Биотехническая система для автоматизированных исследований врожденных морфогенетических вариантов лица тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кумов Вячеслав Сергеевич

• Кумов Вячеслав Сергеевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Кумов Вячеслав Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Исследование врожденных морфогенетических вариантов лица в клинической практике

1.1. Наследственные заболевания

1.2. Схемы диагностики наследственных заболеваний

1.2.1. Диагностика «от фенотипа к генотипу»

1.2.2. Диагностика «от генотипа к фенотипу»

1.3. Базы знаний в области клинической генетики и анализа фенотипа

1.3.1. Классификация фенотипических признаков

1.3.2. Системы кодификации информации о наследственных заболеваниях

1.4. Количественная оценка фенотипических параметров лица

1.4.1. Система черепно-лицевых измерений Фаркаса

1.4.2. Исследования с использованием 3Э сканирования

1.5. Классификация генетических заболеваний по лицу без распознавания фенотипических признаков

1.5.1. Классификация генетических заболеваний по лицу с применением 3D сканирования

1.5.2. Классификация генетических заболеваний по 2Э изображению лица

1.6. Базы изображений

Выводы по главе

Глава 2. Разработка метода автоматизированных исследований врожденных

морфогенетических вариантов по двумерному изображению лица

2.1. Разработка метода автоматизированной оценки врожденных морфогенетических вариантов лица по изображению

2.1.1. Исследование качества восстановления фенотипических признаков лица

по 2Э изображениям

2.1.2. Исследование информативности отклонений фенотипических признаков для диагностики генетических заболеваний

2.2. Разработка и исследование метода распознавания генетических заболеваний по изображению лица

2.2.1. Исследование групп признаков для автоматизированного распознавания генетических заболеваний по изображению лица

2.2.2. Исследование нейросетевых моделей для извлечения глубоких признаков

2.2.3. Результаты исследования признакового пространства для задачи автоматизированного распознавания генетических заболеваний по изображению лица

2.2.4. Результаты исследования признакового пространства для задачи автоматизированного распознавания генетических заболеваний по изображению лица с учетом возрастной группы и включением 7-оценок расстояний и индексов в вектор признаков

2.2.5. Результаты распознавания отдельных синдромов на открытом множестве

Выводы по главе

Глава 3. Разработка биотехнической системы для автоматизированных исследований врожденных морфогенетических вариантов лица

3.1. Структура биотехнической системы для автоматизированных исследований врожденных морфогенетических вариантов лица

3.2. Разработка программного модуля для автоматизированных исследований

врожденных морфогенетических вариантов лица

Выводы по главе

Глава 4. Апробация биотехнической системы

4.1. Базы данных

4.2. Апробация метода автоматизированной оценки врожденных морфогенетических вариантов лица

4.3. Апробация метода распознавания генетических заболеваний по

изображению лица

Выводы по главе

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ВВОДИМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

БД - база данных

БТС - биотехническая система

ВМГВ - врожденные морфогенетические варианты

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

СКО - среднеквадратическое отклонение

СУБД - система управления базами данных

AAM - Active Appearance Model

ANN - Artificial Neural Network

CNV - вариация числа копий (Copy Number Variant)

DCNN - глубокие сверточные нейронные сети (Deep Convolutional Neural Network methods)

DSM - Dense Surface Model

FC - полносвязные слои (Fully Connected)

GWT - вейвлет-преобразование Габора (Gabor Wavelet Transform) HDRDA - High-Dimensional Regularized Discriminant Analysis HPO - Human Phenotype Ontology

kNN - метод k-ближайших соседей (k-Nearest Neighbors)

LBP - локальные бинарные шаблоны (Local Binary Patterns)

LDA - линейный дискриминантный анализ (Linear Discriminant Analysis)

LMD - Лондонские медицинские базы данных (London Medical Databases)

MIM - Менделирующая наследственность человека (Mendelian Inheritance in

Man)

OMIM - On-Line Mendelian Inheritance in Man

PCA - метод главных компонент (Principal Component Analysis)

RBF - радиальная базисная функция (Radial Basis Function)

SIFT - масштаб-независимое преобразование признаков (Scale-Invariant Feature Transform)

SVM - метод опорных векторов (Support Vector Machine)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биотехническая система для автоматизированных исследований врожденных морфогенетических вариантов лица»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. По данным Всемирной организации здравоохранения до 7 % новорожденных имеет различную наследственную патологию; в России ежегодно рождается 30 тысяч детей с врожденными наследственными заболеваниями [1].

Диагностика наследственных болезней основана на данных клинического осмотра, клинико-генеалогического анализа и результатах лабораторных исследований и традиционно выполняется по схеме «от фенотипа к генотипу» [1]. При клиническом осмотре выявляют так называемые фенотипические признаки, к которым относятся врожденные пороки развития и малые аномалии развития, называемые врожденными морфогенетическими вариантами (ВМГВ) [2]. Единичные ВМГВ встречаются примерно у 15-20 % здоровых новорожденных и не влияют на последующее развитие ребенка. Между тем, наличие у ребенка более 5-ти ВМГВ является клиническим признаком, указывающим на высокую вероятность наличия наследственного заболевания [3]. По результатам выявления и анализа фенотипи-ческих признаков и с учетом возраста, пола, семейного анамнеза формируются первичные гипотезы о наличии наследственного заболевания и осуществляется выбор схемы лабораторного исследования, по результатам которого ставится диагноз.

При диагностике недостаточно описанных генетических заболеваний применяют схему «от генотипа к фенотипу», описанную, в частности, в [4]. В данной схеме анализ фенотипа служит цели интерпретации молекулярно-генетических исследований: после секвенирования происходит постепенное отсеивание генетических вариантов, потенциально ответственных за заболевание, путем сопоставления кодируемых ими признаков с наблюдаемыми у пациента фенотипическими признаками, вероятной наследственностью и наблюдаемыми клиническими проявлениями заболевания. В случае, если генетические варианты, объясняющие клинические проявления, найдены - говорят о надежном генетическом диагнозе.

Обе диагностические схемы подразумевают необходимость анализа фенотипа пациента - выявления и описания отдельных фенотипических признаков. С учетом зачастую небольших отклонений строения органов, соответствующих ВМГВ, их высокой встречаемости и необходимостью подсчета числа ВМГВ, их оценка является наиболее сложным и субъективным исследованием, выполняемым в клинической генетике.

По разным оценкам, до 40 % всех наследственных заболеваний сопровождаются множественными изменениями в строении черепно-лицевой области [5]; ее доступность для исследования, в том числе удаленного, а также значительный задел, имеющийся в сфере автоматизированного анализа изображений лица в разных задачах, приводит к практической важности и востребованности использования че-репно-лицевой области для решения задач клинической генетики: скрининга наследственных заболеваний и классификации тех из них, которые сопровождаются наличием ВМГВ лица.

В научно-технической литературе представлены многочисленные результаты исследования фенотипа лица в задачах клинической генетики, показано, что количественные параметры, характеризующие фенотип лица и основанные на координатах антропометрических точек на его поверхности, являются информативными для скрининга и дифференцировки генетических заболеваний [6]. Однако, в подавляющем большинстве современных исследовательских работ для данных задач вместо геометрических признаков, отражающих параметры фенотипа, использованы нейросетевые (глубокие) и другие подобные признаки, не имеющие непосредственной медицинской интерпретации. Несмотря на то, что данный подход демонстрируют хорошую точность распознавания отдельных генетических заболеваний, он критически зависим от имеющихся баз данных, используемых для машинного обучения, и оставляет без использования накопленные в данной области знания о фенотипе. Вопрос информативности «классических» параметров фенотипа и целесообразности их использования наряду, например, с нейросетевыми, остается открытым.

Целью исследования является разработка и исследование метода автоматизированного выявления и анализа врожденных морфогенетических вариантов лица для решения задач клинической генетики.

Для достижения поставленной цели в работе были сформулированы и решены следующие задачи:

1. Разработка метода автоматизированной оценки ВМГВ лица по изображению.

2. Исследование пространств признаков и информативности фенотипиче-ских параметров лица в задачах клинической генетики.

3. Практическая реализация биотехнической системы (БТС) для автоматизированных исследований ВМГВ лица.

4. Апробация разработанной БТС.

Научная новизна работы:

1. Показано, что суммирование абсолютных значений z-оценок фенотипиче-ских параметров лица детей, посчитанных с учетом возраст-зависимых статистик их распределения, вместо традиционного подсчета числа выявленных ВМГВ, обеспечивает существенное повышение вероятностных характеристик при решении задач разделения «синдром / норма» как для отдельных синдромов, так и для их совокупности.

2. Показано, что пространство фенотипических признаков НРО не является исчерпывающим. Совместное использование описанных в словаре НРО и не упоминаемых в нем количественных фенотипических параметров лица существенно повышает качество решение задачи разделения «синдром / норма» как при подсчете числа выявленных ВМГВ, так и при суммировании абсолютных значений z-оценок.

3. Установлено, что суммарные информативности геометрических и глубоких признаков, оцененные по значениям коэффициентов логистической регрессии, в задаче распознавания генетических заболеваний по изображению лица, имеют

один порядок; их совместное использование приводит к существенному повышению устойчивости алгоритмов к неоднородности обучающей и тестовой выборок.

Основные научные положения, выносимые на защиту:

1. Применение алгоритмов 3D реконструкции к 2D изображению лица детей возраста от 6 до 16 лет позволяет существенно повысить вероятность выявления ВМГВ. Для описанных в проекте FaceBase параметров средняя частота выявления ВМГВ без 3D реконструкции составила 94,2 % - для 22-х параметров, лежащих преимущественно во фронтальной плоскости, и 19,7 % - для остальных 10-ти параметров. При использовании 3D реконструкции данное значение составило 96,0 % по всем 32-м параметрам.

2. Совместное использование геометрических и глубоких признаков изображения лица обеспечивает наибольшую точность распознавания генетического заболевания по сравнению с использованием каждого вида признаков по отдельности. При этом их информативность имеет один порядок и составляет для построенного и обученного на открытых базах данных алгоритма 0,45 и 0,55 соответственно.

3. Геометрические признаки характеризуются большей устойчивостью к неоднородности обучающей и тестовой выборок в задачах классификации генетических заболеваний по изображению лица, чем глубокие, а применение геометрических признаков в комбинации с глубокими признаками существенно повышает устойчивость последних. Применение обученного на открытой базе синдромов алгоритма к изображениям тестовой выборки привело к снижению точности на 18 % для геометрических признаков, на 26 % - для глубоких признаков и на 15 % - для комбинированных.

4. Для формирования групп риска по генетическим синдромам целесообразно суммировать абсолютные значения z-оценок фенотипических параметров вместно подсчета числа ВМГВ. По результатам тестирования на 355 изображениях 115 синдромов и 80-ти изображениях контрольной группы показано, что показатель АиС при решении задачи классификации «синдромы / норма» повышается с

0,8 до 0,82, а специфичность при 80 %-й чувствительности повышается с 60 % до 69 %.

Теоретическая и практическая значимость работы:

1. Разработан метод автоматизированных исследований ВМГВ лица детей по 2D изображению, основанный на построении фенотипического портрета с использованием алгоритмов 3D реконструкции, принятии решения о предварительном отнесении пациента к группе риска на основе суммы модулей z-оценок фенотипиче-ских параметров, а также на использовании для распознавания генетических заболеваний комбинированных, геометрических и глубоких признаков.

2. Обосновано совместное использование геометрических и глубоких признаков в задачах распознавания генетических заболеваний по 2D изображению лица детей; разработан, обучен и протестирован соответствующий алгоритм распознавания. Для извлечения глубоких признаков определена нейросетевая модель, карты активации которой наилучшим образом соответствуют решаемой задаче.

3. Разработано программное обеспечение автоматизированного анализа фенотипа по изображению лица (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2020665602 от 27.11.2020).

Методы исследования. В работе использованы методы математической статистики, методы обработки и анализа данных, методы машинного обучения и распознавания образов, элементы теории биотехнических систем.

Достоверность результатов основывается на использовании в работе основных положений теории биотехнических систем, методов математической статистики и других известных методов исследования. Полученные результаты не противоречат общепризнанным принципам и результатам исследований, опубликованным в работах отечественных и зарубежных авторов.

Внедрение и использование. Результаты диссертационной работы использованы в лечебно-диагностической практике ООО «Геномед» в качестве дополнительного метода скрининга наследственных заболеваний у детей; использованы при выполнении с участием автора прикладных научных исследований в рамках

Задания № 8.12871.2018/12.1 (2018-2020 гг.) и Госзадания МГТУ им. Н.Э. Баумана на 2023 г.; внедрены в учебный процесс кафедры «Биомедицинские технические системы» МГТУ им. Н.Э. Баумана.

Апробация материалов диссертации. Основные положения и результаты работы обсуждались на конференциях: XIV «Russian-Germany Conference on Biomedical Engineering (RGC-2019)» (Санкт-Петербург, 2019); IX ВНТК «Проблемы метрологического обеспечения в здравоохранении и производстве медицинской техники» (Сочи, 2019 ); 26th IEEE Conference of Open Innovations Association FRUCT (Ярославль, 2020); 15th International Joint Conference on Biomedical Engineering Systems and Technologies - BI0STEC-2022 (онлайн, 2022); XII, XIII, XIV, XV МНТК «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии - ФРЭМЭ» (Владимир-Суздаль, 2016, 2018, 2020, 2022).

Публикации. Основные результаты исследования представлены в 11 научных работах, включая 2 статьи в рецензируемых журналах и изданиях из перечня ВАК РФ и 2 работы, индексируемые в Scopus. Общий объем 7,7 п.л.

Личный вклад соискателя. Все исследования, результаты которых изложены в диссертационной работе, проведены лично соискателем в процессе научной деятельности. Заимствованный материал обозначен в работе ссылками.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав и общих выводов. Текст диссертации изложен на 137 страницах текста, содержит 38 таблиц и 29 рисунков. Указатель используемой литературы содержит 96 источников.

ГЛАВА 1. ИССЛЕДОВАНИЕ ВРОЖДЕННЫХ МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ЛИЦА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

1.1. Наследственные заболевания

Под наследственными (генетическими) заболеваниями понимают заболевания, возникновение и развитие которых связано с различными дефектами и нарушениями в наследственном аппарате клеток.

Структура наследственной и врожденной патологии человека неоднородна. В соответствии с данными Всемирной организации здравоохранения 2,5-3 % всех новорожденных имеют различные пороки развития. С возрастом частота встречаемости выявленных патологий развития увеличивается и к 10 годам может достигнуть 5-7 % за счет пороков развития органов слуха, зрения, нервной и эндокринной систем, не зарегистрированных при рождении [7].

Ежегодно в России рождается 180 тыс. детей с наследственными заболеваниями. Из них больше половины имеют врожденные пороки, около 35 тыс. - хромосомные болезни, и свыше 35 тыс. - генные болезни [8].

Доля наследственной патологии составляет значительную часть в структуре детской заболеваемости, смертности и инвалидности.

Врожденные аномалии развития (2015 г. - 13,8 %) занимают второе место среди причин смерти детей до года, уступая только отдельным состояниям, возникающим в перинатальном периоде (34,7 %) [9].

Врожденным аномалиям (порокам развития), деформациям и хромосомным нарушениям принадлежит третье место в структуре причин первичной детской инвалидности среди детей (после психических расстройств, расстройств поведения и болезней нервной системы) [10]. Показатели первичной инвалидности вследствие врожденных аномалий (пороков развития), деформаций и хромосомных нарушений у детей-инвалидов составили 4,0 и 4,5 на 10 тыс. соответствующего населения [10].

Для наследственной патологии характерны специфические особенности клинических проявлений: семейный характер заболеваний, хроническое, прогреди-ентное рецидивирующее течение, наличие специфических симптомов наследственной патологии, полиорганность поражения, врожденный характер заболевания, резистентность к наиболее распространенным схемам терапии [11].

Наследственные заболевания обусловлены мутациями, т.е. стойким изменением генома. Выделяют следующие группы наследственных заболеваний [12]:

- моногенные (менделирующие) болезни, обусловленные мутацией отдельного гена. Общий объем этой группы от всех наследственных болезней составляет 2-4 %;

- хромосомные болезни (синдромы), возникающие в результате нарушения числа или структуры хромосом, доля которых от всех наследственных болезней составляет не более 1 %;

- многофакторные (полигенные) болезни, для реализации которых, кроме соответствующей генетической конституции индивида, необходим фактор или комплекс факторов среды, запускающих формирование мутантного фенотипа (или болезни). Общий вклад этой группы заболеваний в наследственную патологию составляет 92-94 %;

- болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни геномного импринтинга, болезни экспансии тринуклеотидных повторов), общий объем которых от всех наследственный болезней не превышает 1 %;

- болезни генетической несовместимости матери и плода, возникающие в результате иммунологической реакции организма матери на антигены плода. Общий вклад этой группы болезней в наследственную патологию не более 1 % [13].

1.2. Схемы диагностики наследственных заболеваний

1.2.1. Диагностика «от фенотипа к генотипу»

Диагностика наследственных болезней основана на данных клинического осмотра, клинико-генеалогического анализа и результатах лабораторных исследований и традиционно выполняется по схеме «от фенотипа к генотипу» [1, 14]. На Рисунке 1. 1 представлены основные этапы этого подхода к диагностике генетической патологии.

Рисунок 1.1. Схема диагностики «от фенотипа к генотипу»

При клиническом осмотре выявляют так называемые фенотипические признаки, к которым относятся врожденные пороки развития и малые аномалии развития, называемые врожденными морфогенетическими вариантами [2]. Врожденный порок развития - это морфологический дефект органа, выходящий за пределы вариаций его нормального строения и приводящий к нарушению функции. Частота встречаемости врожденных пороков развития у детей составляет до 5 %.

В отличие от врожденных пороков развития, врожденные морфогенетиче-ские варианты могут быть обусловлены как наследственной патологией или тератогенным воздействием, так и являться случайными отклонениями в развитии. Они

могут возникать во всех органах, но при диагностике наследственных болезней анализируют те их них, которые выявляются при внешнем осмотре пациента.

Единичные ВМГВ встречаются примерно у 15-20% здоровых новорожденных и не влияют на последующее развитие ребенка. Между тем, наличие у ребенка более 5-ти ВМГВ является клиническим признаком, указывающим на высокую вероятность наличия наследственного заболевания [3].

По результатам выявления и анализа фенотипических признаков и с учетом возраста, пола, семейного анамнеза формируются первичные гипотезы о наличии наследственного заболевания и осуществляется выбор схемы лабораторного исследования, по результатам которого ставится диагноз [15].

1.2.2. Диагностика «от генотипа к фенотипу»

Как в научных целях, так и при диагностике недостаточно описанных генетических заболеваний применяют схему «от генотипа к фенотипу», описанную, в частности, в [4], и представленную на Рисунке 1.2. В данной схеме анализ фенотипа служит цели интерпретации молекулярно-генетических исследований, заключающихся в секвенировании ДНК и определении генетического варианта-кандидата, являющегося причиной патологии.

После секвенирования происходит постепенное отсеивание генетических вариантов, потенциально ответственных за заболевание, путем сопоставления кодируемых ими признаков с наблюдаемыми у пациента фенотипическими признаками, вероятной наследственностью и наблюдаемыми клиническими проявлениями заболевания.

Рисунок 1.2.

Схема диагностики «от генотипа к фенотипу»

В случае, если генетические варианты, объясняющие клинические проявления, найдены - говорят о надежном генетическом диагнозе. Если найдены генетические варианты, лишь не противоречащие клиническим проявлениям, говорят о вероятном генетическом диагнозе и переходят к другим уточняющим методам диагностики, являющимся вариациями приведенных двух схем. В противном случае генетический диагноз считается неустановленным.

1.3. Базы знаний в области клинической генетики и анализа фенотипа

1.3.1. Классификация фенотипических признаков

Приведенные схемы диагностики говорят о необходимости решения двух типов задач, связанных с анализом фенотипа пациента в клинической генетике: вы-

явление и описание отдельных фенотипических признаков и классификация генетических заболеваний по фенотипу с целью формирования предварительных гипотез.

Вопрос классификации фенотипических признаков является сложным ввиду их разнообразия и не всегда явно проводимой границы между типами признаков. Как правило, выделяют большие и малые аномалии развития [7]. Под большими аномалиями развития, или порогами развития, понимают грубые дефекты, нарушающие функцию пораженного органа (например, анэнцефалия, гидроцефалия, микроцефалия, спинномозговые грыжи, расщелины губы и неба, отсутствие пальцев, конечностей, атрезия кишечника), которые, как правило, приводят к значительным медицинским, социальным и косметическим проблемам [7]. Малыми аномалиями развития, или врожденными морфогенетическими вариантами (признаками-симптомами наследственных заболеваний, стигмами дизэмбриогенеза), называют морфологические изменения органов, выходящие за пределы вариаций или находящиеся у крайних границ вариаций его нормального строения, но не нарушающие функции органа (эпикант, короткая уздечка языка, деформация ушной раковины и

др.) [16].

Наибольшую сложность представляет именно выявление и интерпретация ВМГВ, которые в единичном количестве встречаются у каждого пятого здорового ребенка.

В медицинской литературе выделяют три группы ВМГВ [7]:

- альтернативные - либо есть, либо нет (преаурикулярные папилломы, че-тырехпальцевая складка ладони и др.);

- измерительные - признаки, определяемые абсолютным или относительным количественным значением (удлинение, укорочение, увеличение, уменьшение, примеры - брахидактилия, микроцефалия и др.);

- описательные - признаки, характеризующиеся изменениями кожи, волос, мягких тканей и др., к которым трудно применимы количественные оценки (пятна

на коже цвета «кофе с молоком», клювовидный нос, воронкообразная грудная клетка и др.).

Для избежания сложностей, связанных с субъективностью оценки признаков и некорректной их трактовкой, целесообразно использование единой терминологии для описания фенотипа. Одно из наиболее полных унифицированных описаний фенотипов генетических заболеваний было создано в рамках проекта Human Phenotype Ontology - HPO [17]. Данный проект направлен на обеспечение стандартизированного словаря фенотипических аномалий, встречающихся при заболеваниях человека. Словарь HPO содержит около 16 тысяч описанных фенотипических признаков. Более одной тысячи из них относится к области лица.

Применительно к пациентам HPO обеспечивает детальное фенотипирование, которое повышает точность диагноза и позволяет идентифицировать новые гены-кандидаты для генетических нарушений. HPO в настоящее время применяется большим количеством проектов, направленных на описание фенотипов пациентов и понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе их заболеваний. HPO также используется для индексирования и аннотирования информации в базах данных по генетике человека, таких как онлайн-базы данных Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [18], Orphanet [19], GWAS Central [20], ClinVar [21], а также в системах электронных медицинских карт.

Примеры признаков HPO, характеризующих область лица, приведены в Таблице 1. В словаре HPO также содержатся определения фенотипических признаков лица, которые имеют формализованное количественное описание, связанное, как правило, с расстояниями между заданными антропометрическими точками и строгим статистическим критерием (местом значения в распределении). Примером такого признака в Таблице 1 является признак «Wide mouth», о наличии которого свидетельствует превышение расстояния между углами рта среднего значения для конкретной популяционной группы более чем на два среднеквадратичных отклонения (СКО).

Таблица 1.

Примеры определений признаков НРО, характеризующих область лица

Код признака Название признака Определение

HP:0003196 Short nose Distance from nasion to subnasale more than two standard deviations below the mean, or alternatively, an apparently decreased length from the nasal root to the nasal tip.

HP:0000154 Wide mouth Distance between the oral commissures more than 2 SD above the mean. Alternatively, an apparently increased width of the oral aperture (subjective).

HP:0000286 Epicanthus A fold of skin starting above the medial aspect of the upper eyelid and arching downward to cover, pass in front of and lateral to the medial canthus.

HP:0000307 Pointed chin A marked tapering of the lower face to the chin.

1.3.2. Системы кодификации информации о наследственных заболеваниях

Существуют системы кодификации информации о наследственных заболеваниях, цель которых ускорить и объективизировать выбор диагноза из множества генетически разнородных, но клинически сходных синдромов и болезней. К их числу относится «Менделирующая наследственность человека» (Mendelian Inheritance in Man. V.A. McKusick, сокращенно - MIM) [22], интернет-версия «On-Line Mendelian Inheritance in Man - OMIM» [18]. Другими широко используемыми базами являются Лондонские медицинские базы данных (London Medical Databases -LMD) [23]. К русскоязычным системам компьютерной диагностики относятся СИНГЕН, ХРОДИС, НЕЙРОГЕН (Медико-генетический научный центр РАМН).

Среди существующих справочных данных о наследственных заболеваниях выделяется система кодификации ОгрИапе! [19], которая содержит обширный перечень врожденных редких заболеваний и соответствующие им фенотипические признаки с частотами встречаемости. ОгрИапе! включает описание более 4 тысяч редких врожденных заболеваний. В качестве терминологии фенотипических признаков используется их классификация из словаря фенотипических аномалий НРО. В Таблице 2 приведен пример описания синдрома Вильямса в ОгрИапе^ где приводятся признаки, относящиеся к области лица.

Таблица 2.

Описание признаков области лица в Orphanet для синдрома Вильямса

Синдром Признаки и их частота встречаемости, %

99-80 79-30 29-5

Вильямса Coarse facial features, Short nose, Wide Abnormality of Carious

nasal bridge, High forehead, Periorbital dental morphol- teeth,

edema, Blepharophimosis, Wide mouth, ogy, Microdon- Gingival

Epicanthus, Narrow face, Pointed chin, tia, Hypodontia, over-

Thick lower lip vermilion, Macroglossia, Abnormal den- growth

Everted lower lip vermilion, Open bite, tal enamel mor-

Broad forehead, Long philtrum, phology, Dental

Elfin facies malocclusion

При этом, по разным оценкам, множественные изменения в строении че-репно-лицевой области сопровождают до 40 % всех наследственных заболеваний [5]. Наблюдаемые при генетических синдромах фенотипические признаки лица и головы имеют устойчивый характер и имеют высокую диагностическую значимость [24, 25].

Для подтверждения частой встречаемости и высокой информативности признаков черепно-лицевой области при генетических заболеваниях был проведен анализ представленной в ОгрИапе! информации по оценке доли признаков, относящихся к области лица.

Анализ показал, что в Orphanet используется 8138 признаков НРО, из них 660 относятся к аномалиям лица (около 8 % от общего числа представленных признаков). При этом хотя бы один признак лица присутствует в 54,7 % заболеваний.

Таким образом, доступность черепно-лицевой области для исследования, наряду с относительно частой встречаемостью единичных ВМГВ и трудоемкостью их оценки приводит к высокой важности задачи объективизации оценки и интерпретации ВМГВ лица в клинической генетике.

1.4. Количественная оценка фенотипических параметров лица 1.4.1. Система черепно-лицевых измерений Фаркаса

Идея количественной оценки как измерительных, так и, по возможности, альтернативных и описательных ВМГВ лица, не нова. Так, исследовательской группой Л. Фаркаса разработана наиболее полная система антропометрических измерений для оценки черепно-лицевой морфологии, нашедшая широкое применение в клинической генетике [6].

Система измерений Л. Фаркаса основана на локализации антропометрических точек и выделяет 47 антропометрических точек лица [26]. Отдельные антропометрические точки представлены на Рисунке 1.3.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кумов Вячеслав Сергеевич, 2023 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Батышева Т. Т., Кондакова О. Б., Квасова О. В. Наследственные заболевания в практике детского невролога. Методические рекомендации № 24. Москва. 2015. 32 с.

2. Антонов О.В., Филиппов Г.П., Богачёва Е.В. К вопросу о терминологии и классификации врожденных пороков развития и морфогенетических вариантов // Бюллетень сибирской медицины. 2011. T. 10. № 4. C. 179-182.

3. Мелешкина А. В., Чебышева С. Н., Бурдаев Н. И. Малые аномалии развития у детей. Диагностика и возможности профилактики // Consilium medicum. 2015. Т. 17. № 6. С. 68-72.

4. Wright, C. F., FitzPatrick, D. R., Firth, H. V. Paediatric genomics: diagnosing rare disease in children. Nature Reviews Genetics. 2018. Т. 19. №5. С 253-268.

5. Hart T. C., Hart P. S. Genetic studies of craniofacial anomalies: clinical implications and applications // Orthodontics & craniofacial research. 2009. Т. 12. № 3. С. 212-220.

6. Farkas L. G. (ed.). Anthropometry of the Head and Face. Lippincott Williams & Wilkins, 1994.

7. Писарчик Г. А. Медицинская генетика: учебно-методическое пособие / Г. А. Писарчик, Ю. В. Малиновская. Минск: ИВЦ Минфина, 2017. 156 с.

8. Бабцева А. Ф., Юткина О. С., Романцова Е. Б. Медицинская генетика, учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов. ГБОУ ВПО Амурская государственная медицинская академия. Благовещенск, 2012. 165 с.

9. Тенденции младенческой и детской смертности в условиях реализации современной стратегии развития здравоохранения Российской Федерации / Баранов А. А. [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. 2017. Т. 72. № 5. С. 375-382. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tendentsii-mladencheskoy-i-detskoy-

smertnosti-v-usloviyah-realizatsii-sovremennoy-strategii-razvitiya-zdravoohraneniya-rossiyskoy (дата обращения: 01.10.2021).

10. Динамика и структура первичной инвалидности среди детей, проживающих в городской и сельской местности Российской Федерации в 2002-2015 гг / Ка-корина Е. П. [и др.] // Социальные аспекты здоровья населения. 2017. Т. 53. № 1. URL: http://vestnik.mednet.ru/content/view/807/30/lang,ru/ (дата обращения: 01.10.2021).

11. Бочков Н. П., Пузырев В. П., Смирнихина С. А. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002.

12. Генетика: Учебник для вузов / под ред. В.И. Иванова. М.: Академкнига.

2006.

13. Акуленко Л. В. Медицинская генетика: учеб. пособие для студентов мед. вузов по специальности «Стоматология» // М: ГЭОТАР-Медиа, 2015.

14. Карасев И.В. Биотехническая система лазерной дерматоглифической диагностики наследственных болезней: дис. ... канд. техн. наук. Москва. 2001. 150 с.

15. Мещерякова Т.И. Анализ генетических причин развития врождённой расщелины губы и/или нёба: автореферат дис. ... канд. мед. наук. Москва. 2015. 24 с.

16. Гинзбург Б.Г. Методы определения частоты врожденных пороков развития и врожденных морфогенетических вариантов у детей в системе генетического мониторинга // Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 1999. № 4. С. 41-44.

17. The Human Phenotype Ontology: a tool for annotating and analyzing human hereditary disease / Robinson P. N. [et al.] // The American J. of Human Genetics. 2008. Т. 83. № 5. С. 610-615.

18. McKusick V. A. Mendelian Inheritance in Man and its online version, OMIM // American journal of human genetics. 2007. Т. 80. № 4. С. 588.

19. Orphanet: a European database for rare diseases / Weinreich S. S. [et al.] // Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 2008. Т. 152. № 9. С. 518-519.

20. GWAS Central: a comprehensive resource for the comparison and interrogation of genome-wide association studies / Beck T. [et al.] // European journal of human genetics. 2014. Т. 22. № 7. С. 949-952.

21. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype / Landrum M. J. [et al.] // Nucleic acids research. 2014. Т. 42. №2 D1. С. D980-D985.

22. McKusick V. A. Mendelian inheritance in man: a catalog of human genes and genetic disorders. JHU Press, 1998. Т. 1.

23. Winter R. M., Baraitser М. London Dysmorphology Database // J. Med. Genet. 1987. T. 24. С. 509-510.

24. Антоненко В.Г. Фенотипические проявления при микроделеции 22g11.2, оценка диагностической значимости микроаномалий развития: автореферат дис. ... канд. мед. наук. Москва. 2004. 26 с.

25. Козлова Ю.О. Разработка технологии пре- и постнатальной диагностики группы синдромов, обусловленных микроделецией 22q11.2: автореферат дис. ... канд. мед. наук. Москва. 2014. 26 с.

26. The Farkas system of craniofacial anthropometry: methodology and normative databases / Deutsch C. K. [et al.] // Handbook of Anthropometry. NY: Springer, 2012. С. 561-573.

27. Farkas L. G., Katic M. J., Forrest C. R. International anthropometric study of facial morphology in various ethnic groups/races // Journal of Craniofacial Surgery. 2005. Т. 16. № 4. С. 615-646.

28. Farkas L. G., Munro I. R. (ed.). Anthropometric facial proportions in medicine. Charles C Thomas Pub Limited, 1987.

29. Proportion indices in the craniofacial regions of 284 healthy North American white children between 1 and 5 years of age / Farkas L. G. [et al.] // Journal of Craniofacial Surgery. 2003. Т. 14. № 1. С. 13-28.

30. Farkas L. G., Kolar J. C., Munro I. R. Craniofacial disproportions in Apert's syndrome: an anthropometric study // The Cleft palate journal. 1985. Т. 22. №2 4. С. 253265.

31. Kolar J. C., Munro I. R., Farkas L. G. Patterns of dysmorphology in Crouzon syndrome: an anthropometric study // The Cleft palate journal. 1988. Т. 25. №2 3. С. 235244.

32. Farkas L. G., Posnick J. C., Winemaker M. J. Orbital protrusion index in Treacher-Collins syndrome: a tool for determining the degree of soft-tissue damage // Deutsche Zeitschrift fur Mund-, Kiefer-und Gesichts-Chirurgie. 1989. Т. 13. №2 6. С. 429432.

33. Deutsch C. K., Mulliken J. B. Surface Anatomy of the Face in Down's Syndrome: Anthropometric Proportion Indices in the Craniofacial Regions // Journal of Craniofacial Surgery. 2001. Т. 12. № 6. С. 525-526.

34. Хромосомный микроматричный анализ как инструмент в практике современного генетического консультирования / Гнетецкая В. А. [и др.] // Детская больница. 2013. № 4. С. 55-59.

35. Microduplications of 16p11. 2 are associated with schizophrenia / McCarthy S. E. [et al.] // Nature genetics. 2009. Т. 41. № 11. С. 1223-1227.

36. The Facebase Consortium: a comprehensive program to facilitate craniofacial research / H. Hochheiser [et al.] // Developmental Biology. 2011. Т. 355, № 2, С. 175182.

37. ГОСТ Р ИСО/МЭК 19794-5-2013.

38. Palmer R. L., Helmholz P., Baynam G. Cliniface: phenotypic visualisation and analysis using non-rigid registration of 3D facial images // The International Archives of the Photogrammetry, Remote Sensing and Spatial Information Sciences. 2020. Т. 43. С. 301-308.

39. 3D analysis of facial morphology / Hammond P. [et al.] // American journal of medical genetics Part A. 2004. Т. 126. №. 4. С. 339-348.

40. 3D object classification using salient point patterns with application to craniofacial research / Atmosukarto I. [et al.] // Pattern Recognition. 2010. Т. 43. №2. 4. С. 15021517.

41. Shape-based classification of 3D facial data to support 22q11. 2DS craniofacial research / Wilamowska K. [et al.] // Journal of digital imaging. 2012. Т. 25. №2. 3. С. 400408.

42. Automated syndrome diagnosis by three-dimensional facial imaging / Hallgrí-msson B. [et al.] // Genetics in medicine. 2020. Т. 22. №. 10. С. 1682-1693.

43. A Deep Invertible 3-D Facial Shape Model for Interpretable Genetic Syndrome Diagnosis / Bannister J. J. [et al.] // IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics. 2022. Т. 26. №. 7. С. 3229-3239.

44. Alvi M.S. Facial detection of genetic disorders: дис. University of Oxford. 2019. 144 с.

45. Кумов B.C., Самородов А.В. Проблемы, подходы и перспективы разработки автоматизированных систем анализа фенотипа лица в медико-генетическом консультировании // XV МНК «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии - ФРЭМЭ'2022»: доклады. Владимир-Суздаль, 2022. С. 287-290.

46. Diagnostically relevant facial gestalt information from ordinary photos / Ferry Q. [et al.] // Elife. 2014. Т. 3. № e02020.

47. Identifying facial phenotypes of genetic disorders using deep learning / Guro-vich Y. [et al.] // Nature medicine. 2019. Т. 25. № 1. С. 60-64.

48. Down syndrome diagnosis based on Gabor wavelet transform / Saraydemir §. [et al.] // Journal of medical systems. 2012. Т. 36. № 5. С. 3205-3213.

49. Burfin K., Vasif N. V. Down syndrome recognition using local binary patterns and statistical evaluation of the system //Expert Systems with Applications. 2011. Т. 38. № 7. С. 8690-8695.

50. Digital facial dysmorphology for genetic screening: hierarchical constrained local model using ica / Zhao Q. [et al.] // Medical image analysis. 2014. Т. 18. № 5. С. 699-710.

51. Recognition of the cornelia de lange syndrome phenotype with facial dysmor-phology novel analysis / Basel-Vanagaite L. [et al.] // Clinical genetics. 2016. T. 89. № 5. C. 557-563.

52. Down syndrome in diverse populations / Kruszka P. [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part A. 2017. T. 173. № 1. C. 42-53.

53. 22q11. 2 deletion syndrome in diverse populations / Kruszka P. [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part A. 2017. T. 173. № 4. C. 879-888.

54. Next generation phenotyping in Emanuel and pallister killian syndrome using computer-aided facial dysmorphology analysis of 2d photos / Liehr T. [et al.] // Clinical Genetics. 2017.

55. A deep learning frame-work for recognizing developmental disorders / Shukla P. [et al.] // in Applications of Computer Vision (WACV), 2017 IEEE Winter Conference on. 2017. C. 705-714.

56. Pooch E. H. P., Alva T. A. P., Becker C. D. L. A Computational Tool for Automated Detection of Genetic Syndrome Using Facial Images // Brazilian Conference on Intelligent Systems. Springer. Cham. 2020. C. 361-370.

57. Dalal A. B., Phadke S. R. Morphometric analysis of face in dysmorphology // Computer methods and programs in biomedicine. 2007. T. 85. № 2. C. 165-172.

58. Identification of dysmorphic syndromes using landmark-specific local texture descriptors / Cerrolaza J. J. [et al.] // in Biomedical Imaging (ISBI), 2016 IEEE 13th International Symposium on. IEEE. 2016. C. 1080-1083.

59. Computer-based recognition of dysmorphic faces / Loos H. S. [et al.] // European Journal of Human Genetics. 2003. T. 11. № 8. C. 555-560.

60. Biomedical visual data analysis to build an intelligent diagnostic decision support system in medical genetics / Kuru K. [et al.] // Artificial intelligence in medicine. 2014. T. 62. № 2. C. 105-118.

61. Automated syndrome detection in a set of clinical facial photographs / Boehringer S. [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part A. 2011. T. 155. № 9. C. 2161-2169.

62. Syndrome identification based on 2d analysis software / Boehringer S. [et al.] // European Journal of Human Genetics. 2006. T. 14. № 10. C. 1082-1089.

63. Cornejo J. Y. R., Pedrini H. Recognition of Genetic Disorders Based on Deep Features and Geometric Representation // Iberoamerican Congress on Pattern Recognition. Springer. Cham. 2018. C. 665-672.

64. Singh A., Kisku D. R. Detection of rare genetic diseases using facial 2D images with transfer learning // 2018 8th International Symposium on Embedded Computing and System Design (ISED). IEEE. 2018. C. 26-30.

65. Impact of geometry and viewing angle on classification accuracy of 2D based analysis of dysmorphic faces / Vollmar T. [et al.] // European journal of medical genetics. 2008. T. 51. № 1. C. 44-53.

66. Classifying dysmorphic syndromes by using artificial neural network based hierarchical decision tree / Özdemir M. E. [et al.] // Australasian physical & engineering sciences in medicine. 2018. T. 41. № 2. C. 451-461.

67. Turk M. A., Pentland A. P. Face recognition using eigenfaces // in Computer Vision and Pattern Recognition. Proceedings CVPR'91. IEEE Computer Society Conference on. 1991. C. 586-591.

68. Belhumeur P. N., Hespanha J. P., Kriegman D. J. Eigenfaces vs. fisherfaces: Recognition using class specific linear projection // IEEE Transactions on pattern analysis and machine intelligence. 1997. T. 19. № 7. C. 711-720.

69. Lowe D. G. Distinctive image features from scale-invariant keypoints // International journal of computer vision. 2004. T. 60. № 2. C. 91-110.

70. Edwards G. J., Cootes T. F., Taylor C. J. Face recognition using active appearance models // in European conference on computer vision. Springer. 1998. C. 581-595.

71. Ensemble learning for the detection of facial dysmorphology / Zhao Q. [et al.] // in Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC). 2014 36th Annual International Conference of the IEEE.2014. C. 754-757.

72. Dlib. URL: http://dlib.net

73. Deep3DFaceReconstruction. URL: https://github.com/mi-crosoft/Deep3DFaceReconstruction

74. Accurate 3D Face Reconstruction with Weakly-Supervised Learning: From Single Image to Image Set / Y. Deng [et al.] // IEEE Computer Vision and Pattern Recognition Workshop (CVPRW) on Analysis and Modeling of Faces and Gestures (AMFG). 2019.

75. Zadeh A., Baltrusaitis T., Morency L.P. Convolutional experts constrained local model for facial landmark detection // Computer Vision and Pattern Recognition Workshops. 2017.

76. Bulat A., Tzimiropoulos G. How far are we from solving the 2d & 3d face alignment problem? (and a dataset of 230,000 3d facial landmarks) // Proceedings of the IEEE International Conference on Computer Vision. 2017. С. 1021-1030.

77. Kumov V.S., Samorodov A.V., Kanivets I.V., Gorgisheli K.V., Solonichenko V.G. The study of the informativeness of the geometric facial parameters for the preliminary diagnosis of hereditary diseases // AIP Conference Proceedings. 2019. Vol. 2140, Issue 1. XIV Russian-Germany Conference on Biomedical Engineering (RGC-2019). Art. no. 020036.

78. Кумов В.С., Самородов А.В., Солониченко В.Г., Канивец И.В., Гор-гишели К.В. Выбор антропометрических параметров для автоматизированного распознавания врожденных морфогенетических вариантов лица // XIII МНК «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии - ФРЭМЭ'2018»: доклады. Владимир-Суздаль, 2018. Книга 2. С. 57-62.

79. Кумов В.С., Самородов А.В. Разработка и исследование алгоритма диагностики генетических заболеваний по результатам автоматизированного анализа 2D изображения лица // XII МНК «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии - ФРЭМЭ'2016»: доклады. Владимир-Суздаль, 2016. Книга 2. С. 64-66.

80. Clinical versus automated assessments of morphological variants in twins with and without neurodevelopmental disorders / Muers L. [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part A. 2020. Т. 182A. С. 1177-1189.

81. Gender toolpie. URL: https://gender.toolpie.com/

82. Dalrymple K. A., Gomez J., Duchaine B. The Dartmouth Database of Children's Faces: Acquisition and validation of a new face stimulus set // PloS one. 2013. Т. 8. № 11. e79131.

83. Kumov V., Samorodov A., Kanivets I., Gorgisheli K., Solonichenko V. Research of the method for assessing facial phenotypic features from 2D images in medical genetics // Proceedings of the 15th International Joint Conference on Biomedical Engineering Systems and Technologies (BI0STEC-2022), 2022. Volume 1: RMHM. C. 299305.

84. Кумов В.С., Самородов А.В. Исследование метода автоматизированной оценки врожденных морфогенетических вариантов лица по 2D изображению // Биомедицинская радиоэлектроника. 2023. Т. 28. № 4. С. 28-36.

85. Parkhi O.M., Vedaldi A., Zisserman A. Deep face recognition // in Proceedings of the British Machine Vision. 2015. Т. 1. № 3. С. 6.

86. Deep residual learning for image recognition / He K. [et al.] // in Proceedings of the IEEE Conference on Computer Vision and Pattern Recognition (CVPR). 2016. С. 770-778.

87. Jie H., Shen L., Sun G. Squeeze-and-excitation networks // in Proceedings of the IEEE Conference on Computer Vision and Pattern Recognition. 2018. С. 7132-7141.

88. Vggface2: A dataset for recognising faces across pose and age / Cao Q. [et al.] // 2018 13th IEEE international conference on automatic face & gesture recognition (FG 2018). IEEE. 2018. С. 67-74.

89. Kumov V., Samorodov A. Recognition of genetic diseases based on combined feature extraction from 2D face images // // Proceedings of the 26th Conference of Open Innovations Association FRUCT, Yaroslavl, Russia, 2020. С. 240-246.

90. Khan H. A. DM-L based feature extraction and classifier ensemble for object recognition // Journal of Signal and Information Processing. 2018. Т. 9. № 2. С. 92-110.

91. Grad-cam: Visual explanations from deep networks via gradient-based localization / Selvaraju R. R. [et al.] // Proceedings of the IEEE international conference on computer vision. 2017. С. 618-626.

92. Кумов В.С., Самородов А.В. Исследование пространства признаков для построения системы автоматизированного распознавания наследственных заболеваний по изображению лица. Биомедицинская радиоэлектроника. 2022. Т. 25. № 5. С. 49-57.

93. Кумов В.С., Самородов А.В. Исследование влияния возраста обследуемого на точность автоматической расстановки контрольных точек лица в задачах медико-генетического консультирования // XIV МНК «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии с научной молодежной школой им. И.Н. Спиридонова -ФРЭМЭ'2020»: доклады. Владимир-Суздаль, 2020. Книга 2. С. 38-42.

94. Кумов В.С., Самородов А.В., Солониченко В.Г., Канивец И.В., Гор-гишели К.В. Биотехническая система для автоматизированных исследований врожденных морфогенетических вариантов лица // Биотехносфера. 2021. №2 1. С. 39.

95. Кумов В.С., Самородов А.В. Сценарии применения биотехнической системы для автоматизированных исследований врожденных морфогенетических вариантов лица // Проблемы метрологического обеспечения в здравоохранении и производстве медицинской техники: тезисы докладов 9-й ВНТК, 2-7 сентября 2019 г. Сочи, 2019. С. 70-72.

96. Кумов В.С., Самородов А.В. Разработка и исследование метода оценки ракурса по координатам контрольных точек 2D изображения лица // Наука и образование. МГТУ им. Н.Э. Баумана. Электрон. журн. 2016. № 01. С. 78-89.