"Белок - предшественник тромба" (растворимый комплекс фибринмономера) у больных с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Ермолаева, Ольга Арнольдовна

• Ермолаева, Ольга Арнольдовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ермолаева, Ольга Арнольдовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ И КОНЦЕПЦИЯ АТЕРОТРОМБОЗА. определение. механизм развития. значение для клиники.

1.2 атеротромбоз и острый коронарный синдром.

1.3 коагуляционное звено системы гемостаза при остром коронарном синдроме.

1.4 фибриноген, его значение при атеротромбозе.

1.5 фибринообразующий этап гемокоагуляции.

1.6 фибринолиз.

1.7 белок- предшественник тромба (растворимый фибрин-мономер) и его значение для клиники.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 .КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

2.2.МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.1.МЕТОДИКА ЗАБОРА КРОВИ У БОЛЬНОГО.

2.2.2.ПРИНЦИП ПРОВЕДЕНИЯ ИММУНОФЕРМЕНТНОГО МЕТОДА АНАЛИЗА.

2.2.3.0ПРЕДЕЛЕНИЕ АЧТВ.

2.2.4.ПРОТРОМБИНОВЫЙ ТЕСТ.

2.2.5.0ПРЕЛЕЛЕНИЕ ФИБРИНОГЕНА.

2.2.6.0ПРЕДЕЛЕНИЕ КФК.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. ГРУППА БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ.

2. «БЕЛОК-ПРЕДШЕСТВЕННИК ТРОМБА» (ТРР) У БОЛЬНЫХ ОКС В ДЕБЮТЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

А. НЕСТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ.

Б. ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА.

3. ИССЛЕДОВАНИЕ «БЕЛКА-ПРЕДШЕСТВЕННИКА ТРОМБА» (ТРР) У БОЛЬНЫХ ОКС ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ АТАКИ В ПЕРИОД СТАБИЛИЗАЦИИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА (В ПОДОСТРОЙ СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ).

A. НЕСТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ.

Б. НЕ Q-ИНФАРКТ МИОКАРДА.

B. Q-ИНФАРКТ МИОКАРДА.

4. СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И УРОВЕНЬ ТРР В КРОВИ БОЛЬНЫХ ИБС И ОКС.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Белок - предшественник тромба" (растворимый комплекс фибринмономера) у больных с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия)»

Коронарная (ишемическая) болезнь сердца - это патологическое состояние, которое характеризуется абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий сердца. Наиболее частой причиной коронарной патологии является атеросклероз (95-97% случаев ИБС).

Коронарная болезнь сердца протекает с периодами стабильного течения и обострения. Периоды обострения обозначают как острый коронарный синдром (Рекомендации ВРНОК 2001). Под этим термином объединяют такие клинические состояния как инфаркт миокарда (включая ИМ без зубца Q) и нестабильная стенокардия, я также внезапная коронарная смерть (Alexander R., 1998).

ОКС - это совокупность клинических и электрокардиографических признаков, которая при первом контакте с больным позволяет лишь заподозрить ОИМ или НС и диктует необходимость выбрать тактику лечения до установления окончательного диагноза (Сыркин А.Д., Добровольский А.В., 2002). Согласно рекомендациям экспертов ВРНОК (2001) ОКС - это любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих заподозрить ОИМ или НС.

Значимость выделения ОКС определяет тяжесть течения заболеваний, входящий в его состав. Если при стабильной стенокардии уровень ежегодной смертности составляет 2-3% и еще у 2-3% развивается не фатальный ИМ (Карпов Ю.А., 2001), то риск смерти в ближайший месяц от начала ОКС составляет 2-5%, а в течение года - 4-15% (White М., 1998). В 1998 г в США и странах Западной Европы было отмечено 3 млн. случаев ОКС (Theroux N. et al., 1998). По данным Американской Ассоциации Сердца только в США в 1998 г 1,1 млн.человек были госпитализированы с ОКС и около 30% из них погибли. Клиническая сущность болезней, входящих в ОКС, предопределена их единым морфологическим субстратом - нестабильной атеросклеротической бляшкой, потерявшей свою целостность (Fuster V. et al., 1992). Повреждение или разрыв атеросклеротической бляшки предопределяет образование тромба, приводящее к полной или частичной блокаде коронарной артерии (Jones P. et al, 1998). Разрыв атеросклеротической бляшки выявляется в 75% случаев острого коронарного тромбоза (Falk Е. et al.,1983).

В начале 1998 г в г.Феникс (Аризона, США) впервые была выдвинута концепция, названная термином «Атеротромбоз». Она, в частности, провозглашала, что главной опасностью для жизни человека является не сам атеросклероз, в подавляющем большинстве случаев протекающий с очень слабой клинической симптоматикой или же совсем без всяких симптомов, а наслаивающийся на него тромбоз артерий, приводящий к острой ишемии жизненно важных органов (сердце, мозг, сосуды нижних конечностей и др.) и часто заканчивающийся летально.

Атеротромбоз и является главной причиной ОКС (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда).

Последние два десятилетия ознаменовались широким и всесторонним изучением гемостаза при коронарной болезни сердца, в частности при остром коронарном синдроме.

На сегодняшний день медицинская наука располагает большой информацией о внутрисосудистом свертывании крови: белковых и клеточных факторах, стимулирующих и ингибирующих процессы образования фибрина, активирующих и угнетающих активность тромбоцитов, регулирующих процесс фибринолиза.

Детальное изучение механизма тромбогенеза показало, что тромботический процесс начинается с прилипания тромбоцитов к местам повреждения поверхности сосуда или разрыва атеросклеротической бляшки, причем наиболее ранимыми являются молодые бляшки с тонкой поверхностной фиброзной оболочкой. Повреждение сосуда или разрыв атеросклеротической бляшки приводит к обнажению таких адгезивных субстанций субэндотелия как коллаген, фибронектин, ламинин и др., и к активации фактора Виллебранда (обзоры- Hemler, 1990; Santoro, 1995).

Адгезированные тромбоциты претерпевают процесс активации и приобретают способность связывать фибриноген, фактор Виллебранда и др. гликопротеиды. Это определяет начало агрегации (склеивания) тромбоцитов. Активированные тромбоциты начинают секретировать различные вещества (тромбоксан А, аденозин дифосфат, тромбоцитарный фактор роста, фибриноген и др). Последние завершают агрегацию тромбоцитов путем формирования мостиков между адгезивными белками (гл.образом фактром Виллебранда) и активированными рецепторами II Ь/Ша тромбоцитов (Панченко Е.П., 2001). В результате образуется непрочный тромбоцитарный тромб, прикрывающий дефект в атеросклеротической бляшке. Он может легко разрушаться и образовываться вновь. Тромбоцитарное звено внутрисосудистого свертывания крови хорошо изучено. Для определения степени интенсивности формирования тромбоцитарных тромбов в клинике используется ряд высокоинформативных методов, в частности метод определения конечного звена агрегации тромбоцитов - комплекса фактор Вилебранда-гликопротеины Ilb/IIIa методом Д.О.Брайна (Несова Т.Н., 2001).

Стабилизации тромбоцитарного тромба, его упрочению и укреплению связи способствует прокоагулянтное звено гемостаза (Бокарев И.Н., Люсов В.А., 1976).

Оба звена гемокоагуляции (тромбоцитарное и прокоагулянтное) тесно и одновременно участвуют в процессе постоянного внутрисосудистого свертывания крови (Бокарев И.Н., 2000).

Известно, что фибрин - основа любого сформировавшегося тромба. Предшественником его является фибриноген — растворимый высокомолекулярный, мультидоменный, полифункциональный белок плазмы крови. Превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин происходит под влиянием тромбина. Последний генерируется в организме из протромбина. Выраженной прокоагулянтной активностью обладает быстрая форма тромбина, связаная с ионами натрия (Na+). В атеросклеротической бляшке, в макрофагах содержится значительное количество тканевого фактора, который выходя в кровь из поврежденной бляшки, активизирует каскад гемокоагуляции, в результате чего образуется ключевой фермент свертывания крови-тромбин (Панченко Е.А., 2000).

Под влиянием тромбина от молекулы фибриногена отщепляются фибринопептиды А и В, что приводит к образованию растворимого фибрина, лишенного ААВВ пептидов. Этот растворимый фибрин-мономер является непосредственным предшественником нерастворимого фибрина в составе тромба. Он получил название «белка предшественника тромба» (Thrombus precursor Protein - ТрР).

Предполагается, что определение концентрации растворимого фибрин-мономера (ТрР) в плазме крови, позволило бы достоверно и непосредственно судить об интенсивности фибринообразующего звена постоянного внутрисосудистого свертывания крови и выявить развитие тромбоцитарно-фибринового тромба на самой ранней стадии.

Применяемые в настоящее время в клинике методы, такие как определение продуктов деградации фибриногена/фибрина и др., не дают такой возможности. Это в свою очередь затрудняет выработку тактики лечения при ОКС, особенно в плане применения тромболитиков. Поэтому поиск и внедрение в клиническую практику методов, направленных на выявление непосредственно «белка-предшественника тромба» (фибрин-мономера, лишенного фибринопептидов АА, ВВ) следует признать актуальной задачей.

Ранее фибрин-мономер был идентифицирован с помощью элекрофореза.

Американскими исследователями в Бостоне разработан высокоспецифичный твердофазный иммуноферментный метод (тип «сэндвич»), для определения концентрации растворимого «белка-предшественника тромба» (ТрР) в плазме крови и создан диагностический комерческий «КИТ» (ABS, США). Именно этот метод мы выбрали для нашего исследования, предполагая выяснить исходный уровень растворимого «белка-предшественника тромба» (ТрР) при ОКС на ранней стадии заболевания.

Цель исследования.

Изучить уровень «белка-предшественника тромба» (ТрР) в крови, как показателя интенсивности прокоагулянтного звена гемостаза, у больных с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) на высоте болевого приступа, и у больных со стабильной стенокардией во внеприступный период.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи:

1. Исследовать уровень растворимого «белка-предшественника тромба» у больных с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) на высоте болевого приступа и у больных со стабильной стенокардией во внеприступный период.

2. Исследовать уровень фибриногена (ФГ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновый индекс (ПИ) у больных с ОКС на высоте болевого приступа и изучить их взаимоотношение с концентрацией растворимого «белка-предшественника тромба» у этих групп больных.

3. Провести сопоставление уровней «белка-предшественника тромба» у больных при различных вариантах ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда), а также между группами больных с ОКС и стабильной стенокардией.

4. Определить прогностическую значимость повышения уровня«белка-предшественника тромба» при ОКС.

Научная новизна.

Впервые в России для оценки интенсивности фибринообразования и активности прокоагулянтного звена внутрисосудистой гемокоагуляции при коронарной недостаточности у больных с ИБС определяли уровень «белка-предшественника тромба» методом твердофазного неконкурентного иммуноферментного анализа. Показана информативность и доступность этого метода в практике клинических исследований. Установлен факт достоверного и значительного повышения уровня «белка-предшественника тромба» у больных с ОКС на высоте болевого синдрома, что доказывает роль фибринообразования в генезе острой коронарной недостаточности.

Установлено, что между уровнем повышения «белка-предшественника тромба» (ТрР) и другими показателями активности прокоагулянтного звена гемостаза (АЧТВ; протромбиновый индекс, фибриноген) коррелятивной связи не существует.

Практическая значимость.

Доказана высокая информативность определения уровня «белка-предшественника тромба» (ТрР) для оценки степени опасности прогрессирования тромбообразования у больных острым коронарным синдромом. Это может быть использовано для определения показаний антитромботической терапии лекарственными препаратами, влияющими на формирование фибрина.

Уровень ТрР не коррелирует с такими показателями прокоагулянтного звена гемокоагуляции как АЧТВ, протромбиновый индекс и уровень фибриногена. Это позволяет утверждать, что данные методы исследования фибринобразующего звена ПВС не могут применяться один вместо другого при ОКС, отдавая приоритет «белку-предшественнику тромба».

Полученный опыт определения уровня ТрР в плазме крови у больных со стабильной стенокардией и ОКС позволяет говорить о перспективности применения его для оценки прогноза течения ИБС.

Внедрение в практику.

Результаты исследования используются в клинической практике и учебном процессе на кафедре госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ММА им. Сеченова и в Городской клинической больнице № 20 г. Москвы.

Апробация работы.

Диссертационная работа была апробирована на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ММА им. Сеченова 28.08.2003 года.

Публикации.

Основные положения диссертации отражены в 7 печатных работах.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературных источников, 30 таблиц, 4 диаграммы и 2 схемы.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Ермолаева, Ольга Арнольдовна

ВЫВОДЫ

1. Уровень «белка-предшественника тромба» (ТрР) у больных с ОКС значительно и статистически достоверно повышен, по сравнению со здоровыми людьми и больными со стабильной стенокардией напряжения.

2. У пациентов ОКС высокий уровень ТрР выявлялся уже в первые 2-6 часов от возникновения ангинальной боли и оставался высоким в последующие 6 часов.

3. У больных со стабильной стенокардией напряжения II-III ф.к., уровень «белка-предшественника тромба» в целом, был несколько выше, чем в контроле, но результаты были статистичекси недостоверны.

4. У пациентов с нестабильной стенокардией уровень «белка-предшественника тромба» достоверно повышался у больных с прогрессирующей формой заболевания уже в первые 6 часов от начала болезни и оставался высоким в последующие 6 часов. При этом очень высокий уровень ТрР должен учитываться в качестве прогностического признака развития ОИМ в ближайшем будущем.

5. У больных с ОИМ уровень ТрР повышался уже в первые 6 часов от начала заболевания и нарастал в последующие 6 часов. При превышении уровня ТрР более, чем в 10-20 раз следует предвидеть диагностически значимое повышение КФК.

6. У пациентов с ОКС, обследованных в период стабилизации процесса, уровень ТрР оставался высоким в течение 17-44 дней (среднем 27,1± 4,1 дней ) от начала болезни, однако, он имел тенденцию к снижению по мере отдаления от окончания ишемической атаки.

7. Наличие сердечной недостаточности I-П ф.к. по NYHA не оказало существенного влияния на уровень «белка-предшественника тромба» (ТрР) в крови обследованных больных с ОКС.

8. Не выявлено определенной зависимости между повышением уровня ТрР и показателями АЧТВ, ПИ, фибриногена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Доказана высокая информативность определения уровня «белка-предшественника тромба» для оценки степени опасности прогрессирования тромбообразования у больных острым коронарным синдромом в первые часы развития заболевания и в подострой стадии болезни. Это может быть использовано для уточнения показаний к антитромботической терапии.

2. У больных с очень высоким показателем ТрР в дебюте ОКС имели риск прогрессирования НС в ОИМ.

3. Уровень «белка-предшественника тромба» у больных с ОКС возрастает раньше, чем КФК и не коррелирует с показателями прокоагулянтного звена гемостаза (АЧТВ, протромбиновый индекс и уровень фибриногена). Данные исследования фибринообразующего звена ПВС не могут применяться один вместо другого, отдавая приоритет ТрР при оценке ишемии миокарда.

4. Полученный опыт определения уровня «белка-предшественника тромба» в плазме крови у больных с ОКС позволяет говорить о перспективности применения его для оценки прогноза течения ОКС.

5. Иммуноферментный метод определения «белка-предшественника тромба» (ТрР) может быть рекомендован к использованию в клинической практике в процессе диагностики и лечениии больных с ОКС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ермолаева, Ольга Арнольдовна, 2004 год

1. Андреенко Г.В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патолоия). Москва. Изд. МГУ. 1979. с. 312.

2. Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения. Клиническая фармакология и терапия. 2001. том. 3.,№ Ю, стр. 2-8.

3. Балуда В.П.,Балуда М.В., Физиология системы гемостаза. Москва, 1995.

4. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Москва. Медицина. 1988. с.525.

5. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности. Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. № 1. с.6-8.

6. Бокарев И.Н. Атеротромбоз-2001., Атеротромбоз,артериальная гипертензия, 2001,70-73.

7. Бокарев И.Н. Проблемы постоянного и диссеменированного внутрисосудистого свёртывания крови. Как их понимать? Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. №2, с.5-9.

8. Бокарев И.Н., Адо М.А., Патологическая физиология, 2000,486-502.

9. Бокарев И.Н., Диагностика внутренних болезней /Кардиалгии/ 2001, 6-20

10. Бокарев И.Н., Концептуальное решение проблемы ДВС-ПВС. Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблема лечения.(У Всероссийская конференция), Москва, 2000,43-46

11. Бокарев И.Н., Лечение тромбозов и геморрагий в клинике внутренних болезней.,Б.П.В., Москва, Медицина, 1976,7-49.

12. Бокарев И.Н., Тромбозы, посттромботические состояния, тромбофилии и гиперкоагуляция. Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблема лечения.(У Всероссийская конференция), Москва, 2000, 39-42.

13. З.Гаранина Е. Н., Авдеева Н. А. Внешний контроль качества коа-гулологических исследований. Клин. Лаб. Диагн., 1994, № 5, 52—54.

14. Н.Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. Кардиология. 1996. № 11. с.4-15.

15. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия: некоторые вопросы патогенеза и лечения. Кардиология. 1989. № 10, с.26-31.

16. Грацианский Н.А., Попов Ю.М., Панченко Е.П. и соавт. Нестабильная стенокардия: частота внутрикоронарного тромбоза в зависимости от наличия клинических признаков коронарного спазма. Кардиология. 1988. № 8, с. 100102.

17. Добровольский А. В., Косырев А. Б. Протромбиновый тест: Методика выполнения и клиническое значение. Ассоциация медицинской лабораторной диагностики. Информационный бюллетень, 1996, № 2,34—38.

18. Долгов В.В., D-димеры-ранний тест диагностики тромбозов,Московский медицинский журнал, 1998,10,3 8-39.19.3убаиров Д.М. Биохимия свертывания крови. Москва, Медицина, 1978.

19. Карпов Ю.А. Лечение стабильной стенокардии: учёт метаболических нарушений. Русский медицинский журнал. 2001 (реппринт), с.3-6.

20. Лечение острого коронарного синдрома без подъема сегмента «ST». Российские рекомендации разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Журнал. Consilium Medikum. 2001, № 3, с.14-15.

21. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъёмов сегмента «ST». Consilium Medicum, 2001, т.З, № 10, с.472-479.

22. Панченко Е.П. Механизмы развития острого коронарного синдрома. Русский медицинский журнал. 2000, т. 8, № 7, с.359-364.

23. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапиию М., 1999, 12-54, 22-31,201-211,252, 307330.

24. Панченко Е.П., Состояние гемостаза и фибринолиза при обострениях ишемической болезни сердца (впервые возникшая и нестабильная стенокардия).Автореферат дисс.докт. Москва, 1991.

25. Прайсе Д. У. Активированное время свертывания цельной крови (ABC). Санкт-Петербург, «Наука-сервис», 1993, 157с.

26. Ред. Козинец Г.И., Макаров В.А., Исследование системы крови в клинической практике. Триада-Х, 1997,480с.

27. Ред.Меныпиков В.В., Дедов И.И., Маколкин В.И., Мухин Н.А., 1997,Москва Клинический диагноз. Лабораторные основы.

28. Сыркин A.JL, Добровольский А.Б., Место В-блокаторов в лечении острого коронарного синдрома: какие препараты, у каких пациентов и когда следует применять. Русский медицинский журнал, 2002, т. 10, № 4, с.181-185.

29. Фермилен Ж., Ферстрате М., Тромбозы. Москва. Медицина, 1986. с.332.

30. Чиркин А. А., Окороков А. Н., Гончарик И. И. Диагностический справочник терапевта. Минск, Беларусь, 1994, 688С.

31. Adrissino D., Merlini P.A., Ariens, Coppola R, Bramucci E., Manucci P.M. Tissure factor antigen and activity in human coronary atherosclerotic plaqes. Lancet. 1997, 349: 769-771.

32. Alexander R. The coronary ischemic syndromes: relationship to the biology of atherosclerosis. Hurst's the heart 9-thrombosis ed. New York, Mc Graw Hill, 1998:1263-1274.

33. Ambrose J.A., Weinraush M. Thrombosis in ishemic heart disease. Arch. Intern. Med., 1996; 156: 1382-1394.

34. Ambrose J.A., Winters S.L., Arora R.R. et al. Angiographic evolution of coronary artery morphology in unstable angina. J. Am. Coll. Cardiol., 1986, 7: 472-478.

35. Aplle F.S.,Acute myocardial infarction and coronary reperfiision: serum cardiac markers for the 1990s. Am.J Clin Pathol 1992,97,217-26.

36. Aronow W.S., Ann C. Prevalence of coexistance of coronary artery disease, peripherial arterial disease, and atherothrombotic brain infarction in men and women > 62 years of age. Am.J.Cardiol., 1994, 74: 64-65.

37. Avi Fisher, David E.Gutstein, Thrombosis and abnormalities in the Acute Coronary Syndromes, Cardiology Clinics, 1999,17/2,283-290.

38. Banner D.W., D'Arcy A., Chene C. Et al. The crystal structure of the complex of blood composition factor Vlll-aidh soluble tissue factor. Nature, 1996; 380: 4146.

39. Bell W.R., Kesseler C.M., Townsend R.R. Stimulation of fibrinogen biosynthesis by fibrinogen fragment D and E. Br. J. Haematol., 1983; 53: 599-610.

40. Berridge M.S. Calcium: universal second messrndger. Triangle, 1985; 24: 7990.

41. Biasucci Z.M., Liuzzo G., Grillo R.L. et.al., Elevated levels of C-reactive protein at dissharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation, 1999, 99: 855-860.

42. Boden WE, O'Rourke RA, Crawford MH, et al: Outcomes in patients with acute non-Q-wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with a conservative management strategy. N Engi J Med 338:17851792, 1998

43. Bombeli Т., Michele M., Haberii A.; Anticoagulant properties of the vascular endothelium. Thromb.Haemost., 1997;77:408-423.

44. Braunwald E., Jones R.H., Mark D.B. et al. Diagnosing and managing unstable angina. Circulation. 1994; 90:613.

45. Burke A.P., Farb A., Malcolm G.T. et al. Coronary risk factor and plaques morfology in men with coronary death who died suddenly. N. Engl. J. Med. 1997; 336:1276-1278.

46. Cargan P.E. A monoclonal Antibody which Recognires an Epitopic Region Unque to the Intact fibrin Polymeric Structure, Fibriolysis. 1993; 7,275-283.

47. Cargan P.E., Dimitrijevech N. An immunochemical assay for the measurement of soluble fibrin polymers in plasma (Abstract). Thromb. Haemostas. 1993: 69: 1003.

48. Carl-Erik Dempfle, Predictive Value of Coagulation Markers Concerning Clinical Outcome 90 days after Anterior Myocardial Infarction, Thromb Haemost, 1999,81,701 -4.

49. Carl-Erik Dempfle, The Use of Soluble Fibrin in Evaluating the Acute and Chronic Hypercoagulable State, Thromb. Haemostas, 1999,82/2,673-683.

50. Carvielle, Stevenson, 1992, The determinations of soluble fibrin polimers in surgical patients. Thrombosis and Haemostasis 73:227.

51. Casscells W., Hathon Betal, Thermal detection of cellular infiltrates inliving atherosclerotic plaques: possible implication for plaque rupture and thrombosis. Lancet. 1996,347:1447-9.

52. Chesebro JH. Fuster V. Thrombosis in unstable angina. N Engl J Med 1992:327:192-4.

53. Chung D.W., Harris J.E., Davie E.W., Nucleotide sequences of the three genes coding for human fibrinogen: in Fibrinogen,, Trombosis; Coagulation and Fibrinolisis. Lin C.Y., Chen S.(eds.) Plenum, New-York, 1990, p.p.39-48.

54. David G.M.Carville,Thrombus precursor protein (TpP): marker of thrombosis early in pathogenesis of myocardial infarction,Clinical Chemistry, 1996,42/9,15371642.

55. Davie E.W., Tujikowa K., Kurachi K., Kisiel W.; The role of serine proteases. in the blood coagulation cascade. Adv.Enzymol., 1979;48:277-319.

56. Davies M.J., A macro and micro view of coronary vascular insuet in ishemic heart dissease. Circulation, 1990; 82(suppl II):38-46.

57. Davies M.J., Detecting vulnerable coronaiy plagues. Lancet, 1996; 347:14221423.

58. Davies M.J., Hangartner J.R.W. et.al. Factors influenciny the presence on absence of acute coronary thrombin in sudden ischaemic death. Eur. Heart. J, 1989,10:203-208.

59. Davies M.J., The pathology of coronary atherosclerosis. Eds. Schlat R.S., Alexander R.W., Hurst s the heart; arteries and veis- 8th ed.Mc Graw-Hill, 1994,1009-1020.

60. Davies M.J., Thomas A.C., Intramyocardial platelet agregation in patients with unstable angina suffering sudden ischemic cardiac death. Circulation, 1986, 73:418-427.

61. Davies M.J., Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac iscemic death. N.Engl.J Med, 1984; 310:1137-1140.

62. Falk E., Plaque rupture with severe pre-exsing stenosis precipitating coronary thrombosis characteristics of coronary atherosclerotic plaques underlying fatal occlusive thrombi. Br.Heart J.,1983,50:127-134.

63. Farb A., Burke A.P.,et.al., Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis insudden coronary death. Circulation, 1996, 93: 1354-63.

64. Farb A., Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary death. Circulation, 1996, 93: 1354-63.

65. Faster V., Badimon L., The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronaiy syndromes. N.Engl, J. Med., 1992, 324(4), 242-250.

66. Faster V., et.al., Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology.Circulation, 1994, 90:2126-46.

67. Fernandez-Ortiz A., Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque consequences of plaque rupture. J.Am Coll Cardiol, 1994, 23:1562-9.

68. Fitzerald L.A, Philips D.R., Protein sequence of endothelial glycoprotein Ilia derived a cDNA clon. Identify with platelet glycoprotein Iia and similarity to "integrin". J.Biol. Chem., 262,3936-3939.

69. Folsom A.R., Wu K.K. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Circulation, 1997, 96,1102-1108.

70. Forrester JS, Litvack F, Grundfest W , Hickey A. A perspective of coronary disease seen through the arteries of living man. Circulation, 1987;75: 505-13.

71. Fox JP, Beattie JM, Salih MS, et al: Non-Q-wave infarction: Exercise test characteristics, coronary anatomy, and prognosis. Br Heart J 63:151-153,1990

72. Francis C.W. Conaghan D.G., Scott W.L. Increased plasma concentrations of cross-linked fibrin polymers in acute myocardial infarction. Circulation. 1987; 75(6): 1170,

73. Friesinger G.G., Ryan T. J., Coronary heart disease. Stable and unstable syndromes. Cardiol. Clin 1989,17:93-122.

74. Fuster V., Badimon Z. The pthogenesis of coronary artery disease and acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 242-250.

75. Fuster V., Chesebro J.H. Throbmosis and unstable angina. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 192-194.

76. Fuster V., Harker L.A., Mann K.G. Thrombosis in cardiovascular disorders. WB Saunders. 1992: 1-16.

77. Gargan PE, et al. An Immunochemical Assay for the Measurement of Soluble Fibrin Polymers in Plasma. Thromb.Haemostas. 1993 ;69(6): 1003.

78. Gotoh К., Minamino T, Katoh О et al. The role of intracoronary thrombus in unstable angina: angiographic assesssment and thrombolytic therapy during ongoing anginal attacks. Circulation, 1988; 77: 526-34.

79. Gotteb C.Friesinger, Coronary Heart Disease, Stable and unstable Syndromes, Cardiovascular disease in the eldery, Cardiology Clinic, 1999,17-1,93-117.

80. Hangartner JRW, Charleston AJ, Davies MJ et al. Morphological characteristics of clinically significant coronaiy artery stenosis in stable angina. Br Heart J 1986; 56: 501-8.

81. Hemker H.C., Kessels H.; Feedback mechanisms in coagulation. Haemostasis, 1991,21,189-196.

82. Hemler M.E., VLA protein in integrin family structures, function, and their role on leukocytes, Ann. Rev. Immunol., 1990, 8,365-400.

83. Hirh J., Salzman E. Overviev of the throbmotic process and its therapy. Hemostasis and thrombosis: basic principies and clinical practice. Philadelphia: J.B.Lippicoff 1994: 1151-1163.

84. Hurler-Jensent. Fibrin polymerization and release of fibrinopeptide В by thrombin. Thromb. Res 27:419, 1982.

85. Jang I.K. et.al., Prevention of platelet-rich arterial thrombosis by selective thrombin inhibition. Circulation, 1989, 81,219-225.

86. Jones P., Grundy S., Assessment and management of lipid abnormalitites. In: Alexander R., Hurst s The Heart 9-thrombosis ed. New York, Mc Graw Hill, 1998, 1552-1581.

87. Kannel W.B., Abbot R.D. Incidence and prognosis of unrecognized myocardial infarction: An update on the Framingham study N. J. Med. 311:1144-1147, 1984.

88. Khoury Z et.al., Relation of coronary artery disease to atherosclerotic disease in the aorta, carotid and femoral arteries evaluated by ultrasound. Am J Cardiol, 1997, 80:1429-33.

89. Kuo C.C. et.al., Detection of Clamydia pneumoniae in atherosclerotic plaques in the walls of arteries of arteries of lower extremities from patients undergoing bypass operetion for arterial obstruction. J.Vase Surg, 1997,26:29-31.

90. LaCroix AZ, Guralnik JM, Curb JD, et al: Chest pain and coronary heart disease mortality among older men and women in three communities. Circulation 81:437-446,1990

91. Lee KL, Woodlief LH, Topol EJ, et al: Predictors of 30-day mortality in the era of reperfiision for acute myocardial infarction: Results from an international trial of 41,021 patients. Circulation 91:1659-1668,1995

92. Lee TH, Goldman L. Serum enzyme assays in the diagnosis of acute myocardial infarction. Ann Intern Med 1986:105:221-33.

93. Lefkovits J., Plow E.F., Platelet glycoprotein Ilb-IIIa receptoris in cardiovascular medicine. N Engl J Med, 1995, 332, 1553-1559.

94. Libby P., Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation, 1995, 91:2844-50.

95. Mallat, Hugel B, Ohan J et al. Shed membrane n'dcro particles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques: a role of apoptosis in plaque thrombogenicity. Circulation, 1999; 99: 348-53.

96. Mann K.G. Thrombosis and Fibrinolysis. Thrombosis in cardiovascular disorders. WB Suuders, 1992.

97. Maseri A, L'Abbate A, Baroldi G et al. Coronary vasospasm as apossible cause of myocardial infarction: a conclusion derived from the study of preinfarction angina. NEJM, 1978; 299: 1271-77.

98. Maseri A., Inflammation, atherosclerosis and iscemic events-exploring the hidden side of the moon. N Engl J Med., 1997, 3:1014-6.

99. Moller L., Kristensen T.S.; Plasma fibrinogen and ischemic heart disease rise factors. Arteriosccler.Thromb.,1991,11,344-350.

100. Moncada S, Gryglewski RJ, Bunting S, Vane JR. Nature, 1976; 263: 663-5.

101. Moreno RR, Bernard VH, Lopesz-Cuellar J etal. Macrophages, smooth muscle cells and tissue factor in unstable angina: implications for cell mediated thrombogenicity in acute coronary syndromes. Circulation 1996; 94: 3090-97.

102. Nieuwenhuizen W. Calcium-beinding region in fibrinogen. Ann.NY Acad.Sci, 1985,408, 92-96.

103. Plow E.F., Mc.Ever R.P., Blood, 1985-Vol.66-P 724-727.

104. Poller L., Barrowcliff T. The European concerted on anticoagulation (ECAA) evaluation of a set of lyophilized normal plasmas to establish the normal prothrombin time for coagulometer systems. Thromb. Haemostas., 1998, 79, 122128.

105. Princen J.M. et.al., Direct evidence of transcriptional control of fibrinogen and albumin synthesis in rat liver during the acute phase response. Biochem. Biophys.Res.Commun., 1981,102,717-723.

106. Qurashi G. Detal. Stimulation of fibrinogen synthesis in cultured rat hepatocytes by fibrinogen fragment E.Biochim. Biophys. Acta, 1985, 844,288295.

107. Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation, 1998; 97: 2007-11.

108. Roberts R, Kleiman NS. Earlier diagnosis and treatment of acute infarction necessitates the need for a "new diagnostic mind-set." Circulation 1994:89:872-81.

109. Ross R., Factors influencing atherogenesis In: Alexander R., Hurst s The Heart 9-thrombosis ed. New York, Mc Graw Hill, 1998, 1139-1159.

110. Roy R.Hantgan,Fibrinogen Structure and Physiology, Haemostasis and thrombosis,2 edition, 1999,charter 17,269-281.

111. Ruggeri Z.M., Mechanisms initiating platelet thrombus formation. Thromb. Haemost, 1997, 78:611-6.

112. Saikku P., Clamydia pneumoniae infection atherosclerosis a risk factor in acute myocardial infarction. Eur. Heart J, 1993,14:62-5.

113. Sakata Y., Aoki N. Crosslinking of n;plasmin inhibitor to fibrin by fibrin-stabilizing factor. J. Clin. Invest. 65:290,1980.

114. Santoro S.A., Platelet integrins other glycoprotein lib / Ilia. Molecular Basis of Thrombosis and Haemostasis, 1995, 603-619.

115. Sherman C.N. et.al., Coronary angioscopy in patient with unstable angina pectoris. N Engl J Med, 1986,315:913-9.

116. Smith E.B.; Fibrinogen, fibrin and the arterial wall. Eur. Heart J., 1995,16 (suppl. A),11-15.

117. Stoffers et.al, The prevalence of asymptomatic and unrecognized peripheal arterial occlusive disease. Int.J. Epidemiol, 1996,25:282-90.

118. Theroux D., Walters D., Diagnosis and patients with unstable angina. In: Alexander R., Hurst s The Heart 9-thrombosis ed. New York, Mc Graw Hill, 1998, 1307-1343.

119. Toshi V., Fallon Z.T., Tissue factor predicts the thrombogenicity of human atherosclerotic plaque component. Circulation. 1995: 12.

120. Violi F. et.al., Relation between risk factor and cardiovascular complication in patients with peripheral vascular disease. Results from the ADEP stady. Atherosclerosis 1996, 120-25-35.

121. Vogel G., Spanuth E. Predictive value of fibrin monomers in postoperative deep vein thrombosis Klin. Wochenschr. 1990,68:1020-1026.

122. Weisel J.W. A model of fibrinogen. Science, 1985,230,1388-1391.

123. Weisel J.W., Phillips G.N. The structure of fibrinogen and fibrin II. Architecture of the fibrin clot. Ann. NY Acad. Sci. 408:367, 1983.

124. Whisnant I.P., Modeling of risk factor for ischemic stroke: the Willis Lecture. Stroke, 1997,28:1840-4.

125. White M., Unstable Angina. Ishemic syndromes. In: Topol E.,Comprehensive Cardiovascular Medicine. Philadelfia: Lippincott-Raven, 1998, 395-423.

126. Wilhelmsen L, Svardsudd K, Korsan-Bengtsen K, Larsson B, Welin L, Tibblin G. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. New Engij Med,1994; 311: 501-505.А

127. Y.Sumida, H.Wada, Increased soluble fibrin monomer and soluble thrombomodulin levels in noninsulin-dependent diabetes mellitus, Blood Coagulation and Fibrinolysis, 1997,8,303-307.

128. Yu S., Sher В., Fibrinogen precursors. 1984, 259,10574-10581