Эпоксиизоиндолы, конденсированные с гидрированным гетероазольным, гетероазиновым и бензодиазепиновым фрагментами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Лисовая Дарья Николаевна

• Лисовая Дарья Николаевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Лисовая Дарья Николаевна

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1. Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с

пятичленными карбоциклами.

10

2. Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с

тетрагидрофурановым фрагментом

12

3. Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с

тетрагидротиофеновым фрагментом 4. Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с пирролидиновым фрагментом

а) Синтез эпоксииндольного скелета

16

b) Синтез эпоксиизоиндольного скелетак

c) Синтез эпоксиизоиндольного скелета последовательностью реакций УгиЛМОАБ

ё) Синтез 3а,6-эпоксиизоиндолов, аннелированных с шестичленными

азагетероциклами

5. Получение эпоксинафталинов 1МОАБ реакцией

6. Получение эпоксихинолинов и эпоксиизохинолинов ГМОАБ реакцией

а X с ц

и и

7. Синтез 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированых с ядром пирана

8. Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с

семичленными гетероциклами Глава 2. Обсуждение результатов

1. Синтез эпоксиизоиндолов, конденсированных с оксазолами и оксазинами

2. Эпоксиизоиндолы конденсированные с тиазолами и тиазинами

3. Эпоксиизоиндолы конденсированные с пиримидинами и хиноксалинами

3

4. Эпоксиизоиндолы конденсированные с пирролохиноксалиновым фрагментом

5. Эпоксиизоиндолы конденсированные с пирролобензодиазепиновым фрагментом

Глава 3. Экспериментальная часть

Выводы

Список использованной литературы

Список аббревиатур и сокращений, использованных в диссертации

4ГС

Ac

Alk

aq.

Ar

Bn

Boc

BTA (БТА)

Bu, n-Bu

/-Bu

t-Bu

CuTC

DABCO

DBU

DCM, ДХМ

DDQ

DIC

DIPEA

DMAP

DMF, ДМФА

DMSO, ДМСО

DMTSF

eqv. экв.

Et

ЖШ IMDAF

четырехкомпонентные реакции

ацетил

алкил

водный

арил

бензил С6Н5СН2-трет-бутоксикарбонил бензотриазол п-бутил СН3СН2СН2СН2-изобутил СН3(СН3)СНСН2-трет-бутил (СН3)3С-Cu(I)-тиофен-2-карбоксилат 1,4-диазабицикло [2.2.2] октан

Диазабициклоундецен ^ ы' дихлорметан

2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон диизоцианат

Д#-диизопропилэтиламин 4-Д#-диметиламинопиридин Д#-диметилформамид диметилсульфоксид

диметил(метилтио)сульфоний тетрафторборат C3H9S2+BF4-

эквивалент

этил СН3СН2-

бензотриазол-1 -ил-ДД#',#'-тетраметилурониум гексафторофосфат

внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера фурана

in situ in vitro LA

LAH, ЛАГ liq.

m-CPBA Ме MSA MsCl

NOESY, ЯЭО

Ns-амид Nu

one-pot Ph

PhMe

Piv

PMB

PPA

Pr

i-Pr

p-TSA, п-ТСК

r.t., к.т.

TBS

TEA

TEBAC

Tf

TFA, ТФУК TFAA

без выделения в лабораторных условиях кислота Льюиса литий алюминийгидрид жидкий

м-хлорнадбензойная кислота метил СН3-

метансульфоновая кислота CH3SO3H

мезилхлорид (или метансульфохлорид) CH3SO2Cl

nuclear Overhauser effect spectroscopy, ядерный эффект

Оверхаузера

2-нитрофенилсульфамид

нуклеофил

без выделения промежуточных продуктов

фенил С6Н5-

толуол

пивалоил t-BuCO-п-метоксибензил 4-CH3OC6H4CH2-полифосфорная кислота пропил СН3СН2СН2-изопропил (СН3)2СН-п-толуолсульфокислота комнатная температура трет-бутилсилил (CH3)3C-Si-триэтиламин Et3N бензилтриэтиламмоний хлорид трифлат (трифторметансульфонат) CF3SO2-трифторуксусная кислота ангидрид трифторуксусной кислоты

THF, ТГФ тетрагидрофуран

TMS триметилсилил (CH3)3Si-

TMSOTf триметилсилил трифторметансульфонат F3C-SO2-OSi(CH3)3

UDA реакция Уги/Дильса-Альдера

А кипячение

ИК инфракрасный

кат. катализатор

МКР многокомпонентная реакция

^W микроволновое излучение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпоксиизоиндолы, конденсированные с гидрированным гетероазольным, гетероазиновым и бензодиазепиновым фрагментами»

Введение

Разработка малостадийных методов синтеза потенциально полезных или практически важных гетероциклических соединений на основе легкодоступного, желательно возобновляемого, исходного сырья - одна из стратегических задач органической химии. В этом контексте, синтезы на основе фурфурола и его, доступных в одну-две стадии, производных являются перспективным направлением, так как фурфурол может быть легко получен практически в неограниченном количестве из пентанозосодержащих отходов сельского хозяйства и деревообрабатывающей промышленности (початки и стебли кукурузы, стебли и лузга подсолнечника, солома и т.д.).

Одной из динамично развивающихся областей химии фурана является внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера (или IMDAF - InraMolecular Diels-Alder reaction of Furan), где фурановое ядро выступает в роли внутреннего диена. За последние 10 лет по этой тематике было опубликовано более 200 оригинальных работ. Эта реакция, как правило, протекает в мягких условиях, с хорошим выходом и диастереоселективно, позволяя за одну стадию создавать три-четыре новых асимметрических центра с заданной относительной конфигурацией, что открывает путь к большой группе перспективных синтонов на основе 7-оксабицикло[2.2.1]гептенового фрагмента.

В настоящей работе на основе фурфурола и его замещённых разработан универсальный метод построения эпоксиизоиндолов, конденсированных с различными азот-, кислород- и серосодержащими гетероциклами: оксазином, оксазолом, тиазином, тиазолом, хиназолином, перимидином, их бензоаннелированными аналогами, а также с пирроло[2,1-с]хиноксалином и пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепином. Таким образом, предложенный подход делает доступными для практического изучения перечисленные выше

гетероциклические системы, которые являются либо новыми, либо труднодоступными иными путями.

Обсуждаемая ниже стратегия включает в себя две стадии: получение на основе фурфурола соединений, содержащих а-фуриламиновый фрагмент и их последующая реакция тандемного ацилирования / циклоприсоединения с ангидридами а,Р-непредельных карбоновых кислот. Исследование механизма, регио- и стереонаправленности последней реакции носит фундаментальный характер и систематически изучается на кафедре органической химии РУДН, начиная с 2004 года, в рамках проектов РФФИ. В литературном обзоре, предшествующем диссертации, приведены данные, опубликованные после 2005 года.

I. Литературный обзор Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с пятичленными карбоциклами.

Среди превращений, описанных после 2005 года, одной из первых ключевых работ по синтезу оксатрициклодеценовых систем является публикация индийских химиков под руководством I. Namboothiri [1].

Легко доступный по реакции Анри 2-фурилнитроэтилен 1 вступал в реакцию Михаэля с аллилсодержащими нуклеофилами 2 с образованием 2-фурилнитроэтанов 3.

Схема 1

Выход и соотношение аддуктов 4 и 5 в зависимости от условий IMDAF Таблица 1

X Y условия выход 3, условия IMDAF выход соотношение

реакции % 4+5, % 4:5

Михаэля

a CH2 Br Mg, THF, -78 °С, 15 мин 78 o-CeH4Me2, Д, 4 д смесь -

b C(CO2Et)2 H NaH, THF, 0 °С ^ кт, 45 мин 61 PhMe, Д, 2 д 70 85:15

Несмотря на то, что промежуточный продукт 3а образуется с хорошим

выходом, внутримолекулярного циклоприсоединения между фурильным и

непредельным фрагментами в нём не происходит даже в жестких условиях.

Напротив, аддукт 3Ь легко вступает в IMDAF реакцию при кипячении в

толуоле в течение 2 дней. Реакция протекает с относительно высоким

10

выходом (70%) и хорошей диастероселективностью (соотношение 4Ь:5Ь составило 85:15). Подобное различие в реакционной способности фурилалкенов 3а и 3Ь предположительно объясняется торсионным эффектом (эффектом Торпа-Ингольда) двух сложноэфирных фрагментов, наличие которых в соединении 3Ь играет важную роль в содействии циклоприсоединению [1].

Аналогичный подход, основанный на взаимодействии фурилэтиленов с ^нуклеофилами, был реализован в работе [2]. Кетоны 7а,Ь и акрилат 7с, содержащие фурильный фрагмент в Р-положении, были использованы для построения карбоциклов, конденсированных с 7-оксанорборненами. В качестве нуклеофила в реакции Михаэля использовался доступный аллилмалонат 6. Авторы отмечают, что аллилмагнийгалогениды и гомоаллильные реагенты Гриньяра не подходят для этой цели, так как олефиновый фрагмент в соответствующих аддуктах Михаэля не будет в достаточной степени активирован, для успешного внутримолекулярного циклоприсоединения к фурановому ядру.

Взаимодействие диэтилаллилмалоната 6 с кетонами 7а,Ь,с проводилось в условиях межфазного катализа (KOH / бензилтриэтиламмонийхлорид (TEBAC)) без растворителя. Михаэлевские аддукты 8а,Ь образуются с хорошими выходами, а их алкоксианалог 8с ^ = OEt) - лишь с выходом 38%. Синтезированные таким образом фураны 8 подвергаются IMDAF реакции при нагревании в толуоле в течение 1 -2 дней, с образованием смеси диастереоизомерных аддуктов 9 и 10, их выход и соотношение приведены в таблице 2 [2].

Схема 2

о

бю2с

^СОР кон

7а,Ь,с -

+ ТЕВАС, Л

CO2Et

8а-с

E=CO2Et, Р = Ме, Ph,OEt

о

Н E 9а-с

н

РОС

E

10а-с

6

Выход и соотношение продуктов 9 и 10 Таблица 2

1 R Время, ч 8, выход,% Условия Выход 9+10,% Соотношение 9/10

a Me 10 82 Д, PhMe, 1 д 73 83:17

Ь Ph 8 77 Д, PhMe, 1 д 87 82:18

c OEt 72 38 Д, PhMe, 1.5 д 77 84:16

Завершая этот раздел следует упомянуть сообщение Демиркана [3] о неудачной попытке циклизации винилбромида 11 в циклоаддукт 12, которое не происходило ни при кипячении в толуоле в течение 4 дней, ни в более жестких условиях.

Схема 3

Таким образом, на сегодняшний день имеется лишь одна надёжная стратегия, позволяющая получать производные 7-оксабицикло[2.2.1]гептена, аннелированного с циклопентановым кольцом, которая заключается в присоединении аллильных нуклеофилов к фурилэтиленам и последующей термической циклизации образующихся непредельных производных.

Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с тетрагидрофурановым фрагментом

При кипячении бромалкенилфуранов 13 в толуоле (110 оС) в течение 4 дней образуются экзо-продукты внутримолекулярного циклоприсоединения 14а,Ь. Взаимодействие сопровождается умеренными выходами и высокой стереоселективностью. В результате циклоприсоединения в случае аддукта 14а соотношение раскрытой циклической форм равно 62:38, а в случае аддукта 14Ь - 67:33. [3]

Схема 4

R

.о

O

13а ,Ь

PhMe

А

O Р

Br

а: Р=Н Ь: Р=СН3

О *

Вг

14а ,Ь

(40-44%)

В продолжение работ по изучению реакций внутримолекулярного циклоприсоединения, процесс циклоприсоединения был осуществлён в микроволновой печи в отсутствии растворителя. Было обнаружено, что в течение 12 мин. облучения соединения 15 достигаются наилучшие результаты, при дальнейшем облучении реагенты начинают разлагаться. Хотя выход аддукта 16 в условиях микроволнового облучения несколько ниже, чем при обычном нагревании, значительная экономия времени позволяет этой процедуре быть альтернативой нагреванию. [4]

Схема 5

Вг

-О.

О

Вг.

О

12 мин

15 16 (32%)

В работе [1] ученые индийского технологического института использовали в качестве исходного Р-фурил-Р-аллилоксинитроэтан 18. Его

синтез осуществляли через присоединение по Михаэлю аллилового спирта 17 в присутствии трет^-бутоксида калия к фурилнитроалкену 1 при -10 °С в ТГФ. Внутримолекулярное циклоприсоединение в аллиловом эфире 18, происходящее при кипячении в толуоле в течение 4 дней, приводило к образованию трициклических систем 19 и 20 с суммарным выходом 67%. Особенностью этой IMDAF реакции является диастереоселективное образование аддукта 19 (19:20 = 81:19) в котором тетрагидрофурановое кольцо экзо-сочленено с оксабициклогептеновым фрагментом.

Схема 6

2 67%

Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с тетрагидротиофеновым фрагментом

Циклоаддукты 22а,Ь образуются при кипячении исходных бромалкенилфуранов в толуоле (110 °С) в течение 4 дней. Выходы продуктов IMDAF реакции составляют соответственно 35 и 32%. Процесс протекает через экзо-переходное состояние, при этом атом брома оказывается в трансположении относительно эпоксидного мостика. [3]

R

PhMe

A

O R

//

21a,b

Br

a: R=H b: R=CH3

S s S Br

22a,b

(32-35%)

При облучении бромалкенилфурана 23 в микроволновой печи в течение 12 мин. в отсутствии растворителя образуется продукт внутримолекулярного циклоприсоединения 24, с выходом 30%. [4]

Схема 8

Br

|W

-O

S

S

12 минут \_.

23 24 (30%)

Аддукт реакции Михаэля 26, полученный с выходом 94% из аллил-меркаптана 25 и Р-фурилнитроалкена 1 в присутствии триэтиламина, при кипячении в ксилоле в течение 4 дней образует трициклические тетрагидротиофены 27 и 28 с высокой диастереоселективностью (27:28 (88:12)) и суммарным выходом 57%. [1]

Схема 9

lis

NO,

/

O

O

Michael

HSv,/-^ 25

_ S

addition / \

i=\ f

IMDAF

NO2

VO

26 (94%)

H^f-

ON

H

O2N

28

27 88:12 2 57%

В присутствии триэтиламина при взаимодействии аллилмеркаптана 30 с кетоном 29а образуется Михаэлевский аддукт 31а с выходом 64% (таблица 3). При кипячении сульфида 31а в толуоле в течение 4 дней, протекает IMDAF реакция с образованием аддуктов 32а и 33а с общим выходом 67% в соотношении 86:14. В обоих изомерах тетрагидротиофеновое кольцо экзо-конденсировано к оксанорборненовому каркасу.

S

S

Аналогичным образом кетон 29Ь подвергается сопряженному присоединению аллилмеркаптана 30 с образованием 1,4-аддукта 31Ь с сопоставимым выходом (63%, таблица 3, № 2). При кипячении в толуоле аллилсульфид 31Ь превращается в аддукты 32Ь и 33Ь с выходом 59% и соотношением 87:13. 2-Фурилкетоенон 29с, обладающего двумя активирующими группами (COMe), так же образует Михаэлевский аддукт 31с и подвергается внутримолекулярному [4+2]-циклоприсоединению с образованием изомерных 32с и 33с (таблица 3, № 3). [2]

Схема 10

Р1

+ ТГФ,24ч ^ У^ А

о РГС0К2 Н рлоор

30 31а-с 2_ 32а-с З3а-С

а: Р1 • = Н, Р2 = Ме

Ь: Р1 = Н, Р2 = РИ

с: Р1 = СОМе, Р = Ме

Выходы и соотношение аддуктов 32 и 33 после IMDAF Таблица 3

1 R2 Выход продукта 31, % Время IMDAF Выход 32+33, % 32/33

a H Me 64 4 д 67 86:14

Ь H Ph 63 4 д 59 87:13

c COMe Me 59 3 д 51 87:13ы

[а] минорный изомер 5с не удалось выделить в чистом виде.

Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с пирролидиновым фрагментом Синтез эпоксииндольного фрагмента

В 1990 годах научной группой под руководством А. Падва был разработан простой метод синтеза труднодоступных иными способами N защищённых 2-аминофуранов [5]. На их основе был получен широкий спектр производных, содержащих алкенильный фрагмент в боковой цепи и исследованы их реакции внутримолекулярного [4+2]-циклоприсоединения, что позволило группе найти новые подходы к получению ряда природных веществ, в том числе к алкалоидам катарантину (сМИагапШпв), эрисотрадимину (егузМгат1Шпв), кокулолидину (сосси1о11Жпе). В настоящем обзоре отражены результаты этой исследовательской группы, наиболее тесно связанные с основной частью настоящей диссертации.

Было обнаружено [6], что в случае R = H IMDAF реакция ароматизации фурилкарбамата 34 (схема 11) проходит легко с образованием единственного продукта - индолинона 36 с высоким выходом. Когда во втором положении непредельного заместителя, находится группа отличная от водорода, термическая циклизация через цвиттер-ион 37, приводит к образованию гексагидроиндолдиона 38Ь-^

Схема 11

О

.и

Вое

А

О

В

34а ^

В

О

О

N

Вое

о0 В

а: В = Н,

Ь: В = Ме, с: В = С6Н3(ОМе)2, Ь: В = СО2Ме

35а-Ь

В = н

О

О

Вое 37Ь-Ь

О

В ^ н В

■и

\

36 Вое

О

N

V

Вое

38Ь-Ь (71-87%)

[4+2]-Циклоприсоединение в фуранах 34а^ протекает при нагревании до 165 °С в течение нескольких часов, при этом промежуточные продукты реакции Дильса - Альдера 35а^ не удаётся выделить или обнаружить в реакционной смеси [7].

Эпоксииндолоны 42а-е были получены из соответствующих алкенилфуранов 41а-е [7]. 2-Имидофураны 41а-е могут быть синтезированы последовательностью реакций ^-литирования, а затем ^-ацилирования карбамата 40а ангидридами карбоновых кислот 39а-е. Образующиеся имидофураны 41а-d быстро циклизуются при комнатной температуре с образованием продуктов Дильса-Альдера 42а^ с выходами 41-77%.

В случае использования ангидрида 39d, активированного сложноэфирной группой, имидофуран 4Ы не был выделен, из-за его спонтанной циклизации (циклизуется даже при 0 °С). С другой стороны, для превращения наиболее стерически нагруженного фурана 41е в аддукт 42е, потребовалось 4-х часовое выдерживание при температуре 90 °С.

Схема 12

я2 о

0С02'Ви

39а-е л-ВиЫ^ 40а: Я = Н

К1Г, 0 0С, ТНР '—ЫВоо -

о я я

40Ь: Я = □

1 0-90 ОС

Воо

о

41а-е

0 1.лЯ2 ВооЫ-

о

42а-е (41-77%)

а Я1 = Н Я2 = Н

Ь Я1 = Н Я2 = Ме

с Я1 = Н; Я2 = РИ

6 Я1 = Н Я2 = С02Ме

е Я1 Я2 — -СН2СН2СН2-

РИМе, 140 ОС 3-14 ч

ВооЫ

чЯ1 лЯ2

о

43Ь-е (90-92%)

Таким образом, заместители в диенофильном фрагменте оказывают существенное влияние на скорость внутримолекулярного [4+2] циклоприсоединения в карбаматах 41а-е. С другой стороны, как показано в работе [7], влияние на реакцию заместителей в диеновом фрагменте не столь драматично.

Реакция ангидрида винилуксусной кислоты 39а с ^литированными

карбаматами 44а,Ь при комнатной температуре приводит к образованию

эпоксииндолонов 45а,Ь в одну стадию с выходами до 60 %. Интересно, что

аналогичная IMDAF реакция имидофуранов 46а,Ь, полученных таким же

образом, протекает почти диастереоспецифично (соотношений изомеров >

18

Я

20:1) с образованием цис-замещенных циклоаддуктов 47а,Ь с выходами 96 и 98% соответственно.

Рассматриваемые в этом разделе реакции внутримолекулярного [4+2]-циклоприсоединения в производных 2-аминофурана, как правило протекают легко и с высокой скоростью даже с малоактивными внутренними диенофилами. Это связано с уникальными свойствами диеновой системы 2-аминофурана. Во-первых, атом азота, обладая положительным мезомерным эффектом, делает этот фрагмент одним из лучших диенов в реакции Дильса-Альдера (прямые электронные требования). Во-вторых, увеличение скорости внутримолекулярного [4+2]-циклоприсоединения наблюдающееся в 2-(Ы-алкенил-N-Boc)аминофуранах, вероятно связано с сильным ограничением вращения вокруг как амидной связи ^^ так и связи C-C алкенильного фрагмента. При этом наиболее стабильным оказывается конформер, который близок по своим параметрам к пространственному строению переходного состояния реакции Дильса-Альдера.

В некоторых случаях имеется возможность изолировать весьма неустойчивые оксабициклические продукты (например, 42а-е), чему способствует как низкая температура синтеза, так и наличие карбонильной группы у атома азота, что снижает его основность, замедляя таким образом

Схема 13

46а,Ь

а: Р = СНз Ь: Р= РИ

47а: (96%) 47Ь: (98%)

разрыв связи СЮ эпоксидного мостика. В более жестких условиях (> 100 °С) эпоксициклоаддукты типа 42Ь-е легко превращаются в соответствующие гидрированные индолиноны 43Ь-е.

Стереохимия описанных циклизаций жёстко подчиняется экзо-геометрии переходного состояния реакции Дильса-Альдера, когда в продуктах реакции заместитель алкенильной цепочки цис-ориентирован по отношению к кислородному мостику. Ни в одном случае не удалось зафиксировать изомерные эндо-аддукты циклоприсоединения. Этот результат объясняется тем, что в динамическом равновесии реакций внутримолекулярного циклоприсоединения экзо-аддукты являются более термодинамически стабильными. Дис-диастереоселективность наблюдаемую при циклизации имидофуранов 46а,Ь можно объяснить, как результат подхода фуранового кольца к наиболее стерически доступной л-плоскости двойной связи. [7]

Заметим, что внутримолекулярное циклоприсоединение в 2-аминофуранах, как правило, является более успешной стратегией из-за более высокой реакционной способности исходных субстратов и из-за большей степени контроля стереоселективности, по сравнению с межмолекулярным вариантом.

В работе [8] описаны примеры внутримолекулярного циклоприсоединения в 5-алкилтиозамещённом фуране 49а-^ Серусодержащие фураны довольно редко используются в реакциях циклоприсоединения.

Взаимодействие имидов 48 с диметил(метилтио)сульфоний тетрафторборатом (DMTSF) приводит к образованию фуранов 49 с выходами 40-70 %. Нагревание этих фуранов в толуоле инициирует внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера с образованием промежуточного эпоксиизоиндола 50. Интересной особенностью его дальнейшей трансформации является необычная 1,2-миграция

тиометильного заместителя, завершающаяся образованием дикетоиндолов 51 с выходами до 70% [8,9].

Схема 14

р

о о

ОР1У

не

Меч

о

N Ме 48а^

ОМТБР

БМе

а: Р = е02Ме; Ь: Р =Ме; с: Р = РИ; d: Р = н

БМе

о

=ен2

РИМе, А

Р

49а^ (40-70%)

Ме

С^^-БМе суЪ0

о

50а-d

о

о

51a-d (42-72%)

Внутримолекулярный вариант реакции в фуранах был использован в синтезе алкалоида минфиенсина (тт/гет/пе) [10], который начинается с реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияура коммерчески доступного бороната 52 с винилйодидом 53, образующийся при этом амид 54 был выделен с выходом 63%. После защиты гидроксильной группы мезилатный фрагмент ацетанилида 55 замещался на аллиламинный (амин 56, R = Ц), завершая цепочку синтезa #-Boc-карбамата 57. Введение фуранового кольца в молекулу осуществлялось под действием каталитической системы Бухвальда - при нагревании смеси ацетанилида 57 и 2-бромфурана с катализатором Cu(I)-тиофен-2-карбоксилатом (CuTС) в присутствии Cs2CO3 в толуоле при 90 °С. В этих условиях происходит одновременное арилирование амидного азота и спонтанная реакция Дильса-Альдера промежуточного 2-аминофурaна в эпоксикарбазол 59. Сходная последовательность реакций может быть выполнена и без защиты аминогруппы - вторичный амин 56 превращается в аддукт 58 с выходом 82%.

Ме^О ЫН

52

'О\/

О~т

к

(РИзР)4Рс1

Ыа2СО3

I

Н2С

О

58: К = Н (82%) 59: К = ¿-Бое

53

СиТС

Сэ2СО3

Ме^О -ЫН

X

ОН СН2

мот ми Г 54: X = ОН (63%) М5С''ЫВзС 55: X = ОМэ (88%)

^Г 56:К=Н(72%) ЫЫ3 ^57: К = ¿-Бое (7-

(74%)

Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера в замещённых 3-циано-2-аминофуранах 61а-И, получаемых алкилированием амидов 60 4-бром-1-бутеном в присутствии гидрида натрия в ДМФА, проходит через промежуточное формирование эпоксииндолов 62а-И и последующие стадии раскрытия / дегидратации до дигидроиндолов 63а-И [11].

Отметим, что, если ацетамиды 60а^ алкилируются до соответствующих продуктов 61а^ с выходами 55-60%, то в тех же условиях бензамиды 60е-И дают алкилпроизводные 61е-И с крайне низким выходом (56 %). По всей вероятности, такие затруднения связаны со стерическим фактором - наличием фенильного радикала по соседству с амидной группой.

Схема 16

СЫ

СЫ

// V V

Бг"

ЫНСОК

7 \\ ХОР1 180°С

ЫаН

О

60а-И

СЫ сок

-к

К2

-Н,О

СЫ СОК1 -ы

61а-И (5-60%) Выходы дигидроиндолов 61 и 63

62а-И

63а-И

(74-85%)

Таблица 4

а

Ь

с а е f И

Me Me Ph Ph Ph Ph

4-MeC6H4 4-аc6H4 Ph 4-MeOC6H4 4-MeC6H4 4-ac6H4

56 55 6 4 6 5

R2 выход

Me Me

Ph 4-MeOC6H4 60 66

2

1

2

К

N

2

К

2

К

61,%

выход 63,

%

84

82

83

74

77

79

83

85

Авторами работы [12] было показано, что двойная C=С связь пиррольного фрагмента индола, которая, как известно, проявляет слабые диенофильные свойства, при микроволновом излучении может вступать в реакцию внутримолекулярного циклоприсоединения.

Нагревание индола 64 до 150 °С в микроволновом реакторе в присутствии каталитических количеств MgI2 сопровождается каскадом превращений и приводит к образованию целевого тетрацикла 67 с выходом 95%. Триггером процесса является IMDAF реакция и первоначальное образование эпоксикарбазола 65, эпоксидный мостик которого раскрывается под влиянием кислоты Льюиса до интермедиата 66. Последующее депротонирование и кетонизация образующегося енола приводит к молекуле

67.

Схема 17

Ас 65

67 (95%) Ас

Ас

66

Описанное внутримолекулярное [4+2]-циклоприсоединение / каскадная перегруппировка индолил замещенного амидофурана, приводящие к образованию тетрациклической структуры 67, являются ключевыми в синтезе алкалоида (±)-стрихнина [12].

В обзоре, опубликованном японскими химиками в 2005 году, был приведен пример синтеза одного из алкалоидов, относящегося к классу пирролофенантридинов [13]. Используя в качестве ключевой стадии IMDAF реакцию в №алкенил-2-аминофуранах 68а,Ь был предложен новый общий метод синтеза галантанов 73а,Ь [14]. Внутримолекулярное циклоприсоединение в амидофуранах 68а,Ь, протекает либо при температуре (165 °С), либо с использованием условий Грико (5.0 М LiCЮ4/Et2O при 100 °С) [15], с образованием 2,3-дигидроиндолов 72а,Ь. Очевидно, реакция протекает через начальное [4+2]-циклоприсоединение, как показано на схеме 17, с образованием эпоксиизоиндолов 69а,Ь, которые легко претерпевают раскрытие эпоксидного мостика до промежуточной цвиттер-ионной структуры 70а,Ь. После миграции протона и последующей дегидратации в диенах 71а,Ь, образуются дигидроиндолы 72а,Ь с выходами 79 и 80% соответственно. Трансформация в целевые алкалоиды 73а,Ь производилась стандартными методами - внутримолекулярной реакцией арил-сочетания, с последующим декарбоксилированием.

Схема 17

RO RO

5M LiClO.

'4

N

Br ) 68a,b

Et2O, 100°C

CO2Me

O

CO2Me

69a,b

CO2Me

70a,b

O

O

71a,b

CO2Me OH

72 a (79%), 72 b (80%)

O

a) Bu3SnSnBu3, hv ro

b) KOH/MeOH, А, 2ч

Cu, хинолин, 225°C, 2,5 ч

CO2Me

a: R = CH

b: R = -CH

3,

2-

73a (81 %), 73b (80%)

Богер с сотрудниками сообщили о более сложном синтезе

24

O

O

H

O

ангидроликорин-7-она 73b [16,17], включающем IMDA реакцию, в котором в качестве ключевого интермедиата использовались №алкенил-2-амино-1,3,4-оксадиазолы 74. Стадия внутримолекулярного циклоприсоединения в оксадиазолах 74 проводилась при нагревании до 230 °С, что через ряд промежуточных интермедиатов приводило к образованию интермедиата 79. Реакция начинается с [4+2]-циклоприсоединения метоксивинильного фрагмента молекулы 74b к оксадиазольному. Далее промежуточный аддукт 75b с потерей молекулы азота превращался в карбонилилид 76b, который после элиминирования молекулы метанола ароматизуется, превращается в фурановый интермедиат 77b. Так же, как и в случае работы [14], 2-амидофуран 77b претерпевает внутримолекулярное циклоприсоединение и последующую ароматизацию, образуя в итоге пентациклическую структуру 79b. Декарбоксилирование метилового эфира 79b до целевого 73b осуществляется стандартными методами.

Схема 18

о

1,3,5-(/-Рг)зС6Из

24 ч, 230 °С

MeO

74b

N CO2Me

O

O

<

O

O

77b

O

CO2Me

O

2

N O

CO2Me O

KOH/MeOH, A, 2ч Cu, хинолин, A

79b (72%)

CO2Me

O

73b (61%)

Синтез эпоксиизоиндольного скелета

Система изоиндола приобретает практическую важность по мере обнаружения её в природных физиологически активных объектах. Леноксамин, аристоягонин, нуевамин, хиленин (lennoxamine, aristoyagonine, nuevamine, МЫтж) - лишь несколько наиболее известных алкалоидов, чей скелет содержит изоиндолоновую систему. Хотя алкалоиды хиленин и леноксамин не обладают выраженными фармакологическими свойствами, их уникальная структура привлекала внимание химиков-органиков, и в течение последних двадцати лет было предложено большое количество стратегий для синтеза этих интересных с синтетической точки зрения объектов.

Рисунок 1

!еппохат1пв

МеО

ОМе ОМе О

ЫМе

<х

О НО

ОМе

оЫ!епте

nuevаmlne

О

МеО"

МеО апв^уадопте

Помимо природных продуктов, изоиндолоновый скелет встречается и в лекарственных препаратах. Среди производных изоиндола известны вещества обладающие гипотензивным, противовирусным, антилейкимийным действием, а также нейролептики (lenalidomide - противоопухолевое и антиангиогенное действие, pomalidomide - иммуномодулятор, pazinaclone -седативное, успокоительное [18].

Рисунок 2

O

O

nh2

lenalidomide

n ^ sy=o NH

O

O

N ^ ^=O /y NH

O O

NH2 pomalidomide

( 3)-раи'пас1опе

Перечисленные выше практические аспекты сделали актуальным разработку простого метода получения изоиндольного фрагмента на основе доступных исходных соединений. Одним из наиболее простых и удобных методов синтеза производных изоиндолона, оказался метод, основанный на внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера в производных ^алкенил-2-фурфуриламинов. Количество публикаций по этой тематике давно превысило сотню, в этой связи мы в настоящей главе литературного обзора обобщим лишь наиболее поздние данные.

Акриламид 80, полученный ^ацилированием фурфуриламина 79 акрилоилхлоридом в присутствии Cs2CO3, не подвергается IMDAF реакции в кипящем толуоле. Однако введение к атому азота заместителя (фурфурилбензилакрилоиламид 83) позволяет осуществить внутримолекулярную циклизацию в 7-оксанонборнен 84.

Схема 19

HoN

O

Ov

v\ //

Cl

O

HN

Cs2CO3

79

OHC-./O4 a)BnNH2

-o

o,

80 (95%) BnN

110 °C

-X—»

O

о

b) NaBH3CN, CF3COOH

Ov

y\ //

Cl

BnN

110 °C

BnN

O Л H

Cs2CO3

O

v\ //

83 (95%)

O^

ч ✓

84 (86%)

81 82 (71%)

Для увеличения синтетической привлекательности продуктов циклоприсоединения типа 84, была сделана попытка ввести в их структуру

H

хорошую уходящую группу. Для реализации этой цели были синтезированы ^ис-3-иодакриламиды 86а-с. ^-Нитрозоамид 86а был получен из акриламида, образованного в результате взаимодействия ^ис-3-иодакриловой кислоты и фурфуриламина фГС, пиридин, DMAP), с общим выходом 76%. N-Bn и N PMB акриламиды 86Ь и 86с были синтезированы ацилированием вторичных аминов 85Ь и 85с соответственно. Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера ^ис-3-иодакриламидов 86а-с проводилась в кипящем толуоле в течение 48 ч. Было установлено, что из ^нитрозоамида 86а в этих условиях невозможно получить соответствующий 7-оксанорборнен 87а, так как нитрозогруппа элиминируется при температуре 110 °С. С другой стороны, амиды 86Ь и 86с с бензильными заместителями легко циклизуются с образованием экзо-эпоксиизоиндолов 87Ь и 87с с умеренными выходами. Это первый пример внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера в стерически затруднённых ^ис-3-иодакриламидах.

Схема 20

85а-с 86а-с (48-89%) 87а-с (0-87%)

а: ЫО;

Ь: Вп;

с: РМВ

Условия реакции: а) HOOCCH=CHI, БГС (диизоцианат), пиридин, DMAP (диметиламинопиридин), CH2Q2;

Ь) NaNO2, ЛсОН, Ac2O; c) aCOCH=CHI, CsCOз

Еще один пример внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера, когда фурфурол используется в качестве альдегидного компонента в МКР (многокомпонентных реакциях), показан на схеме 21. Промежуточный акриламид 89 без выделения подвергался нагреванию. Хроматографическое разделение реакционной смеси позволило выделить циклоаддукт 90 с выходом 49% [20]. В реакцию вступает наиболее активный диенофильный N акрилоиламидный фрагмент.

Схема 21

о сно

0.1 еду ТМБОЛ7, СН2С12 СН2=СНСОС1

ОТВ8 =/ 88

РИМе, 110 °С

Н

о

N

н -сно

90 (49%)

Известно, что изоиндолоны широко используются в качестве строительных блоков в синтезе различных лекарственных веществ. Аналогично и кумарины, благодаря различным видам биологической активности, на протяжении долгих лет вызывают значительный синтетический и фармакологический интерес. Работа индийских ученых [21] посвящена синтезу структур, которые содержат одновременно кумариновые и изоиндолоновые фрагменты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лисовая Дарья Николаевна, 2016 год

V. Список литературы

1. Irishi N. N. Namboothiri, Madhu Ganesh, Shaikh M. Mobin, Miriam Cojocaru. A stereoselective and atom-efficient approach to multifunctionalized five- and six-membered rings via a novel Michael-initiated intramolecular Diels-Alder furan reaction. // J. Org. Chem - 2005 -Vol. 70 - P. 2235 - 2243.

2. Mamta Dadwal, Manoj K. Kesharwani, Vaishalee Danayak, Bishwajit Ganguly, Shaikh M. Mobin, Rajendran Muruganantham, and Irishi N. N. Namboothiri. Synthetic and theoretical investigations on the construction of oxanorbornenes by a Michael addition and intramolecular Diels-Alder furan reaction // Eur. J. Org. Chem. - 2008 - P. 6106 - 6118.

3. Aydin Demircan, Muhsin Karaarslan and Ersen Turac. A facile synthesis of heterotricycles from furfurylbromoalkenes using thermal IMDA cycloaddition. // Heterocycl. Commun. - 2006 - Vol. 12, Nos. 3-4 - P. 233

- 240.

4. Muhsin Karaarslan, Ersen Gokturk and Aydin Demircan. Thermal intramolecular Diels-Alder reaction of furan; synthesis of nitrogen tetracycles, isobenzofuran and isobenzothiophene. // J. Chem. Res.- 2007 -P. 117 - 120.

5. a) Albert Padwa, Tianhua Wu. Preparation of 2-amido substituted furans using the Curtius rearrangement of furan-2-carbonyl azide. // ARKIVOC - 2000 - Vol. 3 - P. 193 - 201.

b) Kenneth R. Crawford, Albert Padwa. Copper-catalyzed amidations of bromo substituted furans and thiophenes. // Tetrahedron Lett.

- 2002 - Vol. 43 - P. 7365 - 7368.

6. Padwa, A.; Brodney, M. A.; Dimitroff, M. A New Method for the Formation of Octahydroindole Alkaloids via the Intramolecular Diels-Alder Reaction of 2-Amidofurans. // J. Org. Chem. - 1998 - Vol. 63 -P. 53045305.

7. Albert Padwa and Qiu Wang. Rhodium(I)-catalyzed nucleophilic ring-opening reactions of oxabicyclo adducts derived from the [4 + 2]-cycloaddition of 2-imido-substituted furans. // J. Org. Chem. - 2006 - Vol. 71 - P. 3210-3220.

8. Albert Padwa, and Scott K. Bur The domino way to heterocycles. // Tetrahedron. - 2007 - Vol. 63 - P. 5341 - 5378.

9. Albert Padwa, John D. Ginn, Scott K. Bur, Cheryl K. Eidell, and Stephen M. Lynch. Synthesis of azapolycyclic systems via the intramolecular [4 + 2]-cycloaddition chemistry of 2-(alkylthio)-5-amidofurans. // J. Org. Chem. - 2002 - Vol. 67 - P. 3412 - 3424.

10. Gang Li and Albert Padwa. Intramolecular Diels - Alder cycloaddition/rearrangement cascade of an amidofuran derivative for the synthesis of (±)-minfiensine. // Org. Lett. - 2011 - Vol. 13 - No 15 - P. 3767 - 3769.

11. Hiroshi Maruoka, Fumi Okabe, Yoshimichi Koutake, Eiichi Masumoto, Toshihiro Fujioka, and Kenji Yamagata. Synthesis of dihydroindoles and tetrahydroquinolines by the intramolecular Diels-Alder reaction of N-alkenylated 2-acylamino-3-furancarbonitriles. // Heterocycles-2010 - Vol. 81 - No 6 - P. 1467 - 1484.

12. Hongjun Zhang, Jutatip Boonsombat, and Albert Padwa. Total synthesis of (±)-strychnine via a [4 + 2]-cycloaddition/rearrangement cascade. // Org. Lett. - 2007 - Vol. 9 - No 2 - P. 279 - 282.

13. Ken-ichi Takao, Ryosuke Munakata, and Kin-ichi Tadano. Recent advances in natural product synthesis by using intramolecular Diels-Alder reactions. // Chem. Rev. - 2005 - Vol. 105 - P. 4779 - 4807.

14. Albert Padwa, Martin Dimitroff, Alex G. Waterson, Tianhua Wu. IMDAF cycloaddition as a method for the preparation of pyrrolophenanthridine alkaloids. // J. Org. Chem. - 1998 - Vol. 63 - P. 3986 - 3997.

15. Paul A. Grieco, Joseph J. Nunes, and Micheal D. Gaul. Dramatic rate accelerations of Diels-Alder reactions in 5 M lithium perchlorate-diethyl ether: the cantharidin problem reexamined. // J. Am. Chem. Soc. - 1990 -Vol. 112 - P. 4595 - 4596.

16. Wilkie, G. D.; Elliott, G. I.; Blagg, B. S. J.; Wolkenberg, S.E.; Soenen, D. R.; Miller, M. M.; Pollack, S.; Boger, D. L. Intramolecular Diels-Alder and tandem intramolecular Diels-Alder/1,3-dipolar cycloaddition reactions of 1,3,4-oxadiazoles. // J. Am. Chem. Soc. - 2002 -Vol. 24 - P. 11292 - 11294.

17. Wolkenberg, S. E.; Boger, D.L. Total synthesis of anhydrolycorinone utilizing sequential intramolecular Diels-Alder reactions of a 1,3,4-oxadiazole. // J. Org. Chem. - 2002 - Vol. 67 - P. 7361 - 7364.

18. Klaus Speck, Thomas Magauer. The chemistry of isoindole natural products. // Beilstein J. Org. Chem. - 2013 - Vol. 9 - P. 2048 - 2078.

19. Minoru Ikoma, Masato Oikawa, Makoto Sasaki. Synthesis and domino metathesis of functionalized 7-oxanorbornene analogs toward cis-fused heterocycles. // Tetrahedron. - 2008 - Vol. 64 - P. 2740 - 2749.

20. James D. Sunderhaus, Chris Dockendorff, Stephen F. Martin. Synthesis of diverse heterocyclic scaffolds via tandem additions to imine derivatives and ring-forming reactions. // Tetrahedron. - 2009 - Vol. 65 - P. 6454 - 6469.

21. Aabid Ali Mir, Vinata V. Mulwad, and G. K. Trivedi. Synthesis and antimicrobial activity of some methyl-2-[N-coumarin-6'-yl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindolone-5-carboxylates. // J. Heterocyclic Chem. - 2010 -Vol. 47 - P. 214 - 218.

22. Masashi Nakamura, Isao Takahashi, Shunsuke Yamada , Yasuo Dobashi , Osamu Kitagawa. Intramolecular Diels-Alder reaction of N-allyl 2-furoyl amides: effect of steric strain and amide rotational isomerism. // Tetrahedron Lett. - 2011 - Vol. 52 - P. 53 - 55.

23. Fedor I. Zubkov, Vladimir P. Zaytsev, Eugeniya V. Nikitina, Victor N. Khrustalev, Sergey V. Gozun, Ekaterina V. Boltukhina, Alexey V. Varlamov. Skeletal Wagner - Meerwein rearrangement of perhydro-3a,6;4,5-diepoxyisoindoles. // Tetrahedron - 2011 - Vol. 67 - P. 9148 - 9163.

24. F. I. Zubkov, V. P. Zaytsev, E. S. Puzikova, E. V. Nikitina,V. N. Khrustalev, R. A. Novikov, and A. V. Varlamov. Opening of the epoxide bridge in 3a, 6-epoxyisoindo-1-ones by the action of BF3 Et2O in acetic anhydride. // Chem. Heterocycl. Compds. - 2012 - Vol. 48 - No 3 - P. 549 - 560.

25. Albert Padwa, Kenneth R. Crawford, and Christopher S. Straub. Halo substituent effects on intramolecular cycloadditions involving furanyl amides. // J. Org. Chem. - 2006 - Vol. 71 - P. 5432 - 5439.

26. Kenneth R. Crawford, Scott K. Bur, Christopher S. Straub, and Albert Padwa. Intramolecular cyclization reactions of 5-halo- and 5-nitro-substituted furans. // Org. Lett. - 2003 - Vol. 5 - No 18 - P. 3337 - 3340.

27. Albert Padwa, Kenneth R. Crawford, and Christopher S. Straub. Intramolecular cycloaddition reaction of bromo and nitro substituted furanyl amides. // ARKIVOC - 2007 - Vol. 8 - P. 14 - 25.

28. Prajakta S. Sarang, Arun A. Yadav, Prashant S. Patil, Urlam Murali Krishna, Girish K. Trivedi, Manikrao M. Salunkhe. Synthesis of Advanced Intermediates of Lennoxamine Analogues. // Synthesis. - 2007 - No.7 - P. 1091 - 1095.

29. Georgiy O. Kachkovskyi and Oleg I. Kolodiazhnyi. a-Acylaminophosphonates possessing epoxyisoindolone moiety. // Tetrahedron. - 2007 - Vol. 63 - P. 12576 - 12582.

30. V. P. Zaytsev, N. M. Mikhailova, I. K. Airiyan, E. V. Galkina, V. D. Golubev, E. V. Nikitina, F. I. Zubkov, and A. V. Varlamov. Cycloaddition of furfurylamines to maleic anhydride and its substituted derivates. // Chem. Heterocycl. Compds. - 2012 - Vol. 48 - No 3 - P. 538 - 548.

31. Stéphane De Cesco, Sébastien Deslandes, Eric Therrien, David Levan, Mickaël Cueto, Ralf Schmidt, Louis-David Cantin, Anthony Mittermaier, Lucienne Juillerat-Jeanneret, and Nicolas Moitessier. Virtual screening and computational optimization for the discovery of covalent prolyl oligopeptidase inhibitors with activity in human cells. // J. Med. Chem.-2012 - Vol. 55 - P. 6306 - 6315.

32. Masato Oikawa, Minoru Ikoma, Makoto Sasaki, Martin B. Gill, Geoffrey T. Swanson, Keiko Shimamoto, and Ryuichi Sakai. Regioselective domino metathesis of unsymmetrical 7-oxanorbornenes with electron-rich vinyl acetate toward biologically active glutamate analogues. // Eur. J. Org. Chem. - 2009 - P. 5531 - 5548.

33. Ekaterina V. Boltukhina, Fedor I. Zubkov, Eugenia V. Nikitina, Alexey V. Varlamov. Novel approach to isoindolo[2,1-a]quinolines: Synthesis of 1- and 3-halo-substituted 11-oxo-5,6,6a,11-tetrahydroisoindolo[2,1-a]quinoline-10-carboxylic acids. // Synthesis. -2005 - Vol. 11 - P. 1859-1875.

34. Fedor I. Zubkov, Ekaterina V. Boltukhina, Konstantin F. Turchin, Roman S. Borisov and Alexey V. Varlamov. New synthetic approach to substituted isoindolo[2,1-a]quinolone carboxylic acids via intramolecular Diels-Alder reaction of 4-(N-furyl-2)-4-arylaminobutenes-1 with maleic anhydride. // Tetrahedron. - 2005 - Vol. 61 - P. 4099-4113.

35. Alexey V. Varlamov, Fedor I. Zubkov, Ekaterina V. Boltukhina, Natalya V. Sidorenko, Roman S. Borisov. A general strategy for the synthesis of oxoisoindolo[2,1-a]quinoline derivatives: the first efficient synthesis of 5,6,6a,11-tetrahydro-11-oxoisoindolo[2,1-a]-quinoline-10-carboxylic acids. // Tetrahedron Lett. - 2003 - Vol. 44 - P. 3641 - 3643.

36. Alexey V. Varlamov, Ekaterina V. Boltukhina, Fedor I. Zubkov and Eugenia V. Nikitina. Intramolecular [4+2] cycloaddition of furfurylsubstituted homoallylamines to allylhalides, acryloyl chloride and

maleic anhydride. // J. Heterocyclic Chem.- 2006 - Vol. 43 - P. 1479-1495.

208

37. Matthew Ball, Alistair Boyd, Gwydion Churchill, Murray Cuthbert, Mark Drew, Mark Fielding, Gair Ford, Lianne Frodsham, Michael Golden, Kevin Leslie, Sarah Lyons, Ben McKeever-Abbas, Andrew Stark, and Paula Tomlin. Isoindolone formation via intramolecular Diels-Alder reaction. // Org. Process Res. Dev. - 2012 - Vol. 16 - P. 741 - 747.

38. Cui-Cui Wang and Wei-Dong Z. Li. A convergent and stereocontrolled cycloaddition strategy toward eudesmane sesquiterpenoid: Total synthesis of (±)-6p,14-epoxyeudesm-4(15)-en-ip-ol // J. Org. Chem.-2012 - Vol. 77 - P. 4217 - 4225.

39. Steven D. Townsend, Xiangyang Wu, and Samuel J. Danishefsky. Enhancing the scope of the Diels-Alder reaction through isonitrile chemistry: emergence of a new class of acyl-activated dienophiles. // J. Am. Chem. Soc. - 2012 - Vol. 134 - P. 10659 - 10663.

40. Yue-Fei Bai, Lei Yuan, Yu Chen, Li-Juan Wang, Chao Wang, Tie-Min Sun. Synthesis, Crystal and Calculated Structure, and Biological Activity of 2-((6-Bromo-2 methoxyquinolin-3-yl) (phenyl)methyl)-2,3,7,7a-tetrahydro-3a,6-epoxyisoindol-1(6H)-one.// J. Chem. Crystallogr. - 2012 -Vol. 42 - P. 318 - 322.

41. Rafael Pedrosa, Sonia Sayalero, Martina Vicente, and Bernabe Casado. Chiral template mediated diastereoselective intramolecular Diels-Alder reaction using furan as a diene. Toward the synthesis of enantiopure trisubstituted tetrahydroepoxyisoindolones. // J. Org. Chem. - 2005 - Vol. 70 - P. 7273 - 7278.

42. Yu. V. Kharitonov, E. E. Shul'ts, M. M. Shakirov, and G. A. Tolstikov. Synthetic transformations of higher terpenoids: XVII. Intramolecular cyclization of N-furfuryl amides of the labdane series. // Russ. J. Org. Chem. - 2008 - Vol. 44 - No.4 - P. 516 - 523.

43. M. E. Mironov, Yu. V. Kharitonov, E. E. Shul'ts, M. M. Shakirov, Yu. V. Gatilov, and G. A. Tolstikov. Synthetic transformations of higher

terpenoids: XXIII. Synthesis of diterpenoid-based dihydroisoindolones. // Russ. J. Org. Chem. - 2010 - Vol. 46 - No.12 - P. 1869 - 1882.

44. Jian Hu, Bing Tian, Xinyan Wu, and Xiaofeng Tong. Tertiary amine-triggered cascade SN2/cycloaddition: an efficient construction of complex azaheterocycles under mild conditions. // Org. Lett. - 2012 - Vol. 14 - No. 19 - P. 5074 - 5077.

45. Alexei Ilyin, Volodymyr Kysil, Mikhail Krasavin, Irina Kurashvili, and Alexandre V. Ivachtchenko. Complexity-enhancing acid-promoted rearrangement of tricyclic products of tandem Ugi 4CC/Intramolecular Diels-Alder reaction. // J. Org. Chem. - 2006 - Vol. 71 - P. 9544 - 9547.

46. Minoru Ikoma, Masato Oikawa, and Makoto Sasaki. Chemospecific allylation and domino metathesis of 7-oxanorbornenes for skeletal and appendage diversity. // Eur. J. Org. Chem.- 2009 - P. 72 - 84.

47. Minoru Ikoma, Masato Oikawa, Martin B. Gill, Geoffrey T. Swanson, Ryuichi Sakai, Keiko Shimamoto, and Makoto Sasaki. Regioselective domino metathesis of 7-oxanorbornenes and its application to the synthesis of biologically active glutamate analogues. // Eur. J. Org. Chem. - 2008 - P. 5215 - 5220.

48. Lina Juknaite, Yutaro Sugamata, Kazuya Tokiwa, Yuichi Ishikawa, Satoshi Takamizawa, Andrew Eng, Ryuichi Sakai, Darryl S. Pickering, Karla Frydenvang, Geoffrey T. Swanson, Jette S. Kastrup, and Masato Oikawa. Studies on an (S)-2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionic acid (AMPA) receptor antagonist IKM-159: asymmetric synthesis, neuroactivity, and structural characterization. // J. Med. Chem. - 2013 - Vol. 56 - P. 2283 - 2293.

49. Gilles Caillot, Shridhar Hegde and Emmanuel Gras. A mild entry to isoindolinones from furfural as renewable resource. // New J. Chem. - 2013 - Vol. 37 - P. 1195 - 1200.

50. Xian Huang, and Jianfeng Xu. One-pot facile synthesis of substituted

isoindolinones via an Ugi four-component condensation/Diels-Alder

210

cycloaddition/deselenization-aromatization sequence. // J. Org. Chem. -2009 - Vol. 74 - P. 8859 - 8861.

51. F. I. Zubkov, I. K. Airiyan, K. F. Turchin, V. P. Zaytsev, A. V. Gurbanov, A. M. Maharramov, V. N. Khrustalev, A. S. Peregudov, E.V. Nikitina, A. V. Varlamov. A two-stage synthesis of 8,10a-epoxypyrido[2,1-a]isoindoles: stereochemistry of the [4+2] cycloaddition of maleic anhydride with 2,6-difurilpiperidin-4-ones. // Synthesis - 2009 - No. 24 - P. 4235 -4255.

52. F. I. Zubkov, E. V. Nikitina, V. P. Zaytsev, V. N. Khrustalev, R. A. Novikov, R. S. Borisov, and A. V. Varlamov. Chemoselectivity of [4+2] cycloaddition in N-maleyl- and N-allyl-2,6-difurylpiperidin-4-ones. // Chem. Heterocycl. Compds. - 2012 - Vol. 48 - P. 785 - 794.

53. Fedor I. Zubkov, Julya D. Ershova, Vladimir P. Zaytsev, Mykola D. Obushak, Vasyl S. Matiychuk, Ekaterina A. Sokolova, Victor N. Khrustalev, Alexey V. Varlamov. The first example of an intramolecular Diels-Alder furan (IMDAF) reaction of iminium salts and its application in a short and simple synthesis of the isoindolo[1,2-a]isoquinoline core of the jamtine and hirsutine alkaloids.// Tetrahedron Lett. - 2010 - Vol. 51 - P. 6822-6824.

54. Fedor I. Zubkov, Julya D. Ershova, Anna A. Orlova, Vladimir P. Zaytsev, Eugeniya V. Nikitina, Alexandr S. Peregudov, Atash V. Gurbanov, Roman S. Borisov, Victor N. Khrustalev, Abel M. Maharramov, Alexey V. Varlamov. A new approach to construction of isoindolo[1,2-a]isoquinoline alkaloids Nuevamine, Jamtine, and Hirsutine via IMDAF reaction.// Tetrahedron. - 2009 - Vol. 65 - P. 3789-3803.

55. F. I. Zubkov, V. P. Zaitsev, A. S. Peregudov, N. M. Mikhailova, and A. V. Varlamov. New synthetic approach to epoxyisoindolo[2,1a]quinolones based on cycloaddition reactions of 2-furylsubstituted tetrahydroquinolines with maleic anhydride and acryloyl chloride.// Russ. Chem. Bull., Int. Ed. -2007 - Vol. 56 - No. 5 - P. 1063 - 1079.

56. Vladimir V. Kouznetsov, Uriel Mora Cruz, Fedor I. Zubkov. An efficient synthesis of isoindolo[2,1-a]quinolone derivatives via imino Diels -Alder and intramolecular Diels - Alder reactions with furan.// Synthesis. -2007 - No. 3 - P. 375 - 384.

57. Demosthenes Fokas, Libing Yu & Carmen M. Baldino. Strategies for the synthesis of novel indole alkaloid-based screening libraries for drug discovery. // Molecular Diversity. - 2005 - Vol. 9 - P. 81 - 89.

58. Bas Groenendaal, Eelco Ruijter, Frans J. J. de Kanter, Martin Lutzb Anthony L. Spek and Romano V. A. Orru. Generation of molecular diversity using a complexity-generating MCR-platform towards triazinane diones. // Org. Biomol. Chem.- 2008 - Vol. 6 - P. 3158 - 3165.

59. Marc Presset, Yoann Coquerel, and Jean Rodriguez. Microwave-assisted domino and multicomponent reactions with cyclic acylketenes: expeditious syntheses of oxazinones and oxazindiones. // Org. Lett. - 2009 -Vol. 11 - No. 24 P. 5706 - 5709.

60. Alejandro Criado, Diego Pena, Agustin Cobas, and Enrique Guitian. Domino Diels-Alder cycloadditions of arynes: new approach to elusive perylene derivatives. // Chem. Eur. J. - 2010 - Vol. 16 - P. 9736 - 9740.

61. Hongjun Zhang and Albert Padwa. An Efficient Synthesis of (±)-Lycoricidine Featuring a Stille-IMDAF Cycloaddition Cascade. // Org. Lett. - 2006 - Vol. 8 - No 2 - P. 247-250.

62. Hongjun Zhang and Albert Padwa. Application of a stereospecific RhCl(PPh3)3 decarbonylation reaction for the total synthesis of 7-(±)-deoxypancratistatin. // Tetrahedron Lett. - 2006 - Vol. 47 - P. 3905-3908.

63. Albert Padwa and Hongjun Zhang. Synthesis of some members of the hydroxylated phenanthridone subclass of the amaryllidaceae alkaloid family. // J. Org. Chem. - 2007 - Vol. 72 - P. 2570-2582.

64. Hongjun Zhang and Albert Padwa. Utilization of Some Novel Cascade Reactions for the Synthesis of Various Hydroxylated

Phenanthridones. // Synlett - 2006 - No 14 - P. 2317-2320.

212

65. Fedor I. Zubkov, Eugenia V. Nikitina, Konstantin F. Turchin, Grigorii G. Aleksandrov,Anastasia A. Safronova, Roman S. Borisov, and Alexey V. Varlamov. Wagner-Meerwein skeletal rearrangement of 3-spiroannulated 6,8a-epoxy- and 6,8a;7,8-diepoxyisoquinolines (3-Aza-11-oxatricyclo[6.2.1.016]undec-9-enes). Isolation and identification of 5-aza-2-oxatricyclo[6.2.1.03 9]undec-3-enes. // J. Org. Chem. - 2004 - Vol. 69 - P. 432 - 438.

66. Matthew L. Read , Andreas Krapp , Pedro O. Miranda , Lise-Lotte Gundersen. Synthesis of complex fused polycyclic heterocycles utilizing IMDAF reactions of allylamino- or allyloxy-furyl(hetero)arenes. // Tetrahedron. - 2012 - Vol. 68 - P. 1869 - 1885.

67. Matthew Lovell Read and Lise-Lotte Gundersen. Synthesis of phenanthridine derivatives by microwave-mediated cyclization of o-furyl(allylamino)arenes. // J. Org. Chem. - 2013 - Vol. 78 - P. 1311-1316.

68. Albert Padwa, Stephen M. Lynch, Jose M. Mejia-Oneto, and Hongjun Zhang. Cycloaddition chemistry of 2-vinyl-substituted indoles and related heteroaromatic systems. // J. Org. Chem. - 2005 - Vol. 70 - P. 2206 - 2218.

69. Albert Padwa, Michael A. Brodney, Stephen M. Lynch, Paitoon Rashatasakhon, Qiu Wang, Hongjun Zhang. A new strategy toward indole alkaloids involving an intramolecular cycloaddition/rearrangement cascade. // J. Org. Chem. - 2004 - Vol. 69 - P. 3735 - 3745.

70. Kovtunenko, V. A.; Voitenko, Z. V. The chemistry of isoindoles // Russ. Chem. Rev. - 1994 - Vol. 63 - P. 997-1018.

71. Babichev, F. S.; Kovtunenko, V. A.; Tyltin, A. K. Advances in the Chemistry of Isoindole. // Russ. Chem. Rev. - 1981 - Vol. 50 - P. 10871103.

72. Fulop, F.; Sillanpââ, R.; Dahlqvist, M.; Pihlaja, K.; Vainiotalo, P. Ring-chain tautomerism and crystal-structure of some 1,3-oxazacyclanes, and the electrophilic substituent constants for some heteroaryl groups in

213

solution and in the gas-phase. // Heterocycles - 1994 - Vol. 37 - P. 1093-1107.

73. Belen'kii, L. I.; Cheskis, M. A.; Ryashentseva, M. A. Synthesis of 2-aryl- and 2-hetaryloxazoles from the oxazolines and oxazolidines. // Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) - 1986 - Vol. 22 - P. 650-653.

74. Rakhmankulov, D. L.; Zorin, V. V.; Latypova, F. N.; Zlotskii, S. S.; Karakhanov, R. A. Synthesis, structure, and properties of 1,3-oxazacycloalkanes (review). // Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) -1982 - Vol. 18 - P. 321-333.

75. Daasch, L. W.; Hanninen, U. E. Infrared Spectra and Structure of Reaction Products of Ethanolamine and Aromatic Aldehydes. // J. Am. Chem. Soc. - 1950 - Vol.72 - P. 3673-3676.

76. Fulop, F.; Bernath, G.; Mattinen, J.; Pihlaja, K. Ring-chain tautomerism of 1,3-oxazolidines prepared from norephedrine and norpseudoephedrine. // Tetrahedron - 1989 - Vol. 45 - No 13 - P. 4317-4324.

77. Kametani, T; Higa, T.; Loc, C. V.; Ihara, M.; Koizumi, M.; Fukumoto, K. J. Iminoketene cycloaddition. A facile synthesis of quinazolone system by condensation of iminoketene with imines-a total synthesis of evodiamine and rutecarpine by retro mass-spectral synthesis. // Am. Chem. Soc. - 1976 - Vol. 98 - P. 6186-6188.

78. Fulop, F.; Pihlaja, K.; Mattinen, J.; Bernath, G. Synthesis and ring-chain tautomerism of stereomeric 1,3-oxazines condensed with the cyclopentane ring. // Tetrahedron. - 1987 - Vol. 43 - P. 1863-1869.

79. Fulop, F.; Pihlaja, K.; Mattinen, J.; Bernath, G. Ring-chain tautomerism in 1,3-oxazines. // J. Org. Chem. - 1987 - Vol. 52 - P. 3821-3825.

80. Zubkov, F. I.; Nikitina, E. V.; Varlamov, A. V. Thermal and catalytic intramolecular [4+2]-cycloaddition in 2-alkenylfurans // Russ. Chem. Rev. -2005 - Vol. 74 - P. 639-669;

81. Zubkov, F. I.; Galeev, T. R.; Nikitina, E. V.; Lazenkova, I. V.; Zaytsev, V. P.; Varlamov, A. V. A simple preparative synthesis of epoxy[1,3]oxazino(or oxazolo)[2,3-a]isoindoles and their thia analogues via IMDAF. // Synlett. - 2010 - Vol. 14 - P. 2063-2066.

82. Nakamura, M.; Takahashi, I.; Yamada, S.; Dobashi, Y.; Kitagawa, O. Intramolecular Diels-Alder reaction of N-allyl 2-furoyl amides: effect of steric strain and amide rotational isomerism. // Tetrahedron Lett. - 2011 -Vol. 52 - P. 53-55.

83. Medimagh, R.; Marque, S.; Prim, D.; Chatti, S. 5-Amino-2-furylmethylamines - Appealing precursors of aminoisoindolinones. // Synthesis. - 2010 - P. 770-774.

84. Claeys, D. D.; Moonen, K. ; Roman, B. I.; Nemykin, V. N.; Zhdankin, V. V.; Waroquier, M. ; Van Speybroeck, V.; Stevens, C. V. Synthesis of tricyclic phosphonopyrrolidines via IMDAF: Experimental and theoretical investigation of the observed stereoselectivity. // J. Org. Chem. - 2008 -Vol. 73 - No 20 - P. 7921-7927.

85. Kanatomi, H.; Murase, I. Reaction of salicylamine with a-dicarbonyl compounds. II. Formation of 2,2'-bibenz-1,3-oxazines. // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1970 - Vol. 43 - P. 226-231.

86. Aicher, T. D.; Balkan, B.; Bell, P. A.; Brand, L. J.; Cheon, S. H.; Deems, R. O.; Fell, J. B.; Fillers, W. S.; Fraser, J. D.; Gao, J.; Knorr, D. C.; Kahle, G. G.; Leone, C. L.; Nadelson, J.; Simpson, R.; Smith, H. C. Substituted tetrahydropyrrolo[2,1-b]oxazol-5(6H)-ones and tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-5(6H)-ones as hypoglycemic agents. // J. Med. Chem. - 1998 - Vol. 41 - P. 4556-4566.

87. Fueloep, F.; Mattinen, J.; Pihlaja, K. Ring-chain tautomerism in 1,3-thiazolidines. // Tetrahedron. - 1990 - Vol. 46 - P. 6545-6552.

88. Nate, H.; Sekine, Y.; Honma, Y.; Nakai, H.; Wada, H.; Takeda, M.; Yabana, H.; Nagao, T. Synthesis of 2-phenylthiazolidine derivatives as

cardiotonic agents. 2-Phenylthiazolidine-3-thiocarboxamides. // Chem. Pharm. Bull. - 1987 - Vol. 35 - P. 1953-1968.

89. Oliver, G. L.; Dann, J. R.; Gates Jr., J. W. Preparation of thiazolidines and related compounds: lactams and lactamidines. // J. Am. Chem. Soc. -1958 - Vol. 80 - P. 702-707.

90. Fernandez, J. P.; Robbe, Y.; Chapat, J. P.; Granger, R.; Fatome, D.; Laval, J. D.; Sentenac-Roumanou, H. // Farmaco Sci. - 1981 - Vol. 36 - P. 740-748.

91. Eliel, E. L.; Roy, J. Reductions with metal hydrides. XVII. Reduction of 1,3-thiazanes. // J. Org. Chem. - 1965 - Vol. 30 - P. 3092-3095.

92. Turk, S. D.; Louthan, R. P.; Cobb, R. L.; Bresson, C. R. Addition of hydrogen sulfide to unsaturated amines. // J. Org. Chem. - 1962 - Vol. 27 -P. 2846-2853.

93. Rostamizadeh Shahnaz, Amani Ali Mohammad, Aryan Reza, Ghaieni Hamid Reza, Shadjou Nasrin. Synthesis of new 2-aryl substituted 2,3-dihydroquinazoline-4(1H)-ones under solvent-free conditions, using molecular iodine as a mild and efficient catalyst. // Synth. Commun. - 2008 - Vol. 38 - No 20 - P. 3567-3576.

94. Bing Han, Xiu-Long Yang, Chao Wang, Yong-Wei Bai, Tai-Chao Pan, Xin Chen, and Wei Yu. CuCl/DABCO/4-HO-TEMPO-Catalyzed aerobic oxidative synthesis of 2-substituted quinazolines and 4H-3,1-benzoxazines. // J. Org. Chem. - 2012 - Vol. 77 - P. 1136 - 1142.

95. Pozharskii, A. F.; Starshikov, N. M.; Pozharskii, F. T.; Mandrykin, Yu. I. Heterocyclic analogs of pleiadiene. Reaction of 1,8-naphtalenediamine with aromatic and heteroaromatic aldehydes. Synthesis of 2-substituted perimidines and 2-R-2,3-dihydroperimidines. // Chem. Heterocycl. Comp. (Engl. Transl.) - 1977 - Vol. 13 - P. 794-799.

96. Starshikov, N. M.; Pozharskii, F. T. Synthesis of 2-(5-halogeno-2-f uryl)-2,3-dihydroperimidines. // Chem. Heterocycl. Comp. (Engl. Transl.) -1973 - Vol. 9 - P. 922-924.

97. Akhilesh K. Verma; Rajeev R. Jha; V. Kasi Sankar; Trapti Aggarwal; Rajendra P. Singh; Ramesh Chandra. Lewis acid-catalyzed selective synthesis of diversely substituted indolo- and pyrrolo[1,2-a]quinoxalines and quinoxalinones by modified Pictet-Spengler reaction. // Eur. J. Org. Chem. -2011 - Vol. 34 - P. 6998-7010.

98. Meerpoel, L.; Van Gestel, J.; Van Gerven, F.; Woestenborghs, F.; Marichal, P.; Sipido, V.; Terence, G.; Nash, R.; Corens, D.; Richards, R. D. Pyrrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepine: a novel class of non-azole anti-dermatophyte anti-fungal agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005 - Vol. 15 - P. 3453-3458.

99. Vogel, P.; Cossy, J.; Plumet, J.; Arjona, O. Derivatives of 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane in nature and as useful synthetic intermediates. // Tetrahedron. - 1999 - Vol. 55 - P. 13521-13642.

100. Kappe, C. O.; Murphree, S. S.; Padwa, A. Synthetic applications of furan Diels-Alder chemistry. // Tetrahedron. - 1997 - Vol. 53 - P. 14179-14233.

101. Brieger, G.; Bennett, J. N. The intramolecular Diels-Alder reaction. // Chem. Rev. - 1980 - Vol. 80 - P. 63-97.

102. Guillon, J.; Grellier, P.; Labaied, M.; Sonnet, P.; Léger, J.-M.; Deprez-Poulain, R.; Forfar-Bares, I.; Dallemagne, P.; Lemaitre, N.; P é hourcq, F.; Rochette, J.; Sergheraert, C.; Jarry, C. Synthesis, antimalarial activity and molecular modeling of new pyrrolo[1,2-a]quinoxalines, bispyrrolo [1,2-a]quinoxalines, bispyrido [3,2-e]pyrrolo [ 1,2-a]pyrazines and bispyrrolo[1,2-a]thieno[3,2-e]pyrazines. // J. Med. Chem. - 2004 - Vol. 47 -P. 1997-2009.

103. Antilla, J. C.; Baskin, J. M.; Barder, T. E.; Buchwald, S. L. Copper-diamine-catalyzed N-arylation of pyrroles, pyrazoles, indazoles, imidazoles, and triazoles. // J. Org. Chem. - 2004 - Vol. 69 - P. 5578-5587.

104. Duceppe, J. S.; Gauthier J. Synthesis of 5#-imidazo[2,1-c]pyrrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepine. // J. Heterocycl. Chem. - 1984 - Vol. 21 - P. 1685-1687.

105. Raines, S.; Chai, S. Y.; Palopoli, F. P. Mannich reactions. Synthesis of 4,5-dihydropyrrolo[l,2-a]quinoxalines, 2,3,4,5-tetrahydro-l#-pyrrolo[l,2-a] [l,4]diazepines and 5,6-dihydro-4#-pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazepines. // J. Heterocycl. Chem. - 1976 - Vol. 13 - P. 711-716.

106. G. V. Mokrov, A. M. Likhosherstov, V. P. Lezina, T. A. Gudasheva, I. S. Bushmarinov, and M. Yu. Antipin. Synthesis and selected properties of ^-substituted pyrrolo[2,1 -c]-1,3-diazacycloalkano [ 1,2-a]pyrazinones. // Russ. Chem. Bull., Int. Edition. - 2010 - Vol. 59 - No 6 - P. 1254-1266.

107. Vladimir P. Zaytsev, Fedor I. Zubkov, Flavien A.A. Toze, Daria N. Orlova (Lisovaya), Maria N. Eliseeva, Dmitry G. Grudinin, Eugenia V. Nikitina, and Alexey V. Varlamov. 5-Amino- and 5-Amino-Substituted Epoxyisoindolo[2,1-a]tetrahydroquinolines and 10-Carboxylic Acids: Their Synthesis and Reactivity. // J. Heterocycl. Chem. - 2013 - Vol. 50 - P. 1838.