Фракционный фототермолиз в терапии кольцевидной гранулемы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Харчилава Майя Гиоргиевна

• Харчилава Майя Гиоргиевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Харчилава Майя Гиоргиевна

ВВЕДЕНИЕ

: 1\:ш обзор литературы

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе кольцевидной гранулемы

1.2 Клинико-патоморфологические особенности КГ

1.3 Методы лечения кольцевидной гранулемы

; 1АИ\ : МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Аппаратура и техника проведения лечения кольцевидной гранулемы методом фракционного фототермолиза

2.2.1 Комплектация аппаратуры для проведения фракционного фототермолиза

2.2.2 Принцип и механизм терапевтического воздействия ФФТ

2.3 Техника проведения фракционного фототермолиза

2.4 Методы исследования

2.4.1 Дизайн исследования

2.4.2 Сбор анамнеза и физикальное обследование

2.4.3 Гистологическое исследование кожи

2.4.4 Иммуногистохимическое исследование

I 'ЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты клинического исследования

3.1.1 Оценка динамики клинических показателей

3.2 Результаты гистологического исследования кожи

3.3 Особенности гистологической картины кольцевидной гранулемы в ходе терапии фракционным фототермолизом

3.4 Результаты непрямого иммуногистохимического исследования кожи

3.4.1 Динамика иммуноморфологических показателей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фракционный фототермолиз в терапии кольцевидной гранулемы»

Актуальность темы исследования.

Кольцевидная гранулема (КГ) - доброкачественное гранулематозное заболевание кожи неинфекционной природы, которое клинически характеризуется появлением на коже папул, иногда пятен или узлов, часто имеющих кольцевидное расположение. Заболевание развивается преимущественно в молодом возрасте (70% больных моложе 30 лет), женщины болеют чаще мужчин (соотношение женщины:мужчины = 2:1) (Олисова О.Ю., 2015; Кубанова А.А. и др., 2017; Поте-каев Н.Н. и др., 2017).

Патогенез КГ полностью не изучен, предполагается полиэтиологичность дерматоза. В литературе описаны заболевания, с которыми ассоциировано развитие КГ: сахарный диабет, дисфункция щитовидной железы, нарушения липидного обмена, вирусные заболевания и злокачественные новообразования. В качестве триггерных факторов можно рассматривать укусы насекомых, травму, вакцинацию, проведение туберкулиновой пробы, прием лекарственных препаратов (Кубанова А.А. и др., 2015; Родионов А.Н. и др., 2019).

Высыпания при КГ чаще всего локализуются на разгибательных поверхностях кистей, предплечий, стоп, голеней и носят симметричный характер, но могут поражать и другие участки кожного покрова. Заболевание, как правило, протекает бессимптомно. Различают локализованную и диссеминированную (генерализованную) формы КГ. Первичные морфологические элементы сыпи, кроме папул, могут быть представлены пятнами (пятнистая КГ) и узлами (подкожная КГ) (Самцов А.В. и др., 2015).

Патоморфологические изменения кожи при КГ характеризуются формированием в дерме или подкожной клетчатке гранулем, состоящих из гистиоцитов, многоядерных гигантских клеток и лимфоцитов, в центре этих структур отмечается дегенерация коллагена и отложение муцина. Предполагается, что воспаление

в коже развивается как реакция гиперчувствительности замедленного типа (IV типа) на аутоантиген (коллагеновые или эластические волокна) (Иванов О.Л., 2006).

Ведущую роль в патогенезе многих воспалительных дерматозов играют дендритные клетки и Т-лимфоциты. Дендритные клетки (ДК) относятся к популяции антигенпрезентирующих клеток и обладают способностью инициировать и регулировать как первичный, так и вторичный Т- и В-клеточный иммунный ответ (Collin M., Ginhoux F., 2019; Tomasini, D., 2010). При помощи хемокинового рецептора CCR7 зрелые ДК перемещаются в регионарные лимфатические узлы, где активируют наивные Т-лимфоциты в Th1 и/или Th17. После Т-клетки попадают в кровеносные сосуды и при помощи молекул адгезии (Р-селектин, Е-селектин) на эндотелиальных клетках направляются к очагу воспаления в коже. Т-лимфоциты секретируют эффекторные молекулы, что приводит к секреции цитокинов и хе-мокинов (Катунина О.Р., 2011; Sabat R.,2019). В составе гранулематозного инфильтрата при КГ доминируют гистиоциты, в связи с этим, есть предположения, что они могут играть ведущую роль в патогенезе этого заболевания (Chavan R.N.,2019).

Эффективных методов лечения КГ не разработано. Наиболее часто применяют медикаментозные и физические методы терапии КГ: топические глюкокор-тикостероиды в форме крема или мази, а также их внутрикожное введение в очаги поражения, ингибиторы кальциневрина, криодеструкцию очагов поражения. Для лечения распространенных форм заболевания используется системная терапия: витаминотерапия, антималярийные препараты, изотретиноин, а также физиотерапевтические методы (фототерапия). При ограниченных формах КГ элементы на коже могут спонтанно разрешаться через несколько месяцев, высыпания при дис-семинированной КГ персистируют в течение многих лет, проявляя устойчивость к терапии.

В настоящее время для лечения дерматологических заболеваний все чаще используются высокоинтенсивные лазеры. Фракционный фототермолиз (ФФ) -

физический метод воздействия на ткани эрбиевым лазером путем их локального нагрева световой энергией на отдельных участках. Благодаря специальным насадкам лазерный луч делится на пучок микролучей (около 80 на кв. см), диаметром 0,1-0,2 мм, каждый из которых вызывает ограниченное разрушение клеток и волокон («микротермические лечебные зоны»). Соотношение объема поврежденной и интактной кожи составляет примерно 20% и 80%. Локальное воздействие энергии лазера при ФФ в значительной степени снижает риск развития нежелательных явлений, повышает безопасность процедуры и обладает высоким терапевтическим эффектом (Пономаренко Г.Н., Смирнова И.О., 2021).

Степень разработанности темы исследования

Поскольку КГ является малоизученным заболеванием, которое плохо поддается как наружной, так и системной терапии, изучению этого дерматоза отводится важное место в исследованиях отечественных и зарубежных авторов.

Проведенный анализ научных работ показал, что в изученной литературе представлены единичные сведения о лазеротерапии КГ.

Потекаев Н.Н. описал применение CО2-лазера и диодного лазера для лечения КГ (Потекаев Н.Н., 2015). Волнухин В.А. предложил способ лечения кольцевидной гранулемы методом низкоинтенсивной лазеротерапии, который осуществляют в два этапа (Волнухин В.А., 2015). Недостатком этого способа является медленное наступление терапевтического эффекта, который достигается за счет увеличения капиллярного кровотока.

Наиболее значимые работы зарубежных авторов представлены Austin L., который проводил лечение КГ с использованием фракционированного лазера на иттрий-алюминиевом гранате (Er:YAG)( Austin L., 2011). T. Passeron изучил воздействие импульсного лазера на красителе при КГ (Passeron T., 2011). Syrus Karsai описал клинический случай лечения КГ с использованием неодимового Nd:YAG лазера (Syrus Karsai, 2016).

Данные о качественном и количественном составе субпопуляций лимфоид-ных и дендритных клеток при КГ представлены в двух зарубежных статьях.

Chavan R. N. и соавт. (2014) проводили иммуногистохимическое исследование дендритных клеток (CD123+, CD163+ и CD 68+) у 10 больных кольцевидной гранулемой, липоидным некробиозом и ревматическими узелками. Ученые отметили, что CD123+ клетки преобладали в очагах поражения при кольцевидной гранулеме и в меньшем количестве наблюдались при липоидном некробиозе и ревматоидных узелках. Burgler C. и соавт. описали 1 клинический случай терапии КГ препаратом Инфликсимаб. Исследователи проводили оценку дендритных клеток и маркера активации лимфоцитов CRCR3+ до и после проведенной терапии и пришли к выводу, что после проведенной терапии количество клеток значительно уменьшилось.

Цель исследования

Разработать и научно обосновать метод лечения кольцевидной гранулемы с применением лазерного фракционного фототермолиза.

Задачи исследования

1. Исследовать количественный и качественный состав субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+, Foxp3+) и дендритных клеток (CD1^+, CD83+, CD123+, CD163+) в коже больных кольцевидной гранулемой

2. Изучить динамику гистологических и иммуногистохимических изменений в коже больных кольцевидной гранулемой в процессе фракционного фототермолиза.

3. Оценить эффективность фракционного фототермолиза в терапии больных кольцевидной гранулемой.

4. Определить профиль безопасности фракционного фототермолиза в терапии кольцевидной гранулемы и удовлетворенность пациентов результатами лечения.

Научная новизна

Доказано, что при использовании фракционного фототермолиза для лечения пациентов с кольцевидной гранулемой происходит уменьшение клинических про-

явлений заболевания, отмечается снижение среднего значения индекса GASI на 85%.

Установлено увеличение количества CD4+ клеток в 6,7 раз, CD8+ клеток в 2,7 раз, Foxp3+ клеток в 45,7 раз, CD11с+ клеток в 75 раз, CD83+ клеток в 2,7 раз, CD123+ клеток в 45,5 раз, CD163+ клеток в 62 раза в коже больных кольцевидной гранулемой до начала терапии, по сравнению с кожей здоровых людей.

При проведении гистологического исследования установлено, что количество клеток гранулематозного инфильтрата в дерме снизилось в 6,8 раз после проведенной терапии.

Показано, что под действием фракционного фототермолиза в пораженной коже больных кольцевидной гранулемой происходит значительное снижение количества Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+, Foxp3+) и дендритных клеток (CD11+, CD83+, CD123+, CD163+).

Установлен благоприятный уровень безопасности и высокий уровень удовлетворенности результатами лечения у пациентов с кольцевидной гранулемой.

Терапевтическая эффективность метода лазерного фракционного фототермолиза при лечении больных кольцевидной гранулемой составляет 85%.

Теоретическая и практическая значимость

Данные о количестве и характере распределения Т-лимфоцитов и дендритных клеток в дермальных инфильтратах у больных кольцевидной гранулемой дают более полное представление о патогенезе заболевания и механизме развития иммунного воспаления в коже.

Результаты исследования позволяют утверждать, что Т-лимфоциты и дендритные клетки принимают активное участие в патогенезе заболевания и дают основания полагать, что они могут являться потенциальными терапевтическими мишенями для таргетной терапии кольцевидной гранулемы.

Определение количества CD4+, CD8+, Foxp3+ Т-лимфоцитов и CD11+, CD83+, CD123+, CD163+ дендритных клеток целесообразно использовать в каче-

стве диагностики и дополнительного критерия оценки эффективности проводимого лечения.

Разработан новый метод лечения кольцевидной гранулемы и показана высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности метода.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования является последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена с применением клинических, инструментальных и статистических методов. Объектами изучения стали пациенты больные кольцевидной гранулемой.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Патоморфологические изменения пораженной кожи при кольцевидной гранулеме характеризуются наличием в дермальных инфильтратах повышенного количества CD4+, CD8+, Foxp3+, CD11с+, CD83+, CD123+, CD163+ клеток.

2. После проведенной терапии фракционным фототермолизом при гистологическом исследовании участков пораженной кожи выявлено снижение количества клеток дермальных инфильтратов, уменьшение количества клеток субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+, Foxp3+) и дендритных клеток (CD11с+, CD83+, CD123+, CD163+) в коже больных кольцевидной гранулемой.

3. Эффективность фракционного фототермолиза в терапии кольцевидной гранулемой составляет 85 %.

Степень достоверности и апробация результатов

В проведенном исследовании представлены достаточный объем репрезентативных выборок обследованных больных, объем исследуемого материала, высокая информативность методов исследования. Выносимые на защиту положения, выводы и рекомендации подкреплены результатами выполненного исследования.

Результаты данной диссертационной работы используются в работе клиники кожных и венерических болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны России.

Материалы диссертации доложены на конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в терапии» (Санкт-Петербург, 2017), Всероссийском конгрессе «Боткинские Чтения» (Санкт-Петербург, 2018, 2019); 24 Всемирном конгрессе по дерматологии (WCD) (Милан, 2019); Заседании Санкт-Петербургского научного общества дерматологов и венерологов им. В.М. Тарнов-ского (Санкт-Петербург, 2019).

По результатам диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации, зарегистрирован 1 патент на изобретение.

; I \ I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе кольцевидной

гранулемы

Кольцевидная гранулема (КГ) - доброкачественное гранулематозное заболевание кожи неинфекционной природы, которое клинически характеризуется появлением на коже папул, иногда пятен или узлов, часто имеющих кольцевидное расположение. КГ впервые была описана в 1895 г. английским дерматологом T.C.Fox. Позднее, в 1902 г., R. Crocker ввел термин «кольцевидная гранулема» (Piette E.W., Rosenbach M., 2016). Заболевание встречается у представителей всех возрастных групп и не имеет расовых различий. В некоторых исследованиях приведены данные, что дерматоз наблюдается чаще у женщин, чем у мужчин (соотношение женщины:мужчины 2:1). Высыпания могут встречаться на любом участке кожного покрова, как правило, носят симметричный характер, субъективными ощущениями не сопровождаются (Thornsberry L.A., 2013; Самцов А. В., Белоусо-ва И.Э. с соавт. 2015).

На сегодняшний день этиология КГ остается неизвестной, а патогенез недостаточно изучен. Можно выделить несколько теорий развития КГ. Dahl. и соавт. в 1977 г. обследовали 58 пациентов с диагнозом КГ. В качестве причины авторы рассматривали утолщение, окклюзию или другие повреждения сосудов, которые могут привести к деградации соединительной ткани (Dahl M.V., Ullman S., et. al., 1977). Umbert и соавт. в 1976 г. предположили, что изменение клеточного иммунитета может лежать в основе патогенеза КГ, в частности, активация макрофагов и фибробластов приводит к деградации соединительной ткани (Umbert P., Winkelmann R.K., 1977). В некоторых исследованиях была описана первичная дегенерация коллагена, активизирующая макрофаги с ответной гранулематозной реакцией. Little E.G. описал, что синтез коллагена увеличен в очагах КГ, о чем свиде-

тельствует высокая активность пролилгидроксилазы - ключевого фермента биосинтеза коллагена. Также исследователи отметили, что в очагах КГ было обнаружено большое количество коллагена I и III типа (Little E.G., 1908).

Предполагается, что воспаление в коже развивается как реакция гиперчувствительности замедленного типа (IV тип) на аутоантиген (коллагеновые или эластические волокна) (Muhlbauer J.E., 1980).

Friedman, S.J. и др. описали семейный случай КГ S.J. (Friedman S.J, Winkelmann R.K., 1987). Knoell, K.A. наблюдал КГ у монозиготных близнецов (Knoell K.A., 2009). Возможно, это указывает на наследственную природу части случаев этой патологии.

В 2000 году Fayyazi A. и соавт. исследовали роль цитокинов и матриксных металлопротеиназ (MMPs) в очагах КГ и пришли к выводу, что экспрессия ФНОа, MMP2 и MMP 9 активированными макрофагами приводит к дегенерации матрик-са (Fayyazi A., Schweyer S. et. al., 2000). Mempel M. и соавт. сообщили о повышенной продукции интерлейкина-2 (IL-2), который является медиатором воспаления и необходим для пролиферации Т-клеток. (Mempel M., Musette P., 2002). Hanna W. и соавт. с помощью электронной микроскопии описали дегенерацию эластичных волокон (Hanna W.M., Moreno-Merlo F. et. al., 1991). В 1970 году группа ученых обследовала пациентов с различными формами КГ. Было отмечено увеличение частоты встречаемости HLA-Bw35 при генерализованных формах по сравнению с пациентами с локализованной формой заболевания. Полученные результаты наводят на мысль о различном патогенезе этих двух форм (Haim S., FriedmanBirnbaum R.,1970).

В современной литературе описаны заболевания, с которые может быть ассоциирована КГ: сахарный диабет (Muhlemann M.F., Williams D.R., 1984), злокачественные опухоли (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лейкозы, аденокарцинома) (Schwartz R.A., Hansen R.C., 1981; Setoyama M., Kerdel F.A. et. al., 1997; Li A., Hogan D.J., 2003; Cohen P.R., 2006; Shimizu S., Yasui C., et. al., 2006), заболевания щитовидной железы (Vazquez-Lopez F., Gonzalez-Lopez

M.A.et. al., 2000; Vázquez-López F., González-López M. A., 2000), нарушения ли-пидного обмена (Watanabe S., Tanaka M. et. al., 2014), и вирусные инфекции (опоясывающий герпес, вирус Эпштейна-Барр, вирусные гепатиты В и С, туберкулез) (Ma H.J., Zhu W.Y., 2006; Granel B., Serratrice J., 2000; ; E. Ruocco, A. Baroni, F.T., 2003; Chang S.E., 2004).

В качестве триггерных факторов рассматривается татуаж (Gradwell E., Evans S., 1998), укусы насекомых (Takayama K., Satoh T., 2008), вакцинация (Kakurai M., Kiyosawa T., 2001; Miguel F. G., Marcial A., 2021), мезотерапия (Strahan J.E., Cohen J.L., 2008 ), а также, описаны случаи развития КГ в местах разрешения высыпаний опоясывающего герпеса (Guill M.A., Goette D.K., 1978 ).

В 1980 г. впервые была описана ассоциация между приемом лекарственных препаратов и появлением очагов КГ. С тех пор описано множество лекарственных препаратов, которые могут быть причастны к появлению КГ: ингибиторы ФНО-а (инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт) (Devos S.A., Bossche N. V., 2003; Voulgari P. V., Markatseli T. E., 2008), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин) (Adrian C., Hart K. 2002), ингибиторы ксантинокиназы (аллопуринол) (Kowalzick L., 2005), нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак), противоэпи-лептические средства (прегабалин), антидепрессанты (пароксетин), интерфероны (пегилированный интерферон-a,) (Requena L., Fernández-Figueras M. T., 2007), ингибиторы протеинкиназ (верумафениб) (J. Wu, B. Y. Kwong, 2018). Лекарственно-индуцированная КГ разрешается самостоятельно после прекращения приема лекарственного препарата.

Все чаще дерматовенерологи сталкиваются с гранулематозными реакциями, в том числе и с КГ, которые вызваны применением таргетной терапии, в частности, ингибиторами белка BRAF, ингибиторами иммунных контрольных точек (ICPi), включая цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок-4 (CTLA-4) и ингибиторы рецептора-1 программируемой смерти (PD-1) или его лиганд (PD-L1). Cornejo C. и соавт. сообщили, что все пациенты с ICPi-индуцированной КГ имели локализованную форму заболевания, которая хорошо реагировала на

лечение топическими стероидами и разрешалась после прекращения терапии ICPi. Ученые предположили, что ICIs блокирует ингибирующий сигнал CD4+ Th1 клеток и впоследствии это может привести к активации и пролиферации Т - клеток, что в свою очередь приводит к агрегации и активации макрофагов, то есть, к образованию гранулемы (Cornejo C., Miller C.J., 2019; Claire J., Wiggins B. S., 2021).

Muhlemann и Williams исследовали связь локализованной формы КГ с СД (Muhlemann M. F., Williams D. R., 1984). Kidd. и соавт. отметили, что у пациентов с КГ может быть снижена толерантность к глюкозе, а уровень инсулина повышен. Несмотря на многочисленные исследования, на сегодняшний день связь между двумя этими заболеваниями остается предметом дискуссий (Kidd G.S., Graff G.E., 1985). В другом исследовании, проведенном Dabski и Winkelmann, которые наблюдали 100 пациентов с КГ, было выявлено нарушение функции щитовидной железы: у 13 пациентов - гипотиреоз, у 6 - болезнь Грейвса, у 3-тиреоидит и у 1 пациентки - аденома щитовидной железы (Dabski K., Winkelmann R., 1989).

У ВИЧ-инфицированных пациентов чаще наблюдаются генерализованные формы КГ и формирование гранулемы связывают с истощением Т-лимфоцитов и нарушением выработки антител (Toro J.R., Chu P., 1999).

Описано множество клинических случаев появления КГ у детей после введения вакцины БЦЖ. Вакцина БЦЖ содержит живой, ослабленный штамм Mycobacterium bovis, который используется во всем мире для профилактики туберкулеза. КГ как осложнение после вакцинации может возникнуть в связи с физической травмой или клеточно-опосредованной реакцией гиперчувствительности замедленного типа против определенного антигена вакцины. Тем не менее, на сегодняшний день нет контролируемых исследований, посвященных взаимосвязи вакцинации БЦЖ и появления КГ. (Houcke-Bruge C., Delaporte E., 2001; Shiang-Yu Y., Chung-Hsing C., 2018)

1.2 Клинико-патоморфологические особенности КГ

Клиническая классификация КГ включает в себя множество вариантов. По распространенности высыпаний можно выделить локализованную и диссемини-рованную (генерализованную) формы, по первичным морфологическим высыпаниям - пятнистую, папулезную, узловую (Kowalzick L., 2005). Локализованная форма КГ зачастую связана с травмой, вакцинацией и укусами насекомых и встречается в 75% описанных случаев. Данная форма представлена узелками розового цвета с фиолетовым оттенком, которые располагаются в виде дугообразных очагов от 0,5 до 5 см в диаметре. Центр очагов со временем проседает и приобретает окраску нормальной кожи. Наблюдается локализованная форма преимущественно у лиц молодого возраста. Излюбленным расположением являются тыльные поверхности кистей и стоп, фаланги пальцев, разгибательные поверхности локтевых и коленных суставов. Локализованная форма склонна к самопроизвольному разрешению в течение 2 лет (Smith M.D., Downie J.B., 1997; Kowalzick L., 2005). Генерализованные варианты КГ, включающие в себя генерализованную кольцевидную, диссеминированную папулезную и атипичную генерализованную формы, в большинстве случаев ассоциированы с системными заболеваниями. Клинически диссеминированная (генерализованная) форма представлена многочисленными очагами поражения (более 10 очагов) в нескольких анатомических областях. Встречается в 8-15% случаев преимущественно у людей старше 50 лет. Высыпания обычно симметричные, локализуются в области боковых поверхностей груди и живота, представлены множественными рассеянными или сгруппированными пятнами и папулами синюшно-красного или красно-коричневого цвета. Генерализованные формы характеризуются хроническим течением, редким спонтанным разрешением и слабым ответом на терапию (Dabski K., Winkelmann R., 1989; Nives P., M. Bradamante M., 2019: Ehret M., Lenormand M. C., 2020). Подкожная форма КГ, также известная как псевдоревматоидная или глубокая, чаще встречается у детей в возрасте от 2 до 6 лет и представлена подвижными узлами,

плотными и безболезненными при пальпации, размеры узлов могут достигать 4 см. Высыпания при подкожной форме могут разрешаться самостоятельно (Requena L., Fernández-Figueras M.T., 2007; Jaranu T., Grigorovici M., 2017). Перфорирующая КГ встречается редко, преимущественно у детей и лиц молодого возраста. Высыпания могут быть ограниченными или распространенными. Клиническая картина при перфорирующей форме КГ представлена узелками от 1 до 4 мм, сливающимися в крупные бляшки. Узелки имеют пупкообразное вдавление. В центре некоторых из них можно различить роговую пробку, при надавливании на которую выделяется желатиноподобное содержимое. Высыпания всегда разрешаются с образованием атрофических рубцов (Penas P. F., Jones-Caballero M.,1997).

Рисунок 1. Локализованная форма кольцевидной гранулемы

Рисунок 2. Генерализованная форма кольцевидной гранулемы

Гистологическая картина при КГ характеризуется наличием некробиотиче-ской гранулемы, в центре которой наблюдается дезорганизация пучков коллагена и отложение муцина. В настоящее время в литературе описано 4 гистологические формы КГ: палисадообразная, интерстициальная («непалисадообразная»), сарко-идная и смешанная. Umbert P. и соавт. описали 207 случаев КГ, из них 71% составила интерстициальная форма, 26% - палисадообразная, 3% - саркоидная и смешанная формы. Во всех случаях обнаруживался лимфогистиоцитарный перивас-кулярный инфильтрат. При электронной микроскопии выявлены гистиоцитарные и макрофагальные васкулопатии с дегенерацией мелких сосудов. Отложения муцина были выявлены в 94 % случаев (Umbert P., Winkelmann R.K., 1977).

Палисадная форма характеризуется наличием гранулематозного инфильтрата в сосочковой дерме (рис.3). Центральная зона инфильтрата состоит из некро-биотического коллагена, окруженного гистиоцитами в виде палисада и различным количеством лимфоцитов.

При интерстициальной форме гистиоциты расположены между фрагменти-рованными коллагеновыми волокнами и вокруг кровеносных сосудов в сосочко-вой и сетчатой дерме (рис. 4).

При саркоидной форме гистиоциты рассеяны в дерме и гиподерме без палисадного узора, могут обнаруживаться эпителиоидные гистиоциты, что может имитировать гранулемы саркоидного типа (рис. 5). Наличие муцина может помочь в постановке правильного диагноза.

При подкожной клинической форме КГ очаг некробиоза локализуется глубоко в дерме или гиподерме. Дифференциальный диагноз в таком случае проводится с ревматоидными узелками ( Huizenga Kado J. A., 2018).

Рисунок 3. Палисадообразная форма кольцевидной гранулемы характеризуется наличием гранулематозного инфильтрата в дерме. Центральная зона гранулемы представлена очагом некробиоза коллагена, окруженного гистиоцитами в виде палисада

Рисунок 4. При интерстициальной форме КГ гистиоциты расположены между фрагментированными коллагеновыми волокнами в сосочковой и сетчатой

дерме

Рисунок 5. Саркоидная форма кольцевидной гранулемы

1.3 Методы лечения кольцевидной гранулемы

Целью терапии КГ является предотвращение появления новых высыпаний и ускорение разрешения уже существующих. В современной литературе описано множество возможных вариантов лечения КГ, но эффективных методов лечения заболевания в настоящее время не разработано.

Имеются сообщения о терапевтических биопсиях, приводящих к инволюции поражений. Одна из возможных теорий заключается в том, что механическое повреждение может стимулировать заживление ран и ремоделирование грануляционной ткани и внеклеточного матрикса (Peggy R., 2006).

Топические и системные глюкокортикостероиды

В качестве терапии локализованной формы КГ можно использовать топические глюкокортикостероиды (тГКС) различной степени активности. (Peggy R., 2006). Препараты этой фармакологической группы, как правило, хорошо переносятся пациентами. Но, необходимо помнить о побочных явлениях, которые могут развиться при их длительном использовании (атрофия кожи, формирование стрий, диспигментация). При использовании тГКС для лечения генерализованных форм КГ положительной динамики не было отмечено. Системные глюкокортикостерои-ды в высоких дозах оказывают выраженный противовоспалительный эффект и вызывают полное разрешение очагов КГ, но после прекращения терапии у пациентов наблюдаются рецидивы. Sparrow G. и соавт. описывают использование внутриочаговых инъекций триамцинолона ацетонида в дозе 5 мг/мл. Авторы отметили, что высыпания разрешились у 70% пациентов, но эффект был нестойкий (Peggy R., 2006).

Топические ингибиторы кальциневрина

ГКС являются сильными иммуномодулирующими препаратами, но их длительное применение ограничено местными и системными побочными эффектами. Ингибиторы кальценеврина могут рассматриваться как эффективная альтернатива

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Харчилава Майя Гиоргиевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаскевич, В.П. Диагностические индексы в дерматологии / В.П. Адаске-вич - М.: Мед. книга, 2014. -352с.

2. Глаголева, Е.Н. Оценка микроциркуляторно-тканевых систем после косме-тологических процедур, направленных на коррекцию возрастных изменений / Е.Н. Глаголева и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2020. - Т. 19, № 3. - С. 25-30

3. Голдберг, Д. Дж. Лазеро - и светолечение. В 2 т. Т.2. Омоложение кожи. Лазерная шлифовка. Лазерная терапия у пациентов с темной кожей. Лечение целлюлита / под ред. Дейвида Дж. Голдберга; пер. с англ. под общ. ред. В.А. Виссарионова. - Москва: Рид-Элсивер, 2010. - Т. 2. - 137 с.

4. ГОСТ Р 52379-2005. Надлежащая клиническая практика = Good clinical practice (GSP): национальный стандарт Российской Федерации: издание официальное: утвержден Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 года № 232-ст.: введен впервые: дата введения 2006-04-01 / подготовлен Ассоциацией международных фармацевтических производителей (AIPM), Международной конфедерацией обществ потребителей (КонфОП), Российской Академией медицинских наук (РАМН). - Москва: Стандартинформ, 2005. - 33 с.

5. Деев, А.И. Новая косметология. Аппаратная косметология и физиотерапия. / А.И. Деев, А.А. Шарова, И.Ю. Брагина. - Москва, 2014. - 552 с

6. Карабут, М.М. Фракционный лазерный фототермолиз в лечении кожных дефектов: возможности и эффективность (обзор) / М.М. Карабут, Н.Д. Гладкова, Ф.И. Фельдштейн // Современные технологии в медицине. -2016. - Т. 8, № 2. - С. 98-108.

7. Катунина, О.Р. Морфофункциональная организация лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей, и ее роль в иммунных реакциях / О.Р. Катунина // Архив патологии. -2011. -Т. 73, № 5. - С. 62-64.

8. Круглова, Л.С. Физиотерапия в дерматологии / Л.С. Круглова [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 304 с.

9. Олисова, О.Ю. Терапия рубцов постакне при сочетанном применении абляционного фототермолиза CO2-лазером и аутологичной обогащённой тромбоцитами плазмы / О.Ю. Олисова, Д.В. Авагян // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2018. - Т. 21, № 1. - С. 48-52.

10. Пономаренко, Г.Н. Актуальные проблемы физиотерапии: Избранные лекции / Г.Н. Пономаренко. - СПб., 2010. - 238 с.

11. Пономаренко, Г.Н. Биофизические основы физиотерапии: учебное пособие / Г.Н. Пономаренко, И.И. Турковский. - М.: Медицина, 2006. - 176 с. 57.

12. Пономаренко, Г.Н. Высокоинтенсивные лазерные технологии в дермато-косметологии / Г.Н. Пономаренко, Л.Б. Спокойный, С.В. Ключарева. -СПб.: Санкт-Петербург XXI век, 2011. - 208 с

13. Пономаренко, Г.Н. Физические методы лечения в дерматологии / Г.Н. Пономаренко, И.О. Смирнова, И. Г. Курганская // Москва, 2021 - 56с.

14. Потекаев, Н.Н. Лазер в дерматологии и косметологии / Н.Н. Потекаев, Л.С. Круглова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Апрель, 2015. - 289 с

15. Самцов, А. В. Редкие формы кольцевидной гранулемы / А.В. Самцов, И. Э. Белоусова, Р. Раводин // Врач.- 2015 - № 2 - 75-77с.

16. Пат. 2139115 C1 Российская федерация, А61/Ы5/06. Способ лечения кольцевидной гранулемы / Волнухин В.А., Гребенюк В.Н., и др. Опубл. 11.01.2015.

17. Adams, D.C. Hogan DJ. Improvement of chronic generalized granuloma annulare with isotretinoin / D. C. Adams, D. J. Hogan. // Arch. Dermatol. - 2002 -№138 - P. 1518-9.

18. Adrian, C. A granuloma annulare - like eruption associated with the use of amlodipine / C. Adrian, K. Hart, D. Murrell // Australas. J. Dermatol. - 2002. № 43. - P. 24-7.

19. Aichelburg, M.C. Patch granuloma annulare: clinicopathological characteristics and response to phototherapy / M.C. Aichelburg, A. Pinkowicz, C. Schus-ter//Br. J. Dermatol. - 2019. - Vol.181, №1. - P.198-199.

20. Allemann, B. Fractional photothermolysis-an update / B. Allemann, I. Kaufman // Lasers. Med. Sci. - 2010 - № 25. - P. 137-44.

21. Archer, K.A. Diode Laser and Fractional Laser Innovations. / K.A. Archer, P. Carniol // Facial Plast. Surg.- 2019- №35.-P.248-255.

22. Attili, SK. Ultraviolet al phototherapy: one center's experience / S.K. Attili, R.S. Dawe, S.H. Ibbotson // Indian. J. Dermatol.Venereol.Leprol. - 2017. -Vol. 83, № 1. - P. 60 - 5.

23. Baharom F. Dendritic Cells and Monocytes with Distinct Inflammatory Responses Reside in Lung Mucosa of Healthy Humans / F Baharom, S Thomas, G Rankin, J Immunol. - 2016. - Vol.196, № 11. - P. 4498-509.

24. Balighi, K. Granuloma annulare after Botulonium toxin A injection: A rare association/ K. Balighi, K. Kamyab, A.J. Azizpour. // Cosmet. Dermatol. - 2020.

- № 10. - P. 2549-2551.

25. Batchelor, R. Clearance of generalized papular umbilicated granuloma annulare in a child with bath PUVA therapy / R. Batchelor, S. Clark // Pediatr. Dermatol. - 2006 - №23. - P. 72-4.

26. Blume-Peytavi, U. Successful outcome of cryosurgery in patients with granuloma annulare / U. Blume-Peytavi, C. Zouboulis, H. Jacobi // Br. J. Dermatol. -1994 - №130. - P. 494-7.

27. Boord, M. Laser in dermatology / M. Boord // Clin. Tech. Small. Anim. Pract.

- 2006 - № 21. - P. 145-9.

28. Breuer, K. Therapy of noninfectious granulomatous skin diseases with fumaric acid esters / K. Breuer, R. Gutzmer, B. Volker, [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2005

- № 152. - P. 1290-5.

29. Browne, F. Psoralen and ultraviolet A in the treatment of granuloma annulare / F. Browne, D. Turner, V. Goulden // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed.

- 2011 - №27. - P. 81-4.

30. Buendia-Eisman, A. Generalized annular granuloma: response to isotretinoin / A. Buendia-Eisman, R. Ruiz-Villaverde, J. Blasco-Melguiz // Int. J. Dermatol. -2003 - № 42. - P.321-322.

31. Buendia-Eisman, A. Generalized annular granuloma: response to isotretinoin / A. Buendia-Eisman, R. Ruis-Villaverde, J. Blasco-Melquizo, [et al.] // Int. J. Dermatol. - 2003 - № 42. - P. 321-2.

32. Calza, A.M. Precipitating factors and associated diseases in 84 patients with granuloma annulare: a retrospective study/ A.M. Calza, J.H.Saurat // Dermatology. - 1996. - №4. - P. 364-8.

33. Calzavara-Pinton, P.G. Italian Group For Photodynamic T. A retrospective analysis of real-life practice of off-label photodynamic therapy using methyl aminolevulinate (MAL-PDT) in 20 Italian dermatology departments. Part 1: inflammatory and aesthetic indications / P.G. Calzavara-Pinton, M.T. Rossi, E. Aronson, R. Sala // Photochem. Photobiol. Sci. - 2013. -Vol. 12, № 1. - P. 148

- 57.

34. Cannistraci, C. Treatment of generalized granuloma annulare with hydroxychloroquine / C. Cannistraci, I. Lesnoni, M. Falchi, [et al.] // Dermatology. - 2005 - №211. - P.167-8.

35. Carlo Mazzatenta, L. Treatment of disseminated granuloma annulare with allo-purinol: case report / L. Carlo Mazzatenta, A. Ghilardi, M. Grazzini // Dermatol. Ther. - 2010 - № 23. - P. 24-7.

36. Chang, S.E. Subcutaneous granuloma annulare following herpes zoster / S.E. Chang, G.Y. Bae, [et al.] // Int. J. Dermatol. - 2004. - № 43. - P. 298-299.

37. Claire, J. Anti-CTLA-4 therapy-associated granuloma annulare in chronic mye-lomonocytic leukemia / J. Claire, B. S. Wiggins, Y. Susan // Proc. (Bayl. Univ. Med. Cent.). - 2021. - № 34. P. 122-123.

38. Cochrane, T. Granuloma annulare: treatment with vitamin E / T. Cochrane // Br. J. Dermatol. Syph. - 1950 - № 62. - P. 316-8.

39. Cohen, P.R. Granuloma annulare, relapsing polychondritis, sarcoidosis, and systemic lupus erythematosus: conditions whose dermatologic manifestations may occur as hematologic malignancy-associated mucocutaneousparaneoplastic syndromes / P.R. Cohen// Int. J. Dermatol. - 2006.- № 45. - P. 70-80.

40. Collin, M. Human dendritic cells / M. Collin, F. Ginhoux / Semin. Cell. Dev. Biol. 2019 №86. P.1-2.

41. Coventry, B.J. Dendritic cell density and activation status in human breast cancer CD1a, CMRF-44, CMRF-56 and CD-83 expression / B.J. Coventry, P-L. Lee, D. Gibbs // British. Journa.l of Cancer. - 2002 .№ 86 - P. 546 - 551.

42. Dabski, K. Generalized granuloma annulare: clinical and laboratory findings in 100 patients / K. Dabski, R. Winkelmann // J. Am. Acad. Dermatol. - 1989. -№ 20. P. 39-47.

43. Dabski, K. Generalized granuloma annulare: histopathology and immuno-pathology. Systematic review of 100 cases and comparison with localized granuloma annulare / K. Dabski, R. Winkelmann R // J. Am. Acad. Dermatol. -1989. - № 20. - P. 28-39.

44. Dahl, M.V.Vasculitis in granuloma annulare: histo-pathology and direct immunofluorescence/ M.V. Dahl, S.Ullman, R.W. Goltz// Arch. Dermatol. -1977.

- №13. - P.463-467.

45. Devos, S.A. Adverse skin reactions to anti-TNF-alpha monoclonal antibody therapy / S.A. Devos, N. Van Den Bossche, M. De Vos // Dermatology. - 2003

- № 206. - P.388-90.

46. Duarte, A. Generalized granuloma annulare—response to doxycycline / A. Du-arte, A. Mota, M. Pereira, [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2009 -№23. - P. 84-5.

47. Eberlein-Konig, B. Disseminated granuloma annulare—treatment with fumaric acid esters / B. Eberlein-Konig, M. Mempel, J. Stahlecker, [et al.] // Dermatology. - 2005 - № 210. - P. 223-6.

48. Ehret, M. Generalized granuloma annulare:A clinicopathological study / M. Ehret, M. C. Lenormand , J-N. Scrivener // Ann. Dermatol. Venereol. - 2020 -№4. - P. 271-278.

49. Ehret, M., Lenormand C., Scrivener J.N., Gusdorf L., Lipsker D., Cribier B. Generalized granuloma annulare: A clinicopathological study. // Ann Dermatology Venereol. - 2020. - P. 271-278.

50. Elsner, P. Does disseminated granuloma annulare require treatment? Thoughts on the definition of disease in dermatology / P. Elsner,S. Schliemann // J. Dtsch. Dermatol. Ges.-. 2015. - № 13 - P.1026-7.

51. Elsner, P. Does disseminated granuloma annulare require treatment? Thoughts on the definition of "disease'' in dermatology/ P.Elsner, S.Schliemann //J. Dtsch. Dermatol. Ges.- 2015.-Vol.13,№10.-P. 1026-1027.

52. Endo, Y, Sekiguchi A, Motegi SI, Ishikawa O. Subcutaneous granuloma annulare on the heel: A case report and review of the Japanese published work. // Journal Dermatology - 2020. - P. 677-679.

53. Evan, W. Granuloma annulare:Pathogenesis, disease associations and triggers, and therapeutic options / W. Evan, M. Rosenbach // J. Am. Acad. Dermatol. -2016 - №75. - P. 467-479.

54. Fayyazi, A. Expression of IFN-gamma, coexpression of TNFalpha and matrix metalloproteinases and apoptosis of T - lymphocytes and macrophages in granuloma annulare/ A. Fayyazi, S. Schweyer , B. Eichmeyer [et al.] //Arch. Dermatol. - 2000.- № 8.-P. 384-90.

55. Felner, E.I. Subcutaneous granuloma annulare: a review of 47 cases / E.I. Fel-ner, J.B. Steinberg, A.G. Weinberg //Pediatrics.-1997.-Vol.100, №6.-P. 965967.

56. Fiallo, P. Cyclosporin for the treatment of granuloma annulare / Br. J. Dermatol. - 1998 - № 138. - P. 369-70

57. Filotico, R. Cyclosporine in the treatment of generalized granuloma annulare/ R. Filotico, G.A. Vena, C. Coviello, [et al.] // J.Am. Acad. Dermatol.- 1994-№30.- P 487-488.

58. Fox, J.D. Secukinumab-associated localized granuloma annulare (SAGA): a case report and review of the literature / J.D.Fox, H. Aramin., N. Ghiam // Dermatology Online Journal. - 2020 - P. 133.

59. Friedman, S.J. Familial granuloma annulare/ S.J. Friedman, R.K. Winkel-mann// J. Am. Acad.Dermatol. -1987. - №16. - P.600-5.

60. Geronemus, R. G. Fractional photothermolysis: current and future applications / R. G. Geronemus // Lasers. Surg. Med. - 2006 - № 38.№ 169-176.

61. Goffe, B.S. Disseminated granuloma annulare resolved with the T-cell modulator efalizumab/ B.S. Goffe // Arch. Dermatol. -2004-№140.- P.1287-8.

62. Gradwell, E. Perforating granuloma annulare complicating tattoos / E. Gradwell, S. Evans // Br. J. Dermatol. - 1998. - № 138. - P.360-361.

63. Granel, B. Chronic hepatitis C virus infection associated with a generalized granuloma annulare / B. Granel, J. Serratrice, J.Rey // J. Am. Acad. Dermatol. -2000. - № 43.-P. 918-919.

64. Gu, A. Linear granuloma annulare localized to the finger/ A. Gu, J.Liang, L. Zhang, Xiao Y., [et al.] // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol.-2020-№86-P.314-316.

65. Guill, M.A. Granuloma annulare at sites of healing herpes zoster / M.A. Guill, D.K. Goette // Arch. Dermatol. - 1978. - № 114. - P. 1383.

66. Guimaraes, M.J. Subcutaneous granuloma annulare induced by acetazolamide. / M.J.Guimaraes J. Gomes., R.Caldas, [et al.]// Pediatr. Dermatology. - 2020 -P. 1181-1182.

67. Gwyneth, N. W. Pentoxifylline as a treatment for granuloma annulare / N. W. Gwyneth, W. L. Edmund, Mei Tam // Australas. J. Dermatol. - 2019 - №60. -P.328-331.

68. Haedersdal, M. Fractional nonablative 1540 nm laser resurfacing for thermal burn scars: a randomized controlled trial / M. Haedersdal, K. E. Moreau, D. M. Beyer // Lasers. Surg. Med. - 2009 - № 41. - P. 189-195.

69. Haedersdal, M. Fractional nonablative 1540 nm laser resurfacing for thermal burn scars: a randomized controlled trial / M. Haedersdal, K. E. Moreau, D. M. Beyer // Lasers. Surg. Med. - 2009 - № 41. - P. 189-195

70. Haim, S. Generalized granuloma annulare: relationship to diabetes mellitus as revealed in 8 cases/ S. Haim, R. Friedman-Birnbaum , A. Shafrir //Br. J. Dermatol. - 1970. - №83. - P. 302-305.

71. Hall, C.S.Treatment of recalcitrant disseminated granuloma annulare with hy-droxyureaHall, C.S, Zone JJ, Hull CM. J. Am. Acad. Dermatol. -2008. - №58 P.525.

72. Hanna, W.M. Granuloma annulare: an elastic tissue disease?/ W.M. Hanna, F. Moreno-Merlo, L. Andrighetti // Ultrastruct. Pathol. - 1999. - № 23.-P. 33-8.

73. Hantash, B. M. In vivo histological evaluation of a novel ablative fractional resurfacing device / B. M. Hantash, V. P. Bedi, B. Kapadia, [et al.] // Lasers. Surg. Med. - 2007 - № 39. - P. 96-107.

74. Harth, W. Retinoids in therapy of granuloma anulare disseminatum/ W. Harth, G.Richard //Hautarzt.- 1993-№44.-P. 693-698.

75. Harth, W. Retinoids in therapy of granuloma anulare disseminatum/ W. Harth, G. Richard// -1993.- Vol.441№1.P.693-8.

76. Hertl, M. Rapid improvement of recalcitrant disseminated granuloma annulare upon treatment with the tumour necrosis factor-alpha inhibitor, infliximab/ M. Hertl, I. Haendle, G. Schuler // Br.J. Dermatol.- 2005-№152.- P.552-5.

77. Heymann, W.R. Granuloma annulare's triangular association with malignancy // Journal Am. Acad. Dermatol. - 2018 - P. 822-823.

78. Houcke-Bruge, C. Granuloma annulare following BCG vaccination / C. Houcke-Bruge, E. Delaporte, B. Catteau, [et al.] // Ann. Dermatol. Venereol. -2001 - № 128. P. 541-4.

79. Huizenga, T. Interstitial granulomatous dermatitis and palisaded neutrophilic granulomatous dermatitis / T. Huizenga, J. A. Kado, B. Pellicane, [et al.] // Cutis. - 2018. - №101. - P.19-21.

80. Huzaira, M. Intradermal focusing of near-infrared optical pulses: a new approach for non-ablative laser therapy / M. Huzaira, R.R. Anderson, K. Sink // Lasers. Surg. Med. - 2003 - №32. - P. 17-38.

81. Jain, S. Successful treatment of disseminated granuloma annulare with topical tacrolimus / S. Jain, C. J. Stephens // Br. J. Dermatol. - 2004 - №150. - P. 1042-3.

82. Kakurai, M. Multiple lesions of granuloma annulare following BCG vaccination: case report and review of the literature / M. Kakurai, T. Kiyosawa, M. Ohtsuki , [et al.] // Int. J. Dermatol. - 2001. - № 40. - P. 579-581.

83. Kalen, J. Palisaded neutrophilic granulomatous dermatitis: Spectrum of histologic findings in a single patient / J. E. Kalen, D. Shokeen, F. Ramos-Caro, [et al.] // JAAD. - 2017 - № 8. - P. 425-428.

84. Katsuda, K. Case of granuloma annulare after using tocilizumab. / K. Katsuda , N. Arase , [et al.]// Journal Dermatology. - 2020. P. 117-e119.

85. Kerker, B. J. Photochemotherapy of generalized granuloma annulare / B.J. Kerker, C. P. Huang, W. L. Morison //.Arch. Dermatol. - 1990 - №126. -P.359-61.

86. Khanna, U. Patch-type granuloma annulare: An institution-based study of 23 cases/Khanna U//North J.P.J. Cutan. Pathol.- 2020. № 9. - P. 785-793.

87. Kidd, G.S. Glucose tolerance in granuloma annulare / G. S. Kidd, G. E. Graff, B.F. Davies // Diabetes Care. - 1985 - №8 - P.380-4.

88. Knoell, K.A. Efficacy of adalimumab in the treatment of generalized granuloma annulare in monozygotic twins carrying the 8.1 ancestral haplotype / K.A. Knoell // Arch. Dermatol. - 2009. - № 5. - P. 610-1.

89. Kossard S. Low-dose chlorambucil in the treatment of generalized granuloma annulare / S. Kossard, R. K. Winkelmann //Dermatologica. - 1979 - №158. - P. 443-50

90. Kovich, O. Generalized granuloma annulare / O. Kovich, S. Burgin // Dermatol. Online J. - 2005. - № 30. - P. 23.

91. Kowalzick, L. Granuloma annulare / L. Kowalzick // Hautarzt. - 2005. - №56. - 1071 - P.81.

92. Krahl, D. Granuloma annulareperforans in herpes zoster scars / D. Krahl, W. Hartschuh, W. Tilge // J. Am. Acad. Dermatol. - 1993. - № 29. - P. 859-862.

93. Kreuter, A. Treatment of disseminated granuloma annulare with fumaric acids / A. Kreuter, T. Gambichler T, P. Altmeyer P, [et al.] // BMC Dermatol. - 2002 -№ 19. - P. 5.

94. Laubach, H. J. Skin responses to fractional photothermolysis / H. J. Laubach, Z. Tannous, R. R. Anderson // Lasers. Surg. Med. - 2006 - № 38. - P. 142-149.

95. Li, A. Granuloma annulare and malignant neoplasms / A.Li, D.J. Hogan, I.D. Sanusi // Am. J. Dermatopathol. - 2003. - № 25. - P. 113-116.

96. Little, E.G. Granuloma annulare/ E.G. Little// Proc. R. Soc. Med.-1908.-№1.-P.95-163.

97. Lukacs, J. Treatment of generalized granuloma annulare - a systematic re-view/J. Lukacs, S. Schliemann, P. Elsner// J. Eur.Acad.Dermatol.Venerol.-2015-№29.-P.1467-80.

98. Ma, A. Response of generalized granuloma annulare to high-dose niacinamide/ A. Ma, M. Medenica // Arch. Dermatol.- 1983.- Vol.119, №10, P.836-9.

99. Ma, H.J. Generalized granuloma annulare associated with chronic hepatitis B virus infection / H.J. Ma, W.Y. Zhu, X.Z. Yue // J. Eur. Acad. Dermatol. Vene-reol. - 2006. - № 20.-P. 186-189.

100. Manstein, D. Fractional photothermolysis: a new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury / D. Manstein, G.S. Herron, R. K. Sink // Lasers. Surg. Med. - 2004 - № 34(05):426-438.

101. Maoz, K. Subcutaneous granuloma annulare mimicking dermatomyositis / K. Maoz, S.Greenberger, A. Maly // Pediatr. Dermatology. - 2020 - P. 687-689.

102. Marcus, D. V. Granuloma annulare treated with rifampin, ofloxacin, and minocycline combination therapy // D. V. Marcus, B. H. Mahmoud, I.H. Ham-zavi // Arch. Dermatol. - 2009 - №145. - P.787-9.

103. Marcus, D. V. Granuloma annulare treated with rifampin, ofloxacin, and minocycline combination therapy. D. V. Marcus, B.H. Mahmoud, I.H. Hamzavi // Arch. Dermatol. - 2009 - № 145. - P. 787-9.

104. Martin-Saez, E. Efficacy of dapsone on disseminated granuloma annulare: a case report and review of the literature / E. Martin-Saez, M. Fernandez-Guarino, R. Carrillo-Gijon, [et al.] // Actas. Dermosifilogr. - 2008 - № 99. - P. 64-8.

105. Mempel, M. T-cell receptor repertoire and cytokine pattern in granuloma an-nulare: defining a particular type of cutaneous granulomatous inflammation / M. Mempel, P. Musette , B. Flageul [et al.]//J. Invest. Dermatol. - 2002 - № 6. - P. 957-66.

106. Miguel, F. Generalized granuloma annulare after pneumococcal vaccination / F. G. Miguel, A. Marcial, M. G. Alejandro // Dermatol. - 2021. - № 96. - P. 5963.

107. Ming, H. Fractional photothermolysis: a review and update / H. Ming, A. Kimyai-Asadi // Cutan. Med. Surg. - 2008 - № 27. - P. 63-71

108. Muhlbauer, J.E. Granuloma annulare/ J.E. Muhlbauer //J. Am. Acad. Derma-tol.-1980.- №3.P.217-30.

109. Muhlbauer, J.E. Granuloma annulare/ J.E. Muhlbauer// J. Am. Acad. Derma-tol.- 1980.- №3.P.217-30.

110. Muhlemann M.F. Localized granuloma annulare is associated with insulin-dependent diabetes mellitus / M.F. Muhlemann , D.R. Williams. // Br. J. Dermatol. - 1984.- № 111.-P. 325-329.

111. Müller, CSL, Vogt T. Granuloma annulare - is it a paraneoplastic condition for malignant lymphoma? // Journal of the German Dermatological Society. -2021. - P. 803-812.

112. Murdaca, G. Anti-tumor necrosis factor-a treatment with infliximab for disseminated granuloma annulare/ G. Murdaca, B.Colombo, G. Barabino // Am. J. Clin. Dermatol. -2010-№11.- P.437-9.

113. Muse, M.Granuloma annulare on the palms / M. Muse, J. Prohaska, M.Shah // Dermatology Online Journal. - 2021 - P. 130.

114. Nives, P. Localized Perforating Granuloma Annulare / P. Nives, M. Brada-mante, S. L. Hadzavdic // Acta. Dermatovenerol. Croat. - 2019. - № 27. - P. 33-35.

115. Pap, N. Localized Perforating Granuloma Annulare. / M. Bradamante , S. Ljubojevic Hadzavdic // Acta Dermatovenerology Croatica. - 2019. - P. 33-36.

116. Pasmatzi, E. Temporary remission of disseminated granuloma annulare under oral isotretinoin therapy / E. Pasmatzi, S. Georgiou, A. Monastirli, [et al.] // Int. J. Dermatol. - 2005 - №44. - P. 169-71.

117. Passeron, T. Treatment of granuloma annulare with the 595-nm pulsed dye laser, a multicentre retrospective study with long-term follow-up/ Passeron T, Fu-sade T, Vabres P [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol.- 2013- №27.- P. 785-788.

118. Pavlovsky, M. NB-UVB phototherapy for generalized granuloma annulare / M. Pavlovsky, L. Samuelov, E. Sprecher, H. Matz // Dermatol. Ther. - 2016. -Vol. 29, № 3. - P. 52 - 4.

119. Pederiva, F. Subcutaneous granuloma annulare:a diagnostic conundrum-learning from mistakes./ F. Pederiva, G. Paloni, I. Berti //Pediatr. Emerg. Care.-2017.- Vol.33,№8.-P 30-31.

120. Peggy, R. Diagnosis and management of granuloma annulare / R. Peggy // Am. Fam. Physician. - 2006 - № 15. - P. 1729-34.

121. Penas, P.F. Perforating granuloma annulare/ P.F. Penas, M. Jones-Caballero, J. Fraga, J.Sanchez-Perez//Int. J. Dermatol.-1997.-Vol.36,№5.-P.340-348.

122. Piette, E.W. Granuloma annulare: Clinical and histologic variants, epidemiology, and genetics /E.W. Piette, M.Rosenbach // J. Am. Acad. Dermatol.-2016.- №75.-P.457-465.

123. Rallis, E. Granuloma annulare of childhood successfully treated with potent topical corticosteroids previously unresponsive to tacrolimus ointment 0.1% / E. Rallis, E. Stavropoulou, C. Korfitis // Clin. Exp. Dermatol. - 2009 - №34. -P. 475-6.

124. Requena L. Subcutaneous granuloma annulare / L. Requena, M. T. Fernán-dez-Figueras // Cutan. Med. Surg. - 2007. - №26. - P.96-9.

125. Rigopoulos, D. Pimecrolimus 1% cream in the treatment of disseminated granuloma annulare / D. Rigopoulos, A. Prantsidis, E. Christofidou, [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2005 - № 152. - P. 1364-5

126. Robati, R.M., Bahmanjahromi A., Bidari-Zerehpoosh F. Periorbital granuloma annulare following mesotherapy. / Reyes-Baraona F., Hasbún, P., González S., Zegpi M.S. Subcutaneous granuloma annulare: a case report. // Rev Chil Pediatr. - 2017. - P. 652-655.

127. Rokhsar, C. K. The treatment of melasma with fractional photothermolysis: a pilot study / C. K. Rokhsar, R. E. Fitzpatrick // Dermatol. Surg. - 2005 - № 31. - P. 1645-1650.

128. Rombold, S. Efficacy of UVA1 phototherapy in 230 patients with various skin diseases / S. Rombold, K. Lobisch, K. Katzer, TC. Grazziotin, J. Ring, B. Eberlein // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2008. -Vol. 24, №1. -P. 19 - 23.

129. Rosmarin, D. Successful treatment of disseminated granuloma annulare with adalimumab/ D. Rosmarin, A. La Raia, S. Schlauder , [et al.] // J. Drugs Derma-tol.- 2009-№ 8.-P.169-71

130. Rubin, C.B.Granuloma annulare: a retrospective series of 133 patients/ C.B. Rubin, M. Rosenbach // Cutis.-2019.-№2.-P.02-1066.

131. Ruocco, E. Granuloma annulare in a site of healed herpes zoster: Wolf's iso-topic response / E. Ruocco, A. Baroni, F.T. [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2003. - № 17.- P. 686-688.

132. Sabat , R. T cell pathology in skin inflammation / R. Sabat, K. Wolk, L // Received. - 2019 - № 22 - P.14.

133. Sahin, M. Generalized granuloma annulare in a patient with type II diabetes mellitus: successful treatment with isotretinoin / M. Sahin, A. Turel-Ermertcan, S. Ozturkcan, [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2006 - №20. - P. 111 -4

134. Saied, N. Treatment of generalized granuloma annulare with dapsone / N. Saied, R. A. Schwartz, S. A. Estes // Arch. Dermatol. - 1980 - № 116. - P. 1345-1346.

135. Samson Yashar, S. Narrowband ultraviolet B treatment for vitiligo, pruritus, and inflammatory dermatoses / S. Samson Yashar, R. Gielczyk, L. Scherschun, [et al.] // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2003 - №19. - P. 164-8.

136. Schnopp, C. UVA1 phototherapy for disseminated granuloma annulare / C. Schnopp, S. Tzaneva, M. Mempel, K. Schulmeister, D. Abeck, A.Tanew // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2005. -Vol. 21, № 2. - P. 68 - 71.

137. Schulz, K. H. Simultaneous appearance of papulonecrotic and granuloma an-nulare-like tuberculids during vitamin D treatment / Schulz, K. H. // Hautarzt. -1954 - № 5. - P. 213-7.

138. Schulze-Dirks, A. Granuloma annulare disseminatum: successful therapy with fumaric acid / A. Schulze-Dirks, D. Petzoldt // Hautarzt. - 2001 - № 52. - P. 228-30.

139. Schwartz, R.A. Hodgkin's disease and granuloma annulare / R.A. Schwartz, R.C. Hansen, P.J. Lynch // Arch. Dermatol. - 1981. - № 117. - P. 185-186.

140. Setoyama, M. Granuloma annulare associated with Hodgkin's disease / M. Setoyama, F.A. Kerdel, J.J. Byrnes// Int. J. Dermatol. - 1997. - № 36. - P. 445448.

141. Shiang-Yu, Y Bacilli-containing granuloma with subsequent granuloma annu-lare-like eruptions following Bacillus Calmette-Guerin vaccination / Y. Shiang-Yu, C. Chung-Hsing // Pediatr. Neonatol. - 2018 - № 59. P. 525-526.

142. Shimizu, S. Atypical generalized granuloma annulare associated with two visceral cancers / S. Shimizu, C. Yasui , K. Tsuchiya // J. Am. Acad. Dermatol. - 2006. - № 54. - P. 236-S238.

143. Simon, M. Antimalarials for control of disseminated granuloma annulare in children / M. Simon // P. J. Am. Acad. Dermatol. - 1994 - №31. - P. 1064-5.

144. Smith, M. Granuloma annulare / M. D. Smith, J.B. Downie, D. DiCostanzo // Int. J. Dermatol. - 1997. - №36. - P. 326-333.

145. Strahan, J.E. Granuloma annulare as a complication of mesotherapy: a case report / J.E. Strahan, J.L. Cohen // Chorny. Dermatol. Surg. - 2008. - № 34. -P. 836-8.

146. Takayama, K. Papular granuloma annulare with subcutaneous granulomatous reaction induced by a bee sting / K. Takayama, T. Satoh, H. Yokozeki H. [et al.] // Acta Derm. Venereol. - 2008. - № 88. - P. 519-520.

147. Tang, W.Y. Resolution of generalized granuloma annulare with isotretinoin therapy/ W.Y. Tang ., L.Y. Chong, K.K. Lo// Int. J. Dermatol.- 1996-№ 35.-P.455-456.

148. Järanu, T. Subcutaneous Granuloma Annulare. / T. Järanu, M. Grigorovici,

C. Magda // Acta. Dermatovenerol. Croat. - 2017. - № 25. - P. 292-294.

149. Tebeica,T. Interstitial Granulomatous Dermatitis / T. Tebeica, C. Voicu, J. W. Patterson // Open. Access. Maced. J. Med. Sci. - 2017 - № 21. - P. 543-544.

150. Thornsberry, L.A. Etiology, diagnosis, and therapeutic management of granuloma annulare: an update/ L.A. Thornsberry// Am. J. Clin. Dermatol.- 2013.-№14.-P. 279-90.

151. Tomasini, D. Plasmacytoid dendritic cells: an overview of their presence and distribution in different inflammatoryskin diseases, with special emphasis on Jessner's lymphocytic infiltrate of the skin and cutaneous lupus erythematosus /

D. Tomasini, T. Mentzel, M. Hantschke / J. Cutan. Pathol. - 2010. - № 37. P.1132-1139.

152. Toro, J. Granuloma annulare and human immunodeficiency virus infection / J. R. Toro, P. Chu, T. S. Yen, [et al.] // Arch. Dermatol. - 1999. - № 135. P. 1341-6.

153. Umbert, P. Histologic, ultrastructural and histochemical studies of granuloma annulare/ P.Umbert, R.K. Winkelmann //Arch. Dermatol. -1977 -№12.-P.1681-6.

154. Vazquez-Lopez, F. Localized granuloma annulare and autoimmune thyroiditis: a new case report / F. Vazquez-Lopez, M.A. Gonzalez-Lopez, C. Raya-Aguado, [et al.]//J. Am. Acad. Dermatol. - 2000. - № 43. - P. 943-945.

155. Vazquez-Lopez, F. Localized granuloma annulare and autoimmune thyroiditis: a new case report / F.Vazquez-Lopez, M. A. Gonzalez-Lopez, C. Raya-Aguado, [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol - 2000 - №43. - P. 943-5.

156. Visconti, M.J., Ashack K.A., Ashack R.J. Granuloma annulare: strengthening potential associations and pentoxifylline as a therapeutic option. // Journal Dermatology Treatment. - 2021. - P. 381-382.

157. Voulgari, P. V. Granuloma annulare induced by anti-tumour necrosis factor therapy / P. V. Voulgari , T. E. Markatseli, S. A. Exarchou // Ann. Rheum. Dis.

- 2008. № 67. - P. 567-70

158. Wagner, G. Linear granuloma annulare in an infant - An unusual clinical presentation/ J. Schmoll, M.M. Sachse // J. Dtsch. Dermatol. Ges.-2012.-№10.P.434-5.

159. Wang, A. Treatment of granuloma annulare and suppression of proinflammatory cytokine activity with tofacitinib./ N.T. Rahman., M.K. McGeary, [et al.]//Journal Allergy Clin. Immunol. -2021. - P. 1795-1809.

160. Watanabe, S. Remission of generalized erythematous granuloma annulare after improvement of hyperlipidemia and review of the Japanese literature / S. Watanabe, M Tanaka, K. Kobayashi // Dermatol. Pract. Concept. - 2014. - № 4.

- P. 97-100.

161. Weisenseel, P. Photodynamic therapy for granuloma annulare: more than a shot in the dark. / P. Weisenseel, A. Kuznetsov, S. Molin, [et al.] // Dermatology. - 2008 - №217. - P. 329-32.

162. Weisenseel, P. Photodynamic therapy for granuloma annulare: more than a shot in the dark / P. Weisenseel, A.V. Kuznetsov, S. Molin, T. Ruzicka, C. Berking, J.C. Prinz // Dermatology. - 2008. -Vol. 217, № 4. - P. 329 - 32.

163. Weiss, J. Treatment of granuloma annulare by local injections with low-dose recombinant human interferon gamma / J. M. Weiss, S. Muchenberger, E. Schopf // J. Am. Acad. Dermatol. - 1998 - №39. - P.117-9.

164. Wick, M. Granulomatous and histiocytic dermatitides / M. R. Wick // Semin. Diagn. Pathol. - 2017 - № 34. - P. 301-311.

165. Wollenberg, A. Plasmacytoid Dendritic Cells: A New Cutaneous Dendritic Cell Subset with Distinct Role in Inflammatory Skin Diseases / A. Wollenberg, M.Wagner, S. Gnther // J. Invest. Dermatol. - 2002 - №119 - P.1096-102.

166. Wollina, U. Granuloma annulare disseminatum responding to fumaric acid esters / U. Wollina // Dermatol. Online. J. - 2008 - №14. - P.12

167. Wong, G.N. Pentoxifylline as a treatment for granuloma annulare/ G.N. Wong, E. Wee, M. Tam// J. Dermatol.-2019-.№4.-P. 328-331.

168. Wu, J. Granuloma annulare associated with immune checkpoint inhibitors / J. Wu, B. Y. Kwong, K. J. Martires, [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2018. - № 32.P. 24-26.

169. Zaba, L.C. Normal human dermis contains distinct populations of CD11cBDCA-1 dendritic cells and CD163FXIIIA macrophages / L.C.Zaba, J. Fuentes-Duculan , R.M. Steinman // J. clin. Invest. - 2007 - №117 - P.2517-25.