Иммунологическиеаспекты тромбофилического синдрома у беременных с привычной потерей плода в анамнезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Златогорская, Светлана Львовна

• Златогорская, Светлана Львовна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Златогорская, Светлана Львовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ (обзор литературы).

1.1. Особенности интеграции иммунной системы и системы гемостаза при беременности.

1.2. Иммунология приобретенных форм тромбофилии, патогенетически ассоциированных с беременностью, и их роль в формировании синдрома привычной потери плода.

1.2.1. Хронический ДВС-синдром.

1.2.2. Антифосфолипидный синдром.

1.3. Современные представления об особенностях иммунной системы у беременных с привычной потерей плода в анамнезе.

1.3.1. Роль инфекционного фактора в патогенезе привычной потери плода.

1.3.2. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов у беременных с привычным невынашиванием инфекционного генеза.

1.3.3. Функционирование цитокиновой системы у беременных с привычным невынашиванием инфекционного генеза.

1.3.4. Роль аутоиммунных процессов в патогенезе привычной потери плода инфекционного генеза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Ретроспективный анализ историй родов. Обоснование клииико-лабораторного алгоритма для формирования групп пациенток.

2.2. Подготовка биологического материала для исследования.

2.2.1. Подготовка образцов крови для исследований.

2.2.2. Подготовка материала для исследования концентрации цитокинов в соскобе из цервикального канала.

2.3. Иммунологические исследования.

2.3.1. Изучение экспрессии функционально-значимых, активационных маркеров и молекул адгезии на лимфоидных субпопуляциях периферической крови иммунофлюоресцентным методом.

2.3.2.Исследование концентрации цитокинов иммуноферментным методом.

2.3.3. Изучение особенностей аутоиммунитета у беременных.

2.3.3.1. Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по методу Наэкоуа V. ег а1 (1978).

2.3.3.2. Определение С-реактивного белка иммунотурбидиметрическпм методом.

2.4. Общая характеристика коагуляционных методов.

2.4.1. Методы выявления маркеров внутрисосудистого свертывания.

2.4.2. Интерпретация результатов.

2.5. Методы статистической обработки полученных результатов.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ОБСЛЕДОВАННЫХ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН.

3.1. Клиническая характеристика, особенности гестационного периода сформированных групп пациенток.

3.2. Структура приобретенных форм тромбофилии у беременных в III триместре.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ТРОМБОФИЛИИ У БЕРЕМЕННЫХ С СИНДРОМОМ ПРИВЫЧНОЙ ПОТЕРИ ПЛОДА ИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА В АНАМНЕЗЕ.

4.1. Особенности субпопуляционной структуры лимфоцитов у беременных с приобретенными формами тромбофилии в III триместре.

4.1.1. Особенности субпопуляционной структуры лимфоцитов при аутоиммунной форме тромбофилии у беременных в III триместре с синдромом привычной потери плода в анамнезе.

4.1.2. Особенности субпопуляционной структуры лимфоцитов при инфекционно-септической форме тромбофилии у беременных в III триместре с синдромом привычной потери плода в анамнезе.

4.1.3.Особенности экспрессии активационных маркеров и молекул адгезии у беременных с аутоиммунной и инфекционно-септической формой тромбофилии при синдроме потери плода в III триместре.

4.2. Особенности цитокинового профиля на местном и системном уровне у беременных с тромбофилиями.

4.2.1. Содержание цитокинов в сыворотке и соскобе из цервикального канала у беременных с хДВС.

4.2.2. Содержание цитокинов в сыворотке и соскобе из цервикального канала у беременных с АФС.

4.3. Спектр аутоиммунных антител и циркулирующие иммунные комплексы у беременных с приобретенными формами тромбофилии.

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ТРОМБОФИЛИЯХ У БЕРЕМЕННЫХ.

5.1. Иммунологические параметры у беременных с привычной потерей плода инфекционного генеза в анамнезе с аутоиммунной и инфекционно септической формами тромбофилии.

5.2. Особенности иммунологических параметров при хроническом ДВС-синдроме у беременных с СППП в анамнезе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологическиеаспекты тромбофилического синдрома у беременных с привычной потерей плода в анамнезе»

Актуальность темы. Тромбофилический синдром является важным патогенетическим фактором большинства акушерских осложнений, увеличивающих риск прерывания беременности, в том числе, синдрома привычной потери плода. Актуальность настоящего исследования обусловлена, с одной стороны, высокой частотой невынашивания беременности (10-25% случаев от общего числа беременностей, из них до 20% составляет синдром привычной потери плода), и материнской смертности при сочетании антифосфосфолипидного синдрома с генетическими дефектами системы гемостаза (до 80%), септических осложнений (12,4 на 100 000 живорожденных детей); с другой стороны, отсутствием единого представления о совокупности факторов, определяющих развитие наиболее частых форм приобретенной тромбофилии у беременных (Момот А.П., 2005; Витковский Ю.А., 2006; Репина М.С., 2006; Кулаков B.C., 2007; Dalecos G.N., 2001; Esmon С.Т., 2006).

В клинической практике врачи чаще всего имеют дело с антифосфолипидным синдромом, хроническим ДВС-синдромом, генетическими тромбофилиями, или их сочетанием (Шаповалова Е.А. с соавт., 2001; Баймурадова С.М. с соавт., 2004; Кварцехелия Е.Е., 2006; Cristiansen О.В., 1996; Visvanathan S. et al., 1999; Arai Т., et al., 2003; Gadelha T. Et al, 2005; Khan S., Dickerman J.D., 2006; Martinelli I. et al., 2006; Onderoglu L. et al., 2006).

Не смотря на разработанные стандарты, более 55% случаев антифосфолипидного синдрома не удается подтвердить лабораторно, существуют сложности в интерпретации результатов коагулограммы и при хроническом ДВС-синдроме (Лабинская Т.А., 1997; Лычев В.Г., 1998; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003; ОСТ 91500.11.0007-2003; Насонов Е.Л., 2004; Момот А.П., 2006; Harris E.N., 1990; Blake et al., 2001; Huges G.R.V., Khamashata M.A., 2003; van Heerde W.L. et al., 2005). Это приводит к недооценке степени нарушения адаптационных изменений гемостаза у беременных и вносит свой вклад в увеличение не только числа преждевременно прерыванных беременностей, но и осложнений в послеродовый период (Городничева Ж.А., 1997; Макацария А.Д., Бицадзе В.О.,

2003; Власова Т.А. с соавт., 2004; Серов В.Н., 2004, Dalecos G.N. et al.,2001; Miyakoshi К. et al.,2001; Hanly J. G. et al., 2005; Bruggemann L.W. et al., 2006).

Особенности иммунного статуса у женщин с синдромом привычной потери плода способствуют стабилизации вирусно-бактериальных ассоциаций. Однако, вопрос о роли персистирующих урогенитальных инфекций в генезе антифосфоли-пидного синдрома остается в числе дискутабельных (Сухих Г.Т., Ванько JI.B., 2003; Насонов Е.Л., 2004; Макаров О.В. с соавт, 2007; Blank М. et. al., 2002; Gharavi А.Е. et. al., 2002; Asherson R.A. et. al., 2003; Eckmann L. et.al., 2005). Хронические процессы сопровождаются дисбалансом в функционировании цитокиновой системы, формирующей и регулирующей весь комплекс защитных реакций на системном и местном уровнях.

В связи с этим, особый интерес представляет изучение спектра цитокинов в секрете цервикального канала у беременных с привычной потерей плода инфекционного генеза в анамнезе. В ряде работ была доказана возможность продукции провоспалительных цитокинов в цервикальной слизи и их модулирующего влияния на функциональную активность фагоцитов при урогенитальных инфекциях (Телешева Л.Ф. с соавт., 1998, Долгушин И.И. с соавт., 2002; Гизингер О.А., Долгушин И.И., 2006; Плеханова Е.В., 2007; Eckmann L. et al., 2003; Basso В. et al., 2006). Дальнейшее изучение показало, что высокие уровни провоспалительных цитокинов в слизи цервикального канала у беременных коррелируют с преждевременными родами, внутриутробной инфекцией (Спдельникова В.М., 2002; Сотникова Н.Ю., 2002; Шмагель К.В., 2003; Basso В. ct al., 2006; Holcberg G. et al, 2006; Huleihel M. et al., 2006; Savada M. et al, 2006).

Поскольку система гемостаза и иммунная система интегрированы между собой, при тромбофилическом синдроме возникает дисбаланс в обеих системах. Однако единого представления о совокупности факторов, определяющих развитие наиболее частых форм приобретенной тромбофилии у беременных, в настоящее время не существует (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003; Момот

А.П., 2005; Витковский Ю.А. с соавт., 2006; Valore Е. V. et. al., 2001; Blake G.J. et. AL, 2003; Guerin J.C. et.al., 2003; Blank M. et.al., 2004; Libby P., Simon D.I., 2005).

Мы полагаем, что у беременных с синдромом привычной потери плода инфекционного генеза имеет место снижение уровня компенсаторных реакций иммунитета слизистой цервикального канала, что может способствовать длительной персистенции вирусно-бактериальных ассоциаций, и в последующем, возможно, реализуется в виде аутоиммунной формы тромбофилии.

В этой связи возникло предположение, что многофакторное исследование параметров как системного, так и местного иммунитета позволит оценить степень преобладания аутоиммунных процессов над инфекционно-септическими у беременных с приобретенными формами тромбофилии, что позволит выявить присоединение хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания к антифосфолипидному синдрому и снизить риск развития осложнений в послеродовый (послеоперационный) период.

Цель исследования

Оптимизация дифференциальной диагностики приобретенных форм I тромбофилии у беременных с привычной потерей плода инфекционного генеза в анамнезе на основе характеристики иммунологических параметров и математического описания дисбаланса иммунной системы при антифосфолипидпом и хроническом ДВС-синдромах.

Задачи исследования

1. На основании клинико-лабораторных показателей оценить частоту приобретенных форм тромбофилии в III триместре беременности и обосновать алгоритм отбора пациенток для выявления хронического ДВС и антифосфолипидного синдрома.

2. Изучить особенности в экспрессии функционально-значимых, активационных маркеров, а также молекул адгезии на лимфоидных субпопуляциях у беременных с неосложненным акушерским анамнезом и имеющих указание на синдром привычной потери плода инфекционного генеза при различных формах приобретенной тромбофилии.

3. Изучить спектр цитокинов сыворотки крови и соскоба из цервикального канала у беременных и выявить дифференциальные критерии, позволяющие оценить степень преобладания инфекционно-септических процессов над аутоиммунными при тромбофилическом синдроме.

4. Исследовать спектр аутоиммунных антител, оценить уровень циркулирующих иммунных комплексов, С-реактивного белка и выявить закономерности в изменении данных показателей при тромбофилиях у беременных с синдромом привычной потери плода инфекционного генеза в анамнезе.

5. Создать математическую модель, описывающую характер изменений иммунологических параметров при хроническом ДВС и антифосфолипидном синдроме у беременных с синдромом привычной потери плода инфекционного генеза в анамнезе в зависимости от формы приобретенной тромбофилии.

6. Проанализировать характер изменения факторов иммунитета на местном и системном уровнях при хроническом ДВС-синдроме у беременных с неосложненным акушерским анамнезом и имеющих указание на синдром привычной потери плода.

Научная новизна работы.

Проведенные исследования позволили подтвердить мультимерность изменений в структуре лимфоидных субпопуляций и функционировании цитокиновой системы у беременных при хроническом ДВС и антифосфолипидном синдроме.

При этом впервые показано различие в соотношениях разнонаправленных по биологической активности цитокинов в сыворотке и соскобе из цервикального канала у беременных с приобретенными формами тромбофилиями инфекционно-септического и аутоиммунного генеза.

Впервые дано математическое описание на основе определения соотношения ИЛ-1(3 и его рецепторного антагониста, ИЛ-111а, в сыворотке и соскобе из цервикального канала, позволяющее оценить степень преобладания инфекционно-септических процессов над аутоиммунными при тромбофилическом синдроме.

Впервые описана корреляционная связь между усилением экспрессии СБ11Ь+, СБ95+ на лимфоидных субпопуляциях и увеличением содержания ФНОа в сыворотке беременных при хроническом ДВС-синдроме.

В исследовании впервые представлен логпт-модель, описывающая особенности экспрессии днфференцировочных маркеров на лимфоидных субпопуляциях при хроническом ДВС и антифосфолипидном синдроме у беременных с неосложненным акушерским анамнезом и имеющих синдром привычной потери плода инфекционного генеза в анамнезе.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные позволяют расширить представление об антифосфолипидном синдроме и интеграции систем иммунитета и гемостаза.На основании полученных результатов разработаны мероприятия по улучшению выявления приобретенных форм тромбофилии и мониторированию хронического ДВС-синдрома у беременных. Результаты комплексного исследования позволили оптимизировать алгоритм диагностического поиска для оценки степени активации системы гемостаза у беременных с хронической фетоплацентарной недостаточностью. Определение соотношения ИЛ-1Ка/ИЛ-1Р в соскобе из цервикального канала у беременных предложено для оценки нарушения компенсаторных реакций иммунитета слизистой цервикального канала. Разработаны дополнительные дифференциальные критерии, позволяющие оценить степень выраженности инфекционно-септических и аутоиммунных процессов при тромбофилическом синдроме на основе анализа спектра цитокинов в сыворотке крови и соскобе из цервикального канала.

На защиту выносятся следующие положения:

1. У беременных с привычным невынашиванием инфекционного генеза изменения в структуре лимфоидных субпопуляций и уровне экспрессии молекул адгезии и активационных маркеров на лимфоцитах различны при аутоиммунной и инфекционно-септической формах тромбофилии.

2. Соотношение концентраций HJI-lRa/HJI-l/? в соскобе из цервикального канала является дифференциальным критерием, позволяющим оценить степень преобладания инфекционно-септических процессов над аутоиммунными при тромбофилическом синдроме у беременных.

3. Хроническое диссеминированное внутрисосудистое свертывание у беременных с синдромом привычной потери плода инфекционного генеза в анамнезе имеет особенности в характере межклеточного взаимодействия, отличающие его от хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания у беременных без синдрома привычной потери плода и выражающиеся в усилении сигналов, приводящих к реализации программы апоптоза.

4. Транзиторное увеличение аутоиммунных антител к ß2-GP-I, фосфатидилсерину, тиреоглобулину-l в 68,8% случаев коррелирует с нарушением микроциркуляции фетоплацентарного комплекса у беременных с привычным невынашиванием инфекционного генеза.

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования представлены в материалах и доложены на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2005); Межвузовской конференции молодых ученых «Аспирантские чтения» (Самара, 2006; 2007); V, VI конференциях иммунологов Урала (Оренбург, 2006; Ижевск, 2007); XI Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2006); XI Всероссийском научном Форуме с международным участие им. академика В.И. Йоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2007); 2-й Российской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты» (Сочи, 2007); XXVI-м ежегодном Конгрессе ЕАККИ (Гётеборг, Швеция, 2007); на научно-практической конференции врачей ММУ ГКБ №2 им. H.A. Семашко (Самара, 2007), на научном заседании кафедр общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, патологической физиологии, общей гигиены, ЦНИЛ ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава 19 февраля 2008 г.

Публикации и внедрения. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Результаты научных исследований внедрены в практику врачей родильного отделения ММУ ГКБ №2 им. H.A. Семашко, ГУЗ Самарской областной станции переливания крови, в учебном процессе при преподавании на цикле «Иммунология» для студентов VI курса на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава.

Объем и структура. Диссертационная работа изложена на 184 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 29 таблиц, 25 рисунков, 2 схемы. Указатель литературы включает 68 отечественных и 72 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Златогорская, Светлана Львовна

ВЫВОДЫ

1. Частота синдрома привычной потери плода среди пациенток с невынашиванием беременности составляет 9,8%, что указывают на значимость данной патологии для отделений патологии беременности родильных стационаров, куда на общих основаниях поступают данные пациентки, из них у 45% установлен антифосфолипидный синдром различной степени компенсации, и у 55% — хроническое днссеминированное внутрисосудистое свертывание. Комплекс клинико-лабораторных исследований в большинстве случаев дает возможность выявить и оцепить активность тромбофилического синдрома у беременных, но не позволяет определить преобладание аутоиммунных процессов над инфекционно-септическими.

2. У беременных с привычным невынашиванием инфекционного генеза отмечаются особенности в экспрессии активационных маркеров и молекул адгезии на лимфоцитах, коррелирующие с изменением цитокинового профиля сыворотки, различные для аутоиммунной или инфекционно-септической формы тромбофилии, что может оказаться дополнительным критерием в оценке степени компенсации адаптационных изменений в системе гемостаза и отражать интеграционные связи двух систем в гестационном процессе.

3. Соотношение ИЛ-И1а/ИЛ-1Р в соскобе из цервикального канала является дифференцировочным критерием, позволяющим оценить риск развития инфекционно-септических осложнений у беременных с привычным невынашиванием инфекционного генеза.

4. Транзиторное увеличение аутоиммунных антител к Р2-ОР-1, фосфатидилсерину, тиреоглобулину-1 в 68,8% случаев коррелирует с нарушением микроциркуляции фетоплацентарного комплекса у беременных с привычным невынашиванием инфекционного генеза.

5. Изменения в экспрессии СБ16+, СБЗ+, СОА+, СВ11Ь+ лимфоцитами беременных с синдромом привычной потери плода инфекционного генеза отражают различные межклеточные взаимодействия, в основе которых лежит феномен лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, способствующий усилению адгезии и рециркуляции клеток крови. В связи с чем, наличие умеренно выраженного вторичного иммунодефицитного состояния не является фактором, определяющим течение гестационного процесса и его осложнения, а осложнения беременности способствует рециркуляции лимфоцитов, что приводит к изменению состава лимфоидных субпопуляций.

6. Хроническое диссеминированное внутрисосудистое свертывание у беременных с синдромом привычной потери плода инфекционного генеза в анамнезе имеет особенности в характере межклеточного взаимодействия, отличающие его от хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания у беременных без осложненного акушерского анамнеза выражающиеся в усилении сигналов, приводящих к апоптозу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка степени и характера адаптационных изменений в системе гемостаза у беременных в III триместре должна проводится с учетом возможного наличия хронического ДВС-синдрома и включать в себя многократное измерение уровня тромбинемии и оценку объема фракции облегченных эритроцитов;

2. Рекомендуется у беременных с хронической фетоплцентарной недостаточностью в качестве диффернциального критерия, позволяющего разграничить хДВС-синдром и антфосфолипидный прводить исследование содержания и соотношения соотношение ИЛ-111а/ИЛ-1(3 в соскобе из цервикального канала и сыворотке крови сприменением математической модели;

3. Для мониторирования хДВС-синдрома у беременных с СППП в анамнезе, имеющего свои особенности рекомендуется проводить определение концентрации ФНОа в соскобе цервикального канала и в сыворотке крови;

4. Оценку профиля цитокинов в сыворотке и соскобе из цервикального канала проводить с учетом фракции облегченных эритроцитов и оценки активности хронического ДВС-синдрома.

170

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Златогорская, Светлана Львовна, 2008 год

1. Айламазян Э.К. Репродуктивное здоровье женщины как критерий биоэкологической оценки окружающей среды / Айламазян Э.К., Беляева Т.В., Виноградова Е.Г., Шутова И.А. // Вестник Рос. Ассоциации акушеров-гинекологов.- 1997.- №3.- С.72-78.

2. Айламазян Э.К., Кветной И.М. Молекулярная нейроиммуноэндокринология: роль и значение в регуляции репродуктивной функции // Ж. акуш. и жен.бол.-2003.-Т. LII(4).-C.4-11.

3. Баймурадова С. М. АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами / Баймурадова С. М., Бицадзе В. О., Матвеева Т. Е., Аляутдина О. С., Патрушев Л. И., Макацария А. Д. // Акушерство и гинекология,- 2004,- №2.-С. 21-27.

4. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза. Дисс. на соиск. уч ст. д.м. н. Чита.-1997.

5. Витковский Ю.А. Патогенетическое значение лнмфоцитарно-тромбоцитарной адгезии / Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Солпов A.B. // Медицинская иммунология. 2006. - Т.8.- № 5-6,- С.745-753.

6. Газиева И. А. Состояние факторов неспецифической резистентности при беременности, осложненной гестозом различной степени тяжести / Газиева И. А., Чистякова Г. П. // Иммунология.- №6.- 2004.-С.367 (тез).

7. Газиева И.А. Особенности продукции цитокинов при беремености, осложненной фетоплацентарной недостаточностью / Газиева И.А., Чистякова Г.Н. // Вестник Уральской медицинской академической науки. -2006.-№3.- С. 35-38.

8. Глазанова Т. В. Продукция некоторых цитокинов у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Глазанова Т. В., Бубнова JI. Н., Трунин Е. М., Кузмичев А. С., Павлова И. Е., Розанова О. Е. // Проблемы эндокринологии.-2004.- №3.-С.29-32.

9. Демьянов A.B. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / Демьянов A.B., Котов А.Ю., A.C. Симбирцсв A.C. // Цитокины и воспаление.-2003.- Т. 2.- № З.-С. 20-35.

10. Диагностика и лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Учебно-методические рекомендации / под ред. акад. РАМН Ю.Л. Шевченко, М. 2006.

11. Долгушин И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / Долгушин И.И., Бухарин О.В. // Екатеринбург.-2001.

12. Долгушин И.И. Цитокины цервикального секрета как показатели «местного иммунитета» репродуктивного тракта женщин / Долгушин И.И., Телсшева Л.Ф., Долгушина В.Ф., Сахарова В.В., Савочкина А.Ю., И.В. Угай И.В. // Цитокины и воспаление.-2002.- №2.-С. 147.

13. Древаль А. В. Эффективность йодной профилактики у беременных с диффузным нетоксическим зобом в районе с легким йодным дефицитом / Древаль А. В., Шестакова Т. П., Нечаева О. А. // Проблемы эндокринологии.- 2006.- №1.- С. 19-24.

14. Ермолина Л.Н. Локальный и системный уровень фактора некроза опухоли а (TNFa) и его динамика у беременных с рецидивирующим генитальным герпесом / Ермолина Л.Н., Просекова Е.В., О.М. Родионова О.М. // Цитокины и воспаление.- 2006. -Т. 5,- № 4,- С. 17-21.

15. Казанцева А. А. Прогнозирование внутриутробной задержки развития и хронической гипоксии плода на основе нейросетевого моделирования // Дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н.- Барнаул.-2004.

16. Кетлинский С.А.Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / Кетлинский С.А., Калинина Н.М. // Иммунология.- 1995.-№ 3.- С. 30-44.

17. Кварацхелия Е.Е. Генетическая и приобретенная тромбофилии у пациенток с хронической гипертензией и метаболическим синдромом // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2006. - №4. - С. 16-19.

18. Ковальчук JI.B. Анализ молекулярного взаимодействия в системе ИЛlß— HJIRa — ИЛ 1а / Ковальчук Л.В., Соболев Б.Н., Ганковская Л.В., Юдин A.A. // Иммунология. — 2001. — № 1. — С. 6-10.

19. Ковальчук Л.В.Патогенетический принцип оценки иммунной системы человека: дальнейшее развитие / Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. // КЛД.-1995.-С.78-80.

20. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов // Цитокины и воспаление.-2002.-Т. l.-№ 1. -С. 5-8.

21. Лабинская Т.А. Принципы лабораторной диагностики тромбофилий // Лаборатория.- 1997.- №8.- С.6-8.

22. Макацария АД. Тромбофилии и противотромботпческая терапия в акушерской практике / Макацария А.Д., Бицадзе В.О. // М.- «Триада-Х».-2003.

23. Макаров О.В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ганковская O.A. // М.: ГЭОТАР Медиа, 2007.

24. Мальцева Л.И. Роль антифосфолипидных антител в развитии осложнений беременности у женщин с микоплазменной инфекцией / Мальцева Л.И., Лобова Л.А. // Ж.акуш. и жен. бол.- 2000,- XL1X (4).- С.7-16.

25. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей.- М.-Медицина.- 1999.

26. Момот А.П. Патология системы гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб.- ФормаТ.- 2006.

27. Насонов E.JI. Антифосфолипидный синдром.- М.-Литтерра.- 2004.-С.440.

28. Новиков Д.К. Патология системы иммунитета.- М.- «Национальная акдемия микологии».-2003.

29. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» (ОСТ 91500.11.0007-2003)- М.: Издательство «Ньюдиамед», 2004.

30. Плеханова Е. В. Влияние факторов цервикального секрета (резидентной и факультативной микрофлоры, муцина) на функциональную активность нейтрофилов.- Дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н,- Челябинск 2007.

31. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза) / Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. // М.- Медицина- 2002.

32. Ройт А. Иммунология / Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология.-М.-Мир.- 2000.

33. Серов В.Н. Лечение невынашивания беременности актуальная проблема // VII Российский форум «Мать и Дитя», материалы симпозиумов.- С. 12-13.

34. Сельков С.А. Роль цитокинов фетоплацентарного комплекса в невынашивании беременности / Сельков С.А., Павлов О.В., Лалаян Д.В., Аржанова О.Н. // Цитокины и воспаление.- 2002.- Т.1.- №2,- С.154-158.

35. Сенников C.B. Методы определения цитокинов / Сенников C.B., Силков А.Н. Методы определения цитокинов // Цитокины и воспаление.- 2005.Т. 4.-№ 1,-С. 22-27.

36. Сибиряк C.B. Цитокиновая регуляция биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений / Сибиряк C.B., Черешнев В.А., Симбирцев A.C., Сибиряк Д.С., Гаврилова Т.В. // Екатеринбург.- УрО РАН. 2006.

37. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М., 2002.

38. Симбирцев A.C. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление.- 2002 Т.1- № 1. -С. 9-16.

39. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3.- № 2. — С. 16-22.

40. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитете // Иммунология.-2005.-№6.-С.368-377.

41. Сотникова Н.Ю. Новые направления в иммунологии репродукции // Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты. 2-я Российская конференция. Вводные лекции и тезисы докладов // Russian Journal of Immunology. 2007. - Vol. 9. - P.27-34.

42. Сотникова Н.Ю. Характеристика цитокинового каскада в динамике гестационного процесса // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1. - №2. -С.154-155.

43. Тетруашвили Н. К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности. Дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н,- Москва. -2000.

44. Тютюнник В. JI. Морфофункциональное состояние системы мать— плацента—плод при плацентарной недостаточности и инфекции / Тютюнник В. Л., Бурлев В. А., Зайдиева 3. С // Акуш. гинек. 2003. - №6,-СЛ1-18.

45. Сухих Г.Т. Иммунология беременности / Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности.- М.-2003.

46. Телешева Л.Ф. Механизмы противоинфекционной защиты репродуктивного тракта женщин / Телешева Л.Ф., Долгушина В.Ф., Долгушин И.И. // Ж. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. — 1998. —- № 4. — С. 85-90.

47. Фадеев В. В. Физиологические дозы йода и носительство антител к тиреоидной пероксидазе: открытое рандомизированное исследование / Фадеев В. В., Мельниченко Г. А. // Проблемы эндокринологии. 2004. -№5. - С.3-12.

48. Шаповалова Е.А. Привычное невынашивание беременности при наличии циркулирующих аптифосфолипидных антител (клиника, диагности, лечение) //Дисс. На соиск. уч. ст. к м.Санкт-Петербург.-2001.

49. Шаповалова Е.А. Антифосфолиппдный синдром и заболевания щитовидной железы у беременных / Шаповалова Е.А., Комаров Е.К., Зубжицкая Л.Б. // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Сб. трудов. Спб. 2001.- С.414- 419.

50. Щербавская Э.А. Изменение цитокинового профиля как адаптационный процесс в ходе прогрессирования гестоза // Проблемы репродукции. -2003. -№3.-С.49-54.

51. Шмагель К.В. Использование математического моделирования для получения значений нормы сывороточных показателей, характеризующих функцию фето-плацентарного комплекса // КЛД.-1995.-№3.-С.28-32.

52. Шмагель К.В. Иммунитет беременной женщины / Шмагель К.В., Черешнев В.А. // М: Медицинская книга.-2003.-С.226.

53. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М.:Медицина. 1999.

54. Andrian М.А. Comparison of different kits in the detection of anthibodies to cardiolipin and beta2 glycoprotein 1 / Andrian M.A., Colonna F., Morio F., et al. // Rheumatology (Oxford).-2004.-Vol.43.-P.181-185.

55. Arai T. Anti-annexin A5 Antibodies in Reproductive Failures in Relation to Antiphospholipid Antibodies and Phosphatidylserine / Arai T.,Matsubayashi

56. H.,Sugi T., Kondo A.,Shida M.,Suzuki T.,ïzumi S.-T.,McIntyre J.A.,Makino T. // Am.J.Reprod.Immunol.-2003.-Vol.50, №3.- P.202-204.

57. Asherson R.A. Antiphospholipid antibodies and infections / Asherson R.A., Cervera R. // Ann. Rheum.Dis.-2003.-Vol.62.-388-393.

58. Basso B. IL-1 b, IL-6 and IL-8 levels in gyneco-obstetric infections / Basso B., Gimenez F., Lopez C. // Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology.2005. Vol.13. -P.207-211.

59. Blake G.J. Novel Clinical markers of vascular wall inflammation / Blake G.J., Ridker P.M. // Cric. Res.-2001.-Vol.89.-P.763-771.

60. Blank M. Oral Tolerance to Low Dose beta-2-Glycoprotein I: Immunomodulation of Experimental Antiphospholipid Syndrome / Blank M., George J., Barak V., Tincani A., Koike T., Shoenfeld Y. // J.Immunol.-1998.~ Vol. 161 .-P.5303-5312.

61. Blank M. Bacterial induction of autoantibodies to beta2-glycoprotein 1 account for the infections etiology of antiphospholipid syndrome / Blank M., Krause I., Fradkin M., et al. // J.Clin.Invest.-2002.-Vol.l09.-P.798-804.

62. Bruggemann L.W. Role of the factor V Leiden mutation in septic peritonitis assessed in factor V Leiden transgenic mice / Bruggemann L.W., Schoenmakers S.H., Groot A.P., Reitsma P.H., Spek C.A. // Crit. Care Med.2006.-Vol.34(8).-P.2201-2206.

63. Christiansen Ole B. A fresh look at the causes and treatments of recurrent miscarriage, especially its immunological aspects // Human Reproduction Update.- 1996.- Vol. 2.- No. 4.-P. 271-293.

64. Dahlback B. Progress in the understanding of the protein C anticoagulant pathway // J Hematol.-2004.- Vol.79(2).- P. 109-116.

65. Dalecos G.N. The antiphospolipid syndrome and infection / Dalecos G.N., Zachou K., Liaskos C. // Curr. Rheum. Report.-2001.- Vol.3.-P.277-285.

66. Eckmann L. Epithelial cells secrete the chemokine interleukin-8 in response to bacterial entry / Eckmann L., Kagnoff M.F., Fierer J. // Infection and Immunity. 2003.- Vol.61. - P.4569-4574.

67. Erkan E. Role of nitric oxide, endothelin-1, and inflammatory cytokines in blood pressure regulation in hemodialysis patients / Erkan E., Devarajan P., Kaskel F. // Am. J. of Kidney Dis. 2002.-Vol.40.- №1.- P. 76-81.

68. Esmon C.T. Inflammation and the activated protein C anticoagulant pathway // Semin. Thromb.Hemost.-2006.- Vol. 32.-P. 49-60.

69. Field S.L. Lupus antibody bivalency is required to enhance prothrombin binding to phospholipidl / Field S.L., Chesterman C.N., Dai Y.-P., Hogg P.G. //J. Immun.- 2001.- Vol.166.-P. 6118-612.

70. Fischer K. IL-4 and T Cells Are Required for the Generation of IgGl Isotype Antibodies Against Cardiolipin / Fischer K., Helen Collins H.,Taniguchi M., Stefan H. E., Kaufmann S.H.E., Schaible U.E. // J.Immunol.-2002.-Vol.l68.-P.2689-2694.

71. Freedman J.E. Platelet-monocyte aggregates. Bridging thrombosis and inflammation / Freedman J.E., Loscalzo J. // Circulation.-2002.-Vol. 105.-P.2130-2132.

72. Gadelha T. Prothrombin 2021 OA and oral contraceptive use as risk factors for cerebral venous thrombosis / Gadelha T, Andre C, Juca AA, Nucci M. // Cerebrovasc Dis.-2005.-Vol.l9(l)-P.49-55.

73. Guerin J. Antibodies to 2-glycoprotein la specific marker for the antiphospholipid syndrome / Guerin J., C. FeigherY., R. B. Sim R.B., Jackson J. // Clin. Exp. Immunol.-1997.-Vol. 109 (2).- P. 304-318.

74. Guerin J. Antibodies to prothrombin in antiphospholipid syndrome and inflammatory disorders / Guerin J., Smith O., White B., Sweetman G., Feighery C., Jackson J. // Brit. J. of Haemftol.-1998.-Vol. 102 (4).- P. 896-907.

75. Hack C.E. Derangements of coagulation and fibrinolisis in infection disease // Contributions to microbiology.-2003.-Vol. 10.-P. 19-37.

76. Hahn Zoric M. Aberrations in placental cytokine mRNA related to intrauterine growth retardation / Hahn Zoric M., Hagberg H., Kjellmer I. et al. // Pediatr. Res.- 2002.-Vol. 51, № 2.- P. 201-206.

77. Hanly J.G. Anti-2-glycoprotein I (GPI) autoantibodies, annexin V binding and the anti-phospholipid syndrome / Hanly J.G., Smith S.A. // Clin.Exp.Immunol.-Vol.-120, №3,- P.537-541.

78. Hoffman M., Monroe D.M. A cell based model of thrombosis // Thromb.Haemost.-2001.-Vol.85.-P.958-965.

79. Huges G.R.V. Seronegative antiphospholipid syndrome / Huges G.R.V., Khamashata M.A. // Ann. Rheum. Dis.-2003.- Vol.62.-P.l 127-1131.

80. Huleihel M. Elevation of TNFa and IL-6 levels in preterm human placentae compared to term placentae / Huleihel M., Holcberg G., Sapir O., LeviS., Katz M., Myatt L., Mazor M. // Reproductive biology and endocrinology. 2006. -Vol.5 (49).-P.6837-6841.

81. Jones D.W. Antibodies to factor XII and recurrent fetal loss in patients with the anti-phospholipid syndrome / Jones D.W., Mackie J., M. J. Gallimore M.J., Winter M. // Brit. J. of Haemat.-2001.-Vol. 113 (2).- P. 550-562.

82. Labat K. High levels of antibodies to cytomegalovirus and to CMV-peptide are found in sera of antiphospholipid syndrome pacints / Labat K., Pierangelli S.S., Cox., et al. // ACR/ARHP Annual Acientific Meeting, Orlando, Oct. 24-28.,-2003.- 326 (abs).

83. Kornberg A. Induction of tissue factor-like activity in monocytes by anticardiolipin antibodies / Kornberg A., Blank M., Kaufman S., Shoenfeld Y. //J. Immun.-Vol. 153 ,№ 3.-P. 1328-1332.

84. Leung L.L.K. Overview of hemostasis.- UpToDate.-2004.- P.l 1-13.

85. Libby P. Inflammation and thrombosis / Libby P., Simon D.I. // Circulation.-2001 .-Vol. 103 .-P. 1718-1720.

86. Lockshin M.D. Validation of the Sapporo Criteria for antiphospholipid syndrome / Lockshin M.D., Sammaritano L., Schwartzman S. // Arthris. Rheum.-2000.-'Vol.43 .-P.440-443.

87. Martinelli I. Prothrombin A19911G polymorphism and the risk of venous thromboembolism / Martinelli I., Battaglioli T., Tosetto A., Legnani C., Sottile1., Ghiotto R., Mannucci P.M. // J. Thromb. Haemost.- 2006.- 4(12).-2582-2586.

88. Mantovani A. Cytokines regulation of endotelial cell function from molecular level to bedside / Mantovani A., Bussolino F., Introna M. // Immunology Today.- 1997.- Vol.18 (5). -P.231-240.

89. Matalon S.T. The effects of IgG purified from women with SLE and associated pregnancy loss on rat embryos in culture / Matalon S.T., Shoenfeld Y., Blank M., Yacobi S., Blumenfeld Z., Ornoy A. // Am.J.Reprod.Immunol.-2002.-Vol. 48, №5.- P.296-304.

90. Maxion H.K. Chemokine Expression Patterns Differ within Anatomically Distinct Regions of the Genital Tract during Chlamydia trachomatis Infection / Maxion H.K., Kelly K.A. // Infect. And Immunity.-2002.- Vol. 70,- No. 3.- P. 1538-1546

91. Miyakoshi K. Role of leukocytes in uterine hypoperfusion and fetal growth retardation induced by ischemia reperfiision / Miyakoshi K., Ishimoto H., Nishimura O. et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2001. -Vol. 280. -P. 1215-1221.

92. Onderoglu L. High frequency of thrombophilic disorders in women with recurrent fetal miscarriage / Onderoglu L., Baykal C., Al R.A., Demirtas E., Deren O., Gurgey A. // Clin Exp Obstet Gynecol.- 2006.-Vol. 33(1).-P.50~54.

93. Pepys M.B. C-reactive protein: a critical uptodate / Pepys M.B., Hirscfield G.M. // J.Clin.Invest.-2003.-Vol. 111.-P. 1805-1808.

94. Petri M., Akhtar S., Branch D.W., et al. Evidence-based classification criteria for antiphospholipid antibody syndrome (APS) / Petri M., Akhtar S., Branch D.W., et al. //Annual Acientific Meeting.-2003.-Oct.24-28.-P.882 (abst).

95. Reid G.J. Placental expression of insulin like growth factor receptor 1 and insulin receptor in the growth restricted fetal rat / Reid G.J., Flozak A.S., Simmons R.A. // J. Soc. Gynecol. Investig. -2002.-Vol. 9, № 4. -P. 210-214

96. Ridker P.M. Clinical application of C-reacnive protein for cardiovascular disease detection and prevention // Circulation.-2003.-Vol.107.-P.363-369.

97. Rose N.R. Infection, mimics, and autoimmune disease // J.Clin. Invest.-2001.-Vol.107.-P.943-945.

98. Schaefer T.M. Toll-like receptor (TLR) expression and TLR-mediated cytokine/chemokine production by human uterine epithelial cells / Schaefer T.M., DesouzaK., Fahey J. V. //Immunology.- 2004.- Vol. 112.-P. 428-436.

99. Scott M. Cell-Mediated Immune Response to Human Papillomavirus Infection / Scott M., Nakagawa M., Moscicki A.-B. // Clin. And Diagnost. Lab. Immunol.-2001.- Vol. 8.- No. 2.-P209-220.

100. Simmelink M.J.A. A study on associations between antiprothrombin antibodies, antiplasminogen antibodies and thrombosis / Simmelink M.J.A., P. G. de Groot P.G., Derksen R. H. W. M. // J. Throm. Haemostasis.-2003.-Vol. 1 (4).-P. 735-741.

101. Steele C., Fidel P.L.-Jr. Cytokine and Chemokine Production by Human Oral and Vaginal Epithelial Cells in Response to Candida albicans / Steele C., Fidel P.L.-Jr. //Infect, and Immunity.-2002.- Vol. 70.- No. 2.- P. 577-583.

102. Taams L.S. Anergic T cells as active regulators of the immune response / Taams L.S., Wauben M.H.M. // Hum. Immunol. — 2000. — Vol. 61. — P. 633-639.

103. Tannenbaum S.H. Antibody and immune complexes induce tissue factor production by human endothelial cells / Tannenbaum S.H., Finko R., Cines D.B. // J.Immunol.-1986.-Vol. 137, №5,- P. 1532-1537.

104. Tannenbaum S.H. Antibody and immune complexes induce tissue factor production by human endothelial cells / Tannenbaum S.H., Finko R., Cines D.B. // Reproductive biology and endocrinology. 2005. - Vol.3 (39). -P.7827-7839.

105. Triplet D.A. Antiphospholipid antibodies // Arch.Path. Lab.Med.-2002.-Vol.126.-P. 1424-1429.

106. Valore E.V. HLA-DR expression on lymphocyte subsets as a marker of disease activity in patients with systemic lupus erythematosus / Valore E.V., Wiley D.J., Ganz T. // Clin. Exp. Immunol.- 2001 .-Vol. 125.-P.485-491.

107. Visvanathan S. Monocyte Tissue Factor Induction by Activation of betta-2-Glycoprotein-I-Specific T Lymphocytes Is Associated with Thrombosis and Fetal Loss in Patients with Antiphospholipid Antibodies / Visvanathan S.,

108. Geczy C.L.,Harmer J.A., McNeTTRLP. // J.Immunol.- 2000.-Vol. 165.-P.2258-2262.

109. Visvanathan S. Cellular Immunity to beta2-Glycoprotein-l in Patients with the Antiphospholipid Syndrome / Visvanathan S., McNeil H.P. // J.Immunol.-1999.-Vol. 162.-P.6919-6925.

110. Weber M. The Sapporo criteria for antiphospholipid syndrome / Weber M., Hayem G., Meyer O. //Arthris. Rheum.-2001.-Vol.44.- P. 1965-1966.

111. Weyrich A.S. Platelets: signalling cells in the immune continuum / Weyrich A.S., Zimmerman G.A. // Trends Immunol.-2004.-Vol.25(9).-P.489-495.

112. Wilson W.A. Classification criteria for antiphospholipid syndrome // Rheum. Dis. Clin. North. Amer.-2001.-Vol.27.-P.499-455.

113. Wilson W.A. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome / Wilson W.A. , Gharavi A., Koike T., et al. // Arthris. Rheum.-1999.-Vol.42.-P. 1309-1311.