Количественный прогностический мониторинг эффективности радиотерапии злокачественных опухолей: экспериментальные исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор биологических наук Григорьева, Елена Юрьевна

• Григорьева, Елена Юрьевна
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Григорьева, Елена Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

ОПУХОЛЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).у

1Л. Факторы резистентности опухолей.

1.2. Принципы прогнозирования реакции опухолей.

1.2.1. Прогноз эффективности лечения на основании реакции 25 первичного опухолевого узла.\.

1.2.2. Параметры кривых выживаемости для прогноза реакции опухоли

1.2.3. Измерение клеточной кинетики.

1.2.4. Естественная потеря клеток.

1.2.5. Гетерогенность клеточных популяций в опухолях.

1.3. Использование иммунологических маркеров и молекулярно - 37 генетических методов для оценки эффективности проводимой терапии.

1.4. Использование радиофармпрепаратов для диагностики и терапии.

1.5. Использование радиоактивных маркеров для оценки эффективности 50 лучевой терапии на основе клеточно - кинетических параметров.

1.5.1.3Н-, 14С-, пС-тимидин.

1.5.2.32Р.

1.6. 5-йод-2'-дезоксиуридин - радиоактивный маркер реакции опухоли на терапевтическое воздействие.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ТЕХНИКА ЭКСПЕРИМЕНТОВ.

2.1. Постановка экспериментов.

2.2. Экспериментальные животные и опухолевые модели.

2.3. Используемые радиоизотопные маркеры.

2.4. Облучение опухолей.

2.5. Радиометрия и дозиметрия.

2.6. Параметры изменения роста опухоли.

2.7. Включение ЙДУР в ДНК опухолевых клеток.

2.8. Методы оценки экспериментальных данных.

ГЛАВА 3. КИНЕТИКА ВЫВЕДЕНИЯ 5-йод-2'-ДЕЗОКСИУРИДИНА.

3.1. Выведение 5-йод-2'-дезоксиуридина из опухолевой и здоровой ткани

3.2. Оценка уровня потери из опухоли радиоактивного 5-йод-2'-дезоксиуридина, включившегося в опухоль до облучения.

3.2.1. Культура клеток HeLa.

3.2.2. Меланома В-16.

3.3. Оценка уровня включения в опухоль радиоактивного 5-йод-2'-дезоксиуридина после облучения.

3.3.1. Меланома В-16.

3.3.2. Саркома-180.

3.4. Сравнительная кинетика выведения I -5-йод-2'-дезоксиуридина и 1311-5-йод-2'-дезоксиуридина при локальном лучевом воздействии на опухоли.

ГЛАВА 4. ПАРАМЕТРАМ ВЫВЕДЕНИЯ 5-йод-2'-ДЕЗОКСИУРИДИНА ДЛЯ ОЦЕНКИ РЕАКЦИИ ОПУХОЛИ НА ОБЛУЧЕНИЕ. ц-j

4.1. Сравнение выведения меченого йодида в форме Na+Fn 5-йод-2'-дезоксиуридина из зоны опухоли.

4.1.1. Выведение меченого йодида.

4.1.2. Выведение меченого 5-йод-2'-дезоксиуридина.

4.2. Количественная in vivo оценка включения 5-йод-2'-дезоксиуридина в ДНК опухолевых клеток.

4.3. Параметры включения 5-йод-2'-дезоксиуридина для in vivo оценки уровня синтеза ДНК опухолевых клеток.

ГЛАВА 5. ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РАЗРАБОТАННЫХ ПАРАМЕТРОВ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ДИНАМИКИ РОСТА

ОПУХОЛИ ПОСЛЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ.13?

5.1. Влияние облучения на параметры роста опухолей.

5.1.1. Оценка параметров роста опухоли.

5.1.2. Действие локального облучения на изменение параметров роста опухоли.

5.2. Взаимосвязь роста опухоли и параметров выведения

5-ЙОД-21-дезоксиуридина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Количественный прогностический мониторинг эффективности радиотерапии злокачественных опухолей: экспериментальные исследования»

Актуальность проблемы

Современная онкология располагает большим арсеналом средств, позволяющих в зависимости от гистологии, темпов роста опухоли, иммунологического и гормонального статусов выбрать оптимальные способы лечения злокачественных новообразований. Среди этих способов одним из основных является лучевое лечение. Примерно 70% от общего числа больных с онкологическими заболеваниями назначают, лучевую терапию либо в виде самостоятельного курса лечения, либо в сочетании с другими методами лечения.

Эффективность лучевой терапии во многом зависит от возможности раннего прогнозирования реакции опухоли на воздействие. Важным аспектом проведения терапии является также наличие методов, способных обеспечить оптимальное индивидуальное планирование и контроль за ее проведением. Кроме того, для выработки оптимального индивидуального плана лечения злокачественных опухолей и коррекции ранее намеченной схемы в процессе курса терапии большое значение имеет возможность ранней оценки реакции опухоли на облучение. Однако в клинической практике нет метода, с помощью которого можно было бы быстро получить надежную количественную информацию.

Разработка методов прогнозирования на основе цитокинетических параметров (общего числа клеток, фракции роста, распределения клеток по фазам клеточного цикла), а также таких биологических параметров, как скорость пролиферации, репопуляции, фракции выживших клеток и др., позволяющих осуществлять количественную оценку и прогнозирование ответа опухоли на воздействие в экспериментальной радиобиологии, в клинических условиях затруднено в силу различных причин. Большая вариабельность данных параметров даже для опухолей одного и того же типа, а также необходимость частых биопсий в процессе лечения практически не позволяют использовать эти важные параметры для раннего прогноза реакции опухоли.

Применяющиеся в клинике рентгенологические, томографические, эндоскопические и другие методы позволяют получить ответ о реакции опухоли на терапевтическое воздействие лишь через некоторое время после курса лечения, когда оптимальное индивидуальное планирование уже исключено. Таким образом, терапевтическое воздействие на организм больного продолжают даже тогда, когда оно не приносит никакого положительного эффекта (в силу радио - или химиорезистентности опухоли), но приводит к тяжелым побочным эффектам. В этой связи создание, в первую очередь, раннего, простого, нетравматичного, информативного метода получения надежных количественных параметров, характеризующих ответ опухоли на воздействие, является актуальной задачей современной онкологии. Мы считаем весьма перспективным для оценки эффективности лучевой терапии использование радионуклидных методов. В частности, применяя йод-дезоксиуридин (ИДУР), меченный гамма-излучающими изотопами йода, можно с помощью внешних детекторов неинвазивно проследить за включением радиоактивной метки (РМ) в опухоль и оценить уровень синтеза ДНК в ответ на противоопухолевое воздействие. Основанием для использования скорости выведения ЙДУР из опухоли в качестве прогностического показателя эффективности терапии послужили особенностим фармакокинетики ЙДУР, который включается в ДНК активно пролиферирующих клеток, претерпевает в основном все биохимические превращения в течение 15 минут после введения и покидает эти клетки

О 1 1 только после их гибели. В отличие от иных маркеров ( Н-тимидина, С

I О тимидина, F-тимидина, бромдезоксиуридина), при использовании ЙДУР после гибели меченой клетки происходит быстрое дейодирование и выделение продуктов распада ДНК, что ограничивает реутилизацию радиоактивности другими клетками. Измерение включения ЙДУР в ДНК опухоли, т.е. количественная оценка пролиферативной активности опухоли неинвазивным способом, может стать инструментом для подбора оптимальных схем лечения опухолевых больных и обеспечить более раннюю и, возможно, более точную оценку реакции опухоли на проводимую терапию, а также предоставить информацию для составления клинического прогноза.

Цель представленной работы — повышение эффективности лучевой терапии на основе индивидуального количественного прогнозирования реакции опухоли на противоопухолевое воздействие.

Задачами работы являются:

1. Оценка эффективности лучевой терапии с использованием ЙДУР, меченного радиоизотопами йода.

- оценка уровня потери, включившегося I-ИДУР в опухолевые клетки (перевиваемая опухоль мышей меланома В-16 и культура клеток HeLa), после рентгеновского облучения;

- оценка влияния локального рентгеновского излучения на уровень включения в опухоль (перевиваемые опухоли мышей меланома В-16 рг и и саркома

180) "Ч-ИДУР после ее облучения.

2. Разработка параметров количественной оценки реакции опухоли индивидуального животного на облучение с использованием меченного различными изотопами йода ИДУР.

Для этого:

- на перевиваемой опухоли мышей меланома В-16 методами радиометрии провести сравнительное изучение параметров выведения 1251-ЙДУР из зоны опухоли при различных дозах ее локального рентгеновского облучения, облучения тепловыми нейтронами и тепловыми нейтронами в присутствии введенного Na2,0B12HnSH (10BSH);

- на перевиваемой опухоли мышей меланома В-16 методами радиометрии провести сравнительное изучение параметров выведения из зоны опухоли 1311-ЙДУР, введенного до облучения опухоли, и 1251

ЙДУР, введенного тому же животному после рентгеновского облучения опухоли;

- на перевиваемой опухоли мышей меланома В-16 методами радиометрии провести сравнительное изучение параметров выведения

125 И- 125

I-Na I" и 1-ИДУР из зоны опухоли после ее локального облучения в различных дозах рентгеновского излучения;

- разработать количественные параметры, характеризующие включение ЙДУР в ДНК опухолевых клеток на основе анализа кинетических кривых выведения радиоактивной метки ЙДУР из меланомы В-16 и саркомы-180;

- определить количественную зависимость между изменением параметров включения ЙДУР в опухоль и уровнем изменения синтеза ДНК опухоли при ее локальном рентгеновском облучении, при облучении тепловыми нейтронами и тепловыми нейтронами в присутствии введенного ,0BSH;

3. Оценка эффективности использования разработанной модели для раннего индивидуального неинвазивного мониторинга лучевой терапии опухоли. Для этого:

- оценить противоопухолевый эффект (меланома В-16 и саркома-180) действия рентгеновского излучения, тепловых нейтронов и тепловых нейтронов в присутствии введенного 10BSH;

- определить количественную взаимосвязь между разработанными параметрами включения ЙДУР, параметрами роста опухоли и дозой облучения опухоли для отдельных животных;

- разработать схему оценки индивидуального количественного прогноза эффективности лучевого воздействия на опухоль с использованием параметров выведения меченого ИДУР.

Научная новизна

Все исследования выполнены в нашей стране впервые, часть исследований выполнена впервые в мире.

• Разработаны критерии ранней неинвазивной оценки эффективности лучевой терапии индивидуальных опухолей на основе параметров,

I о 1 ^ характеризующих скорость выведения из опухоли I-ИДУР, введенного в

125 организм до облучения опухоли, и I-ИДУР, введенного тому же животному после облучения опухоли.

• Определены количественные параметры зависимости включения ИДУР в опухолевые клетки и уровнем изменения синтеза ДНК опухоли при ее локальном рентгеновском облучении в различных дозах, а также при облучении тепловыми нейтронами и облучении тепловыми нейтронами в присутствии с ,0BSH - Wl(d/0).

• Показано, что отношения угловых коэффициентов (К) начального участка (до 48 часов) кривых, построенных по регистрируемой над зоной

131 ^ 125т опухоли радиоактивности после введения I-ИДУР до облучения и Iо

ИДУР после облучения опухоли одному и тому же животному, коррелируют с параметрами роста опухоли

• Определены функциональные зависимости между параметрами выведения радиоактивной метки ЙДУР (К), параметрами роста опухоли и дозой облучения для отдельных животных.

• Для оценки биологической эффективности разработаны в наших экспериментах и применены биологические критерии: параметр К, рассчитываемый по скорости выведения из опухоли о радиоактивной метки введенного в организм ИДУР, регистрируемой внешним детектором над зоной опухоли и функционально связанный с показателем Wl(d/0), характеризующим зависимый от дозы облучения уровень синтеза ДНК в опухоли после ее облучения; параметр М, характеризующий зависящую от дозы долю объёма опухоли, клетки которого сохранили пролиферативную активность после облучения. Он вычисляется на основании анализа закономерностей роста опухоли в ответ на облучение, позволяет нетравматично получать оценку реакции опухоли на облучение и заменить во многих случаях сложный метод изучения выжившей после облучения фракции опухоли клеток.

Научно-практическая значимость работы

Разработана система индивидуального количественного прогноза I эффективности лучевого воздействия на опухоль с использованием параметров выведения меченного гамма-излучающими радиоактивными изотопами ЙДУР, что позволяет неинвазивно прогнозировать эффективность как лучевого воздействия на опухоль, так и других видов консервативного лечения в онкологии в течение первых двух суток.

Практическая значимость экспериментальных результатов заключается в возможности получить дополнительные сведения об индивидуальной чувствительности опухоли на терапевтическое лучевое воздействие с элементом предсказания дальнейшего развития опухоли, и, соответственно, позволит более точно выбирать для каждого пациента оптимальный режим облучения. Результаты данного исследования могут быть инструментом, дающим возможность обеспечить более раннее распознавание ответа опухоли на проводимую терапию, т.е. позволяют количественно оценить индивидуальную чувствительность опухоли и прогнозировать эффективность лучевого воздействия на нее через 48 часов после облучения Принципиально важно отметить, что разработанная и предлагаемая методика может быть использована не только при оценке лучевого воздействия, но и при других видах противоопухолевой терапии. Публикации и апробация работы

По материалам выполненных исследований опубликованы 43 научнае работы. Результаты работы были представлены и докладывались на следующих международных и отечественных конференциях и совещаниях:

- XI International Symposium on Laboratory Animals and Experimental medicine (Riga, 2-4 October, 1990);

- Всероссийский съезд онкологов (Ростов-на-Дону, 10-12 октября 1995);

- 2-я Национальная конференция «Медицинская физика-95 с международным участием» (г. Москва, 4-8 декабря, 1995);

- Совещание с международным участием «Применение нейтронов ядерных реакторов в лучевой терапии, состояние и перспективы» (г. Обнинск, 17-19 октября, 1995);

- Seventh International Symposium on Neutron Capture Therapy for Cancer (Zurich, Switzerland, 4-7 September, 1996);

- Сателлитный симпозиум «Актуальные вопросы радиобиологии нейтронов и нейтронной терапии» в рамках 3 Съезда по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность), г. Обнинск, 16 октября, 1997;

- Международный коллоквиум по проблеме INTAS (Москва, ИОНХ РАН, 4 июня 1998); Международное совещание по проблеме INTAS-96-1114 (г.Обнинск, 14 ноября 1998);

- Eighth International Symposium on Neutron Capture Therapy for Cancer (13-18 September 1998, La Jolla, California, U.S.A.);

- XY1 Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, «Научная сессия по проектам INTAS» (25-29 мая 1998г., Санкт-Петербург);

- Seventh International Radiopharmaceutical Dosimetry Symposium (April 17-19, 2002, The Department of Radiology and Radiological Sciences of Vanderbilt University Medical Center, Nashvilli, TN);

- Second Int. Conference on X-Ray and Neutron Capillary Optics (22-26.09 2004, Zvenigorod, Russia;

- III-й съезд онкологов и радиологов СНГ (Минск, 24-28.05 2004);

- Семинар «Радионуклидные технологии в физике и медицине» (Москва, ГУ РНЦ «Курчатовский институт», 28 октября, 2004г);

- IV Всероссийская научно-практическая конференция «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 16-18 марта, 2005);

- Всероссийская конференция «Радиобиологические основы лучевой терапии» (Москва, 19-20 апреля, 2005);

- VI Всероссийская научно-практическая конференция «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 24-26 марта, 2007).

Отдельные разделы настоящих исследований вошли в работы, отмеченные премией имени И.В. Курчатова за лучшую научную работу 2004 года и премией ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в области клинической онкологии за лучшую прикладную научную работу (2005 г.). На защиту выносятся:

1. Разработка метода оценки уровня включения радиоактивного ЙДУР в ДНК опухолевых клеток на основе анализа кинетических кривых выведения РМ ЙДУР из опухоли, измеренной внешним детектором.

2. Результаты анализа кинетических кривых выведения радиоактивной метки (РМ) йодида натрия и ЙДУР, меченного 1251 и 13'i, из опухоли и нормальных тканей для индивидуальных животных в норме и при различных видах облучения (рентгеновское, тепловые нейтроны, комплексное воздействие тепловых нейтронов с 10BSH)

3. Корреляционный анализ и расчет аналитического выражения, отражающего взаимосвязь между параметрами включения радиоактивного ЙДУР в ДНК опухолевых клеток, отношением угловых коэффициентов кривых выведения РМ из облученной опухоли к ее контрольному уровню и параметрами роста опухоли для различных видов облучения.

4. Система индивидуального неинвазивного количественного прогноза эффективности лучевого воздействия на основе критериев, характеризующих скорость выведения из опухоли 1311-ЙДУР, введенного до облучения опухоли, и I-ИДУР, введенного тому же животному после облучения опухоли.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 210 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов, методов и техники экспериментов, трех глав, содержащих собственные экспериментальные данные с обсуждением их результатов, заключения, выводов и указателя цитируемой литературы. Список цитируемой литературы включает 267 наименований отечественных и иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 27 рисунками, фотографиями и 11 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Григорьева, Елена Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. В процессе исследования кинетики выведения радиоактивной метки в контрольных и облученных группах, при введении радиоактивного ЙДУР после облучения опухоли, достоверно установлена зависимость радиометрических параметров от дозы облучения для разных видов излучения - рентгеновского, тепловых нейтронов и тепловых нейтронов в сочетании с 10BSH.

2. Кинетика выведения радиоактивной метки в контрольных и облученных группах, при введении радиоактивного ЙДУР до облучения опухоли, достоверно не различается в течение 6 — 9 дней. Это не отвечает задаче ранней оценки ответа опухоли на терапевтическое воздействие.

3. Разработаны параметры количественной неинвазивной оценки реакции индивидуальной опухоли на облучение с использованием меченного различными изотопами йода ЙДУР:

- модельный параметр Wl(d/0), связанный с количеством ЙДУР, включенного в ДНК опухолевых клеток, и отражающий степень изменения пролиферативной активности в индивидуальной опухоли;

- коэффициент К, который рассчитывается непосредственно по данным радиометрии с помощью внешних детекторов в первые двое суток после введения ЙДУР.

4. Определена количественная взаимосвязь параметра Wl(d/0) с коэффициентом К. Показана независимость параметров между Wl(d/0) и К от типа облучения, что позволяет сделать вывод о возможности применения коэффициента К при любом противоопухолевом воздействии, поскольку фактически он отражает сохранившийся уровень синтеза ДНК опухолевых клеток.

5. Установлена связь коэффициента К с параметрами роста опухоли (меланома В-16 и саркома-180), с дозой облучения опухоли при рентгеновском облучении, облучении тепловыми нейтронами и облучении тепловыми нейтронами в сочетании с I0BSH. Эта зависимость служит количественной мерой индивидуального ответа опухоли на противоопухолевое воздействие.

6. Для оценки эффективности облучения разработан критерий М, связанный с тем объемом опухоли, клетки которого сохранили пролиферативную активность. Он позволяет нетравматично получать оценку реакции опухоли на облучение.

7. В результате проведенного комплекса исследований научно обоснована, разработана и внедрена в экспериментальную практику система раннего индивидуального прогностического количественного мониторинга эффективности лучевого воздействия на опухоль с использованием параметров выведения меченого ИДУР. Метод позволяет уже через 48 часов прогнозировать реакцию опухоли при лечении онкологических больных.

174

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время в клинической практике не существует раннего, простого, нетравматичного, информативного метода получения надежных количественных параметров, характеризующих ответ опухоли на воздействие и способного обеспечить оптимальное индивидуальное планирование и контроль за проведением лечения. Решению этой важной проблемы и был посвящен комплекс проведенных исследований.

В соответствии с поставленной задачей в диссертационной работе решен круг взаимосвязанных вопросов, относящихся к разработке системы индивидуального количественного оперативного контроля эффективности лучевой терапии. С этой целью изучена возможность использования ЙДУР для оценки ответа опухоли индивидуального животного на облучение тремя типами излучений: рентгеновским, тепловых нейтронов и тепловых нейтронов в сочетании с 10В-содержащим препаратом.

Основой для разработки данного подхода послужили работы по изучению свойств ЙДУР [62,104,197,198,199,225], который, во-первых, будучи аналогом тимидина, вместо него встраивается избирательно в ДНК пролиферирующих клеток во время S-фазы и, во-вторых, использование ЙДУР, меченного гамма-излучающими изотопами йода, дает возможность следить за его количественными изменениями в организме с помощью внешних детекторов. Изучение динамики накопления и выведения

1 ГУ С радиоактивной метки 1-ИДУР (in vitro) на протяжении 10 суток из различных тканей показало, что уже в первые сутки обнаруживается преимущественное накопление ЙДУР в опухоли. Анализ изменения уровня радиоактивности in vivo указывает также на наличие в зоне опухоли задержки РМ в интервале времени 24-80 ч, аналогичный участок интактной лапки того же животного РМ не задерживает. Количество ИДУР в выделенной ДНК составило приблизительно 93% общей радиоактивности опухоли и оставалось неизменным с 24 до 96 ч.

Метаболическое поведение ИДУР позволяет оценить эффективность лучевой терапии с помощью двух подходов:

- В первом случае облучение опухоли проводят через несколько дней с после введения в организм радиоактивного ИДУР и регистрируют в динамике потерю РМ из зоны опухоли. Уровень потери радиоактивности в опухоли после ее облучения может служить мерой гибели опухолевых клеток в ответ на противоопухолевое воздействие. о

- Во втором случае радиоактивный ИДУР вводят в организм после облучения опухоли и регистрируют уровень включения РМ в опухоль. Снижение радиоактивности в зоне опухоли в ответ на облучение будет характеризовать уровень подавления синтеза ДНК.

Полученные нами при 1-м подходе результаты не позволяют достоверно судить о различиях в выведении РМ из опухоли в контрольных и облученных группах. Кроме того, в силу ряда факторов, РМ, высвобождающаяся из погибших раковых клеток, не всегда быстро удаляется из места гибели клетки и достоверно судить о различиях в выведении ИДУР из опухоли в контроле и при облучении опухоли можно лишь через 6-9 дней, что не отвечает задаче ранней оценки ответа опухоли на терапевтическое воздействие.

При введении ЙДУР животным после облучения опухоли, мы показали возможность оценки эффективности лучевой терапии с использованием меченого ИДУР по уровню его включения в опухоль. Было установлено наличие зависимости радиометрических параметров от дозы облучения как для разных видов излучения - рентгеновского, тепловых нейтронов и тепловых нейтронов в сочетании с 10BSH, так и для двух различных по радиочувствительности опухолей - меланомы В-16 и саркомы-180. и

Достоверное различие скоростей выведения ИДУР из зоны опухоли при локальном радиационном воздействии на нее позволило использовать ИДУР как маркер степени изменения ответа опухоли и предопределило возможность установления количественной связи между величиной скорости выведения РМ ЙДУР и дозой облучения.

Для индивидуальной оценки эффективности лучевого воздействия была использована схема с комбинированным применением препаратов ИДУР, меченных двумя различными изотопами иода

1311 и I). Предварительно было установлено, что различие в массовых числах изотопов 1311 и 1251 не влияет на результаты in vivo измерений и показана идентичность поведения 1311-ЙДУР и 1251-ЙДУР в организме мышей-самцов линии C57BL/6. Последовательное применение ЙДУР, меченного двумя различными радиоизотопами йода, введенного одному и тому же животному до и после облучения, позволило оценить реакцию опухоли на облучение для каждого отдельного животного.

На основании полученных данных можно заключить, что применение ЙДУР, меченного двумя различными радиоизотопами йода, позволяет оценить реакцию опухоли на облучение для каждого отдельного животного, то есть индивидуальную реакцию организма. При этом методика прижизненного определения параметров, характеризующих кинетику выведения меченного радиоизотопами йода ИДУР, при воздействии различными дозами облучения обладает удовлетворительной разрешающей способностью:

1. Отсутствие достоверных различий между параметрами кривых выведения

РМ "Ч-ИДУР и I-ИДУР из зоны опухоли у необлученных животных позволяет считать их поведение в организме идентичным.

2. Достоверность различий параметров РМ 1311 (контроль до облучения)

1 лг и РМ I (постоблученный параметр) у животных с облученной опухолью, дает возможность определения изменения уровня ИДУР в опухолевой зоне индивидуальных животных при противоопухолевом воздействии.

Одной из возможностей дальнейшего развития и совершенствования данного метода оценки эффективности лучевой терапии явилась разработка математических закономерностей (параметров), адекватно описывающих поведение РМ ЙДУР в опухоли и включающей в себя интересующие исследователя параметры.

В главе 4 диссертационной работы приведен вариант модели, основанной на оценке степени изменения количества меченого ЙДУР по относительному изменению площади (W) под кривой выхода РМ ЙДУР из зоны опухоли во времени. Поскольку результаты измерения РМ in vivo отражают совокупный процесс - выведение продуктов метаболизма ЙДУР главным образом йодида) и включение ИДУР в опухолевые клетки -необходимо было разделить эти процессы и определить параметры последнего. Анализ данных, полученных в экспериментах как с Nal так и с

125т

ИДУР, меченных 1, позволил нам охарактеризовать кривую выведения РМ ЙДУР из зоны опухоли суперпозицией трех основных процессов: а) выведение свободного йодида, б) метаболически связанного йодида и в) с включенного в ДНК опухолевых клеток ИДУР. Как мы показали, предложенный нами параметр Wl(d/0) (относительное изменение площади под медленной экспонентой при облучении опухоли в определенной дозе к соответствующей площади контроля), отражает уровень изменения количества ЙДУР в ДНК опухоли при действии рентгеновского излучения, тепловых нейтронов или при бинарном действии тепловых нейтронов в сочетании с 10BSH. Данные, полученные в результате in vivo измерений, практически идентичны in vitro результатам, полученным из выделенной ДНК опухолевых клеток, т.е. значения коэффициентов

10S w

Wl(d/0) для рентгеновского излучения соответствуют содержанию 1-ИДУР в выделенной опухолевой ДНК и, таким образом, может служить условной характеристикой подавления синтеза ДНК в индивидуальной опухоли.

Поскольку вычисление коэффициента Wl(d/0) достаточно громоздко, было целесообразно найти связь между этим коэффициентом и параметрами, характеризующими процесс непосредственной регистрации внешним детектором суммарной РМ. Для этой цели нами был определен коэффициент К, который является отношением угловых коэффициентов кривых выведения РМ у животных с облученной опухолью к их контрольным значениям до облучения, то есть функционально связан с количеством РМ в измеряемой зоне и достаточно просто вычисляется в первые сутки после радиационного воздействия. Полученные нами аналитические выражения для различных видов излучения отражают взаимосвязь параметров Wl(d/0) и К и указывают на независимую от вида ионизирующего излучения связь этих признаков. Данный факт дает основание рассматривать коэффициент К как возможный критерий оценки при любом противоопухолевом воздействии, поскольку фактически отражает сохранившийся уровень синтеза ДНК опухолевых клеток.

Глава 5 посвящена вопросам практического использования разработанной модели для ранней индивидуальной неинвазивной оценки эффективности лучевой терапии опухоли.

На перевиваемых опухолях меланома В-16 и саркома-180 был изучен противоопухолевый эффект действия рентгеновского излучения, тепловых нейтронов и тепловых нейтронов в присутствии введенного 10BSH. Установлено, что коэффициент К коррелирует с параметрами роста опухоли Т(3) и Т(ДОр.) с высокой степенью соответствия (г= 0,96-Ю,98 при 95% достоверности) и может быть использован в качестве показателя индивидуального ответа опухоли на облучение.

Для оценки биологической эффективности действия на опухоль используемых видов излучения наряду с принятыми критериями Т(3) и Т(Дор,) были применены разработанные в наших экспериментах биологические критерии — уже упомянутый К и параметр М.

Параметр М характеризует зависящую от дозы долю объема опухоли, клетки которого сохранили пролиферативную активность после облучения. Вычисляется он на основании анализа закономерностей роста опухоли в ответ на облучение и позволяет получать in vivo оценку реакции опухоли на облучение, заменив во многих случаях сложный метод изучения фракции выживших клеток после облучения опухоли.

В итоге, на примере меланомы В-16 и саркомы-180 показана возможность получения ответа опухоли отдельного животного для каждого из трех видов ионизирующего излучения (рентгеновского, тепловых нейтронов и комбинированного воздействия тепловых нейтронов с 10BSH), когда по известному значению параметра К и уравнению линии регрессии с учетом ее доверительной зоны, может быть определена ожидаемая величина Т(з), Т(ДОр.) или вычислить через Wl(d/0) степень подавления синтеза ДНК опухолевых клеток, или по параметру М — долю «выжившего» после облучения опухоли объема.

Таким образом, в результате проведенного комплекса исследований, разработана система индивидуального количественного прогноза эффективности лучевого воздействия на опухоль с использованием параметров выведения меченного гамма-излучающими радиоактивными изотопами ИДУР, что позволяет неинвазивно прогнозировать эффективность лучевого воздействия на опухоль в течение первых двух суток.

Практическая значимость проведенных исследований заключается в возможности получения дополнительных сведений об индивидуальной чувствительности опухоли на терапевтическое лучевое воздействие с элементом предсказания дальнейшего развития опухоли, что позволит более точно выбирать для каждого пациента оптимальный режим облучения. Данный метод может быть инструментом, дающим возможность обеспечить более раннее (в первые 48 ч) распознавание ответа опухоли на проводимую терапию.

Принципиально важно отметить, что разработанная и предлагаемая методика может быть использована не только при оценке лучевого воздействия, но и при других видах противоопухолевой терапии.

172

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Григорьева, Елена Юрьевна, 2009 год

1. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез.— СПб.: Наука, 2000, с. 199.

2. Вайнсон А.А., Кримкер В.М., Щебетенко Ю.Е. Количественная оценка лучевых реакций опухоли в клинике. Материалы 9-й конференции памяти Л.Г. Грея. Мед. радиология, 1982, N 3, с. 81-84.

3. Гусев Н.Г., Машкович В.П., Вербицкий Б.В. Радиоактивные изотопы как гамма-излучатели. М.:Атомиздат, 1964, с. 100

4. Дрейпер Н., Г.Смит. Прикладной регрессионный анализ. -М: Статистика, Москва, 1973, -391 с.

5. Заикин П.Н., Моисеев В.Н. Устойчивый метод интерпретации данных изотопного анализа.- ЖВМ и МФ, 1978, т. 2, с. 487- 492.

6. Зубовский Г.А., Габуния Р.И. Основы радионуклидной диагнрстики. -В: Клиническая рентгенорадиология, Москва, Медицина, 1985, т. 4, с. 6-59.

7. Канаев С.В., Семиглазов В.Ф., Бугрова И.Л., Власов А.Н. Оценка эффективности адъювантной лучевой терапии в консервативном лечении ранних стадий рака молочной железы pTl-2NOMO. -Вопросы онкологии, 1998, т.44, №4, с.414-421.

8. Козин С.В., Винская Н.Н. Волошина Е.А. Количественная оценка эффективности лучевой терапии опухолей в эксперименте (материалы IX Греевской конференции). Мед. радиология, 1982, N 4, с. 83-91

9. Козин С.В., Фурманчук А.В. Особенности кровоснабжения опухолей и их роль при лучевой терапии, гипертермии и гипергликемии.- Мед. радиология, 1985, N 12, с. 76-83.

10. Козин С.И., Волошина Е.А. Пострадиационное нарушение кровоснабжения опухолей при полирадиомодификации для повышения эффективности лучевой терапии. Мед. радиология, 1986, N 8, с. 53-56.12.

11. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы. Вестн. РАМН, 2001, N9, с. 65-70.

12. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1973, - 231с.

13. ОкадаШ. Радиационная биохимия клетки. М.: Наука, 1974,-407с.

14. Пелевина И.И., Саенко А.С., Глтлиб В.Я., Сынзыныс Б.И. Выживаемость облученных млекопитающих и репарация ДНК. М.:

15. Энергоатомиздат, 1985, 120 с.

16. Пелевина И.И., Афанасьев Г.Г., Готлиб В.Я. Клеточные факторы ре акции опухолей на облучение и химиотерапевтические воздействия. М.: Наука, 1978, - 304 с.

17. Пелевина И.И., Тимчева К.В. Клоногенные клетки в опухолях и их реакция на облучение и химиотерапевтические агенты.- Мед.радиология, 1981, с. 55- 60.

18. Пискунов Н.С. Дифференциальное и интегральное исчисления. М.: Наука, 1965, т.1, с.129-134.

19. Портной С.М. Возможности диагностики, прогнозирования течения и коррекция лечения рака молочной железы с помощью внутритканевого радиофосфорного исследования.- Автореф. канд. дис.- М.: ОНЦ РАМН, 1992, 48 с.

20. Радиобиологические основы лучевой терапии (доклады проблемной комиссии "Радиобиология" 18-18 мая 1985 г.). Тбилиси, 1985. - 78 с.

21. Рябухин Ю.С., Севастьянов А.И., Спрышкова Р.А. Влияние рентгеновского излучения на кинетику 5-йод-2'-дезоксиуридина в опухоли. -Мед. радиология, 1986,N 9, с. 35- 39.

22. Соколов С.Н., Силин И.Н. Нахождение минимумов функционалов методом линеаризации. Препринт ОИЯИ - Дубна, 1961, Д-810.

23. Спрышкова Р.А., Севастьянов А.И., Найденов М.Г. 125-1-йоддезоксиуридин в реакции экспериментальных опухолей на облучение.

24. Мед. радиология, 1986, N 9, с. 40-45.

25. Франкфурт О.С. Клеточный цикл в опухолях. М.: Медицина, 1975, -с. 172 .

26. Хансон К.П., Комар В.Е. Молекулярные механизмы радиационной гибели клеток. М.: Энергоатомиздат, 1985, - 227 с.

27. Хмелевский Е.В., Харченко В.П. Особенности лучевой терапии гормонзависимого рака молочной железы. Вопросы онкологии, 2003, т. 49, №6., с. 711-715.

28. Чан Тик Кань, Афанасьев Г.Г.,Пелевина И.И. Клоногенная способноть клеток солидных опухолей NKLy/LL мышей и ее изменение при облучении. -М: Рад.онкология, 1978, т. 18, N 5, с.702-707.

29. Эммануэль Н. М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. -М: Наука, Москва, 1977, 416 с.

30. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А. Радиобиология человека и животных. -М.: Высшая школа, 2004, 549 с.

31. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Магдон Э. Кислородный эффект в лучевой терапии опухолей. М.: Медицина, 1980, - 247 с.

32. Abe Y., Fukuda Н., Ishiwata К., et al. Studies oni'5 18i'0F-labeled pyrimidines. Tumor uptakes of 18-F-5-fluorouracil, 18-F-5-fluorouridine and 18-F-5-fluorodeoxyuridine in animals. Eur. J. Nucl. Med., 1983, v.8, pp.258-261.

33. Agnarsson B.J., Bjomdottir I et al. Inherited BRCA 2 mutation associated with high grade breast cancer. Breast Cancer Res. Treat, 1998, 47: 121-7.

34. Alavi JB., Alavi A., Goldberg HI., et al. Sequential computerized tomography and positron emission tomography studies in a patient with malignant glioma. Nucl. Med. Commun., 1987, v. 8, pp. 457- 568.

35. Albaum H., Goldfeder A., Eisler L. Incorporation and Turnover of Radiophsphorus in Mouse Mammary Tomors (dbrB and C3H). Cancer Res., 1952, v. 12, N 3, pp. 188-191.

36. Allaudeen H. S. Distinctive properties of DNA polymerases induced by herpes simplex virus type-1 and Epstein-Barr virus. Antiviral Research, February 1985, v.5, Issue l,pp. 1-12.

37. Amorino G., Freeman M., Choy H. Enhancement of radiation effects in vitro by the estrogen metabolite 2-methoxyestradiot. Radiat. Res., 2000,v. 153, pp. 384391.

38. Ayata M., Yamane Т., Okamoto S., Kitamura Y. and Matsumoto K. Effect of long term androgen removal on androgen-induced proliferation of seminal vesicle cells in adult mice. -Journal of Steroid Biochemistry, October 1987, v. 28, Issue 4, pp. 399-403.

39. Bader John P. Metabolic requirements for infection by rous sarcoma virus: III. The synthesis on viral DNA. Virology, May 1972, v. 48, Issue 2, pp. 485-493.

40. Bagshawe К., Sharma S., Southall P. Selective uptake of toxic nucleoside (125-IUDR) by resistant cancer.- Br.J.Radiol, 1991, v.64, pp. 37 44.

41. Bapat Ashok R., Daron Harlow H. and Aull John L. The photoinactivation of thymidylate synthase by 5-iodo-2'-deoxyuridylate. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Protein Structure and Molecular Enzymology, 9 October 1984, v. 790, Issue 1, pp. 31-35.

42. Barnum C.R., Huseby R.A., Vermud H. A time stady of the incorporation of radiophosphorus into the nucleic acids and other compounds of a transplanted mouse mammary carcinoma. Cancer Research, 1953, v.13, N 12, pp. 880-889.

43. Bartelink Harry, Begg Adrian, Martin Jose Coco, Mariska van Dijk, Laura van't Veer, et al. Towards prediction and modulation of treatment response. -Radiotherapy and Oncology, 1 January 1999, v. 50, Issue 1, pp. 1-11.

44. Beatty J., Biggs P. J., Gall K., Okunieff P., Pardo F. S., Harte K. J., Dalterio M. J. and Sliski A. P. A new miniature x-ray device for interstitial radiosurgery: dosimetry. Med. Phys., 1996, v. 23, pp. 53-62.

45. Begg A.C. Analysis of growth delay data: potential pitfalls. Brit.J.Cancer. 1980, v.41, Suppl,IV, pp. 93 - 96.

46. Begg A.C. Cell loss from several types of solid murine tumour: comparison of I-125.-iododeoxyuridine and tritiated thimidine methods.- Cell Tissue Kinet. 1977, v. 10, pp. 409 416.

47. Benda P., Lightbody J., Sato G., et al. Differentiated rat glial cell strain in tissue culture.- Science., 1968, v. 161, pp. 370 371.

48. Berns P.M.J.J., Klij Klifn J.G.M., Van Staveren I.L., et al. Prevalence of amplification of the oncogenesis c-myc, HER2/ neu and int-2 in one thousand human breast tumors: correlation with steroid receptors. Europ. J. Cancer., v.28, pp. 697-700.

49. Biggs D. S. and Thomson E. S. Radiation properties of a miniature x-raydevice for radiosurgery. Br. J. Radiol., 1996, v. 69, pp. 544-547.

50. Biron Karen K. and Elion G. B. Effect of acyclovir combined with other antiherpetic agents on varicella zoster virus in vitro. The American Journal of Medicine, 20 July 1982, v. 73, Issue 1, Part 1, pp. 54-57.

51. Bissonnette J. P. and Schreiner J. L. A comparison of semiempirical models for generating tungsten target x-ray spectra. Med. Phys., 1992, v. 19, pp. 579-582

52. Boone J. M. The three parameter equivalent spectra as an index of beam quality. Med. Phys., 1988,v. 15, pp. 304-310

53. Borisov G. Neutron dosimetry by means of Prompt gamma-ray spectrometry.-Atomn.Energ., 1986, v. 60, pp. 341-344.

54. Borisov G., Komkov M., Kuzmichov V., et al. Equipment for NAA on reactor.- Atomn. Energ., 1986, v. 60, pp. 186-190.

55. Bosiljanoff P., Porshen W., Piepenbring W. et al. In vivo untersuchungen uber die relative strahlenempfindlichke it hypoxischer tumorsellend.-Shtrahlentherapie 153, 1977, N3, pp. 178-189.

56. Brotolli M., Maggiora P., Capello D. et al. Hormonal control of growth factor receptor expression. -Basis for Cancer Management, Eds. LCastagnetta, I.Nenci. H.L.Bradlow. New York: Academy of Sciences, 1996, pp. 336-345.

57. Browne E. and Firestone R. B. Table of Radioactive Isotopes 1986 (New York: Wiley).

58. Bruno S., Poster D., Bono V., Mac Donald J., Kubota T. High-dose thymidine in clinical oncology. Cancer Treat. Rep., 1981, v.65, pp. 57- 63.

59. Burke W. et al. Recommendations for follow-up care of individuals with the inherited predisposition to cancer. 11. BRCA 1 and BRCA2. JAMA 277, 1997, pp. 997-1003.

60. Byrd Daniel M. and Prusoff William H. The effect of 5-Iodouracil on the growth and biosynthetic processes of bacteriophage T4td8 in the absence of light. -Chemico-Biological Interactions, February 1976, v. 12, Issue 2, pp. 197-210.

61. Calabresi P., Cardoso S., Finch S. et al. Initial clinical studies with 5-iodo2'-deoxyuridine.-Cancer Res., 1961, v.21,pp. 550-559.

62. Crusso A., Gianni 1., Kinsella T. Pharmacological evaluation of intravenous delivery of 5-bromodeoxyuridine to patients with brain tumors. -Cancer Res., 1984, v.44, pp. 1702-1705.

63. Cathy S.Cutler, Jason S.Lewis, Carolyn J. Anderson. Utilization of metabolic, transport and receptor-mediated process to deliver agents for cancer diagnosis. -Advanced Drug Delivery Reviews, 5 april 1999, v.37, pp. 189-211

64. Chapman J.D., Bradley Jeffrey D., Eary Janet F., et al. Molecular (functional) imaging for radiotherapy applications: an RTOG symposium, Int J of Radiation Oncology, Biology, Physics, v.55, 1 February 2003, pp.294-301

65. Chen Mei-Ru, Hsu Tsuey-Ying, Chen Jen-Yang and Yang Czau-Siung.

66. Molecular characterization of a cDNA clone encoding the Epstein-Barr virus (EBV) DNase. -Journal of Virological Methods, August 1990, v. 29, Issue 2, pp. 127-141.

67. Christman D., Crawford EJ., Friedkin M.,et al.Detection of DNA synthesis in intact organisms with positron-emitting methil-llC. thimidine. -Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1972, v.69, pp. 988-992.

68. Ciardiello F., Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clin. Cancer Res., 2001, v. 7(10), pp. 2958-2970.

69. Clifton K.H., Yatvin M.B. Cell population growth and cell loss in the MTG-B mouse mammary carsinoma. Cancer Res., 1970, v.30, pp.658-664.

70. Commerford S. L. and Joel D. D. Iododeoxyuridine administered to mice is de-iodinated and incorporated into DNA primarily as thymidylate. Biochemical and Biophysical Research Communications, 15 January 1979, v. 86, Issue 1, pp. 112-118.

71. Commerford S.L. Biological stability of IURD labeled with 125-1 after incorporation intu the DNA of the mouse. Nature, 1965, v.206, pp. 949-950.

72. Conti P., Grossman S., Wilson A., et al. Laboratory and clinical imaging studies of primary brain tumours using llC-thymidine positron emissiontomography (PET) Abstract. Proc. Ann. Meet. Am. Soc.Clin. Oncol., 1990, v.9, P. 357.

73. Couch F.J., et al. BRCA 1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. N. Engl. J. Med. 336: 1409-1415, 1997.

74. DeGroot LJ. Kinetic analysis of iodine metabolism. J.Clin.Endocrinol., 1966, v.26, p. 149.

75. Denecamp J., Kallmar R.F. In vitro and in vivo labelling of animal tumours with tritiated thimidine. Cell Tissue Kinetics, 1973, v.6, pp. 217-221

76. Denecamp J., Stewart F.A. Evidence for reduced repair capaciti in mouse tumoure relative to normal tissues. -Int.J. Radiat. Oncol. Biol.Phys., 1979, v.5, pp. 2003-2009.

77. Dethlefsen L.A. Incorporation 125-I-labeled 5-iodo-2'-deoxyuridine into the DNA of mouse mammary tomors. -New-York, SpringerVerlag, 1969, pp. 186-201.

78. Dethlefsen L.A. Reutilization of 131-I-5-Iodo-2'-deoxyuridine as compared to 3-H-thimidine in mouse duodenum and mammary tumour. -J.Natl.Cancer Inst., 1970, v.44, pp. 827- 840.

79. Dexter D.L. , Calabresi P. Intraneoplastic diversity. Biochim. et Biophys. Acta 1982. v. 695, pp. 97-112.

80. Dinsmore M, Harte K. J., Sliski A. P., Smith D. 0, Nomilos P. M., et al. A new miniature x-ray source for interstitial radiosurgery: device description. Med. Phys., 1996, v. 23, pp. 45-52.

81. Djordjevic В., Szybalski W. Genetics of human cells lines III Incorporation of5.bromo and 5-iododeoxyuridine into the deoxyribonucleic acid of human cells and its effect on radiation sensitivity. -J. Exp.Med., 1960, v.l 12, p.509.

82. Domin Barbara A., Mahony William B. and Zimmerman Thomas P. Desciclovir permeation of the human erythrocyte membrane by nonfacilitated diffusion. Biochemical Pharmacology, 21 June 1991, v. 42, Issue 1, pp. 147-152.

83. Dubravsky N.B., Maor M.N., Withers H.R. Radiation-induced inhibition of thymidine incorporation in vivo as a measure of the initial slope and RBE nO. Int.J.Radiaat. Oncol.Biol.Phys., 1985, v.ll, N8, pp.1513-1517.

84. Duffy M.J. Biochemical markers in breast cancer: which ones are clinically useful? Clin. Biochem., 2001, v. 34(5), pp. 347-352.

85. Elequin F.Muggia F.M. Ghossen N.A. Correlation between in vitro labeling indicer and tumour regression following radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1978, v. 4, N3, pp. 207-213

86. Ensminger W., Rosowsky A., Raso V., et al. A clinical-pharmacological evaluation of hepatic arterial infusions of 5-fluoro-2'- deoxyuridine and 5-fluorouracil.- Cancer Res.,1978, v.38, pp.3784-3792.

87. Epstein A. H., Cook J. A., Goffrnan T. and Glatstein E. Tumour radiosensitization with the halogenated pyrimidines 5/-bromo- and 5-iododeoxyuridine. Br. J. Radio 1., 1992, (suppI24), pp. 209-214

88. Fischer Paul H., Fang Tzann-Tarn, Lin Tai-Shun, Hampton Alexander and Bruggink Joan. Structure-activity analysis of antagonism of the feedback inhibition of thymidine kinase. Biochemical Pharmacology, 1 April 1988, v. 37, Issue 7, pp. 1293-1298.

89. Fischer Paul H., Vazquez-Padua Miguel A. and Reznikoff Catherine A. Perturbation of thymidine kinase regulation: A novel chemotherapeutic approach. -Advances in Enzyme Regulation, 1986, v. 25, pp. 21-34.

90. Ford D, Easton D, Stratton M et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA 1 and BRCA 2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet, 1998, 62, pp. 676-689.

91. Freidman L.S. et al Mutation analysis of BRCA 1 and BRCA 2 in a male breast cancer Population.- Am. J. Hum Genet., 1997, 60, pp. 313-319.

92. Gasparini G. Clinical significance of determination of surrogate markers of angiogenesis in breast cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2001, v. 37(2), pp. 97114.

93. Gerweck L.E. Hyperthermia in cancer therapy: the biological basis andunresolved questions. Cancer Res., 1985, v.45, N8, pp.253-262.

94. Gitlin D., Commerford S.L., Amsterdam E., Hughes W.L. X-rays affect the incorporation of 5-IUDR into DNA. Science, 1961, v.133, p. 1074

95. Goethals Laurence, Debucquoy Annelies, Perneel Christiaan, Geboes Karel, Ectors Nadine, et al. Haustermans Hypoxia in human colorectal adenocarcinoma: Comparison between extrinsic and potential intrinsic hypoxia markers.

96. Gorski B, Debniak T, Masojc В et al. Gennline 657 de 15 mutation in the NBSS gene in breast cancer patients.- BCLC Familial Cancer, 2005, 2. pp. 214-5.

97. Gorthals P., Lodewyckx W., Eijkeren M.Van, Dams R. Radioiodination of 2'-deoxyuridine: Preparation and preliminary evaluation in tumour-bearing rats, v.45, No 2, pp. 149-153

98. Gutierrez Crisanto. Excision repair of uracil in higher plant cells: Uracil-DNA glycosylase and sister-chromatid exchanges. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, November 1987, v. 181, Issue 1, pp. 111-126.

99. Hackel P.O., Zwick E., Prenzel N., Ullrich A. Epidermal growth factor receptors: critical mediators of multiple receptor pathways. Current Opinion on Cell Biology, 1999, v. 11, pp. 184-189.

100. Hall E. J. Radiobiology for the Radiologist, 1988, 3rd edn (Philadelphia, PA: Lippincott).

101. Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL-2. -Ann. Oncol., 2000, v. 11(6), pp. 647-663.

102. Hampton E., Eidinoff M. Administration of 5-iododeoxyuridine-I-131 in the mouse and rat. Cancer Res., 1961, v.21, pp. 345-352

103. Hayward J.L., at al. 2C-radiolabelled yhymidine: a poitential tracer for measurement of liver regeneration by PET Abstract. J Nucl Med., 1989, v. 30,pp. 30-929.

104. Harari P., Huang S. Head and neck cancer as a clinical model for molecular targeting of therapy: Combining EGFR blockade with radiation. Int. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2001, v. 49, pp. 427-433.

105. Haustermans Karin and Fowler Jack F. Is there a future for cell kinetic measurements using IdUrd or BdUrd? International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 1 February 2001, v. 49, Issue 2, pp. 505-511.

106. Herdewijn P., Kerremans L., Snoeck R., Van Aerschot A., Esmans E. and De Clercq E. Synthesis and anti-herpes activity of 5-trifluorovinyl-2'-deoxyuridine. -Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, September 1992, v. 2, Issue 9, pp. 10571062.

107. Hewitt H.B., Wilson C.W.A survival curve for mammalian leokemia cells irradiated in vivo (implications for the treatment of mouse leukemia dy whole body irradiation). -Brit., J Cancer, 1959, v. 13, pp. 69-75.

108. HoferK.G. Hughes W.L. Incorporation of 125-Ilododeoxyuridine into the DNA of L1210 leukemia cells during tumour development. Cancer Res., 1970, v.30, pp. 236-243.

109. Hofer K.G. Radiation effects on death and migration of tumour cells inmice. Radiat.Res., 1970, v.43, pp. 663-678.

110. Hofer K.G. Hofer M. Kinetics of proliferation, migration and death of L1210 ascites cells. Cancer Res., 1971, v.31, pp. 402-408.

111. Hofer K.G. Prensky W. Hughes W.L. Death and metastatic distribution of tumour cells in mice monitored with 125-I-IDUR. J.Natl.Cancer Inst., 1969, v.43, pp.763-773.

112. Holt S., Croton R., Leinster S.J., et al. In vitro thymidin labelling index in primary operable breast cancer. Eur.J. Surg. Oncol., 1986, V.12, N 1, pp.53-57.

113. Hoshino Т., Nagashima Т., Murovic J.,et al. In situ cell kinetics studies on human neuroectodermal tumors with bromodeoxyuridine labeling. J.Neurosurg., 1986, v.64, pp. 453-459.

114. Howell S., Chu В., Mendelsohn J., et al.Thymidine as a chemotherapeutic agent: pharmacologic, cytokinetic and biochemical studies in a patient with T-cell acute lymphocytic leukemia.-J.Natl.Cancer Inst., 1980, v.65, pp.277-284.

115. Howell S., Ensminger W., Krishan A., Frei E. Thymidine rescue of high-dose methotrexate in humans. Cancer Res., 1978, v.38, pp.325-330.

116. Hughes W.L., Commerford S.L., Gitlin D. DNA metabolism in vivo: l.Cell proliferation and death as measured by incorporation and elimination of IDUR.-Fed.Proc., 1964., v.23, pp. 640-648.

117. Humm J. L. and Charlton D.E. Double strand breakage in DNA produced by the photoelectric interaction with incorporated 'cold' bromine. DNA Damage by Auger Emitters (London: Taylor and Francis). 1988, pp. 111-122.

118. Humm J.,Bagshawe K.,Sharma S.,Boxer G.Tissue dose estimates following the selective uptake of 5 -125IUDR and other radiolabeled thymidine precursors in resistant tumors.- Br.J.Radiol, 1991, v.64, pp.45-49.

119. Johannson O, RanstamJ, Borg A., et at. Sunital of BRCA 1 breast and ovarian cancer in patients: apopulation- based study from southern Sweden. -J.C.Un Oncol., 1998, v.16: 1, pp. 397-404.

120. Johannson O., Bendahl O. et al. Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA 1 or BRCA 2 mutations or unknown susceptibility genes. Cancer, 1998, v. 83, pp. 310-319.

121. Kaptain S., Tan L.K., Chen B. Her-2/neu and breast cancer. -Diagn. Mol. Pathol., 2001, v. 10(3), pp. 139-152.

122. Karnas S. J., Awakumov N., Bouius D., Yu. E and Battista J. J. Early performance of a new miniature x-ray needle for high dose rate brachytherapy. -Med. Phys., 1998, v. 25, P. 1573.

123. Kim В., Keenen S., Bodnar J., Sander E. Role of enzymatically catalyzed 5-iodo-5,6-dihydrouracil ring hydrolysis on the dehalogenation of 5-iodouracil.-J.Biol.Chem., 1976, v.251, pp. 6909-6914.

124. Kinsella Т., Collins J., Rowland J., et al. Pharmacology and phase I/II study of continuous intravenous infusions of iododeoxyuridine and hyperfractionated radiotherapy in patients with glioblastoma multiforme. J.Clin.Oncol., 1988, v.6, pp. 871-879.

125. Kit Saul, Ichimura Hiroshi and De Clercq Erik. Phosphorylation of nucleoside analogs by equine herpesvirus type 1 pyrimidine deoxyribonucleosidekinase. Antiviral Research, January 1987, v. 7, Issue 1, pp. 53-67.

126. Kitamura Y., Uchida N., Odaguchi K., Yamaguchi K., Okamoto S. and Matsumoto K. Insignificance of pituitary for growth of androgen-dependent mouse mammary tumor. Journal of Steroid Biochemistry, March 1980, v. 13, Issue 3, pp. 333-337.

127. Klecker Jr.R.,Kinsella Т.,Fine L.,et al.Clinical pharmacology of 5-iodo-2'-deoxy uridine and 5-iodouracil and endogenous pyrimidine modulation.-Clin.Pharmacol.Ther., 1985, v.38, pp.45-51.

128. Kriss J., Revesz L.The distribution and fate of bromodeoxyuridine and bromodeoxycytidine in the mouse and rat.- Cancer Res., 1962, v.22, pp.254-265.

129. Kriss J., Maruyama, Y., Tung L., et al. The fate of 5-bromodeoxyuridine, 5-bromodeoxycytidine in man. Cancer Res., 1963, v.23, pp.260-268.

130. Kruger R.C. Gitlin D. Commerford S.L. IdU as a trecer of DNA metabolism in vivo. Fed.Proc., 1960, v.19, p.307.

131. Ku Katharine Y. and Goz Barry. 5-Iodo-2'-deoxyuridine inhibition of Dictyostelium discoideum differentiation and cyclic AMP phosphodiesterase activity. Biochemical Pharmacology, 1978, v. 27, Issue 11, pp. 1597-1601.

132. Kufe D., Egan E., Posowsky A., et al. Thymidine arrest and synchrony ofcellular growth in vivo.- Cancer Treat.Rep., 1980, v.64, pp. 1307-1317.

133. Kuroishi Т., Tominaga S., Morimoto Т., et al. Tumor Growth Rate and Prognosis of Breast Cancer Maihly Detected by Mass Screening. Jpn J. Cancer Res., 1990, v.81, N 5, pp. 454-462.

134. Lakbani S, Sloane J, Gusterson В et al. A detailed analysis of the morfological features associated with breast cancer in patients harbouring mutations in BRCM and BRCA 2 predisposition genes. J. Nat. Cancer Inst., 1999, v. 90, pp. 1138-1145.

135. Langen K.J., Roosen N., Kuwert Т., et al. Early effects of intra-arterial chemotherapy in patients with brain tumors studied with PET: preliminary results. Nucl. Med. Commun., 1989, v. 10, pp.779-790.

136. Laster В. H., Thomlinson W. C. and Fairchild R. G. Photon activation of iododeoxyuridine: biological efficacy of Auger electrons. -Radiat. Res., 1993, v. 133, pp. 219-224

137. Lawrence T.Davis, M., Maybaum J.,Stetson P.,Ensminger W. The dependence of halogenated pyrimidine incorporation and radiosensitization on the duration of drug exposure. Int.J.Radiet.Oncol.Biol.Phys., 1990, v.18, pp. 13931398.

138. Lee D., Prensky W., Krause G., Hughes W. Blood thymidine level and iododeoxyuridine incorporation and reutilization in DNA in mice given longacting thimidine pellets. Cancer Res., 1976, v.36, pp. 4577- 4583.

139. Lee S., Giovanella В., Stehin J, Effect of excess thymidine on the growth of human melanoma cells transplanted in thymus deficient nude mice. Cancer Lett., 1977, v.3, pp.209-214.

140. Leith J.T. Unequal medification of the thermal survival responses of clonal human colon carcinoma cell lines by decreased pH. Int.J. Radiat.Biol., 1985, v.47, N 3, pp.267-273.

141. Liaiv D, Marsb D, Li F. et al. Germ line mutations of the PTEN gene in Coulden disease, an in hereditary breast and thyroid cancer syndrom. Nat. Genet., 1997, v. 16: 64, P. 31.

142. Linderholm В., Lindh В., Tavelin B. et al. p53 and vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) expression predicts outcome in 833 patients with primary breast carcinoma. -Int. J. Cancer., 2000, v. 89(1), pp. 51-62.

143. Little John B. Characteristics of radiation-induced neoplastic transformation in vitro. Leukemia Research, 1986, v. 10, Issue 7, pp, 719-725.

144. Lliakis G., Kurtzman S. Keynote address: application of non-hypoxic cellsensitizers in radiobiology and radiotherapy: rationale and future prospects. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1989, v. 16, pp. 1235-1241.

145. Low-Beer B.V.A., Bell H.G., McCorcle H.J., et al. Measurment of Radioaktive Phosphorus in Breast Tumors in Situ: a Possible Diagnostic Procedure.

146. Preliminary Report. Radiology, 1946, N 47, pp. 492 - 493.i

147. Mahmood U., Devitt ML., Koheheril PG., et al. Quantitation of total metastatic tomor volume in the rat liverxorrelation of MR and histologic measurements.-J.MRI, 1992,v.2,pp.335-340.

148. Mahony William В., Zimmerman Thomas P. An assay for inhibitors of nucleoside transport based upon the use of 5-125I.iodo-2'-deoxyuridine as permeant, Analytical Biochemistry, April 1986, v. 154, Issue 1, pp. 235-243.

149. Mahony William В., Domin Barbara A. and Zimmerman Thomas P. Ganciclovir permeation of the human erythrocyte membrane. Biochemical Pharmacology, 15 January 1991, v. 41, Issue 2, pp. 263-271.

150. Marcus J, Watson P, Page D et al. BRCA 2 hereditary breast cancer phenotype. -Breast Cancer Res Treat, 1997, v. 44, pp. 275-277.

151. Mathias A., Fischer G., Prusoff W. Inhibition of the growth of mouse leukemia cells in culture by 5-iododeoxyuridine. Biochim.et Biophys.Acta, 1959,v.36, рр.560-561.

152. Meyer J.S., Friedman E., McCrate M.M., Bauer W. Prediction of early course of breast carcinoma by thymidine labelling. Cancer, 1983, v.51, N 10, pp. 1879-1886.

153. Meyer J.S., Province M. Proliferative index of breast carcinoma by thymidine labelling: prognostic power independent of stage, estrogen and progesterone receptors. Breast Cancer Res. Treat., 1988, N 12, pp. 191-204.

154. Miller R. W., DeGraff M. S., Kinsella M. D. and Mitchell J. B. Evaluation of incorporated iododeoxyuridine cellular radiosensitization by photon activation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1987, v. 13, pp. 1193-1197.

155. Mineura K., Yasuda Т., Kowada M., Ogawa Т., ef al. Positron emission tomographic evaluation of radiochemotherapeutic effect on regional cerebral hemocirculation and metabolism in patients with gliomas.- J.Neuro Oncol., 1987, v.5, pp.277-285.

156. Moghal N., Sternberg P. W. Multiple positive and negative regulators of signaling by the EGF-receptor. Current Opinion on Cell Biology, 1999, v. 11, pp. 190-196.

157. Molnar P., Groothuis D., Blasberg R., et al. Regional thimidine transport and incorporation in experimental brain and subcultaneous tumors.-J. Neurochem., 1984, v.43, pp. 421-432.

158. Naidenov M., Spryshkova R, Borisov G., Komkov M. Express method of quantity measurement of boron in native biological samples. Med. ref., 1986, Z.5, p. 1046.

159. Nath R., Bongiorni P. and Rockwell S. Iododeoxyuridine radiosensitization by low- and high-energy photons for brachytherapy dose rates. Radiat. Res., 1990, v.124, pp. 249-258.

160. Nazerian К. Marelc's disease lymphoma of chicken and its causative herpesvirus. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, 30 November 1979, v. 560, Issue 3, pp. 375-395.

161. Nicholson R.L, Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis. Europ. J. Cancer., 2001, v. 37, Suppl. 4, pp. 9-15.

162. Nicolini Claudio. The principles and methods of cell sychronization in cancer chemotherapy. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, 12 October 1976, v. 458, Issue 3, pp. 243-282.

163. Ogawa Т., Uemura K., Shishibo F., et al. Changes of cerebral blood flow, oxygen and glucose metabolism following radiochemotherapy of gliomas: a PET study. J. Comput. Assist. Tomogr., 1988, v. 12, pp. 290-297.

164. Otto Michael J., Lee J. J. and Prusoff William H. Effects of nucleoside analogues on the expression of herpes simplex type 1-induced proteins. Antiviral Research, October 1982, v. 2, Issue 5, pp. 267-281.

165. Painter R. B. and Young B. R. Repair replication induced by 3H incorporated into HeLa DNA. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, February 1974, v. 22, Issue 2, pp. 203-206.

166. Petereit Daniel G. and Kinsella Timothy J. An approach to radiosensitizingcervical cancer by use of chemical modulators of nucleoside metabolism. Seminars in Radiation Oncology, October 1997, v. 7, Issue 4, pp. 324-334.

167. Pitha P. M., Pitha J. and Rowe W. P. Lack of requirement of reverse transcriptase function for the activation of murine leukemia virus by halogenated pyrimidines. Virology, February 1975, v. 63, Issue 2, pp. 568-572.

168. Pitha Paula M., Rowe Wallace P. and Oxman Michael N. Effect of interferon on exogenous, endogenous, and chronic murine leukemia virus infection. -Virology, April 1976, v. 70, Issue 2, pp. 324-338.

169. Porschen R., Porschen W., Muhlensiepen H. Cell ioss from viable and necrotic tumour regions measured by 125-I-UDR. Cell tissue kinet., 1983, v. 16, pp.549-556.

170. Porschen W., Feinendegen L.E. In vivo-destimmung der zellverlustrate bei experimentaltumoren mit markiertem joddeoxyuridin. -Strahlentherapie, 1969, v.137, pp. 718-723.

171. Porschen W., Feinendegen L.E. Biologische in vivo dosimetric von 15 NeV-neutronen bei normalen und tumorzellen-zellmarkierung mit iod-125-desoxyuridin.-Strahlentherapie, 1973, v. 145, N1, pp.27-38.

172. Prichard Mark N., Prichard Lynn E. and Shipman Charles. Inhibitors of thymidylate synthase and dihydrofolate reductase potentiate the antiviral effect of acyclovir. Antiviral Research, March 1993, v. 20, Issue 3, pp. 249-259.

173. Prusoff W. Incorporation of iododeoxyuridine, an analog of thymidine, into mammalian deoxyribonucleic acid. Fed. Proc., 1959, v. 18, P. 305

174. Prusoff W., Jaffe J., Gunther H. Studies in the mouse of the pharmacology of 5-iododeoxyuridine, an analogue of thymidine. — Biochem. Pharmacol., 1960, v.3, pp. 110-121

175. Prusoff W.H. Incorporation of iododeoxyuridine, an analog of thimidine,into mammalian deoxyribonucleic acid. -Fed.Proc., 1959, v. 18, p.305.

176. Prusoff W.H. Synthesis and biological activiyies of iododeoxyuridine, an analog of thimidine. Biochim.Biophys.Acta, 1959, v.32, pp.295-296.

177. Prusoff W.H., Jaffe J., Gunther H. Studies in the mouse of the pharmacology of 5-iododeoxyuridine, an analogue of thymidine. Biochem. Pharmacol., 1960, v.3, pp.110-121.

178. Puck T.T., Marcus P. W. Action of X-rays on mammalian cells. Expt. Med, 1956, v. 103, pp. 653-666.

179. Ritter Mark A. The radiotoxicity of iodine-125 in ataxia telangiectasia fibroblasts. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Nucleic Acids and Protein Synthesis, 29 January 1981, v. 652, Issue 1, pp. 151-159.

180. Rozental JM., Levine R.L., Dodkid JA. Glucose uptuke by gliomas after treatment. A positron emission tomographic stady. -Arch Neuml, 1989, v 46, pp.1302-1307.

181. Ryabukhin Yu.S. The problem of individualized monitoring for tumour and normal tissue responses during radiation therapy. Strahlentherapie, 1984, v. 160, N11, pp.678-680.

182. Rubin H. Experimental control of neoplastic progresion in cell populations: Foulds'rules revisited. Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1994. v. 91, pp.6619-6623.

183. Sastry K. S. R. Biological effects of the Auger emitter iodine-125: a review. -Report no 1 of AAPM Nuclear Medicine Task, Group No 6, Med. Phys., 1992, v. 19, pp. 1361-1369.

184. Scott J. Karnast, Edward Yu. J. Optimal photon energies for IUdR K-edge radiosensitization with filtered x-ray and radioisotope sources Phys. Med. Biol., 1999, v. 44, pp. 2537-254 9

185. Sheldon P.W., Beg A.C., Fowler J.P. The incidence of lung metastasis in mice after treatment of implanted solid tumors with X-rays or surgery.- Brit. J. Cancer, 1974, v.30, pp. 342-348.

186. Shields A.F. Imaging tumor DNA synthesis with C-11-thymidine and positron emission tomography (PET) Abstract.- Cancer Res., 1990, v.31, p.205.

187. Shields A.F., Swenson E.R., Bassingthwaighte JB. Contribution of labeled carbon dioxide to PET imaging of C-ll-labeled compounds. J.Nucl.Med., 1992,v.33, pp. 581-586.

188. Shields A.F., Kozell LB., Link Jm., et al. Comparison of PET imaging using C-l 1-thymidine labeled in the ring-2 and methyl positions Abstract. -J. Nucl.Med., 1990, v.31, p. 794.

189. Shields A.F., Lim K., Grierson J., et al. Utilization of labeled thymidine in DNA synthesis: studies for PET. -J.Nucl.Med., 1990, v.31, pp.337-342.

190. Silvestrini R., Daidone M.G., Morta R., Costa A. Predictive of cell kinetics on clinical oumcome of human tumors.- Cell Tissues Kinet., 1984, v.l7,pp.289-294.

191. Silvestrini R., Daidone M.G., Valagussa P., et al. 3-H-thymidine labelling index as a prognostic indicator in node positive breast cancer. - J. Clin.Oncol., 1990, N8, pp. 1321-1326.

192. Sondak V., Lawrence Т., Ensminger W., Chang A. Preoperative IUDR and radiation for soft tissue sarcomas: preliminary results and normal tissue IUDR incorporation data Abstract. -J. Am.Clin.Oncol., 1990, v.9, A 1228.

193. Sotos George A., Grogan Liam and Allegra Carmen J. Preclinical and clinical aspects of biomodulation of 5-fluorouracil. Cancer Treatment Reviews,

194. January 1994, v. 20, Issue 1, pp. 11-49.

195. Steel G. Growth and survival of tumour stem cells. In: Growth kinetics of tumours. Oxford Clarendon Press, 1977, pp.217-262.

196. Strauss L., Dimitrakopoulou A., Clorius J., Schlag P., et al. Fluorine-18-uracil uptake and changes in tumor volume during chemotherapy in patients with hepatic metastases from colorectal cancer (Abstract). -J.Nucl.Med., 1989, v.30, p.911.

197. Suit H. Prediction of response of tumors to radiation treatment. In: Abstracts Third Intern. Meeting on Progr. in Radio-Oncol., 1985, Vienna, Austria, p.5.

198. Suzanne E. Berry and Timothy J. Kinsella Targeting DNA mismatch repair for radiosensitization. Seminars in Radiation Oncology, October 2001, v. 11, Issue 4, pp.300-315.

199. Tagnon H. J. Some considerations on the role of chemotherapy in individualization of cancer therapy. Strahlentherapie, v. 160 (1984), No 11, pp. 681-683

200. Teich Natalie, Lowy Douglas R., Hartley Janet W. and Rowe Wallace P.

201. Studies of the mechanism of induction of infectious murine leukemia virus from AKR mouse embryo cell lines by 5-iododeoxyuridine and 5-bromodeoxyuridine. -Virology, January 1973, v. 51, Issue 1, pp. 163-173.

202. Terada N., Yamamoto R., Takada Т., Taniguchi H., T. Mlyake, Terakawa N., et al. Inhibitory effect of progesterone on cell death of mouse uterine epithelium. -Journal of Steroid Biochemistry, December 1989, v. 33, Issue 6, pp. 1091-1096.

203. Terada N., Yamamoto R., Takada Т., Taniguchi H., Terakawa N., et al. Inhibitory effect of androgen on cell death of mouse uterine epithelium. Journal of Steroid Biochemistry, July 1990, v. 36, Issue 4, pp. 305-310.

204. Terada N., Yamamoto R., Yamamoto Т., Nishizawa Y., Taniguchi H., et al. Effect of dexamethasone on uterine cell death. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, January 1991, v. 38, Issue 1, pp. 111-115.

205. Thomlinson R.H. Radiation and the vascularity of tumors. Brit.Med.Bull.,1973, v.29,N 1,рр. 29-32.

206. Till J.R., Mc Culloch B.A. A direct measurement of .the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells.- Radiation Res., 1961, v. 14, N2, pp.222-313.

207. Tjuvajev J., Muraki A., Ginos J. et al. Iododeoxyuridine uptake and retention as a measure of tumor growth. -J. Nucl. Med., 1993, v.34, pp.1152-1162.

208. Tomlinson 1, Rabman N, Frayling I et al. Inherited susceptibility to colorectal adenomas and carcinomas: evidence for a new predisposition gene on 15ql4-22. -Gastroen erotog, 1999, 116, pp.789-795

209. Tsurumi Y., Kameyama M., Ishiwata K., et al. Fluorine-18-fluoro-2'-deoxyuridine as a tracer of nucleic acid metabolism in brain tumors.-J. Neurosurg., 1990, v.72,pp.ll0- 113.

210. Tubiana M.A. Cell kinetics and radiation oncology.-Int.J. Radi at.Oncol.Biol.Phys., 1982, v.8,pp. 1491-1489

211. Tubiana M.A. Gray medal lecture cell kinetics and radiation oncology. -Int.J. Radiation Oncol. Biol. Phys., 1982, v.8, N 9, pp. 1471-1489.

212. Tucker D. M., Barnes G. T. and Chakraborty D.P. Semiempirical model for generationg tungsten target x-ray spectra. Med. Phys., 1991, v. 18, pp. 211-218.

213. Turner В., Haffty В., Narayanan L. et al. Insulin-like growth factor-1 receptor overexpression mediatescetlular radioresistance and local breast cancer recurrence after lumpectomy and radiation. Cancer Res., 1997, v. 57, pp. 3079-3083.

214. Vander Borght Т., Pauwels S., Shambotte L., Beckers C. Repid sinthesis of2C-radiolabelled thymidine: a potential tracer for measurement of liver regeneration by PET (Abstract). -J.Nucl.Med., 1989, v.30, p. 929

215. Vanky P., Brockstedt U., Hjerpe A. and Wikstrom B. Kinetic Studies on Epiphyseal Growth Cartilage in the Normal Mouse. -Bone, April 1998, v. 22, Issue 4, pp. 331-339.

216. Vaupel P. Hypoxia in neoplastic tissue. Microvascular Res., 1977, v.13, pp. 399 - 408.

217. Verhoog L., Brekelmans C., et al. Survival and tumor characteristics of breast cancer patients with gene line mutations of BRCA 1. Lancet 1998, 35, pp. 316321.

218. Washiten W.L., Santi D.V. Assay of intracellular free and macromolecularbound metabolites of 5-fluorodeoxyuridine and 5-fluorouracil. -Cancer Res., 1979, v.39, pp. 3397-3404.

219. Watanabe K., Su Т., Klein E., et al. Nucleosides 123 synthesis of antiviral nucleosides: 5-substituted l-(2-deoxy-2-halogeno-b-D-arabinofuranosyl) cytosines and -uracils.Some structure-activity relationshops. J.Med. Chem., 1983, v. 28, pp.152-156.

220. Watanabe K., Reichman U., Hirota K., et al. Nucleosides 110 synthesis and antiherpes vims activity of some 2!-fluoro-2'deoxyarabinofuranosylpyrimidine nucleosides. J.Med.Chem., 1979, v.22, pp. 21-24.

221. Weichselbaum R., Dahlberg W., Little J.B.,et al. Cellular X-ray repair parametere of early passage squemous cell carcinoma lines derived from patients with known responses to radiotherapy. Brit.J.Cancer, 1984, v. 49, pp.595-601.

222. Welch A., Jaffe J., Cardoso S. Studies on the pharmacology of 5-iododeoxyuridine in animals and man. Cancer Res., 1960, v.3, p. 161.

223. Wen В., Deutsch E., Frascona V. et al. Tyrphostin AG 1024 modulates radiosensitivity in human breast cancer cells. Brit. J. Cancer, 2001, v. 85, pp. 2017

224. Wijffels Karien I.E.M., Marres Henri A.M., Peters Johannes P.W., Rijken Paulus F.J.W. Tumour cell proliferation under hypoxic conditions in human head and neck squamous cell carcinomas. Oral Oncology, April 2008, v. 44, Issue 4, pp. 335-344.

225. Wjittemore A, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA 1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three US population-based case-control studies of ovarian cancer. -Am J. Hum. Genet, 1997, v. 60, pp. 496-504.

226. Wood Thomas G., Marongiu Maria Elena and Prusoff William H. Effect of ultraviolet light on DNA structure in 5-iodo-2'-deoxyuridine-substituted HSV-1 DNA. Biochemical Pharmacology, 1 February 1991, v. 41, Issue 3, pp. 439-444.

227. Yamane Т., Kitamura Y., Terada N. and Matsumoto K. Proliferative response of seminal vesicle cells to androgen and estrogen in neonatally castrated mice. Journal of Steroid Biochemistry, March 1986, v. 24, Issue 3, pp. 703-708.

228. Zucker Marcia L. and Prusoff William IT. Effect of incorporation of 5-iodo-2'-deoxyuridine into HSV-1 DNA on virion sensitivity to ultraviolet light. -Biochemical Pharmacology, 15 October 1987, v. 36, Issue 20, pp. 3471-3476.

229. Zucker Marcia L., Mancini William R., Otto Michael J., Lee Jung-Ja Shim and Prusoff William H. Production of herpes simplex virus type 1 thymidine kinase in the presence of thymidine analogues. Antiviral Research, March 1986, v. 6, Issue 2, pp. 69-81.