Новые методы синтеза и изучение биологической активности функционализированных изоксазолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Василенко Дмитрий Алексеевич

• Василенко Дмитрий Алексеевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Василенко Дмитрий Алексеевич

Список сокращений

1. Введение

2. Синтез нитро- и аминозамещенных изоксазолов (Литературный обзор)

2.1. Синтез нитрозамещенных изоксазолов

2.1.1. Синтез 4-нитроизоксазолов

2.1.1.1. Нитрование изоксазолов

2.1.1.2. Конденсации с участием а-нитрокетонов или их оксимов

2.1.1.3. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов к ацетиленам или их синтетическим аналогам

2.1.1.4. Гетероциклизация производных ацетиленов под действием избытка нитрита натрия

2.1.1.5. Гетероциклизация нитропроизводных 1,3-дикетонов и их синтетических аналогов

2.1.1.6. Другие методы

2.1.2. Синтез 3-нитроизоксазолов

2.1.2.1. Гетероциклизация производных ацетиленов или 1,3-дигалогеналкенов под действием нитрита натрия

2.1.2.2. Гетероциклизация ацетатов Морита-Бейлис-Хиллмана (МБХ) под действием нитрита натрия

2.1.2.3. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в синтезе 3-нитроизоксазолов

2.1.3. Синтез 5-нитроизоксазолов

2.1.3.1. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в синтезе 5-нитроизоксазолов

2.1.3.2. Синтез 5-нитроизоксазолов с использованием полинитросоединений

2.2. Синтез аминозамещенных изоксазолов

2.2.1. Синтез 4-аминоизоксазолов

2.2.1.1. Синтез 4-аминоизоксазолов. Реакции восстановления 4-нитроизоксазолов

2.2.1.2. Реакции циклизации в синтезах 4-аминоизоксазолов

2.2.2. Синтез 3- и 5-аминоизоксазолов

2.2.2.1. Гетероциклизация Р-кетонитрилов под действием гидроксиламина

2.2.2.2. Реакции акрилонитрилов (синтетических аналогов пропаргиловых нитрилов) с гидроксиламином

2.2.2.3. Другие методы

2.3. Биоактивность нитро- и аминоизоксазолов и их производных

3. Обсуждение результатов

3.1. Изучение электрофильных алкенов димерного строения в реакциях гетероциклизации под действием ТНМ-ТЭА

3.2. Изучение Р-арилзамещенных а,Р-ненасыщенных кетонов в реакциях гетероциклизации под действием ТНМ-ТЭА

3.3. Изучение 5-нитроизоксазолов в реакциях восстановления. Синтез 5-амино- и 5-[гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)амино]изоксазолов

3.4. Целевой синтез 5-амино- и 5-[гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)амино]изоксазолов для изучения биоактивности

3.4.1.Синтез электрофильных алкенов

3.4.2. Целевой синтез нитроизоксазолов с каркасными и ароматическими заместителями

3.4.3. Синтез целевых 5-амино-(149-170) и 5-[гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)амино]изоксазолов (171-178)

3.4.4. Ацилирование5-аминоизоксазолов

3.5. Изучение биоактивности производных изоксазола

3.5.1 Изучение противовирусной активности 5-аминоизоксазолов

3.5.2. Изучение антимитотической активности ряда 5-аминоизоксазолов

3.5.3. Изучение производных изоксазола в качестве отрицательных модуляторов НМЭА-рецептора

3.5.4. Изучение антиоксидантной активности и ингибирующей активности по отношению

к липоксигеназе ^ОХ)

4. Экспериментальная часть

4.1. Синтез бисизоксазолов

4.1.1. Синтез алкенов 6-8 (Общая методика I)

4.1.2. Синтез бисизоксазолов 10-17 (Общая методика II)

4.2. Синтез 4-нитроизоксазолов 35-44 (Общая методика III)

4.3.Синтез 5-аминоизоксазолов 46, 58-66 (Общие методики IV)

4.4. Синтез гидроксиламинов 67-78 (Общая методика V)

4.5. Целевой синтез 5-амино- и 5-[гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)амино]изоксазолов

4.5.1. Синтез исходных соединений

4.5.2. Синтез 5-нитроизоксазолов

4.5.4. Синтез 4-аминоизоксазола 148 и 5-аминоизоксазолов

4.5.5. Синтез 5-[гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)амино]изоксазолов

4.5.6. Синтез Н-ациламиноизоксазолов

5. Выводы

6. Список литературы

Список сокращений

AMPA а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовая кислота

[bmim]+ 1-бутил-3-метилимидазолий катион

CAN церий аммоний нитрат

CB2 канабиноидный рецептор 2-го типа

CDI 1,1'-карбонилдиимидазол

DDQ 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон

DNFO динитрофуроксан

DMA диметил ацеталь N,N-диметилформамида

DMAP 4-(диметиламино)пиридин

EC50 полумаксимальная эффективная концентрация

FAAH гидролаза амидов жирных кислот

FCCP карбонилцианид-n-трифторметокси-фенилгидразон

GI50 полумаксимальная концентрация игибирования роста клеток

[HMIm]+ 1-гексил-метилимидазолий катион

HRMS-ESI масс-спектрометрия высокого разрешения электроспрей ионизация

Hsp белки теплового шока

HSV вирус простого герпеса

IC50 полумаксимальная концентрация ингибирования

LDA диизопропиламид лития

LOX липоксигеназа

LPA рецептор лизофосфатидной кислоты

NFNO нитроформилнитрил оксид

NiRa никель Ренея

NMDA ^метил^-аспартат

Nu- нуклеофил

PAF тромбоцитарный фактор активации

Py пиридин

RAS онкоген активации саркомы крысы

SARS-CoV коронавирус сильного острого респираторного синдрома

Tf трифторметансульфонил (трифлат)

TI терапевтический индекс

TMS триметилсилил

TNF фактор некроза опухоли

АИБН 2,2'-азобисизобутиронитрил

АДФ аденозиндифосфат

АТФ аденозинтрифосфат

ацетат МБХ ацетат Морита-Бейлис-Хиллмана

ВИЧ (HIV) вирус имунодефицита

ВКЭ вирус клещевого энцефалита

ГАМК у-аминомасляная кислота

ДМА ^,^-диметилацетамид

ДМЭА диметилэтаноламин

ДФПГ-тест тест с дифенилпикрилгидразилом

КССВ константа спин-спинового взаимодействия

МТТ 3-(4,5-диметилтиазолил-2)-2,5-дифенил-2Н-тетразолил бромид

ПБ перекись бензоила

ПМР протонный магнитный резонанс

ПОЛ перекисное окисление липидов

ПЭ петролейный эфир

РСА ренгеноструктурный анализ

СПЭВ версенизированная культура клеток почки эмбриона свиньи

ТНМ тетранитрометан

ТСХ тонкослойная хроматография

ТЭА триэтиламин

ЯМР ядерный магнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые методы синтеза и изучение биологической активности функционализированных изоксазолов»

1. Введение

Актуальность темы. Хорошо известно, что производные изоксазолов обладают различными типами биоактивности, изоксазольный цикл входит в состав природных соединений и лекарственных препаратов. В частности, замещенными изоксазолами являются природные соединения - мусцимол, иботеновая кислота, а-аминометилизоксазолпропионовая кислота (АМРА, агонист АМРА-рецептора). Фрагмент изоксазола входит в состав сульфамидных лекарственных препаратов (сульфизоксазолов), полусинтетических пенициллинов (оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин), противоревматозных препаратов (лефлуномид), модуляторов центральной нервной системы (изокарбоксазид), соединений с антилепрозным действием, антагонистов тромбоцитарного фактора активации (PAF), соединений с противовирусным, гиполипидемическим и ноотропным действием. Для оценки значимости изоксазольного кольца можно отметить, что по степени распространенности изоксазол занимает 33-е место среди 351 циклических систем, найденных в продаваемых на сегодняшний день лекарственных препаратах.

Для получения производных изоксазола заданного строения особую ценность имеют гетероциклы, содержащие функциональные группы, которые могут участвовать в различных химических превращениях, позволяющих осуществлять синтез молекул с необходимыми свойствами, что особенно важно для фармацевтики. Огромное число описанных в литературе реакций, приводящих к образованию изоксазольного цикла, в большинстве случаев можно отнести к двум основным синтетическим подходам: реакции конденсации гидроксиламина с 1,3-диэлектрофилами и реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов (или их синтетических аналогов) к алкенами и алкинам. Эти реакции, как правило, имеют ограничения по возможности получения соединений с несколькими функциональными группами, связанными с гетероциклом, а также не всегда протекают региоселективно. В связи с этим разработка новых методов синтеза производных изоксазолов и изучение синтетических подходов к гетероциклам заданной структуры является, безусловно, актуальной проблемой органической и медицинской химии.

Ранее в нашей группе был разработан общий препаративный метод синтеза функционализированных 5-нитроизоксазолов на основе реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием тетранитрометана (ТНМ), активированного триэтиламином (ТЭА). Метод позволяет синтезировать широкий спектр неизвестных ранее нитрозамещенных изоксазолов, содержащих дополнительную функциональную группу в положении 3 гетероцикла и представляющих большой интерес для использования в синтетической практике. Данная работа является развитием и новым этапом исследований

реакции гетероциклизации электрофильных алкенов и направлена на разработку новых подходов к структурам с заданными свойствами.

Целью работы явилось изучение новых типов электрофильных алкенов в реакции гетероциклизации под действием активированного ТНМ, разработка на основе этой реакции препаративных методов синтеза новых производных изоксазола, целевой синтез гетероциклов с необходимыми структурными фрагментами для изучения их биоактивности, а также установление соотношения «структура-активность» для синтезированных соединений.

Научная новизна. Впервые в реакции гетероциклизации под действием комплекса ТНМ-ТЭА были изучены электрофильные диены, содержащие два реакционных центра (две двойные связи) в молекуле, с целью получения изоксазолов димерного строения.

Было найдено, что введение арильного заместителя в Р-положение а,Р-ненасыщенного кетона принципиально меняет направление гетероциклизации и приводит к образованию 4-нитроизоксазолов. Новая реакция была систематически изучена на большом числе примеров, был продемонстрирован ее общий характер, и на ее основе разработан эффективный метод синтеза арилзамещенных 4-нитроизоксазолов.

На основе синтетически доступных электрофильных алкенов разработан новый универсальный метод синтеза 5-аминоизоксазолов, включающий реакцию гетероциклизации и последующее восстановление нитрозамещенных изоксазолов.

Найдена новая реакция восстановления 5-нитроизоксазолов, приводящая к неизвестному ранее типу производных изоксазола - 5-[гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)амино]изоксазолам. Найдены основные закономерности реакции, на ее основе разработан препаративный метод синтеза новых производных изоксазола.

На основе реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием комплекса ТНМ-Б1:3Н создана новая универсальная стратегия для целевого синтеза производных изоксазола с определенными структурными фрагментами, включающая получение ненасыщенных сложных эфиров, их последующую гетероциклизацию и восстановление нитрозамещенных изоксазолов.

Синтезированы три большие серии новых 5-аминоизоксазолов, для которых были предсказаны противовирусная, противораковая (антимитотическая) и нейропротекторная типы активности, а также ряд 5-[гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)амино]изоксазолов с предсказанной антиоксидантной активностью.

Впервые экспериментально установлено, что 5-аминоизоксазолы, содержащие адамантановый фрагмент в сложноэфирной группе, проявляют противовирусную активность по отношению к вирусу клещевого энцефалита (ВКЭ) в диапазоне микромолярных концентраций

при низкой цитотоксичности. Найдены корреляции между структурой идентифицированных ингибиторов репродукции вируса и противовирусной активностью.

Показано, что 5-аминоизоксазолы, содержащие алкоксиарильные заместители, обладают умеренной антимитотической активностью по отношению к карциноме легких клеточной линии А549.

Впервые было найдено, что 5-[гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)амино]изоксазолы, содержащие адамантановый фрагмент в молекуле, проявляют высокую антиоксидантную активность и высокую ингибирующую активность по отношению к липоксигеназе (ЬОХ-1).

Теоретическая значимость. Найденные новые реакции гетероциклизации и разработка новых методов синтеза производных изоксазола расширяют теоретические представления об особенностях формирования Н,О-пятичленных гетероциклов и вносят новый вклад в развитие синтетических методов органической и медицинской химии.

Практическая значимость. Разработаны новые препаративные методы синтеза функционализированных 5-нитроизоксазолов димерного строения и арилзамещенных 4-нитроизоксазолов на основе реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием комплекса ТНМ-ТЭА. Найдены оптимальные условия восстановления 5-нитроизоксазолов, в результате чего разработаны удобные двухстадийные методы синтеза 5-аминоизоксазолов и неизвестных ранее производных изоксазола - 5-[гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)амино]-изоксазолов из синтетически доступных электрофильных алкенов. С использованием разработанных нами синтетических методов предложена универсальная методология, позволяющая получать производные изоксазола с заданными структурными фрагментами. Получен большой ряд новых 5-нитро-, 4-нитро- 5-амино- и 5-гидроксиламиноизоксазолов, содержащих каркасные, ароматические, гетероциклические фрагменты и функциональные группы. Для трех серий 5-аминоизоксазолов были экспериментально изучены и выявлены их противовирусная, антимитотическая и нейропротекторная активности, для ряда 5-[гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)амино]изоксазолов была обнаружена антиоксидантная активность и ингибирующая активность по отношению к липоксигеназе.

Положения, выносимые на защиту:

- Использование реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием комплекса ТНМ-Б13Н для синтеза бис(5-нитроизоксазолов) и разработка метода синтеза производных изоксазола димерного строения.

- Систематическое изучение новой реакции гетероциклизации Р-арилзамещенных винилкетонов, приводящей к арилзамещенным 4-нитроизоксазолам, и разработка нового препаративного метода синтеза 4-нитроизоксазолов.

- Оптимизация условий реакции восстановления 5-нитроизоксазолов и разработка препаративных методов синтеза 5-аминоизоксазолов и неизвестных ранее производных изоксазола - 5-[гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)амино]изоксазолов.

- Разработка надежной и высокоэффективной стратегии целевого синтеза производных изоксазолов с необходимыми структурными фрагментами в молекуле.

- Целевой синтез новых производных изоксазола - трех серий 5-аминоизоксазолов и ряда 5-[гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)амино]изоксазолов с целью поиска соединений-лидеров, обладающих в зависимости от строения противовирусной, антимитотической, нейропротекторной и антиоксидантной типами активности.

- Экспериментальное исследование биоактивности синтезированных производных изоксазола и выявление соединений, обладающих противовирусной, антимитотической, нейропротекторной или антиоксидантной активностью, а также ингибирующей активностью по отношению к липоксигеназе (LOX-1), изучение корреляций «структура-свойство».

Личный вклад автора состоит в подборе и анализе литературы, постановке промежуточных задач, планировании и проведении синтетических процедур, подготовке соединений к изучению их физико-химических и биологических свойств, анализе полученных результатов, в проведении квантово-химических расчетов, подготовке материалов к публикации в научных журналах, представлении ключевых результатов работы на конференциях.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 22 печатные работы: 4 статьи в международных рецензируемых научных изданиях, индексируемых виртуальными базами данных (Web of Science, Scopus) и рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных работ, а также 18 тезисов докладов на международных и российских научных конференциях. Результаты работы были представлены, в том числе, на следующих конференциях: International Conference "Molecular Complexity in Modern Chemistry" (Москва, 2014), XXII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2015" (Москва, 2015), IV Всероссийская конференция по органической химии и XVIII Молодежная школа-конференция по органической химии (Москва, 2015), 2nd Russian Conference on Medicinal Chemistry MedChemRussia 2015 (Новосибирск, 2015), Anatolian Conference on Synthetic Organic Chemistry (Анталия, Турция, 2015), Всероссийская Симпозиум: Второй Междисциплинарный Симпозиум по медицинской, органической и биологической химии - 2015 (Новый свет, Крым, 2015), Dombay Organic Conference Cluster DOCC-2016 (Домбай, 2016), XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016), 3rd Russian Conference on Medicinal Chemistry MedChemRussia 2017 (Казань, 2017).

2. Синтез нитро- и аминозамещенных изоксазолов (Литературный обзор)

Хорошо известно, что производные изоксазола обладают широким спектром физиологической активности и находят разнообразное применение в качестве компонентов или фрагментов коммерчески доступных лекарственных препаратов, а также могут использоваться в качестве удобных строительных блоков в органическом синтезе. При этом наибольшую ценность имеют гетероциклы, содержащие одну или несколько функциональных групп, в том числе, нитрогруппу, которая может участвовать в разнообразных химических превращениях, позволяющих осуществлять целевой синтез молекул с необходимыми свойствами. К настоящему времени в литературе отсутствуют обзоры по синтезу нитрозамещенных изоксазолов. Синтетические подходы к аминоизоксазолам представлены в обзорах [1, 2], однако литература охватывает публикации до 2008 года. В связи с этим, настоящий обзор состоит из трех разделов, первый из которых посвящен методам синтеза 3-, 4- и 5-нитроизоксазолов, второй - синтетическим подходам к аминозамещенным изоксазолам, в основном, описанным в последнее десятилетие и третий - обсуждению биологической активности нитро- и аминоизоксазолов.

2.1. Синтез нитрозамещенных изоксазолов 2.1.1. Синтез 4-нитроизоксазолов

Среди нитрозамещенных изоксазолов наибольшее число синтетических методов известно для 4-региоизомеров, которые получают классическими реакциями образования изоксазольного цикла с использованием исходных субстратов, содержащих нитрогруппы. К таким методам относятся конденсации с участием 1,3-дикарбонильных соединений под действием гидроксиламина и реакции [3+2]-циклоприсоединения нитрилоксидов к ацетиленам (или реакции с участием их синтетических аналогов). Кроме того, широко распространен способ получения 4-нитроизоксазолов прямым нитрованием незамещенных по положению 4 изоксазолов.

2.1.1.1. Нитрование изоксазолов

Поскольку алкил-/арилзамещенные изоксазолы легко доступны с использованием конденсации 1,3-диэлектрофилов под действием гидроксиламинов [3-6], наиболее простым подходом к 4-нитроизоксазолам является нитрование гетероцикла по незамещенному положению 4. Однако применение данного подхода ограничено устойчивостью гетероцикла и его заместителей в условиях нитрования. При этом мягкие нитрующие реагенты могут

оказаться неэффективными для введения нитрогруппы в молекулу изоксазола, а в более жестких условиях может происходить раскрытие изоксазольного кольца или нитрование присутствующих в молекуле ароматических заместителей. В таблице 1 суммированы данные по использованию различных нитрующих реагентов в реакциях с 3,5-дизамещенными изоксазолами.

Таблица 1

№ Я1 Я2 [Ш2+] Выход, % Ссылка

1 н РИ HNOз-H2SO4 68 [7]

2 Ме Ме 98 [8]

3 Ме Ме 80 [9]

4 /Рг /Рг 80 [9]

5 Ме Ме 99 [10]

6 Ме Ме 86 [11]

7 Ме Бг 56 [11]

8 н Ме 80 [11]

9 Ме Бг 76 [12]

10 соон Ме NaNOз-H2SO4 80 [1з]

11 соон Ме KNOз-H2SO4 70 [14]

12 4-С1-СбН4 1ЧнАс нШз-Ас2о 46 [15]

13 РИ СБз - [16]

14 РИ н 57 [17]

15 РИ РИ 70 [18]

16 соннБг ОВп 7з [19, 20]

17 РИ МнАс 68 [21]

18 Ме МнАс 46 [21, 22]

19 Ме N3 з5 [2з]

20 н н NH4NOз, (СБзСо)2о 51 [24]

21 Ме н 74 [24]

22 H H 51 [24]

23 Me H 74 [24]

24 H Me 63 [24]

25 H H NH4NO4-CF3COOH 47 [25]

26 H Me 67 [25]

27 H iPr 86 [25]

28 H Me NO2BF4 44 [24]

29 H H 35 [26]

30 Me CH2CH(OMe)Alk (CH3)4NNO3-Tf2O 70-80 [27]

Наиболее жесткие условия нитрования - смесь концентрированных азотной и серной кислот (№ 1-9), нитраты шелочных металлов в присутствии конц. серной кислоты (№ 10, 11), а также соли нитрония (№ 28-30) - используются для нитрования изоксазолов, не содержащих ароматических заместителей [8-14, 24, 26]. При наличии ароматических фрагментов в молекуле изоксазола действие сильных нитрующих реагентов приводит к смеси региоизомеров продуктов нитрования [28-32]. В некоторых случаях избыток нитрующей смеси используется для получения целевых соединений, содержащих нитрогруппы и в ароматических, и в гетероциклических кольцах [33-36]. Такие примеры приведены на схеме 1.

Схема 1

В целом, направленность процессов нитрования арилзамещенных изоксазолов зависит от эффективности нитрующего реагента и типа заместителей в ароматическом ядре. Единственным известным реагентом селективного нитрования по положению 4 изоксазольного цикла моно- и арилзамещенных изоксазолов является ацетилнитрат, генерируемый in situ из азотной кислоты и уксусного ангидрида, схема 2 [15-21].

0,N

R,

HN03-Ac20

R RrPh,R2 = H(57%) ^

R1=R2=Ph(70%) °

NO,

R,

Однако при наличии электроноакцепторных заместителей в ароматическом кольце арилзамещенные изоксазолы не реагируют с ацетилнитратом, а в более жестких условиях образуют смесь продуктов нитрования с небольшим содержанием арил-4-нитроизоксазола, схема 3 [17].

Схема 3

С1

NO,

NO,

Ацетилнитрат (таблица 1, № 12-19) также может быть использован для получения алкилзамещенных 4-нитроизоксазолов [21, 23], однако в некоторых случаях реакции с его участием протекают с низкими выходами [24]. Более эффективными реагентами нитрования алкилизоксазолов являются трифторацетилнитрат, генерируемый in situ из нитратов и трифторуксусного ангидрида [24], а также трифлат нитрония, генерируемый в смеси тетраметиламмоний нитрата с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в дихлорметане [27]. Результаты реакций нитрования приведены в таблице 1 (№ 20-27, 30).

Таким образом, прямое нитрование изоксазолов по положению 4 имеет ограничения для гетероциклов, содержащих ароматический фрагмент в молекуле. Кроме того, наличие электроноакцепторных групп в изоксазольном цикле также дезактивирует его в реакциях нитрования. В связи с этим, значительное число работ по синтезу 4-нитроизоксазолов посвящено реакциям циклизации соответствующих нитрозамещенных субстратов.

2.1.1.2. Конденсации с участием а-нитрокетонов или их оксимов

Наиболее часто используемый метод синтеза 4-нитроизоксазолов представляет собой (А) конденсацию хлорангидридов гидроксамовых кислот с а-нитрокетонами или (Б) конденсацию оксимов а-нитрокетона с хлорангидридами карбоновых кислот, (схема 4). Схема 4

.ОН

НО

J* U (А> /П\ © уР II

ri no2

no2 w no2

В литературе имеется предположение, что ключевой стадией конденсации первого типа (А) является реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрил-оксидов к енольной форме нитрокетона. При этом нитрил-оксид генерируется in situ под действием оснований из хлорангидридов гидроксамовых кислот в результате элиминирования HCl (схема 5). Последующая дегидратация аддукта приводит к образованию изоксазола. Конденсация второго типа (Б) может протекать через промежуточное ацилирование гидроксиламина и последующую внутримолекулярную циклизацию, также сопровождающуюся элиминированием молекулы воды.

Схема 5

(A) Rj

ОН

НО \

В"

н р R2- .

n n02

n

(Б)

R,'

С1 .ОН

no,

R,'

R,

no,

n,

Ö<?H

О

yO

R24

B"

R,"

A -R,

Ii Y

11 о

no2

B"

Ri

no,

R,

-H,0

n.

Ö<?H

О

9 %

Yy

R,

no,

R?

-H,0

O'

no,

R,

В" = основание

С использованием первого метода, предложенного в работе [36], была синтезирована большая серия 4-нитроизоксазолов, содержащих алкильные и арильные заместители [9, 16, 37, 38].

Реакции протекают в мягких условиях в спиртовом растворе в присутствии триэтиламина в качестве основания и приводит к 4-нитроизоксазолам с хорошими выходами 53-77%. Ограничением для данной реакции является необходимость использования хлорангидридов гидроксамовых кислот, заместитель которых не содержит протонов в а-положении [9, 35, 38]. Наряду с а-нитрокетонами в циклизации может участвовать и нитроацетонитрил: в этом случае в качестве продукта реакции образуются 4-нитро-5-аминоизоксазолы, (схема 36) [37].

РЬ Ж)2

К

Я1 = РЬ

я

но .к Ч + I

V, 14

11 = С(0)11'

Я1 N02

С1

н \\

Я

Е^, МеОН - О °С

38% ~ 53-77%

Я1 = РЬ, 4-С1С6Н4, 4-ВгСбН4, 4-Ме-СбН4, РЬ-С(О), СООЕ1 Я2 = РЬ, З-ЮбЩ, З-МеСбЩ, З-СЮбЩ, 4-010^4, 4-ВгСбН4, 2-нафтил, Ме, /Рг

Конденсация оксимов а-нитрокетонов с хлорангидридами карбоновых кислот также протекает в мягких условиях при комнатной температуре и приводит к получению 4-нитроизоксазолов с различными заместителями, (схема 7) [39, 40, 41, 42]. В некоторых случаях в реакции выделяются промежуточные продукты ацилирования нитрооксимов, для циклизации которых необходимо нагревание и использование основания - триэтиламина или пиридина [3941, 43]. Также имеется публикация, в которой описана гетероциклизация ацилированных нитрооксимов под действием оксида алюминия (III) [44].

Схема 7

Ж)2

О О Ру

„он

■О., ЕШ,25°С

—ГТ~*

N.

О"

1АнАсГЯ2ипиА1263

84-94%

Е120, 25 °С

п = 0

Я1 = Аг, А1к, СуА1к; п=0, К2=Ме, Е^ п=1-3, Ь^Ме Использование тщательно высушенных растворителей является обязательным условием успешного протекания гетероциклизации, так как промежуточные продукты -ацилпроизводные оксима чувствительны к следам влаги, поэтому реакцию обычно проводят в абс. эфире [39, 41, 42] или в смеси абс.эфир-ТГФ [40, 43]. Для достижения выходов близких к количественным авторы [43] предлагают использовать в качестве катализатора триэтиламин и молекулярные сита для обеспечения безводности среды в протекающих процессах.

2.1.1.3. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов к ацетиленам или их синтетическим аналогам

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения широко используются для синтеза различных типов пятичленных гетероциклических соединений, однако в случае 4-нитроизоксазолов данный метод имеет ограниченное применение из-за труднодоступности исходных соединений - нитрозамещенных ацетиленов. В частности, описано всего несколько

примеров синтеза нитроацетиленов, которые являются малостабильными соединениями [4547]. Кроме того, нитрилоксиды относятся к высоко реакционноспособным соединениям, которые в реакционной среде быстро димеризуются с образованием соответствующих фуроксанов. Синтетически более доступными по сравнению с нитроацетиленами являются нитроалкены, содержащие дополнительную функциональную группу, которые используют в качестве диполярофилов для получения 4-нитроизоксазолов. В этом случае возможно образование двух региоизомеров - 4-нитро- или 5-нитроизоксазолинов, которые в результате ароматизации превращаются в соответствующие изоксазолы (схема 8).

Схема 8

Для обеспечения региоселективного образования 4-нитроизоксазола обычно используются алкены «пуш-пульного» типа, содержащие наряду с электроноакцепторной нитрогруппой сильный электронодонорный заместитель при двойной связи, например, аминогруппу (схема 9). В этом случае в реакции циклоприсоединения образуется исключительно 4-нитроизоксазолин, который далее подвергается ароматизации за счет элиминирования молекулы амина [48-50].

Схема 9

r1 r1

// \\+ N N.

или R1 = Ph, 4-C1CJL

бп4

r22n

Ph-N=C=0

rlch2no2

r1 = CH(OEt)2, CH2CH(OEt)2

, + -

r^cen-o

>=N

x no2 x = r22n,h

r1 n02

nr22 = ]

r1

no,

-hnr22 ~ x 10-90%

O.o.

n'

N

JVW ЛЛЛ

Для предотвращения образования фуроксанов в реакции [3+2]-циклоприсоединения нитрилоксиды генерируются in situ непосредственно в реакционной смеси дегидратацией соответствующих нитроалканов [49, 51] или термическим разложением фуроксанов в присутствии диполярофила, (схема 9) [48].

При использовании нитроалкенов, содержащих электроноакцепторные уходящие группы региоселективность циклоприсоединения нитрилоксида по двойной связи значительно

снижается. Как показано в работах [52, 53], гетероциклизация нитрохлорэтилена протекает с образованием смеси 4- и 5-нитроизоксазолов, а также продукта сдваивания арилнитрилоксида (схема 10).

Схема 10

В реакции нитрилоксидов с арилнитроалкенами образование гетероциклов также протекает с низкой региоселективностью с образованием смеси нитрозамещенных изоксазолинов a и Ь с преобладанием 4-нитрозамещенного региоизомера a, который выделяли в индивидуальном состоянии с использованием метода фракционной перекристаллизации [5456]. Ароматизация 4-нитроизоксазолинов проводится различными способами. При нагревании изоксазолинов в ДМФА или ДМЭА процесс ароматизации протекает за счет реакции дегидрирования, приводящей к 4-нитроизоксазолу, наряду с элиминированием азотистой кислоты, в результате чего образуется 3,5-диарилизоксазол, не содержащий нитрогруппы [5659] (схема 11).

Схема 11

22-47% 10-78%

При использовании для ароматизации 4-нитроизоксазолинов окислителей (NO2,[55], MnO2[54], CrOз/AcOH [54, 60, 61], C(NO2)4 [56]) образование 4-нитроизоксазолов происходит хемоселективно с сохранением нитрогруппы, таблица 2.

Таблица 2

II2

^ ^ Метод А, В, С или Б ^

//

N.

О'

а

^К1

А = N02, ДМФА или ДМЭА, А В = СЮ3/СН3СООН, А С = Мп02/бензол, А Б = КОМе, С(Ж)2)4/МеОН

R2 Метод (выход)* R1 R2 Метод (выход)

H H A (70%, 74%) D (62%) H Me D (70%)

H Br A (72%, 76%) C (79%) H NO2 D (60 %)

H а A (68%, 70%) B (58%) MeO H D (72%)

H F A (73%, 74%) D (69%) Me H A (60%, 65%) D (72%)

H MeO D (67%) а H A (65%) D (74%)

*Для метода А выходы указаны для различных растворителей.

Еще один метод ароматизации 4-нитроизоксазолинов заключается в получении из них 4-галоген-4-нитроизоксазолинов, которые в отсутствие оснований являются стабильными, а при действии стехиометрического количества пиридина в результате элиминирования галогеноводорода образуют 4-нитроизоксазолы, (схема 12) [62].

Схема 12

РЬ Ш2 Р1г На1 РЬ Ш2

Н и » ■ и

2) На12 я диоксанили ^ф/^я

25-88% метанол 70-80%

Я = РЬ, 4-МеОСбН4, 2,4-(МеО)2СбН3, 4-Вг-СбН4, 4-М32СбН4, СбР5, СН3

На1 = С1, Вг, I

2.1.1.4. Гетероциклизация производных ацетиленов под действием избытка нитрита натрия

Одним из методов синтеза нитрозамещенных изоксазолов является гетероциклизация пропаргилбромидов под действием нитрита натрия. В зависимости от строения исходного

ацетилена (первичный или вторичный бромид) в реакции могут образовываться 3- или 4-нитроизоксазолы. При использовании вторичных пропаргилбромидов был получен ряд 4-нитроизоксазолов в смеси с соответствующими пропаргиловыми спиртами, которые разделяли хроматографически (схема 13) [63, 64].

Схема 13

т?1 N0,

, Зг2ЫаЫ02 , ^02 ОЖ) КаЖ)2 у/ , /0Н

2 Я1 = ( -Я1 = ( + Я1 = ( -Т\ + Я1 = (

я г я п Я Ычо Я Я

30-48 %

Я = Ме, РЬ, Е^ Я1 = РЬ, п-Ви, 1-Ви, РЬСН2

Авторы предполагают, что в результате реакции нуклеофильного замещения с участием амбидентного нитрит-аниона образуется смесь продуктов К- и О-алкилирования (нитроацетилен I и нитрозоэфирпропаргилового спирта II), которые далее под действием избытка нитрита натрия превращаются в 4-нитроизоксазол и пропаргиловый спирт, соответственно.

Данная реакция описана для ацетиленов с алкильными и/или арильными заместителями, и протекает с умеренными выходами за счет того, что часть ацетиленового субстрата расходуется на образование побочного пропаргилового спирта. Очевидно, что метод имеет ограниченное применение и годится только для синтетически доступных и дешевых алкинов.

2.1.1.5. Гетероциклизация нитропроизводных 1,3-дикетонов и их синтетических аналогов

Одним из первых известных методов синтеза изоксазолов является гетероциклизация р-дикетонов под действием гидроксиламина. Очевидно, что использование в этой реакции а-нитрозамещенных 1,3-дикарбонильных соединений должно приводить к 4-нитроизоксазолам, причем гетероциклизация симметричных дикетонов позволяет получить один продукт в реакции (схема14). Единственный пример использования данного метода описан в работе [37], в которой 3,5-дифенил-4-нитроизоксазол получают циклизацией дибензоилнитрометана [65] под действием гидроксиламина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Василенко Дмитрий Алексеевич, 2017 год

- - - ллл.

Система 2п-СН3С00Нявляется хорошо известным восстановителем, но в применении к нитроизоксазолам в литературе нашлась только одна оригинальная работа [107]. Авторы успешно использовали систему 2п-СН3С00Н для восстановления 4-нитроизоксазола, содержащего оксоиндольный фрагмент (схема 37).

Схема 37

Ме Ме

86%

В целом, восстановительные системы на основе железа являются более мягкими по сравнению с 2п-содержащими восстановителями. Это связано с более низким электрохимическим потенциалом перехода Бе/Бе2+ (0,44 В) по сравнению с 2п/2п2+ (0,76 В) (относительно водорода) [108]. Таким образом, при одинаковой кислотности среды (например, ]Н4С1) железо является более мягким восстановителем. Систему Бе/]Н4С1 использовали для восстановления нитрогруппы в иодсодержащих изоксазолах [16], а также в синтезе биологически активных 4-аминоизоксазолов более сложного строения, содержащих функциональные группы и кратные связи (схема 38) [109].

НО—/ _ _ _ но

Fe/NH4C1^ N" I'

он Ъ

40%

В литературе имеются сведения об использовании для восстановления нитрогруппы изоксазолах под действием системы Fe/СНзСООН, которая была применена для получения 4-аминоизоксазолов, содержащих алкильные и арильные заместители, а также сложноэфирную группу (схема 39) [110, 111, 112].

Схема 39

NO,

NH,

ЕЮОС

Me"

Fe ЕЮОС

O

■N

Ac0H-H20

0~N

60%

Me

Однако при наличии дополнительной карбонильной группы в молекуле нитроизоксазола происходит внутримолекулярная циклизация с участием аминогруппы в положении 4 изоксазольного кольца, что приводит к образованию нового гетероциклического фрагмента как показано на схеме 40 [113].

Схема 40

Fe/CH3COOH

ГьЛА J

76%

Восстановительные системы на основе дихлорида олова.

Стандартный электрохимический потенциал перехода 8п/8п составляет 0.15 В, что значительно меньше, чем для пар 2п/2п и Ре/Бе [108]. В связи с этим, 8пС12 как восстановитель, обычно применяется при высокой концентрации протонов, источником которых является концентрированная соляная кислота [114, 115]. Таким образом, данная восстановительная система может быть использована только для устойчивых в кислых средах соединений. Известно, что восстановление нитроизоксазолов в системе 8пС12/ИС1 проводится в различных растворителях, таких как этанол [116], метанол [117], тетрагидрофуран/вода [118,

119], ледяная уксусная кислота [120], тетрагидрофуран/концентрированная соляная кислота [114, 115], вода [121]. В условиях восстановления 8пС12/НС1 реакция протекает с образованием 4-аминоизоксазолов, содержащих свободную аминогруппу, или продуктов внутримолекулярной конденсации аминогруппы с присутствующими в молекуле гетероцикла карбонильной или карбоксильной группировками.

Большинство реакций восстановления проводят при кипячении в выше указанных растворителях [116-119, 122-124], однако в некоторых случаях [114] высокая температура реакции может привести к разложению изоксазольного цикла, например, схема 41. Схема 41

Известно использование дихлорида олова в качестве восстановителя в отсутствие соляной кислоты: реакцию проводят, например, в метаноле [122, 123] или этаноле [116], которые являются источником протонов. Такие условия восстановления можно применять для веществ чувствительных к кислой среде.

В последнее время появилась работа [125], в которой восстановление нитрогруппы проводят дихлоридом олова в ионной жидкости. Источником протонов в данном случае является кристаллизационная вода, содержащаяся в дихлориде олова. Восстановление 4-нитроизоксазола протекает быстро с количественным выходом при комнатной температуре, но сопровождается внутримолекулярной циклизацией с участием аминогруппы. Схема 42

Ме\ /Шг Мс й д +/

у-/ $пС12" [(НМЬп)] ВР4 \—тС /Г' г^

N к^Аг -[(НМЬп)] = ^ >

25 °С N

и Н

90-98%

Аг = РЬ. 4-Ме-СбН4, 4-МеО-СбН4, 4-С1-СбН4, 2-С1-СбН4, 2,4-С12СбН3, 3,4-(-0-СН2-0)СбН3,

2-Ме-СбЩ, 4-К(СН3)2-СбН4, 2,6-С12СбН3, 2-ОН-СбН4, 3-МеО-СбН4, 4-ОН-СбН4

Другие восстановительные системы

Недавно в литературе был описан еще один мягкий способ восстановления нитроизоксазолов с использованием дитионита натрия при кипячении в смеси ТГФ-Н20[14]. Реакция согласно схеме 43 протекает в нейтральной среде с образованием единственного продукта с высоким выходом.

ХТ О ^ч РЬ , №28204

Ме

ТГФ-Н20, 90 °С РЬ

Представляют интерес также реакции восстановления нитрогруппы органическими соединениями, которые имеют сходство с процессами, протекающими в биологических системах. В частности, в работе [126] для восстановления 4-нитроизоксазолов использовался пиридилфенилкарбинол, который одновременно являлся источником электронов и протонов (схема 44). Однако авторы проводят реакцию при кипячении в среде ксилола или толуола, поэтому для термически неустойчивых соединений наблюдается деструкция изоксазольного цикла.

Схема 44

л,т „ТТТ ксилол,

Меч№ ^ 150 у, 46 ч ^

МО2

толу^ р, МН 110 ос, 64 ч ^ч/^2

ОН

R1 =РИ

О-,

+

ОООБ1

О

2.2.1.2. Реакции циклизации в синтезах 4-аминоизоксазолов

Для получения 4-аминоизоксазолов с использованием реакций циклизации в качестве исходных соединений обычно используют О-алкилированные а-гидроксииминонитрилы, в молекуле которых метиленовый фрагмент связан с электроноакцепторной группой (схема 45). Внутримолекулярная гетероциклизация протекает эффективно только при использовании сильных оснований, таких как LiOH, КОН, ЕЮ№, однако наряду с целевыми 4-аминоизоксазолами в реакции возможно образование побочных продуктов, в том числе, 5-аминооксазолов [127-130].

Схема 45

я' сы

т

СИ

о

ион

я1

N.

N14-,

'/ \\

6-72%

+

N110

13-30%

БГ = СООЕ1., РЬ, СОЫНЯ; Я = Н„ РЬ, РЬСН2, 2-МеО-СбН4, 4-Р-СбН4, 3,5-С12СбН3, 4-МеОСбН4 Б12 = 4-ВгСбЩ, РЬ, Ме, 4-МеОСбН4, 4-Ы02С6Н4

+

2.2.2. Синтез 3- и 5-аминоизоксазолов

В отличие от 4-нитроизоксазолов 3- и 5-региоизомеры нитроизоксазолов синтетически гораздо менее доступны, поэтому соответствующие 3- и 5-аминоизоксазолы, в основном,

получают реакциями гетероциклизации. К сожалению, большинство известных методов их синтеза приводят к смеси региоизомеров аминоизоксазолов, хотя в некоторых случаях в результате тщательной оптимизации условий удается направить реакцию в сторону образования одного преимущественного региоизомера. Следует отметить, что региоселективные методы, позволяющие синтезировать только 3- или 5-аминоизоксазолы, немногочисленны и часто имеют существенные ограничения в заместителях в цикле [1,2].

Основным методом синтеза 3- и 5-аминоизоксазолов является гетероциклизация Р-кетонитрилов или их синтетических аналогов - цианоацетиленов под действием гидроксиламина. Наличие нитрильной группы в молекуле субстрата обеспечивает возможность образования аминозамещенного изоксазола. [131-147]. В простейшем случае при использовании в гетероциклизации малонодинитрилов образуются 3,5-диаминоизоксазолы (схема 46) [148, 149].

Схема 46

МН2ОН-НС1

я-

ч

сы

сы

-»>

ЫаОМе, 5 °С

МН2ОН-НС1

Шл

АсС1

9 V

чо"

71%

ЫНАс

№ОАс, ЕЮН, Я = СН2РЬ

он

90%

РЬ Н2КГ /—РЬ

пиперидин N—/

ДМФА

О'

66%

-км,

2.2.2.1. Гетероциклизация в-кетонитрилов под действием гидроксиламина

Взаимодействие Р-кетонитрилов с гидроксиламином может протекать по обоим присутствующим в молекуле электрофильным центрам: 1) по кетогруппе, которая реагирует быстро, но обратимо и 2) по нитрильной группе, которая реагирует медленно, но необратимо. В первом случае в результате гетероциклизации образуется 5-аминоизоксазол, а во втором - 3-аминоизоксазол (схема 47) [1].

Схема 47

К-1

а %

ш,

N

.он

я

сы

я,

ш2он

о

я

сы

ш2он

(2) "

о

ш,

ы.

ьи

9 V

Я,

Оба направления могут реализоваться с равной степенью вероятности (см., например [132, 133]), поэтому для получения одного из двух возможных региоизомеров используют различные синтетические приемы. Для синтеза 3-аминоизоксазолов предварительно

дезактивируют карбонильную группу путем ее химической модификации [138] или проводят гетероциклизацию в несколько стадий [135, 136, 138, 140, 141, 142]. Региоселективность синтеза аминоизоксазолов также контролируется условиями проведения гетероцилизации (рН среды, температура, время и т.п.) [140, 141]. В обзоре [1] указывается, что 3-аминоизоксазолы преимущественно образуются при нагревании в основных условиях, в то время как 5-региоизомеры становятся единственными продуктами в нейтральной среде при комнатной температуре. Однако в ряде работ последних лет показано, что образование 5-аминоизоксазолов независимо от условий в большинстве случаев протекает гораздо эффективнее, поэтому реализуется даже при кипячении в нейтральных или основных средах [140, 141, 144, 150]. Кроме того, имеются данные [132, 151], что региоселективность гетероциклизации зависит от электронных и стерических факторов заместителей при кето-группе. Показано, что гетероциклизация пиридин-, трет-бутил-, циклобутил- и фенилзамещенных цианокетонов под действием гидроксиламина протекает региоселективно с образованием 5-аминоизоксазолов. Реакции проводят в основных условиях при кипячении (схема 48) [134, 136, 138, 141, 150]. В то же время для селективного образования 3-аминоизоксазолов необходим двухстадийный процесс, включающий обработку кетонитрила гидроксиламином в слабоосновной среде при нагревании, а затем гетероциклизацию образующегося амидооксима под действием соляной кислоты [135, 136, 138, 140-142].

Схема 48

Я

сы

ЫаОН (рН>8)

Н20,100 °С,

КН2ОН-НС1 15 мин

ЫаОН (рН=7)

Н20,45 °С, 72 ч

Я

>ь

о

46-92% Н2Ы

нсН*

О

р3с.

я

НС1

50 °С, 2,5 ч

МЗи, с-Ви, с-Рг, Аг, /Рг, /РгСН2, , [>^рз, , ~

26-77%

Я'

(Я' = РЬ, 2-тиенил)

Я'

В работе [132] было показано, что гетероциклизация полиалкоксиарилзамещенных кетонитрилов независимо от условий приводит к смеси 5- и 3-аминоизоксазолов в примерно равных соотношениях. Для получения 3-региоизомера гетероцикла авторы использовали трехстадийный подход, основанный на синтезе амидоксима, его О-ацилировании и последующей гетероциклизации в присутствии ацетилхлорида (схема 49).

г:

■CN

О

Аг^ОМе

О

Ar1

CN

NHoOH-HCl Ar\

NaOAc, ЕЮН кипячение

H,N

О'

NH2OH-HCl NaOAc

HO.

N

Et0H-H20 кипячение О

X

Ar'^OH , CDI

4NH2 ch3cn, 25 °C

xr

11-55%

Ar

/°"Vnh2 accipv

/ 25°C

O-N

2 Ar'^V^ N

О

О

8-85%

где R = OMe; R,R = -0-CH2-0-; CDI =

W W

Для региоселективного синтеза 5-аминоизоксазолов в реакции гетероциклизации используют хлоргидроксамовые кислоты и нитрилы, которые являются структурными эквивалентами кетонитрилов и гидроксиламина. Реакции описаны на примере арилзамещенных хлоргидроксамовых кислот и первичных нитрилов в сильнощелочной среде [145, 152-156]. Предполагается, что под действием основания хлоргидроксамовая кислота превращается в нитрилоксид, который может присоединять анион нитрила с последующей внутримолекулярной циклизацией [157] или вступать в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с двойной связью аниона нитрила, как показано на схеме 50 [154, 156].

Схема 50

Я

N —О '

1£>

CYR,

HO-N

CN в'

©

R'

R

CN R'

R

R'

+N

I

-o

35-98 %

jP R = Ar, HetAr, Alk; R' = Alk, Bn, Ar, CN, S02Ar, CONH2 B- = NaOMe, Et3N, Py, LDA, tBuLi

Выбор основания в этих реакциях определяется, прежде всего, кислотностью альфа-протонов используемых нитрилов. При наличии акцепторных заместителейв а-положении нитрила используются основания средней силы, такие как, метилат натрия [152, 153, 155], или даже триэтиламин [157]. Для менее а-С-Н кислотных нитрилов в гетероциклизации были использованы более сильные основания, а именно, трет-бутиллитий [145, 154] или диизопропиламид лития [156].

Для селективного получения 3- или 5-аминоизоксазолов также используют химическую модификации кетогруппы с целью уменьшения или наоборот, увеличения ее реакционной

способности. В частности, в синтезе 3-аминоизоксазолов для карбонильной группы кетонитрилов используется ацетальная защита, благодаря которой гидроксиламин в основной среде селективно взаимодействует с нитрильным фрагментом, образуя амидооксим (схема 51). Его последующая обработка соляной кислотой приводит к удалению защитной группы и внутримолекулярной циклизации интермедиата, приводящей к целевому гетероциклу [138].

Схема 51

-он

r"

о

A^/CN

^он

tmsc1

с(~)-> nh2oh,nh3 сг)о ч

.он

нс1, 50 °с

r'

меон, a r

nh,

" „он"

о n

h,n

О'

r

68-69% r= iPr, циклопентил

Для синтеза 5-аминоизоксазолов используют тиоаналоги кетонитрилов, которые селективно взаимодействуют с гидроксиламином по тиокарбонильной группе. Исходные а-цианотиокетоны авторы получали реакцией арилизоцианатов с этилцианоацетатом натрия в этиловом спирте при комнатной температуре, а затем обрабатывали их гидроксиламином (схема 52). Метод позволяет получать 5-аминоизоксазолы с хорошими препаративными выходами, однако реакция сопровождается выделением сероводорода [131, 146].

Схема 52

н

н

■n4

Ar"NVS NH2QH-HC1, EtOH Ar Ч-Д

r r\r\ci EtOH, 25 °C

LUUtt EtOOC CN

80-90%

основание, кипячение -H2S

.0

EtOOC

nh2

60-97%

Ar = Ph, 2-BrC6H4, 2-MeC6H4, 3-BrC6H4, 3-МеСбН4, 4-BrC6H4, 4-МеСбН4, 1-нафтил Основание = (NH4)C03, КОН

2.2.2.2. Реакции акрилонитрилов (синтетических аналогов пропаргиловых нитрилов) с гидроксиламином

Гетероциклизация акрилонитрилов (синтетических аналогов цианоацетиленов) под действием гидроксиламинов приводит к образованию 3- и 5-аминоизоксазолов. Предполагается, что реакция начинается с нуклеофильного присоединения гидроксиламина по Р-углеродному центру кратной связи акрилонитрила, при этом возможно К- или О-алкилирование реагента в зависимости от кислотности среды. Далее происходит внутримолекулярная циклизация продуктов присоединения гидроксиламина, сопровождающаяся ароматизацией за счет элиминирования молекулы НХ (чаще всего, НОА1к, ША1к или МКА1к2) (схема 53) [138, 148, 158-165].

R

X

CN

R'

nh2oh 0

--—к

X

NHOH

-CN R'H

nh2oh r

рН»7 X

R'

CN H

x R R.

X R R

. н

R R'

-hx n.

O-

O"

nh->

ne

H,N

R'

-HX

I \

R

В качестве примеров синтеза 3- или 5-аминоизоксазолов, в зависимости от условий, можно привести реакции, в которых используют тиоалкилзамещенные акрилонитрилы (схема 54) [162-165]:

NH2OH, NaOH

Н

H2N^ NH О

R1= n-Pr, R^Et, 12% R1= n-Bu, R2=n-Pr, 20% R^R2 = (CH^ , 36% R1= Ph, R2=H, 48%

MeOH, 40-45 °C R=CONH2

SEt NH20H,H20 //

, -" T?1'

\\ MeOH K

CN R=CN

R1=n-Pr, R2 = Et, 68% R1 = n-Bu, R2 = n-Pr, 56% R^R2 = (CH>)4, 81% R1 = Ph, R2 = H, 71%

В зависимости от условий осуществления этих реакций были получены 3- и 5-региоизомеры аминоизоксазолов из алкоксизамещенных акрилонитрилов [138, 148, 159, 160, 165]:

Схема 55

R?

R

С

О"

,R

У V

Y>-

NH,

А или В

h2n

R

CN

OMe

R =

OMe

R2 R3

R1 = Me или Et

n.

ч V

о

J\l\l\

, R3 = COOEt, 17%

R =

R2

-, R3=H (метод A), 13%

R2 = Me, R3 = COOEt, 75%

r2 = н R3 = , 80%

' 6 \=/

R = OMe, R3 = H (метод В), 75%

A = 1) NH2OH-HCl/NaOMe, MeOH, кипячение

2) HC1, нагревание B=NH2OH-HCl

С = NH2OH-HCl +Base, ЕЮН, кипячение Base = Et3N, NaOH, NaOAc

Для диалкиламинозамещенных акрилонитрилов описана гетероциклизация в нейтральных или слабощелочных условиях, в которых основным продуктом реакции является

5-аминоизоксазол (схема 56) [166-172]. При этом исходный нитрилалкен обычно синтезируют из Р-кетонитрилов конденсацией нитрила с (диметоксиметил)диметиламином [166-170] Схема 56

СМ я

см

Я'

ДМФА, ВМА

Я'

ТЧН2ОН-НС1

В", ЕЮН-ДМФА N ММе2 "О'

В" = К2С03, №2С03, Ру, ЫаОАс

ТЧН2 ВМА = Ме2ЫтОМе ОМе

О-й

о

76% 73% 74% 75%

Оказалось, что гетероциклизация галогензамещенных акрилонитрилов протекает неселективно, независимо от используемых условий реакции [173]. Было показано, что в нейтральной среде при взаимодействии хлоракрилонитрилов с гидроксиламином образуются енамидоксимы, которые не удается превратить в гетероциклы, а при использовании сильнощелочной среды гетероциклизация приводит к смеси 3- и 5-аминоизоксазолов в примерно равных соотношениях (схема 57).

Схема 57

Н%

И хпт^ттттл, Л „СЫ

С1

аг

с1 63-84%

^ ЫН2ОН-НС1 Аг. На2С03, ЕЮН

Н2М

аг.

1\1Н2ОН-НС1

кон, еюн-н2о хО

-аг

ш,

кипячение

27-38%

Л

29-57%

аг = 4-С1-СбН4,2-нафтил, 4-Ме-СбН4,4-МеО-СбН4,4-02Ы-СбН4,4-Вг-СбН4,4-Ме2Ы-СбН4 В литературе также описан пример гетероциклизации акрилонитрила, не содержащего заместителей, способных к элиминированию. В работе [174] с целью синтеза производных триптофана был получен а-гетарил-Р-фенилакрилонитрил, гетероциклизация которого под действием гидроксиламина в слабощелочной среде привела к 3-аминоизоксазолу (схема 58). При этом остается неясным, какие реагенты в условиях реакции обеспечивают образование ароматического изоксазольного цикла.

Схема 58

ho

ho

Уо

n

хм

ын2он-нс1

но

о

ын2

n

2.2.2.3. Другие методы

Среди других, менее общих методов синтеза аминоизоксазолов, можно отметить реакции трансформации присутствующих в изоксазольном кольце функциональных групп в аминогруппы. В частности, описано превращение карбоксигруппы в положении 3 или 4 изоксазольного цикла в аминогруппу с использованием реакции Курциуса [175-179], а также нуклеофильное замещение брома в 3-бромизоксазолинах на аминогруппу с последующей ароматизацией изоксазолина под действием иода [180].

Имеется также ряд работ, в которых описаны реакции формирования аминоизоксазольного фрагмента из различных полифункционализированных соединений. Так, в работе [181] описана гетероциклизация енаминонов под действием гидроксиламина, которая в зависимости от условий приводит к производным 3- или 5-аминоизоксазолов (схема 59). Было найдено, что обработка енаминонов гидроксиламином в нейтральной среде приводит к 3-(ариламино)изоксазолам, в то время как в аналогичной реакции в присутствии щелочи образуются исключительно 5-(ариламино)изоксазолы с высокими выходами. Предполагается, что амбидентный гидроксиламин может присоединяться к двойной связи енаминона N- или O-нуклеофильным центром, что приводит к 3- или 5-региоизомерам аминоизоксазола, соответственно.

Схема 59

O-N

Me^^j/^NHAr" (СН2)зОИ 74-86 %

О HN

„ОН

Me NHAr

(СН2)зОН

NH2OH

Me

ДМФА, 100 °С

A

NH2OH

_ KOH/ТБАБ H2O, 100 "С

OO

,NH2

Me NHAr

(CH2)3OH

NH2-OH или -O-NH2

N-O