Прогноз и профилактика послеоперационных осложнений при комбинированном лечении рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Тропин, Сергей Владимирович

• Тропин, Сергей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тропин, Сергей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Статистика рака легкого.

1.2. Хирургическое лечение рака легкого

1.3. Комбинированное лечение рака легкого.

1.3.1 Лучевая терапия.

1312. Интраоперационная лучевая терапия.

1.3.3. Химиотерапия рака легкого.

1.3.5. Комплексное комбинированное лечение.

1.4. Осложнения при комбинированном лечении рака легкого.

1.5. Метаболическая легочная дисфункция - как причина послеоперационных осложнений.

1.6. Пути коррекции метаболической дисфункции.

Резюме.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследуемых групп.

2.2. Методики комбинированного лечения больных раком легкого.

2.3. Методика анестезиологического обеспечения при комбинированном лечении рака легкого.

2.4. Специальные методы исследования.

2.4.1. Оценка эндогенной интоксикации на этапах комбинированного лечения.

2.4.2. Оценка гемореалогии на этапах комбинированного лечения.

2.5.Методы математической обработки результатов.

ГЛАВА III. Резюме.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинико - лабораторная характеристика исследуемых групп при комбинированном лечении рака легкого.

3.1.1.Гематологические показатели у больных раком легкого в зависимости от лечения.

3.1.2. Динамика основных биохимических параметров у больных раком легкого на этапах лечения.

3.1.3. Синдром эндогенной интоксикации при комбинирован ном лечении больных раком легкого.

3.1.4. Основные показатели коагулограммы у больных исследуемых групп.

3.2. Анализ послеоперационных осложнений и летальности.

3.3. Роль эндогенной интоксикации и нарушений коагуляции в формировании осложнений.

3.3.1. Изменения гематологических показателей при разви -тии осложнений.

3.3.2. Биохимические маркеры осложнений.

3.3.3. Динамика синдрома эндогенной интоксикации при формировании осложнений.

3.3.4. Показатели коагулограммы при осложнениях.

3.4. Корреляционные взаимосвязи параметров в исследуе -мых группах.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогноз и профилактика послеоперационных осложнений при комбинированном лечении рака легкого»

В последнее десятилетие разрабатываются различные варианты комбинированных методов лечения. Целью и основной задачей сочетания хирургического метода и различных режимов химиотерапии является улучшение результатов лечения за счет системного воздействия препаратов на формирующиеся или уже сформировавшиеся, но не проявляющиеся клинически метастазы. Особенно много разногласий по поводу выбора тактики при распространенных формах именно НМРЛ как наиболее химио- и радиорезистентной формы заболевания. Отправными позициями в этой области представляются выводы, сделанные в 80-е годы The Lung Cancer Study Group в США и The Ludwig Lung Cancer Group в Европе, соответствующие в общем данным, полученным в ходе последних кооперированных исследований силами 53 центров [165].

Они таковы:

1. Адъювантное лечение не дает существенных преимуществ, хотя химиотерапия способна отсрочить рецидив заболевания, а лучевая терапия - уменьшить частоту местных рецидивов;

2. Предоперационная химиотерапия при HMPJI целесообразна лишь на ранних его стадиях;

3. Неоадъювантная химиотерапия в наиболее продуктивных ее комбинациях (схемы на базе платины) при местно-распространенном HMPJI (И1А стадия) имеет значительные преимущества перед чисто хирургическим или лучевым методом;

4. Химиолучевая терапия местно-распространенных форм HMPJI — потенциальная альтернатива хирургическому методу, исследования нуждаются в продолжении;

5. Ближайшее будущее в лечении местно-распространенных форм НМРЛ за совершенствованием предоперационного химиотерапевтического звена.

Учитывая, что эволюция современного онкохирургического метода лимитирована, помимо аспектов функциональной переносимости, современным состоянием целого ряда фундаментальных и прикладных специальностей, последнее заключение адекватно отражало реальную перспективу развития онкопульмонологии в ближайшие 20 лет.

Развитие фармации, введение в клиническую практику принципиально новых лекарственных препаратов несколько изменило подходы к лечению распространенного рака легкого. Современный методологический подход к этой проблеме заключается в следующем: использование новых препаратов (таксаны, навельбин, иринотекан, гемцитабин) в сочетании с препаратами платины позволило отнести НМРЛ к опухолям чувствительным к химиотерапии; основой комбинированной химиотерапии остаются препараты платины, сочетание их с таксанами, гемцитабином либо навельбином повышает чувствительность этих опухолей к химиотерапии до 40% и увеличивает медиану выживаемости до 8 - 10 месяцев, а 1 летнюю выживаемость до 50%; не один из режимов химиотерапии не может быть достоверно признан наилучшим; возможно проведение второй линии химиотерапии с использованием таксанов, иринотекана, гемзара при резистентности к первой линии, производные платины достоверно улучшают результаты лучевой терапии при распространенном раке легкого; неоадъювантная химио- либо химиолучевая терапия с последующей операцией считаются апробированным методом и являются одним из вариантов лечения III стадии HMPJI; нет убедительных доказательств об эффективности адъювантной химиотерапии, но имеются основания для продолжения дальнейших исследований в этом направлении [92,120,167,179,201,203].

1.3.5. Комплексное комбинированное лечение.

Значительное количество неудач в комбинированном лечении немелкоклетоного рака легкого в распространенной стадии П1 А — В создало предпосылки для переосмысления и формирования новых подходов к лечению. Возникла необходимость поиска комбинированных методов с использованием неоадъювантной, адьювантной химиолучевой терапии и хирургического лечения. В последнее десятилетие прогрессивное развитие клинической онкологии связано со становлением мультимодальной терапии, включающей в себя схемы комбинаций хирургического, химиотерапевтического и лучевого методов [45,90,92,120,176].

Использование лучевой терапии и химиотерапии в сочетании с хирургическим вмешательством при раке легкого является перспективным путем увеличения выживаемости и требует дальнейшего изучения [44,45,182,193]. Хирургическое вмешательство в комбинации с лучевой терапией позволяет надеяться на местный и локорегионарный контроль за опухолью и местными метастазами, в свою очередь полихимиотерапия при дальнейшем совершенствовании её схем и самих химиопрепаратов, возможно, позволит осуществить системный контроль за гематогенным и лимфогенным метастазированием [162,198].

С точки зрения врача — онколога такой подход к проблеме рака легкого оправдан. Однако, совершенствование методов лечения, их комбинированное и сочетанное применение, как уже отмечалось ранее, приводит к увеличению частоты осложнений. В частности комбинации лучевого и хирургического методов увеличивают количество осложнений. Добавление же к этому лечению химиотерапии, с присущими ей самой побочными эффектами, так же окажет негативное влияние на формирование и количество осложнений [206].

1.4. Осложнения при комбинированном лечении рака легкого

Проблема послеоперационных осложнений при лечении рака легкого возникла с момента первых хирургических вмешательств на легких и сопровождает торакальных хирургов - онкологов по сей день, привнося свой отрицательный вклад в неудовлетворительные результаты оперативного, комбинированного, комплексного лечения рака данной локализации [18]. Однако, если на начальном этапе разработки оперативных вмешательств это было связано с различными техническими погрешностями в хирургической технике, неадекватном обезболивании и недостатке медицинского оборудования, несовершенстве шовных материалов и т.д., то в дальнейшем при решении этих вопросов частота осложнений уменьшилась, но длительный срок остается на достаточно высоком уровне и составляет по данным ведущих мировых и российских клиник от 7 до 12% от числа оперированных больных. Не снижается и послеоперационная летальность, составляя в среднем 6 — 9% [4,39].

В доступной литературе анализ осложнений, а тем более летальности проведен на наш взгляд не достаточно. Выяснение причин и механизмов послеоперационных осложнений ограничено констатацией количества и связью их непосредственно с хирургическим вмешательством, лучевой терапией или химиотерапией. Однако такой подход не приближает исследователей к патогенетически обоснованной коррекции. Объем оперативного вмешательства определяется распространенностью опухолевого процесса, лучевая и химиотерапия обусловлены стадией и гистотипом рака легкого. Следовательно, резервов для изменения ситуации с послеоперационными осложнениями в этой части проблемы нет. Необходимо отметить, что с каждым десятилетием возрастает объем знаний собственно о раке легкого, разрабатываются новые методологические подходы к его лечению, усложняются и совершенствуются лечебные алгоритмы при распространенном раке этой локализации, расширяются показания к хирургическому лечению. Все это ведет к более агрессивной тактике ведения пациентов с опухолями легких. Целесообразно в этом свете рассмотреть тенденции сформировавшееся в данное время в лечении рака легкого: хирургический метод - применение расширенных операций с резекцией вовлеченных в процесс структур, таких как грудная стенка, крупные сосуды, перикард, участки миокарда и др. [27,28], использование медиастинальной лимфодиссекции как на ипси-так и на контрлатеральной стороне поражения [26,45,191]; лучевой метод в свою очередь характеризуется методологическими подходами, заключающимися в увеличении однократных доз (способы крупного и среднего фракционирования) [172,189,192], приобретает сторонников и интраоперационная лучевая терапия, позволяющая одномоментно подвести высокую дозу облучения к опухоли и лимфатическим коллекторам [44,45,153,154,163,197], успехи химиотерапии в последние два десятилетия привели к главенствующей ныне идеологии использования режимов неоадъювантной химиотерапии [92,188,190,196]. Следовательно, решение проблемы рака легкого ученые связывают, прежде всего, с все более и более агрессивными подходами в лечении. С 1989 года в НИИ онкологии Томского научного центра ИОЛТ проводится в комплексе комбинированного лечения больным раком легкого. Первые результаты свидетельствовали об улучшении отдаленных исходов лечения больных НМРЛ, уменьшая частоту развития рецидивов. Что и явилось предпосылкой дальнейшего совершенствования методики комплексного лечения больных раком легкого с включением в схемы лечения совместно с хирургическим этапом и ИОЛТ, химиотерапии. Это в свою очередь улучшило отдаленные результаты [44,45,124,153,163].

Исходно высокая травматичность при оперативном лечении рака легкого известна [18], дополнительное лучевое воздействие в значительной дозе небезразлично для макроорганизма. Химиотерапевтическое лечение в неоадъювантном режиме тоже имеет свои отрицательные моменты. Большинство исследователей обращают внимание на клинические особенности течения послеоперационного периода, в частности на изменение характера послеоперационных осложнений

45,154,180,187,197].

Причинами неудач в лечении рака дыхательных путей являются послеоперационные осложнения, которые по данным различных авторов составляют от 9,9 до 26,4 % случаев. Послеоперационные осложнения одна из важнейших проблем клинической онкологии. Именно они определяют неудовлетворительные результаты оперативного и комбинированного лечения, нередко приводят к летальному исходу и сопровождаются огромным экономическим ущербом. Частота послеоперационных осложнений зависит от вида оперативного вмешательства, при пульмонэктомиях - 20,7 %, при бронхопластических операциях - 14,2 %, при частичных резекциях-9,9 % [68,110,118,157,175,185,194].

Единой классификации послеоперационных осложнений не существует. В современной литературе понятие «осложнения комбинированного лечения» практически отсутствует [95]. Условно послеоперационные осложнения можно разделить на две большие группы "хирургические" и "нехирургические", причем частота хирургических осложнений от всех составляет — 54,1 % , а нехирургических — 45,9 %. В группу хирургических входят такие осложнения как эмпиема плевры — 1,6 % - 8 %, кровотечения - 2,1 %, недостаточность швов бронха ( НБШ) — 3,6 %, при чем НБШ при лобэктомии — 1,2 % , а при пульмонэктомии — 6,5 %. Нехирургические включают в себя послеоперационные пневмонии 8,8 % -12 % , сердечно - сосудистые нарушения - 12,5 % [58,110]. Необходимо • отметить, что гнойно - деструктивные осложнения у больных раком легкого наблюдаются в предоперационном периоде и достигают 21,4% . При наличии осложнений в предоперационном периоде частота возникновения их после оперативного лечения возрастает до 40,9 %, при чем вероятность абсцедирования составляет — 45,5 % , а возникновение эмпиемы плевры - 54,5 % [5,64,68,102]. Влияние гипоксического фактора на формирование осложнений отмечают практически все исследователи. Однако при детальном изучении кислородного баланса обращает на себя внимание тот факт, что в 1 послеоперационные сутки достоверно регистрируется венозная гипоксемия при отсутствии достоверных различий в артериальном парциальном давлении кислорода, что свидетельствует о преобладании метаболических расстройств. Следовательно, одним из наиболее значимых факторов в формировании послеоперационных осложнений может быть метаболическая дисфункция [42,43].

1.5. Метаболическая легочная дисфункция — как причина послеоперационных осложнений.

Значительное количество исследований в последние десятилетия посвящено влиянию газообменных функций легких на развитие послеоперационных осложнений и их роли в формировании кардиореспираторной недостаточности в послеоперационном периоде [18,59,93]. Попытки изменить нарушения газообмена и снизить уровень гипоксии в послеоперационном периоде предпринимаются с 1950-х годов. Тем не менее, арсенал средств ограничен кислородотерапией, протезированием дыхательных функций - искусственной вентиляцией легких в различных режимах и использованием кислородных смесей с повышенной текучестью, в частности с гелием.

Метаболические (недыхательные) функции легких в последнее десятилетие привлекли внимание исследователей как наиболее вероятный резерв для профилактики и коррекции послеоперационных осложнений. В свете вышеизложенного рассмотрим механизмы развития осложнений. Причиной возникновения послеоперационных осложнений в легочной хирургии является единый патофизиологический комплекс, формирующийся под влиянием операционной травмы и предшествующего оперативному вмешательству эндотоксикоза, характерного для опухолевого процесса. В течение последнего десятилетия появились работы, содержащие сведения об универсальности пусковых механизмов развития патологического процесса в формировании осложнений [42,43,54,102,173]. Одним из факторов, влияющих на развитие этого комплекса, являются расстройства иммунной системы. Нарушения баланса макрофагально - лимфоцитарных взаимодействий приводят к торможению адаптивной и репаративной регенерации в органах и тканях, выбросу в кровоток медиаторов и цитокинов, формирующих клинические проявления системного воспалительного ответа [13,76,186,219]. Пусковым механизмом служит поражение клеток организма многочисленными медиаторами, выделяющимися из клеток иммунореактивной системы, в основном из мононуклеарных фагоцитов [67,140,141,174,186,220]. Активация иммунной системы характеризуется хаотичным выбросом огромного количества субстанций, обладающих разнонаправленными эффектами. В результате этого развивается «медиаторно - цитокиновая» буря, которая усугубляет энергетические потребности организма и так характеризующиеся катаболическими процессами в послеоперационном периоде [181]. Ключевая роль в развитии этого патофизиологического комплекса принадлежит активированным нейтрофилам и медиаторам различных типов, в частности, таким как дериваты активированных полиморфноядерных лейкоцитов, обладающим повреждающим действием на ткани, компонентам системы комплемента [70]. Таким образом, основной предпосылкой к развитию осложнений являются метаболические нарушения, развивающиеся вследствие массивного выброса цитолокализованных медиаторов, которые оказывают влияние на синтез белков острой фазы. Развивается неспецифическая системная реакция организма на повреждение, характеризующаяся дисрегуляторными изменениями практически во всех системах гомеостаза.

Важнейшую роль в развитии послеоперационных осложнений нехирургического характера занимает послеоперационный синдром, характерный при оперативных вмешательствах на легких и включающий как компоненты синдром эндогенной интоксикации и синдром гемореалогических нарушений [25,42]. Данное состояние рассматривается частью исследователей как послеоперационный синдром, для которого характерны неспецифические метаболические реакции организма: смещение равновесия системы перекисного окисления липидов — антиоксидантной защиты в сторону накопления продуктов пероксидации, гиперкоагуляция с начальными проявлениями синдрома ДВС, увеличение объема эритроцитов, угнетение Т — клеточного звена иммунитета, депрессия сердечного выброса, возрастание постнагрузки и систолического давления в легочной артерии. Обращает на себя внимание сходство проявлений послеоперационного синдрома с синдромом системной воспалительной реакции (СВР). Свойствами тождественности их проявлений являются: неспецифичность клинической симптоматики, фазовость течения, ведущая роль в формировании осложнений и полиорганной недостаточности, существенное участие биологически активных аминов в генезе его возникновения и прогрессирования. Синдром системного воспалительного ответа, независимо от триггерных механизмов, знаком практикующим врачам и характеризуется следующими, не менее двух, однотипными клиническими признаками: гипертермией > 38С или гипотермией < 36С, тахикардией 90 и более уд Л мин., тахипноэ 20 дыхЛ мин., лейкоцитозом > 12000 Тл или лейкопенией < 4000 Тл. Оперативное вмешательство при раке легкого сопряжено с мощной ноцицептивной импульсацией из операционной раны, массивным цитолизом клеток, значительной кровопотерей, охлаждением организма. Многофакторное повреждающее действие приводит к активации каскада гуморальных факторов воспаления. Современные достижения иммунологии и молекулярной биологии отводят ведущую роль в развитии системного воспалительного ответа, эндотоксикоза и нарушений гемостаза - эндогенным цитокинам [31,76,97]. Считается, что фактор некроза опухоли (ФНО) является одним из ведущих медиаторов в развитии системного воспалительного процесса и соответственно послеоперационного синдрома при хирургическом лечении рака легкого. Его действие определяет стимуляцию эндотелия и макрофагов для выделения большого количества оксида азота, что ведет к нарушениям гемодинамики, кроме того, ФНО стимулирует образование эндотелием интерлейкина - 1(ИЛ - 1) и интерлейкина - 6 (ИЛ - 6), которые блокируют реакции гладких мышц сосудистой стенки на сосудосуживающие стимулы [13,42]. Фактор некроза опухоли определяет увеличение адгезии нейтрофилов к сосудистой стенке и их миграцию в ткани при повреждении, принимает участие в метаболических и структурных повреждениях эндотелиальных клеток, способствует проницаемости клеточных мембран, образованию эйкосаноидов и повышению прокоагулянтной активности, стимулирует синтез фактора активации тромбоцитов. Интерлейкин — 1 является одним из важнейших эндогенных регуляторов защитных реакций организма как специфических иммунологических, так и неспецифических, к которым относятся «операционный стресс» и воспаление. Участие ИЛ — 1 в реализации стресс - реакции обусловлено его влиянием на уровень глюкокортикоидов и центральные структуры мозга. Являясь медиатором нейроиммунных воздействий, он несет функции важнейшего регулятора воспаления, инициируя «острофазовые реакции» - лихорадку, лейкоцитоз, продукцию и секрецию острофазовых белков, хемотаксис гранулоцитов, стимуляцию регенерации соединительной ткани. Кроме того, ИЛ - 1 и фактор некроза опухоли индуцируют синтез ИЛ - 6, который в свою очередь является основным индуктором острофазовых реакций при самых различных патологических состояниях. Цитокины в дальнейшем служат индукторами синтеза факторов аутокринной регуляции, что определяет каскадный характер продукции цитокинов [178,186,219]. Одним из проявлений послеоперационного синдрома является развитие эндогенной интоксикации. Эндотоксикоз является основным фактором, определяющим клинику, тяжесть и прогноз заболевания. В литературе последних лет отмечается тенденция к универсализации синдрома эндогенной интоксикации, и отождествлении его с Синдромом Системного Воспалительного Ответа (SIRS - Systemic Inflammatory Response

Syndrome) описанным впервые американским исследователем R.S. Bone при сепсисе, шоке или тяжелой травме

9,142,143,144,145,146,147,148,149,150]. Данный синдром, описанный при критических состояниях, вызывал значительные метаболические нарушения и при нарастании интоксикации приводил в дальнейшем к почечной, печеночной или легочной недостаточности, желудочно — кишечным кровотечениям являвшимся причиной гибели пациентов [55]. В онкологии СЭИ привлекает внимание исследователей в связи с двоякой природой. С одной стороны, это конкурентное поглощение малигнизированной тканью питательных веществ и жизненно важных метаболитов, с другой - дезорганизация системного метаболизма под влиянием биологически активных веществ, выделяемых опухолевой тканью. Развитию интоксикации при раке легкого способствует наличие онкологического процесса, а также гипоксия из — за поражения паренхимы легкого, нарушения микроциркуляции и гемореалогии [102,108]. Исходя из того, что основным методом лечения рака легкого является хирургический, степень травматичности оперативных вмешательств на легких очень высока, можно прогнозировать значительное нарастание эндотоксикоза в раннем послеоперационном периоде. По данным М.Я. Малаховой эндогенная интоксикация является мерой метаболического ответа организма на любой агрессивный фактор, в том числе и на травматичное оперативное вмешательство [75]. Немаловажное значение имеет тот факт, что легкие активно участвуют в утилизации биологически активных веществ (серотонина, норадреналина, ацетилхолина, простагландинов, кининов и каллекреина) [101,219]. В частности, метаболическая функция легких реализуется преимущественно в эндотелии легочных сосудов. Известно 4 пути метоболизма биологически активных аминов в легких: в поглощение веществ с последующим их включением во внутриклеточный обмен (серотонин, норадреналин), в ферментативный гидролиз (брадикинин, ангиотензин), о смешанный путь, состоящий как из гидролиза, так и из внутриклеточного транспорта (АТФ, АДФ). Эти амины гидролизуются с образованием аденозиннуклеатида - вещества, принимающего активное участие в энергетических процессах,

• синтез новых веществ (простгландинов из арахидоновой кислоты) [116].

Редукция легочной паренхимы при оперативном вмешательстве вызывает нарушения в метаболических функциях легких и как следствие этого накопление БАВ в системном кровотоке и прогрессирование эндогенной интоксикации. Одним из важных патофизиологических механизмов развития эндогенной интоксикации является активация перекисного окисления липидов, инициированная свободными кислородными радикалами и угнетение системы антиоксидантной защиты. В результате этих процессов в организме происходит накопление высокоактивных перекисных и кислородных метаболитов, которые нарушают процессы на клеточном, тканевом и организменном уровнях. Блокируется ресинтез белков, нарастает активность протеиназ, ингибируется иммунная система и гемопоэз, снижается эффективность систем детоксикации и создаются условия для возникновения послеоперационных гнойно - септических осложнений [134]. Смещение прооксидантно - оксидантного равновесия определяет степень синдрома эндогенной интоксикации, который прогрессирует по мере роста злокачественной опухоли и усугубляет опухолевый токсикоз. Нарушение перекисного окисления липидов при раке легкого определяет тяжесть эндогенной интоксикации и требует назначения антиоксидантов для ее коррекции [12,126]. Определяющим патогенетическим механизмом СЭИ любого генеза является генерализованное нарушение микроциркуляции, провоцируемое каскадным высвобождением биологически активных продуктов из активированных клеточных элементов, в частности, макрофагов [115]; преобладание вследствие различных причин катаболических процессов; нарушение транспорта и утилизации кислорода тканями, приводящее к накоплению недоокисленных продуктов обмена, в том числе маркера анаэробного метаболизма - лактата [74]. Далее сопутствующая гипоксия вызывает поражение эндотелия сосудов с нарушением его тромборезистентных свойств и выделением медиаторов (эндотелии, серотонин, тромбоксан) которые в свою очередь нарушают регуляцию гемостаза и сосудистого тонуса. Основными маркерами дисфункции эндотелия являются тромбоксан А2, простациклин, фактор Виллебрандта, фибронектин, тканевой активатор плазминогена, эндотелиальный релаксирующий фактор и сами клетки эндотелия циркулирующие в кровотоке [41,115]. Работы последних лет убеждают в том, что пусковым механизмом СЭИ является системная воспалительная реакция. В ответ на наличие опухоли в организме отмечается продукция активированными клетками цитокинов, стимуляция цитокинами макрофагов, тромбоцитов и т.д. Этими процессами начинается острофазовая реакция, которая еще регулируется противовоспалительными медиаторами. Однако высокотравматичное вмешательство на легком нарушает это равновесие, а легкие несут ещё и значительную метаболическую нагрузку при утилизации эндотоксинов. Опухоль, травматичное оперативное вмешательство, активизация эндогенной флоры увеличивают выработку цитокинов, при этом цитокиновая атака на эндотелиоциты вызывает «кислородный взрыв» клеток, который ассоциируется с нарастанием пула токсичных веществ, продуктов протеолиза - молекул средней массы и это все происходит на фоне дисфункции систем перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ). Продукты активации ПОЛ и другие медиаторы вызывают каскад сложных реакций, которые приводят к нарушению коагуляции и гемореалогии, далее происходят нарушения на уровне микроциркуляции (повреждение микроциркуляторного русла) и дальнейшее повреждение органов - мишеней, в том числе и легких. Эти нарушения по типу обратной связи усиливают эндотелиальную дисфункцию [108]. Затем нарастают явления эндотоксикоза, а генерализация данных нарушений приводит к углублению гипоксии замыкая «порочный круг» [69]. Реализация эффектов эндогенной интоксикации неразрывно связана с воздействием токсических метаболитов как поступающих извне, так и синтезирующихся эндогенно. Целесообразно в этом свете рассмотреть классификацию важнейших групп веществ для реализации эндогенной интоксикации [125]:

1. Промежуточные и конечные метаболиты нормального обмена в высоких концентрациях (лактат, пируват, креатинин, билирубин)

2. Продукты измененного обмена ( малоновый альдегид, кетоны)

3. БАВ, продукты ПОЛ, факторы свертывающей, фибринолитической, калликреин - кининовой систем

4. Циркулирующие иммунные комплексы

5. Диссеминация органо- и цитолокализованных веществ

6. Продукты обратного всасывания (индолы, скатолы, фенолы)

7. Бактериальные эндотоксины и продукты жизнедеятельности условно — патогенной микрофлоры.

Единого мнения о классификации синдрома эндогенной интоксикации в работах последних лет не сформировано. Наиболее распространенной является классификация эндотоксикоза по стадиям [35,56,125]

1. Стадия транзиторной эндотоксемии или компенсированный эндотоксикоз (накопление токсических продуктов в тканях и органах локально в первичном патологическом очаге с гиперэргической воспалительной реакцией)

2. Стадия токсемии

3. Терминальная стадия (проявляется клиническими проявлениями синдрома полиорганной недостаточности с повреждением эфферентных органов и систем органов).

Интегрированный подход к проблеме СЭИ как к компоненту синдрома системного воспалительного ответа позволил некоторым исследователям сформировать более подробную классификацию

1. Стадия транзиторного или скрытого эндотоксикоза

2. Стадия накопления продуктов первичного аффекта

3. Стадия декомпенсации регуляторных систем и аутоагрессии

4. Стадия нарушенного метаболизма

5. Стадия дезинтеграции организма как единого целого

Диагностика СЭИ базируется на двух подходах клиническом и лабораторном. Клиническая оценка эндотоксикоза не лишена субъективности, во многом зависит от опыта и знаний врача. Все это затрудняет раннюю диагностику и начало своевременного лечения, кроме того, она малоинформативна для выбора методов эффективной терапии [89]. Однако концепция синдрома системного воспалительного ответа, интегрированная с понятием СЭИ позволила глубже понять суть патофизиологических изменений при самых различных заболеваниях и разработать алгоритм клинической диагностики. Клиническими критериями для определения степени СЭИ являются выраженность нарушений гемодинамики, функций ЦНС, наличие дыхательной недостаточности, снижение диуреза, рефрактерность к проводимой терапии, развитие полиорганной недостаточности [42]. Лабораторное понятие эндотоксемии связывают с молекулами средней массы (МСМ), образующимися в процессе неферментного протеолиза, в том числе и белков крови. Наиболее применим в клинической практике экспресс -метод определения МСМ по методике М.Я. Малаховой [75]. Прогностически неблагоприятным показателем считают накопление МСМ с одновременным снижением их количества в моче [137]. Кроме того, для оценки эндогенной интоксикации определяют тимоловую пробу, лейкоцитарный индекс интоксикации, гематологический индекс интоксикации [52,53]. В последние годы пристальное внимание исследователей привлекает поиск универсального критерия, отражающего глубину и возможный прогноз дальнейшего развития СЭИ [9]. С этих позиций определенный интерес вызывает альбумин плазмы крови и в частности связывающая способность альбумина (ССА), эффективная концентрация альбумина (ЭКА), которые могут служить маркерами развития эндогенной интоксикации, а кроме того артерио - венозная разница по ЭКА может свидетельствовать о нарушении биотрансформирующей функции легких [81]. Большое значение как критерий выраженности эндотоксикоза приобрели изменения архитектоники эритроцитов, появление сфероцитов, стоматоцитов и т.п. Увеличение патологических форм эритроцитов в циркулирующей крови напрямую связано с мембранотоксическим действием эндотоксинов. Изучению эхиноцитоза у онкологических больных посвящены специальные работы. Эндотоксикоз определяют по сорбционной способности эритроцитов (ССЭ) по методу Тогайбаева А.А. с соавт. [117] и по перекисному гемолизу эритроцитов. Проводят оценку состояния антиоксидантной защиты по активности ферментов супероксиддисмутазы, каталазы, глутатион - редуктазы по общепринятым методикам [119]. Активность ПОЛ оценивают по содержанию в сыворотке крови диеновых коныогатов и малонового альдегида [127]. Учитывая роль эндотелиальной дисфункции в генезе СЭИ необходимо определение количества циркулирующих в крови эндотелиоцитов [69] и концентрации TNF , ИЛ — 1, ИЛ - 6 методом иммуноферментного анализа.

Таким образом, наличие послеоперационного синдрома идентичного синдрому системного воспалительного ответа, проявляющегося эндогенной интоксикацией и гемореалогическими нарушениями, при злокачественных новообразованиях легких сомнений не вызывает. На этапах комбинированного лечения, в результате дополнительных воздействий, эти синдромы усиливаются; интоксикация нарастает, системное воспаление становится более выраженным, появляются гемореалогические сдвиги. Вышеизложенное оказывает влияние на формирование послеоперационных осложнений. Значительное количество работ посвящено профилактике послеоперационных осложнений. Однако изучению факторов риска, поиску прогностических критериев возможного развития осложнений уделяется недостаточно внимания. Сообщения по разработке систем прогнозирования единичны, определяют возможности прогнозирования отдельных осложнений, в частности эмпиемы плевры [64]. На основании последних достижений патофизиологии разработан комплексный алгоритм прогноза послеоперационных осложнений при хирургическом лечении рака легкого. Суть алгоритма заключена в оценке эндогенной интоксикации, выраженности гипоксии и степени нарушений гемостаза [42,102]. Однако, учитывая полифакторное воздействие на организм (химиотерапия, оперативное вмешательство, ИОЛТ) имеется настоятельная необходимость изучения комплексного воздействия всех факторов и разработка прогностических критериев развития осложнений при комбинированной терапии рака легкого. Целесообразно для выявления факторов влияющих на формирование осложнений, прежде всего, оценить тяжесть состояния больного на этапах комбинированного лечения, изучить воздействие проводимого лечения на выраженность синдрома эндогенной интоксикации и систему регуляции агрегатного состояния крови.

Наличие эндотоксикоза и гемокоагуляционных нарушений при лечении больных раком данной локализации требует разработки, патогенетически обоснованных, способов коррекции, как дисфункции газообмена, так и метаболических нарушений.

1.6. Пути коррекции метаболической дисфункции.

Необходимо отметить, что важнейшим звеном легочной метаболической дисфункции и эндогенной интоксикации являются процессы пероксидации [61,66,77,85,96,105,141]. Все методы противоопухолевой терапии: хирургический, химиотерапевтический, лучевой способствуют углублению этих нарушений путем индукции повышенного радикалообразования. Таким образом, больные со злокачественными новообразованиями испытывают двойную оксидантную нагрузку: обусловленную опухолевым процессом и противоопухолевым лечением. Это приводит к повреждению мембран большого количества клеток, в том числе нормальных, вызывает в них структурные и метаболические нарушения и обусловливает развитие выраженных местных и системных токсических реакций. В частности, повреждение иммунокомпетентных клеток приводит к развитию вторичного иммунодефицита, который, в свою очередь, ухудшает переносимость лечения и качество жизни больных. Поэтому онкологические больные нуждаются в особенно активной детоксикационной терапии [83,84]. Кроме того, оперативное вмешательство активизирует системы гемостаза, усиливает эндогенную интоксикацию, запускает процесс внутрисосудистого свертывания крови, тем самым, повышая опасность развития осложнений в послеоперационном периоде [50,66]. Комбинированное лечение, с включением химиолучевой терапии, так же вносит свой вклад в дисфункцию этих систем. Повышение эффективности комбинированного лечения с использованием химиолучевой терапии ограничено токсическими воздействиями. Разработка и клиническое применение препаратов, уменьшающих токсичность цитостатиков и повреждающее действие ионизирующей радиации на организм без снижения противоопухолевого эффекта, является актуальной проблемой современной онкологии в целом и при лечении рака легкого в частности [100,134,136]. Механизмы реализации противоопухолевого действия цитостатиков и лучевой терапии взаимосвязаны. Они способствуют образованшо радикалов ненасыщенных жирных кислот, дающих с кислородом перекисные радикалы, образуя гидроперекиси и новые свободные радикалы, которые реагируют с неактивными жирными кислотами, что приводит к инициации цепных реакций окисления. Инициация перекисного окисления липидов приводит к повреждению клеточных мембран, тормозит синтез ДНК и способствует потере пролиферации [140,174]. Исходя из того, что оперативное вмешательство и химиолучевая терапия как в моно- так и в комбинированных режимах оказывают негативное влияние на метаболические функции, вызывая нарастание эндогенной интоксикации, гемокоагуляционные нарушения и дисбаланс в системе перекисного окисления липидов, весьма важен поиск способов терапии этих нарушений. Одной из возможностей коррекции, развивающихся на этапах комбинированного лечения изменений метаболизма, являются методы эфферентной терапии, такие как гемосорбция, мембранная оксигенация и плазмоферез [42]. Однако эффективность их у пациентов с раком данной локализации крайне ограничена. Во- первых, детоксикационная терапия приводит к снижению концентрации цитостатиков, во - вторых их использование связано со значительной гепаринизацией, что ограничивает применение в раннем послеоперационном периоде, а отсроченное использование из - за запущенных «порочных метаболических кругов» малоэффективно. В этой связи становится актуальным поиск медикаментозных препаратов, уменьшающих влияние проводимого лечения на организм и не оказывающих влияния на собственно противоопухолевое лечение, либо усиливающих эти влияния. Легкие, помимо основной функции газообмена, играют значительную роль в метаболических процессах, обеспечивают детоксикацию, ингибицию, депонирование многих БАВ, активно участвуют в белковом, жировом и углеводном обмене, выполняют фибринолитическую и антикоагулянтную, выделительную функции, регулируют вводно - электролитный баланс [41,116]. Важную роль в обеспечении защитной функции играют нейтрофилы, лимфоциты и их субпопуляции, в последнее десятилетие стали придавать большое значение и эозинофилам. Основной функцией нейтрофилов является фагоцитарная активность. Оптимальное функционирование фагоцитов связано с выделением активных форм кислорода - свободнорадикальным окислением, интенсивность которого возрастает при формировании осложнений [169,181]. Свободнорадикальное окисление, помимо прямого бактерицидного действия, модулирует функциональную активность иммунокомпетентных клеток. Но механизмы выработки активных форм кислорода сочетаются с их элиминацией и ингибицией. Последняя, осуществляется ферментативным путем и определяется активацией ферментов: глутатионредуктаз, пероксидаз, каталаз, супероксиддисмутаз, а так же действием плазменных антиоксидантных систем. К таким антиоксидантным «ловушкам» относят глутатион, а-токоферол, аскорбиновую кислоту, церулоплазмин [36,40,101,109,112,113,213].

Онкологический процесс и применяемые способы лечения угнетают активность механизмов детоксикации, что требует медикаментозной их коррекции. Одним из наиболее эффективных способов защиты клеток от повреждающего действия окислителей является введение либо экзогенных антиоксидантных средств (прямые антиоксиданты), либо лекарственных средств, способных активировать эндогенные антиоксидантные механизмы (косвенные антиоксиданты) [127,129]. В настоящее время во всем мире проводится широкий поиск и разработка лекарственных средств с антиоксидантными свойствами, эффективных как для профилактики различных, в том числе онкологических, заболеваний, так и для их вспомогательной терапии [114,126,129,135]. Перспективным в плане активного воздействия на процессы свободнорадикального окисления является применение антиоксидантов и в частности витаминных комплексов А, С и Е [111,117,215]. Однако, их использование не всегда позитивно сказывается на выраженности липопероксидации и уровне эндогенной интоксикации. Следует отметить прооксидантное действие, выявленное у некоторых антиоксидантов. К ним относятся аскорбиновая кислота, церулоплазмин. В связи с выявленными нежелательными эффектами, возникают ограничения в применении этих препаратов. Кроме того, церулоплазмин, являясь веществом белковой природы, может вызывать аллергические реакции [134]. Обращает на себя внимание и тот факт, что используемые антиоксиданты ограничены влиянием только на липопероксидацию в жировой фазе, при отсутствии действия в водной фазе. Эти нюансы определили поиск средств лишенных ранее перечисленных недостатков. В последние годы появились данные о высокой антиоксидантной активности мексидола при различных заболеваниях и его значительной эффективности при остром панкреатите, холецистите, перитоните и печеночной недостаточности [20,46,47,48,104].

Учитывая крайне важные влияния процессов липопероксидации в развитии послеоперационных осложнений при комбинированной терапии рака легкого, его применение для предупреждения и лечения послеоперационных осложнений у этой категории больных так же будет целесообразно в комплексе с витамином Е и антипротеолитическими ферментами [57,62,63,86]. Связано это с тем, что доказана его высокая эффективность при такой тяжелой патологии как синдром полиорганной недостаточности [14,15], тяжелая ингаляционная травма [103]. Из ранее изложенного очевидно, что механизмы патогенеза данной патологии идентичны во многом развитию осложнений при комбинированном лечении рака легкого.

Особенности действия мексидола обусловлены его химической формулой, с одной стороны, он относится к классу шестичленных азотистых гетероциклов, а с другой - к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов. Это определяет его антиоксидантные и антирадикальные свойства. Мексидол имеет широкий спектр воздействия на различные звенья регуляции метаболической активности клеток. Ингибируя свободнорадикальные процессы, перекисное окисление липидов, он ещё активирует супероксиддисмутазу, влияет на физико-химические свойства клеточной мембраны (в частности, уменьшает отношение холестерол/фосфолипиды, вязкость липидного слоя и увеличивает ее текучесть). Под его действием улучшается энергосинтезирующая функция митохондрий и энергетический обмен в клетке. Мексидол оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов, ионных каналов и рецепторных комплексов, усиливая их способность к связыванию с лигандами и тем самым, повышая активность медиаторов и вызывая активацию синаптических процессов. Кроме того, препарат обладает гиполипидемическими свойствами (уменьшает содержание общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, повышает уровень липопротеинов высокой плотности).

Благоприятное действие мексидола определяется его антиоксидантной и мембранопротекторной активностью, способностью активировать энергосинтезирующую функцию митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождения ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь биологических структур. В связи с этим препарат способен влиять на основные звенья патогенеза различных острых хирургических заболеваний, связанные с процессами свободно-радикального окисления [47].

Таким образом, применение мексидола в комплексной медикаментозной коррекции поможет снизить интенсивность перекисного окисления липидов, уменьшит нагрузку на детоксикационные системы, а благодаря мембраностабилизирующему действию на тромбоциты и улучшению микроциркуляции, нивелирует нарушения как тромбоцитарного, так и коагуляционного звеньев регуляции агрегатного состояния крови у больных раком легкого при комбинированном лечении.

Резюме.

Рак легкого - лидер онкологической заболеваемости. Результаты его успешного лечения не высоки. Стадия П1 рака данной локализации требует сочетанного воздействия химиотерапии, лучевой терапии и хирургического вмешательства. Комбинированные методы лечения, увеличивая 3 и 5 — летнюю выживаемость, негативно влияют на количество и структуру послеоперационных осложнений. Причиной увеличения осложнений и тяжести их течения служит метаболическая дисфункция. Поиск способов её коррекции крайне актуален. Одним из перспективных направлений для решения этой проблемы является применение современных антиоксидантов, влияющих на кислородный баланс, эндогенную интоксикацию и позволяющих стабилизировать нарушения гемореалогии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В клиническом исследовании проанализированы результаты лечения больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого за период с 2000 по 2006 года, находившихся на лечении в торако-абдоминальном отделении ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

2.1. Характеристика исследуемых групп.

В исследование включены 72 больных раком легкого 1П стадии, с морфологически верифицированным диагнозом, у которых общее состояние позволило провести комбинированное лечение. Больные в соответствии с поставленными задачами были распределены на три группы. Основные группы составили: I группа - 27 пациентов, которым проведено радикальное оперативное вмешательство с интраоперационным облучением однократной дозой 15 Грей после проведенных двух курсов неоадьювантной химиотерапии платиносодержащими схемами; II группа - 25 пациентов, которым проведено радикальное оперативное вмешательство с интраоперационным облучением однократной дозой 15 Грей после проведенных двух курсов неоадьювантной химиотерапии платиносодержащими схемами, с целью коррекции эндогенной интоксикации и нарушений гемореалогии получали комплекс профилактической медикаментозной терапии, интраоперационно и в послеоперационном периоде и III контрольная группа - 20 больных, которым выполнено радикальное оперативное вмешательство. Распределение по группам проводилось методом "случай-контроль". Группы были сопоставимы по возрасту, объему оперативного вмешательства, сопутствующей патологии и степени анестезиологического риска, что позволяло провести корректное их сравнение.

В основу формирования групп было положено применение комбинированного лечения рака легкого, а одна из групп, включала больных, которым проводился комплекс медикаментозной профилактической терапии выявленных нарушений. Сущность метода заключалась в снижении избыточной активации процессов липопероксидации, стабилизации и нормализации гемореологических констант, уменьшении токсической нагрузки на детоксикационные системы. Собственно метод заключался в использовании сочетанного воздействия а - токоферола ацетата и мощного нового антиоксиданта мексидола в комплексе с антиферментным препаратом апротинин в периоперационном периоде у больных раком легкого подвергнутых комбинированному лечению, включающему неоадъювантную химотерапию, хирургическое вмешательство и интраоперационную лучевую терапию. Проведение комплексной антиоксидантной антиферментной терапии начинали за 1 час до оперативного вмешательства с внутримышечного введения токоферола ацетата в дозе 300мг и внутривенного введения мексидола в дозе 200мг. Далее во время хирургического этапа за 45 - 50 минут до проведения интроаперационной лучевой терапии в дозе 15 Грей повторно вводили мексидол в количестве 400 мг и апротинин - 100 000 Ед., по выполнении оперативного вмешательства и ИОЛТ продолжали внутримышечное введение токоферола ацетата в разовой дозе 300мг через каждые 8 часов, мексидола в разовой дозе 200мг внутривенно через каждые 6 часов и апротинин в разовой дозе 100 ОООЕд через 4-6 часов. Кратность введения препаратов не изменяли, а длительность проведения коррекции колебалась от 3 до 6 суток и зависела от скорости нормализации систем детоксикации и гемостаза, ориентиром служили дооперационные показатели.

Распределение больных по возрасту в исследуемых группах представлено в таблице 1.

Наибольшее число больных было в возрасте от 60 до 69 лет, что соответствует литературным данным о заболеваемости раком легкого.

Распределение больных по возрастным группам.

Возраст I II III Всего

40 - 49 л. 2 (7,4%) 1 (4%) 2 (10%) 5(7%)

50 - 59 л. 7 (25,9%) 7 (28%) 5 (25%) 19(26,4%)

60-69 л. 18 (66,7%) 17 (68%) 13 (65%) 48 (66,6%)

Всего 27 (100%) 25 (100%) 20 (100%) 72(100%)

Соотношение заболевших мужчин и женщин в исследуемых группах составило 9:1, представлено в таблице 2, что так же соответствует статистическим данным.

Таблица 2

Распределение больных по полу.

ПОЛ I II III Всего

Мужчины 24 (88,9%) 23 (92%) 18 (90%) 65 (90,3%)

Женщины 3(11,1%) 2 (8%) 2 (10%) 7 (9,7%)

Всего 27 (100%) 25 (100%) 20 (100%) 72 (100%)

Окончательная стадия заболевания устанавливалась на основании морфологического исследования в послеоперационнном периоде в соответствии с отечественной классификацией МЗ РСФСР, а также Международного противоракового союза по системе TNM. Распределение больных по системе TNM представлено в таблице 3.

Морфологическое строение опухоли определяли в соответствии с классификацией рака легкого ВОЗ [21]. Распределение больных по морфологическому строению опухоли представлено в таблице 4.

Распределение больных по стадиям заболевания.

TNM I II III Всего

TI.2N2M0 16 (59,3%) 14 (56%) 12 (60%) 42 (58,3%)

T3Ni.2MO 11 (40,7%) 11 (44%) 8 (40%) 30 (41,7%)

Всего 27 (100%) 25 (100%) 20 (100%) 72 (100%)

Таблица 4.

Распределение по гистологическому типу опухоли.

Гистологический I П III Всего тип опухоли

Плоскоклеточный 18 (66,7%) 16 (64%) 13 (65%) 47(65,3%) рак

Аденокарцинома 9 (33,3%) 8 (32%) 6 (30%) 23 (31,9%)

Крупноклеточный 0 (0%) 1 (4%) 1 (5%) 2 (2,8%) рак

Всего 27 (100%) 25 (100%) 20 (100%) 72 (100%)

Плоскоклеточный рак подтвержден в 65,3% случаев, аденокарцинома - 31,9%, крупноклеточный рак в — 2,8% '

Объемы оперативных вмешательств в исследуемых группах соответствуют локализации и распространенности процесса и представлены в таблице 5.

Больные, включенные в исследование, имеют характерную клиническую картину: кашель сопровождал 57 % (41 больной) исследуемых, одышка наблюдалась в 12,5 % (9 больных), болевой синдром выявлялся у 7% (5 пациентов), кроме того, гипертермия в дооперационном периоде беспокоила 59,7% (43 больных). Достоверных различий по этим показателям в группах исследования не обнаружено.

Объем оперативных вмешательств в группах.

ОБЪЕМ I И III Всего

Лобэктомия 16 (59,3%) 14 (56%) 11 (55%) 41 (56,9%)

Билобэктомия 1 (3,7%) 0 (0%) 2 (10%) 3 (4,2%)

Пульмонэктомия 10 (37%) И (44%) 7 (35%) 28 (38,9%)

Всего 27 (100%) 25(100%) 20 (100%) 72(100%)

Выявление рака легкого, характерное у людей пожилого возраста, уже имеющих высокий риск сердечно - сосудистой патологии определяет одну из основных проблем при хирургическом лечении - выявление и коррекцшо нарушений функций сердца в периоперационном периоде [32]. На основании данных электрокардиограмм пациентов и УЗИТ - сердца признаки ишемической болезни сердца с проявлениями стенокардии напряжения различной степени выраженности от I до III функционального класса выявлены у 79% (57 больных) включенных в исследование, однако статистически достоверных различий в группах не имели. Наличие клинических проявлений дыхательной недостаточности и патология сердечно - сосудистой системы оказали влияние на определение степени анестезиологического риска, которое проводилось по ASA [138].

Общее выражение сложности состояния пациента, которое вытекало из проблемного списка, суммировалось путем отнесения тяжести состояния к одному из Классов Физикального Состояния Американского Общества Анестезиологов (ASA): Распределение по группам анестезиологического риска представлено в таблице 6.

Таким образом, состав исследуемых групп больных по полу, возрасту, локализации процесса, форме роста опухоли, стадии, морфологическому типу опухоли, сопутствующей патологии, операционно - анестезиологическому риску был весьма близок. Имеющиеся различия в группах по некоторым вышеперечисленным признакам статистически недостоверны, что позволяет провести корректный сравнительный анализ результатов лечения.

Таблица 6

Распределение больных по степени анестезиологического риска.

Группы I II III

Степень риска

I 0 0 0

II 18 (66,7%) 15 (60%) 13 (65%)

Ш 9 (33,3%) 10 (40%) 7 (35%)

VI 0 0 0

V 0 0 0

Диагноз устанавливался на основании данных клинического обследования, цитологического исследования мокроты, рентгенографии легких в стандартных проекциях и полипозиционно, томографии бронхиального дерева (обычные, косые и селективные), фибробронхоскопии с гистологическим и цитологическим исследованием биопсийного материала, трансторакальных пункций периферической опухоли с целью цитологического исследования материала, УЗИ печени. Компьютерная томография органов грудной полости проводилась по показаниям. Для оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии этот комплекс исследований выполнялся повторно. Каждому больному выполнено исследование функции внешнего дыхания, сердечнососудистой системы (ЭКГ, УЗИ сердца). Окончательный диагноз устанавливали по результатам морфологического исследования после проведенного хирургического лечения. Лечение начиналось после полного обследования пациента и морфологической верификации диагноза.

2.2. Методики комбинированного лечения больных раком легкого.

На первом этапе комбинированного лечения больным I группы в предоперационном периоде проведена разработанная в торакоабдоминальном отделении ГУ НИИ онкологии программа комбинированного лечения больных местнораспространенным HMPJI П1А - IIIB стадии, включающая 2 курса неоадьювантной химиотерапии платиносодержацими схемами с включением гемзара или таксанов, радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ в дозе 15 Гр. Больные П группы в предоперационном периоде кроме программы комбинированного лечения больных местнораспространенным НМРЛ ILIA - IT IB стадии, включающей 2 курса неоадьювантной химиотерапии платиносодержащими схемами с включением гемзара, либо таксанов, радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ в дозе 15 Гр получали комплекс медикаментозной профилактической терапии с момента поступления в операционный блок. Больным контрольной группы проведено только радикальное оперативное вмешательство.

Хирургическое лечение являлось основным этапом проводимого лечения во всех группах. Объем оперативных вмешательств представлен в таблице 5. Операции выполнялись из передне-бокового торакотомного доступа. Вскрывали медиастинальную плевру, удаляя клетчатку с увеличенными лимфоузлами. Элементы корня легкого обрабатывались и прошивались раздельно. Культя резецированного бронха укрывалась лоскутом медиастинальной плевры. Интраоперационная лучевая терапия, как компонент комбинированного лечения, проведена всем больным сравниваемых групп, кроме контрольной. Для интраоперационного облучения в ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН применяется малогабаритный импульсный бетатрон МИБ - 6Э со средней энергией электронов 6 МэВ. Аппарат создан в НИИ электронной интроскопии при Томском политехническом университете (рис. 1).

Рис. 1 Бетатрон ПМБ - 6Э

Интраоперационная лучевая терапия в I и II группах проводилась по стандартной методике, разработанной в НИИ онкологии ТНЦ. Источником энергии служил малогабаритный бетатрон, генерирующий пучок быстрых электронов с энергией 6 МэВ. Проводилось облучение зон регионарного метастазирования в разовой дозе 15 Грей.

При пневмонэктомии (рис. 3), после выполнения основного этапа хирургического вмешательства, под контролем зрения, хирург в стерильных условиях устанавливал коллиматор таким образом, чтобы в зону облучения включались трахеобронхиальный угол, зона бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальная и паравенозная клетчатка.

При удалении доли легкого (рис. 2), в зону облучения дополнительно включалась прикорневая часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами при верхней лобэктомии и ретроперикардиальная зона при локализации опухоли в нижней доле. При фиксации опухоли к грудной стенке, помимо средостения, облучению подвергалась зона прорастания опухоли в мягкие ткани.

Рис. 2 Зона облучения Рис. 3 Зона облучения при лобэктомии при пульмонэктомии

При завершении сеанса облучения бетатрон отстыковывался от коллиматора и выводился за пределы операционного поля. Коллиматор удалялся из грудной клетки. Затем проводился контроль гемостаза, орошение плевральной полости растворами антисептиков и антибиотиков, устанавливались дренажи, и послойно ушивалась грудная клетка по общепринятой методике.

При интраоперационном облучении больных немелкоклеточным раком легкого применялись съемные коллиматоры (рис. 4) с прямыми или скошенными тубусами различных размеров: 4x7см.; 7x11см, при помощи которых обеспечивалось формирование полей облучения.

Рис. 4 Съемные коллиматоры

Вопрос о выборе и планировании однократной дозы интраоперационного облучения на ложе удаленной опухоли или на пути лимфогенного метастазирования решался с учетом опыта клинического использования ИОЛТ зарубежными авторами [154,158,163], данных экспериментальных исследований, а также в связи с особенностями используемого малогабаритного бетатрона с энергией электронного пучка 6 МэВ, 80%-ная изодоза которого находится на глубине 1,7-1,8 см.

С учетом дозы, необходимой для полной девитализации опухолевых клеток, была выбрана однократная доза ИОЛТ - 15 Грей.

2.3. Методика анестезиологического обеспечения при комбинированном лечении рака легкого.

Анестезиологическое пособие при интраоперационной лучевой терапии разделили на этапы:

- подготовка больного к операции и наркозу;

- индукция в наркоз;

- поддержание наркоза;

- облучение;

- ближайший послеоперационный период.

Тактика анестезиолога при назначении фармакологических препаратов на различных этапах обезболивания, операции, и лучевой терапии зависит от возраста больного, общего состояния, характера и распространенности опухолевого процесса, наличия сопутствующих заболеваний с учетом предстоящего объёма хирургического вмешательства и продолжительности лучевого воздействия. Тем не менее, для исключения сторонних влияний, подход к анестезиологическому обеспечению оперативных вмешательств в исследуемых группах был единым. При изменении анестезиологической тактики больные исключались из исследования.

Для обеспечения психоэмоционального комфорта в преднаркозном периоде и создания условий для максимально эффективной общей анестезии у всех больных проводили премедикацию по общей схеме. Накануне операции, вечером в 18 часов и 22 часа всем больным назначали транквилизатор седуксен в разовой дозе 0,07 мг\кг и антигистаминный препарат супрастин 0.3 мг\кг массы тела, обеспечивающие полноценный седативный эффект. При наличии в анамнезе указаний на имеющуюся аллергию в схему премедикации включали преднизолон 25-30 мг внутримышечно.

Утром в день операции премедикация включала в себя инъекции седуксена внутримышечно 0,07мг/кг, атропина 0.01 мг\кг подкожно и супрастина 0.3 мг\кг за 40-60 минут до операции.

При поступлении больного в операционную, на операционном столе осуществлялся доступ к центральной вене на стороне планирующегося оперативного вмешательства. Как правило, производилась катетеризация подключичной вены по Сельдингеру на стороне торакотомии для оценки системной гемодинамики и расчета объёма инфузионно — трансфузионной терапии в ходе оперативного вмешательства. Об адекватности анестезии судили по общеклиническим признакам и результатам неинвазивного мониторинга (АДсИС> АДц,гас> АДср, ЧСС, S02, минутный объём кровообращения), газового анализа смешанной венозной крови. Производили подключение кардиомонитора NIHON KONDEN для постоянной регистрации ЭКГ, контроля ЧСС, насыщения гемоглобина кислородом SP02 (рис. №5)

С целью обеспечения достаточной анальгезии проводилась пункция и катетеризация эпидурального пространства на уровне Th 4 - 6. Анальгетическим агентом служили маркаин, либо наропин, используемые в рекомендуемых среднетерапевтических дозах. По достижении сенсорного блока вводный наркоз начинали с индукции пропофола - 150-200 мг, фентанила- 0,1 мг. Миоплегии достигали введением циссатракриума - 50 мг и выполняли интубацию трахеи. Поддержание анестезии проводили севофлюраном в дозе 1-1,5 об.%, внутривенным введением фентанила 0,1-0,2 мг по клиническим показаниям. Использовался наркозный аппарат Dreger «Fabius».

Рис. 5 Стойка для кардиомониторинга NIHON KONDEN

Пациентам II группы дополнительно к анестезиологическому обеспечению и интенсивной терапии в периоперационном периоде проводился разработанный нами, медикаментозный антиоксидантно -антипротеолитический комплекс. Целью последнего являлась профилактика избыточной активности систем перекисного окисления липидов и обусловленных этим нарушений регуляции агрегатного состояния крови, детоксикации в предоперационном, операционном и послеоперационном периодах. Способ лечебной профилактики включал применение мексидола, токоферола ацетата в сочетании с антиферментными препаратами. Медикаментозную терапию начинали за 1 час до операции путем внутримышечного введения токоферола ацетата в дозе 300 мг и мексидола внутривенно в дозе 200 мг. На этапе хирургического удаления опухоли и выполнения лимфодиссекции, за 4550 мин до проведения интраоперационного облучения в дозе 15 Грей, внутривенно вводили мексидол в дозе 400 мг и апротинин в дозе 100 000 Ед. После завершения оперативного вмешательства продолжалось внутримышечное введение токоферола ацетата в дозе 300 мг через 8 часов и мексидола в дозе 200 мг внутривенно через 6 часов в течение 3-5 суток раннего послеоперационного периода.

Кроме того, здесь следует отметить ряд особенностей в работе анестезиолога. Во-первых, необходимо обеспечить глубину анестезии и степень миорелаксации, достаточную на период облучения. Для этого вводят очередные дозы анальгетиков и анестетиков, а так же миорелаксантов для тотальной кураризации больных. Во-вторых, еще раз проверяют надежность работы дыхательного и наркозного аппаратов, газоток и глубину анестезии и ИВЛ, фиксацию датчиков контрольно-измерительных приборов, функционирования видеомониторного устройства для наблюдения за больным и работой респиратора.

Во время облучения персонал покидает операционный зал, и переходит в комнату преднаркозной подготовки, расположенную на безопасном расстоянии, где установлен телевизионный экран видеомониторной установки. С помощью видеомонитора ведется наблюдение за работой респиратора (при этом четко видна панель управления вентилятором и показания датчиков кардиомонитора). Здесь же находится устройство связи с оператором, находящимся за пультом управления бетатрона. После окончания сеанса облучения коллиматор бетатрона извлекается из торакотомной раны и хирургическое вмешательство завершается. Тактика анестезиолога в конце наркозно — операционного и в ближайшие часы послеоперационного периода не отличается от общепринятой.

Интраоперационная лучевая терапия в однократной дозе 15 Грей не оказывает существенного влияния на клиническое течение раннего послеоперационного периода. Тем не менее, в группе II после выполнения операции продолжали внутримышечное введение токоферола ацетата в дозе 300 мг через 8 часов и мексидола в дозе 200мг внутривенно через 6 часов в течение 3-7 суток в зависимости от нормализации показателей гемостаза и эндогенной интоксикации в венозной крови. Болевая импульсация из торакотомной раны корригировалась использованием эпидуральной, интраплевральной анальгезии, паравертебральной и межреберной блокад.

Таким образом, предлагаемая методика обезболивания при интраоперационной лучевой терапии во время хирургических операций при раке легкого является дальнейшим усовершенствованием общего обезболивания в клинической онкологии. Основной особенностью обезболивания у данной категории больных является особо тщательный дистанционный контроль за состоянием больного во время облучения. Учет отмеченных особенностей анестезиологического пособия при интраоперационной лучевой терапии как во время наркозно-операционного периода, так и в первые дни после операции позволяет предупредить возможные осложнения как хирургического, так и анестезиологического профиля.

В связи с тем, что исследуемые пациенты получали комбинированное лечение, было необходимо дифференцировать влияние каждого из компонентов терапии в формировании изменений, способствующих развитию осложнений, сочтено целесообразным выбрать следующие контрольные точки: I — за 3 суток до операции, П - за 1 сутки до операции, Ш - во время операции после завершения сеанса ИОЛТ, IV -1 сутки после операции и V - 3 сутки послеоперационного периода.

Такой подход позволил изучить значение каждого из этапов проводимого лечения. С целью выявления влияний на результаты I исследования, таких как сопутствующие заболевания, значительно утяжеляющие состояние больного на этапах комбинированного лечения, произведена оценка общего состояния больного на этапах комбинированного лечения в периоперационном периоде по системе SAPS. Кроме того, использование данной шкалы позволяет определять значительные изменения физиологического статуса в зависимости от проводимого лечения. Во время оперативного вмешательства такой оценки не производилось. При сравнении физиологического статуса больных раком легкого, которым проведены различные виды комбинированного лечения, достоверных различий общего состояния в изучаемых группах на этапах исследования не выявлено. Это привело к необходимости применения более чувствительных и специфичных методик для определения влияния проводимого лечения на метаболические функции, такие как детоксикационная и регулирующая гемостаз. Необходимо отметить, что наиболее быстро и чутко реагирующей на любой патологический процесс в организме является система крови и в частности лейкоцитарная формула, причем эти изменения, не являясь специфическими, возникают до появления клинических признаков осложнений [51,52,53].

В связи с этим изучали динамику развернутого клинического анализа крови, включавшего концентрацию гемоглобина, содержание эритроцитов и лейкоцитов, определение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитарную формулу, которые использовались для оценки изменений гомеостаза под влиянием, как оперативного вмешательства, так и неоадъювантной химиотерапии в сочетании с интраоперационной лучевой терапией.

2.4. Специальные методы исследования 2.4.1. Оценка эндогенной интоксикации на этапах комбинированного лечения.

Огромное количество предлагаемых параметров для оценки синдрома эндогенной интоксикации побудило произвести изыскания в наиболее доступных, специфичных и чувствительных исследованиях приведенных далее.

Состояние дезинтоксикационных механизмов оценивалось по биохимическим показателям, которые включали содержание в крови общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, билирубина, и производились общепринятыми унифицированными методами. Важную роль в процессах детоксикации играет альбумин, так как он обладает способностью к связыванию большого количества лигандов [81].

Важным посчитали определение общей и эффективной концентрации альбумина (ОКА, ЭКА), свидетельствующей о гидрофобном компоненте токсичности [6,8,33]. Для лабораторной оценки эндогенной интоксикации было использовано определение токсичности по разнице общей и эффективной концентрации альбумина, определяемой флюоресцентным методом.

Сущность метода определения концентрации альбумина заключалась в использовании флюоресцентного зонда К-35, что позволило повысить специфичность и точность метода. При взаимодействии альбумина с жирными кислотами, билирубином, лекарственными веществами и эндогенными токсинами различной химической природы пространственное расположение связывающих центров изменяется. Конформационная перестройка молекулы альбумина отражается на его способности к связыванию других свободных молекул, в том числе флюоресцентного зонда. От количества свободных центров зависит эффективная концентрация альбумина. В норме эффективная и общая концентрации альбумина равны. В клинической практике данных по оценке значимости тех или иных изменений этого показателя в послеоперационном периоде у онкологических больных пока недостаточно. В то же время определение общей концентрации альбумина крови является обязательным для практики интенсивной терапии ввиду важности и многочисленности функций, выполняемых этим белком. Вероятно, имеет значение возможное изменение конформационной структуры альбумина в послеоперационном периоде, приводящее к частичной потере ряда важных свойств, поддерживающих гомеостаз. Кроме того, рассчитывали связывающую способность альбумина (ССА) по формуле ССА = ЭКА/ОКА-100%

По уровню молекул средней массы судили о гидрофильном компоненте токсичности. Определение молекул средней массы (МСМ) проводили методом предложенным Н.И.Габриэлян

Принцип метода заключается в том, что производится осаждение крупномолекулярных белков раствором трихлоруксусной кислоты. Кислота изменяет четвертичную и третичную структуру белка, в результате чего он денатурирует и выпадает в осадок. В надосадочной жидкости остаются вещества низкой и средней молекулярной массы, которые исследуют при длине волны 254 нм. Реактивы и приборы.

1. 10% раствор трихлоруксусной кислоты.

2. Спектрофотометр.

3. Центрифуга (не менее 3000 об./мин).

Ход определения. К 1 мл сыворотки крови добавляют по каплям 0,5 мл 10% трихлоруксусной кислоты, перемешивают и центрифугируют при 3000 об./мин 30 минут. Надосадочную жидкость разводят в 10 раз дистиллированной водой и измеряют при длине волны 254 нм.

В норме поглощение, обусловленное молекулами средней массы, составляет 0,24±0,02 ед.

Метод, благодаря простоте и дешевизне, широко используется в клиниках для оценки тяжести состояния больных, имеющих синдром эндогенной интоксикации. Однако он имеет ряд недостатков:

- определение проводится только в одной среде — плазме крови — и не учитываются другие биологические среды (эритроциты, моча, слюна и др.), что уменьшает объем информации о пациенте;

- осаждение крупномолекулярных белков с молекулярной массой до 10000 производится 10% раствором ТХУ, что позволяет оставаться в растворе значительно более крупным молекулам, которые присутствуют в норме, что дает неточную информацию о содержании веществ с максимально токсическими свойствами;

- измерение находящихся в растворе веществ производится только при одной длине волны — 254 нм, что не дает возможности оценить максимальное количество веществ, содержащихся в биологической жидкости и принадлежащих разным классам соединений. [55,91]

Для интегральной оценки степени выраженности эндогенной интоксикации на этапах комбинированного лечения рака легкого использовались также расчетные индексы на основе лейкоцитарной формулы, альбумина, молекул средней массы:

1. Определение лейкоцитарного индекса интоксикации [51]. ЛИИ=(4Мн+ЗЮ+2Пал+Сегм)х(Плазм.кл.+1) / (Мц+Лц)х(Эоз+1), где ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации, Мн — моноциты, Ю — юные, Пал — палочкоядерные лейкоциты, Сегм - сегментоядерные, Плазм.кл. - плазматические клетки, Мц — моноциты, Лц - лимфоциты.

2. Определение ядерного индекса интоксикации по Г. А. Даштаянц. ЯИИ=Мц+Ю+Пал /Сегм, где ЯИИ - ядерный индекс интоксикации, Мц — моноциты, Ю - юные, Пал - палочкоядерные, Сегм - сегментоядерные.

3. Расчет индекса токсичности. [8] ИТ = ОКА/ЭКА - 1, где ИТ - индекс токсичности, ОКА - общая концентрация альбумина, ЭКА

- эффективная концентрация альбумина.

4. Определение гематологического индекса интоксикации [53].

ГИИ= ЛИИ* 100/НвхЦП, где ГИИ — гематологический индекс интоксикации, ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации, НЬ - гемоглобин, ЦП - цветной показатель.

Явления эндогенной интоксикации неразрывно связаны с функционированием другой интегративной системы организма - системы регуляции агрегатного состояния крови. Эндотоксины обладают способностью как напрямую, так и опосредованно влиять на коагуляционный потенциал [115].

2.4.2. Оценка гемореалогии на этапах комбинированного лечения.

Гемостаз является одним из важнейших гомеостатических механизмов, направленных на поддержание целостности сосудистой стенки, предупреждение и остановку кровотечения. Система гемостаза включает в себя несколько компонентов: форменные элементы крови, в основном тромбоциты, эндотелий, плазменные факторы свертывания и противосвертывания. В организме эти факторы находятся во взаимосвязи, механизм которой сложен и зависит от многих условий: размера и характера поврежденного сосуда, гемодинамики, коагуляционных свойств тромбоцитов и т. д. Исследования последних лет показали, что у больных злокачественными новообразованиями имеет место активация системы гемостаза, осуществляемая преимущественно по внешнему механизму процесса свертывания крови. Она обусловлена поступлением в кровоток из опухолевых клеток высокоактивного тканевого тромбопластина, образующего комплекс с фактором VII, активизирующего факторы IX и X, запускающего процессы внутрисосудистого свертывания крови. Опухолевые клетки также выделяют в кровь специфический раковый прокоагулянт, представляющий собой Са-зависимую цистеиновую протеазу, которая непосредственно активизирует фактор X. Кроме того, различные цитокины и, главным образом, туморо-некротический фактор путем сложных взаимодействий с тканевым фактором тромбомодулином существенно повышают прокоагулянтную и снижают антикоагулянтную и фибринолитическую активность сосудистых эндотелиальных клеток. Наряду с активацией прокоагулянтного звена, опухолевые клетки могут непосредственно воздействовать на тромбоцитарное звено системы гемостаза, вызывая агрегацию тромбоцитов и образование опухолево-тромбоцитарных микроэмболов, кроме того, в процессе роста опухоли в кровь выделяются различные индукторы агрегации тромбоцитов, такие как АДФ, тромбин и другие [73]. В связи с этим, систему регуляции агрегатного состояния крови посчитали необходимым оценивать по следующим параметрам: количество тромбоцитов (Тг), которое определяли в капилярной крови микроскопическим методом, что позволяло судить о тромбоцитарно - сосудистом звене PACK [10,11]. Коагуляционное звено изучали в стабилизированной цитратом натрия крови и определяли протромбиновое время (ГГТВ), тромбиновое время, фибриноген (ФГ) гравиметрическим методом по Р.А.Рутберг, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) фенантролиновым тестом. Уровень тромбинемии оценивали по наличию D - димеров.

Методика определения протромбинового времени.

Использовали техпластин - тест, измерение производили в мануальном варианте.

Принцип метода. Тромбопласгин (фактор III, тромбокиназа) превращает протромбин плазмы крови в присутствии ионов кальция в активный фермент тромбин, трансформирующий фибриноген плазмы крови в нерастворимый фибрин. Измеряется протромбиновое время - время образования фибрина в плазме крови в присутствии ионов кальция и тканевого тромбопластина (растворимого экстракта из мозга человека).

В состав набора входили: Техпластин - лиофильно высушенная тромбопластин - кальциевая смесь, на 2,0 мл суспензии (10 определений) - 4 флакона (серия Б31009). Международный индекс чувствительности (МИЧ) Техпластина составляет 1.1. ; контрольная плазма - лиофильно высушенный пул плазмы крови не менее, чем от 20 здоровых людей, на 0,5 мл - 1 флакона (серия Б30909).

Используемое оборудование и материалы: секундомер, термобаня на +37°С; пипетки вместимостью 0,1, 0,2, 0,5 и 1,0 мл; пробирки стеклянные; вода дистиллированная.

Суть метода заключается в определении контрольных (нормальных) показателей. В пробирку вносили 0,1 мл контрольной плазмы, инкубировали при температуре +37°С в течении 1 минуты, далее добавляли 0,2 мл разведенного техпластина, имеющего температуру +37°С и начинали отсчет времени свертывания до образования фибрина. Аналогично определяли протромбиновое время в образцах плазмы больных. В норме протромбиновое время при мануальной технике определения составляет 13-18 секунд. Результат читали, отмечая протромбиновое время (ПТВ) в секундах у больного с указанием значений, полученных при исследовании контрольной плазмы. В нашем исследовании ПТВ контрольной плазмы составляло 14—15 секунд [10,19].

Методика определения тромбинового времени.

Принцип метода. Заключался в определении времени свертывания плазмы крови под влиянием тромбина стандартной активности.

В состав набора входили: тромбин (лиофильно высушенный, 500 ед. NIH во флаконе - 1 флакон, контрольная плазма (нормальная, лиофильно высушенная плазма) - 2 флакона, буфер трис -HCI (концентрированный 20:1 раствор, 1 М), 10мл- 1 флакон.

Используемое оборудование и материалы: секундомер, термобаня на +37; пипетки вместимостью 0,1-1,Омл; 10,0мл; пробирки стеклянные; цилиндр мерный вместимостью 200 мл; физиологический (0,9 %) раствор хлорида натрии; вода дистиллированная.

Сущность метода заключается в определении времени свертывания. Помещали 0,2 мл исследуемой плазмы в пробирку, прогревали в течении 1 минуты при +37°С. Далее добавляли 0,2 мл рабочего раствора тромбина (имеющего температуру от +18 до +25°С) и включали секундомер. Начинали отсчет времени свертывания. В мануальном варианте анализа отмечали время свертывания (образования фибрина) при периодическом покачивании пробирки. Результат выражали в секундах, сравнивая время свертывания контрольной и исследуемой плазмы. В норме тромбиновое время составляло 13-14 секунд [10].

Метод определения фибриногена по Рутберг.

Методика заключлась в следующем, к 1 мл плазмы крови добавляли 0,1 мл 5% раствора хлорида кальция и 0,1 мл раствора тромбина (активность - 15 с). Образовавшийся сгусток переносили на обеззоленный бумажный фильтр и просушивали другим фильтром до сухого состояния (пока на фильтре не останется влажного пятна). Взвешивали сухой фибрин на торсионных весах. В норме масса сухого фибрина — 9—12 мг. Для расчета концентрации фибриногена в плазме крови массу сгустка умножали на экспериментально установленный коэффициент 22,2. В норме концентрация фибриногена в крови равна 2-4 грамма в 1 литре.

Методика определения в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК).

Принцип метода основан на оценке времени появления в исследуемой бедной тромбоцитами цитратной плазме хлопьев фибрина после добавления к ней фенантролина.

Реактивы. 0,78% водный раствор о-фенантролина гидрохлорида, приготовленный непосредственно перед исследованием (использовался в течение 3 часов).

Ход определения. При комнатной температуре к 0,1 мл исследуемой плазмы добавляли 0,1 мл раствора о-фенантролина, немедленно включали секундомер. При непрерывном покачивании пробирки в проходящем свете регистрировали время от момента добавления реагента до появления первых хлопьев или зерен фибрина. Учет проводили на протяжении 150 с.

Чтение результатов. Тест считался положительным, если в плазме в первые 150 секунд образовались хорошо видимые в проходящем свете хлопья или зерна паракоагулята. Отмечали время его появления в секундах и по таблице, построенной на основе калибровочного графика, определяли количество РФМК в исследуемой плазме. У 94% здоровых людей содержание в плазме РФ не превышало 4,0 мг % и лишь у 6% находилось в пределах 4,5-5,0 мг % [10,11,133].

Методика определения АПТВ.

Принцип. Определяют время свертывания рекальцифицированной плазмы в условиях стандартной контактной (каолин) и фосфолипидной (кефалин) активации.

Реактивы. 1. Хлорид кальция 0,277% раствор. 2. Трис-буфер, 0,05М (или буфер Михаэлиса), рН 7,3-7,4. 3. Каолин-кефалиновая смесь (ККС), для чего на буфере приготавливается взвесь легкой фракции каолина из расчета 0,25 мг/мл. Отдельно готовят 2-3% эмульсию кефалина в дистиллированной воде. Затем взвесь каолина смешивают с эмульсией кефалина в соотношении 30:1.

Материал для исследования. Цитратная бедная тромбоцитами плазма.

Ход определения. В кювету коагулометра вносят 0,1 мл исследуемой плазмы и прогревают ее при +37°С в течение 1 мин. Далее туда же добавляют 0,1 мл ККС и вводят индикаторный шарик. Смесь инкубируют 3 мин (при +37°С), после чего в нее добавляют 0,1 мл раствора хлорида кальция и регистрируют время свертывания.

Чтение результатов. Результат выражают в секундах. Сравнивают время свертывания нормальной контрольной и исследуемой плазмы. Следует учитывать, что в диагностических наборах разных фирм нормальные значения АПТВ отличаются друг от друга. Чаще всего эти показатели варьируют от 30 до 42 сек.

АПТВ - стандартизированная коагуляционная проба, чувствительная к дефициту всех плазменных факторов свертывания, кроме фактора VII. При нормальных показаниях протромбинового и тромбинового времен он отражает состояние начального этапа внутреннего механизма свертывания, выявляя дефицит факторов IX и VIII, а также наличие в крови их ингибиторов [11].

Кроме того, выполняли полуколичественный качественный тест на наличие D - димеров [72].

2.5. Методы математической обработки результатов

Статистический анализ данных проводился с использованием программы «STATISTICA 6.0» (StatSoft Inc.). Количественные показатели представлены в виде Х±ш, где X - среднее значение, am- стандартная ошибка среднего. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывалось абсолютное число и относительная величина в процентах (%).

Для оценки нормальности распределения количественных признаков применялся критерий Колмогорова-Смирнова. Поскольку закон распределения количественных показателей отличался от нормального, для проверки достоверности различий изучаемых данных нами были выбраны непараметричекские критерии. Анализ межгрупповых различий и различий на этапах исследования проводили с использованием критерия Манна-Уитни для количественных признаков, и точного теста Фишера -для оценки достоверности различий качественных признаков. Для выявления и оценки зависимостей применялся корреляционный анализ. Для определения корреляции параметров, которые имеют неправильное распределение, применялся непараметрический коэффициент парной корреляции Спирмена (R). Различия между группами и корреляционные связи считались статистически значимыми при уровне значимости р < 0,05.

Для определения вероятности развития послеоперационных осложнений в зависимости от динамики изменения биохимических (AJIT) и интегральных (ИТ) маркеров эндогенной интоксикации использовали модель логит-регрессии, которая применяется для анализа зависимости между одной или несколькими независимыми, предикторными, переменными и категориальной зависимой, критериальной, переменной с двумя уровнями (есть вероятность развития осложнения - нет таковой вероятности). В нашем случае в роли первых выступали концентрация АЛТ в сыворотке крови, выраженная в ммоль/л, и ИТ, выраженный в условных единицах, а критериальной переменной стала вероятность осложнения в послеоперационном периоде.

В выбранной модели предсказанные значения зависимой переменной, или переменной отклика, не могут быть меньше (или равными) 0, или больше (или равными) 1, не зависимо от значений предикторных переменных. Поэтому эта модель наиболее часто используется для анализа бинарных зависимых переменных или переменных отклика, что и послужило основанием для выбора именно этого способа оценки вероятности развития послеоперационного осложнения. В основе модели лежит следующее уравнение регрессии: у=ехр(Ь0+Ь1 *xl+.+bn*xn)/ {1+ехр(Ь0+Ь1 *xl+.+bn*xn)}, где Xj — независимые переменные.

Очевидно, что не зависимо от регрессионных коэффициентов или величины Xj, предсказанные значения (предсказанные у) в этой модели всегда находятся в диапазоне от 0 до 1. Тогда эту модель легко линеаризовать с помощью логит-преобразования (отсюда произошел термин логит). Предположим, что бинарная зависимая переменная у является непрерывной вероятностью р, лежащей в диапазоне от 0 до 1. Тогда можно преобразовать эту вероятность р следующим образом: р' = log е (р/(1-р)} Построение модели выполнено в модуле «Нелинейное оценивание» программы «STATISTICA 6.0» [65,99].

Резюме.

Методологический подход к лечению рака легкого, включающий использование неоадъювантной химиотерапии, оперативного вмешательства и интраоперационной лучевой терапии, примененный в данном исследовании, соответствует современным тенденциям терапии данного заболевания. Анестезиологическое пособие, которое применялось у всех групп больных, так же соответствует общемировым стандартам обеспечения особо травматичных операций на легких.

Используемые показатели для оценки синдрома эндогенной интоксикации ( ЛИИ, ЯИИ, ГИИ, ИТ, ОКА, ЭКА, МСМ) дают полное представление о глубине метаболических нарушений и позволяют судить как об общей интоксикации, так и о гидрофильном и гидрофобном ее компонентах. Исследуемые значения коагулологических констант, в свою очередь, дают возможность выявить грубые нарушения регуляции агрегатного состояния крови, характерные для второй - третьей фазы второй стадии системного воспалительного ответа.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Тропин, Сергей Владимирович

147 ВЫВОДЫ

1. Увеличение в динамике маркеров синдрома эндогенной интоксикации — индекса токсичности на 40 — 80%, лейкоцитарного индекса интоксикации на 100 - 190% и гематологического индекса интоксикации на 150 — 200% характерно при проведении программы комбинированного лечения при распространенном раке легкого, включающей неоадъювантную химиотерапию, радикальную операцию и интраоперационное облучение при сравнении с группой хирургического лечения.

2. Программа комбинированного лечения рака легкого стимулирует избыточную генерацию тромбина, истощение фибринолитического компонента гемостаза и развитие ДВС - синдрома, что проявляется увеличением количества больных с положительным тестом на D — димер с 5,9% до 47,1%, низкими значения РФМК от 5,0±0,8 до 12,5± 2,1 100 мг/л, послеоперационным снижением количества тромбоцитов.

3. На высокую вероятность развития послеоперационных осложнений указывает наличие положительной корреляции индекса токсичности- с уровнями мочевины (R=0,65; р=0,005), креатинина (R=0,64; р=0,003), общего белка (R=0,55; р=0,015), отрицательных взаимозависимостей уровня молекул средней массы с эффективной концентрацией альбумина (R= -0,65; р=0,003) и его связывающей способностью (R=-0,72; р<0,001)

4. Предиктивными факторами развития послеоперационных осложнений служит концентрация аланинаминотрансфераз более чем 0,95 ммоль/л (р=0,00017; %2=14,120) уровень индекса токсичности более 0,62 условных единицы (р=0,00004; %2 =20,577).

5. Патогенетически обоснован и апробирован метод профилактики 5 послеоперационных осложнений при комбинированном лечении больных Ш стадией рака легкого антиоксидантно - антипротеолитическим комплексом, включающим мексидол, токоферола ацетат и гордокс. Применение медикаментозной профилактической терапии на периоперационном этапе уменьшило нагрузку на системы гемостаза и детоксикации, достоверно снизило частоту послеоперационных осложнений с 44,4% до 7,4% (р<0,05), а так же способствовало появлению тенденции уменьшения летальности с 7,4% до 0% (р<0,01) .