[3+2]-циклоприсоединение и метатезис азометиниминов, генерированных из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Плещев, Михаил Игоревич

• Плещев, Михаил Игоревич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Плещев, Михаил Игоревич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ЦИКЛОРЕВЕРСИЯ И МЕТАТЕЗИС 1,3-ДИПОЛЕЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Нитроны 12 1.1.1. 1,3-Диполярная циклореверсия изоксазолидинов 13 1.1.2 Взаимодействие нитронов с карбонильными и

тиокарбонильными соединениями

1.2. Нитрилоксиды

1.2.1. [3+2]-Циклоприсоединение и циклореверсия нитрилоксидов

при взаимодействии с фуллеренами

1.2.2. Синтез бензойных кислот и их производных при циклораспаде

1.4.2-диоксазолов и 1,2,4-оксадиазолов

1.3. Азиды

1.3.1. Синтез гетероаннелированных пирролов

1.3.2. Индуцируемая ультразвуком 1,3-Диполярная циклореверсия в

1.2.3-триазолах

1.4. Диазосоединения

1.4.1. Метатезис и циклореверсия диазосоединений в процессах ретро-[3+2]-циклоприсоединения в химии 4,5-дигидро-3//-пиразолов

1.4.2. Реакция Шёнберга. Механизм взаимодействия диазометана

и тиокетонов

1.4.3. Метатезис диазосоединений и карбонилоксидов в присутствии синглетного кислорода

1.5. Циклореверсия 2,5-дигидро-1,3,4-оксадиазолов: синтез диалкокси-

и алкокси(амино)карбенов

1.6. Азометинилиды

1.6.1. Стереоселективная генерация азометинилидов при конденсации аминокислот и альдегидов

1.6.2. Циклореверсия мюнхнонов под действием сероуглерода

2

1.6.3. Генерация азометинилидов с помощью вакуумного флэш-термолиза 3

1.6.4. Синтез азометинилидов в результате родий-катализируемого метатезиса 1,3-диполей

1.7. Азометинимины

1.7.1. Циклореверсия аддуктов [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов к различным диполярофилам

1.7.2. Метатезис 1Ч,Ы-циклических азометиниминов

при взаимодействии с электронодефицитными алкенами

1.7.3. Генерация азометиниминов в результате метатезиса из

азоксисоединений

»

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Разработка методов синтеза производных

1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов на основе [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов к электронодефицитным алкенам

2.1.1. Регио- и диастереоселективное [3+2]-циклоприсоединение акрилонитрила к азометиниминам

2.1.2. Регио- и диастереоселективное [3+2]-циклоприсоединение арилвинилсульфонов к азометиниминам

2.1.3. Квантовохимическое исследование региоселективности циклоприсоединения акрилонитрила и арилвинилсульфонов

к азометиниминам

2.1.4. Синтез гетарилзамещенных производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов в реакции азометиниминов

с гетарилнитроэтиленами

2.2. Реакции метатезиса азометиниминов 1 при взаимодействии 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с карбонильными соединениями и (гет)арилметилиденмалононитрилами

2.2.1. Метатезис азометиниминов 1 в реакции с изатинами и 4-нитробензальдегидом

2.2.2. Метатезис азометиниминов в реакции с

(гет)арилметилиденмалононитрилами

2.3. Регио- и стереоселективный синтез производных

5-окосотетрагидропиразоло[1,2-а]пиразола при взаимодействии стабильных азометиниминов с (гет)арилметилиденмалононитрилами

2.4. Биологическая активность исходных и синтезированных бициклических соединений

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Синтез исходных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов

3.2. Разработка методов синтеза производных

1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов на основе циклоприсоединения азометиниминов к электронодефицитным алкенам

3.2.1. Регио- и диастереоселективное [3+2]-циклоприсоединение акрилонитрила к азометиниминам

3.2.2. Регио- и диастереоселективное [3+2]-циклоприсоединение арилвинилсульфонов к азометиниминам

3.2.3. Квантовохимическое исследование региоселективности циклоприсоединения акрилонитрила и арилвинилсульфонов к азометиниминам

3.2.4. Синтез гетарилзамещенных производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов в реакции азометиниминов с гетарилнитроэтиленами

3.3. Реакции метатезиса азометиниминов 1 при взаимодействии

6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с карбонильными соединениями и (гет)арилметилиденмалононитрилами

3.3.1. Метатезис азометиниминов 1 в реакции с изатинами

и 4-нитробензальдегидом

3.3.2. Метатезис азометиниминов в реакции

с (гет)арилметилиденмалононитрилами

3.4. Регио- и стереоселективный синтез производных 5-окосотетрагидропиразоло[1,2-я]пиразола при взаимодействии стабильных азометиниминов с (гет)арилметилиденмалононитрилами. 119 ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «[3+2]-циклоприсоединение и метатезис азометиниминов, генерированных из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Серьезной проблемой, стоящей перед человечеством в XXI веке, является проблема охраны окружающей среды. Среди экологически неблагоприятных техногенных факторов заметное место занимает интенсивное развитие химической промышленности, приводящее к прогрессирующему увеличению количества технологических отходов. Традиционно используемые в процессах органического синтеза методологии, как правило, многостадийны, а растворители, в которых проводятся реакции, часто обладают повышенной токсичностью, пожароопасны и создают проблемы экологического характера, обусловленные сложностью их регенерации и повторного использования. Поэтому разработка научных основ создания новых, прорывных, экологически безопасных технологий получения основных классов органических соединений является чрезвычайно актуальной задачей.

Решение этой задачи взяло на себя интенсивно развивающееся с конца прошлого века новое научное направление в химии - «зеленая» химия, к которому можно отнести любое усовершенствование химических процессов, которое положительно влияет на окружающую среду. Одним из подходов, направленных на создание экологически привлекательных процессов, является разработка методологий, позволяющих проводить генерацию реакционноспособных интермедиатов и их трансформацию в целевые структуры в о«е-ро?-варианте без выделения промежуточных продуктов. Такой подход обеспечивает заметное сокращение количества реакционных стадий, что в совокупности с уменьшением количества и ассортимента используемых растворителей, приводит, как правило, к увеличению выходов конечных продуктов и существенно улучшает экологические характеристики проводимых реакций. Другим важным подходом к решению этих задач является применение в химии и химической технологии альтернативных растворителей, в частности ионных жидкостей (ИЖ). Эти соединения прочно

вошли в арсенал средств современной «зеленой» химии благодаря комплексу полезных физико-химических свойств (негорючесть, низкое давление паров, возможность регенерации и др.) и связанной с этим способности улучшать экологические характеристики процессов, а поскольку они содержат фрагменты Льюисовских и Бренстетовских кислот, многие из них обладают каталитической активностью. Кроме того, проведение реакций в ИЖ может привести к результатам фундаментального характера, поскольку уникальное ионное окружение реагирующих молекул способно изменить их реакционную способность и регио- и стереоселективность протекающих реакций.

Целью настоящей работы является разработка новых, простых, экологически привлекательных методов получения практически важных классов азотсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов, генерированных in situ из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, к различным диполярофилам в среде ИЖ.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Исследовать реакции [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов, генерированных in situ из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, к ряду электронодефицитных алкенов - акрилонитрилу, арилвинилсульфонам и гетарилнитроэтиленам в среде ИЖ с целью получения производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана с функциональными и фармакофорными гетероциклическими заместителями.

2. Исследовать возможность получения производных пиразолидина, конденсированных с 1,3,4-оксодиазолидиновым циклом, в реакциях азометиниминов, генерированных аналогичным образом, с карбонильными соединениями - ароматическими альдегидами и изатинами в ИЖ и органических растворителях.

3. Изучить взаимодействие азометиниминов различного типа с активированными аналогами карбонильных соединений (гет)арилметилиденмалононитрилами (аддуктами Кневенагеля) с целью получения новых аннелированных производных пиразолидина.

4. Оценить механизмы и регио- и стереонаправленность изучаемых реакций методами квантовой химии.

5. Исследовать биологическую активность ряда синтезированных гетероциклических систем и исходных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов.

Научная новизна. Обнаружены три новых реакции метатезиса азометиниминов, в ходе которых азометинимины, генерированные in situ путем каталитического или термического раскрытия диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах, вступают в реакции [3+2]-циклоприсоединения с изатинами, 4-нитробензальдегидом и (гет)арилметилиденмалононитрилами и в результате протекающих one-pot домино-реакций трансформируются в новые азометинимины, недоступные в условиях классического метода получения. Новые азометинимины зафиксированы в виде производных пиразолина как результат 1,4-Н-сдвига, а также перехватом их в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с различными диполярофилами с образованием серии бициклических гетероциклических структур, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновым, тиазолидиновым и пиразолиновым гетероциклами. Лучшие результаты были получены в ИЖ при катализе Et20-BF3 Предложенный механизм реакций подтвержден методами квантовой химии. Показано, что взаимодействие (гет)арилметилиденмалононитрилов со стабильными азометиниминами, в которых отрицательный заряд на атоме азота стабилизирован соседней С=0-группой, не приводит к метатезису, а протекает с образованием первичных продуктов [3+2]-циклоприсоединения.

Найдены три новых реакции расширения диазиридиновго цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах при [3+2]-циклоприсоединении азометиниминов, каталитически генерированных in situ из этой бициклической системы, с акрилонитрилом, арилвинилсульфонами и гетарилнитроэтиленами, которые приводят к образованию соответствующих производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана. Показано, что эти реакции протекают с высокой регио- и стереоселективностью, причем во всех случаях лучшие результаты достигаются в среде ИЖ. Выявлена неожиданная региоселективность циклоприсоединения акрилонитрила и

арилвинилсульфонов, которая была объяснена методами квантовой химии. Показано, что циклоприсоединение гетарилнитроэтиленов к азометиниминам протекает полностью регио- и стереоселективно и приводит к производным 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана с транс-транс-ориентацией арильного фрагмента, нитрогруппы и гетероциклических заместителей во вновь образовавшемся пиразолидиновом цикле. Для осуществления этой же реакции в MeCN необходимо введение двух активирующих метоксигрупп (2,4(МеО)2С6Н3) в ароматический цикл исходного 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана, однако в этом случае образуется смесь диастереомеров.

Практическая значимость. На основе обнаруженных реакций разработаны новые, простые, 2-х стадийные (синтез исходного бициклического диазиридина и его взаимодействие с коммерчески доступными или полученными в результате известных методик реагентами), экологически привлекательные методы получения серии производных пиразолинов, пиразолов, 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов и бициклических структур, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновым, тиазолидиновым и пиразолиновым циклами, содержащими функциональные (CN, NO2) и фармакофорные гетероциклические заместители - фуран, нитрофуран, тиофен, бромтиофен, индол. Синтезированные соединения относятся к практически важным

классам гетероциклов, представители которых запатентованы для использования в медицине (анти-ВИЧ агенты, ингибиторы ЫО-синтазы, антидиабетические средства), сельском хозяйстве (гербициды, фунгициды) и иных областях (присадки к смазочным материалам, полупроводники, сорбенты и т.д.). Разработанные методы могут лечь в основу получения других типов аналогичных полигетероциклических систем.

Выявлена фармакологическая активность как исходных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, так и ряда вновь синтезированных конденсированных гетероциклических структур. В ряду изученных соединений обнаружены потенциальные противораковые и гиполипидемические (ингибиторы РСБК9) средства.

Апробация. Основные положения диссертации докладывались на девяти международных и российских конференциях. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты 09-03-01091-а, 13-03-00153-а).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 5 статей и тезисы 10 докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного циклореверсии и метатезису 1,3-диполей, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Одним из основных направлений настоящей работы было исследование механизма и синтетического потенциала реакций метатезиса азометиниминов. Этим был обусловлен выбор тематики написания литературного обзора. Для удобства изложения материала в литературном обзоре использована независимая от других глав нумерация соединений и схем.

1. ЦИКЛОРЕВЕРСИЯ И МЕТАТЕЗИС 1,3-ДИПОЛЕЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Общая концепция 1,3-Диполярного циклоприсоединения была разработана Хьюзгеном1 в начале 60-х гг. XX столетия. Данные реакции по праву признаются одной из лучших стратегий конструирования различных гетероциклических структур, а их механические и синтетические аспекты подробно изучены. Вместе с тем, было обнаружено, что многие реакции [3+2]-циклоприсоединения являются обратимыми. В таком случае они называются процессами 1,3-диполярной циклореверсии и могут быть

3 5

записаны в виде [5 ^^^ 3+2]. " Эти процессы привлекают внимание исследователей, поскольку, помимо богатого синтетического потенциала, изучение механизмов их протекания проливает свет на ряд смежных проблем органической химии.

В исследованиях по 1,3-диполярной циклореверсии гетероциклических соединений очень часто используется понятие «метатезис 1,3-диполей», введенное К. Бургером при изучении поведения стабильных азометиниминовых интермедиатов.6 Анализ литературных данных по превращениям 1,3-диполей позволяет разграничить эти взаимосвязанные понятия (обобщенная схема 1, на примере диполей аллильного типа).4

Схема 1 ь

аАС в>

- А'\ С а Ь . А с

♦ -- ------ -- А^ ^

©

0=Е * 0-\-Е

О

В результате последовательности [3+2]-циклоприсоединение / [3+2]-

циклореверсия первичный циклоаддукт подвергается распаду по

согласованному либо формально согласованному механизму, причем

продуктами данной реакции могут быть как исходные диполь и диполярофил

(обратная реакция, путь а), так и новая пара 1,3-диполь - диполярофил при

фрагментации по пути Ъ (метатезис). В зависимости от строения

п

циклоаддукта этот новый 1,3-диполь может относиться как к тому же классу, что и начальный, либо принадлежать к другим классам диполей. Таким образом, в этих условиях метатезис является частным случаем циклореверсии. С другой стороны, взаимопревращения 1,3-диполей могут протекать и по иным, несогласованным, механизмам, некоторые примеры которых будут рассмотренные ниже.

Настоящий обзор состоит из 7 разделов, в которых собрана информация по 1,3-диполярной циклореверсии и метатезису нитронов, нитрилоксидов, азидов, диазосоединений, азометинилидов и азометиниминов. Отдельный раздел посвящен циклореверсии 1,3,4-оксадиазолов, нашедшей применение для генерации диалкокси- и алкоксиаминокарбенов. Источником для написания обзора служила литература за последние три десятилетия, однако соблюдение логики и полноты изложения материала требовало упоминания ряда более ранних работ, которые были обобщены в обзоре Бьянки с сотр. в 1979 г.4

1.1. Нитроны

Циклоприсоединение нитронов (азометин-А^-оксидов) к двойным и тройным С-С-связям систематически исследовалось с 1960-х гг. Нитроны являются наиболее широко изученными 1,3-диполями, поскольку процессы с их участием являются ключевыми стадиями многих синтетических стратегий.7"10 В частности, изоксазолидины, циклоаддукты нитронов и алкенов, могут быть подвергнуты гидрогенолизу по М-О-связи, открывающему путь к синтезу широкого круга природных соединений.11,12

Способность нитронов участвовать в каскадах циклоприсоединение-циклореверсия также представляет теоретический и практический интерес.13'14 В первом обзоре по 1,3-диполярной циклореверсии4 авторы отмечали, что изоксазолидины часто подвержены ретроциклизации в мягких условиях с высвобождением исходной пары реагентов (схема 1, путь а) как следствия высокой термодинамической стабильности нитронов. Однако при

использовании диполярофилов, содержащих кратную связь углерод-кислород или углерод-сера15'16 наряду с циклореверсией (путь а) в ряде случаев удается осуществить метатезис нитронов (путь Ъ на схеме 1).

1.1.1. 1,3-Диполярная циклореверсия изоксазолидинов

При проведении многостадийных синтезов природных соединений нитроны могут быть защищены при помощи реакций циклоприсоединения к алкенам с последующим снятием защиты в результате 1,3-Диполярной ретроциклизации. Данная стратегия, в частности, нашла применение в синтезе индолизиновых алкалоидов. Полигидроксилированные индолизины являются структурными аналогами углеводов и могут вступать в конкурирующие взаимодействия с гликозидазами. Природа взаимодействия конкретного энзима и аминосахара определяется числом и пространственным

17

расположением гидроксигрупп. Потребность в аналогах углеводов для

изучения основной роли гликозидаз в биологических процессах

стимулировала поиск новых общих и селективных подходов к синтезу

18

данных соединений. В работе ключевой интермедиат 1 в синтезе сваинзонина был получен путем внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрона 2, генерированного in situ в результате циклореверсии изоксазолидинов 3. Конфигурация трех новых стереоцентров в соединении 1 полностью контролировалась на стадии циклоприсоединения (схема 2). Исходный нитрон 4 необходимо было использовать в защищенной форме 5 во избежание эпимеризации при снятии тетрагидропиранильной защитной группы. В качестве маскирующих диполярофилов использовались стирол и этилакрилат.

ОТНР

ОТНР

N

©6

I

Р1лМе, 80 °С р

ОН

АтЬеМув!15 МеОН, 40 °С

О

N.

(70 - 79%)

(53 - 90%)

РМВО

Я = РИ, С02Е1 О

Г

РРЬ3

ОЕАО, СН2С12 1 РМВО'

РМВО

РМВО

он,

(50 - 59%)

/ смЗюЫогоЬепгепе, 150 - 190 °С РМВ = р-те№охуЬепгу!

ОН

■»ОН

swalnsonlne

В общем случае, термическая трансформация цикла в изоксазолидинах может протекать неоднозначно. К. Танака и сотр.19 установили, что в зависимости от заместителя в 3-м положении цикла может происходить либо разрыв Ы-О-связи в 3-бензоилизоксазолидинах 6, либо 1,3-диполярная циклореверсия 3-фенилизоксазолидинов 7а,Ь (схема 3). Разрыв Ы-О-связи в соединениях 6 сопровождается внутримолекулярной циклизацией спиртов 8 в 2-гидроксидигидрофураны 9. С другой стороны, в результате термической циклореверсии азолов 7а,Ь образовывались их стереоизомеры 7'а,Ь, а также региоизомеры 10а,Ь, что было установлено с помощью анализа ЯМР 'Н-спектров реакционных масс. Региоизомеры 10а, Ь при дальнейшем нагревании превращались в транс-(3-лактам 11.

Вг

Ме

I

N

Р1

О к

N-0

cleavage

с!юхапе 2 геАих

О ЫМе

рПГ

К1 ^ 8

РИ он

Ма^-^О

И

Я1 = N02, С02Ме; Н2 = С02Ме, Ме, Р\п

1) ге?го-[3+2] РИ

Ме

2) [3+2]

н V з

7а,Ь

Р1 = Ы02 (а), С02Ме (Ь)

Ме

I

N

О

Ър3

7'а,Ь

РИ Р3С

Ме

I

N.

О

К

10а,Ь

Ме

РИ

Р3С О 3 11

Влияние стерических эффектов и вторичных орбитальных

взаимодействий на скорость и стереоселективность взаимодействия нитронов

с {Е)~ и {7)-1,2-дизамещенными алкенами рассмотрено на примере 3,420

дигидроизохинолин-7У-оксида 12. Эти реакции оказались обратимыми в

мягких условиях, что позволило определить относительные скорости

образования пар (£)- и (2Г)-диполярофилов в процессе циклореверсии

изоксазолидинов 13 и 14 (схема 4). Как правило, (£)-алкены вытеснялись

быстрее своих (2)-изомеров примерно в 3 - 4 раза. Это результат

экспериментально подтверждает, что возрастание стерического напряжения

между заместителями в {7)-алкенах в переходном состоянии не является

основным фактором их меньшей реакционной способности по сравнению с

(£)-алкенами в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения и

циклореверсии. С другой стороны, потеря сопряжения во время

циклоприсоединения является замедляющим скорость реакции фактором

(частично компенсируя стабилизацию за счет переноса заряда) и это,

безусловно, должно быть более ярко выражено для (£)-алкенов, в которых

заместители могут в полной мере проявить способность к сопряжению.

15

Соответственно, этот же фактор играет ключевую роль в ускорении реакций циклореверсии (схема 4).

Схема 4

В связи с описанными выше результатами важно отметить, что некоторые ациклические нитроны реагируют с диметилмалеатом, давая соответствующий изоксазолидин, в то время как более реакционноспособный диметилфумарат в аналогичную реакцию не вступает.4,21

1.1.2 Взаимодействие нитронов с карбонильными и тиокарбонильными соединениями

Ранее сообщалось, что продукты присоединения нитронов по кратным связям углерод - гетероатом, например, >С=8 и >С=РРЬ3,4'22'23 также проявляют большую склонность к циклореверсии: 1,4,2-оксатиазолидины распадаются на реагенты уже при комнатной температуре,22 а фосфорсодержащие соединения подвергаются циклораспаду при 100 °С.23

Вместе с тем, как было упомянуто выше, при введении в реакцию с нитронами ряда С=0- или С^Б-диполярофилов удается осуществить метатезис нитронов.15'16 Для объяснения путей протекания этих реакций были выдвинуты два альтернативных механизма.

Георгиев и сотр.15 установили, что ряд кетонитронов, в том числе А^-адамантанилиденнитрон 15, при взаимодействии с ароматическими и алифатическими альдегидами дают соответствующие альдонитроны 16 в результате фрагментации первоначально образующихся 1,4,2-диоксазолидинов 17 на кетоны (в частности, адамантанон) и оксазиридиновый интермедиат 18, который затем перегруппировывается в соединение 16 (схема 5). Таким образом, данная реакция представляет собой

метатезис между кето- и альдонитронами. Подобные перегруппировки оксазиридинов в соответствующие нитроны известны из литературы.9'13

Схема 5

RCHO

\\© © N-0

PhMe or THF reflux

R = Alk, Ar

17

Me.K1 л + N-g

oy-

R

18

Me © (? N

l

R 16

С другой стороны, алициклические кетонитроны 19 взаимодействовали с тионами 20 с образованием 1,4,2-оксатиазолидинового цикла 21а с обменом заместителей при 3-м и 5-м атомах гетероцикла (схема 5).16 Выдвинутый первоначально механизм, аналогичный приведенному на схеме 2, который включал бы последовательные стадии циклораспада первичного аддукта 22а по пути Ъ с выбросом нового тиона 20а и образованием карбонилимина 23, далее превращающегося через оксазиридин 24 в новый нитрон 19Ь, был отклонен авторами (схема 6).

Схема 6

Ph2C=S 20b

Me R 19a

Me

R-V

Ph 22a

path b О - R2C=S Ph

^ ©

Me© CL .Ph N ^

S-^C. 20a

23

Ph

a: R-R = О

Me"

Ph

О

.N-^-Ph Ph

24

Me

20a.

Me

1 ©

Ph^N^Q

Ph 19b

Ь:К>Р = РЬ 21а К

Поскольку тиокетоны подвержены гидролизу, в системе всегда присутствует сероводород, который оказался катализатором данной реакции (схема 7). Метатезис инициируется за счет сульфгидрогенолиза нитрона 19а с выбросом тиона 20а и образованием А^-метилгидроксиламина 25. Последний обратимо взаимодействует с тиобензофеноном 20Ь, давая нитрон 19Ь и регенерируя сероводород. Присоединение 19Ь к тиону 20а завершает процесс обмена диполей. Нитрон 19Ь был дополнительно уловлен

17

взамимодействием с диметилацетилендикарбоксилатом образованием 2,5-дигидроизоксазольного производного 26.

Схема 7

фМАО) с

Ме

1 ©

19а

а: К-Р = О

Ь: К = И = РЬ

Нов

- К2С=3 20а

Н N

Ме" ОН 25

РЬ2С=8 20Ь

- Н23

Ме

Р^"@Ое 20а РЬ

РИ

РЬ

Ме N

Ъ

19Ь

21а Р

И

РМАй

Ме

Ме02С С02Ме 26

Подтвердив данный механизм с помощью спектроскопии ЯМР, авторы предположили, что он является общим для взаимодействия нитронов с диполярофилами, содержащими связи как С=8, так и С=0 (схема 5), с той лишь разницей, что метатезис с участием карбонильных соединений может катализироваться следами воды.

1.2. Нитрилоксиды

Одним из методов генерации нитрилоксидов является термически и фотохимически индуцируемая 1,3-диполярная циклореверсия 2-изоксазолинов, 1,2,5-оксадиазолов (фуразанов) и их Ы-оксидов (фуроксанов).4 Вместе с тем, поскольку взаимодействие нитрилоксидов с алкенами, ацетиленами и соединениями с кратными связями углерод-гетероатом открывает путь к различным природным соединениям,24 25 поиск новых трансформаций этих 1,3-диполей является актуальной задачей. В частности, в качестве диполярофилов в реакциях с нитрилоксидами был предложен фуллерен,26 а взаимодействие нитрилоксидов с альдегидами и альдиминами с последующей циклореверсией интермедиатов позволило разработать новый простой метод синтеза карбоновых кислот, их эфиров и

амидов.

1.2.1. [3+2]-Циклоприсоединение и циклореверсия нитрилоксидов при взаимодействии с фуллеренами

Для проведения [3+2]-циклоприсоединения к фуллерену С6о нитрилоксиды 27a-f генерировались действием триэтиламина на замещенные гидроксимоилхлориды 28a-f. При изучении реакционной способности образующихся изоксазолинов 29a-f было установлено, что при длительном термолизе в стильбене они подвергаются ретро-циклизации с высвобождением исходного Сбо и диполей 27a-f. Так, в расплаве стильбена авторам удалось зафиксировать образование нового циклоаддукта 30а (схема

8).

26

CI

FT V0H

28a-f

Et3N, PhMe, rt

'60

•© © и N-O) 27a-f

29a-f (13-40%)

R = Ph (a), Me (b), Et (c), 4-MeOC6H4 (d), 4-OHCC6H4 (d),C02Et (e), (CH2)4C02Me (f)

280 °C

Ph

-O

Ph

Ph

30a (50%)

1.2.2. Синтез бензойных кислот и их производных при циклораспаде 1,4,2-диоксазолов и 1,2,4-оксадиазолов

Циклораспад 1,4,2-диоксазолов и 1,2,4-оксадиазолов, получаемых при циклоприсоединении нитрилоксидов к иминам или карбонильным соединениям, формально не относится к процессам 1,3-диполярной циклореверсии, поскольку в результате этих реакций образуется не новый 1,3-диполь, а анионный интермедиат и соответствующий нитрил. Тем не

менее, именно эта реакция оказалась чрезвычайно полезной при получении производных карбоновых кислот.

В 1961 г. Хьюзген и Мак24'25 сообщили, что попытка щелочного гидролиза эфирной группы в 1,4,2-диоксазоле 31 привела к циклореверсии 5-аниона 32 с образованием бензонитрила и щавелевой кислоты (схема 9).

Схема 9

он-

РК

V

0^со2Е1

31

ТР°>£сно2в

ри"

32

РЬ-

ЕЫ

но2с-со2н

Диоксазол 31 может быть легко получен в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения бензонитрилоксида к этилглиоксилату: это превращение представляет собой необычный метод окисления альдегидной функции до карбоксильной без использования стандартных окислителей. Более того, ряд пятичленных гетероциклических соединений 33 получен при

27

действии нитрилиевых бетаинов 34 на соединения 35. Гетероциклы 33 могут быть депротонированы до анионов 36, которые подвергаются циклореверсии, а образующийся делокализованный анион 37 алкилируется частицей Е+ по тому или иному гетероатому, давая продукты 38. В целом, двухстадийное превращение соединений 35 в 38 является синтетически ценным, особенно в тех случаях, когда группа Я1 чувствительна к сильным окислителям или кислым средам (схема 10).

Схема 10

, © ©

И2—=N-0 34

35

X = Р?1Ч, о

N Ьаэе

33

36

© X

о^1

X

©А

37

О'

ХЕ

Л»,

ог

38

ЕО

X

Е+

Действительно, серия замещенных 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолов 39, полученных в результате взаимодействия нитрилоксидов 34 и иминов 40, при обработке КОВи' подверглась циклораспаду до нитрилов и анионов амидов

20

41. Последние протонируются до вторичных амидов 42а, либо обрабатываются алкилгалогенидами с образованием третичных амидов 42Ь,с

27

с общими выходами от умеренных до хороших. Данная реакция, однако, ограничивается примерами с ароматическим заместителем Я1 в 5-м положении исходных гетероциклов 39 (схема 11).

Схема 11

NR

R

40

© © r2^N-O

34

THF, reflux, 2h

R2 /Nv

KOBu

N-

R3R1 39

- R

2 -

N

О

©A

N^R1 R3

41

R4Hal

R1 = Ph, 4-MeOC6H4; R2 = Ph, Me, R3 = Ph, Buf; R4 = H (a), Me (b), Bn (c)

О

R3

42a-c

(48 - 96%)

В свою очередь, циклоприсоединение бензонитрилоксида к ароматическим альдегидам 43 открывает путь к производным 1,4,2-диоксазола 44, которые претерпевают аналогичную циклореверсию и дают либо замещенные бензойные кислоты 45а, либо их метиловые эфиры 45Ь

27

через промежуточный карбоксилат-анион 46 (схема 12).

Схема 12

R

О

Ph-

© © EN-0

Ph

THF, reflux, 2h

N. ^ О

R1

KOBu

О

PhCN

43 44

R1 = Ph, 4-CIC6H4, 2-CIC6H4; R4 = H (a), Me (b)

О

©A

O^R1

R4Hal

46

О

45a, b

(48 - 97%)

1.3. Азиды

Взаимодействие азидов с различными алкенами приводит к циклоаддуктам, способным распадаться по обоим представленным на схеме 1 направлениям.4 В частности, описанный ранее4 метатезис азидов и диазосоединений был использован для получения конденсированных производных пиррола из доступных предшественников.30,3' С другой стороны, [3+2]-присоединение азидов к ацетиленам дает чрезвычайно

устойчивые триазолы, которые не удается подвергнуть циклореверсии стандартными методами. Эту трансформацию можно осуществить с

32

помощью ультразвукового воздействия, что будет подробно рассмотрено ниже.

1.3.1. Синтез гетероаннелированных пирролов

На основе последовательно протекающих процессов внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединения и кислотно-

30 31

катализируемого метатезиса 1,3-диполей авторами работ ' предложен новый подход к синтезу соединения 47 и его структурных аналогов, содержащих 2,4-дигидропирроло[3,4-6]индольный цикл (схема 13). Азидоалкилиденмалонат 48 был сгенерирован в результате взаимодействия бромида 49 с азидом натрия. Образовавшийся на следующей стадии тетрациклический триазолин 50 был обработан каталитическим количеством и-толуолсульфокислоты и в мягких условиях дал 1,3-диполь другого типа -диэтилдиазомалонат 51 и трицикл 52, который таутомеризовался в более стабильную систему 47.

Схема 13

№ы3

ТНР

Гетероциклические системы, в которых индол аннелирован с пирролом

и другими пятичленными гетероциклами

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Плещев, Михаил Игоревич, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

R. Huisgen. "1,3-Dipolar Cycloadditions. Past and Future". Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1963, 2, 565-598.

The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 59: Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry Toward Heterocycles and Natural Products. Ed. A. Padwa, W. H. Pearson, John Wiley & Sons, New York, 2002.

R. Huisgen. "Cycloadditions — Definition, Classification, and Characterization". Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1968, 7, 321-328.

4. G. Bianchi, C. De Micheli, R. Gandolfi. "1,3-Dipolar cycloreversions". Angew. Chem., Int. Ed. Engl, 1979, 18, 721 -738.

5. G. Bianchi, R. Gandolfi, in 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, ed. A. Padwa, Wiley-Interscience, New York, 1984, vol. 1.

6. K. Burger, H. Schikaneder, C. Zettl. "Dipole metathesis". Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1977, 16, 54-55.

7. R. Huisgen, J. Rapp. "1,3-Dipolar cycloadditions, 98. The chemistry of thiocarbonyl S-sulfides". Tetrahedron, 1997, 53, 939 - 960.

8. D. S. C. Black, R. F. Crozier, С. V. Davis. "1,3-Dipolar cycloaddition reactions of nitrones". Synthesis, 1975, 205 - 211.

9. J. J. Tufariello, in 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry (Ed.: A. Padwa), J. Wiley, New York, 1984, vol. 2, pp 83 - 168.

10. P. N. Confalone, E. M. Huie. "The [3 + 2] nitrone-olefin cycloaddition reaction". Org. React., 1988, 36, 1 - 173.

11. J. J. Tufariello. "Alkaloids from nitrones". Acc. Chem. Res., 1979, 12, 396 -403.

12. G. Desimoni, G. Tacconi, A. Barco, G. P. Pollini. "Natural Product Synthesis through Pericyclic Reactions", ACS Monograph 180, American Chemical Society, Washington, DC, 1983, pp 102 - 106.

13. J. Bjorgo, D. R . Boyd, D. C. Neill, W. B. Jennings. "Dynamic stereochemistry of imines and derivatives. Part 11. Synthesis and stereochemistry of (E)- and (Z)-nitrones". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1977, 254.

14. W. Oppolzer. "Intramolecular [4+2] and [3+2] Cycloadditions in Organic Synthesis". Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1977, 16, 10-23.

15. B. H. Toder, G. B. Mullen, V. St. Georgiev. "A Novel Nitrene Cycloaddition/Rearrangement". Helv. Chim. Acta, 1990, 73, 169 - 173.

16. H. Giera, R. Huisgen. "Nitrones and thiones: cycloaddition and surprising metathesis reactions". Liebigs Ann. /Recueil, 1997, 1685 - 1689.

17. A. E. Stütz. "Iminosugars as glycosidase inhibitors: nojirimicyn and beyond". Wiley-VHC: Weinheim, 1999.

18. F. M. Cordero, M. Gensini, A. Goti, A. Brandi. "Stereoselective approach to hydroxyindolizines: protection/deprotection of the nitrone functionality via cycloaddition/retrocycloaddition". Org. Lett., 2000, 2, 2475 - 2477.

19. K. Tanaka, T. Mori, K. Mitsunashi. "Novel ring transformation of 3-benzoylisoxazolidines into 2-hydroxydihydrofurans. N-0 cleavage vs. 1,3-dipolar cycloreversion". Chemistry Letters, 1989, 1115 - 1118.

20. M. Burdisso, A. Gamba, R. Gandolfi. "Steric effects vs secondary orbital interactions in nitrone cycloadditions. Steric effects in cyclorevesions of isoxazolidines". Tetrahedron, 1988, 44, 3735 - 3748.

21. R. Huisgen, H. Hauck, R. Grashey, H. Seidl. "1.3-Dipolare Cycloadditionen, XLIV. Nitrone und ungesättigte DicarbonylVerbindungen; Stereospezifität der Cycloadditionen". Chem. Ber., 1969, 102, 736 - 745.

22. S. C. Black, K. G. Watson. "Nitrones and oxaziridines. IX. Cycloaddition reactions of nitrones with thioketones and the thermal and photochemical properties of some resulting 1,4,2-oxathiazolidines". Aus. J. Chem., 1973, 26, 2491 -2504.

23. R. Huisgen, J. Wulff. "1.3-Dipolare Cycloadditionen, XLV. Additionen der Nitrone an Methylenphosphorane". Chem. Ber.,1969, 102, 746 - 754.

24. A. P. Kozikowski. "The isoxazoline route to the molecules of nature". Acc. Chem. Res. 1984, 17, 410-416.

25. S. Kanemasa, O. Tsuge. "Recent advances in synthetic applications of nitrile oxide cycliaddition". Heterocycles, 1990, 30, 719-736.

26. M. S. Meier, M. Poplawska. "The addition of nitrile oxides to C6o"-Tetrahedron, 1996, 52, 5043 - 5052.

27. R. A. Aitken, S. V. Raut. "Base-induced cycloreversion of nitrile oxide cycloadducts: conversion of imines into secondary and tertiary amides and aromatic aldehydes into acids without a conventional oxidising agent". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 747 - 751.

28. R. Huisgen, W. Mack. "1.3 Dipolare additionen der nitriloxyde an carbonylverbindungen". Tetrahedron Lett., 1961, 2, 583 - 586.

29. R. Huisgen, W. Mack. "1.3-Dipolare Cycloadditionen, 66. 1.3.4-Dioxazole aus Nitriloxiden und Carbonylverbindungen". Chem. Ber., 1972, 105, 2805 -2813.

30. C. K. Sha, K. S. Chuang, J. J. Young. "A stable analogue of indole-2,3-quinodimethane: synthesis and Diels-Alder reaction of 2-methoxycarbonyl-4-([p-methoxyphenyl)sulphonyl]-2,4-dihydropyrrolo[3,4-6]indole". J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 1552- 1554.

31. C. K. Sha, K. S. Chuang, S. J. Wey. "Intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition of alkyl azidoalkylidenemalonate and 1,3-dipolar cycloreversion of the triazoline intermediate: synthesis and reactions of an N-sulphonyl-2,4-dihydropyrrolo[3,4-6]indole". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 977 -980.

32. J. N. Brantley, K. M. Wiggins, C. W. Bielawski. "Unclicking the click: mechanically facilitated 1,3-dipolar cycloreversions". Science, 2011, 333, 1606- 1609.

33. W. M. Welch. "Synthesis of 2-benzyl-4-phenyl-2,4-dihydropyrrolo[3,4-b]indole". J. Org. Chem., 1976, 41, 2031 - 2032.

34. M. G. Saulnier, G. W. Gribble. "4-(Phenylsulfonyl)-4H-furo[3,4-b] indole - a stable synthetic analogue of indole-2,3-quinodimethane". Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5435-5438.

35. G. W. Gribble, M. G. Saulnier, M. P. Sibi, J. A. Obaza-Nutaitis. "Synthesis and Diels-Alder reactions of l,3-dimethyl-4-(phenylsulfonyl)-4H-furo[3,4-b]indole. A new annulation strategy for the construction of ellipticine and isoellipticine". J. Org. Chem., 1984, 49, 4518-4523.

36. A. Shafiee, S. Sattani. "Selenium heterocycles. XXXIII. Synthesis of thieno[3,4-6]furan, seleno[3,4-6]furan, thieno[3,4-6]indole and seleno[3,4-6]indole. Four novel heterocycles". J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 227-231.

37. R. Lazzaroni, J. Riga, J. J. Verbist, L. Christiaens, M. J. Renson. "Electrochemical synthesis and preliminary characterization of poly(thieno[3,2-b]pyrrole)". J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 999 -1000.

38. C. J. Moody. "Diels-Alder reactivity of pyrano[3,4-6]indol-3-ones, stable analogues of indole-2,3-quinodimethanes'\ J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 2505-2508

39. C. K. Sha, C. P. Tsou, C. Y. Tsai, J. M. Liu, R. S. Lee, Y. C. Li, F. Y. Tsai, S. J. Way, J. J. Young, K. S. Chuan, R. H. Yeh. "Syntheses of iso-condensed heteroaromatic pyrroles". J. Chin. Chem. Soc., 1992, 39, 635 - 639.

40. M. M. Caruso, D. A. Davis, Q. Shen, S. A. Odom, N. R. Sottos, S. R. White, J. S. Moore. "Mechanically-Induced Chemical Changes in Polymeric Materials". Chem. Rev., 2009, 109, 5755-5798.

41. S. L. Potisek, D. A. Davis, N. R. Sottos, S. R. White, J. S. Moore. "Mechanophore-Linked Addition Polymers". J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 13808-13809.

42. G. W. Cowell, A. Ledwith. "Developments in the chemistry of diazo-alkanes". Q. Rev. Chem. Soc., 1970, 24, 119 - 167.

43. P. M. Sivakumar, S. P. Seenivasan, V. Kuman, M. Doble. "Novel 1,3,5-triphenyl-2-pyrazolines as anti-infective agents". Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20,3169-3172.

44. F. Hayat, A. Salahuddin, S. Umar, A. Azam. "Synthesis, characterization and biological evaluation of novel 2,4,6-trisubstituted bis-pyrimidine derivatives". Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 4669 - 4675.

45. S. Khode, V. Maddi, P. Aragade, M. Palkar,P. K. Ronad, S. Mamledesai, A. S. M. Trippeswamy, D. Satyanarayana. "Synthesis and pharmacological evaluation of a novel series of 5-(substituted)aryl-3-(3-coumarinyl)-l-phenyl-2-pyrazolines as novel anti-inflammatory and analgesic agents". Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 1682- 1688.

46. R. S. Joshi, P. G. Mandhane, S. D. Diwakar, S. K. Dabhade, C. H.Gill. "Synthesis, analgesic and anti-inflammatory activities of some novel pyrazolines derivatives". Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 3721 - 3725.

47. Y. R. Prasad, A. L. Rao, L. Prasoona, K. Murali, P. R. Kumar. "Synthesis and antidepressant activity of some l,3,5-triphenyl-2-pyrazolines and 3-(2"-hydroxy naphthalen-1 "-yl)-l,5-diphenyl-2-pyrazolines". Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 5030- 5034.

48. A. Padwa, T. Kumagai, M. Tohidi. "Studies dealing with the cycloreversion reactions of phenyl-substituted 2,3-diazabicyclo[3.1.0]hexenes". J. Org. Chem., 1983, 48, 1834 - 1840.

49. J. W. Wilt, V. A. Curtis, C. O-Yang. "Effect of remote substituents upon the long-range aryl migration and electrocyclic ring opening of exo-3,3-diaryltricyclo[3.2.1.02'4]octan-a«?z-8-yl tosylates in solvolysis". J. Org. Chem., 1982, 47, 3721-3730.

50. T. Oshima, T. Nagai. "1,3-Dipolar cycloreversion of the 1-pyrazoline from 5-diazo-10,1 l-dihydro-5//-dibenzo[a,£/]cycloheptene and 2,5-dimethyl-l,4-benzoquinone". J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 2787 - 2788.

51. T. Oshima, T. Kawamoto, H. Kuma, Y. Kushi, T. Nagai. "Rationale for predominance of 1,3-dipolar cycloreversion in thermolysis of 3,4-

dihydropyrazole from ethano-bridged diphenyldiazomethane and 2,5-dimethyl-l,4-benzoquinone. An x-ray study." J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1937- 1938.

52. I. Kalwinsch, L. Xingya, J. Gottstein, R. Huisgen. "Diazomethane and thiobenzophenone: mechanistic elucidation of the Schoenberg reaction". J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7032-7033.

53. R. Huisgen, I. Kalvinsch, L. Xingya, G. Mloston. "The formation of 1,3-dithiolanes from aromatic thioketones and diazomethane - the mechanism of the Schönberg raction". Eur. J. Org. Chem., 2000, 1685 - 1694.

54. T. Nojima, K. Ishiguro, Y. Sawaki. "Mechanistic study of the reaction of phenyldiazomethanes with singlet oxygen: formation and cycloreversion of 1,2,3,4-dioxadiazole intermediates". J. Org. Chem., 1997, 62,6911 - 6917.

55. D. P. Higley, R. W. Murray. "Oxidation of Diazo Compounds with Singlet Oxygen. Formation of Ozonides". J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 3330 - 3332.

56. D. Bethell, R. J. Mckeivor. "Intermediates in the decomposition of aliphatic diazo-compounds. Part 13. Mechanistic studies on the reaction of diaryldiazomethanes with singlet molecular oxygen". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1977, 327-333.

57. H. Meier, K.-P. Zeller. "Thermal and photochemical cycloelimination of nitrogen". Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1977, 16, 835 - 851.

58. P. S. Engel. "Mechanism of the thermal and photochemical decomposition of azoalkanes". Chem. Rev., 1980, 80, 99-150.

59. M. Regitz, H. Heydt, in 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry, ed. A. Padwa, Wiey, New York, 1984, vol. 1, p. 393.

60. A. Schönberg, B. König E. Singer. "Organische Schwefelverbindungen, L. Über die unterschiedliche Einwirkung von Diazomethanen auf nicht enolisierbare Thiocarbonylverbindungen. Abhängigkeit der Reaktionsprodukte von sterischen Einflüssen". Chem. Ber., 1967, 100, 767 -III.

61. R. Huisgen, G. Mloston. "Cycloadditions of dialkyl thioketone-S-methylides". Tetrahedron Lett., 1989, 30, 7041 - 7044.

62. W. H. Bunnelle. "Preparation, properties, and reactions of carbonyl oxides". Chem. Rev., 1991, 91, 335 - 362.

63. M. El-Saidi, K. Kassam, D. L. Pole, T. Tadey, J. Warkentin. "2,2-Dialkoxy-A3-l,3,4-oxadiazolines: convenient thermal sources of dialkoxycarbenes". J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 8751 - 8752.

64. R. W. Hoffmann. "Generation of Carbenes by Thermal Cycloelimination". Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1971, 10, 529 - 537.

65. D. M. Lemal, E. P. Gosselink, S. D. McGregor. "Thermal Decomposition of Substituted Norbornadienone Ketals". J. Am. Chem. Soc., 1966, 88, 582 — 600.

66. R. A. Moss. In Chemistry of diazirines, Ed. M. T. H. Liu. CRC Press: Boca raton, FL, 1986, vol. 1, p. 99.

67. P. Couture, J. Terlouw, J. Warkentin. "2-Alkoxy-2-amino- A3-l,3,4-oxadiazolines as novel sources of alkoxyaminocarbenes". J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 4214-4215.

68. P. Couture, M. El-Saidi, J. Warkentin. "Ketene acetals from thermolysis of aryloxy methoxy oxadiazolines. Evidence for carbonyl ylide intermediates". Can. J. Chem., 1997, 75, 326 - 332.

69. W. Czardybon, A. Klys, J. Warkentin, N. H. Werstiuk. "2-Acetoxy-2-methoxy-5,5-dimethyl-A -1,3,4-oxadiazoline and acetoxy(methoxy)carbine". Can. J. Chem., 2003, 81, 1438 - 1442.

70. R. Grigg, J. Idle, P. McMeekin, D. Vipond. "The decarboxylative route to azomethine ylides. Mechanism of 1,3-dipolar formation". J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, 49-51.

71. R. Grigg, J. Idle, P. McMeekin, S. Surendrakumar, D. Vipond. "X=Y-ZH Systems as potential 1,3-dipoles. Part. 12. Mechanism of rormation of azomethine ylides via the decarboxylative route from a-amino acids". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1988, 2703 - 2713.

72. H. Ardill, R. Grigg, V. Sridharan, S. Surendrakumar. "X=Y-ZH Systems as potential 1,3-dipoles. Part. 19. Intramolecular cycloadditions of non-stabilised azomethine ylides generated via the decarboxylative route from a-amino acids". Tetrahedron, 1988, 44, 4953 - 4966.

73. L. M. Harwood, R. J. Vickers. "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 59: Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry Toward Heterocycles and Natural Products". Ed. A. Padwa, W. H. Pearson, John Wiley & Sons, New York, 2002, pp. 169 - 252.

74. B. F. Lira, P. F. De Athayde Filho, J. Miller, A. M. Simas, A. De Farias Dias, M. J. Vieira. "Synthesis and characterization of some new mesoionic 1,3-thiazolium-5-thiolates via cyclodehydration and in situ 1,3-dipolar cycloaddition/cycloreversion". Molecules, 2002, 7, 791 - 800.

75. J. Mortier, M. Joucla. "Flash vacuum thermolysis of oxazolidines: A new way to reactive azomethine ylides. Regio and stereospecific synthesis of substituted pyrrolidines". Tetrahedron Lett., 1987, 28, 2973 - 2974.

76. R. Bureau, J. Mortier, M. Joucla. "Flash vacuum thermolysis of oxazolioines: a new way to reactive azomethine ylides. Ring closure to aziridines". Tetrahedron Lett., 1987, 28, 2975 - 2976.

77. A. Padwa, D. C. Dean, L. Zhi. "1,3-Dipole Cascade. A new method for azomethine ylide formation". J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 6451 - 6452.

78. A. Padwa, D. C. Dean, L. Zhi. "Transmutation of 1,3-dipoles. The conversion of a-diazoketones into azomethine ylides via carbonyl ylides". J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 593-601.

79. J. Markert, E. Fahr. "Die bildung eines azomethin-imins bei der umsetzung von azodibenzoyl mit diphenylketen". Tetrahedron Lett., 1970, 11, 769 - 772.

80. G. Le Fevre, J. Hamelin. "Retrocycloaddition dipolaire-1,3: formation d'ylures d'azomethine imines lors de la thermolise de pyrazolidines". Tetrahedron Lett., 1979, 20, 1757 - 1760.

81. V. V. Khau, J. Martineiii. "1,3-Dipolar cycloreversion of a 1,3,4-oxadiazolidine as a controlled azomethine imine surrogate for pyrazolidine synthesis". Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4323-4326.

82. F. Chung, A. Chauveau, M. Seltki, M. Bonin, L. Micouin. "Asymmetric 1,3-dipolar cycloadditions of a chiral nonracemic glyoxylic azomethine imine". Tetrahedron Lett., 2004, 45, 3127-3130.

83. R. Huisgen, F. P. Gambra. "1,3-Dipolar cycloadditions of aromatic azoxy compounds to strained cycloalkenes". Tetrahedron Lett., 1982, 23, 55 - 58

84. G. Le Fevre, J. Hamelin. "Existence d'une forme N-H stable de pyrazoline-4 lors de l'aromatisation de pyrazolidines 3,3-disubstituees en pyrazole. Mecanisme de la reaction". Tetrahedron Lett., 1978, 19, 4503 - 4506.

85. K. Rasmussen, D. R. Helton, J. E. Berger, E. Scearce. "The CCK-B Antagonist LY288513 Blocks Diazepam-Withdrawal-Induced Increases in Auditory Startle Response". Ann. N. Y. Acad. Sei., 1994, 713, 374 - 376.

86. W. Oppolzer. "Ein neuer, flexibler Zugang zu Pyrazolidinen und Pyrazolinen". Tetrahedron Letters, 1970, 11, 2199 - 2204.

87. Ю. С. Сыроешкина, В. В. Кузнецов, К. А. Лысенко, Н. Н. Махова. "Внедрение сероуглерода и нитрильной группы в диазиридиновый цикл 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в ионных жидкостях, катализируемое Et20-BF3". Изв. Акад. Наук. Сер. Хим., 2009, 362 - 375.

88. Dr. R. Grashey, К. Adelsberger. "Synthesis of 1,3,4-oxadiazolidines by 1,3-dipolar addition of azomethine imines to carbonyl compounds". Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1962, 1, 267 - 268.

89. Dr. R. Grashey, H. Leitermann, R. Schmidt, K. Adelsberger. "1,3-Dipolar addition of azomethine-imines onto alkylidene-imines, nitriles, and thiocyanates". Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1962, 1, 406 - 407.

90. K. Burger, H. Schikaneder, C. Zettl. "Stabile 1,5-Dipole durch elektrocyclische Ringöffnung von l,5-Diazabicyclo[3.3.0]oct-2-enen". Synthesis, 1976, 803 - 804.

91. Н. Н. Махова, А. В. Шевцов, В. Ю. Петухова. «Превращения диазиридинов и их конденсированных аналогов под действием электрофильных реагентов». Успехи химии, 2011, 80, 1087 - 1118.

92. С. Г. Злотин, Н. Н. Махова. «Реакции СН-кислот и 1,3-диполей в присутствии ионных жидкостей». Успехи химии, 2010, 79, 603 - 644.

93. S.G. Zlotin, N. N. Makhova, "Ionic liquids as substrat-specific recoverable solvents and catalysts of regio-, stereo- and enantioselective organic reactions," Mendeleev Commun., 2010, 20, 63-71

94. Yu.S. Syroeshkina, V.V. Kuznetsov, K.A. Lyssenko, N.N. Makhova, "Insertion of carbon disulfide into the diaziridine ring of 6-aryl-l,5-diazabicyclo[3.1.0]hexanes assisted by ionic liquids", Mendeleev Commun., 2008, 18, 42-44.

95. Yu.S. Syroeshkina, V.V. Kuznetsov, M.I. Struchkova, M.A. Epishina, N.N. Makhova, "Diaziridine ring expansion in 6-aryl-l,5-diazabicylo[3.1.0]hexanes on treatment with nitriles assisted by ionic liquids", Mendeleev Commun., 2008, 18, 207-209.

96. Yu.S. Syroeshkina, I.V. Ovchinnikov, V.V. Kuznetsov, V.V. Kachala, Yu.V. Nelyubina, K.A. Lyssenko, N.N. Makhova, "A new reaction of diaziridine ring expansion in 6-aryl-l,5-diazabicyclo[3.1.0]hexanes in ionic liquids", Mendeleev Commun. 2009, 19, 276-278.

97. Ю.С. Сыроешкина, Jl.Л. Ферштат, В. В. Качала, В.В. Кузнецов, и Н.Н. Махова, «Расширение диазиридинового цикла в 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах в реакции с активированными олефинами», Изв. Лн. Сер. хим., 2010, 1579-1588.

98. L. N. Jungheim, S. К. Sigmund, 1,3-Dipolar cycloaddition reactions of pyrazolidinium ylides with acetylenes. Synthesis of a new class of antibacterial agents. J. Org. Chem. - 1987. - Vol. 52. - p. 4007-4013.

99. L. N. Jungheim. "Bicyclic pyrazolidinone antibacterial agents. Synthesis of side chain analogues of carbapenems PS-5 and thienamycin". Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1889- 1892.

100. М. P. Clark, S. К. Laughlin, M. J. Laufersweiler, R. G. Bookland, T. A. Brugel, A. Golobiowski, M. P. Sabat, J. A. Townes, J.C. VanRens, J. F. Djung, M.G. Natehus, B. De, L. C. Hsieh, S. C. Xu, R. L. Walter, M. J. Mekel, S. A. Heitmeyer, К. K. Brown, K. Juergens, Ye. O. Taiwo, M. J. Janusz "Development of Orally Bioavailable Bicyclic Pyrazolones as Inhibitors of Tumor Necrosis Factor-a Production". J. Med. Chem., 2004, 47, 2724-2727.

101. B. Kurosu, JP Pat. 51133265 (A), Chem. Abstrs., 1977, 85, 63065a.

102. B. L. Walworth, US Pat. 4091106 (A); Chem. Abstrs., 1978, 86,\6вЫ].

103. P.-J. Alarco, Ya. Abu-Lebdeh, M. Armand. "Highly conductive, organic plastic crystals based on pyrazolium imides". Solid State Ionics, 2004, 175, 111 -720.

104. В. В. Кузнецов,С. А. Кутепов, H. H. Махова, К. А. Лысенко, Д. Е. Дмитриев. «1,5-Диазабицикло[3.1.0]гексаны и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептаны: новый метод синтеза, квантовохимические расчеты и рентгеноструктурное исследование». Изв. Ан. Сер. хим., 2003, 638-645.

105. М. Keller, A.Sido, P. Pale,J. Sommer. "Copper(I) Zeolites as Heterogeneous and Ligand-Free Catalysts: [3+2] Cycloaddition of Azomethine Imines" Chem. Eur. J., 2009,15, 2810-2817.

106. M. J. Aurell, L. R. Domingo, P. Perez, R. Contreras. "A theoretical study on the regioselectivity of 1,3-dipolar cycloadditions using DFT-based reactivity indexes". Tetrahedron, 2004, 60, 11503 - 11509.

107. A. Medvedev, O. Buneeva, and V. Glozer, "Biological targets for izatin and its analogues: implications for therapy" Biologies, 2007, 1, 151-162.

108. Ж. Г. Жунгиетту, M. А. Рехтер, "Изатин и его производные", Кишинев: Медицина, 1997.

109. J. F. М. de Silva, S. J. Garden, A. C. Pinto, "The Chemistry of Isatins: a Review from 1975 to 1999". J. Braz. Chem. Soc., 2001, 12, 273 - 324.

110. A. Gonzalez, J. Quirante, J. Nieto, M. R. Almeida, M. J. Saraiva, A. Planas, G. Arsequell, G. Valencia. «Isatin derivatives, a novel class of transthyretin fibrillogenesis inhibitors» Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009, 19, 5270 - 5273.

111. R. Grashey, K. Adelsberger. "Synthese von 1,3,4-Oxdiazolidinen durch 1,3-Dipolare Addition von Azomethin-iminen an Carbonyl-Verbindungen". Angew. Chem., 1962, 74, 292 - 293.

112. Ю. Б. Коптелов. «Каталитическое раскрытие диазиридинового фрагмента в 6-арил-1,5-диазаби-цикло[3.1.0]гексанах». Ж. Орг. Хим., 2006, 42, 1524-1528.

113. L. С. Behr, R. Fusco, С. Н. Jarboe, "Pyrazoles, pyrazolines, purazolidines, indazoles and condensed rings" in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", 1967, v. 22, p. 215. Ed. R. H. Wiley, Int. Publish, New York-London- Sydney.

114. J. B. Bastus. "The reaction of diazomethane with double bonds. - Part III (1). A stepwise and improved Buchner-Curtius-Schlottenberck reaction". Tetrahedron Lett., 1963, 4, 955 - 958.

115. А. П. Молчанов, Д. И. Сипкин, Ю. Б. Коптелов, Дж. Копф, Р. Р. Костиков. «Региоселективность присоединения 1,3-диполярофилов к 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанам». Журн. Орган. Химии, 2004, 40, 76-87.

116. Yu.B. Koptelov, S.P. Saik, A.P. Molchanov. "Thermal opening of the diaziridine fragment in 1-methyl- and 1,3,3-trimethyl-1,3,4,8b-tetrahydro-[l,2]diaziridino[3,l-a]isoquinolines in the presence of N-arylmaleinimides". Chem. Het. Сотр. 2008. 44, 860 - 867.

117. A. R. Katritzky, W-Q. Fan, De-Sh. Liang, Q-L. Li. "Novel dyestuffs containing dicyanomethylidene groups". J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 1541 - 1545.

118. Bruker, TOPAS 4.2 User Manual, Bruker AXS GmbH, Karlsruhe, Germany, 2009.

119. D.N. Laikov. "A new class of atomic basis functions for accurate electronic structure calculations of molecules". Chem. Phys. Lett. 2005, 416, 116 - 120.

120. D.N. Laikov. "Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets". Chem. Phys. Lett. 1997, 281, 151 - 156.

121. V. Favre-Nicolin, R. Cerny. "FOX, "free objects for crystallography': a modular approach to ab initio structure determination from powder diffraction". J. Appl. Crystallogr. 2002, 35, 734 - 743.

122.1.S. Bushmarinov, A.O. Dmitrienko, A.A. Korlyukov, M.Y. Antipin. "Rietveld refinement and structure verification using "Morse" restraints." J. Appl. Crystallogr. 2012, 45, 1187 - 1197 .

123. G. M. Sheldrick. "A short history of SHELX". Acta Crystallogr., Sect. A, 2008, 64, 112- 122.

124. Richard V. C. Carr , Richard V. Williams , Leo A. Paquette. "Dienophilic properties of phenyl vinyl sulfone and trans-l-(phenylsulfonyl)-2-(trimethylsilyl)ethylene. Their utilization as synthons for ethylene, 1-alkenes, acetylene, and monosubstituted alkynes in the construction of functionalized six-membered rings via [4 + 2] .pi. cycloaddition methodology". J. Org. Chem., 1983, 48, 4976 - 4986.

125. M. J. Frish, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, V. G. Zakrzewski, J. A. Montgomery, Jr. R. E. Stratmann, J. C. Burant, S. Dapprich, J. M. Millam, A. D. Daniels, K. N. Kudin, M. C. Strain, O. Farkas, J. Tomasi, V. Barone, M. Cossi, R. Cammi, B. Mennucci, S. Clifford, J. Ochterski, G. A. Petersson, P.Y. Ayala, K. Morokuma, D. K. Malick, A. D. Rabuck, K. Raghavachari, J. B. Foresman, J. Cioslowski, J. V. Ortiz, A. G. Baboul, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komazomi, R. Gomperts, R. L. Martin, D. J. Fox, T. Keith, C. Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, P. M. W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, J. L. Andres, C. Gonzales, M. Head-Gordon, E. S. Replogle, and J. A. Pople, GAUSSIAN 98, Revision A.9, Gaussian, Inc., Pittsburgh (PA), 1998.

137

126. S. Y. Mahmood, M.-C. Lallemand, L. Sader-Bakaouni, O. Charton, P. Verite, H. Dufat, F. Tillequin. "2-Substituted-3,7-dinitro-l l-oxatricycloundec-9-ene: an approach towards the synthesis of Ergot alkaloids". Tetrahedron, 2004, 60, 5105-5110.

127. С. Гиллерс, M. Берклава. «Синтез 1-фурил-2-нитроэтилена». Изв. Акад. НаукЛатв. ССР, 1959, 5, 115 - 120.

128. G. Spadoni, С. Balsamini, A. Bedini, G. Diamantini, В. Di Giacomo, А. Tontini, G. Tarzia. "2-[N-Acylamino(Cl-C3)alkyl]indoles as MT1 Melatonin Receptor Partial Agonists, Antagonists, and Putative Inverse Agonists". J. Med. Chem., 1998, 41, 3624-3634.

129. К. B. Wiberg, "Application of the pople-santry-segal CNDO method to the cyclopropylcarbinyl and cyclobutyl cation and to bicyclobutane". Tetrahedron, 1968, 24, 1083 - 1096.

130. S. C. Dakdouki, D. Villemin, N. Bar. "On-Column Solvent-Free Oxidative Cleavage Reactions of Vicinal Diols by Silica Gel and Paraperiodic Acid: Application to In-Situ Sequential Oxidation and Knoevenagel Reactions". Eur. J. Org. Chem., 2012, 780 - 784.

131. T. Ponpandian, S. Muthusubramanian. "Tandem Knoevenagel-[3+2] cycloaddition-elimination reactions: one-pot synthesis of 4,5-disubstituted 1,2,3-(NH)-triazoles". Tetrahedron Lett., 2012, 53, 59-63.

132. Ю. Б. Коптелов, M. X. Ким, А. П. Молчанов, P. P. Костиков. «Образование пергидропиразоло[1,2-£г]пирроло[3,4-с]пиразол-1,3-дионов при термолизе 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии N-арилмалеинимидов». Журн. Орган. Химии, 1999, 35, 116.

133. А. П. Молчанов, Д. И. Сипкин, Ю. Б. Коптелов, Р. Р. Костиков. «Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии N-арилмалеинимидов». Журн. Орган. Химии, 2001, 37, 888 - 898.