Апоптоз нейронов сенсомоторной коры головного мозга трансгенных мышей HER-2/neu при старении и его регуляция цитофлавином и пирацетамом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Соколова Юлия Олеговна

• Соколова Юлия Олеговна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Соколова Юлия Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Старение. Теории старения

1.2. Старение нейронов (головного мозга, неокортекс)

1.3. Строение коры мозга и ее функции в норме

1.4. Структурные изменения коры при старении

1.5. Апоптоз

1.5.1. Активация апоптоза

1.5.2. Апоптоз. Внешний сигнальный путь

1.5.3. Апоптоз. Внутренний сигнальный путь

1.5.4. Третий, внутренний путь апоптоза с участием эндоплазматической сети

1.6. Регуляторы апоптоза

1.7. Роль апоптоза в процессе старения

1.8. Развитие нейродегенеративных заболеваний

1.8.1. Болезнь Альцгеймера

1.8.2. Болезнь Паркинсона

1.8.3. Болезнь Хантингтона

1.8.4. Боковой амиотрофический склероз

1.9. Модели старения

1.10. Рецептор эпидермального фактора роста HER-2/neu

1.11. Сигнальный путь PI3К/AKT/mTOR

1.12. Сигнальный путь MAPK/ERK

1.13. Связь апоптоза и рака

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные модели

2.2. Методы

2.2.1. Гистологическая обработка материала

2.2.2. Метод TUNEL

2.2.3. Иммуногистохимический метод

2.2.4. Вестерн блоттинг анализ

2.2.5. Анализ изображений

2.3. Методы, позволяющие исследовать поведенческое состояние и психологический статус экспериментальных животных

2.3.1. Тест «открытое поле»

2.3.2. Suok-тест

2.4. Статистический анализ результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Исследование антиапоптозной активности препаратов

3.1.1. Регуляция апоптоза нейронов сенсомоторной коры головного мозга, определяемая с помощью метода TUNEL, у экспериментальных групп мышей разного возраста

3.1.2. Изменение уровня апоптоз-ассоциированных белков в клетках сенсомоторной коры головного мозга у экспериментальных разновозрастных групп животных в онтогенезе

3.1.2.1. Уровень белка CD95 - члена суперсемейства поверхностно-активных рецепторов TNF и проапоптотического белка caspase-8 в клетках сенсомоторной коры головного мозга у экспериментальных разновозрастных групп животных в онтогенезе

3.1.2.2. Уровень белка-супрессора опухолей р53 и проапоптотического белка caspase-3 в клетках сенсомоторной коры головного мозга у экспериментальных разновозрастных групп животных в онтогенезе

3.1.2.3. Уровень антиапоптотических белков Mcl-1 и Bcl-2 в клетках сенсомоторной коры головного мозга у экспериментальных разновозрастных групп животных в онтогенезе

3.1.2.4. Уровень белков AKT (p-АКТ) и ERK (p-ERK^^ клетках сенсомоторной коры головного мозга у экспериментальных разновозрастных групп животных в онтогенезе

3.1.2.5. Уровень белка Actin в клетках сенсомоторной коры головного мозга у экспериментальных разновозрастных групп животных в онтогенезе

3.2. Анализ результатов локомоторной активности, ориентировочно-исследовательского поведения и психоэмоционального статуса у экспериментальных групп мышей разного возраста

3.3 Анализ результатов локомоторной активности, ориентировочно -исследовательского поведения и психоэмоционального статуса у экспериментальных групп мышей разного возраста под воздействием цитофлавина и пирацетама

3.4 Уровень белка ИЕЯ-2/пеи в клетках сенсомоторной коры головного мозга у

экспериментальных разновозрастных групп животных в онтогенезе

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Исследование механизма программированной смерти нейронов сенсомоторной коры головного мозга у мышей двух генетических линий БУБ/К и ИЕЯ-2/пеи на поздних этапах онтогенеза

4.1.1. Уровень клеточной смерти нейронов у контрольной группы мышей при физиологическом старении

4.1.2. Уровень клеточной смерти нейронов у контрольной группы мышей при сверхэкспрессии НЩ^-2/пеи

4.2. Исследование механизмов влияния цитофлавина и пирацетама на регуляцию апоптоза у экспериментальных групп мышей при физиологическом старении и при сверхэкспрессии НЩ^-2/пеи

4.3. Изменения локомоторной активности, ориентировочно-исследовательского поведения и эмоционального состояния у мышей двух генетических линий БУБ/К и ИЕЯ-2/пеи при старении

4.4. Исследование влияния цитофлавина и пирацетама на локомоторную активность, ориентировочно-исследовательское поведение и эмоциональное состояние мышей двух генетических линий БУБ/К и HER-2/neu при

старении

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

s

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Апоптоз нейронов сенсомоторной коры головного мозга трансгенных мышей HER-2/neu при старении и его регуляция цитофлавином и пирацетамом»

Актуальность проблемы

Старение - многофакторный феномен, характеризующийся динамическим снижением физиологических функций (Mandavilli B.S. et al., 2002). На данный момент существует множество теорий, объясняющий процесс старения, однако ни одна из них не является общепризнанной (Jin K., 2010). Старение мозга сопровождается образованием свободных радикалов (Harman D., 1992), уменьшением функциональных связей между нервными клетками (Costa K.M., 2014), снижением выработки гормонов, нейрогормонов и нейромедиаторов, в том числе серотонина, норадреналина и дофамина (Miguez J.M. et al., 1999; Neven M.M. et al., 2012), образованием сенильных бляшек в различных отделах головного мозга (Howieson D.B., 2015), изменением проницаемости гематоэнцефалического барьера (Viggars A.P. et al., 2011; Marques F. et al., 2013; Almutairi M.M. et al., 2016).

В настоящее время исследование патологического старения, а именно ускоренного старения представляет большой интерес, как для фундаментальной биологии, так и для практической медицины. В нашем исследовании моделью патологического старения были трансгенные мыши со сверхэкспрессией HER-2/neu, контролем выступали мыши дикого типа линии FVB/N. Трансгенные мыши линии HER-2/neu были выведены на основе линии мышей FVB/N, поскольку линия FVB/N характеризуется высокой плодовитостью и хорошей выживаемостью эмбрионов после инъекций (Taketo et al., 1991). Сверхэкспрессия активированного HER-2/neu у трансгенной самки мышей FVB/N приводит к злокачественной трансформации эпителиальных клеток молочных желез с последующим развитием нескольких аденокарцином молочных желез (Muller W.J. et al., 1988, 1998). Выявленная гиперинсулинемия, гипергликемия, а также снижение активности антиоксидантной системы и репродуктивной системы у трансгенных мышей HER-2/neu являются биомаркерами преждевременного старения (Panchenko A.V. et al., 2016). Таким образом, трансген HER-2/neu не только инициирует малигнизацию эпителиальных клеток молочных желез, но

также вызывает гормонально-метаболические изменения, характерные для ускоренного старения (Panchenko A.V. et al., 2016).

При старении наблюдается потеря нейронов, доходящая до 20 и более процентов, в различных частях головного мозга, таких как голубое пятно, черная субстанция, гиппокамп, хвостатое ядро, скорлупа и кора головного мозга (Anglade P. et al., 1997; Park D.C., Yeo S.G., 2013).

По литературным данным (Warner H.R., 1999; Higami Y., Shimokawa I., 2000), апоптоз тесно связан со старением и нейродегенеративными заболеваниями. Повышение уровня апоптоза фиксируется в постмитотических тканях при старении (Pollack M. et al., 2002), в том числе в стриатуме старых крыс (Zhang A.L. et al., 1995). Показано, что причиной активации апоптотической смерти Т-клеток, миоцитов сердца, скелетных мышц и нейронов коры головного мозга при физиологическом старении является митохондриальная дисфункция (Pollack M., Leeuwenburgh C., 2001). Выявлена апоптотическая активность у старых крыс, о чем свидетельствуют такие маркеры, как цитоплазматический цитохром С, активация Bax, p53 и caspase-3, расщепление PARP и ник-концевое мечение dUTP (Kapasi A., Singhal P., 1999; Martin D. et al., 2002). Однако в настоящее время недостаточно данных, описывающих молекулярные механизмы, связанные с апопотической смертью нейронов. В связи с этим представляется актуальным исследовать механизмы апоптотической смерти клеток при физиологическом старении и при сверхэкспрессии онкогена HER-2/neu, поэтому важно определить содержание белков-индукторов апоптотической смерти клеток и антиапоптотических белков.

Кроме того, при физиологическом и патологическом старении (сверхэкспрессия онкогена HER-2/neu) важную роль играют сигнальные каскады PBK/AKT/mTOR и MAPK/ERK, активируемые рецепторами эпидермального фактора роста (ERBB, HER), следовательно, актуально исследовать данные сигнальные пути.

Для увеличения продолжительности жизни человека необходимо понять, какие клеточные программы ответственны за старение, и выявить возможности их

тонкого регулирования (DiLoreto R., Murphy C.T., 2015). Старение связано с возрастными изменениями когнитивных и двигательных процессов (Smith C.D. et al., 1999; Krampe R.T., 2002). Возрастные изменения моторной деятельности связаны с проблемами координации (Seidler et al., 2002), замедлением движения (Kirkendall D.T., Garrett W.E., 1998) и обусловлены дисфункцией центральной и периферической нервной системы, а также дегенерацией мышечных тканей (Seidler et al., 2010). Инволюция некоторых функций тканей и органов может начаться в довольно молодом возрасте. В связи с этим важно исследовать локомоторную активность, ориентировочно-исследовательское поведение и эмоциональное состояние трансгенных мышей HER-2/neu в сравнении с мышами дикого типа FVB/N на поздних этапах онтогенеза. Согласно литературным данным, современные поведенческие тесты, такие как «открытое поле» и Suok-тест, являются важными методами изучения механизмов, которые лежат в основе ориентировочно-исследовательского поведения и психоэмоционального поведения (Калуев А.В., Туохимаа П., 2005; Курьянова Е.В. и др., 2013).

Возрастные изменения различных систем организма, - сердечно-сосудистой, легочной, нервной, эндокринной, иммунной, а также двигательной, требуют фармакокоррекции. Актуальным является поиск средств, способствующих восстановлению локомоторных и когнитивных функций, а также лечению возрастных изменений.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время для коррекции возрастных изменений в клинической практике используются различные лекарственные препараты. Так, выявлен нейропротекторный эффект лекарственного препарата мемантина, применяемого для лечения болезни Альцгеймера (Karolczak D. et al., 2013). В результате клинических исследований (Pandi-Perumal S.R. et al., 2013) было выявлено, что мелатонин обладает нейропротекторной активностью и может применяться при лечении нейродегенеративных заболеваний, отека головного мозга после черепно-мозговой травмы или инсульта посредством сохранения митохондриального гомеостаза, уменьшения образования свободных радикалов и

синтеза АТФ. Выявлено Т. et а1., 2016), что терапия рутином улучшает метаболическую функцию у старых крыс. Показано, что применение рапамицина способствует снижению уровня Р-амилоида на моделях болезни Альцгеймера и устранению когнитивных нарушений (Spilman P. et а1., 2010), при длительном приеме рапамицина в течение жизни наблюдается улучшение возрастных расстройств познавательных способностей (Majumder S. et а1., 2012), данный препарат благоприятно влияет на обучение и память у молодых мышей и сохраняет память у старых мышей, а также оказывает анксиолитическое и антидепрессивное действие (ИаПогап I. et а1., 2012). Однако результаты не всегда бывают однозначными, и проблемы, связанные со старением организма, в настоящее время не решены. Механизм действия многих лекарственных препаратов, в том числе цитофлавина и пирацетама, до конца не изучен, несмотря на их использование в клинической практике. Таким образом, изучение возможного про- или антиапоптотического действия лекарственных препаратов цитофлавина и пирацетама является актуальной задачей.

ЦЕЛЬ

Целью настоящего исследования является выяснение механизмов апоптоза нейронов сенсомоторной коры головного мозга, изучение участия цитофлавина и пирацетама в регуляции апоптоза, а также оценка ориентировочно-исследовательского поведения, локомоторного и психоэмоционального статуса мышей при физиологическом и патологическом (сверхэкспрессия ИЕЯ-2/пеи) старении и возможность фармакологической коррекции возрастных двигательных и поведенческих нарушений.

ЗАДАЧИ

1. Оценить уровень апоптоза, выявить механизмы и пути его реализации (определить содержание апоптоз-ассоциированных белков (р53, СБ95, савраве-3, савраве-8, Мс1-1, Бс1-2)) и активность АКТ- и ЕЯК^-сигнальных путей в клетках сенсомоторной коры головного мозга при физиологическом старении и при сверхэкспрессии онкогена HER-2/neu.

2. Определить механизмы влияния цитофлавина и пирацетама на регуляцию апоптоза нейронов коры головного мозга при физиологическом и патологическом (сверхэкспрессия HER-2/neu) старении.

3. Определить ориентировочно-исследовательскую активность, локомоторный и психоэмоциональный статус старых мышей в сравнении с молодыми двух линий - FVB/N (дикий тип) и HER-2/neu-трансгенных в контрольной группе и под воздействием цитофлавина и пирацетама.

Научная новизна

Показано, что при физиологическом старении наблюдается запуск возраст-зависимого апоптоза нейронов сенсомоторной коры головного мозга, протекающего по внешнерецепторному пути. При сверхэкспрессии HER-2/neu отмечается подавление основных механизмов активации программированной гибели, одной из причин является активация рецепторами HER-2/neu AKT-зависимого пути выживания.

Впервые выявлено участие лекарственных препаратов цитофлавина и пирацетама в регуляции апоптоза клеток сенсомоторной коры головного мозга при физиологическом старении. Нейропротекторное действие цитофлавина и пирацетама при физиологическом старении осуществляется путем активации антиапоптотического белка Mcl-1, что способствует подавлению гибели клеток коры и, таким образом, предупреждению возраст-зависимой нейродегенерации.

Впервые установлено проапоптотическое действие цитофлавина и пирацетама при сверхэкспрессии HER-2/neu. Показано, что данные препараты подавляют активность антиапоптотических AKT и ERK сигнальных путей, активируемых трансмембранными рецепторами HER-2/neu, что приводит к умеренному повышению уровня апоптоза.

Выявлено, что у молодых трансгенных мышей при действии пирацетама апоптоз клеток коры головного мозга протекает по р53-зависимому и внешнерецепторному пути. У старых трансгенных мышей после введения цитофлавина наблюдается активация р53- и TNF-зависимых каскадов, при действии пирацетама апоптоз идет по р53-зависимому пути.

Впервые описаны характерные черты локомоторной активности, ориентировочно-исследовательского поведения и психоэмоционального статуса трансгенных мышей линии HER-2/neu. Показано, что молодые трансгенные мыши обладают низкой локомоторной активностью, в отличие от молодых мышей дикого типа, и не обнаружено значительных изменений при старении. Молодые трансгенные мыши более стрессоустойчивы и обладают пониженными вегетативными признаками тревоги, по сравнению со старыми. Показаны значительные изменения ориентировочно-локомоторной деятельности у старых животных обеих линий при действии цитофлавина и пирацетама.

Теоретическая и практическая значимость работы

Анализ полученных данных имеет фундаментальное значение для понимания механизмов апоптотической смерти клеток сенсомоторной коры головного мозга при физиологическом и патологическом старении (сверхэкспрессии HER-2/neu), при этом определено значение активации или подавления сигнальных путей выживания клеток - AKT- и ERK-зависимого.

Понимание про- или антиапоптотического действия лекарственных препаратов цитофлавина и пирацетама является перспективным для разработки новых подходов при лечении ряда нейродегенеративных и, возможно, онкологических заболеваний.

Кроме того, полученные в результате исследования данные могут быть использованы в курсах лекций для студентов и аспирантов биологических и медицинских направлений.

Положения, выносимые на защиту

1. У мышей дикого типа на поздних этапах онтогенеза апоптоз клеток коры головного мозга протекает по внешнерецепторному пути с участием CD95 и caspase-8. При действии цитофлавина и пирацетама происходит снижение уровня апоптоза в коре головного мозга при физиологическом старении.

2. У трансгенных мышей HER-2/neu уровень гибели нейронов коры мозга низкий и не изменяется при старении. После введения цитофлавина и пирацетама наблюдается снижение активности белков p-AKT и p-ERK с последующей

инициацией клеточной смерти. У молодых трансгенных мышей при действии пирацетама апоптоз протекает по р53-зависимому и по внешнерецепторному пути. У старых трансгенных мышей после введения цитофлавина активируются р53- и ТОТ-зависимые каскады, при действии пирацетама - р53-зависимый.

3. При физиологическом старении отмечается снижение локомоторной активности и ориентировочно-исследовательского поведения, и повышение психоэмоционального статуса (мыши линии FVB/N). При сверхэкспрессии HER-2/neu наблюдается низкая двигательная реакция у старых мышей, а также повышение эмоциональной реактивности, по сравнению с молодыми. По уровню психоэмоционального состояния мыши обеих линий (FVB/N и HER-2/neu) практически не различаются.

4. При физиологическом старении (мыши линии FVB/N) после введения цитофлавина наблюдается повышение двигательной и ориентировочно-исследовательской активности. У молодых и старых трансгенных HER-2/neu мышей при введении цитофлавина и пирацетама наблюдается активация локомоторной и исследовательской деятельности. Исследуемые препараты обладают анксиолитическим действием при физиологическом и патологическом старении.

Апробация работы

Результаты исследования представлены и обсуждены на Всероссийской конференции с международным участием «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга» (Санкт-Петербург-Колтуши, 2014), XV Всероссийском совещании с международным участием и VIII школы по эволюционной физиологии, посвященной памяти академика Л.А. Орбели и 60-летию ИЭФБ РАН (Санкт-Петербург, 2016), Научно-практической конференции «Инновационные российские технологии в геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2017).

Публикации

Основные положения диссертации нашли полное отражение в 8 печатных работах, 3 из которых - статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных

ВАК РФ для размещения материалов кандидатских диссертаций, 1 - статья в рецензируемом журнале и 4 - тезисы докладов на всероссийских и международных конференциях.

Личный вклад автора

Личный вклад автора в диссертационное исследование состоял в составлении плана исследования, проведении опытов, статистической обработке и анализе данных, полученных в результате изучения путей апоптотической смерти клеток сенсомоторной коры головного мозга и экзогенного влияния на эти пути, а также в результате исследования двигательной активности, ориентировочно-исследовательского поведения и психоэмоционального статуса мышей дикого типа в сравнении с трансгенными мышами.

В ходе выполнения исследования автором освоены метод TUNEL, иммуногистохимический метод, Вестерн блоттинг анализ, а также поведенческие тесты, позволяющие исследовать локомоторные способности, ориентировочно-исследовательскую активность и оценить уровень эмоциональной реактивности. Автор принимала участие во всех экспериментах, включавших в себя гистологическую обработку материала, микроскопию, денситометрию и статистический анализ данных. Имена соавторов указаны в соответствующих публикациях.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 164 страницах и состоит из введения, обзора литературы - глава 1, описания методики - глава 2, описания результатов исследования - глава 3, обсуждения результатов - глава 4, заключения, выводов, списка сокращений и списка литературы, который включает 344 источников (из них 314 иностранных), а также приложения. Работа иллюстрирована 70 рисунками и 5 таблицами.

Благодарности

Автор и научный руководитель работы выражают благодарность сотрудникам Лаборатории сравнительной биохимии клеточных функций ИЭФБ РАН им. И.И. Сеченова: главному научному сотруднику, доктору биологических

наук, Черниговской Елене Валерьевне, кандидату биологических наук, заведующий лабораторией Глазовой Маргарите Владимировне, старшему научному сотруднику, кандидату биологических наук, Никитиной Любови Сергеевне за полезные рекомендации и консультации при написании диссертационной работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Старение. Теории старения

Старение - многофакторный феномен, характеризующийся динамическим снижением физиологических функций (Mandavilli B.S. et al., 2002).

Множество теорий объясняют процесс старения. Старение - это комплекс процессов, уменьшающих резистентность организма, вместе эти процессы способны увеличить влияние друг друга на организм человека. На данный момент не существует единой теории старения. Ученые-геронтологи сходятся в том, что старение вызвано многими причинами. Большинство современных теорий основывается на исследовании отдельных процессов, происходящих при старении. Основные современные теории старения - свободнорадикальная, теломерная, элевационная теория и теория апоптоза (Титов С.А., Крутько В.Н., 1996; Martin G.R., Baker G.T., 1993).

Наиболее популярной является теория свободных радикалов, предложенная Харманом в 1956 году (Harman D., 1992). Авторы предполагают, что наличие свободных радикалов и их воздействие на клетки является одной из причин клеточного старения и последующей гибели клетки (Petersen K.S., Smith C., 2016). Харман предположил, что во время кислород-утилизирующих процессов (таких как дыхание) эндогенно в живых организмах образуются радикалы OH и OH2. Впоследствии было обнаружено, что существуют и другие кислородсодержащие соединения, такие как перекись водорода или хлорноватистая кислота, которые вступают в реакцию с биомолекулами аналогичным образом. Такие кислородсодержащие радикалы называются активными формами кислорода (АФК) (Sys^ K. et al., 2014).

Идентификация митохондрий в качестве основного источника АФК приводит к митохондриальной теории старения (Miquel J., 1991). В митохондриях содержится кольцевая молекула ДНК с собственной генетической информацией (Mandavilli B.S. et al., 2002). Харман (Harman D., 1992) предложил, что митохондриальная ДНК (мтДНК), вероятно, является мишенью для атаки АФК. Впоследствии другие авторы (Fleming E. et al., 1982; Miquel J., Fleming J.E., 1984;

Fleming E. et al., 1985; Miquel J., 1991) выдвинули гипотезу, что процесс старения возникает вследствие свободно-радикальной атаки митохондриального генома постоянных пост-митотических клеток, в результате уменьшается количество функциональных митохондрий, снижается энергообразование и наступает клеточная смерть.

На основании этого теория свободных радикалов была изменена до теории оксидативного стресса (Harman D., 1992; Stadtman E.R., 2004).

Окислительный стресс описывается как дисбаланс между окислителями (АФК) и антиоксидантной защитой в организме в пользу оксидантов (Sies H., 1985). В клетках оксиданты взаимодействуют с биомолекулами, такими как фосфолипиды, белки и нуклеиновые кислоты. Это приводит к клеточной дисфункции и, следовательно, к гибели клеток. Молекулы, образующиеся в процессе окисления, могут осуществлять функцию биомаркеров, учитывая, что их анализ в различных биологических матрицах используется для количественного анализа оксидативного стресса (Syslovа K. et al., 2014).

Л.В. Томпсон, говоря о теории окислительного стресса, приводит аргумент из статьи Р.С. Сохала и Р. Вейндруча 1996 года: «Хроническое состояние окислительного стресса существует в клетках аэробных механизмов даже при нормальных физиологических условиях в результате дисбаланса прооксидантов и антиоксидантов. Этот дисбаланс приводит к стационарному накоплению окислительных повреждений в целом ряде макромолекул. Оксидативное повреждение увеличивается во время старения, что приводит к прогрессивной потере функциональной эффективности различных клеточных процессов»1.

Дальнейшие исследования связывают повреждение мтДНК со многими нейродегенеративными заболеваниями, а также раком (Richter C. et al., 1988; Bandy B., Davison A.J., 1990).

1Thompson L.V. Oxidative Stress, Mitochondria and mtDNA-mutator Mice // Exp Gerontol. - 2006. - Vol. 41. - № 12. - P. 1220.

Другая теория старения - теломерная. Теломеры - специализированные хроматиновые структуры на концах эукариотических хромосом, которые предохраняют концы хромосом от разрывов ДНК (Blasco M.A., 2007).Теломера укорачивается в результате нормального деления клеток, воздействия АФК, генотоксических инсультов и генетической предрасположенности (Kalmbach K.H. et al., 2013).

Первые исследования, проведенные в 1930 году Б. Мак-Клинток и Г. Мёллером, установили, что теломеры защищают концы хромосом с целью обеспечения стабильности хромосом, а также сегрегации генетического материала в дочерние клетки в результате клеточного деления (Aubert G., Lansdorp P.M., 2008). Г. Ауберт и П.М. Лэнсдорп, описывая историю становления теломерной теории старения, пишут, что «в начале 1960 года Леонард Хейфлик отметил, что в культуре ткани клетки человека прекращают деление после ограниченного числа клеточных делений, это связано с процессом, известным как репликативное старение. Он предположил, что культура клеток может быть использована в качестве модели для изучения старения человека на молекулярном и клеточном уровне»2. «Предположительно клетки делятся либо чтобы сбалансировать потерю нормальных клеток, либо в ответ на повреждение. Многие клетки в организме человека могут делиться намного больше раз, чем это необходимо в нормальной жизни»2.

Следующий важный шаг в развитии теломерной теории старения совершил А. Оловников, который писал, что остановка клеточного деления, происходящая в результате нарушения генома, связана с репликацией теломер (Olovnikov A.M., 1973). Согласно принципу маргитомии, предложенному Оловникову, при матричном синтезе полинуклеотида ДНК-полимераза не способна воспроизвести линейную матрицу (репликации хромосомы), копия должна быть короче, это приводит к ограниченному количеству делений клетки.

2 Aubert G., Lansdorp P.M. Telomeres and Aging // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88. -P. 558.

Следовательно, число возможных делений клетки определяется укорачиванием теломер (концов хромосом). Также было предложено наличие специального фермента, способного удлинять концы хромосом в бессмертных клетках, т.е. клетках способных размножаться бесконечно (Olovnikov A.M., 1973). В 1985 г. К. Грейдерг и Э. Блекберн открыли такой фермент, названный теломеразой, который ответственен за удлинение теломер (Greider C.W., Blackburn E.H., 1985).

Теломераза представляет собой специализированную обратную транскриптазу, способную к удлинению концевой хромосом путем присоединения повторов TTAGGG (Aubert G., Lansdorp P.M., 2008). Теломераза состоит из двух основных компонентов TERC (telomerase RNA component), который содержит матричный участок, отвечающий за синтез теломерных последовательностей, и TERT (telomerase reverse transcriptase), который является каталитической субъединицей фермента (Greider C.W., 1996).

Теломеры клеток человека и всех позвоночных содержат до тысячи гексануклеотидных повторов TTAGGG и связаны с белковым комплексом «шелтерин» (De Lange T., 2005). Шесть повторяющихся нуклеотидных последовательностей ДНК (TTAGGG) располагаются на концах хромосом. Длина их составляет 12 т.п.н. (тысяч пар нуклеотидов). Теломеры сокращаются, когда количество клеточных делений достигает 100. Обнаружена сверхэкспрессия теломеразы в иммортализованных и раковых клетках (Wong J.M., Collins K., 2003). В организме человека теломераза активируется во время эмбриогенеза, но репрессируется в постнатальный период в большинстве соматических тканей. У взрослых организмов теломераза остается действенной только в зародышевых клетках, определенных стволовых клетках и прогениторных клетках. Кроме того, реактивация теломераз протекает в активированных лимфоцитах и опухолях человека (Jiang H. et al., 2007).

Через 15 лет гипотеза Оловникова была подтверждена данными группы американских геронтологов Э. Блэкберн, К. Грейдер и Д. Шостака, которым была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за открытие

теломерной защиты хромосом и фермента теломеразы за 2009 год (Szostak J.W., Blackburn E.H., 1982; Greider C.W., Blackburn E.H., 1987).

Г. Ауберт и П.М. Лэнсдорп в своей работе, посвященной развитию теломерной теории старения, пишут, что «первые наблюдения, связывающие теломеры напрямую со старением, были сделаны в 1986 году, когда Кук и Смит заметили, что средняя длина теломерных последовательностей укороченных половых хромосом у сперматозоидов была намного длиннее, чем у зрелых клеток».2

Другой важной теорией является генетическая программированная теория старения, подтверждающая, что старение и продолжительность жизни организмов генетически определены (Park D.C., Yeo S.G., 2013). Впервые гипотеза программируемого старения была опубликована А. Вейсманом в 1882 году (Goldsmith T.C., 2004). На основании работ А. Вейсмана 1882 и 1891 годов П. Любанчич и А.З. Резник пишут, что «согласно теории программированной смерти, старение эволюционировало в пользу человеческого рода, а не отдельного человека, и эволюционное преимущество получили только те виды, которые обладают ограниченной продолжительностью жизни. Предполагается, что более старые представители человеческого рода умрут от старости посредством определенного механизма естественного отбора, нацеленного на удаление старых представителей популяции, так, чтобы они больше не конкурировали с более молодыми поколением за еду и другие ресурсы»3.

Одной из самых глубоко изученных теорией является элевационная теория старения, выдвинутая В.М. Дильманом в 1971 году. Нейроэндокринная теория старения предполагает, что старение является результатом изменений в неврологических и эндокринологических функциях, играющих важную роль для гомеостаза (Finch C.E., 1976; Weinert B.T., Timiras P.S., 2003).

3Ljubuncic P., Reznick A.Z. The Evolutionary Theories of Aging Revisited - A MiniReview // Gerontology. - 2009. - Vol. 55. - P. 206.

Таким образом, эндокринная теория предполагает, что ослабление гипоталамо-гипофизарной эндокринной системы, которая регулирует гомеостаз в организме, является главной причиной старения и влияет на большинство физиологических функций в организме (Park D.C., Yeo S.G., 2013). Возрастные изменения не только селективно влияют на нейроны и гормоны, контролирующие эволюционно важные функции, такие как размножение, рост и развитие, но также влияют на степень адаптации к стрессу. Таким образом, продолжительность жизни контролируется «внутренними часами». Изменения в работе этих часов, такие как уменьшение их реакции на действие или избыточная или недостаточная координация, приводит к старению (Weinert B.T., Timiras P.S., 2003).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соколова Юлия Олеговна, 2018 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.Н. Пирацетам в свете современных исследований (анализ зарубежных исследований) // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2000. - Т. 2. - № 6. - С. 178-184.

2. Акулина И.В., Булыгина И.Е. Анксиолитическая активность бициклических монотерпенов // Вестник Чувашского университета. - 2012. - № 3. - С. 260-263.

3. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. т. 2. 2-е изд. СПб.: Наука; 2008: 481 с.

4. Балакирева Е.А., Неретина А.Ф. Ноотропил в лечении перинатального пораженияцентральной нервной системы у детей первого года жизни // Казанский медицинский журнал.- 2009. - Т. 90.- № 3. - С. 367-370.

5. БизенковаМ.Н., Чеснокова Н.П., Романцов М.Г. Патогенетическое обоснование целесообразности использования цитофлавина при ишемическом повреждении миокарда // Современные проблемы науки и образования. - 2005. - № 1. - С. 20-21.

6. Биттирова А.Э. Фармакодинамика цитофлавина // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - №. 1. - С. 158-160.

7. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. - М.: Высш. школа, 1991. - 399 с.

8. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропныеинейропротекторныесредства // Экспериментальнаяиклиническаяфармакология.- 2007. - Т. 70. - № 4. - С. 44-58.

9. Загребин В.Л., Антошкин О.Н., Фёдорова О.В., Терентьев А.В., Саргсян С.А., Егорова А.С. Возрастная и стресс-индуцированная протеинопатия нейронов большого мозга крыс // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2015. -№ 3. - С.7-10.

10. Золотарева Р.А., Логинова Н.Ю.Рибофлавин: общие аспекты метаболизма// Биологические науки. - 2016. - Т. 6. - № 27. - С. 75-77.

11. Калуев А.В., Туохимаа П. Суок-тест - новая поведенческая модель тревожности // Нейроэтология, нейрохимия и нейророгенетика поведения.

- 2005. - № 1. - С. 17-23.

12. Кашуро В.А., Глушков С.И., Жерегеля С.Н. Применение цитофлавина при полихимиотерапии рака молочной железы // Антибиотики и химиотерапия.

- 2010. - Т. 55. - № 7-8. - С. 30-33.

13. Кожевников С.П., Худякова Н.А. Работа 16. Поведенческая модель тревоги. Суок-тест. // Физиология высшей нервной деятельности. -2012. -С. 46-48.

14. Курьянова Е.В., Укад А.С., Жукова Ю.Д. Половые и типологические различия поведенческой активности нелинейных крыс в тесте «Открытое поле» // Современные проблемы науки и образованияю. - 2013. - №5. -С.1-8.

15. Кучер Е.О., Егоров А.Ю., Филатова Е.В., Кулагина К.О., Черникова Н.А. Влияние пола на формирование предпочтения алкоголя и его сочетание с кофеином в длительном эксперименте // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - № 9. - T. 112. - С. 67-71.

16. Леушкина Н.Ф., Калимуллина Л.Б. Сравнительный анализ ориентировочно-исследовательского поведения крыс с абсансной эпилепсией, имеющих различия генотипа по локусу tag 1a гена рецептора второго типа (DRD2) // Успехи современного естествознания - 2010. - № 10. - С. 14-19.

17. Ломтева Н.А., Чуприкова А.С., Андрешева В.Х. Влияние экстрактов лотоса орехоносного (nelumbonucifera) на поведение животных в суок-тесте // Успехи современного естествознания. - 2013. -№ 8.- С. 17-18.

18. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Мелетова О.К., Елиава Н.В. Анализ участия гамк-бензодиазепинового рецепторного комплекса в механизме анксиолитического эффекта пирацетама // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2006. - Т. 69. - № 3. - С. 7-9.

19. Маркевич П.С., Даниленко С.Ю., Янкин А.В., Плеханов А.Н. Точки приложения цитофлавина на внутриклеточные биохимические процессы (обзор литературы) // БЮЛЛЕТЕНЬ ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - № 1 (77). -Ч. 2. - С. 313-320.

20. Новиков В.Е., Арбаева М.В., Парфенов Э.А. Влияние антигипоксанта Р226 на поведение мышей в «Открытом поле» // Психонейрофармакология и биологическая наркология. - 2005. -№3. - Т.5. - С. 979-983.

21. Обухов Д. К. Современные представления о развитии, структуре и эволюции неокортекса конечного мозга млекопитающих животных и человека // Вопросы морфологии XXI века. Выпуск 1. / Под редакцией доктора медицинских наук С. В. Костюкевича. — СПб.: СПбГМА им. И. И. Мечникова, Издательство ДЕАН, 2008. - С. 200-223.

22. Регистр лекарственных средств в России: Энциклопедия лекарств. М. 2003. 1438 с.

23. Суслина З.А., Клочева Е.Г., Пирадов М.А., Румянцева С.А., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Фармакотерапевтическая эффективность таблетированной лекарственной формы цитофлавина (обзор многоцентровых клинических исследований) // Клинические и экспериментальные исследования. - 2009. - Т. 3. - № 32. - С. 161-166.

24. Титов С.А., Крутько В.Н. Современные представления о механизмах старения (Обзор) // Физиология человека. - 1996. - Т. 22. - № 2. - С. 118123.

25. Федин А.И. Пирацетам в лечении инсультаи когнитивных расстройств // Атмосфера. Нервные болезни.- 2006.- Т. 4. - С. 22-28.

26. Фролова Г.А. Профиль тревожности популяции лабораторных крыс в нормальных (контрольных) условиях, оцененный в тесте «открытое поле» // Проблемы экологии и охраны природы техногенных регионов: межвуз. сборник науч. трудов / глав.ред. С. В. Беспалова. - Донецк: ДонНУ, 2007. -Вып. 7. - С. 274-280.

27. Фролькис. В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. - Л.: Наука 1988. - 239 с.

28. Худоерков Р.М., Сальков В.Н., Сальникова О.В., Соболев В.Б. Морфологические изменения нейронов и нейроглии в головном мозге быстро стареющих мышей линии SAMP1 // Оригинальные Исследования. -2004. - № 2. - С. 22-25.

29. ЧернышёваО.И., БобынцевИ.И., долгинцевМ.Е. Влияние трипептидаgly-his-lys наповедение крыс в тесте «открытое поле» // Успехи современного естествознания - 2014. - № 12. - С. 357-360.

30. Учебник. — Афанасьев Ю.И., Юрина Н.А., Котовский Е.Ф. и др.; Под ред. Афанасьева Ю.И., Юриной Н.А.. - 5-е изд., переаб. и доп. - М.: Медицина, 2001. - 744 с.

31. Alessi D.R., James S.R., Downes C.P., Holmes A.B., Gaffney P.R., Reese C.B., Cohen P. Characterization of a 3-phosphoinositide-dependent protein kinase which phosphorylates and activates protein kinase Balpha // Curr Biol. - 1997. -Vol. 7. - № 4. - P. 261-269.

32. Allan L.A., Morrice N., Brady S., Magee G., Pathak S., Clarke P.R. Inhibition of caspase-9 through phosphorylation at Thr 125 by ERK MAPK // Nat Cell Biol. -2003. - Vol. 5. - № 7. - P. 647-654.

33. Almhanna K., Strosberg J., Malafa M. Targeting AKT protein kinase in gastric cancer // Anticancer Res. - 2011. - Vol. 31. - № 12. - P. 4387-4392.

34. Almutairi M.M.A., Gong C., Xu Y.G., Chang Y., Shi H. Factors controlling permeability of the blood-brain barrier // Cell Mol Life Sci. -2016. - Vol. 73. -№ 1. - P. 57-77.

35. Alotaibi A.M., Alqarni M.A., Alnobi A., Tarakji B. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2/neu) in Salivary Gland Carcinomas: A Review of Literature // J Clin Diagn Res. - 2015. - Vol. 9. - № 2. - P. ZE04-ZE08.

36. Alroy I., Yarden Y. The ErbB signaling network in embryogenesis and oncogenesis: signal diversification through combinatorial ligand-receptor interactions // FEBS letters. - 1997. - Vol. 410. - № 1. - P. 83-86.

37. Altieri D.C. Survivin and IAP proteins in cell-death mechanisms // Biochem J. -2010. - Vol. 430. - № 2. - P. 199-205.

38. Andrechek E.R. HER2/Neu tumorigenesis and metastasis is regulated by E2F activator transcription factors // Oncogene. - 2015. - Vol. 34. - № 2. - P. 217225.

39. Andrechek E.R., Hardy W.R., Siegel P.M., Rudnicki M.A., Cardiff R.D., Muller W.J. Amplification of the neu/erbB-2 oncogene in a mouse model of mammary tumorigenesis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - Vol. 97. - № 7. - P. 34443449.

40. Anglade P., Vyas S., Hirsch E.C., Agid Y. Apoptosis in dopaminergic neurons of the human substantia nigra during normal aging //Histol Histopathol. - 1997. -Vol. 12. - № 3. - P. 603-610.

41. Anglade P., Vyas S., Javoy-Agid F., Herrero M.T., Michel P.P., Marquez J., Mouatt-Prigent A., Ruberg M., Hirsch E.C., Agid Y. Apoptosis and autophagy in nigral neurons of patients with Parkinson's disease // Histol Histopathol. - 1997. - Vol. 12. - № 1. - P. 25-31.

42. Appel S.H., Zhao W., Beers D.R., Henkel J.S. The microglial-motoneuron dialogue in ALS // Acta Myol. - 2011. - Vol. 30. - № 1. - P. 4-8.

43. Arbour N., Vanderluit J.L., Le Grand J.N., Jahani-Asl A., Ruzhynsky V.A., Cheung E.C., Kelly M.A., MacKenzie A.E., Park D.S., Opferman J.T., Slack R.S. Mcl-1 is a key regulator of apoptosis during CNS development and after DNA damage // J Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - № 24. - P. 6068-6078.

44. Arman K., Ergun S., Temiz E., Oztuzcu S. The interrelationship between HER2 and CASP3/8 with apoptosis in different cancer cell lines // Mol Biol Rep. -2014. - Vol. 41. - № 12. - P. 8031-8036.

45. Aubert G., Lansdorp P.M. Telomeres and Aging // Physiol Rev. - 2008. - Vol. 88. - № 2. - P. 557-579.

46. Bandy B., Davison A.J. Mitochondrial mutations may increase oxidative stress: implications for carcinogenesis and aging? // Free Radic Biol Med. - 1990. -Vol. 8. - № 6. - P. 523-539.

47. Bardon S., Vignon F., Montcourrier P., Rochefort H. Steroid receptor-mediated cytotoxicity of an antiestrogen and an antiprogestin in breast cancer cells // Cancer Res. - 1987. - Vol. 47. - № 5. - P. 1441-1448.

48. Barnes J.N. Exercise, cognitive function, and aging // Adv Physiol Educ. -2015. - Vol. 39. - № 2. - P. 55-62.

49. Bartolome A., Guillen C., Benito M. Role of the TSC1-TSC2 complex in the integration of insulin and glucose signaling involved in pancreatic beta-cell proliferation // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151. - № 7. - P. 3084-3094.

50. Beroukhim R., Mermel C.H., Porter D., Wei G., Raychaudhuri S., Donovan J., Barretina J., Boehm J.S., Dobson J., Urashima M., Mc Henry K.T., Pinchback R.M., Ligon A.H., Cho Y.J., Haery L., Greulich H., Reich M., Winckler W., Lawrence M.S., Weir B.A., Tanaka K.E., Chiang D.Y., Bass A.J., Loo A., Hoffman C., Prensner J., Liefeld T., Gao Q., Yecies D., Signoretti S., Maher E., Kaye F.J., Sasaki H., Tepper J.E., Fletcher J.A., Tabernero J., Basel ga J., Tsao M.S., Demichelis F., Rubin M.A., Janne P.A., Daly M.J., Nucera C., Levine R.L., Ebert B.L., Gabriel S., Rustgi A.K., Antonescu C.R., Ladanyi M., Letai A., Garraway L.A., Loda M., Beer D.G., True L.D., Okamoto A., Pomeroy S.L., Singer S., Golub T.R., Lander E.S., Getz G., Sellers W.R., Meyers M. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers // Nature. -2010. - Vol. 463. - № 7283. - P. 899-905.

51. Bhattacharyya N.P., Banerjee M., Majumder P. Huntington's disease: roles of huntingtin-interacting protein 1 (HIP-1) and its molecular partner HIPPI in the regulation of apoptosis and transcription // FEBS J. - 2008. - Vol. 275. - № 17. - P. 4271-4279.

52. Biswas S.C., Shi Y., Vonsattel J.P., Leung C.L., Troy C.M., Greene L.A. Bim is elevated in Alzheimer's disease neurons and is required for beta-amyloid-induced neuronal apoptosis // J Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - № 4. - P.893-900.

53. Borner C., Andrews D.W. The apoptotic pore on mitochondria: are we breaking through or still stuck? // Cell Death Differ. - 2014. - Vol. 21. - № 2. - P. 187191.

54. Bouchard J., Villeda S.A. Aging and brain rejuvenation as systemic events // J Neurochem. - 2015. - Vol. 132. - № 1. - P. 5-19.

55. Blasco M.A. Telomere length, stem cells and aging // Nat Chem Biol. - 2007. -Vol. 3. - № 10. - P. 640-649.

56. Brennan D.F., Dar A.C., Hertz N.T., Chao W.C., Burlingame A.L., Shokat K.M., Barford D. A Raf-induced allosteric transition of KSR stimulates phosphorylation of MEK // Nature. - 2011. - Vol. 472. - № 7343. - P. 366-369.

57. Brzezianska E., Pastuszak-Lewandoska D. A minireview: the role of MAPK/ERK and PI3K/Akt pathways in thyroid follicular cell-derived neoplasm // Front Biosci (Landmark Ed). - 2011. - Vol. 16. - P. 422-439.

58. Brunet A., Bonni A., Zigmond M.J., Lin M.Z., Juo P., Hu L.S., Anderson M.J., Arden K.C,. Blenis J., Greenberg M.E. Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor // Cell. - 1999. -Vol. 96. - № 6. - P. 857-868.

59. Buckley S., Driscoll B., Barsky L., Weinberg K., Anderson K., Warburton D. ERK activation protects against DNA damage and apoptosis in hyperoxic rat AEC2 // Am J Physiol. - 1999. - Vol. 277. - № 1 Pt 1. - P. L159-L166.

60. Buga A.M., Vintilescu R., Pop O.T., Popa-Wagner A. Brain Aging and Regeneration after Injuries: an Organismal approach // Aging Dis. - 2011. - Vol.

2. - № 1. - P. 64-79.

61. Bul'on V.V., Fedotova Iu.O., Kovalenko A.L., Alekseeva L.E., Sapronov N.S. Antiamnesic effect of cytoflavin and neuronol in rats with ischemic impairment of cerebral circulation // Eksp Klin Farmakol. - 2004. - Vol. 67. - № 5. - P. 5-8.

62. Burke S.N., Barnes C.A. Neural plasticity in the ageing brain // Nat Rev Neurosci. - 2006. - Vol. 7. - № 1. - P. 30-40.

63. Cagnol S., Chambard J.C. ERK and cell death: mechanisms of ERK-induced cell death-apoptosis, autophagy and senescence // FEBS J. - 2010. - Vol. 277. -№ 1. - P. 2-21.

64. Campisi J. Cancer and ageing: rival demons? // Nat Rev Cancer. - 2003. - Vol.

3. - № 5. - P. 339-349.

65. Cardone M.H., Roy N., Stennicke H.R., Salvesen G.S., Franke T.F., Stanbridge E., Frisch S., Reed J.C. Regulation of cell death protease caspase-9 by phosphorylation // Science. - 1998. - Vol. 282. - № 5392. - P. 1318-1321.

66. Carpenter R.L., Lo H.W. Regulation of Apoptosis by HER2 in Breast Cancer // J Carcinog Mutagen. - 2013. - Vol. 2013. - № 7. - P. 1-13.

67. Cha J.H., Kosinski C.M., Kerner J.A., Alsdorf S.A., Mangiarini L., Davies S.W., Penney J.B., Bates G.P., Young A.B. Altered brain neurotransmitter receptors in transgenic mice expressing a portion of an abnormal human huntington disease gene // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - Vol. 95. - № 11. - P. 6480-6485.

68. Chalhoub N., Baker S.J. PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer // Annu Rev Pathol. - 2009. - Vol. 4. - P. 127-150.

69. Chatoo W., Abdouh M., Bernier G. p53 pro-oxidant activity in the central nervous system: implication in aging and neurodegenerative diseases //Antioxid Redox Signal. - 2011. - Vol. 15. - № 6. - P. 1729-1737.

70. Chen M., Li Y., Ming Z., Biao A., Zheng L.X. Comparison of HER2 status by fluorescence in situ hybridisation and immunohistochemistry in gastric cancer // Contemp Oncol (Pozn). - 2014. - Vol. 18. - № 2. - P. 95-99.

71. Cohenuram M., Saif M.W. Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in pancreatic cancer: past, present and the future // JOP. - 2007. - Vol. 8. - № 1. - P. 4-15.

72. Cooper D.M. The Balance between Life and Death: Defining a Role for Apoptosis in Aging // J Clin Exp Pathol. - 2012. - Vol. S4. - P. 1-10.

73. Cory S., Adams J.M. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch // Nat Rev Cancer. - 2002. - V. 2. - № 9. - P.647-656.

74. Costa K.M. The Effects of Aging on Substantia Nigra Dopamine Neurons // J Neurosci. -2014. - Vol. 34. - № 46. -P. 15133-15134.

75. Danial N.N., Korsmeyer S.J. Cell death: critical control points // Cell. - 2004. -Vol. 116. - № 2. - P. 205-219.

76. Datta J., Xu S., Rosemblit C., Smith J.B., Cintolo J.A., Powell D.J. Jr., Czerniecki B.J. CD4(+) T-Helper Type 1 Cytokines and Trastuzumab Facilitate CD8(+) T-cell Targeting of HER2/neu-Expressing // Cancer Immunol Res. -2015. - Vol. 3. - № 5. - P. 455-463.

77. Datta S.R., Dudek H., Tao X., Masters S., Fu H., Gotoh Y., Greenberg M.E. Akt phosphorylation of BAD couples survival signals to the cell-intrinsic death machinery // Cell. - 1997. - Vol. 91. - № 2. - P. 231-241.

78. De Lange T. Shelterin: the protein complex that shapes and safeguards human telomeres// Genes Dev. -2005. - Vol. 19. - № 18. - P. 2100-2110.

79. Degterev A., Boyce M., Yuan J.Y. A decade of caspases // Oncogene. - 2003. -Vol. 22. - № 53. - P. 8543-8567.

80. Desai A.K., Grossberg G.T. Diagnosis and treatment of Alzheimer's disease // Neurology. - 2005. - Vol. 64. - № 12. - P. S34-S39.

81. Deveraux Q.L., Takahashi R., Salvesen G.S., Reed J.C. X-linked IAP is a direct inhibitor of cell-death proteases // Nature. - 1997. - V. 388. - № 6639. - P. 300304.

82. Dietrich M.O., Andrews Z.B., Horvath T.L. Exercise-induced synaptogenesis in the hippocampus is dependent on UCP2-regulated mitochondrial adaptation // J Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - № 42. - P. 10766-10771.

83. Dijkers P.F., Medema R.H., Pals C., Banerji L., Thomas N.S., Lam E.W., Burgering B.M., Raaijmakers J.A., Lammers J.W., Koenderman L., Coffer P.J. Forkhead transcription factor FKHR-L1 modulates cytokine-dependent transcriptional regulation of p27(KIP1) // Mol Cell Biol. - 2000. - Vol. 20. - № 24. - P. 9138-9148.

84. DiLoreto R., Murphy C.T. The cell biology of aging // Mol Biol Cell. - 2015. -Vol. 26. - № 25. - P. 4524-4531.

85. Ding Q., Huo L., Yang J.Y., Xia W., Wei Y., Liao Y., Chang C.J., Yang Y., Lai C.C., Lee D.F., Yen C.J., Chen Y.J., Hsu J.M., Kuo H.P., Lin C.Y., Tsai F.J., Li L.Y., Tsai C.H., Hung M.C. Down-regulation of myeloid cell leukemia-1

through inhibiting Erk/Pin 1 pathway by sorafenib facilitates chemosensitization in breast cancer // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68. - № 15. - P. 6109-6117.

86. Dow E., Piet V., Stewart A., Gaikwad S., Cachat J., Hart P., Wu N., Kyzar E., Utterback E., Newman A., Hook M., Rhymes K., Carlos D., Kalueff A. Modeling mouse anxiety and sensorimotor integration: phenotypes in the Suok Test [Электронный ресурс] // URL: https://www.researchgate.net/publication/228931655_Modeling_mouse_anxiety _and_sensorimotor_integration_phenotypes_in_the_Suok_Test (дата обращения: 18.10.2017).

87. Domina A.M., Vrana J.A., Gregory M.A., Hann S.R., Craig R.W. MCL1 is phosphorylated in the PEST region and stabilized upon ERK activation in viable cells, and at additional sites with cytotoxic okadaic acid or taxol // Oncogene. -2004. - Vol. 23. - № 31. - P. 5301-5315.

88. Donapaty S., Louis S., Horvath E., Kun J., Sebti S.M., Malafa M.P. RRR-alpha-tocopherol succinate down-regulates oncogenic Ras signaling // Mol Cancer Ther. - 2006. - Vol. 5. - № 2. - P. 309-316.

89. Donehower L.A. Does p53 Affect Organismal Aging? // J Cell Physiol. - 2002.

- Vol. 192. - № 1. - Р. 23-33.

90. Duarte J.M., Schuck P.F., Wenk G.L., Ferreira G.C. Metabolic disturbances in diseases with neurological involvement // Aging Dis. - 2013. - Vol. 5. - № 4. -P. 238-255.

91. Dzhagalov I., St John A., He Y.W. The antiapoptotic protein Mcl-1 is essential for the survival of neutrophils but not macrophages // Blood. - 2007. - Vol. 109.

- № 4. - P. 1620-1626.

92. Eblen S.T., Slack J.K., Weber M.J., Catling A.D. Rac-PAK signaling stimulates extracellular signal-regulated kinase (ERK) activation by regulating formation of MEK1-ERK complexes // Mol Cell Biol. - 2002. - Vol. 22. - № 17. - P. 60236033.

93. Elgendy M.O., Tayel S.A., Abdelrahim M.E., Ali A.M.A., Maraghy M.A.E., Meabed M.H. Role of piracetam in treatment of cerebral palsy disease // J Behav Health. - 2012. - Vol. 1. - № 1. - P. 53-58.

94. Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death // Toxicol Pathol. -2007. - Vol. 35. - № 4. - P. 495-516.

95. Erhardt P., Schremser E.J., Cooper G.M. B-Raf inhibits programmed cell death downstream of cytochrome c release from mitochondria by activating the MEK/Erk pathway // Mol Cell Biol. - 1999. - Vol. 19. - № 8. - P. 5308-5315.

96. Erickson C.A., Barnes C.A. The neurobiology of memory changes in normal aging // Exp Gerontol. - 2003. - Vol. 38. - № 1-2. - P. 61-69.

97. Fariss M.W., Fortuna M.B., Everett C.K., Smith J.D., Trent D.F., Djuric Z. The selective antiproliferative effects of alpha-tocopheryl hemisuccinate and cholesteryl hemisuccinate on murine leukemia cells result from the action of the intact compounds // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. - № 13. - P. 3346-3351.

98. Fasulo L., Ugolini G., Visintin M., Bradbury A., Brancolini C., Verzillo V., Novak M., Cattaneo A. The neuronal microtubule-associated protein tau is a substrate for caspase-3 and an effector of apoptosis // J Neurochem. - 2000. -Vol. 75. - № 2. - P. 624-633.

99. Favaloro B., Allocati N., Graziano V., Di Ilio C., De Laurenzi V. Role of Apoptosis in disease // Aging (Albany NY). - 2012. - Vol. 4. - № 5. - P. 330349.

100. Finch C.E. The regulation of physiological changes during mammalian aging // Q Rev Biol. - 1976. - Vol. 51. - № 1. - P. 49-83.

101. Fingar D.C., Salama S., Tsou C., Harlow E., Blenis J. Mammalian cell size is controlled by mTOR and its downstream targets S6K1 and 4EBP1/eIF4E // Genes Dev. - 2002. - Vol. 16. - № 12. - P. 1472-1487.

102. Fink M.Y., Chipuk J.E. Survival of HER2-Positive Breast Cancer Cells: Receptor Signaling to Apoptotic Control Centers // Genes Cancer. - 2013. - Vol. 4. - № 5-6. - P. 187-195.

103. Fleming J.E., Miquel J., Bensch K.G. Age-dependent changes in mitochondria // Basic Life Sci. - 1985. - Vol. 35. - P. 143-156.

104. Fleming J.E., Miquel J., Cottrell S.F., Yengoyan L.S., Economos A.C. Is cell aging caused by respiration-dependent injury to the mitochondrial enome? // Gerontology. - 1982. - Vol. 28. - № 1. - P. 44-53.

105. Florio M., Huttner W.B. Neural progenitors, neurogenesis and the evolution of the neocortex // Development. - 2014. - Vol. 141. - P. 2182-2194.

106. Fuchs Y., Steller H. Programmed cell death in animal development and disease // Cell. - 2011. - Vol. 147. - № 4. - P. 742-758.

107. Fulda S., Debatin K.M. Death receptor signaling in cancer therapy // Curr Med Chem Anticancer Agents. - 2003. - Vol. 3. - № 4. - P. 253-262.

108. Fulda S., Debatin K.M. Extrinsic versus intrinsic apoptosis pathways in anticancer chemotherapy // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - № 34. - P. 47984811.

109. Fulda S. Tumor resistance to apoptosis // Int J Cancer. - 2009. - Vol. 124. - № 3. - P. 511-515.

110. Fulda S. Evasion of apoptosis as a cellular stress response in cancer // Int J Cell Biol. - 2010. - Vol. 2010. - P. 1-6.

111. Gallagher M., Rapp P.R. The use of animal models to study the effects of aging on cognition // Annu Rev Psychol. - 1997. - Vol. 48. - P. 339-370.

112. Gao T., Furnari F., Newton A.C. PHLPP: a phosphatase that directly dephosphorylates Akt, promotes apoptosis, and suppresses tumor growth // Mol Cell. - 2005. - Vol. 18. - № 1. - P. 13-24.

113. Garrido C., Kroemer G. Life's smile, death's grin: vital functions of apoptosis-executing proteins // Curr Opin Cell Biol. - 2004. - Vol. 16. - № 6. - P. 639646.

114. Gervais F.G., Xu D., Robertson G.S., Vaillancourt J.P., Zhu Y., Huang J., LeBlanc A., Smith D., Rigby M., Shearman M.S., Clarke E.E., Zheng H., Van Der Ploeg L.H., Ruffolo S.C., Thornberry N.A., Xanthoudakis S., Zamboni R.J., Roy S., Nicholson D.W. Involvement of caspases in proteolytic cleavage of

Alzheimer's amyloid-beta precursor protein and amyloidogenic Aß peptide formation // Cell. - 1999. - Vol. 97. - № 3. - P. 395-406.

115. Ghobrial I.M., Witzig T.E., Adjei A.A. Targeting apoptosis pathways in cancer therapy // CA Cancer J Clin. - 2005. - Vol. 55. - № 3. - P. 178-194.

116. Glidden E.J., Gray L.G., Vemuru S., Li D., Harris T.E., Mayo M.W. Multiple site acetylation of Rictor stimulates mammalian target of rapamycin complex 2 (mTORC2)-dependent phosphorylation of Akt protein // J Biol Chem. - 2012. -Vol. 287. - № 1. - P. 581-588.

117. Goldsmith T.C. Aging as an evolved characteristic - Weismann's theory reconsidered // Med Hypotheses. - 2004. - Vol. 62. - № 2. - P. 304-308.

118. Gonzalez E., McGraw T.E. The Akt kinases: isoform specificity in metabolism and cancer // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8. - № 16. - P. 2502-2508.

119. Gordon T., Putman C.T., Hegedus J. Amyotrophic lateral sclerosis - evidence of early denervation of fast-twitch muscles // Basic Appl Myol. - 2007. - Vol. 17. - № 3, 4. - P. 141-145.

120. Grady C.L., Craik F.I. Changes in memory processing with age // Curr Opin Neurobiol. - 2000. - Vol. 10. - № 2. - P. 224-231.

121. Graeber M.B., Moran L.B. Mechanisms of cell death in neurodegenerative diseases: fashion, fiction, and facts // Brain Pathol. - 2002. - Vol. 12. - № 3. - P. 385-390.

122. Graham R.K., Deng Y., Carroll J., Vaid K., Cowan C., Pouladi M.A., Metzler M., Bissada N., Wang L., Faull R.L., Gray M., Yang X.W., Raymond L.A., Hayden M.R. Cleavage at the 586 amino acid caspase-6 site in mutant huntingtin influences caspase-6 activation in vivo // J Neurosc. - 2010. - Vol. 30. - № 45. -P. 15019-15029.

123. Green D.R., Evan G.I. A matter of life and death // Cancer Cell. - 2002. - Vol. 1. - № 1. - P. 19-30.

124. Green D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death // Science. -2004. - Vol. 305. - № 5684. - P. 626-629.

125. Greenstein B., Greenstein A. Color Atlas of Neuroscience: Neuroanatomy and Neurophysiology. Stuttgart: Thieme, 2000.

126. Greider C.W., Blackburn E.H. Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts // Cell. - 1985. - Vol. 43. - № 2 Pt 1. - p. 405-413.

127. Greider C.W., Blackburn E.H. The telomere terminal transferase of Tetrahymena is a ribonucleoprotein enzyme with two kinds of primer specificity // Cell. - 1987. - Vol. 51. - № 6. - P. 887-898.

128. Gualtieri F., Manetti D., Romanelli M.N., Ghelardini C. Design and study of piracetam-like nootropics, controversial members of the problematic class of cognition-enhancing drugs // Curr Pharm Des.- 2002. - Vol. 8. - № 2. - P. 125138.

129. Guertin D.A., Sabatini D.M. Defining the role of mTOR in cancer // Cancer Cell. -2007. - Vol. 12. - № 1. - P. 9-22.

130. Guicciardi M.E., Gores G.J. Life and death by death receptors // FASEB J. -2009. - Vol. 23. - № 6. - P. 1625-1637.

131. Guo H., Albrecht S., Bourdeau M., Petzke T., Bergeron C., LeBlanc A.C. Active caspase-6 and caspase-6-cleaved tau in neuropil threads, neuritic plaques, and neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease // Am J Pathol. - 2004. - Vol. 165. - № 2. - P. 523 -531.

132. Gupta S., Garg G.R., Bharal N., Mediratta P.K., Banerjee B.D., Sharma K.K. Reversal of propoxur-induced impairment of step-down passive avoidance, transfer latency and oxidative stress by piracetam and ascorbic acid in rats // Environ Toxicol Pharmacol. - 2009. - Vol. 28. - № 3. - P. 403-408.

133. Halloran J., Hussong S.A., Burbank R., Podlutskaya N., Fischer K.E., Sloane L.B., Austad S.N., Strong R., Richardson A., Hart M.J., Galvan V. Chronic inhibition of mammalian target of rapamycin by rapamycin modulates cognitive and non-cognitive components of behavior throughout lifespan in mice // Neuroscience. - 2012. - Vol. 223. - P. 102-113.

134. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. -2011. - Vol. 144. - № 5. - P. 646-674.

135. Harari D., Yarden Y. Molecular mechanisms underlying ErbB2/HER2 action in breast cancer // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - № 53. - P. 6102-6114.

136. Haringer V.C., Gibson S.B. Amyotrophic lateral sclerosis: clinical perspectives // Orphan Drugs: Research and Reviews. - 2015. - Vol. 5. - № 5. - P. 19-31.

137. Harman D. Free radical theory of aging // Mutat Res. - 1992. - Vol. 275. - № 3-6. - P. 257-266.

138. Hartmann C.J., Groiss S.J., Vesper J., Schnitzler A., Wojtecki L. Brain stimulation in Huntington's disease // Neurodegener Dis Manag. - 2016. - Vol. 6. - № 3. - P. 223-236.

139. Hearl W.G., Churchich J.E. A mitochondrial NADP+-dependent reductase related to the 4-aminobutyrate shunt. Purification, characterization, and mechanism // J Biol Chem. - 1985. - Vol. 260. - № 30. - P. 16361-16366.

140. Hengartner M. The biochemistry of apoptosis // Nature. - 2000. - Vol. 407. -№ 6805. - P. 770-776.

141. Higami Y., Shimokawa I. Apoptosis in the aging process // Cell Tissue Res. -2000. - Vol. 301. - № 1. - P. 125-132.

142. Hof P.R., Morrison J.H. The aging brain: morphomolecular senescence of cortical circuits // Trends Neurosci. - 2004. - Vol. 27. - № 10. - P. 607-613.

143. Holmstrom T.H., Schmitz I., Soderstrom T.S., Poukkula M., Johnson V.L., Chow S.C., Krammer P.H., Eriksson J.E. MAPK/ERK signaling in activated T cells inhibits CD95/Fas-mediated apoptosis downstream of DISC assembly // EMBO J. - 2000. - Vol. 19. - № 20. - P. 5418-5428.

144. Howieson D.B. Cognitive Skills and the Aging Brain: What to Expect // Cerebrum. - 2015. - P. 1-13.

145. Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2008. - Vol. 79. - № 4. - P. 368-376.

146. Jiang H., Ju Z., Rudolph K.L. Telomere shortening and ageing // Z Gerontol Geriatr. - 2007. - Vol. 40. - № 5. - P. 314-324.

147. Itoh N., Yonehara S., Ishii A., Yonehara M., Mizushima S., Sameshima M., Hase A., Seto Y., Nagata S. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis // Cell. -1991. - Vol. 66. - № 2. -P. 233-243.

148. Jin K. Modern Biological Theories of Aging //Aging Dis. - 2010. - Vol. 1. -№ 2. - P. 72-74.

149. Kabashi E., Valdmains P.N., Dion P., Spiegelman D., McConkey B.J.,. Vande Velde C., Bouchard J.P., Lacomblez L., Pochigaeva K., Salachas F., Pradat P.F., Camu W., Meininger V., Dupre N., Rouleau G.A. TARDBP mutations in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis // Nat Genet. - 2008. - Vol. 40. - № 5. - P. 572-574.

150. Kalmbach K.H.,Fontes Antunes D.M., Dracxler R.C., Knier T.W., Seth-Smith M.L., Wang F., Liu L., Keefe D.L. Telomeres and human reproduction // Fertil Steril. - 2013. - Vol. 99. - № 1. - P. 23-29.

151. Kane L.P., Weiss A. The PI-3 kinase/Akt pathway and T cell activation: pleiotropic pathways downstream of PIP3 // Immunol Rev. - 2003. - Vol. 192. -P. 7-20.

152. Kapasi A., Singhal P. Aging splenocyte and thymocyte apoptosis is associated with enhanced expression of p53, bax, and caspase-3 // Mol Cell Biol Res Commun. -1999. - Vol. 1. - № 1. - P. 78-81.

153. Karolczak D., Sawicka E., Dorszewska J., Radel A., Bodnar M., Blaszczyk A., Jagielska J., Marszalek A. Memantine - Neuroprotective Drug In Aging Brain // Pol J Pathol. - 2013. - Vol. 64. - № 3. - P. 196-203.

154. Keil U., Scherping I., Hauptmann S., Schuessel K., Eckert A., Muller W.E. Piracetam improves mitochondrial dysfunction following oxidative stress // Br J Pharmacol. - 2006. - Vol. 147. - № 2. - P. 199-208.

155. Kempsell A.T., Fieber L.A. Age-related deficits in synaptic plasticity rescued by activating PKA or PKC in sensory neurons of Aplysia californica // Front Aging Neurosci. - 2015. - Vol. 7. - № 173. - P. 1-9.

156. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon with Wide-ranging Implications in Tissue Kinetics // Br J Cancer. -1972. - Vol. 26. - № 4. - P. 239-257.

157. Kiechle T., Dedeoglu A., Kubilus J., Kowall N.W., Beal M.F., Friedlander R.M., Hersch S.M., Ferrante R.J. Cytochrome C and caspase-9 expression in Huntington's disease // Neuromolecular Med. - 2002. - Vol. 1. - № 3. - P. 183195.

158. Kilicdag H., Daglioglu K., Erdogan S., Guzel A., Senear L., Polat S., Zorludemir S. The effect of levetiracetam on neuronal apoptosis in neonatal rat model of hypoxic ischemic brain injury // Early Hum Dev. - 2013. - Vol. 89. -№ 5. - P. 355-360.

159. Kim Y.J., Yi Y., Sapp E., Wang Y., Cuiffo B., Kegel K.B., Qin Z.H., Aronin N., DiFiglia M. Caspase 3-cleaved N-terminal fragments of wild-type and mutant huntingtin are present in normal and Huntington's disease brains, associate with membranes, and undergo calpain-dependent proteolysis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - Vol. 98. - № 22. - P. 12784-12789.

160. Kirkegaard T., Witton C.J., Edwards J., Nielsen K.V., Jensen L.B., Campbell F.M., Cooke T.G., Bartlett J.M. Molecular alterations in AKT1, AKT2 and AKT3 detected in breast and prostatic cancer by FISH // Histopathology. - 2010.

- Vol. 56. - № 2. - P. 203-211.

161. Kirkendall D.T., Garrett W.E. Jr. The Effects of Aging and Training on Skeletal Muscle // Am J Sports Med. - 1998. - Vol. 26. - № 4. - P. 598-602.

162. Kirkwood T.B. Understanding the odd science of aging // Cell. - 2005. - Vol. 120. - № 4- P. 437-447.

163. Kitada T., Asakawa S., Hattori N., Matsumine H., Yamamura Y., Minoshima S., Yokochi M., Mizuno Y., Shimizu N. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism // Nature. - 1998. - Vol. 392. - № 6676. - P. 605-608.

164. Kline K., Yu W., Sanders B.G. Vitamin E and breast cancer // J Nutr. - 2004.

- Vol. 134. - № 12. - P. 3458S-3462S.

165. Kosta P., Mehta A.K., Sharma A.K., Khanna N., Mediratta P.K., Mundhada D.R., Suke S. Effect of piracetam and vitamin E on phosphamidon-induced impairment of memory and oxidative stress in rats // Drug Chem Toxicol. -2013. - Vol. 36. - № 1. - P. 48-54.

166. Kramer A.F., Erickson K.I., Colcombe S.J. Exercise, cognition, and the aging brain // J Appl Physiol (1985). - 2006. - Vol. 101. - № 4. - P. 1237-1242.

167. Krammer P.H. CD95's deadly mission in the immune system // Nature. - 2000. - Vol. 407. - № 6805. - P. 789-795.

168. Krampe R.T. Aging, expertise and fine motor movement // Neurosci Biobehav Rev. - 2002. - Vol. 26. - № 7. - P. 769-776.

169. Kroemer G., Galluzzi L., Brenner C. Mitochondrial membrane permeabilisation in cell death // Physiol Rev. - 2007. - Vol. 87. - № 1. - P. 99163.

170. Kumar R., Mandal M., Lipton A., Harvey H., Thompson C.B. Overexpression of HER2 modulates bcl-2, bcl-XL, and tamoxifen-induced apoptosis in human MCF-7 breast cancer cells // Clin Cancer Res. - 1996. - Vol. 2. - № 7. - P. 1215-1219.

171. Kuribayashi K., Mayes P.A., El-Dery W.S. What are caspases 3 and 7 doing upstream of the mitochondria? // Cancer Biol Ther. - 2006. - Vol. 5. - № 7. - P. 763-765.

172. Lee H.C., Wei Y.H. Oxidative stress, mitochondrial DNA mutation, and apoptosis in aging // Exp Biol Med (Maywood). - 2007. - Vol. 232. - № 5. -P.592-606.

173. LeBlanc A., Liu H., Goodyer C., Bergeron C., Hammond J. Caspase-6 role in apoptosis of human neurons, amyloidogenesis, and Alzheimer's disease // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274. - № 33. - P. 23426-23436.

174. Lee C.M., Lee R.J., Hammond E., Tsodikov A., Dodson M., Zempolich K., Gaffney D.K. Expression of HER2neu (c-erbB-2) and epidermal growth factor receptor in cervical cancer: prognostic correlation with clinical characteristics,

and comparison of manual and automated imaging analysis // Gynecol Oncol. -2004. - Vol. 93. - № 1. - P. 209-214.

175. Lee J.T., Steelman L.S., Chappell W.H., McCubrey J.A. Akt inactivates ERK causing decreased response to chemotherapeutic drugs in advanced CaP cells // Cell Cycle. - 2008. - Vol. 7. - № 5. - P. 631-636.

176. Lefloch R., Pouyssegur J., Lenormand P. Total ERK1/2 activity regulates cell proliferation // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8. - № 5. - P. 705-711.

177. Li J., Yuan J. Caspases in apoptosis and beyond // Oncogene. - 2008. - Vol. 27. - № 48. - P. 6194-6206.

178. Li T., Chen S., Feng T., Dong J., Li Y., Li H. Rutin protects against aging-related metabolic dysfunction // Food Funct. - 2016. - Vol. 7. - № 2. - P. 11471154.

179. Liu D., Xu Y. p53, Oxidative Stress, and Aging // Antioxid Redox Signal. -2011. - Vol. 15. - № 6. - P. 1669-1678.

180. Linnane A.W., Marzuki S., Ozawa T., Tanaka M. Mitochondrial DNA mutations as an important contributor to ageing and degenerative diseases // Lancet. - 1989. - Vol. 1. - № 8639. - P. 642-645.

181. Loeb L.A., Wallace D.C., Martin G.M. The mitochondrial theory of aging and its relationship to reactive oxygen species damage and somatic mtDNA mutations // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - Vol. 102. - № 52. - P. 1876918770.

182. Ljubuncic P., Reznick A.Z. The evolutionary theories of aging revisited - a mini-review // Gerontology. - 2009. - Vol. 55. - № 2. - P. 205-216.

183. Lu D.C., Rabizadeh S., Chandra S., Shayya R.F., Ellerby L.M., Ye X., Salvesen G.S., Koo E.H., Bredesen D.E. A second cytotoxic proteolytic peptide derived from amyloid beta-protein precursor // Nat Med. - 2000. - Vol. 6. - № 4. - P. 397-404.

184. Lu G., Kwong W.H., Li Q., Wang X., Feng Z., Yew D.T. Bcl-2, Bax, and Nestin in the brains of patients with neurodegeneration and those of normal aging // J Mol Neurosci. - 2005. - Vol. 27. - № 2. - P. 167-174.

185. Lu Z., Xu S. ERK1/2 MAP kinases in cell survival and apoptosis // IUBMB Life.-2006. - Vol. 58. - № 11. - P. 621-631.

186. Maekawa S., Al-Sarraj S., Kibble M., Landau S., Parnavelas J., Cotter D., Everall I., Leigh P.N. Cortical selective vulnerability in motor neurons disease: a morphometric study // Brain. - 2004. - Vol. 127. - № Pt 6. - P. 1237-1251.

187. Macaya A., Munell F., Gubits R.M., Burke R.E. Apoptosis in substantia nigra following developmental striatal excitotoxic injury // Proc Natl Acad Sci U S A.

- 1994. - Vol. 91. - № 17. - P. 8117-8121.

188. Mahncke H.W., Connor B.B., Appelman J., Ahsanuddin O.N., Hardy J.L., Wood R.A., Joyce N.M., Boniske T., Atkins S.M., Merzenich M.M. Memory enhancement in healthy older adults using a brain plasticity-based training program: a randomized, controlled study // Proc Natl Acad Sei U S A. - 2006. -Vol. 103. - № 33. - P. 12523-12528.

189. Mahncke H.W., Bronstone A., Merzenich M.M. Brain plasticity and functional losses in the aged: scientific bases for a novel intervention // Prog Brain Res. -2006. - Vol. 157. - P. 81-109.

190. Maiuri M.C., Zalckvar E., Kimchi A., Kroemer G. Self-eating and self-killing: crosstalk between autophagy and apoptosis // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2007. -Vol. 8. - № 9. - P. 741-752.

191. Malafa M.P., Fokum F.D., Andoh J., Neitzel L.T., Bandyopadhyay S., Zhan R., Iiizumi M., Furuta E., Horvath E., Watabe K. Vitamin E succinate suppresses prostate tumor growth by inducing apoptosis // Int J Cancer. - 2006. - Vol. 118.

- № 10. - P. 2441-2447.

192. Mandavilli B.S., Santos J.H., Van Houten B. Mitochondrial DNA repair and aging // Mutat Res - 2002. - Vol. 509. - № 1-2. - P. 127-151.

193. Manning B.D., Cantley L.C. AKT/PKB signaling: navigating downstream // Cell. - 2007. - Vol. 129. - № 7. - P. 1261-1274.

194. Majumder S., Caccamo A., Medina D.X., Benavides A.D., Javors M.A., Kraig E., Strong R., Richardson A., Oddo S. Lifelong rapamycin administration

ameliorates age-dependent cognitive deficits by reducing IL-1beta and enhancing NMDA signaling // Aging Cell. - 2012. - Vol. 11. - № 2. - P. 326-335.

195. Marques F., Sousa J.C., Sousa N., Palha J.A. Blood-brain-barriers in aging and in Alzheimer's disease // Mol Neurodegener. - 2013. - Vol. 8:38. - P. 1-9.

196. Martelli A.M., Evangelisti C., Chiarini F., Grimaldi C., Cappellini A., Ognibene A., McCubrey J.A. The emerging role of the phosphatiylinositol 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin signaling network in normal myelopoiesis and leukemogensis // Biochim Biophys Acta. - 2010. - Vol. 1803. - № 9. - P. 991-1002.

197. Martelli A.M., Chiarini F., Evangelisti C., Cappellini A., Buontempo F., Bressanin D., Fini M., McCubrey J.A. Two hits are better than one: targeting both phosphatidylinositol 3-kinase and mammalian target of rapamycin as a therapeutic strategy for acute leukemia treatment // Oncotarget.-2012. - Vol. 3. -№ 4. - P. 371-394.

198. Martelli A.M., Evangelisti C., Chappell W., Abrams S.L., Basecke J., Stivala F., Donia M., Fagone P., Nicoletti F., Libra M., Ruvolo V., Ruvolo P., Kempf C.R., Steelman L.S., McCubrey J.A. Targeting the translational apparatus to improve leukemia therapy: roles of the PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathway // Leukemia. - 2011. - Vol. 25. - № 7. - P. 1064-1079.

199. Martin L.J. Mitochondrial and Cell Death Mechanisms in Neurodegenerative Diseases // Pharmaceuticals (Basel). - 2010. - Vol. 3. - № 4. - P. 839-915.

200. Martin D., Lonergan P., Boland B., Fogarty M., Brady M., Horrobin D., Campbell V., Lynch M. Apoptotic changes in the aged brain are triggered by interleukin-1p-induced activation of p38 and reversed by treatment with eicosapentaenoic acid // J Biol Chem. -2002. - Vol. 277. - № 37. - P. 3423934246.

201. Martin G.R., Baker G.T. Aging and the Aged: Theories of Aging and Life Extension // Encyclopedia of Bioethics. - New York: MacMillan. - 1993. - Vol. 3. - P. 731-743.

202. Martinou J.C., Youle R.J. Mitochondria in apoptosis: Bcl-2 family members and mitochondrial dynamics // Dev Cell. - 2011. - Vol. 21. - № 1. - Р. 92-101.

203. Matsuda S., Nakanishi A., Wada Y., Kitagishis Y. Roles of PI3K/AKT/PTEN Pathway as a Target for Pharmaceutical Therapy // Open Med Chem J. - 2013. -Vol. 7. - P. 23-29.

204. Matsuoka T., Yashiro M. The Role of PI3K/Akt/mTOR Signaling in Gastric Carcinoma // Cancers (Basel). - 2014. - Vol. 6. - № 3. - P. 1441-1463.

205. Mayo L.D., Donner D.B. A phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway promotes translocation of Mdm2 from the cytoplasm to the nucleus // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - Vol. 98. - № 20. - P. 11598-11603.

206. McCubrey J.A., Steelman L.S., Chappell W.H., Abrams S.L., Montalto G., Cervello M., Nicoletti F., Fagone P., Malaponte G., Mazzarino M.C., Candido S., Libra M., Basecke J., Mijatovic S., Maksimovic-Ivanic D., Milella M., Tafuri A., Cocco L., Evangelisti C., Chiarini F., Martelli A.M. Mutations and deregulation of Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascades which alter therapy response // Oncotarget. - 2012. - Vol. 3. - № 9. - P. 954-987.

207. McCubrey J.A., Steelman L.S., Abrams S.L., Bertrand F.E., Ludwig D.E., Basecke J., Libra M., Stivala F., Milella M., Tafuri A., Lunghi P., Bonati A., Martelli A.M. Targeting survival cascades induced by activation of Ras/Raf/MEK/ERK, PI3K/PTEN/Akt/mTOR and Jak/STAT pathways for effective leukemia therapy // Leukemia. - 2008. - Vol. 22. - № 4. - P. 708-722.

208. McCubrey J.A., Steelman L.S., Kempf C.R., Chappell W., Abrams S.L., Stivala F., Malaponte G., Nicoletti F., Libra M., Basecke J., Maksimovic-Ivanic D., Mijatovic S., Montalto G., Cervello M., Cocco L., Martelli A.M. Therapeutic resistance resulting from mutations in Raf/MEK/ERK and PI3K/ PTEN/Akt/mTOR signaling pathways // J Cell Physiol. - 2011. - Vol. 226. - № 11. - P. 2762-2781.

209. Means J.C., Muro I., Clem R.J. Lack of involvement of mitochondrial factors in caspase activation in a Drosophila cell-free system // Cell Death Differ. -2006. - Vol. 13. - № 7. - P. 1222-1234.

210. Meissner F., Molawi K., Zychlinsky A. Mutant superoxide dismutase

I- induced IL- 1beta accelerates ALS pathogenesis // Proc Natl Acad Sci U S A.

- 2010. - Vol. 107. - № 29. - P. 13046-13050.

211. Meltzer C.C., Cantwell M.N., Greer P.J., Ben-Eliezer D., Smith G., Frank G., Kaye W.H., Houck P.R., Price J.C. Does cerebral blood flow decline in healthy aging? A PET study with partial-volume correction // J Nucl Med. - 2000. - Vol. 41. - № 11. - P. 1842-1888.

212. Mielke M.M., Vemuri P., Rocca W.A. Clinical epidemiology of Alzheimer's disease: assessing sex and gender differences // Clin Epidemiol. - 2014. - Vol. 6.

- P. 37-48.

213. Miguez J.M., Aldegunde M., Paz-Valinas L., Recio J., Sanchez-Barcelo E. Selective changes in the contents of noradrenaline, dopamine and serotonin in rat brain areas during aging // J Neural Transm (Vienna). - 1999. - Vol. 106. - №

II-12. - P. 1089-1098.

214. Mills E., O'Neill L.A. Succinate: a metabolic signal in inflammation // Trends Cell Biol.- 2014. - Vol. 24. - № 5. - P. 313-320.

215. Miquel J. An integrated theory of aging as the result of mitochondrial DNA mutation in differentiated cells // Arch Gerontol Geriatr. - 1991. - Vol. 12. - P. 99-117.

216. Miquel J., Fleming J.E. A two-step hypothesis on the mechanisms of in vitro cell aging: cell differentiation followed by intrinsic mitochondrial mutagenesis // Exp Gerontol. - 1984. - Vol. 19. - № 1. - P. 31-36.

217. Miura K., Fujibuchi W., Ishida K., Naitoh T., Ogawa H., Ando T., Yazaki N., Watanabe K., Haneda S., Shibata C., Sasaki I. Inhibitor of apoptosis protein family as diagnostic markers and therapeutic targets of colorectal cancer // Surg Today. - 2011. - Vol. 41. - № 2. - P. 175-182.

218. Morrison J.H., Hof P.R.. Life and death of neurons in the aging brain // Science. - 1997. - Vol. 278. - № 5337. - P. 412-419.

219. Mountcastle V.B. The columnar organization of the neocortex // Brain. - 1997.

- Vol. 120. - № Pt 4. - P. 701-722.

220. Muller W.E., Eckert G.P., Eckert A. Piracetam: novelty in a unique mode of action // Pharmacopsychiatry. - 1999. - Vol. 32. - № 1. - P. 2-9.

221. Muller W.J., Ho J., Siegel P.M. Oncogenic activation of Neu/ErbB-2 in a transgenic mouse model for breast cancer // Biochem Soc Symp. - 1998. - Vol. 63. - P. 149-157.

222. Muller W.J., Sinn E., Pattengale P.K., Wallace R., Leder P. Single-step induction of mammary adenocarcinoma in transgenic mice bearing the activated c-neu oncogene // Cell. - 1988. - Vol. 54. - № 1. - P. 105-115.

223. Navarro S.A., Serafim K.G.G., Mizokami S.S., Hohmann M.S.N., Casagrande R., Verri W.A. Analgesic activity of piracetam: effect on cytokine production and oxidative stress // Pharmacol Biochem Behav. - 2013. - Vol. 105. - P. 183192.

224. Neven M.M., Sahar A.A., Nematalla Kh. M., Abdelaziz M.H.M. Comparative Study between Damiana and Thyme on Nervous System Impairment during Aging // N Y Sci J. - 2012. - Vol. 5. - № 5. - P. 50-61.

225. Nicholson D.W. Caspase structure, proteolytic substrates, andfunction during apoptotic cell death // Cell Death Differ. -1999. - Vol. 6. - № 11. - P. 10281042.

226. Nikolaev A., McLaughlin T., O'Leary D.D., Tessier-Lavigne M. APP binds DR6 to trigger axon pruning and neuron death via distinct caspases // Nature. -2009. - Vol. 457. - № 7232.- P. 981 -989.

227. Noble W., Garwood C., Stephenson J., Kinsey A.M., Hanger D.P., Anderton B.H. Minocycline reduces the development of abnormal tau species in models of Alzheimer's disease // FASEB J. - 2009. - Vol. 23. - № 3. - P. 739-750.

228. Oehm A., Behrmann I., Falk W., Pawlita M., Maier G., Klas C., Li-Weber M., Richards S., Dhein J., Trauth B.C., Ponstingl H., Krammer P.H. Purification and molecular cloning of the APO-1 cell surface antigen, a member of the tumor necrosis factor/nerve growth factor receptor superfamily. Sequence identity with the Fas antigen // J Biol Chem. - 1992. - Vol. 267. - № 15. - P. 10709-10715.

229. Okumura N.; Yoshida H.; Kitagishi Y.; Murakami M.; Nishimura Y.; Matsuda S. PI3K/AKT/PTEN Signaling as a Molecular Target in Leukemia Angiogenesis // Adv Hematol. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-6.

230. Olovnikov A.M. A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon // J Theor Biol. - 1973. - Vol. 41. - № 1. - P. 181-190.

231. Ona V.O., Li M., Vonsattel J.P., Andrews L.J., Khan S.Q., Chung W.M., Frey A.S., Menon A.S., Li X.J., Stieg P.E., Yuan J., Penney J.B., Young A.B., Cha J.H., Friedlander R.M. Inhibition of caspase-1 slows disease progression in a mouse model of Huntington's disease // Nature. - 1999. - Vol. 399. - № 6733. -P. 263-267.

232. Opferman J.T., Iwasaki H., Ong C.C., Suh H., Mizuno S., Akashi K., Korsmeyer S.J. Obligate role of anti-apoptotic MCL-1 in the survival of hematopoietic stem cells // Science. - 2005. - Vol. 307. - № 5712. - P. 11011104.

233. Opferman J.T., Letai A., Beard C., Sorcinelli M.D., Ong C.C., Korsmeyer S.J. Development and maintenance of B and T lymphocytes requires antiapoptotic MCL-1 // Nature. - 2003. - Vol. 426. - № 6967. - P. 671-676.

234. Owen-Schaub L.B., Zhang W., Cusack J.C., Angelo L.S., Santee S.M., Fujiwara T., Roth J.A., Deisseroth A.B., Zhang W.W., Kruzel E., Radinsky R. Wild-type human p53 and a temperature-sensitive mutant induce Fas/APO-1 expression // Mol Cell Biol. - 1995. - Vol. 15. - № 6. - P. 3032-3040.

235. Panchenko A.V., Popovich I.G., Trashkov A.P., Egormin P.A., Yurova M.N., Tyndyk M.L., Gubareva E.A., Artyukin I.N., Vasiliev A.G., Khaitsev N.V., Zabezhinski M.A., Anisimov V.N. Biomarkers of aging, life span and spontaneous carcinogenesis in the wild type and HER-2 transgenic FVB/N female mice // Biogerontology. - 2016. - Vol. 17. - № 2. - P. 317-324.

236. Pandi-Perumal S.R., BaHammam A.S., Brown G.M., Spence D.W., Bharti V.K., Kaur C., Hardeland R., Cardinali D.P. Melatonin antioxidative defense:

therapeutical implications for aging and neurodegenerative processes // Neurotox Res. - 2013. - Vol. 23. - № 3. - P. 267-300.

237. Pappalardo F., Russo G., Candido S., Pennisi M., Cavalieri S., Motta S., McCubrey J.A., Nicoletti F., Libra M. Computational Modeling of PI3K/AKT and MAPK Signaling Pathways in Melanoma Cancer // PLoS One. - 2016. -Vol. 11. - № 3. - P. 1-10.

238. Park D.C., Yeo S.G. Aging // Korean J Audiol. - 2013. - Vol. 17. - № 2. - P. 39-44.

239. Pasinelli P., Houseweart M.K., Brown R.H. Jr., Cleveland D.W. Caspase-1 and -3 are sequentially activated in motor neuron death in Cu,Zn superoxide dismutase- mediated familial amyotrophic lateral sclerosis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - Vol. 97. - № 25. - P. 13901-13906.

240. Patacsil D., Osayi S., Tran A.T., Saenz F., Yimer L., Shajahan A.N., Gokhale P.C., Verma M., Clarke R., Chauhan S.C., Kumar D. Vitamin E succinate inhibits survivin and induces apoptosis in pancreatic cancer cells // Genes Nutr. -2012. - Vol. 7. - № 1. - P. 83-89.

241. Petersen K.S., Smith C. Ageing-Associated Oxidative Stress and Inflammation Are Alleviated by Products from Grapes // Oxid Med Cell Longev. - 2016. -Vol. 2016. - P. 1-12.

242. Pickrell A.M., Youle R.J. The roles of PINK1, parkin, and mitochondrial fidelity in Parkinson's disease // Neuron. - 2015. - Vol. 85. - № 2. - P. 257-273.

243. Pistritto G., Trisciuoglio D., Ceci C., Garufi A., D'Orazi G. Apoptosis as anticancer mechanism: function and dysfunction of its modulators and targeted therapeutic strategies // Aging (Albany NY). - 2016. - Vol. 8. - № 4. - P. 603619.

244. Plati J., Bucur O., Khosravi-Far R. Dysregulation of apoptotic signaling in cancer. Molecular mechanisms and therapeutic opportunities // J Cell Biochem. -2008. - Vol. 104. - № 4. - P. 1124-1149.

245. Pollack M., Leeuwenburgh C. Apoptosis and Aging: Role of the Mitochondria // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. -2001. - Vol. 56. - № 11. - P. B475-B482.

246. Pollack M., Phaneuf S., Dirks A., Leeuwenburgh C. The role of apoptosis in the normal aging brain, skeletal muscle, and heart // Ann N Y Acad Sci. - 2002. -Vol. 959. - P. 93-107.

247. Pompl P.N., Yemul S., Xiang Z., Ho L., Haroutunian V., Purohit D., Mohs R., Pasinetti G.M. Caspase gene expression in the brain as a function of the clinical progression of Alzheimer disease // Arch Neurol. - 2003. - Vol. 60. - № 3. - P. 369-376.

248. Prenzel N., Fischer O.M., Streit S., Hart S., Ullrich A. The epidermal growth factor receptor family as a central element for cellular signal transduction and diversification // Endocr Relat Cancer. - 2001. - Vol. 8.- № 1. - P. 11-31.

249. Ravichandran K.S., Lorenz U., Shoelson S.E., Burakoff S.J. Interaction of Shc with Grb2 regulates association of Grb2 with mSOS // Mol Cell Biol. -1995. -Vol. 15. - № 2. - P. 593-600.

250. Reed J.C. Mechanisms of apoptosis in avoidance of cancer // Curr Opin Oncol. - 1999. - Vol. 11. - № 1. - P. 68-75.

251. Repici M., Straatman K.R., Balduccio N., Enguita F.J., Outeiro T.F., Giorgini F. Parkinson's disease-associated mutations in DJ-1 modulate its dimerization in living cells // J Mol Med (Berl). - 2013. - Vol. 91. - № 5. - P. 599-611.

252. Richter C., Park J.W., Ames B.N. Normal oxidative damage to the mitochondrial and nuclear DNA is extensive // Proc Natl Acad Sci US A. -1988. - Vol. 85. - № 17. - P. 6465-6467.

253. Riley R.J., Burgener S., Buckwalter K.C. Anxiety and stigma in dementia: a threat to aging in place // Nurs Clin North Am. - 2014. - Vol. 49. - № 2. - P. 213-231.

254. Ritt D.A., Daar I.O., Morrison D.K. KSR regulation of the Raf-MEK-ERK cascade // Methods Enzymol. -2006. - Vol. 407. - P. 224-237.

255. Roberts K.L., Allen H.A. Perception and Cognition in the Ageing Brain: A Brief Review of the Short- and Long-Term Links between Perceptual and Cognitive Decline // Front Aging Neurosci. - 2016. - Vol. 8. - P. 39.

256. Rohn T.T. The role of caspases in Alzheimer's disease; potential novel therapeutic opportunities // Apoptosis. - 2010. - Vol. 15. - № 11. - P. 14031409.

257. Roth K.A. Caspases, apoptosis, and Alzheimer disease: causation, correlation, and confusion // J Neuropathol Exp Neurol. - 2001. - Vol. 60. - № 9. - P. 829838.

258. Rosen D.R., Siddique T., Patterson D., Figlewicz D.A., Sapp P., Hentati A., Donaldson D., Goto J., O'regan J.P., Deng H.X. et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis // Nature. - 1993. - Vol. 362. - № 6415. - P. 59-62.

259. Roux P.P., Shahbazian D., Vu H., Holz M.K., Cohen M.S., Taunton J., Sonenberg N., Blenis J. RAS/ERK signaling promotes site-specific ribosomal protein S6 phosphorylation via RSK and stimulates cap-dependent translation // J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282. - № 19. - P. 14056-14064.

260. Rykova V.I., Leberfarb E. Yu., Stefanova N.A., Shevelev O.B., Dymshits G.M., Kolosova N.G. Brain proteoglycans in postnatal development and during behavior decline in senescence-accelerated oxys rats // Adv Gerontol. - 2011. -Vol. 24. - № 2. - P. 234-243.

261. Salat D.H., Buckner R.L., Snyder A.Z., Greve D.N., Desikan R.S., Busa E., Morris J.C., Dale A.M., Fischl B. Thinning of the cerebral cortex in aging // Cereb Cortex. - 2014. - Vol. 14. - № 7. - P. 721-730.

262. Salminen A., Ojala J., Kaarniranta K. Apoptosis and aging: increased resistance to apoptosis enhances the aging process // Cell Mol Life Sci. - 2011. -Vol. 68. - № 6. - P. 1021-1031.

263. Sanchez I., Xu C.J., Juo P., Kakizaka A., Blenis J., Yuan J. Caspase-8 is required for cell death induced by expanded polyglutamine repeats // Neuron. -1999. - Vol. 22. - № 3. - P. 623-633.

264. Scaltriti M., Baselga J. The epidermal growth factor receptor pathway: A model for targeted therapy // Clin Cancer Res. - 2006. - Vol. 12. - № 18. - P. 5268-5272.

265. Schafer Z.T., Parrish A.B., Wright K.M., Margolis S.S., Marks J.R., Deshmukh M., Kornbluth S. Enhanced sensitivity to cytochrome C-induced apoptosis mediated by PHAPI in breast cancer cells // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - № 4. - P. 2210-2218.

266. Scheuer K., Rostock A., Bartsch R., Muller W.E. Piracetam improves cognitive performance by restoring neurochemical deficits of the aged rat brain // Pharmacopsychiatry. - 1999. - Vol. 32. - № 1. - P. 10-16.

267. Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases // Cell. - 2000. -Vol. 103. - № 2. - P. 211-225.

268. Seidler R.D., Alberts J.L., Stelmach G.E. Changes in multi-joint performance with age // Motor Control. - 2002. - Vol. 6. - № 1. - P. 19-31.

269. Seidler R.D., Bernard J.A., Burutolu T.B., Fling B.W., Gordon M.T., Gwin J.T., Kwak Y., Lipps D.B. Motor control and aging: Links to age-related brain structural, functional, and biochemical effects // Neurosci Biobehav Rev. -2010. - Vol. 34. - № 5. - P. 721-733.

270. Selvarajan S., Bay B.H., Chng M.J., Tan P.H. The herceptest and routine c-erbb2 immunohistochemistry in breast cancer: any difference? // Ann Acad Med Singapore. - 2004. - Vol. 33.- № 4. - P. 473-476.

271. Shipp S. Structure and function of the cerebral cortex // Curr Biol. - 2007. -Vol. 17. - № 12. - P. R443-R449.

272. Sies H. Introductory remarks in Oxidative Stress // Academic Press, London, UK. -1985. - P. 1-8.

273. Simunovic F., Yi M., Wang Y., Macey L., Brown L.T., Krichevsky A.M., Andersen S.L., Stephens R.M., Benes F.M., Sonntag K.C. Gene expression profiling of substantia nigra dopamine neurons: further insights into Parkinson's disease pathology // Brain. - 2009. - Vol. 132. - № Pt 7. - P. 1795-1809.

274. Slee E.A., Adrain C., Martin S.J. Serial killers: ordering caspase activation events in apoptosis // Cell Death Differ. -1999. - Vol. 6. - № 11. - P. 10671074.

275. Small G.W., Rabins P.V., Barry P.P., Buckholtz N.S., DeKosky S.T., Ferris S.H., Finkel S.I., Gwyther L.P., Khachaturian Z.S., Lebowitz B.D., McRae T.D., Morris J.C., Oakley F., Schneider L.S., Streim J.E., Sunderland T., Teri L.A., Tune L.E. Diagnosis and treatment of Alzheimer disease and related disorders: consensus statement of the American Association for Geriatric Psychiatry, the Alzheimer's Association, and the American Geriatrics Society // JAMA. - 1997. - Vol. 278. - № 16. - P. 1363-1371.

276. Smith D.E., Rapp P.R., McKay H.M., Roberts J.A., Tuszynski M.H.Memory impairment in aged primates is associated with focal death of cortical neurons and atrophy of subcortical neurons // J Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - № 18. - P. 4373-4381.

277. Smith C.D., Umberger G.H., Manning E.L., Slevin J.T., Wekstein D.R., Schmitt F.A., Markesbery W.R., Zhang Z., Gerhardt G.A., Kryscio R.J., Gash D.M. Critical decline in fine motor hand movements in human aging // Neurology. - 1999. - Vol. 53. - № 7. - P. 1458-1461.

278. Somasundaram K., El-Deiry W.S. Tumor suppressor p53: regulation and function // Front Biosci. - 2000. - Vol. 5. - P. D424-D437.

279. Sperduti M., Makowski D., Piolino P. The protective role of long-term meditation on the decline of the executive component of attention in aging: a preliminary cross-sectional study // Neuropsychol Dev Cogn B Aging Neuropsychol Cogn. - 2016. - Vol. 23. - № 6. - P. 691-702.

280. Soomro T.A., Ujan J.A., Sahotra M.K. Association between aging, apoptosis and related dysregulations // Int J Sci Eng Res. - 2014. - Vol. 5. - № 11. - P. 507-519.

281. Spilman P., Podlutskaya N., Hart M.J., Debnath J., Gorostiza O., Bredesen D., Richardson A., Strong R., Galvan V. Inhibition of mTOR by rapamycin abolishes cognitive deficits and reduces amyloid-beta levels in a mouse model of Alzheimer's disease // PLoS One. - 2010. - Vol. 5. - № 4. - P. e9979.

282. Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging // Science. - 1996. - Vol. 273. - № 5271. - P. 59-63.

283. Sheppard K., Kinross K.M., Solomon B., Pearson R.B., Phillips W.A. Targeting PI3 kinase/AKT/mTOR signaling in cancer // Crit Rev Oncog. - 2012. - Vol. 17. - № 1. - P. 69-95.

284. Stadelmann C., Deckwerth T.L., Srinivasan A., Bancher C., Bruck W., Jellinger K., Lassmann H. Activation of caspase-3 in single neurons and autophagic granules of granulovacuolar degeneration in Alzheimer"s disease: evidence for apoptotic cell death // Am J Pathol. - 1999. - Vol. 155. - № 5. - P. 1459-1466.

285. Stadtman E.R. Role of oxidant species in aging // Curr Med Chem. - 2004. -Vol. 11. - № 9. - P. 1105-1112.

286. Steelman L.S., Chappell W.H., Abrams S.L., Kempf R.C., Long J., Laidler P., Mijatovic S., Maksimovic-Ivanic D., Stivala F., Mazzarino M.C., Donia M., Fagone P., Malaponte G., Nicoletti F., Libra M., Milella M., Tafuri A., Bonati A., Basecke J., Cocco L., Evangelisti C., Martelli A.M., Montalto G., Cervello M., McCubrey J.A. Roles of the Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathways in controlling growth and sensitivity to therapy-implications for cancer and aging // Aging (Albany NY). - 2011. - Vol. 3. - № 3. - P. 192-222.

287. Stennicke H.R., Salvesen G.S. Caspases controlling intracellular signals by protease zymogen activation // Biochim Biophys Acta. - 2000. - Vol. 1477. - № 1-2. - P. 299-306.

288. Stocklin E., Botteri F., Groner B. An activated allele of the c-erbB-2 oncogene impairs kidney and lung function and causes early death of transgenic mice // J Cell Biol. - 1993. - Vol. 122. - № 1. - P. 199-208.

289. Sturgill T.W., Ray L.B., Erikson E., Maller J.L. Insulin-stimulated MAP-2 kinase phosphorylates and activates ribosomal protein S6 kinase II // Nature. -1988. - Vol. 334. - № 6184. - P. 715-718.

290. Sun L.S., Quamina A. Extracellular receptor kinase and cAMP response element binding protein activation in the neonatal rat heart after perinatal cocaine exposure // Pediatr Res. - 2004. - Vol. 56. - № 6. - P. 947-952.

291. Suzuki Y., Nakabayashi Y., Takahashi R. Ubiquitin-protein ligase activity of X-linked inhibitor of apoptosis protein promotes proteasomal degradation of caspase-3 and enhances its anti-apoptotic effect in Fas-induced cell death // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - Vol. 98. - № 15. - P. 8662-8667.

292. Syslova K., Bohmova A., Mikoska M., Kuzma M., Pelclova D., Kacer P. Multimarker Screening of Oxidative Stress in Aging //Oxid Med Cell Longev. -2014. - Vol. 4. - P. 1-14.

293. Szegezdi E., Fitzgerald U., Samali A. Caspase-12andER-stress-mediatedapoptosis: thestorysofar // Ann N Y Acad Sci. - 2003. - Vol. 1010. - P. 186-194.

294. Szostak J.W., Blackburn E. Cloning yeast telomeres on linear plasmid vectors // Cell. - 1982. - Vol. 29. - № 1. - P. 245-255.

295. Taketo M., Schroeder A.C., Mobraaten L.E., Gunning K.B., Hanten G., Fox R.R., Roderick T.H., Stewart C.L., Lilly F., Hansen C.T., Overbeek P.A. Fvb/N: An inbred mouse strain preferable for transgenic analyses // Proc Natl Acad Sci U S A. -1991. - Vol. 88. - № 6 - P. 2065-2069.

296. Tamm I., Kornblau S. M., Segall H., Krajewski S., Welsh K., Kitada S., Scudiero D.A., Tudor G., Qui Y.H., Monks A., Andreeff M., Reed J.C. Expression and prognostic significance of IAP-family genes in human cancers and myeloid leukemias // Clin Cancer Res. - 2000. - Vol. 6. - № 5. - P. 17961803.

297. Tang X.L., Liu J.X., Li P., Dong W., Li L., Zheng Y.Q., Hou J.C. Protective effect of succinic acid on primary cardiomyocyte hypoxia/reoxygenation injury // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. - 2013. - Vol. 38. - № 21. - P. 3742-3746.

298. Thakkar H., Chen X., Tyan F., Gim S., Robinson H., Lee C., Pandey S.K., Nwokorie C., Onwudiwe N., Srivastava R.K. Pro-survival function of Akt/protein kinase B in prostate cancer cells. Relationship with TRAIL resistance // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276. - № 42. - P. 38361-38369.

299. Thomberry N.A., Laxebnik Y. Caspases: enemies within // Science. - 1998. -Vol. 281. - № 5381. - P. 1312-1316.

300. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. - 1995. - Vol. 267. - № 5203. - P. 1456-1462.

301. Thompson L.V. Oxidative Stress, Mitochondria and mtDNA-mutator Mice // Exp Gerontol. - 2006. - Vol. 41. - № 12. - P. 1220-1222.

302. Tomasetti M., Andera L., Alleva R., Borghi B., Neuzil J., Procopio A.Alpha -tocopheryl succinate induces DR4 and DR5 expression by a p53-dependent route: Implication for sensitisation of resistant cancer cells to TRAIL apoptosis // FEBS Lett. - 2006. - Vol. 580. - № 8. - P. 1925-1931.

303. Topdag M., Iseri M., Gelenli E., Yardimoglu M., Yazir Y., Ulubil S.A., Topdag D.O., Ustundag E. Effect of intratympanic dexamethasone, memantine and piracetam on cellular apoptosis due to cisplatin ototoxicity // J Laryngol Otol. - 2012. - Vol. 126. - № 11. - P. 1091-1096.

304. Tran S.E., Holmstrom T.H., Ahonen M., Kahari V.M., Eriksson J.E. MAPK/ERK overrides the apoptotic signaling from Fas, TNF, and TRAIL receptors // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276. - № 19. - P. 16484-16490.

305. Tretter L., Patocs A., Chinopoulos C. Succinate, an intermediate in metabolism, signal transduction, ROS, hypoxia, and tumorigenesis // Biochim Biophys Acta. - 2016. - Vol. 1857. - № 8. - P. 1086-1101.

306. Trifunovic A., Hansson A., Wredenberg A., Rovio A.T., Dufour E., Khvorostov I., Spelbrink J.N., Wibom R., Jacobs H.T., Larsson N.G. Somatic mtDNA mutations cause aging phenotypes without affecting reactive oxygen species production // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - Vol. 102. - № 50. - P. 17993-17998.

307. Tudorascu I., Sfredel V., Riza A.L., Danciulescu Miulescu R., Ianosi S.L., Danoiu S. Motor unit changes in normal aging: a brief review // Rom J Morphol Embryol. - 2014. - Vol. 55. - № 4. - P. 1295-1301.

308. van Praag H., Shubert T., Zhao C., Gage F.H. Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - № 38. - P. 8680-8685.

309. Valente L.J., Gray D.H., Michalak E.M., Pinon-Hofbauer J., Egle A., Scott C.L., Janic A., Strasser A. p53 Efficiently Suppresses Tumor Development in the Complete Absence of Its Cell-Cycle Inhibitory and Proapoptotic Effectors p21, Puma, and Noxa // Cell Rep. - 2013. - Vol. 3. - № 5. - P. 1339-1345.

310. Varvatsoulias G. Cerebral cortex and psychological functions: the role of lobes in the human brain // Education sciences and psychology [electronic resource]. -2015. - Vol. 3. - № 35. - P. 58-68.

311. Viggars A.P., Wharton S.B., Simpson J.E, Matthewsb F.E., Braynec C., Savvad G.M., Garwooda C., Drewa D., Shawa P.J., Incea P.G. Alterations in the blood brain barrier in ageing cerebral cortex in relationship to Alzheimer-type pathology: a study in the MRC-CFAS population neuropathology cohort // Neurosci Lett. - 2011. - Vol. 505. - № 1. - P. 25-30.

312. Vivanco I., Sawyers C.L. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer // Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol. 2.- № 7. - P. 489-501.

313. Vucic S., Kiernan M.C. Pathophysiology of neurodegeneration in familial amyotrophic lateral sclerosis // Curr Mol Med. - 2009. - Vol. 9. - № 3. - P. 255272.

314. Vucic D., Fairbrother W.J. The inhibitor of apoptosis proteins as therapeutic targets in cancer // Clin Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. - № 20.- P. 5995-6000.

315. Wabnitz G.H., Nebl G., Klemke M., Schroder A.J., Samstag Y. Phosphatidylinositol 3-kinase functions as a Ras effector in the signaling cascade that regulates dephosphorylation of the actin-remodeling protein cofilin after costimulation of untransformed human T lymphocytes // J Immunol. - 2006. -Vol. 176. - № 3. - P. 1668-1674.

316. Warner H.R. Apoptosis: a two-edged sword in aging // Anticancer Res. - 1999.

- Vol. 19. - № 4B. - P. 2837-2842.

317. Warner H.R. Aging and regulation of apoptosis // Curr Top Cell Regul. - 1997.

- Vol. 35. - P. 107-121.

318. Waskiewicz A.J., Flynn A., Proud C.G., Cooper J.A. Mitogen-activated protein kinases activate the serine/threonine kinases Mnk1 and Mnk2 // EMBO J. -1997. - Vol. 16. - № 8. - P. 1909-1920.

319. Weinert B.T., Timiras P.S. Invited review: Theories of aging // J Appl Physiol (1985). - 2003. - Vol. 95. - № 4. - P. 1706-1716.

320. Wellington C.L., Ellerby L.M., Gutekunst C.A., Rogers D., Warby S., Graham R.K., Loubser O., van Raamsdonk J., Singaraja R., Yang Y.Z., Gafni J., Bredesen D., Hersch S.M., Leavitt B.R., Roy S., Nicholson D.W., Hayden M.R. Caspase cleavage of mutant huntingtin precedes neurodegeneration in Huntington's disease // J Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - № 18. - P. 7862-7872.

321. Wieduwilt M.J., Moasser M.M. The epidermal growth factor receptor family: Biology driving targeted therapeutics // Cell Mol Life Sci. - 2008. - Vol. 65. -№ 10. - P. 1566-1584.

322. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses // CNS Drug Rev.- 2005. - Vol. 11. - № 2. - P. 169-182.

323. Wong J.M., Collins K. Telomere maintenance and disease // Lancet. - 2003. -Vol. 362. - № 9388. - P. 983-988.

324. Wong R.S. Apoptosis in cancer: from pathogenesis to treatment // J Exp Clin Cancer Res. - 2011. - Vol. 30. - № 87. - P. 1-14.

325. Wood-Kaczmar A., Gandhi S., Yao Z., Abramov A.Y., Miljan E.A., Keen G., Stanyer L., Hargreaves I., Klupsch K., Deas E., Downward J., Mansfield L., Jat P., Taylor J., Heales S., Duchen M.R., Latchman D., Tabrizi S.J., Wood N.W. PINK1 is necessary for long term survival and mitochondrial function in human dopaminergic neurons // PLoS One. - 2008. - Vol. 3. - № 6. - P.e2455.

326. Whelan J.T., Hollis S.E., Cha D.S., Asch A.S., Lee M.HPost-transcriptional regulation of the Ras-ERK/MAPK signaling pathway // J Cell Physiol. - 2012 -Vol. 227. - № 3. - P. 1235-1241.

327. Wu M., Ding H.F., Fisher D.E. Apoptosis: Molecular Mechanisms // Encyclopedia of life sciences. - 2001. - P. 1-8.

328. Xu J.X., Song H.P., Bu Q.X., Feng D.P., Xu X.F., Sun Q.R., Li X.L. Isoflavone Attenuates the Caspase-1 and Caspase-3 Level in Cell Model of Parkinsonism // Behav Neurol. - 2015. - Vol. 2015. - P. 1-6.

329. Yang W.L., Wu C.Y., Wu J., Lin H.K. Regulation of Akt signaling activation by ubiquitination // Cell Cycle. - 2010. - Vol. 9. - № 3. - P. 487-497.

330. Yao M., Nguyen T.V., Pike C.J. Beta-amyloid-induced neuronal apoptosis involves c-Jun N-terminal kinase-dependent downregulation of Bcl-w // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - № 5. - P. 1149-1158.

331. Ye Q., She Q.B. Integration of AKT and ERK Signaling Pathways in Cancer: Biological and Therapeutic Implications // J Pharmacol Clin Toxicol. - 2013. -Vol. 1 (2).- № 1009. - P. 1-4.

332. Young A. Ageing and physiological functions //Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 1997. - Vol. 352. - № 1363. - P. 1837-1843.

333. Zhang L., Kokkonen G., Roth G.S. Identification of neuronal programmed cell death in situ in the striatum of normal adult rat brain and its relationship to neuronal death during aging //Brain Res. - 1995. - Vol. 677. - № 1. - P. 177179.

334. Zhang Y., Chong E., Herman B. Age-associated increases in the activity of multiple caspases in Fisher 344 rat organs // Exp Gerontol. - 2002. - Vol. 37. -№ 6. - P. 777-789.

335. Zhang Y., Yang H.Y., Zhang X.C., Yang H., Tsai M., Lee M.H. Tumor suppressor ARF inhibits HER-2/neu-mediated oncogenic growth // Oncogene. -2004. - Vol. 23. - № 42. - P. 7132-7143.

336. Zhao L., Vogt P.K. Hot-spot mutations in p110alpha of phosphatidylinositol 3-kinase (pI3K): differential interactions with the regulatory subunit p85 and with RAS // Cell Cycle. - 2010. - Vol. 9.- № 3. - P. 596-600.

337. Zhao G.X., Xu L.H., Pan H., Lin Q.R., Huang M.Y., Cai J.Y., Ouyang D.Y., He X.H. The BH3-mimetic gossypol and noncytotoxic doses of valproic acid induce apoptosis by suppressing cyclin-A2/Akt/FOXO3a signaling // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - № 36. - P. 38952-38966.

338. Zhao Y., Wang S. Neural Stem Cell Transplantation Inhibits Apoptosis through Activation of MAPK/ERK Signaling Pathway in Cerebral Ischemia/Reperfusion Rats // Int J Clin Exp Neurol. - 2013. - Vol. 1. - № 1. - P. 5-11.

339. Zheng J., Edelman S.W., Tharmarajah G., Walker D.W., Pletcher S.D., Seroude L. Differential patterns of apoptosis in response to aging in Drosophila // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - Vol. 102. - № 34.- P. 12083 -12088.

340. Zhou B.P., Hu M.C., Miller S.A., Yu Z., Xia W., Lin S.Y., Hung M.C. HER-2/neu blocks tumor necrosis factor-induced apoptosis via the Akt/NF-kappaB pathway // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275. - № 11. - P. 8027-8031.

341. Zhou B.P., Liao Y., Xia W., Zou Y., Spohn B., Hung M.C. HER-2/neu induces p53 ubiquitination via Akt-mediated MDM2 phosphorylation // Nat Cell Biol. -2001. - Vol. 3. - № 11. - P. 973-982.

342. Zhou H., Huang S. mTOR signaling in cancer cell motility and tumor metastasis // Crit Rev Eukaryot Gene Expr. - 2010. - Vol. 20. - № 1. - P. 1 -16.

343. Zhou P., Qian L., Bieszczad C.K., Noelle R., Binder M., Levy N.B., Craig R.W. Mcl-1 in transgenic mice promotes survival in a spectrum of hematopoietic cell types and immortalization in the myeloid lineage // Blood. - 1998. - Vol. 92. - № 9. - P. 3226-3239.

344. Zhou P., Qian L., Kozopas K.M., Craig R.W. Mcl-1, a Bcl-2 family member, delays the death of hematopoietic cells under a variety of apoptosis-inducing conditions // Blood. - 1997. - Vol. 89. - № 2. - P. 630-643.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 2. Показатели двигательной активности и ориентировочно-исследовательского поведения молодых и старых мышей двух генетических линий БУБ/М и ИБК-2/пеи в тесте «открытое поле» (М ± т)

^\Параметры Количество Количество

пересеченных периферических пересеченных центральных Горизонтальная активность Количество периферических Количество центральных Вертикальная активность Основная активность

Группы мышей квадратов квадратов стоек стоек

контроль 146,17+15,75 37,83+5,94 184+13,92 14,5+4,29 10,5+4,67 25+8,34 209+9,85

БУБ/М молодые

контроль 98,33+11,48# 15,67+4,73# 114+11,98# 6+2,94 3,17+1,87 9,17+4,89 123,17+14,04#

БУБ/М старые

цитофлавин 111,67+32,67 51+10,62 162,67+41,25 8+2,1 17,33+4,54 25,33+6,61 188+39,2

БУБ/М молодые

цитофлавин 124,33+18,23 71,33+11,49* 195,67+24,5* 24,17+2,7#* 29,67+4,34* 53,83+6,44*# 249,5+20*

БУБ/М старые

пирацетам 104,67+8,98* 77,33+17,28* 182+23,86 20+4,48 29,17+5,71* 49,17+10,16* 231,17+29,74

БУБ/М молодые

пирацетам 103,5+8,81 28,17+5,7#1 131,67+12,93# 15,17+5 4,17+1,11# 19,33+5,16# 151+18,13#

БУБ/М старые

контроль 75,17+11,54& 61,33+5,72& 136,5+16,18& 16,5+4,79 23,17+3,7#& 39,67+1,93 176,17+16,18

ИБЯ-2/пеи молодые

контроль 76,17+11,23 48+13,77& 124,17+24,45 3+1,61# 6,67+1,76#& 9,67+3,18# 133,83+27,42

ИБЯ-2/пеи старые

цитофлавин 83,83+9,75 63,5+16,8 147,33+25,47 17,17+6,15 14+3,02 31,17+8,87 178,5+34

ИБЯ-2/пеи молодые

цитофлавин 59,83+15,97& 44,83+14,24 104,67+21,55& 7,17+3,04& 4+2,38&# 11,17+5,34#& 115,83+25,77&

ИБЯ-2/пеи старые

пирацетам 108,33+6,09* 49+14,04 157,33+17,75 12,33+3,38 10,83+2,89&* 23,17+5,89*& 180,5+22,55

ИБЯ-2/пеи молодые

пирацетам 100,17+6,26* 83,17+21,74& 183,33+26,16& 18,83+7,89* 16,33+2,06&* 35,17+9,07* 218,5+33,36*&

ИБЯ-2/пеи старые

Примечание. Здесь и далее: * - р<0,05 в сравнении с контрольной группой животных того же возраста и той же линии, # - в сравнении с молодыми животными той же группы, & - в сравнении с аналогичной группой мышей дикого типа (БУБ/М), М - молодые мыши, С - старые мыши.

Таблица 3. Показатели психоэмоционального статуса молодых и старых мышей двух генетических линий

БУБ/К и ИБЯ-2/пеи в тесте «открытое поле» (М ± т)

""\1Параметры Количество болюсов Время груминга, Количество Количество Количество