Разработка технологии пре- и постнатальной диагностики группы синдромов, обусловленных микроделецией 22q11.2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Козлова, Юлия Олеговна

• Козлова, Юлия Олеговна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Козлова, Юлия Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 4

Актуальность темы исследования 4

Степень разработанности темы исследования 8

Цель исследования 9

Задачи исследования 9

Научная новизна и практическая значимость работы 10

Методология и методы исследования 11

Положения, выносимые на защиту 11

Личный вклад автора в проведенные исследования 12

Степень достоверности и апробация результатов работы 13

Публикации 14

Структура и объем диссертации 14

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 16

1.1 .История изучения синдрома 20

1.2.Формирование фенотипических признаков CД22ql 1.2 в эмбриогенезе 22

1.3. Механизм возникновения делеции 22q 11.2 24

1.4.Характеристика типично делетируемого региона 22ql 1.2 27

1.5. Фенотипические признаки CД22qll.2 и другие делеции, приводящие

к схожему фенотипу 30

1 .б.Методы диагностики микроделеции 22ql 1.2 33

1.7.1. Особенности пренатальной диагностики микроделеции 22ql 1.2 35

1.7.2. Постнатальная диагностика CД22ql 1.2 41 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 46

2.1. Формирование и методы исследования пренатальной группы

пациентов 46

2.2.Разработка карты-анкеты для направления на лабораторную

диагностику СД22ц11.2 и формирование постнатальной группы

пациентов 47

2.3.Методы исследования постнатальной группы пациентов 50

2.3.1. Цитогенетическое исследование 50

2.3.2. Молекулярно-цитогенетическое исследование 50

2.3.3. Мультиплексная лигазная полимеразная цепная реакция (MLPА) 50

2.3.4. Секвенирование гена ТВХ1 51

2.3.5. Статистические методы обработки полученных данных 51 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 53

3.1. Результаты исследования пренатальной группы 53

3.2.Результаты исследования постнатальной группы 62

3.2.1. Результаты диагностики делеции 22ql 1.2 методом FISH 62

3.2.2. Анализ фенотипических данных пациентов 67

3.2.3. Результаты исследования делеции 22ql 1.2 методом MLPA 76

3.2.4. Результаты секвенирования гена ТВХ1 82 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 86 ВЫВОДЫ 93 ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ 94 СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ 96 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 98 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 102

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии пре- и постнатальной диагностики группы синдромов, обусловленных микроделецией 22q11.2»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Хромосомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре врожденной и наследственной патологии человека. Они обусловлены числовыми или структурными аномалиями хромосом, которые приводят к инвалидизации и часто к летальным исходам. Так, доля хромосомных синдромов среди причин младенческой и детской смертности составляет 5-7%, среди детей с умственной отсталостью - 25-30%, у лиц с нарушениями полового развития - 25-27%. Диагностика, в том числе и пренатальная, такой частой патологии, как хромосомные синдромы, представляет большую медицинскую, научную и социальную значимость. Установление диагноза больному ребенку позволяет семье не только определить наличие или отсутствие наследственной патологии и получить аргументированную медико-генетическую консультацию по поводу прогноза потомства, но и рекомендации относительно пренатальной диагностики конкретного заболевания. Это, в свою очередь, может стимулировать родителей к новой беременности, которая будет протекать при гарантированном благоприятном прогнозе здоровья будущего ребенка.

Спектр хромосомных аномалий (ХА), являющихся причиной наследственных синдромов, широк и представлен не только числовыми аберрациями (например, наиболее распространенными трисомиями по 21, 13, 18 хромосомам или моносомией по X хромосоме), но и разнообразными структурными нарушениями хромосом, сопровождающимися дупликациями или делециями генетического материала. Классический цитогенетический анализ (G-band using Trypsin-Giemsa, GTG) позволяет выявить все числовые ХА и те из структурных ХА, величина которых превышает 10 миллионов пар оснований. Значительная часть ХА представлена более мелкими аберрациями (микроделециями и микродупликациями),

которые не выявляются при стандартном цитогенетическом анализе и могут быть диагностированы только при использовании современных молекулярно-цитогенетических или молекулярных методов исследования.

Хромосомные болезни, обусловленные структурными аномалиями хромосом, приводящие к избытку (дупликации) или недостатку (делеции) малого количества генетического материала, встречаются среди определенных групп пациентов с высокой частотой. Так среди детей с идиопатической умственной отсталостью микроперестройки хромосом встречаются с частотой до 30%. Как правило, дети с такой хромосомной аномалией остаются без определенного диагноза, а семьи без четкого прогноза потомства, т.к. микроперестройки хромосом не диагностируются при вТО-анализе. У пациентов, кариотип которых ранее определен как нормальный, современные молекулярные технологии позволяют выявить новые ХА, обусловленные микроделециями или микродупликациями. Перечень таких микроделеционных и микродупликационных хромосомных синдромов постоянно увеличивается в связи с расширением методических возможностей их диагностики.

Частота микроделеционных синдромов среди новорожденных вследствие неравного кроссинговера достаточно высока (от 1:4000 до 1:30000). Многие известные на сегодняшний день синдромы (Ди Джорджи, Прадера-Вилли, Ангельмана, Смит-Магенис, «кошачьего крика», Миллера-Дикера, Вольфа-Хиршхорна, Вильямса) описаны задолго до того, как установлена их этиология на молекулярном уровне.

В большинстве своем клинические проявления микроделеционных синдромов в постнатальном периоде характеризуются умственной и психомоторной задержкой развития разной степени, множественными стигмами дисэмбриогенеза, пороками развития, а также различными функциональными нарушениями.

Группа синдромов, обусловленных делецией 22qll.2, обозначаемая далее как синдром делеции 22qll.2 (СД22ц11.2), включает в себя несколько синдромов с различными названиями и во многом перекрывающимися клиническими

признаками. Основными синдромами этой группы являются: вело-кардио-фациальный синдром, синдром конотрункальных и лицевых аномалий и синдром Ди Джорджи. В настоящее время C^22qll.2 считается самым распространенным в популяции человека. Он встречается с частотой 1 на 4000 новорожденных и обозначается в зарубежной литературе как 22qll.2DS (22qll.2 Deletion Syndrome) (DG, MIM# 188400; CTF, MIM# 217095; VCF,MIM# 192430) [Wilson D. et al., 1992; Devriendt K. et al., 1998; Goodship J. et al., 1998; Scrambler P., 2000; Botto L. et al., 2003]. Величина делеции 22qll.2, как правило, не превышает 3 миллионов пар оснований (м.п.о.), что не позволяет определять ее при стандартном кариотипировании [Gong W. et al., 1996].

У пациентов этой группы синдромов отмечается выраженный клинический полиморфизм с преобладанием таких признаков, как врожденные пороки сердца (ВПС) и магистральных сосудов, лицевые дизморфии, аномалии развития твердого и мягкого неба, патология мочевыделительной системы, снижение иммунитета, патология центральной нервной системы, психиатрические заболевания и умственная отсталость [McDonald-McGinn D. et al., 1997а,б; McDonald-McGinn D. et al., 1999; McDonald-McGinn D. et al., 2001a; Sullivan K. et al., 2005]. Широкий спектр симптомов, формирующих группу C^22qll.2, свидетельствует о сложности клинической дифференциальной диагностики этих заболеваний и о необходимости анализа комплекса клинических признаков у пациентов с Cfl22qll.2 на репрезентативной выборке.

На практике зачастую врачи разного профиля, наблюдая пациентов с отдельными признаками или с комплексом признаков, характерным для Cfl22ql 1.2, либо ставят диагноз на основании клинических проявлений, либо пациенты остаются вовсе без определенного диагноза. Однако, по сути, пациенты с такими признаками формируют лишь группу риска. Как и для других генетических синдромов окончательный диагноз C^22qll.2 пациенту может быть поставлен лишь после проведения уточняющей диагностики с применением современных

лабораторных технологий. Таким образом, путь от формирования группы риска к конкретному диагнозу посредством использования современных молекулярно-диагностических подходов (а затем, возможно, и к таргетной терапии) представляет современную тенденцию персонализированной медицины, которая занимает все более значительное место в клинической практике. Клинический полиморфизм многих генетических синдромов, как и QU,22qll.2, затрудняет прямую клиническую диагностику, обуславливая необходимость использования для их диагностики современных прямых молекулярных методов.

Сегодня предпринимаются попытки пренатального выявления микроделеционных синдромов с целью выработки тактики ведения беременности и родов, а также курирования таких пациентов в постнатальном периоде [Bretelle F. et al., 2010]. Так как при стандартном цитогенетическом анализе материала, полученного в ходе инвазивного вмешательства (амниотическая жидкость, ворсины хориона или пуповинная кровь плода), делеция 22ql 1.2 не может быть диагностирована, то при подозрении на ее наличие у плода следует предусмотреть расширенное молекулярное исследование или сохранение образца для дальнейшего исследования.

Изучение чувствительности современных молекулярных технологий в ранней (в том числе пренатальной) диагностике QQ,22qll.2 актуально как с научной, так и с практической точек зрения [Driscoll D. et al., 1993; Mosca-Boidron A. et al., 2012].

Не менее актуально определение критериев отбора, т.е. формирования среди беременных женщин группы риска, - для проведения расширенного молекулярного исследования плодного материала на Q522qll.2. При этом у плода с нормальным кариотипом, определенном GTG-методом, следует обращать особое внимание на наличие дополнительных эхографических маркеров, косвенно свидетельствующих о возможной патологии: расширенное воротниковое пространство (ВП), пороки сердечно-сосудистой системы, задержка внутриутробного развития, аплазия или гипоплазия тимуса, аномалии развития мочевыделительной системы.

Степень разработанности темы исследования

В связи с уже упомянутой выше высокой частотой встречаемости Qn,22qll.2, диагностика и курирование пациентов с данным синдромом является важным медицинским аспектом, представленным, к сожалению, в основном за рубежом. В настоящее время огромное число исследователей в различных областях медицины и биологии заняты вопросами фундаментальных и клинических исследований, связанных с микроделецией 22qll.2. Существует Международная организация "International Foundation 22qll.2", объединяющая не только всех специалистов, теоретически или клинически изучающих этот синдром, но и семьи, в которых есть дети с QZJ22qll.2. Раз в два года эта организация проводит . съезды для профессионалов и семей. Из отечественных исследований следует отметить диссертационную работу Антоненко В.Г. (2004 г.), в которой освещены теоретические основы микроделеции 22qll.2, проведен анализ фенотипических данных пациентов с делецией, обсуждены материалы из литературных источников того времени, а также диагностика относительно небольшой группы пациентов (п=30) с помощью микросателлитного анализа с фенотипическими признаками Cfl22qll.2 [Антоненко В.Г., 2004]. Также на русском языке доступна диссертационная работа Хурс О.М. (Республика Беларусь, г.Минск), в которой в аспекте сложности диагностики микроделеционных синдромов, в числе других рассматрены особенности ПД ^22qll.2, однако в основном диагноз установлен post mortem [Хурс О.М., 2013]. За рубежом исследованиям ^22qll.2 с клинической, диагностической и фундаментальной точек зрения посвящено довольно большое количество исследований. Уделяя большое значение дифференциальной диагностике такого частого синдрома, периодически собираются тематические конференции, публикуют результаты исследования различных групп

пациентов в отдельных странах, а также результаты совместных исследований специалистов разных профилей. Однако в Российской Федерации исследованию этого синдрома и точной постановке диагноза QiJ22qll.2, в особенности пренатально, до настоящего времени уделено мало внимания. В этой связи мы считали исключительно важным подготовить и провести всестороннее исследование большой выборки пациентов с фенотипическими признаками QZI,22qll.2 в постнатальном периоде, а также плодов с эхографическими маркерами микроделеции 22qll.2 в пренатальном периоде.

Цель исследования:

Целью работы является разработка подходов к пре- и постнатальной диагностике синдромов, обусловленных микроделецией 22qll.2, и оценка эффективности методов их лабораторной диагностики.

Задачи исследования:

1. Провести поиск эхографических маркеров Cfl22qll.2 у плода, сформировать группу риска среди беременных, провести ПД синдрома методом FISH и оценить диагностическую эффективность предлагаемых маркеров.

2. Определить клинические критерии для формирования группы пациентов с подозрением на C,H22qll.2, на их основании создать карту-анкету и сформировать выборку для лабораторного обследования пациентов в постнатальном периоде.

3. Определить долю пациентов с микроделецией 22qll.2, выявленных молекулярно-цитогенетическим методом, среди пациентов постнатальной группы.

4. Провести сравнительный анализ фенотипических проявлений QZJ22qll.2 в подгруппах пациентов с подтвержденной делецией 22ql 1.2 и без нее.

5. Провести исследование ДНК пациентов постнатальной группы методом MLP А, определить размер делеции, провести поиск других делеций, формирующих у пациентов сходные с СД22я11.2 фенотипические признаки.

6. Провести сравнительную оценку эффективности выявления микроделеции 22ql 1.2 методами FISH и MLP А.

7. Оценить вклад мутаций гена ТВХ1 в формирование фенотипа СД22я11.2 при отсутствии делеции 22ql 1.2.

Научная новизна и практическая значимость работы

Определены клинические критерии формирования групп пациентов с подозрением на Cfl22qll.2 в постнатальном периоде с описанием четырех главных компонентов синдромального фенотипа по признакам, характеризующим: 1) сердечно-сосудистую систему; 2) состояние тимуса и иммунитета; 3) лицевые дизморфии и расщелины; 4) другие микроаномалии развития. Использованные критерии клинического отбора пациентов с фенотипическими признаками C71,22qll.2 позволили оптимизировать диагностику Cfl22qll.2 и выявить делецию 22ql 1.2 FISH-методом в 31% случаев. Показано, что подгруппы пациентов с подтвержденной делецией 22ql 1.2 и без делеции различаются по частоте встречаемости некоторых признаков: у пациентов с делецией достоверно чаще наблюдались неконотрункальные ВПС, отдельные виды конотрункальных пороков (ОАС, ПДА, тип В), гипокальциемия, пороки развития МПС и совокупность четырех признаков, относящихся к лицевым дизморфиям и микроаномалиям развития. Впервые в выборке российских больных с CД22qll.2 методом MLPA определен размер делеции у пациентов и показано, что в исследованной выборке наиболее часто представлена делеция локуса LCR22-A-B-C (3 м.п.о.).

Мутации в гене ТВХ1 в обследованной группе пациентов с характерным для QZJ22qll.2 фенотипом и отсутствием делеции 22qll.2, не вносят вклада в структуру причин синдрома.

Впервые определен комплекс эхографических маркеров QH,22qll.2 у плода для формирования группы риска среди беременных.

Методология и методы исследования

При использовании разработанной карты-анкеты, включающей характерные для СД22ч11.2 фенотипические признаки, сформированы группы риска для дальнейшего направления пациентов с подозрением на QZJ22qll.2 на цитогенетическое и молекулярно-цитогенетическое исследование в постнатальном периоде. В результате расширенного поиска дополнительных эхографических критериев у плода определены показания для пренатальной молекулярно-цитогенетической диагностики этого синдрома.

В работе при отборе пациентов для исследования использованы клинические методы (анализ фенотипа), цитогенетические (GTG-метод) и молекулярно-цитогенетические методы (FISH-метод). Молекулярные методы: мультиплексная лигазозависимая амплификация (MLPА), секвенирование. Проведена статистическая обработка полученных клинических данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплекс эхографических маркеров QZI,22qll.2, включающий лимфатические образования в области шеи плода, пороки сердечно-сосудистой системы, пороки развития МПС, гипо- и аплазию тимуса, является эффективным и позволяет выявить микроделецию 22ql 1.2 в 5% наблюдений пренатальной выборки.

2. Использование в качестве критериев отбора пациентов в постнатальном периоде для лабораторного обследования комплекса фенотипических признаков, включающего ВПС, нарушения иммунитета, гипокальциемию, пороки МПС, совокупность характерных лицевых дизморфий и микроаномалий развития, обоснованно, поскольку позволило сформировать выборку пациентов, частота выявления Q422ql 1.2 в которой составила 31%.

3. Частоты отдельных фенотипических проявлениий в подгруппах пациентов с подтвержденной лабораторными методами делецией 22ql 1.2 и без нее достоверно различаются. Включение в карту-анкету гипокальциемии, пороков развития МПС и совокупности четырех признаков, относящихся к лицевым дизморфиям и микроаномалиям развития, позволяет повысить эффективность лабораторной диагностики.

4. Результаты выявления микроделеции 22qll.2, полученные FISH методом, полностью соответствуют результатам, полученным методом MLPA. Однако метод MLPA может являться предпочтительным, поскольку позволяет определить наличие делеции 22ql 1.2, ее размер, а также выявить делеции в локусах других хромосом, способных формировать схожие с QZJ22qll.2 фенотипические признаки.

5. В исследованной выборке мутации гена ТВХ1 не обнаружены и, следовательно, не вносят вклада в структуру причин ^22ql 1.

Личный вклад автора в проведенные исследования

Определение направления работы, цели и задач исследования, разработка протокола диагностики, оценка результатов исследования проводились автором совместно с научным руководителем д.б.н, профессором Золотухиной Т.В. Автором самостоятельно изучена отечественная и зарубежная литература по теме диссертации и лично написана рукопись настоящей работы. Основная часть

экспериментальной работы, - составление карты-анкеты, анализ фенотипических признаков пациентов, формирование пре- и постнатальной выборки пациентов, молекулярно-цитогенетическое исследование, - выполнена автором самостоятельно. Часть исследования, относящаяся к секвенированию гена ТВХ1 и исследованию образцов методом MLP А, выполнена совместно с сотрудниками лаборатории ДНК-диагностики ФГБУ «МГНЦ» РАМН. Сбор клинических данных осуществлен с помощью врачей-педиатров Городской клинической больницы № 67 им. JI. А. Ворохобова (г. Москва) и Научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.И. Бакулева РАМН (г. Москва). Сбор клинических данных пренатальных наблюдений, эхографические исследования и инвазивные процедуры осуществлены врачами клинического родильного дома №27 г. Москвы.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Достоверность полученных данных в постнатальной группе пациентов подтверждена двойной верификацией результатов исследования прямыми диагностическими методами - FISH и MLPA. Результаты исследований в пренатальной группе получены с помощью прямого таргетного исследования FISH методом с зондом TUPLE 1 /ARSA (Abbott Molecular). Частота встречаемости делеции 22ql 1.2 у пациентов в двух подгруппах, пре- и постнатальной, при аналогичном подходе к формированию групп риска по делеции, соответствуют данным, представленным в зарубежной литературе. Изложенные в диссертационном исследовании положения, выводы и рекомендации являются достоверными.

Материалы диссертационного исследования неоднократно представлены в виде стендовых сообщений: на VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (г.Ростов-на-Дону, 2010 г.), на конгрессе Европейского общества генетики человека (г. Париж, 2013г.), на 9-ой конференции Европейского общества

цитогенетиков (г. Дублин, 2013г.); в виде устных сообщений на IX научной конференции «Генетика человека и патология: актуальные проблемы современной цитогенетики» (г.Томск, 2011г.), на конференциях молодых ученых ФГБУ «МГНЦ» РАМН (г. Москва, 2012 и 2013гг.). По результатам конкурсной конференции Молодых ученых ФГБУ «МГНЦ» РАМН за 2013г. представленная работа удостоена первой премии. Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара ФГБУ «МГНЦ» РАМН 19 февраля 2014 года.

Публикации

По теме и материалам диссертации опубликованы 23 печатные работы: 10 статей, в том числе 6 в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ и 13 тезисов,7 из них - в иностранных источниках.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 95 страницах машинописного текста (без учета списка литературы), содержит 10 таблиц, 8 иллюстраций и состоит из следующих разделов: оглавление, введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждение, заключение, выводы, применение результатов и научных выводов, список условных сокращений, список работ, опубликованных автором по теме диссертации, список цитируемой литературы. Библиографический указатель включает 175 источников до 2014 года включительно, из них 9 отечественных и 166 — зарубежных авторов.

Автор выражает благодарность научному руководителю Татьяне Владимировне Золотухиной за неоценимый вклад в диссертационную работу, всему коллективу лаборатории цитогенетики за поддержку, в особенности Валентине Геннадьевне Антоненко за помощь в сборе и обработке данных, сотрудникам лаборатории ДНК-диагностики ФГБУ «МГНЦ» РАМН за помощь в проведении части лабораторных исследований, врачам клинического родильного дома №27 и лично Елене Владимировне Юдиной, врачам-педиатрам Городской клинической больницы №67 им Л.А. Ворохбова. Спасибо всем, кто поддерживал, в первую очередь - моей семье.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Хромосомная патология - одна из причин возникновения врожденных пороков развития (ВПР), аномалий полового развития и умственной отсталости. С клинической точки зрения ХА характеризуются следующими основными признаками: внутриутробной и постнатальной задержкой развития и роста, часто сопровождающимися умственной отсталостью (УО), множественными ВПР, лицевыми дизморфиями, нарушением половой дифференцировки, репродуктивными проблемами. Эффективность диагностики ХА как в пре-, так и в постнатальном периоде во многом зависит от критериев формирования группы пациентов с подозрением на ХА и от примененных методов выявления ХА.

Основным методом изучения кариотипа и диагностики хромосомных болезней человека является анализ хромосомных препаратов культуры лимфоцитов периферической крови, обработанных трипсином и дифференциально окрашенных раствором Гимза, с использованием световой микроскопии - GTG-метод [Caspersson Т. et al., 1970; ,Yunis J. et al., 1978]. Для высокого разрешения GTG-метода требуются хромосомные препараты с распознаванием рисунка окраски на уровне 550-850 бэндов, что соответствует чувствительности 8-10 млн пар оснований. Однако в ряде случаев при стандартном кариотипировании хромосомный дисбаланс генома не выявляется, так как хромосомный дефект <10 млн.п. о. и GTG-метод достигает пределов своей разрешающей возможности.

Значительный прогресс в точности диагностики структурных перестроек хромосом и выявлении низкоуровневого мозаицизма достигнут с внедрением в цитогенетику молекулярных методов исследования. Использование флуоресцентной in situ гибридизации (fluorescence in situ hybridization - FISH-метод) позволяет с высоким разрешением диагностировать мелкие структурные, невидимые глазом ХА. В большинстве своем этот метод является таргетным, т.е. может маркировать и

выявлять только те участки хромосом, ДНК-зонды к которым использованы при анализе. FISH-метод относится к молекулярно-цитогенетическим методам исследования, с помощью которых можно идентифицировать как отдельные хромосомы, так и их районы. В настоящее время существует большое разнообразие ДНК-проб для FISH-анализа в цитологии, онкологической и конститутивной генетике. Использование FISH-метода позволяет значительно повысить чувствительность диагностики ХА. Кроме того, FISH-метод может быть использован при анализе как метафазных хромосом, так и интерфазных ядер культивированных и некультивированных клеток (интерфазная FISH).

Наиболее эффективно использование FISH-метода для идентификации различных структурных перестроек хромосом. Среди разнообразных ДНК-зондов в конститутивной генетике особое значение имеют зонды, маркирующие участки хромосом, делеции в которых обуславливают проявление тех или иных проявлений синдромов.

Микроделеции - это делеции, размеры которых составляют, как правило, менее 2 млн. п. о. и находятся за гранью разрешающей возможности световой микроскопии [Gu W. et al., 2008]. Утрата строго определенных локусов хромосом, содержащих до нескольких десятков функционально не связанных генов, приводит к формированию характерных симптомо-комплексов, обозначаемых синдромами микроделеций [Shaw С. et al., 2004; Lupski J., 2009]. Наиболее известными из этих генетических болезней являются синдромы Вилльямса, Прадера-Вилли, Ангельмана, микроделеции 22ql 1.2 (фенотипы синдромов Ди Джорджи, вело-кардио-фациального, синдрома конотрункальных и лицевых аномалий), Вольфа-Хиршхорна, Смит-Магенис, Миллера-Дикера. Фенотипическая картина данных заболеваний детально описана и характеризуется широкой вариабельностью.

До недавнего времени врачи-генетики устанавливали диагнозы синдромов микроделеций только на основании наблюдаемых клинических признаков, так как молекулярно-цитогенетические методы диагностики микроперестроек

использовались недостаточно широко. Правомерно считать, что данные диагнозы, не подтвержденные идентификацией хромосомной аномалии, оставались клинически предполагаемыми. Результаты изучения спектра проявлений и особенностей этих заболеваний, оценка частоты обнаружения различных микроделеций у пациентов с характерными симптомо-комплексами, создание протокола их лабораторной диагностики позволяют повысить эффективность медико-генетического консультирования и усовершенствовать профилактику хромосомной патологии.

Учитывая, что синдромы микроделеций представляют важную медицинскую и социальную проблему, совершенствование диагностических подходов с привлечением современных прямых молекулярно-цитогенетических и молекулярных методов исследования актуально как для практической медицины, так и для понимания фундаментальных основ строения и функционирования генома человека.

Мутации, вызывающие хромосомные перестройки, могут возникать как в ходе мейоза, так и в ходе митоза. Классически, мейоз принято считать преимущественным процессом, когда хромосомные районы особенно активны в ходе мейотического синапсиса и рекомбинации, приводящим к мутациям. Митоз, в свою очередь, из-за огромного количества процессов деления в клетках может быть источником аберрантных клонов клеток. Однако мозаицизм по структурным перестройкам является крайне редким событием [Grant R., 2003, с.267]. Структурные перестройки, такие как транслокации, инверсии, инсерции, изохромосомы, делеции и дупликации, как правило, возникают de novo в ходе неравного кроссинговера в мейозе I гаметогенеза, происходящего между хромосомо-специфичными низкокопийными повторами ДНК-последовательностей с высокой степенью гомологии, также известных как «дупликоны» [Ji Y. Et al., 2000]. Когда такие перестройки вызывают дисбаланс дозы генов, участвующих в процессах развития организма, возникают геномные нарушения [Lupski J., 1998; Lupski J., 2003]. Большинство точек разрыва на хромосомах находятся в нетранскрибируемых

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Козлова, Юлия Олеговна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Биология. Кн. 2 / В.Н. Ярыгин, В.И. Васильева, И.Н. Волков, В.В. Синелыцикова. - М. : Высшая школа, 2003. 334 с.

Бочков, Н.П. Наследственные болезни / Н.П. Бочков, Е.К. Гинтер, В.П. Пузырев. - М. : ГЭОТАР Медиа, 2012. - 565 с.

Николаидес, К. Ультразвуковое исследование в 11-13,6 недель беременности. / К. Николаидес. - СПб. : Петрополис, 2007. - 142 с.

Пренатальная диагностика врожденных пороков развития в ранние сроки / под ред. Юдиной Е.В., Медведева М.В. - М. : РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2000. - 160 с.

Ультразвуковая фетометрия: справочные таблицы и номограммы / под ред. М.В. Медведева. - М. : РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2002. - 80 с.

Сосунов, А.А. Нервный гребень и его нейральные производные / А.А. Сосунов // СОЖ. - 1999. -№ 5. - С. 14-21.

Антоненко, В.Г. Фенотипические проявления при микроделеции 22ql 1.2, оценка диагностической значимости микроаномалий развития : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.00.15 / Антоненко Валентика Геннадьевна. - М., 2004.-26 с.

Хурс, О.М. Молекулярно-цитогенетическая характеристика и комплексная лабораторная диагностика синдромов микроделеции в Беларуси : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07 / Хурс Ольга Михайловна. - Минск, 2013. - 24 с.

Золотухина Т.В., Юдина Е.В, Шилова Н.В., Миньженкова М.Е., Козлова Ю.О., Маркова Ж.Г. Спектр хромосомных аномалий, выявленных пренатально у плодов с увеличенным воротниковым пространством // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. 62. - Вып. 2. - С. 88-92.

Gardner, R.J. McKinlay. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling / R.J. McKinlay Gardner // 3rd edition. - Oxford University Press, 2003. - 267 p.

Grant R. Sutherland Pub. Date: August 2003 Publisher: Oxford University Press, USA, 267 p.

Murphy, K.C. Velo-Cardio-Facial Syndrome / K.C. Murphy, P.J. Scambler. -Cambridge University Press, 2005

14th World Congress on Ultrasound in Obstetrics and Gynecology // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2004. - V. 24. - Suppl. 3. - P. 375.

Amati, F. Atypical deletions suggest five 22qll.2 critical regions related to the DiGeorge/velo-cardio-facial syndrome / F. Amati, E. Conti, A. Novelli [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 7(8). - P. 903-909.

Baena, N. Prenatal detection of rare chromosomal autosomal abnormalities in Europe. / N. Baena, C. De Vigan, E. Cariati, M. Clementi, C. Stoll, M.R. Caballin, M. Guitart; EUROSCAN Working Group // Am. J. Med. Genet. - 2003. - Vol. 118A(4). - P. 319-327.

Baena, N. Prenatal detection of rare chromosomal autosomal abnormalities in Europe / N. Baena [et al.] // Amer. J. Med. Genet. - 2003. - Vol. 118A. - P. 319-327.

Baldini, A. DiGeorge syndrome: the use of model organisms to dissect complex genetics / A. Baldini // Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11, P. 2363-2369.

Bassett, A. S. 22qll deletion syndrome in adults with schizophrenia. / A.S. Bassett, K. Hodgkinson, E.W.C. Chow [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 81. - P. 328337.

Bassett, A.S. Clinical features of 78 adults with 22qll deletion syndrome. / Bassett A.S., Chow E.W., Husted J., Weksberg R., Caluseriu O., Webb G.D., Gatzoulis M.A. // Am. J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 138. - P. 307-313.

Bassett, A.S. International 22qll.2 Deletion Syndrome Consortium. Practical guidelines for managing patients with 22qll.2 deletion syndrome. / A.S. Bassett, D.M. McDonald-McGinn, K. Devriendt [et al.] // J. Pediatr. - 2011. - Vol. 159. - P. 332-339.

Baumer, A. High level of unequal meiotic crossovers at the origin of the 22ql 1. 2 and 7ql 1.23 deletions / A. Baumer, F. Dutly, D. Balmer [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 1998. -Vol. 7.-P. 887-894.

Baumer, A. Nonrandom asynchronous replication at 22ql 1.2 favours unequal meiotic crossovers leading to the human 22ql 1.2 deletion / A. Baumer, M. Riegel, A. Schinzel // J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41. - P. 413-420.

Beaujard, M.P. Atypical deletion of 22qll.2: detection using the FISH TBX1 probe and molecular characterization with high-density SNP arrays / M.P. Beaujard, S. Chantot, M. Dubois [et al] // Eur. J. Med. Genet. - 2009. - Vol. 52(5). - P. 321-327.

Berend, S.A. Dual-probe fluorescence in situ hybridization assay for detecting deletions associated with VCFS/DiGeorge syndrome I and DiGeorge syndrome II loci [In Process Citation]. / S.A. Berend, A.S. Spikes, C.D. Kashork [et al.] //Am. J. Med. Genet. -2000. - Vol. 91 (4). - P. 313-317.

Besseau-Ayasse, J. A French collaborative survey of 272 fetuses with 22qll.2 deletion: ultrasound findings, fetal autopsies and pregnancy outcomes / J. Besseau-Ayasse,

C. Violle-Poirsier, A. Bazin [et al.] // Prenatal Diagnosis. - 2014. - Vol. 34. - P. 1-7.

Bilardo, C.M. Increased nuchal translucency thickness and normal karyotype: time for parental reassurance / C.M. Bilardo, M.A. Muller, E. Pajkrt, S.A. Clur, M.M. van Zalen, E.K. Bijlsma // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. 30(1). - P.l 1-18.

Botta, A. Comparative mapping of the DiGeorge syndrome region in mouse shows inconsistent gene order and diferential degree of gene conservation. / A. Botta, E. A. Lindsay, V. Jurecic, A. Baldini // Mammalian Genome. - 1997. - Vol. 8. - P. 890-895.

Botto, L.D. 2003. A population-based study of the 22qll.2 deletion: phenotype, incidence, and contribution to major birth defects in the population / L.D. Botto, K. May, P.M. Fernhoff[etal.]//Pediatrics.-2003.-Vol. 112. - P. 101-107.

Boudjemline, Y. Prevalence of 22qll deletion in fetuses with conotruncal cardiac defects: a 6-year prospective study / Y. Boudjemline, L. Fermont, J. Le Bidois, S. Lyonnet,

D. Sidi, D. Bonnet// J. Pediatr.-2001.-Vol. 138(4).-P. 52—524.

Bretelle, F. Prenatal and postnatal diagnosis of 22qll.2 deletion syndrome / F. Bretelle, L. Beyer, M.C. Pellissier [et al.] // Europ. J. Med. Genet. - 2010. - Vol. 53. - P. 367-370.

Carlson, C. Molecular definition of 22qll deletions in 151 velocardiofacial syndrome patients / C. Carlson, H. Sirotkin, R. Pandita [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 61(3).-P. 620-629.

Caspersson, T. Differential binding of alkylating fluorochromes in human chromosomes / T. Caspersson, L. Zech, C. Johansson // Exp. Cell Res. - 1970. - Vol. 60(3).-P. 315-319.

Chaoui, R. Fetal thymus and the 22qll.2 deletion. / R. Chaoui, H. Korner, C. Bommer [et al.] // Prenat. Diagn. - 2002. - Vol. 22. - P. 839-840.

Clouthier, D. E. Signaling pathways crucial for craniofacial development revealed by endothelin-A receptor-deficient mice / D.E. Clouthier, S.C. Williams, H. Yanagisawa [et al.] // Dev. Biol.-2000.-Vol. 217(1) .-P. 10-24.

Consevage, M.W. Association of a mosaic chromosomal 22qll deletion with hypoplastic left heart syndrome / M.W. Consevage, J.R. Seip, D.A. Belchis [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1996. - Vol. 77. - P. 1023-1025.

Conway, S. J. Development of a lethal congenital heart defect in the splotch (РахЗ) mutant mouse / S.J. Conway, D.J. Henderson, M.L. Kirby [et al.] // Cardiovasc. Res. -1997.-Vol. 36.-P. 163-173.

de la Chapelle, A. A deletion in chromosome 22 can cause DiGeorge syndrome / A. de la Chapelle, R. Herva, M. Koivisto, P. Aula // Hum. Genet. - 1981. - Vol. 57 (3). -P. 253-256.

Dagli A.I. Angelman Syndrome [Электронный ресурс] / A.I. Dagli, C.A. Williams // Gene reviews. - 1998 - 2011. - University of Washington, Seattle. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1144.

Daw, S.C.M. A common region of lOp deleted in DiGeorge and velo-cardio-facial syndrome. / S.C.M. Daw, C. Taylor, M. Kraman [et al.] // Nat. Genet. - 1996. - Vol. 13. -P. 458-460.

De Lucia, F. Subnuclear localization and mitotic phosphorylation of HIRA, the human homologue of Saccharomyces cerevisiae transcriptional regulators Hirlp/Hir2p. /F. De Lucia, S. Lorain, C. Scamps [et al.] // Biochem. J. - 2001. - Vol. 358 (2). - P. 447-455.

Demczuk, S. Molecular cytogenetic analysis of a series of 23 DiGeorge syndrome patients by fluorescence in situ hybridization / S. Demczuk, C. Desmaze, M. Aikem // Ann. Genet. - 1994. - Vol. 37(2). - P. 60-65.

Devriendt, K. The annual incidence of DiGeorge/velocardiofacial syndrome. / K. Devriendt, J.P. Fryns, G. Mortier [et al.] // J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 35. - P. 789-790.

DiGeorge, A.M. Congenital absence of the thymus and its immunologic consequences: concurrence with congenital hypoparathyroidism / A. M. DiGeorge // Birth Defects Original Article Series. - 1968. - Vol. 4 (1). - P. 116-21.

DiGeorge, A. M. Discussion on a new concept of the cellular nasis of immunology / A. M. DiGeorge // J. Pediatr. - 1965. - Vol. 67 (5) (Suppl.). - P. 907-909.

Donnenfeld, A. Prospective study of 22ql 1 deletion analysis in fetuses with excess nuchal translucency / A. Donnenfeld, D. Cutillo, J. Horwitz [et al.] // Am. J. Obstet. and Gynec. - 2006. - Vol. 194. - P. 508-511.

Driscoll, D.A. Deletions and microdeletions of 22qll.2 in velo-cardio-facial syndrome / D.A. Driscoll, N.B. Spinner, M.L. Budarf [et al.] // American Journal of Medical Genetics. - 1992. - Vol. 44, Issue 2. - P. 261-268.

Driscoll, D.A. Prevalence of 22qll microdeletions in DiGeorge and velocardiofacial syndromes: implications for genetic counselling and prenatal diagnosis / D.A. Driscoll, J. Salvin, B. Sellinger [et al.] // J. Med. Genet. - 1993. - Vol. 30. - P. 813-817.

Driscoll, D.A. Prevalence of 22ql 1 microdeletions in DiGeorge and velocardiofacial syndromes: implications for genetic counselling and prenatal diagnosis / D.A. Driscoll, J. Salvin, B. Sellinger [et al.] // J. Med. Genet. - 1993. - Vol. 30(10). - P. 813-817.

Dunham, I. The DNA sequence of human chromosome 22 / I. Dunham, N. Shimizu, B.A. Roe [et al.] // Nature. - 1999. - Vol. 402(6761). - P. 489-495.

Edelmann, L. A common molecular basis for rearrangement disorders on chromosome 22ql 1 / L. Edelmann, R.K. Pandita, E. Spiteri [et al.] // Hum. Mol. Genet. -1999.-Vol. 8.-P. 1157-1167.

Edelmann, L. A Trich palindromes mediate the constitutional t(ll;22) translocation. / L. Edelmann, E. Spiteri, K. Koren [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 68. - P. 113.

Edelmann, L. Low-copy repeats mediate the common 3-Mb deletion in patients with velo-cardio-facial syndrome / L. Edelmann, R.K. Pandita, B.E. Morrow // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 64. - P. 1076-1086.

Eicher, P. S. Dysphagia in children with a 22ql 1.2 deletion: unusual pattern found on modified barium swallow. / P. S. Eicher, D.M. McDonald-McGinn, C.A. Fox [et al.] // J. Pediatr. - 2000. - Vol. 137. - P. 158-164.

Emanuel, B.S. Molecular mechanisms and diagnosis of chromosome 22qll.2 rearrangements / B.S. Emanuel // Dev. Disabil. Res. Rev. - 2008. - Vol. 14(1). - P. 11-18.

Ensenauer, R.E. Microduplication 22qll.2, an Emerging Syndrome: Clinical, Cytogenetic, and Molecular Analysis of Thirteen Patients / R.E. Ensenauer, A. Adeyinka, H.C. Flynn [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 73. - P. 1027-1040.

Felker, R.E. Ultrasound of the fetal thymus / R.E. Felker, M.S. Cartier, D.S. Emerson [et al.] // J. Ultrasound Med. - 1989. - Vol. 8. - P. 669-673.

Fernandez, L. Comparative study of three diagnostic approaches (FISH, STRs and MLP A) in 30 patients with 22ql 1.2 deletion syndrome / L. Fernandez, P. Lapunzina, D. Arjona [et al.] // Clin. Genet. - 2005. - Vol. 68(4). - P. 373-378.

Fernandez, L. Comparative study of three diagnostic approaches (FISH, STRs and MLP A) in 30 patients with 22ql 1.2 deletion syndrome. / L. Fernandez, P. Lapunzina, D. Arjona [et al.] // Clin. Genet. - 2005. - Vol. 68(4). - P. 373-378.

Feuk, L. Structural variation in the human genome. / L. Feuk, A.R. Carson, S.W. Scherer // Nat. Rev. Genet. - 2006. - Vol. 7. - P. 85-97.

Fine, S.E. Autism spectrum disorders and symptoms in children with molecularly confirmed 22qll.2 deletion syndrome / S.E. Fine, A. Weissman, M. Gerdes [et al.] // J. Autism. Dev. Disord. - 2005. - Vol. 35. - P. 461-470.

Franke, U.C. Interstitial deletion of 22qll in DiGeorge syndrome detected by high resolution and molecular analysis. / U.C. Franke, P.J. Scambler, C. Loffler [et al.] // Clin. Genet. - 1994. - Vol. 46(2). - P. 187-192.

Funke, B. Isolation and characterization of a human gene containing a nuclear localization signal from the critical region for velo-cardio-facial syndrome on 22qll. / B. Funke, A. Puech, B. Saint-Jore [et al.] // Genomics. - 1998. - Vol. 53 (2). - P. 146-154.

Galindo, A. Cardiac defects in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency at 10-14 weeks of gestation / A. Galindo, C. Comas, J.M. Martinez [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2003. - Vol. 13(3). - P. 163-170.

Galindo, A. Conotruncal anomalies in fetal life: accuracy of diagnosis, associated defects and outcome / A. Galindo, A. Mendoza, J. Arbues // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2009. - Vol. 146. - P. 55-60.

Gogos, J.A.The gene encoding proline dehydrogenase modulates sensorimotor gating in mice. / J. A. Gogos, M. Santha, Z. Takacs [et al.] // Nat. Genet. - 1999. - Vol. 21. - P. 434-439.

Gong, W. A transcription map of the DiGeorge and velo-cardio-facial syndrome minimal critical region on 22qll/ W. Gong, B.S. Emanuel, J. Collins, [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 1996. - Vol. 58. - P. 1377-1381.

Gong, W. Mutation analysis of TBX1 in non-deleted patients with features of DGS/VCFS or isolated cardiovascular defects / W. Gong, S. Gottlieb, J. Collins [et al.] // J. Med. Genet. -2001. - Vol. 38(12). - P. 45-50.

Goodship, J. A population study of chromosome 22qll deletions in infancy / J. Goodship, I. Cross, J. Li Ling [et al.] // Arch. Dis. Child. - 1998. - Vol. 794. - P. 348-351.

Goodship, J. Monozygotic twins with chromosome 22qll deletion and discordant phenotype. / J. Goodship, I. Cross, P. Scambler, J. Burn // J. Med. Genet. - 1995. - Vol. 32.-P. 7486-7488.

Gotter, A.L. A palindrome-mediated mechanism distinguishes translocations involving LCR-B of chromosome 22ql 1.2 / A.L. Gotter, T.H. Shaikh, M.L. Budarf [et al.] //Hum. Mol. Genet.-2004.-Vol. 13.-P. 103-115.

Graham, A. The development and evolution of the pharyngeal arches / A. Graham // J. Anat.-2001.-Vol. 199 (1-2).-P. 133-141.

Greenberg, F. Cytogenetic findings in a prospective series of patients with DiGeorge anomaly/ F. Greenberg, F.F. Elder, P. Haffner, H. Northrup, D.H. Ledbetter // Am. J. Hum. Genet. - 1988. - Vol. 43(5). - P. 605-611

Greenberg, F. Familial DiGeorge syndrome and associated partial monosomy of chromosome 22. / F. Greenberg, W. E. Crowder, V. Paschall [et al.] // Hum. Genet. -1984. - Vol. 65 (4). - P. 317-319.

Greenberg, F. Prenatal diagnosis of deletion 17pl3 associated with DiGeorge anomaly / F. Greenberg, K.B. Courtney, R.A. Wessels [et al.] // Am. J. Med. Genet. -1988.-Vol. 31(1).-P. 1-4.

Gripp, K.W. Nasal dimple as part of the 22qll.2 deletion syndrome / K.W. Gripp, D.M. McDonald-McGinn, D.A. Driscoll [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 1997. - Vol. 69. -P. 290-292.

Gu, W. Mechanisms for human genomic rearrangements / W. Gu, F. Zhang, J.R. Lupski // PathoGenetics. - 2008. - Vol. 1. - P. 4.

Guris, D. L. Mice lacking the homologue of the human 22qll.2 gene CRKL phenocopy neurocristopathies of DiGeorge syndrome / D. L. Guris, J. Fantes, D. Tara [et al.] // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 27 (3). - P. 293-298.

Haider, A. Chromosome 22ql 1.2 microdeletion in monozygotic twins with discordant phenotype and deletion size / A. Haider, M. Jain, I. Chaudhary, B. Varma // Mol. Cytogenet.-2012.-Vol. 5(1).-P. 13.

Hollis, B. Significance of chromosome 22ql 1 analysis after detection of an increased first-trimester nuchal translucency. / B. Hollis, E. Mavrides, J.S. Carvalho [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 18. - P. 32-34.

Hyett, J. Using fetal nuchal translucency to screen for major congenital cardiac defects at 10-14 weeks of gestation: population based cohort study / J. Hyett, M. Perdu, G. Sharland, R. Snijders, K.H. Nicolaides//BMJ. - 1999. - Vol. 318(7176).-P. 81-85.

Jacquet, H. PRODH mutations and hyperprolinemia in a subset of schizophrenic patients. Hum. / H. Jacquet, G. Raux, F. Thibaut [et al.] // Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11 (19).-P. 2243-2249.

Jerome, L.A. DiGeorge syndrome phenotype in mice mutant for the T-box gene. Tbxl. / L.A. Jerome, V.E. Papaioannou // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 27. - P. 286-91.

Ji Y. Structure of chromosomal duplicons and their role in mediating human genomic disorders / Ji Y, E.E. Eichler, S. Schwartz, R.D. Nicholls // Genome Res. - 2000. - Vol. 10(5).-P. 597-610.

Kelly, D. Confirmation that the velo-cardio-facial syndrome is associated with haplo-insufficiency of genes at chromosome 22ql 1 / D. Kelly, R. Goldberg, D. Wilson [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 1993. - Vol. 45(3). - P. 308-312.

Kerstjens-Frederikse, W.S. Microdeletion 22qll.2: clinical data and deletion size / W.S. Kerstjens-Frederikse, H. Kurahashi, D.A. Driscoll [et al.] // J. Med. Genet. - 1999. -Vol. 36(9).-P. 721-723.

Kinouchi, A. Facial appearance of patients with conotruncal anomalies / A. Kinouchi, K. Mori, M. Ando, A. Takao // Pediatr. Jpn. - 1976. - Vol. 17 (1). - P. 84-87.

Kirby, M.L. Contribution of neural crest to heart and vessel morphology / M.L. Kirby // Heart Development. R.P. Harvey & N. Rosenthal, eds. - New York: Academic Press. -1999.-P. 179-194.

Kurahashi, H. Regions of genomic instability on 22ql 1 and 1 lq23 as the etiology for the recurrent constitutional t(ll;22) / H. Kurahashi, T.H. Shaikh, P. Hu [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 1665-1670.

Kurahashi, H. Tightly clustered llq23 and 22qll breakpoints permit PCR-based detection of the recurrent constitutional t(ll;22). / H. Kurahashi, T.H. Shaikh, E.H. Zackai [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67. - P. 763-768.

Lautrup, C. Testing for 22qll microdeletion in 146 fetuses with nuchal translucency above the 99th percentile and a normal karyotype / C. Lautrup, S. Kjaergaard, K. Brondum-Nielsen [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 87. - P. 1252-1255.

Lazanakis, M. Increased nuchal translucency and CATCH 22 / M. Lazanakis, K. Rodgers, D. Economides // Prenat. Diagn. - 1998. - Vol. 18. - P. 507-510.

Levy, A. Interstitial 22qll deletion excluding the ADU breakpoint in a patient with DGS / A. Levy, S. Demczuk, A. Aurias [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 1995. - Vol. 4. - P. 2417-2418.

Li, M. Clustering of DiGeorge/velocardiofacial-associated translocations suggestive of a translocation "hotspot'7 M. Li, M.L. Budarf, P. Chien [et al.] // Am. J. Hum. Genet. -1995. - Vol. 57(Suppl). - P. Al 19.

Lindsay, E.A. Congenital heart disease in mice deficient for the DiGeorge syndrome region / E.A. Lindsay, A. Botta, V. Jurecic [et al.] // Nature. - 1999. - Vol. 401. - P. 379383.

Lindsay, E.A. Variability and pathogenesis of DiGeorge syndrome in mice / E.A. Lindsay, F. Vitelli, T. Pramparo, T. Huynh, A. Baldini // Am. J. Hum. Genet. - 2000. -Vol. 67.-P. 10.

Lupski, J.R. Genomic disorders ten years on / J.R. Lupski // Genome Medicine. -2009.-Vol. l.-P. 42.

Lupski, J.R. Genomic Disorders: Recombination-Based Disease Resulting from Genome Architecture / J.R. Lupski // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72(2). - P. 246252.

Lupski, J.R. Genomic disorders: structural features of the genome can lead to DNA rearrangements and human disease traits / J.R. Lupski // Trends Genet. - 1998. - Vol. 14(10).-P. 417-422.

Machlitt, A. Prenatal diagnosis of 22qll microdeletion in an early second-trimester fetus with conotruncal anomaly presenting with increased nuchal translucency and bilateral intracardiac echogenic foci / A. Machlitt, С. Tennstedt, H. Korner [et al.] // Ultras. Obstet. Gynecol.-2002.-Vol. 19. - P. 510-513.

Mademont-Soler, I. MLPA: a prenatal diagnostic tool for the study of congenital heart defects? /1. Mademont-Soler, C. Morales, A. Soler [et al.] // Gene. - 2012. - Vol. 500(1). -P. 151-154.

Makrydimas, G. Screening performance of first-trimester nuchal translucency for major cardiac defects: a meta-analysis / G. Makrydimas, A. Sotiriadis, J.P. Ioannidis // Am. J. Obstet. Gynecol.-2003.-Vol. 189(5).-P. 1330-1335.

Manji, S. Prenatal diagnosis of 22qll.2 deletion when ultrasound examination reveals a heart defect / S. Manji, J.R. Roberson, A. Wiktor [et al.] // Genet. Med. - 2001. - Vol. 3(1).-P. 65-66.

Matsuoka, R. Confirmation that the conotruncal anomaly face syndrome is associated with a deletion within 22qll.2 / R. Matsuoka, A. Takao, M. Kimura [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 1994. - Vol. 53. - P.285-289.

McDermid, H.E. Characterization of the supernumerary chromosome in cat eye syndrome / H.E. McDermid, A.M. Duncan, K.R. Brasch [et al.] // Science. - 1986. - Vol. 232(4750).-P. 646-648.

McDonald-McGinn, D.M. 22qll.2 Deletion Syndrome [Электронный ресурс] / D.M. McDonald-McGinn, B.S. Emanuel, E.H. Zackai // GeneReviews. - 1999 - 2013. -University of Washington, Seattle. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1523.

McDonald-McGinn, D.M. Autosomal dominant "Opitz" GBBB syndrome due to a 22ql 1.2 deletion / D.M. McDonald-McGinn, B.S. Emanuel, E.H. Zackai // Am. J. Med. Genet. - 1996. - Vol. 64. - P. 525-526.

McDonald-McGinn, D.M. Craniosynostosis: another feature of the 22qll.2 deletion syndrome / D.M. McDonald-McGinn, K.W. Gripp, R.E. Kirschner, [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 1364. - P. 358362.

McDonald-McGinn, D.M. Detection of a 22ql 1.2 deletion in cardiac patients suggests a risk for velopharyngeal incompetence / D.M. McDonald-McGinn, D.A. Driscoll, B.S. Emanuel [et al.] // Pediatrics. - 1997. - Vol. 99. - P. 1-5.

McDonald-McGinn, D.M. Genetic counseling / D.M. McDonald-McGinn, E.H. Zackai // Velo-cardio-facial syndrome - a model for understanding microdeletion disorders. K.C. Murphy, P.J. Scambler, editors. - Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2005. - P. 200-218.

McDonald-McGinn, D.M. Genetic counseling for the 22qll.2 deletion / D.M. McDonald-McGinn, Zackai E.H. // Developmental Disabilities Research Reviews. Special Issue: Deletion of 22ql 1.2. - 2008. - Vol. Volume 14, Issue 1. - P. 69-74.

McDonald-McGinn, D.M. Phenotype of the 22qll.2 deletion in individuals identified through an affected relative: cast a wide FISHing net! / D.M. McDonald-McGinn, M.K. Tonnesen, A. Laufer-Cahana [et al.] // Genet. Med. - 2001. - Vol. 3. - P. 23-29.

McDonald-McGinn, D.M. The 22qll.2 deletion in African-American patients: an underdiagnosed population / D.M. McDonald-McGinn, N. Minugh-Purvis, R. Kirschner [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 1343. - P. 242-246.

McDonald-McGinn, D.M. The 22ql 1.2 deletion: screening, diagnostic workup, and outcome of results; report on 181 patients / D.M. McDonald-McGinn, D. LaRossa, E. Goldmuntz [et al.] // Genet. Test. - 1997. - Vol. 1. - P. 99-108.

McDonald-McGinn, D.M. The Philadelphia story: the 22qll.2 deletion: report on 250 patients / D.M. McDonald-McGinn, R. Kirschner, E. Goldmuntz [et al.] // Genet. Counsel. - 1999.-Vol. 101.-P. 11-24.

Merscher, S. TBX1 is responsible for the cardiovascular defects in velo-cardio-facial/DiGeorge syndrome / S. Merscher, B. Funke, J. A. Epstein [et al.] // Cell. - 2001. -Vol. 104.-P. 619-629.

Monteiro, F.P. Defining new guidelines for screening the 22ql 1.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature / F.P. Monteiro, T.P. Vieira, I.C. Sgardioli [et al.] // Eur. J. Pediatr. - 2013. - Vol. 172(7). -P. 927-945.

Morrow, B. Molecular definition of the 22qll deletions in velo-cardio-facial syndrome / B. Morrow, R, Goldberg, C, Carlson [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1995. -Vol. 56.-P. 1391-1403.

Mosca-Boidron, A.L.What can we learn from old microdeletion syndromes using array-CGH screening? / A.L. Mosca-Boidron, S. Bouquillon, L. Faivre [et al.] // Clin. Genet.-2012.-Vol. 82.-P. 41-47.

Moss, E. Characteristic cognitive profile in patients with a 22ql 1 deletion: verbal IQ exceeds nonverbal IQ / E. Moss, P.P. Wang, D.M. McDonald-McGinn [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1995. - Vol. 57. - P. 42-44.

Niklasson, L. Neuropsychiatry disorders in the 22qll deletion syndrome / L. Niklasson, P. Rasmussen, S. Oskarsdottir, C. Gillberg // Genet. Med. - 2001. - Vol. 3(1). -P. 79-84.

Nimmakayalu, M.A. A novel sequence-based approach to localize translocation breakpoints identifies the molecular basis of a t(4;22) / M.A. Nimmakayalu, A.L. Gotter, T.H. Shaikh [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12. - P. 2817-2825.

Oskarsdottir, S. Disabilities and cognition in children and adolescents with 22qll deletion syndrome / S. Oskarsdottir, M. Belfrage, E. Sandstedt, G. Viggedal, P. Uvebrant// Dev. Med. Child. Neurol. - 2005. - Vol. 47. - P. 177-84.

Pagon, R. A. Velo-cardio-facial syndrome vs. CHARGE "association." / R. A. Pagon // Am. J. Med. Genet. - 1987. - Vol. 28 (3). - P. 751-758.

Papolos, D. F. Bipolar spectrum disorders in patients diagnosed with velo-cardio-facial syndrome: does a hemizygous deletion of chromosome 22qll result in bipolar affective disorder? / D.F. Papolos, G.L. Faedda, S. Veit [et al.] // Am. J. Psychiatry. -1996.-Vol. 153.-P. 1541-1547.

Payne, R.M. Toward a molecular understanding of congenital heart disease / R.M. Payne, M.C. Johnson, J.W. Grant, A.W. Strauss // Circulation. - 1995. - Vol. 91(2). - P. 494-504.

Puech, A. Comparative mapping of the human 22ql 1 chromosomal region and the orthologous region in mice reveals complex changes in gene organization / A. Puech, B. Saint-Jore, B. Funke [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 1460814613.

Puech, A. Normal cardiovascular development in mice deficient for 16 genes in 550 kb of the velocardiofacial/DiGeorge syndrome region / A. Puech, B. Saint-Jore, S. Merscher [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97 (18). - P. 10090-10095.

Rauch, A. Systematic assessment of atypical deletions reveals genotype-phenotype correlation in 22qll.2 / A. Rauch, S. Zink, C. Zweier [et al.] // J. Med. Genet. - 2005. -Vol. 42(11).-P. 871-876.

Raymond, F. Prenatal diagnosis of 22qll deletions: a series of five cases with congenital heart defects / F. Raymond, J. Simpson, C. Mackie [et al.] // J. Med. Genet. -1997.-Vol. 34.-P. 679-682.

Ryan, A.K. Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22ql 1 deletions: a European collaborative study / A.K. Ryan, J.A. Goodship, D.I. Wilson [et al.] // J. Med. Genet. - 1997. - Vol. 34(10). - P. 798-804.

Saitta, S.C. Aberrant interchromosomal exchanges are the predominant cause of the 22ql 1.2 deletion / S.C. Saitta, S.E. Harris, A.P. Gaeth [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2004. -Vol. 13.-P. 417-428.

Sandrin-Garcia, P. Recurrent 22qll.2 deletion in a sibship suggestive of parental germlinemosaicismin velocardiofacial syndrome / P. Sandrin-Garcia, C. Macedo, L. R. Martelli [et al.] // Clin. Genet. - 2002. - Vol. 61. - P. 380-383.

Scambler, P.J. The 22ql 1 deletion syndromes / P.J. Scambler // Hum. Mol. Genet. -2000. - Vol. 1016. - P. 2421-2426.

Scambler, P.J. Velo-cardio-facial syndrome associated with chromosome 22 deletions encompassing the DiGeorge locus / P.J. Scambler, E. LindsayR. Williamson [et al.] // The Lancet.- 1992.-Vol. 339, Issue 8802. - P. 1138 - 1139.

Sedlac'kova', E. The syndrome of the congenitally shortening of the soft palate /E. Sedlac'kova' // Cas. Lek. Ces. - 1955. - Vol. 94 (12). - P. 1304-1307.

Shaffer, L.G. Molecular mechanisms for constitutional chromosomal rearrangements in humans / L.G. Shaffer, J.R. Lupski // Annu. Rev. Genet. - 2000. - Vol. 34. - P. 297329.

Shaikh, T.H. Chromosome 22-specific low copy repeats and the 22qll.2 deletion syndrome: genomic organization and deletion endpoint analysis / T.H. Shaikh, H. Kurahashi, S.C. Saitta [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 489-501.

Shaikh, T.H. Evolutionarily conserved low copy repeats (LCRs) in 22qll mediate deletions, duplications, translocations, and genomic instability: an update and literature review / T.H. Shaikh, H. Kurahashi, B.S. Emanuel // Genet. Med. - 2001. - Vol. 3. - P. 613.

Shaw, C.J. Implications of human genome architecture for rearrangement-based disorders: the genomic basis of disease. / C.J. Shaw, J.R. Lupski // Hum. Mol. Genet. -2004. - Vol. 13, Spec. No 1. - P. 57-64. [Epub 2004 Feb 5.]

Shprintzen, R. J. A new syndrome involving cleft palate, cardiac anomalies, typical facies, and learning disabilities: velo-cardio-facial syndrome / R. J. Shprintzen, R. B. Goldberg, M. L. Lewin [et al.] // Cleft Palate J. - 1978. - Vol. 15 (1). - P. 56-62.

Shprintzen, R. J. The name game / R. J. Shprintzen // The Velo-Cardio-Facial Syndrome Educational Foundation Newsletter. - 1998. - Vol. 3. - P. 2-5.

Shprintzen, R. J. Velo-cardio-facial syndrome / R. J. Shprintzen // Management of Genetic Syndromes. S.B. Cassidy & J. Allanson, eds. - New York: John Wiley & Sons. -2001.-P. 495-517.

Simpson, L.L. Nuchal translucency and the risk of congenital heart disease / L.L. Simpson, F.D. Malone, D.W. Bianchi [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 109(2 Pt 1).-P. 376-383.

Spinner, N.B. Alagille Syndrome [Электронный ресурс] / N.B. Spinner, L.D. Leonard, I.D. Krantz // Gene reviews. - 2000 - 2013. - University of Washington, Seattle. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1273.

Stachon, A.C. Molecular diagnosis of 22qll.2 deletion and duplication by multiplex ligation dependent probe amplification / A.C. Stachon, B. Baskin, A.C. Smith [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 2007. - Vol. 143A(24). - P. 2924-2930.

Stevens, C.A. Rubinstein-Taybi Syndrome [Электронный ресурс] / C.A. Stevens // Gene reviews. - 2002 - 2014. - University of Washington, Seattle. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1526.

Sullivan, К. E. Lack of correlation between impaired T-cell production, immunodeficiency and other phenotypic features in chromosome 22qll.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome) / K.E. Sullivan, A.F. Jawad, P. Randall [et al.] // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1998. - Vol. 84. - P. 141-6.

Sullivan, K.E. Immunodeficiency in velo-cardio-facial syndrome / K.E. Sullivan // K.C. Murphy, P.J. Scambler, editors. Vol. 6. - Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2005.-P. 123-28,134.

Sullivan, K.E. The frequency and severity of immunodeficiency in chromosome 22qll.2 deletion syndromes DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome / K.E. Sullivan, A.F. Jawad, P. Randall [et al.] // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1998. - Vol. 86.-P. 141-146.

Sullivan, K.E. The frequency and severity of immunodeficiency in chromosome 22qll.2 deletion syndromes DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome / K.E. Sullivan, A.F. Jawad, P. Randall [et al.] // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1998. - Vol. 86.-P. 141-146.

Sutherland, H. F. Cloning and comparative mapping of the DiGeorge syndrome critical region in the mouse / H.F. Sutherland, U.-J. Kim, P.J. Scambler // Genomics. -1998.-Vol. 52.-P. 37-43.

Taddei, I. Genetic factors are major determinants of phenotypic variability in a mouse model of the DiGeorge/del22ql 1 syndromes / I. Taddei, M. Morishima, T. Huynh, E. A. Lindsay // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98 (20). - P. 11428-11431.

Takihara, Y. Targeted disruption of the mouse homologue of the Drosophila polyhomeotic gene leads to altered anteroposterior patterning and neural crest defects / Y. Takihara, D. Tomotsune, M. Shirai [et al.] // Development. - 1997. - Vol. 124. - P. 36733682.

Thomas, T. A signaling cascade involving endothelin-1, dHAND, and Msxl regulates development of neural-crest-derived branchial arch mesenchyme / T. Thomas, H. Kurihara, H. Yamagish [et al.] // Development. - 1998. - Vol. 125. - P. 3005-3014.

Torres-Juan, L. Analysis of meiotic recombination in 22qll.2, a region that frequently undergoes deletions and duplications / L. Torres-Juan, J. Rosell, M. Sanchez-de-la-Torre, J. Fibla, D. Heine-Suner // BMC Medical Genetics. - 2007. - Vol. 8. - P. 14.

Tsai, C.H. Child with velocardiofacial syndrome and del(4)(q34.2): another critical region associated with a velocardiofacial syndrome-like phenotype / C.H. Tsai, D.L. Van Dyke, G.L. Feldman // Am. J. Med. Genet. - 1999. - Vol. 82. - P. 336-339.

de Vries, B.B. Clinical studies on submicroscopic subtelomeric rearrangements: a checklist / B.B. de Vries, S.M. White, S.J. Knight [et al.] // J. Med. Genet. - 2001. - Vol. 38(3).-P. 145-150.

Van Hemel, J. Recurrence of DiGeorge syndrome: prenatal detection by FISH of a molecular 22qll deletion / J. Van Hemel, C. Schaap, D. Van Opstal [et al.] // J. Med. Genet. - 1995. - Vol. 32. - P. 657-658.

Verhagen, J.M. Phenotypic variability of atypical 22ql 1.2 deletions not including TBX1 / J.M. Verhagen, K.E. Diderich, G. Oudesluijs [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 2012. -Vol. 158A(10). -P. 2412-2420.

Vermot, J. Decreased embryonic retinoic acid synthesis results in a DiGeorge syndrome phenotype in newborn mice / J. Vermot, K. Niederreither, J. M. Gamier [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2003. - Vol. 100 (4). - P. 1763-1768.

Vialard, F. Prenatal BACs-on-Beads™ : a new technology for rapid detection of aneuploidies and microdeletions in prenatal diagnosis / F. Vialard, G. Simoni, A. Aboura [et al.] // Prenat Diagn. - 2011. - Vol. 31(5). - P. 500-508.

Vorstman, J.A. MLPA: a rapid, reliable, and sensitive method for detection and analysis of abnormalities of 22q / J.A. Vorstman, G.R. Jalali, E.F. Rappaport // Hum. Mutat. - 2006. - Vol. 27(8). - P. 814-821.

Weksberg, R. Molecular characterization of deletion breakpoints in adults with 22ql 1 deletion syndrome / R. Weksberg, A.C. Stachon, J.A. Squire [et al.] // Hum. Genet. - 2007. -Vol. 120(6).-P. 837-845.

Wellesley, D. Rare chromosome abnormalities, prevalence and prenatal diagnosis rates from population-based congenital anomaly registers in Europe / D. Wellesley, H. Dolk, P.A. Boyd [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2012. - Vol. 20(5). - P. 521-526.

Wentzel, C. Clinical variability of the 22ql 1.2 duplication syndrome / C. Wentzel, M. Fernstrom, Y. Ohrner [et al.] //Eur. J. Med. Genet. - 2008. - Vol. 51. - P. 501-510.

Westin M. Increased nuchal translucency thickness a useful screening tool for heart defects? A study of 16,383 fetuses / M. Westin, S. Saltvedt, G. Bergman // Ultrasound Obstet. Gynecol.-2006.-Vol. 27(6).-P. 1330-1335.

Wilson, D.I. A prospective cytogenetic study of 36 cases of DiGeorge syndrome / D.I. Wilson, I.E. Cross, J.A. Goodship [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 51. - P. 957-963.

Wilson, D.I. Minimum prevalence of chromosome 22ql 1 deletions / D.I. Wilson, I.E. Cross, C. Wren C // Am. J. Flum. Genet. - 1994. - Suppl. Vol. 55. - P. A169

Wu, H.Y. Genitourinary malformations in chromosome 22qll.2 deletion / H.Y. Wu, S.L. Rusnack, R.D. Bellah [et al.] // J. Urol. - 2002. - Vol. 168. - P. 2564-2565.

Wulfsberg, E. A. What's in a name? Chromosome 22q abnormalities and the DiGeorge, velocardiofacial, and conotruncal anomalies face syndromes / E. A. Wulfsberg, J. Leana-Cox, G. Neri // Am. J. Med. Genet. - 1996. - Vol. 65 (4). - P. 317-319.

Yu, S. Genomic disorders on chromosome 22 / S. Yu, W.D. Graf, R.J. Shprintzen // Curr. Opin. Pediatr. - 2012. - Vol. 24(6). - P. 665-671.

Yunis, J.J. The characterization of high-resolution G-banded chromosomes of man / J.J. Yunis, J.R. Sawyer, D.W. Ball // Chromosoma 14. VIII. - 1978. - Vol. 67, Issue 4. - P. 293-307.

Zalel, Y. The development of the fetal thymus: an in utero sonographic evaluation / Y. Zalel, R. Gamzu, S. Mashiach [et al.] // Prenat. Diagn. - 2002. - Vol. 22. - P. 114-117.

Zori, R. T. Prevalence of 22qll region deletions in patients with velopharyngeal insufficiency / R.T. Zori, F.Z. Boyar, W.N. Williams [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 1998. -Vol. 77.-P. 8-11.

Zosmer, N. Early diagnosis of major cardiac defects in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency / N. Zosmer, V.L. Souter, C.S. Chan, I.C. Huggon, K.H. Nicolaides // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1999. - Vol. 106(8). - P. 829-833.