yen, P. S., Wang, K. H., Chen, W. Y., Yang, Y. W., & Ho, W. T. The many faces of necrobiosis lipoidica: a report of three cases with histologic variations //Dermatológica Sinica. - 2011. - T. 29. - №. 2. - C. 67-71

239. Yigit S, Estrada E. Recurrent necrobiosis lipoidica diabeticorum associated with venous insufficiency in an adolescent with poorly controlled type 2 diabetes mellitus. J Pediatr. 2002 Aug;141(2):280-2. PubMed PMID: 12183729

240. Zen M, Bassi N, Nalotto L, Canova M, Bettio S, Gatto M, Ghirardello A, Iaccarino L, Punzi L, Doria A. Disease activity patterns in a monocentric cohort of SLE patients: a seven-year follow-up study. Clin Exp Rheumatol. 2012 Jul 5.[Epub ahead of print] PubMed PMID: 22765883.

241. Zimmet P., Alberti K.G.G.M., Shaw J. Global and social implications of the diabetic epidemic // Nature. — 2001. — 414. — P. 782-787

СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИЙ

Таблица 1. Демографические и клинические данные пациентов с дерматопатиями и сахарным диабетом.............................................................................59

Рис. 1 .Частота встречаемости заболеваний кожи у обследованных пациентов

(п=1100)..........................................................................................60

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов...................................64

Таблица 3. Осложнения сахарного диабета, выявленные у пациентов, включенных в исследование.................................................................66

Таблица 4 Показатели липидного спектра пациентов с СД1 и СД2 с ЛН и без ЛН..................................................................................................69

Рис 2.Частота венозной патологии у обследованных пациентов.....................73

Таблица 5 Клиническая характеристика пациентов с хроническими ранами нижних конечностей при ЛН................................................................75

Таблица 6 Клиническая характеристика хронических раневых дефектов у пациентов с ЛН и СД 1 и 2 типа 77..........................................................76

Рис. 3. Внешний вид конечности пациента с хроническими ранами в очаге ЛН

......................................................................................................78

Рис 4. U-образная зависимость степени поражения кожи от уровня уровня маркеров апоптоза CD95+ (Fas)............................................................80

Рис 5. Зависимость степени поражения кожи от уровня уровня маркеров апоптоза CD95+ (Fas)......................................................................................81

Рис. 6. Зависимость степени поражения кожи при ЛН от уровня экспрессии TLR2 на моноцитах....................................................................................83

Рис. 7. Зависимость степени поражения кожи при ЛН от уровня экспрессии ТЬЯ4 на моноцитах....................................................................................84

Рис. 8 Результат ультразвукового сканирования нормальной кожи.................87

Рис. 9. Результат ультразвукового сканирования очага ЛН того же пациента

......................................................................................................88

Рис. 10. Зависимость поражений кожи у пациентов с ЛН и сахарным диабетом от утолщения дермы в очаге ЛН по сравнению со здоровой кожей.

......................................................................................................90

Рис. 11. Результат ультразвукового сканирования очага кольцевидной гранулемы. ......................................................................................................92

Рис. 12 Кольцевидная гранулема...........................................................95

Рис. 13 Липоидный некробиоз...............................................................95

Таблица 7. 4-х ранговая оценка проявлений ЛН......................................99

Рис. 14. Фото Липоидный некробиоз: свежая бляшка...............................101

Рис. 15 . Фото. Липоидный некробиоз: Старый очаг.................................103

Таблица 8 Современный алгоритм оценки состояния пациента с ЛН

....................................................................................................112

Рис. 16 Модель взаимодействия патогенетических механизмов развития ЛН

123