Азабициклоалкены в синтезе новых гетероциклических соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Солодовникова Татьяна Александровна

• Солодовникова Татьяна Александровна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Солодовникова Татьяна Александровна

I. ВВЕДЕНИЕ

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

II. 1. Основные методы синтеза азабицикло[2.2.1]гептенов

II. 1.1. 2-Азабицикло[2.2.1]гептены

II. 1.2. 7-Азабицикло[2.2.1]гептадиены

II. 2. Бициклические производные в реакциях циклоприсоединения

11.2.1. Азабициклогептены в синтезе изоксазолинов

11.2.2. Азабициклогептены в реакциях c азидами

11.2.3. Азабициклогептены в реакциях с диазометаном

II.3. Методы раскрытия азабициклического каркаса с разрывом связей С-N, С-О и N-O

III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

III. 1. Синтез изоксазолинов и пиразолинов, конденсированных с азабициклическим каркасом

111.1.1. 2-Азабицикло[2.2.1]гептены

111.1.2. 7-Азабензнорборнадиены

III.1.3 7-Азабицикло[2.2.1]норборнадиены

III.1.4. 3-Аза-2-окса-бицикло[2.2.1]гептены

111.2 Синтез изоксазолов, конденсированных с азабициклическим каркасом

111.3 Синтез тетрагидропиридазинов, конденсированных с азабициклическим каркасом

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

IV.2. Синтез исходных соединений

IV.2.1. Синтез непредельных субстратов

IV.2.2. Синтез производных циклопропана

IV.2.3 Синтез галогеноксимов

IV.2.4. Синтез гидразоноилхлоридов

IV.3. Нитрозирование производных циклопропанов

IV.4. 1,3-Диполярное циклоприсоединение к 2-азанорборненам

IV.4.1. Взаимодействие с нитрилоксидами

IV.4.2. Взаимодействие с нитрилиминами

IV.5. 1,3-Диполярное циклоприсоединение к производным 7-азанорборнадиена

IV.5.1. Производные 7-азабензнорборнадиена

IV.5.2. Производные 7-азанорборнадиена

1У.6. 1,3-Диполярное циклоприсоединение к производным 3-аза-2-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-

ена

1У.6.1. Взаимодействие с нитрилоксидами

1У.6.2. Взаимодействие с нитрилиминами

1У.7. Синтез изоксазолов, конденсированных с азабициклическим каркасом

1У.7.1. Взаимодействие производных азанорборнена с фенилселенбромидом

1У.8. Синтез тетрагидропиридазинов

1У.8.1. Синтез а-галогенгидразонов

1У.8.2. Взаимодействие с норборненом

1У.8.3. Взаимодействие с 2-азапроизводными

1У.8.4. Взаимодействие с 7-азабензнорборнадиеном

V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

VI. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

VII. ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Азабициклоалкены в синтезе новых гетероциклических соединений»

I. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Одной из фундаментальных задач органической химии является разработка удобных методов синтеза новых гетероциклических систем. Особый интерес представляют соединения, содержащие гетероциклический фрагмент, который, с одной стороны, обладает потенциальной биологической активностью, а, с другой стороны, является скрытым эквивалентом функциональных групп, что позволяет использовать его в качестве полупродукта в синтезе новых соединений. Именно такими гетероциклическими фрагментами являются изоксазолины, изоксазолы, пиразолины, оксазины и тетрагидропиридазины.

В то же время, в последнее время возрос интерес к производным азабицикло[2.2.1]гептена, что связано с тремя факторами: во-первых, стерео- и региохимические особенности модификации С=С-связи в результате реакций электрофильного присоединения или циклоприсоединения легко однозначно установить исходя из данных спектроскопии ЯМР 1Н (аналогично производным норборнена), во-вторых, введение гетероатома (в отличие от норборнена) позволяет получать продукты раскрытия бициклической структуры, и, наконец, азабициклический каркас входит в состав лекарственных средств и искусственного, и природного происхождения.

Таким образом, создание соединений, содержащих одновременно азабициклический каркас и гетероциклический фрагмент, за счёт модификации С=С-связи азабициклогептенов, является перспективным направлением как с точки зрения тонкого органического синтеза, так и медицинской химии.

Степень разработанности темы. Несмотря на то, что норборнен и его производные являются модельным соединениями для изучения стерео- и регионаправленности реакций 1,3-диполярного присоединения, систематические исследования взаимодействия азот-содержащих аналогов норборнена - производных 2-аза- и 7-азабицикло[2.2.1]гептенов и гептадиенов с 1,3-диполями не проводились.

Целью работы является разработка методов синтеза новых изоксазолинов, пиразолинов, изоксазолов, тетрагидропиридазинов, конденсированных с азабициклическим каркасом, а также исследование стерео- и региохимических особенностей изучаемых реакций.

Задачами исследования были: 1) изучение возможности синтеза изоксазолинов, связанных с азабициклогептеном, путём нитрозирования циклопропанов, конденсированных с азабициклическм каркасом, 2) изучение регио-, стерео- и хемоселективности реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов и нитрилиминов к производным 2-азабицикло[2.2.1]гептена, 7- азабицикло[2.2.1]гептена и 3-аза-2-оксабицикло[2.2.1]гептена; 3) разработка методов синтеза производных изоксазолов, конденсированных с азабициклическим

каркасом; 4) изучение реакции аза-Дильса-Альдера на примере циклоприсоединения 1,2-диаза-1,3-диенов к норборнену и 7-азабензнорборнадиену.

Объекты исследования: 2-азабицикло[2.2.1]гептены, 7-азабицикло[2.2.1]гептадиены, 7-азабензнорборнадиены и 3-аза-2-оксабицикло[2.2.1]гептены.

Предмет исследования: методы модификации 2-азабициклоалкенов, 7-азабициклоалкенов и 3-аза-2-оксабициклогептенов с использованием реакций электрофильного присоединения, 1,3-диполярного циклоприсоединения и [4+2]-циклоприсоединения.

Научная новизна работы: 1) разработан синтетический подход к синтезу азабициклических производных изоксазолинов; 2) впервые разработан подход к получению изоксазолов, конденсированных с азабициклическим каркасом; 3) впервые изучены регио- и стереохимические особенности взаимодействия 2-азанорборненов, 3-окса-2-азанорборненов и 7-азабензнорборнадиенов с нитрилиминами; 4) изучена хемоселективность взаимодействия 7-аза-2,3-диметоксикарбонилнорборнадиенов с нитрилоксидами и нитрилиминами; 5) разработан синтетический подход к получению 7-азабициклических производных, содержащих шестичленный конденсированный гетероциклический фрагмент; 6) изучены факторы, влияющие на выход изоказолинов при взаимодействии циклопропанов с тетрафторборатом нитрозония; 7) найдены условия синтеза неперегруппированных продуктов бромселененирования 2-азанорборненов с целью синтеза изоксазолов, конденсированных с 2-азабицилическим каркасом.

Теоретическая и практическая значимость работы: 1) продемонстрирована возможность модификации 2-азабициклоалкенов, 7-азабициклоалкенов и 3-аза-2-оксабициклогептенов нитрилоксидами и нитрилиминами в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения; 2) разработан новый метод, который позволяет получать конденсированный с азабициклическим каркасом изоксазол; 3) предложен метод введения шестичленного гетероциклического фрагмента в структуры 7-азабензнорборнадиена и норборнена по реакции [4+2]-циклоприсоединения 1,2-диаза-1,3-диенов.

Методология диссертационного исследования. Целевые соединения были получены с использованием реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения и аза-Дильса-Альдера. Очистка полученных соединений проводилась методами колоночной хроматографии, перекристаллизации, экстракции. Структура, состав и чистота полученных соединений определялась методами ЯМР, в том числе с использованием двумерных корреляционных методик, масс-спектрометрии высокого разрешения, тонкослойной хроматографии (ТСХ).

Положения, выносимые на защиту: 1) 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов и нитрилиминов к производным 2-азабицикло[2.2.1]гептена и 3-аза-2-окса-бицикло[2.2.1]гептена с электроноакцепторными

заместителями у атома азота протекает нерегиоселективно с образованием продуктов с экзо-расположением изоксазолинового и пиразолинового кольца независимо от типа защитной группы у атома азота.

2) 1,3-Циклоприсоединение нитрилоксидов и нитрилиминов к производным 7-азабензнорборнадиена протекает стереоспецифично с экзо-стороны. Образующиеся пиразолины подвержены ретро-реакции Дильса-Альдера.

3) 1,3-Циклоприсоединение нитрилоксидов и нитрилиминов к 2,3-диалкоксикарбонил-7-азабицикло[2.2.1]гепт-2,5-диенам протекает преимущественно по связи, содержащей электроноакцепторные заместители. Присоединение сопровождается реакцией ретро-Дильса-Альдера, приводит к образованию моноциклических изоксазолов/пиразолов и пирролов.

4) Последовательное присоединение нитрилоксидов к непредельному бициклическому винилселениду с последующим элиминированием фенилселененовой кислоты позволяет синтезировать изоксазолы, содержащие азабициклический фрагмент.

5) Циклоприсоединение 1,2-диаза-1,3-диенов, генерируемых in situ из соответствующих а-бромгидразонов, к производным норборнена сопровождается образованием продуктов с экзо-расположением тетрагидропиридазинового цикла.

6) Выход изоксазолинов в реакциях электрофильного нитрозирования циклопропанов снижается при введении в молекулу объёмных заместителей, способных участвовать в превращениях образующегося на первом этапе карбокатиона.

6) Образование перегруппированных продукты и продуктов 1,2-цис-присоединения при бромселененировании производных 2-азанорборнена вызвано участием атома азота в стабилизации карбокатиона и зависит от нуклеофильности азота и полярности растворителя.

Личный вклад автора состоял в сборе и анализе литературных данных по тематике исследования. Автор принимал участие в составлении плана исследований. Автором осуществлен синтез целевых соединений, анализ и интерпретация полученных результатов, подготовка материалов исследования к публикации в научных изданиях.

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 3 статьи в рецензируемых научных журналах, индексируемых международными базами данных (Web of Science, Scopus) и рекомендованных для защиты в диссертационном совете МГУ по специальности 1.4.3 - органическая химия.

Апробация результатов. Основные результаты диссертационной работы были представлены на международных и российских конференциях: XII Международная конференция молодых ученых «Менделеев 2021», «Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до наших дней» (WSOC-2021), Всероссийский конгресс по химии гетероциклических соединений «KOST-2021», «Марковниковские чтения. Органическая химия:

от Марковникова до наших дней» (WSOC-2022), VIII Междисциплинарная конференция «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» (МОБИ-ХимФарма2023).

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Методы синтеза и модификации производных азабицикло[2.2.1]гептена

В настоящем исследовании предполагалось осуществить несколько последовательных стадий: первая - синтез производных азабициклогептена, вторая - их модификация с целью синтеза гетероциклических соединений, конденсированных с азабициклическим каркасом, и третья - дальнейшая модификация полученных гетероциклов путём раскрытия бициклического каркаса, что становится возможным за счёт присутствия атома азота (в отличие от производных норборнана). Каждая из этих стадий требовала тщательного анализа литературных данных с целью оптимизации условий проведения реакций. На данный момент существует несколько обзоров, посвященных производным 2-азабицикло[2.2.1]гептена [1,2] и 7-азабициклогептена [3]. Однако ни в одном из них нет систематизации данных по трем интересовавшим нас направлениям. Поэтому нами была изучена литература, начиная с середины прошлого века. Таким образом, литературный обзор состоит из трёх частей: первая посвящена основным методам синтеза азабициклогептенов, вторая - реакциям циклоприсоединения, в которых азанорборнены выступают диенофилами и диполярофилами, третья - реакциям раскрытия бициклического каркаса.

П.1. Основные методы синтеза азабицикло[2.2.1]гептенов 11.1.1. 2-Азабицикло[2.2.1]гептены

Производные 2-азанорборнена синтезируют реакцией гетеро-Дильса-Альдера. При этом введение иминов в реакцию [4+2]-циклоприсоединения с 1,3-диенами возможно только в том случае, если они активированы за счет наличия электроноакцепторных групп или за счет образования солей [4]. Авторами работы [5] было установлено, что №арилимины не реагировали с диенами даже при давлении 30 кбар. Однако добавление каталитических количеств BFз-Et2O позволило провести в мягких условиях реакцию циклоприсоединения имина 1 с циклопентадиеном. Однако №алкилимины с диенами не взаимодействовали даже в присутствии избытка BF3-Et2O.

В работах [6,7] был предложен метод синтеза 2-азабициклоалкенов, в котором использовались соли алкилиминия, образующиеся in situ из формальдегида и бензиламина. Было показано, что они в мягких условиях они вступали в аза-реакцию Дильса-Альдера с

BzHC=NHR 1

+

R

диенами, а использование циклопентадиена приводило к образованию бициклического амина 4а с почти количественным выходом.

О и

Я—МН2НС1 + н н +

За, Я = Вп, ЗЬ, Я = СН3, Зс, Я = Н.

н9о

N

4а-с я

Таблица 1. Продукты и условия реакции солей иминия с диенами

№ Соединение R Т, °С Время, ч Выход, % Ссылка

1 4а Bn 25 3 >80 [6]

2 4Ь № 25 3 82 [6]

3 4с Н 25 6 44 [7], [8]

Взаимодействие иминиевых солей, полученных из гидрохлоридов аминов и производных глиоксалевой кислоты, с циклопентадиеном проходит гладко с высокими выходами и образованием смеси экзо- и эндо-продуктов 5-12 (таблица 2):

О

+ ^-№12НС1 -

^ Н20,25°С

Таблица 2. Реакция циклопентадиена с солями С-ацилиминия

+ /

СОЯ1

к*

соя1

№ Субстрат, Амин, R2 Время, ч Продукт Соотношение экзо / эндоа Выход, % Ссылка

1 Ph H 24 / н 5 1:2 84б [9]

2 Ph Me 22 6 сн3 4.2:1 82 [10]

3 Ph Bn 20 А 7 ^^^СОРЬ --К \ Вп 3:2 88 [10]

4 Me H 22 С 8 ^^л/ СОСН3 Н 1:2 84б [10]

5 Me Me 20 / •^-^л/СОСНз ) СН3 3.6:1 67 [10]

6 Me Bn 18 С ^—сосн3 N 10 ^ад 10:1 65 [10]

7 НО Me 22 £1 ^-^СООН [1 сн3 1.9:1 86 [10]

8 EtO H 7 / 1 ^^А/ СООЕ1 N 2 Н 2:13 84 [11]

виде гидрохлорида.

2-Азанорборнены, содержащие электроноакцепторные группы во втором положении, получают путём ацилирования соответствующих незамещённых 2-азанорборненов:

О СН3ОН

+ X + КН4С1---«

Н Н 23°С, 6ч

Е^ТЧ, Ас2Р

Вос20

N ИаОН

[5]

13 14, 91% рос

СОСЖ

N Н

СН2С12 к.т., 12ч

/Г >А/СООЕ1 —т

[8]

О

\_ 15, 66%

Эндо.экзо 13:2

АгСОС1

Л^тГсоот

СОАг

16а, Аг = РЬ, 57%

17, Аг = р-К02-С6Н4, 48%

СООЕ!

+ /Х^н м

СОАг 16Ь, Аг = РЬ, 20%

Для синтеза лактама 18 (лактама Винса) в качестве диенофилов используют тозилцианид [12] или хлорсульфонил изотиоцианат [13], затем образующиеся аддукты гидролизуют. Функционализация двойной связи и последующий гидролиз этого бициклического лактама широко используется в синтезе карбоциклических нуклеозидов.

Важными представителями 2-азанорборнена являются 2-окса-3-азабицикло[2.2.1]гептены. Эти бициклические оксазины используются в синтезе природных соединений [14-16] и биологически активных молекул [11,17-19] благодаря возможности восстановления связи NO и получения аминоспиртов с заданной конфигурацией.

Основным подходом к синтезу таких бициклических производных является нитрозо-реакция Дильса-Альдера: взаимодействие циклопентадиена и его производных с соединениями, содержащими нитрозо-группу, или с соединениями, в которых нитрозо-группа генерируется in situ.

Первые работы, посвященные взаимодействию нитрозобензола и его производных с циклопентадиеном, были опубликованы в середине 60-х годов прошлого столетия [20-22]. Отмечалось, что реакция проходит гладко при 0оС. Продукты были выделены и охарактеризованы, но отличались нестабильностью и подвергались распаду уже при комнатной температуре.

Взаимодействие циклопентадиена с 1-нитрозо-1-хлорциклогексаном приводит к устойчивому кристаллическому гидрохлориду 20. Свободное основание 21 легко получается обработкой гидрохлорида гидрокарбонатом натрия, но должно быть использовано сразу же, так как разлагается при хранении. При ацилировании 2-окса-3-азанорборнена были получены амиды 22а-с с хорошими выходами [23].

1. Ts-CN

18

О

NC1° СН2С12

NaHCO

и

—О R С1; N Ру, С6Н6

N

22а, R = Аг, 22b, R = OEt, 22с, R = СН3

Однако в большинстве работ, посвященных синтезу бициклических оксазинов, синтез нитрозо-соединений осуществляется in situ. Так, авторы работы [24] разработали методику синтеза 3-арил-2-окса-3-азабицикло[2.2.2]октенов, основанную на синтезе производных нитрозобензола окислением анилинов перекисью водорода в присутствии комплекса молибдена. Этот способ был опробован также на примере взаимодействия циклопентадиена с п-хлоранилином. Продукт был зафиксирован методом спектроскопии ЯМР, но выделить хроматографически его не удалось.

В результате взаимодействия гидроксамовых кислот 23а^ с циклопентадиеном в присутствии окислителей были получены оксазины 24а^ с выходами 40-70% в зависимости от условий проведения [25] (Таблица 3). Однако было показано, что реакция циклопентадиена с пивалогидроксамовой кислотой 23d сопровождалась образованием не только целевого продукта 24d, но и соединения 25d с выходом 2-10% в зависимости от окислителя. Предположительно, продукт 25d являлся либо результатом [3,3]-сигматропной перегруппировки, либо продуктом реакции циклоприсоединения, где ацилнитрозосоединение выступало в качестве гетеродиена. Образования продуктов 25а-с не наблюдалось.

Аг—NH

О НМРА

НМРА - Оксопероксо(2,6-пиридиндикарбоксилато-0,К,0')(гексаметилфосфортриамид)молибден (VI)

23а, R = Ph, 23b, R = 4-BrC6H4, 23с, R = 4-N02C6H4

24a-d

25a-d

>, .к. — t-rsr^6n4,

23c, R = 4-N02C6H, 23d, R = Bu1

Таблица 3. Зависимость выходов продуктов 24а-а от условий проведения реакции

№ R № соединения Условия Выход продукта 24

1 Ph 24а ШБ, Ру, СН2С12 70%

2 Ph 24а Б14№04, АСОН, ШОАС, БЮАС 50%

3 4-8^6^ 24Ь АВ2О, Na2SO4, БЮН 45%

4 4-^2^4 24с ШБ, Na2SO4, СН2С12 65%

5 Ви' 24а Ав2О или РЬ02, Na2SO4, БЮАС 51%

6 Ви' 24а ШБ, Ру, СН2С12 40-45%

В работе [26] была проведена оптимизация условий реакции гидроксамовой кислоты 26, содержащей хиральный фрагмент, с циклопентадиеном. Высокий выход продуктов (80%) и наилучшая селективность наблюдалась при использовании оксалилхлорида, ДМСО и триэтиламина при -78°С в растворе CH2Cl2. Аналогичная селективность была получена в метаноле при -50°С с небольшим снижением выходов продуктов.

Таблица 4. Зависимость выхода продуктов от условий реакции.

Окислитель Растворитель Т, °С Выход, % Соотношение 27а:27Ь

ШЮ4 БtOAc/H2O к.т. 67 4:1

(СОС1)2, ДМСО, БtзN СН2С12 -78°С 80 5.4:1

Б14МЮ4 СН3ОН -50°С 75 5.4:1

Синтез нитрозо-интермедиатов окислением гидроксамовой кислоты перекисью водорода, катализируемым комплексом рутения изучен авторами работы [27]. Использование в качестве

окислителей органических и неорганических соединений, таких как периодаты [28], гипохлориты [29], хлорохромат пиридиния [30], КМО [31], а также окисление по методу Сверна-Моффета [32], сопровождалось образованием побочных продуктов. В случае перекиси водорода единственным побочным продуктом процесса окисления являлась вода [33]. Наилучшие результаты были получены для гидроксамовой кислоты 28 при использовании в качестве растворителей ТГФ или смеси СН30Н-Н20 (Таблица 5).

Я

О

Л

.он

N

н

+

28а, Я = С6Н5 28Ь, Ы = /?-СН3С6Н4 28с, Я = /?-С1С6Н3СН20 28(1, Я = СН3 28е, Я = ВигО

Ки(П)(руЬох-<Й1)(ру(1ю)

Таблица 5. Зависимость выхода продуктов 29а-е от растворителя

№ Гидроксамовая кислота Растворитель Продукт Выход, %

1 28а СН3ОН-Н2О 29а 90

2 28а ТГФ 29а 90

3 28Ь СН3ОН-Н2О 29Ь 91

4 28Ь ТГФ 29Ь 92

5 28с сн3он-н2о 29с 74

6 28с ТГФ 29с 76

7 28а СН30Н-Н20 29а 81

8 28а ТГФ 29а 84

9 28е СН30Н-Н20 29е 99

10 28е ТГФ 29е 99

В ходе последующих исследований были найдены каталитические системы на основе комплексов 1г (I), которые оказались эффективны для окисления гидроксамовых кислот до нитрозо-соединений [34]. Результаты обобщены в таблице 6. Металлические системы

[Ir(cod)Cl]2 (cod=циклооктадиен) и Си1 приводили к образованию продукта 31а с умеренным выходом (Таблица 6, № 3 и 4). В присутствии каталитических или стехиометрических количеств оснований с [Ir(cod)Cl]2 наблюдалось небольшое увеличение выхода циклоаддукта (Таблица 6, № 5-10). С другой стороны, [1г(сое)20]2 (coe = циклооктен) давал высокий выход без каких-либо добавок (Таблица 6, № 11). Ацилнитрозо-промежуточные соединения были получены из гидроксамовых кислот с [1г(сое)20]2 и перекисью водорода в ТГФ. Нитрозо-промежуточные продукты, образованные иридиевым катализатором и перекисью водорода, плавно реагировали с диеном с образованием соответствующих циклоаддуктов с высоким выходом.

Я

о

Л

.он

к' н

+

Н202 (4 экв.), кат (2 моль%) Растворитель, 0°С-25°С

кат.: [1г(сое)2С1]2

30а,Я = С6Н5 ЗОЬ, Я = 4-СН3ОС6Н4 30с, Я = 3, 4-й?г-СН3ОС6Н3 30(1, Я = 4-С1С6Н3СН20 ЗОе, Я = Ви'О

Таблица 6. Оптимизация условий реакции получения соединений 31а-е

О

31а-е

№ Гидроксамовая кислота Катализатор Растворитель Добавка (экв.) Выход 31а-е, %

1 30а Co(acac)2 ТГФ - 18

2 30а [Ru(OAc)2]2 ТГФ - 19

3 30а ТГФ - 60

4 30а [ъ<^)а]2 ТГФ - 51

5 30а [ъ<^)а]2 ТГФ KOH (0.3) 74

6 30а [ъ<^)а]2 ТГФ EtзN (1.0) 70

7 30а [ъ<^)а]2 ТГФ Диизопропиламин (1.0) 53

8 30а [Ir(cod)а]2 ТГФ №метилморфолин (1.0) 64

9 30а [ъ<^)а]2 ТГФ Морфолин (1.0) 13

10 30а [Ir(cod)a]2 ТГФ Пиридин (1.0) 25

11 30а [Ir(coe)2a]2 ТГФ - 97

12 30а [Ir(coe)2a]2 CHзOH - 60

13 30а [Ir(coe)2a]2 Ш2П2 - 86

14 30а [ц^^аь 1,4-диоксан - 82

15 30а [1г(ссе)2а]2 ДМФА - 90

16 30а [1г(ссе)2а]2 Н2О - 19

17 30Ь [1г(сое)2С1]2 ТГФ - 94

18 30с [1г(сое)2С1]2 ТГФ - 80

19 30а [1г(сое)2С1]2 ТГФ - 60

20 30е [1г(сое)2С1]2 ТГФ - 92

Введение гидроксимочевин в реакцию с циклопентадиеном было продемонстрировано в работе Кирби [35]. Помимо КН2-производного метод был распространен на различные N замещенные гидроксимочевины 32Ь-е. Окисление фениламинопроизводного 32с Et4NЮ4 в этаноле при 0°С и его последующее взаимодействие с циклопентадиеном привело к образованию продукта 33с с выходом 67%.

о . Е14ШО,

X /ОН + [ \ или№Ю4>> ^

ЯЪ2^ N ЕЮН, 0°С ^^О

14 °

I

33а-е

Н

32а, Я^Н, Я2=Н, 32Ь, Я1=Ме, Я2=Н, 32с, Я^РЬ, Я2=Н, 326, Я^Ме, Я2=Ме, 32е, Я^РЬ, Я2=РЬ.

Гидроксамовая кислота 34 также окислялась в присутствии циклопентадиена с образованием соответствующих циклоаддуктов 35а и 35Ь с общим выходом 84% и соотношением диастереомеров 81:19. Реакция энантиомерной гидроксамовой кислоты 36 с циклопентадиеном давала соответствующие циклоаддукты 37а и 37Ь с общим выходом 88% и 85:15 диастереомерным соотношением [36].

/—\ ГЛ^

О /

(Я) к \хт-^СН2ОН I

х :г + г> ^л +

СН2С12, СН3ОН ^-«^О V

СГ N

н

34 35а + 35Ь, 84%, 81:19

V

сА^ОН к/сн2с12,сн3он ЛЛ^ 0 Д/

36 37а+37Ь, 88%, 85:15

у—1 С УС*)

ГЛт N "сн2он

В работе [37] было показано, что взаимодействие циклопентадиена с P-нитрозофосфатом 39, который легко генерируются из диэтилгидроксифосфорамидата 38 окислением периодатом тетра-Ы-бутиламмония, приводит к образованию циклоаддукта 40 с выходом 67%.

О

ЕЮ—р ЕЮ"" ^ 38 Н

Ви4МР4

О

ЕЮ'

39 о

II СН2С12

V я

/Г N-1*1

и ОЕ1 40, 67%

Введение в пятое положение циклопентадиена заместителей не влияет на результат реакции. Так, авторами работы [38] был предложен метод, позволяющий получить бициклическое производное, содержащее в своем составе атом серы. (К)-нитрозокарбонил был получен из соответствующей гидроксамовой кислоты 42 окислением nBu4NIO4 в присутствии замещенного циклопентадиена 41. Циклоаддукт 43 был получен с выходом 48%.

О-

8СН, +

41

ОН

Н3С8

1ЫНОН ВидКГОд

О сн3он, о°с _ {к)

43,46%

,>Л

^ГГ-о но

Пример использования №СЬ2-спироциклопентадиена 45 в реакции с нитрозокарбонилом 44 был приведен в работе [39]. Циклоаддукт 46 был получен с выходом 61%.

О

X „он

ОВи N 44 Н

+

СЪг

КаЮ4

Н20/Ме0Н, 0°С

.ССВи

Иной результат наблюдался авторами работы [40]. Было установлено, что введение в реакцию с гидроксамовыми кислотами 47а-с 1,4-диметил-2,3-дифенилциклопентадиена приводило к образованию диоксазинов 49а-с с выходами 45-70% вместо ожидаемых мостиковых оксазинов 48а-с.

О

Дч .ОН ,

1Г N +

Н

47а, Я = РЬ, 47Ь, Я = 4-ВгС6Н4, 47с, Я = 4-Ж>2С6Н4

1 сн

КВв, Ру __ РЬ^, НзС Л\

ЕЮАс,

,к.т. рь-—О

+

Н,С

48а-с

РК о

49а-с

О.

N

а

Я

Образование побочных продуктов 52a,b с выходами 1-7% наблюдалось в работе [31], где нитрозокарбонильные соединения были получены за счет окисления N-оксидом N-метилморфолина (NMO) нитрилоксидов, генерируемых in situ из соответствующих гидроксимоилхлоридов 50a,b. Циклоаддукты 51a,b были получены с хорошими выходами.

R .N Y ОН + С1

50а, R = Ph

50b, R = 2,4,6-Me3Ph

Et3N, NMO

CH2C12, k.t. 12ч

IL

^ °

R

О

51a, 68% 51b, 60%

+

-o

52a, b, 1-7%

Некоторое снижение выхода продукта циклоприсоединения наблюдалось в случае использования хинолинового производного гидроксимоилхлорида [41]: циклоаддукт 53 был выделен с выходом 45%.

чОН

+

Et3N, NMO

СН2С12, к.т. 12ч

53, 45%

11.1.2. 7-Азабицикло[2.2.1]гептадиены

Пирролы, содержащие электроноакцепторный заместитель у атома азота, способны выступать в качестве диенов в реакции гетеро-Дильса-Альдера. Если в качестве диенофилов выступают ацетилены, то продуктами реакции являются 7-азанорборнадиены1, если дегидробензол, то 7-азабензнорборнадиены [42].

Для синтеза 7-Вос-7-азабензнорборнадиена 54 используются различные методы генерирования дегидробензола (таблица 7).

Вое

1 Подробный анализ реакции приведен в работе [42]

Таблица 7. Условия проведения реакции получения продукта 54.

№ Реагенты Условия Выход, % Литература

1 ocf+ ТГФ 35-41 [43]

2 [I I + i-AmONO DME, 55°С 60 [44-46]

3 ^^/SKCH 3)3 IT + CsF CH3CN 50 [47]

4 OH SiMe2Ph NfF (1.2 экв.), | J + Cs2C03 (1.5 экв.), 18-краун-6 (0.6 экв.) CH3CN, 60оС 82 [48]

В случае использовании системы орто-бромфторбензол - магний (таблица 7, №1) выход соединения 54 составлял около 35 %. Некоторое улучшение результатов наблюдалось при использовании систем антраниловая кислота - изоамилнитрит (таблица 7, №2) и 2-триметилсилилтрифторметансульфонат - фторид цезия (таблица 7, №3). Однако существенное увеличение выхода наблюдалось в том случае, когда дегидробензол генерировали из орто-силилфенола обработкой 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторобутан-1-сульфонилфторидом (NfF) и карбонатом цезия (таблица 7, №4).

Возможность получения дегидробензола из 2-гидроксифенилборных кислот 55a-c была продемонстрирована в работе [49]. Этот метод включал активацию in situ как бороновой кислоты, так и гидроксильных групп с образованием 2-

[(неопентилгликолато)борил]фенилнонафлатов, которые затем были превращены в дегидробензолы при 60 °C. Образующиеся дегидробензолы вступали в реакции с N-Boc пирролом, давая продукты циклоприсоединения 54, 56b-c с выходами 73-83% (таблица 8).

^уВ(ОН)2 1 Н°

55а-с

ОН

Me "Me , СН2С12

2. NfF, NaH, Cs2C03, ТГФ, 60°C

О

N-Boc

У

Me Me

О

ffV ^

Ti/^ONf FCJ^

N Boc

^Boc

Таблица 8. Продукты реакции производных дегидробензола, полученных из 2-гидроксифенилборных кислот 55а-с.

Исходное соединение Продукт Выход, %

осон 55а „Вое ¿о 54 81

осон 55Ь „Вое N Б 56Ь 83

^он 55с „Вое N осн3 56с 73

7-Вос-7-азабензнорборнадиен 54 использовался в качестве исходного соединения для синтеза производных, содержащих у атома азота другие заместители. Удаление Вос-защиты триметилиодсиланом в присутствии триэтиламина с последующим добавлением небольшого избытка метанола и ацилирующих агентов позволило получить производные 57-59 с высокими выходами [44,46,50] (Таблица 9).

Вое

1. ТМ81, СН2С12, 0°С

2. МеОН

3. ЯС1, Е^ТчГ, 0°С

а

N

57-59, >90%

Таблица 9. Структура и выходы продуктов 57-59.

№ соединения Структура Выход, %

57 \сг 91

58 \сг N ъ 92

59 najocc1 92

Гетероарилсульфонамиды 60 и 61 были получены в работе [51] прямым циклоприсоединением дегидробензола к соответствующим К-замещенным производным пиррола с хорошими выходами (Таблица 10).

Таблица 10. Структура и выходы продуктов 60, 61.

№ соединения Структура Выход, %

60 N¿0 51

61 ¿Ъ 60

Авторами работы [52] была продемонстрирована возможность синтеза 7-азабициклических производных, содержащих заместители в ароматическом кольце. Можно отметить понижение выхода в случае введения в третье и шестое положение антраниловой кислоты метильных заместителей: N-Вос-азабензонорборнадиен 54 и 5,8-диметиловый продукт 62 были получены реакцией Дильса-Альдера N-Вос-пиррола с дегидробензолами в 1,2-дихлорэтане, генерируемыми in situ диазотированием соответствующих антраниловых кислот изоамилнитритом с последующим нагреванием, с выходами 55% и выход 30% соответственно.

Вое

1- ^ ^ЧЖО трихлоруксусная кислота

2- [^\г-Вос 1,2-дихлорэтан, 80°С

54, Я!=Н, 55% 62, Я1=Ме, 30%

Небольшие выходы наблюдались и при взаимодействии К-Бое-пиррола с дегидробензолами, образующимися при обработке 1,2-дибромтетраметилбензола и 1,2-дибром-4,5-диметилбензола н-бутиллитием: выходы 5,6,7,8-тетразамещенный продукта 63 и 6,7-дизамещенный продукта 64 составили 36% и 33% соответственно.

п-ВиЫ, толуол, 0-25°С_

(^\г-Вос

Я^ Ме

63, Я2=Ме, 36%

64, Я2=Н, 33%

Введение в ароматическое кольцо заместителей, обладающих отрицательным индуктивным эффектом способствует протеканию реакции, что следует из результатов, полученных в работах [45,53,54] для синтеза бициклических аддуктов 65 и 66.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Солодовникова Татьяна Александровна, 2024 год

// о-ы

|[0]

' я

я я 1 I

Основание Я^А^2 , Н2°2_

Ь-К о-м о-к

П

С

iii

т

о

н,о

На1 Я

Я^_^ЗеРЬ

На1 Я Схема 10.

Основание

8еРЬ Я

г

С ш

т

о

Ранее для окисления изоксазолинов применялись DDQ и хлоранил, O2, y-MnO2, H2CrO4, KMnO4 и нитрозилсерная кислота [134]. Нами были выбраны мягкие окислители, не проявляющие «кислых» свойств: активированный диоксид марганца [135,136] и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) [137]. В качестве субстрата использовали изоксазолин 39а. В результате был выделен исходный изоксазолин и зафиксировано образование 3-фенилизоксазола в следовых количествах:

[О] = ББС^ А, диоксан [О] = Мп02; Д,С6Н6

39а

Так как изоксазолин 39а оказался устойчивым к окислению, нами была изучена возможность реализации двух других направлений синтеза изоксазола. Ранее в нашей лаборатории было показано, что взаимодействие фенилселенбромида с 7-азанорборнадиенами проходит с высокими выходами с образованием продуктов 1,2-транс-присоединения [138]. Действительно, в результате селененирования диена 6Ь был выделен продукт 65, который использовался далее без дополнительной очистки.

Так как ранее нами было найдено, что изоксазолины, образующиеся в результате присоединения к азабензнорборнадиенам легко подвергаются ретро-реакции Дильса-Альдера с образованием устойчивых ароматических изоксазолов и пирролов, а также исходя из

предположения, что реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения к диену 66 будет не хемоселективной, двойная С=С связь в соединении 65 была восстановлена. Последующее элиминирование РЬБеОН должно было привести к образованию соединения 68.

Вое

N

А:

СООСН3

Вг 66 СООСН3

А н,о

Вое

№ тгф

\ к N

СООСН3 РЬЗеВг РЬ8е^-^--СООСНз КаВН4 РЬ8е ^^СООСН3

^сооенз СН^°°С ГЧооснз СНзОН В^СООСНз

65, 90%

67, 80%

Н3СООС

.СООСНз +

70

Вг ^Вос

\ Кол. N

v < хроматография ^С00СН3 Н202 ТГ<3

¿ое МеОН,СНС13вг>^Ч * -РЬЗеОН

69,20% 68 С00СНз

-СООСНз н2о2тгф

РЬ

/м

НО С1

РЬ

Ч

ОН

EtзN

Вг

™ Вое

ш 1ЧГ РЬ /

0 • "УГ

, НзСООС СООСНз 7 \оосн.

В0С 71,56% Вг 72

Действительно, в ПМР-спектре реакционной смеси присутствуют сигналы, характерные для винилбромида: сигнал в области 6.35 м.д. (соответствующий сигналу протона НС=СВг) и мультиплет в области 4.75-5.00 м.д. с интегральной интенсивностью 2Н, соответствующий сигналам протонов в голове моста. Тем не менее, наиболее интенсивными сигналами в ПМР-спектре реакционной смеси являются сигналы К-бутоксикарбонил-3-бромпиррола 69 и сигналы метилового эфира фумаровой кислоты 70 (соотношение 69:70 = 1:1). В результате хроматографического разделения реакционной смеси были выделены только соединения 69 и 70.

Образование диметилфумарата позволило предположить, что при восстановлении С=С-связи образуется преимущественно продукт с транс-расположением метоксикарбонильных

групп. При этом существенный сдвиг сигнала протона ИСБе в соединении 67 по сравнению с исходным селенидом 65 в слабое поле связан с эндо-расположением метоксикарбонильной группы у атома углерода во втором положении (в соединении 67). Наряду с основным изомером, которому мы приписываем строение 7-трет-бутоксикарбонил-2-эндо-3-экзо-ди(метоксикарбонил)-эндо-5-бром-экзо-6-фенилселено-7-азабицикло[2.2.1]гептана, в ЯМР-спектре было зафиксировано образование второго изомера. Так как интенсивность его сигналов в 4 раза меньше основного изомера, однозначно установить его структуру не удалось.

Введение соединения 68 без дополнительной очистки в реакцию с фенилнитрилоксидом привело к образованию бромпиррола 69 и изоксазолина 71 (продукта взаимодействия фенилнитрилоксида с диметилфумаратом). Ожидаемый бромизоксазолин 72 не был выделен, что свидетельствует о том, что в используемых условиях разложение бромалкена 68 протекает быстрее реакции циклоприсоединения нитрилоксида.

Подход, апробированный на примере 7-Вос-азанорборнадиена 6Ь, был реализован для азабензнорборнадиена 9Ь. Бромселененирование азабензнорборнадиена 9Ь с последующей обработкой перекисью водорода приводит к устойчивому алкену 74. Его образование подтверждается данными спектроскопии ЯМР 1Н: вместо сигналов протонов ИСБе и НСБг, присутствовавших в селенбромиде 73 появляется сигнал протона НС=СБг в области 6.9 м.д. с интегральной интенсивностью 1Н. При взаимодействии винилбромида 74 с фенилнитрилоксидом этот сигнал исчезает и появляется узкий синглет в области 4 м.д., соответствующий сигналу протона изоксазолинового кольца. Отсутствие КССВ этого протона с протоном в голове моста свидетельствует об экзо-расположении изоксазолинового кольца (рисунок 8).

Вое

НО,

/

РЬБе Ч

N

СН,С1, о°с

РЬБеВг

-2^2,

Вг

9Ь

73, 97%

74, 33%

Вг

75, 44%

Таким образом, циклоприсоединение фенилнитрилоксида к бром-замещённой С=С-связи проходит регио- и стереоселективно с образованием изоксазолина 75.

Вг

Вое

/

N

6.98 (с, 1Н, НС )

5.50 (с, 1Н, НС )

5.40 (с, 1Н, НС )

1_

РЬ /

Вое

Вг

4.0 (с, 1Н,

3

НС )

у

Рисунок 8. Фрагменты спектров Спектр ЯМР 1Н продукта 74 (слева) и 75 (справа).

Полученный бромизоксазолин 75 устойчив к дегидробромированию, что легко объясняется предпочтительностью анти-элиминирования в случае дегидрогалогенирования, а в случае конформационно-жесткого изоксазолина 75 должно проходить син-элиминирование. Именно такой процесс реализуется при элиминировании PhSeOH. Поэтому была изучена возможность синтеза изоксазолинов и, впоследствии, изоксазолов, конденсированных с азабициклическим каркасом, из селеновых производных. На первой стадии обработка соединения 73 ДБУ приводила к образованию алкена 76, который вводили в реакцию с фенилнитрилоксидом.

В результате был выделен единственный региоизомер с экзо-расположением гетероциклического фрагмента - изоксазолин 77. Отметим, что аддукт достаточно устойчив: он не подвергается деструкции в результате хроматографической очистки. Строение соединений 76 и 77 устанавливали аналогично бром-производным 74 и 75: так, согласно данными спектроскопии ЯМР 1Н вместо сигналов протонов HCSe и НCBr, присутствовавших в селенбромиде 73, в ПМР-спектре соединения 76 появляется сигнал протона НС=СSe в виде синглета с химическим сдвигом 6.87 м.д. и интегральной интенсивностью 1Н. После введения винилселенида 76 в реакцию с фенилнитрилоксидом этот сигнал исчезает и появляется синглет

с химическим сдвигом 3.73 м.д., соответствующий сигналу протона изоксазолинового кольца. Отсутствие КССВ этого протона с протоном в голове моста (У ~ 4-5Гц) свидетельствует об экзо-расположении изоксазолинового цикла.

На последнем этапе обработка изоксазолина 77 перекисью водорода привела к образованию единственного продукта - изоксазола 78. В спектре ЯМР 1Н соединения 78 присутствуют только два сигнала в области 5.8-6.0 м.д., соответствующие сигналам протонов в голове моста, а также сигналы протонов бутоксикарбонильной группы и сигналы ароматических протонов, что подтверждает образование изоксазола. Состав продуктов 73-78 был подтвержден данными масс-спектрометрии высокого разрешения.

Ph /

N

Вое

н,о

2^2.

ТГФ

SePh 77

Вое

78, 41%

Предложенная последовательность превращения алкена в изоксазол не требует выделения промежуточно образующихся продуктов и может рассматриваться как one-pot синтез новых изоксазолов, содержащих азабициклический фрагмент.

Для распространения предложенного нами однореакторного метода синтеза изоксазолов из 7-азабензнорборнадиена на 2-азанорборнены были изучены стерео- и регио-химические особенности реакции бромселененирования 2-азанорборненов.6 Ранее было найдено, что присоединении фенилселенбромида к 3-экзо-этоксикарбонил-2-ацетилазабицикло[2.2.1]гепт-5-ену протекает с образованием одного продукта перегруппировки Вагнера-Меейрвейна [11]. Иная картина наблюдалась при бромселененировании К-замещённых производных 3-оксо-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ена (лактама Винса): были выделены только неперегруппированные продукты [139]. При этом при присоединение фенилселенбромида к норборнену образуется только продукт 1,2-транс-присоединения [140]. Нами найдено, что в результате взаимодействия К-Вое-2-азанорборнена 2Ь с фенилселенбромидом образуется перегруппированный селенид 79 и продукт 1,2-цис-присоединения 80.

6 При подготовке данного раздела диссертации использована следующая публикация, выполненная автором в соавторстве, в которой, согласно Положению о присуждении ученых степеней в МГУ, отражены основные результаты, положения и выводы исследования: А. Ю. Гаврилова, А. В. Кукушкина, М. А. Нечаев, Т. А. Солодовникова, Е. Ю. Худякова, Р. Л. Антипин, Н. В. Зык. Регио- и стереохимические закономерности электрофильного галогенирования и халькогенирования изомеров этил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилата // Известия Академии наук. Серия химическая. 2024. Т. 73. № 3. С. 588-605. (30%)

РЬБе

Ч

/ц? —

Вое

Вое

Вое

2Ь

79 80

79+80 = 55%, 79:80 = 61:39

Образование перегруппированных продуктов 81а,Ь становится единственным направлением реакции, если в третьем положении 2-азанорборнена имеется эндо-этоксикарбонильная группа (таблица 11).

/-К<н

я

эндо-Ъл-с.

ЗеРЬ

/

РЬЗеВг ЕЮ2С^.

Н'

я'

N

Вг

81а-с

Я = С02Ме (а), Вое (Ь), Ас (с)

В случае экзо-изомеров 3а-с наряду с продуктами перегруппировки 82а,Ь были выделены продукты цис-диэкзо-присоединения 83а-с и транс-присоединения 84а,с, 85а-с (таблица 11).

БеРЬ

ЕЮ2С

Л ^п°2е1 рь5евг» 82а'ь

\

Я

экзо-За-с

Р1г8е

+

83а-с к.

С02Е1

^г11 +

РЬБе

Я = С02Ме (а), Вое (Ь), Ас (с)

Вг \ 84а,с

Я

85а-с

Таблица 1 1. Выходы продуктов сульфенилирования и селененирования алкенов 3а-с

Общий Соотношение изомеров, % (изомер)

Алкен Я выход, Перегруп- 1,2- 1,2- 1,2-

% пировка цис транс транс

1 эндо-3аа CO2Me 39 100 (81а) - - -

2 эндо-3Ьа CO2Bu 42 100(81Ь) - - -

3 эндо-3са Acб 60 100 (81с) - - -

Таблица 11 (продолжение).

Общий Соотношение изомеров, % (изомер)

Алкен Я выход, Перегруп- 1,2- 1,2- 1,2-

% пировка цис транс транс

4 экзо-За11 С02Ме 54 5 (82а)в 17 (83а) 50(84а) 28 (85а)

5 экзо-3Ьа С02Ви 51 27 (82Ь) 57 (83Ь) - 16(85Ь)

6 -» а экзо-Зс Аег 71 - 8 (83с) 75 (84с) 17 (85с)

7 экзо-3ся Ас 86 - 40 (83с) 44 (84с) 16 (85с)

Примечание: а Растворитель - хлороформ или хлористый метилен. Данные работы [11] в Зафиксировано в спектре ЯМР 1Н реакционной смеси, в индивидуальном виде выделить не удалось. г Данные работы [42]. д Растворитель - нитрометан.

Строение полученных соединений устанавливали методом ЯМР-спектроскопии. Следует заметить, что в ЯМР-спектрах всех полученных амидов и карбаматов присутствует два набора сигналов, соответствующих Е,.Z -конформерам

В спектрах ЯМР 1Н перегруппированных продуктов имеются характерные сигналы протонов СН2 - группы, которые представляют собой дублет триплетов (экзо-НС5) и дублет дублетов (эндо-НС5) с большой общей геминальной КССВ ~ 14.5Гц , а также с константами спин-спинового взаимодействия У5экзо,6~./5экзо,4~ 4.5Гц и У5эндо,6- 8.0Гц. Сигнал протона НС1 проявляется в виде синглета, а сигнал протона НС4 в виде дублета (У ~ 4.0Гц) (в продукте реакции с эндо-азанорборненом 3, когда карбэтоксильная группа оказывается в экзо-положении) или триплета7 (У ~ 3.0Гц) (в продукте реакции с экзо-азанорборненом 3, когда карбэтокеильная группа оказывается в эндо-положении). Это свидетельствует об образовании продукта с заместителем в шестом, а не пятом положении.

Транс-расположение заместителей в соединениях 84а,с, 85а-с следует из значений констант епин-епинового взаимодействия при заместителях У5,6~2.7-4.0 Гц. Геминальная КССВ протонов СН2-группы не превышает 11 Гц, что говорит о неперегруппированном характере соединений (т.е. СН2-группа находится в 7 положении азанорборнана).

Таким образом, при селененировании производных 2-азанорборнана велика доля перегруппированных продуктов, а также продуктов 1,2-цис-присоединения., которые образуются из-за участия атома азота в стабилизации карбокатиона (схема 11).

7 В ряде случаев сигнал плохо разрешен и вырождается в уширенный синглет, имеющий "триплетообразную" форму.

8еРЬ

А

Ш

р1к

Я"

в

РЬБе К Я

Я"

Схема 11.

Образование карбкатиона азиридиниевого типа (за счёт участия атома азота в стабилизации карбокатиона) зависит, во-первых, от полярности растворителя (её увеличение приводит к образованию сольватно-разделённых ионных пар, что способствует участию азота в стабилизации карбкатиона (сравнить строки 6 и 7 таблицы 11), во-вторых, от увеличения нуклеофильности азота, так, например, доля продуктов с участием азота растёт при переходе от ацетамида к карбамату (сравнить строки 5 и 6 таблицы 11). Различие в поведении экзо- и эндо-изомеров 3а-с обусловлено, как мы предполагаем, следующим: в случае эндо-изомеров 3а-с в стабилизации карбкатиона участвует этоксикарбонильная группа. Это не приводит к лактонизации, так как равновесие сдвинуто в сторону образования азиридиниевого иона, но способствует образованию сольватно-разделённых ионных пар, что позволяет азоту эффективно конкурировать с нуклеофилом (схема 12):

Таким образом, так как использование предложенного нами метода синтеза изоксазолов, конденсированных с азабициклогептанами, ограничено субстратами, не склонными к участю атома азота в стабилизации карбокатиона, можно сделать вывод, что производные 2-азанорборнена должны содержать в положениях 2 и 3 электроноакцепторные группы, понижающие нуклеофильные свойства азота. Так, например, при присоединении фенилселенбромида к ацетильному производному экзо-3с в хлористом метилене, перегруппированный продукт не образуется, а выход продукта 1,2-цис-присоединения минимален. Однако в рамках данной работы метод синтеза изоксазола из 2-азанорборнена опробован не был.

(Ж

Схема 12.

III.3 Синтез тетрагидропиридазинов, конденсированных с азабициклическим каркасом

В литературе описаны ингибиторы нейротрансмиттеров, ингибиторы нейрамидазы вирусов гриппа и регуляторы прогестероновых рецепторов, которые являются производными тетрагидропиридазинов. Авторами работы [141] сообщалось, что тетрагидропиридазины, конденсированные с бициклическим каркасом, были получены в реакции 1-бензоил-3-фенил-1,2-диаза-1,3-диена 86а с норборненом и норборнадиеном с выходами 94% и 80% соответственно. Диен синтезировали in situ путём обработки а-бромгидразона основанием -карбонатом калия.

86а 87а

Однако при воспроизведении данной методики было найдено, что выход аддукта 87а составил всего 20%. В связи с этим была проведена оптимизация условий реакции (таблица 12). Оказалось, что выход целевого соединения повышается при использовании в качестве основания карбоната цезия (строки 1 и 2 таблицы 12). Далее, выбрав в качестве основания сб2с03, мы меняли растворитель и время проведения реакции.

Таблица 12. Оптимизация условий взаимодействия норборнена с гидразоном 86а

№ Основание Растворитель Время Выход, %

1 K2CO3 CH2CI2 8ч 20

2 CS2CO3 CH2CI2 >24ч 44

3 CS2CO3 CH2CI2 24ч 41

4 CS2CO3 CH2CI2 3 дня 54

5 CS2CO3 ТГФ 24ч -

6 CS2CO3 CH3CN 7 дней 29

7 CS2CO3 СбНб 7 дней 52

8 CS2CO3 CH3CN 3 дня 23

9 CS2CO3 СбНб 7 дней 52

Как видно из таблицы 12, оптимальным условием является проведение реакции в хлористом метилене в течение суток. Влияние основания на выход реакции изучалось также на примере гидразонов 86Ь-^ В реакцию вводили 1 эквивалент а-бромгидразона, 3 эквивалента

основания и 2 эквивалента норборнена. Полученные продукты выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Во всех случаях использование в качестве основания карбоната цезия приводило к существенному росту выходов аддуктов.

/

+

Основание -)

СН2С12

86а-с

Я = РЬ (а), СН3 (Ь),Фур-2-ил (с) Циклопропил ((1)

О

87а-с

/"Л

ю

О.

хт.хг

г\

87а, К2С03,20% Сз2С03,41%

87Ь, К2СОэ, 55% Св2С03, 74%

N-14

87с, К2С03, 73% Сз2С03, 91%

О

>-3

87(1, К2СОэ, 41% Св2С03, 89%

Можно также отметить увеличение выходов с ростом электронно-донорных свойств заместителя в гидразоне.

Разница между карбонатом калия и цезия нивелируется при использовании тозилгидразона 86е, однако попытка использовать вместо карбонатов триэтиламин не увенчалась успехом: аддукт выделен не был (строки 3,4 таблица 13). Существенной оказалась замена бромгидразона 86е на хлоргидразон 861: выход упал в два раза.

/Ь

Те

На1 растворитель + основание -

/л

К-К

86е, На1 = Вг

86Г На1 = С1

87е

Таблица 13. Взаимодействие норборнена с гидразонами 86е,1

№ Гидразон Основание Растворитель Выход 87е, %

1 86е ^ТОэ Ш2а2 79

2 EtзN Ш2а2 -

3 EtзN Et2O -

4 K2COз CH2Cl2 (H2O, капля) 68

5 Cs2COз Ш2а2 74

7 861 K2COз Ш202 38

Во всех случаях взаимодействие норборнена с а-бромгидразонами в присутствии оснований приводило к образованию единственного продукта с экзо-расположением тетрагидропиридазинового цикла, что однозначно следует из наличия КССВ протона в

7 2

положении С-2 с протоном НС порядка 9 Гц и отсутствия КССВ протона НС с протоном в голове моста.

Взаимодействие 1,2-диаза-1,3-диенов с 2-азанорборненами изучалось на примере 2-тозил-2-азабицикло[2.2.1]гептена 2с. Также в качестве субстрата при взаимодействии с бромгидразоном 86Ь был использован 3-бутоксикарбонил-3-аза-2-оксанорбонен 5а. Результаты представлены в таблице 14.

О.

N

Г

Я

РЬ

■ + т

о л-х к

Д к А Основание РЬ—^ У ^ Н п\з гч N

2с, Я^Тв, Х=СН2 5а, Я^Вос, Х=0

На1

86а,Ь,еД

СН2С12

Я2 РЬ у

^-"•х + чу к ч я

88а-с1

Я 89а-с1

Таблица 1 4. Результаты взаимодействия 2-азанорборнанов с гидразонами в присутствии оснований.

№ Алкен Гидразон R1 R2 Основание Продукт Выход, %

1 2с 86а Ts Ph К2СО3 88а+89а 0

2 2с 86Ь Ts CHз К2СО3 88Ь+89Ь 30

3 2с 86Ь Ts СНз Cs2COз 88Ь+89Ь 30

4 2с 86е Ts Ts К2СО3 88с+89с 0

5 2с 86Г Ts Ts Cs2COз 88с+89с 0

6 5а 86а Boc СНз К2СО3 88а+89а 0

7 5а 86а Boc СНз Cs2COз 88а+89а 0

Таким образом, аддукт 2-азанорборнадиена и 1,2-диаза-1,3-диена был выделен только в случае алкена 2с и гидразона 86Ь. Реакция проходит нерегиоселективно, с образованием двух изомеров в соотношении 1:1. Тетрагидропиридазиновое кольцо имеет экзо-расположение, что следует из данных спектроскопии ЯМР 1Н. Так, сигналы протонов при заместителях изомеров 88Ь и 89Ь проявляются в виде дублета с константой спин-спинового взаимодействия порядка 8.5-9.4 Гц (HC ) и триплета c константой спин-спинового взаимодействия порядка 8.9-9.4 Гц

у

(НС ). Следует отметить, что линии в триплетах уширены, так как истинный вид этих сигналов

у

- дублет дублетов дублетов, что следует из наличия большой КССВ протона НС с протоном НС2 (У ~ 8 - 9 Гц),

и большой и маленькой КССВ протона НС с протонами Н2С . Сигнал

протона в голове моста, расположенный рядом с СН2-группой азабициклического каркаса представляет собой уширенный синглет, что связано со спин-спиновым взаимодействием с экзо-расположенным протоном СН2-группы (КССВ, определённая для экзо-Н2С, составляет около 3.5 Гц (для изомеров 88Ь и 89Ь)). Протон в голове моста, расположенный рядом с к-тб, проявляется в виде узкого синглета. Отсутствие константы спин-спинового взаимодействия

2 7

протонов в голове моста с протонами НС и НС свидетельствует о экзо-расположении тетрагидропиридазинового цикла. Отнесение сигналов к региоизомерам проводили на основании химических сдвигов: сигнал протона НС изомера 88Ь сдвинут в более сильное поле по сравнению с аналогичным сигналом изомера 89Ь, а сигнал протона НС изомера 88Ь сдвинут в более слабое поле по сравнению с аналогичным сигналом изомера 89Ь. Аналогичная закономерность наблюдается для протонов в голове моста:

Также было исследовано [4+2] циклоприсоединение 1,2-диаза-1,3-диенов к 7-азабензнорборнадиену 9Ь. С целью подбора условий были проварьированы соотношение реагентов и время реакции (таблица 15).

СН3 4.39

89Ь

86а-с,е

Таблица 15. Условия реакции [4+2] циклоприсоединения к азабензнорборнадиену 9Ь.

№ Аддукт R Основание Соотношение 9Ь: 86: основание Время Выход, %

1 К2СО3 1:2:2 2 дня неполная конверсия

2 90а Ph 1:3:3 5 дней 75

3 Cs2COз 1:2:2 2 дня неполная конверсия

4 1:3:3 3 дня 70

5 К2СО3 1:2:2 2 дня неполная конверсия

6 90Ь Ме1 1:3:3 3 дня 52

7 Cs2COз 1:1:1 3 дня 26

8 1:2:2 2 дня 67

9 1:2:2 2 дня неполная конверсия

10 К2СО3 1:3:3 2 дня неполная конверсия

11 90с Биг-2-у 1:3:3 4 дня 70

12 1:3:3 7 дней 72

13 Cs2COз 1:3:3 4 дня неполная конверсия

14 1:3:3 7 дней 75

15 90а Ts К2СО3 1:3:3 4 дня 73

Экзо-расположение тетрагидропиридазинового кольца в соединениях 90а-а нельзя установить на основании данных спектроскопии ЯМР, если эксперимент проводится при температуре 28оС, так как сигналы продуктов при заместителях представляют собой широкие синглеты. Подобное уширение является характерным для амидов и, в данном случае, карбаматов. Тем не менее, проведение эксперимента ЯМР при температуре 60оС позволяет преодолеть барьер вращения связи К-С(=О) бутоксикарбонильной группы, что приводит к регистрации спектра с хорошо разрешенными сигналами (рис. 9). Было найдено, что константа

27

спин-спинового взаимодействия протонов НС и НС имеет значение 8.5 Гц. При этом, как

11 18 следует из эксперимента COSY H- H, у протонов НС и НС отсутствуют константы спин-

^ 2 7

спинового взаимодействия с протонами НС и НС (соответственно):

Рисунок 9. Фрагмент спектра ЯМР 1Н (верхний) и спектр COSY 1H-1H (нижний) соединения 90а (ДМСО^6, T=60°Q.

1 8

Сигналы протонов протонов НС и НС проявляются в виде синглетов, однако, наличие корреляции между этими сигналами в спектре COSY 1H-1H позволяет говорить о наличии W-константы между протонами в голове моста. Протоны группы Н2С6 проявляются в виде дублетов дублетов и имеют геминальную константу спин-спинового взаимодействия 17.2 Гц, а также КССВ с протоном НС7 (У=8.4Гц и 4.0Гц).

Структура соединения 90b была подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (рис. 10).

Рисунок 10. Молекулярная структура тетрагидропиридазина 90Ь

Таким образом, нами впервые получены тетрагдропиридазины, конденсированные с азабициклическим каркасом. Реакция проходит стереоселективно с образованием аддуктов с экзо-расположением гетероциклического фрагмента. В случае 2-азанорборнена наблюдается образование двух региоизомеров.

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

IV.1. Общие сведения

Контроль за ходом реакции и чистотой веществ осуществляли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на закрепленном слое силикагеля пластинки "Silufol". Препаративное хроматографическое разделение реакционных смесей осуществляли на колонках, заполненных силикагелем (р 5/40, "Silica gel 60").

1 13

Спектры ЯМР 'И, 13С регистрировали на спектрометрах «Bruker Avance 400», «Agilent 400-MR» и «Bruker Avance 600». В качестве растворителей использовали дейтерохлороформ, дейтеробензол и диметилсульфоксид-ё6. Химические сдвиги приведены в шкале 5 (м.д.) относительно ГМДС как внутреннего стандарта. Константы спин-спинового взаимодействия (КССВ) приведены в Гц. В спектрах

ЯМР 13С для отнесения сигналов в некоторых случаях использовалась последовательность АРТ.

Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) регистрировали на масс-спектрометре Orbitrap Elite (Thermo Scientific) с ИРЭП. Для ввода растворов с концентрацией 0.1-9 мкг/мл (в 1% муравьиной кислоте в ацетонитриле) использовали прямой ввод в источник ионов с применением шприцевого насоса (5 мкл/мин). Напряжение при распылении ±3.5 кВ, температура капилляра 275 °С.

Температуры плавления определяли в блоке с открытым капилляром. Использованные растворители были очищены и абсолютированы по методикам, приведенным в руководстве [128]. Коммерчески доступные реагенты не подвергали дополнительной очистке.

Элементный анализ синтезированных соединений был выполнен на CHN-анализаторе фирмы Carlo-Erbo.

Хромато-масс-спектрометрический анализ полученных веществ был выполнен на хромато-масс-спектрометре Finnigan MAT SSQ 7000 (электронный удар, 70 эВ).

Рентгеностуктурное исследование соединения 90b проводили на дифрактометре Syntex P21 при 293К (графитовый монохроматор, X(MoKa) = 0.71073 Â, ю-сканирование). Учет поглощения проведен по измерениям интенсивностей эквивалентных отражений (Tmin/Tmax). Структуры расшифрованы прямым методом (SHELXS-97) и уточнена в полноматричном анизотропном МНК по F2 для всех неводородных атомов (SHELXL-97). Все атомы водорода были локализованы объективно и уточнены в изотропном приближении. Кристаллографические данные, детали эксперимента и уточнения структуры приведены в таблице 1 приложения. Важнейшие длины связей и валентные углы приведены в таблице 2 приложения. Полные таблицы длин связей и валентных углов депонированы в Кембриджском банке структурных данных (CCDC 2343480).

IV.2. Синтез исходных соединений

IV.2.1. Синтез непредельных субстратов

2-Бензил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен (1)

К смеси 12 мл (137 ммоль) 37% формалина и 20 г (137 ммоль) гидрохлорида бензиламина в 12 мл воды добавляли 17 мл (206 ммоль) свежеперегнанного циклопентадиена. Реакционную смесь перемешивали в течение 3-х часов при комнатной температуре. Затем экстрагировали петролейным эфиром (2*20 мл) и отбрасывали органические вытяжки. К водной фазе при перемешивании добавляли 82 мл 10%-ого раствора NaOH. Органический слой отделяли, водный экстрагировали диэтиловым эфиром (3*20 мл). Объединенные органические вытяжки сушили над безводным Na2SO4, растворитель упаривали, получили 18 г (71%) оранжевого масла. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 5, м.д., У/Гц): 1.45 (д, 1Н, НС1 сии, J = 7.8,), 1.62 (д, 1Н, НСъэндо, J = 8.6), 1.71 (д, 1Н, НС7„ J = 7.9), 2.80 (уш.с., 1Н, НС4), 3.22 (дд, 1Н, НС3э^о, Ji = 8.7, J2 = 3.1), 3.35 (д, 1Н, CH2Ph, J = 13.1), 3.60 (д, 1Н, OT2Ph, J = 13.1), 3.85 (уш.с., 1Н, НС1), 6.10 (д, 1Н, НС5), 6.40 (м, 1Н, НС6), 7.04 (т, 1Н, НСаром), 7.35 (м, 4Н, НСаром). Физико-химические характеристики совпали с опубликованными ранее [6].

Метил 2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбоксилат (2а)

ЧК смеси 6.6 г (0.13 моль) хлорида аммония, 13 мл (0.17 моль) 37% формалина в 25 мл метанола добавляли 20 мл (0.25 моль) свежеперегнанного

^=0 циклопентадиена. После 12 часов перемешивания к смеси добавляли равный н со

3 объем воды (~60 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (2*50 мл), отбрасывали

органические вытяжки. К водной фазе добавляли NaOH до щелочной среды (pH~9), затем снова экстрагировали диэтиловым эфиром (2*50 мл). К органической вытяжке и 25 мл 10%-го раствора NaOH добавляли 3.9 мл (0.05 моль) метилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивали 24 часа при комнатной температуре, органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, растворитель упаривали, остаток хроматографировали. Rf 0.56 (элюент метанол-хлороформ 1:100). Получили 5 г (68%) прозрачного масла. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 5, м.д., J/Гц)

7 3

двух ротамеров в соотношении 1:1: 1.51 (уш.с., 2Н, Н2С ), 2.56 (д, 0.5Н, НС эндо, J = 8.2), 2.61 (д, 0.5Н, НС3эндо, J = 8.6), 3.13 (уш.с., 1Н, НС4 ), 3.30 (м, 1Н, НС3эЮо), 3.59 и 3.61 (оба с., 3Н, ОСН3), 4.57 (уш.с., 0.5Н, НС1), 4.69 (уш.с., 0.5Н, НС1), 6.22 (с, 1.5Н, НС5+Ж6), 6.31 (уш.с., 0.5Н, НС6 ). ESI-MS (m/z): Вычислено для С8Н11Ш2, 154.0863 [М+1], найдено: 154.0861.

7рет-бутил-2-азабицикло[2.2Л]гепт-5-ен-2-карбоксилат (2Ь)

ЧК 6.6 г (0.13 моль) хлорида аммония, 13 мл (0.17 моль) 37% формалина в 25

_________мл метанола добавляли 20 мл (0.25 моль) свежеперегнанного циклопентадиена.

I Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12

/ ° часов. Затем добавляли равный объем воды, экстрагировали диэтиловым эфиром (2^50 мл), отбрасывали органические вытяжки. Водную фазу доводили до щелочной среды (рН~9) №ОН, снова экстрагировали диэтиловым эфиром (2*50 мл). К органической вытяжке и 25 мл 10%-го раствора №ОН добавляли 14 г (0.05 моль) ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивали 24 часа при комнатной температуре, органический слой отделяли, сушили над Ка2БО4, растворитель упаривали, остаток хроматографировали. Получили 7 г (81%) желтого масла. Rf 0.56 (этилацетат-петролейный эфир 1:3). Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м.д., У/Гц) двух конформеров в соотношении мин:макс = 4:5: 1.43: (с, 9Н, СН3), 1.511.57 (м, 2Н, НС7), 2.56 (д, 0.4Н, НСзэндо мин, У = 8.1), 2.62 (д, 0.5Н, НСзэндо макс, У = 8.1), 3.28 (дд, 1Н, НСзЭкзо, У = 8, У2=2.9), 4.56 (с, 0.5Н, НС1 макс), 4.70 (с, 0.4Н, НС1 мин), 6.25 (уш.с., НС5 макс, НС5 мин, НС6 макс), 6.36 (уш.с, 1Н, НС6 мин). Спектр ЯМР 13С (СБС1з, 5, м.д.): 28.26 (СНз), 42.78 (С4), 45.75 (СН2), 47.87 (С3), 60.97 (С1), 78.84 (О=С(СНз)з), 133.69, 136.52 (С=С), 153.65 (КС=О). Физико-химические характеристики совпали с опубликованными ранее [8].

2-Тозил-2-азабицикло [2.2.1]гепт-5-ен (2с)

К смеси 4.4 г (0.083 моль) хлорида аммония, 9 мл (0.12 моль) 37% формалина в 14 мл метанола при интенсивном перемешивании добавляли 13 мл (0.17 моль) свежеперегнанного циклопентадиена. Реакционную смесь перемешивали 12 часов, затем разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (2*30 мл), отбрасывали органические вытяжки. Водную фазу СНз доводили до рН~9 №ОН, продукт выделяли экстракцией диэтиловым эфиром (2*30 мл). К смеси выделенного продукта и 17 мл 10%-го раствора №ОН добавляли 6.3 г (0.033 моль) тозилхлорида. Реакционную смесь перемешивали 24 часа при комнатной температуре, органический слой отделяли, сушили над Ка2БО4, растворитель упаривали. Получили 7 г (78%)

1 7

кристаллизующегося масла. Спектр ЯМР Н (СБС13, 5, м.д., У/Гц,): 1.40 (д, 1Н, НС анти, У = 8.5), 1.45 (д, 1Н, НС7Син, У = 8.5), 2.4 (с, 3Н, СНз), 2.52 (д, 1Н, НС3 Эндо, У = 8.5), 3.12 (уш.с, 1Н, НС4), 3.33 (дд, 1Н, НС3 экзо, У1= 8.5, У2 = 3), 4.62 (с, 1Н, НС1), 5.97 (д, 1Н, НС5, У = 5.5), 6.08 (м, 1Н, НС6), 7.25 (д, 2Н, НСаром, У = 8.3), 7.65 (д, 2Н, НСаром, У = 8.3). Спектр ЯМР 13С (СБС1з, 5, м.д.): 21.10 (СНз), 43.31, 46.67, 47.50 (С3 ,С4 ,С7), 63.76 (С1), 127.25, 129.08 (С2 аром, С3 аром, С5 аром, С6

аром), 133 (С5 или С6), 135.63 (С4 аром), 136.35 (С6 или С5), 142.80 (С1 аром). Вычислено для С13Н15Ш02, 250.0896 [М+1]. Найдено: 250.0894.

Бензоил- 2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен (2d)

К смеси 4.4 г (0.083 моль) хлорида аммония, 9 мл (0.12 моль) 37% формалина в 14 мл метанола при интенсивном перемешивании добавляли 13 мл Ч_ (0.17 моль) свежеперегнанного циклопентадиена. Реакционную смесь

О

/—' перемешивали 12 часов, затем разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (2^30 мл), отбрасывали органические вытяжки. Водную фазу доводили до

рН~9 КаОН, продукт выделяли экстракцией диэтиловым эфиром (2*30 мл). К смеси выделенного продукта и 17 мл 10%-го раствора КаОН добавляли 3.9 г (0.033 моль) бензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивали 24 часа при комнатной температуре, органический слой отделяли, сушили над Ка2Б04, растворитель упаривали, остаток хроматографировали. Получили 5.5 г (81%) светло-желтого масла. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5,

у

м.д., У/Гц) двух конформеров в соотношении мин:макс = 4:6: 1.57-1.69 (м, 2Н, Н2С ), 2.58 (д, 0.4Н, НС3 эндо мин, У=8.8), 2.96 (д, 0.6Н НС3 эндо макс, У=10.5,), 3.19 (уш.с., 0.4Н, НС4 мин), 3.28 (уш.с., 0.6Н, НС4 макс), 3.55 (дд, 0.4Н, НС3экзо мин, 31= 8.8, У2 = 2.5), 3.59 (дд, 0.6Н, НС3 экзо макс, У7= 10.5, У2 = 2.9), 4.50 (уш.с., 0.6Н, НС1 макс), 5.2 (уш.с., 0.4Н, НС1 мин), 6.22 (м, 0.4Н, НС5 мин), 6.26 (м, 0.6Н, НС5 макс), 6.39 (м, 0.6Н, НС6, макс), 6.53 (м, 0.4Н, НС6 мин), 7.30-7.55 (м, 5Н, НСаром). Физико-химические характеристики совпали с опубликованными ранее [142].

Синтез этилового эфира глиоксалевой кислоты

О К раствору 10.5 г (0.05 моль) диэтилового эфира винной кислоты в 100 мл

дихлорметана добавляли при постоянном перемешивании 21.4 г (0.1 моль) ® периодата натрия и 20 мл воды. Смесь кипятили при интенсивном

перемешивании два часа, в течение которых образуется белый осадок. По окончании кипячения реакционную смесь охладили до 0°С и к реакционной смеси постепенно добавляли 40 г сульфата магния (процесс экзотермичен). После добавления всего М§Б04, реакционную смесь перемешивали еще 15 мин, после чего осадок отфильтровали, промыли дихлорметаном и сушили над М§Б04. Фильтрат упаривали на роторном испарителе. Получили 7 г (68%) жёлтого масла. Физико-химические характеристики совпали с опубликованными ранее [143].

Синтез этил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилат

V Раствор 16.5 мл свежеперегнанного циклопентадиена (0.2 моль) и 10.8

/Т /^СОзСзНз г (0.1 моль) этилглиоксалата в насыщенном водном растворе хлорида ^ N

н аммония (55 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере

аргона в течение 24 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали эфиром, чтобы удалить избыток исходных реагентов. Водный слой довели до рН~9 4М раствором КаОН и экстрагировали СН2С12. Вытяжку сушили над Ка2БО4, растворитель упаривали на роторном испарителе. Получили 6.7 г (40%) смеси экзо- и эндо-изомеров (соотношение экзоэндо = 1:3) в виде оранжевого масла. ИК-спектр (пленка, V, см- л): 3220 (К-Н), 1750 (С=О). Спектр ЯМР 1Н эндо-изомера (CDaз, 5, м.д., У/Гц,): 1.02 (т, 3Н, СНз), 1.18 (д, 1Н, син-НС7, У=8.5), 1.39 (д, 1Н, анти-НС7, У=8.5), 3.19 (уш. с, 1Н, НС4), 3.67 (т, 1Н, НС3, У=3.6), 3.76 (уш. с, 1Н, НС1), 3.88 (м, 2Н, ОСН2), 5.63 (м, 1Н, НС5), 6.05 (м, 1Н, НС6). Спектр ЯМР 1Н экзо-изомера ^С1з, 5, м.д., У/Гц,): 1.05 (т, 3Н, СНз), 1.12 (д, 1Н, син-НС7, У=8.8), 2.70 (д, 1Н, НС3, У=3.9), 3.02 (уш.с, 1Н, НС4), 3.84 (уш.с, 1Н, НС1), 3.96 (м, 2Н, ОСН2), сигналы НС5, НС6 и НС7 перекрываются с

13 7

сигналами эндо-изомера. Спектр ЯМР С эндо-изомера (CDCl3, 5, м.д.): 14.00 (СН3), 47.71 (С ), 49.24 (С4), 56.92 (ОСН2), 60.62, 60.75 (С1, С3), 129.91,136.29 (С=С), 173.30 (С=О). Спектр ЯМР 13С экзо-изомера ^С1з, 5, м.д.): 14.00 (СНз), 45.47 (С7), 47.91 (С4), 57.32 (ОСН2), 60.14, 60.75

1 3

(С , С ), 135.70, 136.47 (С=С), 174.18 (С=О). Физико-химические характеристики совпали с опубликованными ранее [11].

Синтез этил-2-метоксикарбонил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилат (Зэндо, Зэкзо)

. 6.7 г (0.04 моль) этил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилата

со2с2я5 растворяли в хлористом метилене (25 мл) при комнатной температуре, ^аа-о добавляли к раствору 5.6 мл (0.04 моль) триэтиламина и смесь охлаждали до

НзСО 0оС. Медленно добавляли 3 мл (0.04 моль) метилхлорформиата при

перемешивании и продолжали перемешивание в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывали водой, органический слой отделили, промывали водным раствором КаНСОз, высушивали и упаривали на роторном испарителе, получив 5 г (60%) оранжевого масла, из которого методом колоночной хроматографии (этилацетат-петролейный эфир, 1:3) были выделены эндо- и экзо- изомеры в соотношении 2:1.

Эндо-изомер (1:Е = 1:1): 3.33 г, Rf = 0.24. Спектр ЯМР 1Н эндо-Ъ: (СБС1з, 5, м.д., У/Гц): 1.10 (уш.с, 6Н, СН3), 1.55 (уш.с, 4Н, Н2С7), 3.40 (уш.с, 2Н, НС4), 3.50 (с, 3Н, ОСНз), 4.00 (м, 4Н, ОСН2), 4.20 (с, 2Н, НС3), 4.56 (с, 1Н, НС1), 5.95 (м, 2Н, НС5), 6.40 (м, 2Н, НС6). Спектр ЯМР 1Н эндо-Е: ^С1з, 5, м.д., У/Гц): 1.10 (уш.с, 6Н, СНз), 1.55 (уш.с, 4Н, Н2С7), 3.40 (уш.с, 2Н, НС4),

3.55 (с, 3Н, ОСН3), 4.00 (м, 4Н, ОСН2), 4.20 (с, 2Н, НС3), 4.53 (с, 1Н, НС1), 5.95 (м, 2Н, НС5), 6.40 (м, 2Н, НС6). Спектр ЯМР 13С (СБС13, 5, м.д.): 14.48 (ОСН2СН3), 39.93 (ОСН3), 48.45, 49.70 (С4,С7), 62.28 (ОСН2), 60.72, 62.36 (С1, С3), 135.17, 136.46 (С=С), 169.70, 170.09 (С=О). НЯМБ (ЭСИ): Вычислено для С11Н15Ш4, 226.1074 [М+Н]. Найдено: 226.1077.

Экзо-изомер (1:Е = 1:3): 0.117 г, = 0.28. Спектр ЯМР 1Н эндо-Ъ: (СБСЬ, 5, м.д., У/Гц,): 1.45 (т, 6Н, СН3, У=7.1), 1.50 (д, 2Н, Н2С7, У=8.5), 1.95 (уш.с, 2Н, Н2С7), 3.30 (с, 2Н, НС4), 3.50 (уш.с, 1Н, НС3), 3.70 (с, 3Н, ОСН3), 4.20 (м, 4Н, ОСН2), 4.72 (с, 1Н, НС1), 6.40 (с, 3Н, НС5 и НС6). Спектр ЯМР 1Н эндо-Е: (СБСЬ, 5, м.д., У/Гц,): 1.45 (т, 6Н, СН3, У=7.1), 1.50 (д, 2Н, Н2С7, У=8.5), 1.95 (уш.с, 2Н, Н2С7), 3.30 (с, 2Н, НС4), 3.40 (уш.с, 1Н, НС3), 3.60 (с, 3Н, ОСН3), 4.20 (м, 4Н, ОСН2), 4.85 (с, 1Н, НС1), 6.40 (с, 3Н, НС5), 6.50 (м, 2Н, НС6). Спектр ЯМР 13С (СБС13, 5, м.д.): 14.50 (ОСН2СН3), 39.94 (ОСН3), 48.20, 49.10 (С4,С7), 52.76 (ОСН2), 61.28, 61.65 (С1, С3), 136.62, 138.27 (С=С), 167.55, 171.14 (С=О). НЯМБ (ЭСИ): Вычислено для С11Н15Ш4, 226.1074 [М+Н]. Найдено: 226.1075.

Трет-бутил гидроксикарбамат (4а)

X

н К суспензии гидрохлорида гидроксиламина (4 г, 58 ммоль) в 25 мл

о

У он диэтилового эфира добавили К2СО3 (5.3 г, 39 ммоль) и 1 мл воды. о