Антимикробные пептиды в патогенезе послеродового эндометрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Ивашова, Олеся Николаевна

• Ивашова, Олеся Николаевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Ивашова, Олеся Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕРОДОВЫХ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Эпидемиологические аспекты послеродовых гнойно-септических заболеваний

1.2.Антимикробные пептиды (АМП) в патогенезе акушерских и гинекологических осложнений

1.2.1. Основные сведения об АМП

1.2.2. АМП и инфекционные осложнения беременности и послеродового периода

1.2.3. АМП и инфекции в гинекологии

1.2.4. Перспективы использования АМП в клинической практике

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клиническое обследование и сбор материала

2.2.2.Бактериоскопическое и бактериологическое исследование

2.2.3. Молекулярно-генетическое исследование

2.2.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1.Клинические факторы риска развития послеродового эндометрита

3.1.1. Факторы риска развития послеродового эндометрита после родов через естественные родовые пути

3.1.2.Факторы риска развития послеродового эндометрита после кесарева сечения

3.2.АМП в патогенезе послеродовых осложнений

3.2.1. Экспрессия мРНК антимикробных пептидов при послеродовом

эндометрите

3.2.2.Экспрессия АМП в цервикальном канале после операции кесарева сечения и родов через естественные родовые пути (3-4 сутки послеродового периода)

3.2.3. Влияние экспрессии антимикробных пептидов на микробиоценоз женских половых путей во время беременности

3.2.4. Влияние экспрессии антимикробных пептидов на течение беременности и родов

3.2.5.Возможности использования экспрессии антимикробных пептидов для

прогнозирования послеродового эндометрита

ГЛАВА 4.ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

126

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антимикробные пептиды в патогенезе послеродового эндометрита»

ВВЕДЕНИЕ

Одной из основных задач государства является снижение материнской смертности [32]. В связи с этим прогнозирование и ранняя диагностика послеродовых гнойно-септических заболеваний представляет собой актуальную задачу, так как они занимают четвертое место в структуре материнской смертности [26]. Частота послеродовых гнойно-септических осложнений неуклонно растет, что связано с увеличением числа антибиотикорезистентных штаммов вследствие нерациональной антибактериальной терапии и быстрого развития антибиотикорезистентности к новым препаратам [63].

Появился и целый ряд новых акушерских причин, приводящих к бактериальной контаминации полости матки - инвазивные процедуры (амнио- и кордоцентез), а также наложение швов на шейку матки [8]. Большую роль в увеличении частоты гнойно-септических осложнений играет концентрация пациентов в больших стационарах, рост частоты кесарева сечения [15; 42; 163], увеличение возраста родильниц и числа экстрагенитальных заболеваний [3; 137].

Также отмечается изменение спектра микроорганизмов, вызывающих послеродовый эндометрит. Наряду с грамотрицательной флорой увеличивается значимость грамположительных микроорганизмов [2; 35; 150], с преобладанием микст-инфекций [34; 52]. Дрожжеподобные грибы рода Candida, не являясь этиологическим фактором, тем не менее, способствуют увеличению бактериальной массы за счет продукции ими факторов роста и предоставления питательных веществ [128; 19].

Увеличению частоты послеродовых инфекций и их генерализации способствует также запоздалая диагностика, что связано с увеличением частоты

стертых и абортивных форм послеродового эндометрита. Причиной этого является как использование широкого арсенала профилактических средств, так и наличие нозокомиальных штаммов [96]. Несвоевременная диагностика связана с отсутствием типичной клинической картины, специфических эхографических признаков [36; 14]. Кроме того, у некоторых пациенток эндометрит развивается даже при небольшом количестве возбудителя, что можно объяснить нарушением местной и общей иммунореактивности [43].

В связи с этим большое значение уделяется изучению роли факторов местного и системного иммунитета и возможности их использования в качестве прогностических критериев [4; 41].

Лечение послеродовых заболеваний вследствие возрастающей антибиотикорезистентности тоже представляет значительные трудности. Попытки создать новые антибиотики не увенчались успехом, так как микроорганизмы вырабатывают устойчивость к ним в течение 1-3 лет. Кроме того, рентабельность разработки новых антибиотиков в 4 раза ниже, чем других групп препаратов из-за больших временных и финансовых затрат [179]. Низкая эффективность синтетических препаратов заставила специалистов прийти к выводу, что продукты природного происхождения могут стать прототипами более эффективных антибактериальных средств [11].

В этой связи представляет интерес изучение антимикробных белков, которые синтезируются эпителиоцитами и клетками системы врожденного иммунитета и представляют собой первый барьер на пути проникновения инфекции. Антимикробные пептиды (АМП) играют роль в патогенезе преждевременных родов [58; 24], хорионамнионита [140], участвуют в защите от половых инфекций и ВИЧ и в процессе имплантации [106].

Однако их роль в патогенезе послеродового эндометрита практически не изучалась. Также не изучены возможности их применения для прогноза и лечения послеродовых гнойно-септических осложнений.

Цель работы: улучшить репродуктивное здоровье женщин путем совершенствования прогнозирования послеродового эндометрита на основании определения экспрессии АМП.

Задачи исследования.

1. Установить клинические факторы риска развития послеродового эндометрита.

2. Выявить наиболее значимые этиологические факторы инфекционно-воспалительных осложнений у беременных и родильниц на основании бактериоскопических, бактериологических и молекулярно-биологических методов исследования.

3. Определить значимость экспрессии АМП в патогенезе послеродового эндометрита.

4. Разработать способ индивидуального прогноза развития послеродового эндометрита у беременных с высокой степенью инфекционного риска.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Факторами риска развития послеродового эндометрита при влагалищном родоразрешении являются: многоплодная беременность, преждевременное излитие околоплодных вод, вакуум-экстракция плода, ручная ревизия полости матки, разрывы шейки матки и промежности, увеличение объема кровопотери в родах, преждевременное излитие околоплодных вод. Факторами риска развития послеродового эндометрита при абдоминальном родоразрешении являются многоплодная беременность, анемия беременных, преэклампсия тяжелой степени, раннее излитие околоплодных вод, серозный хориодецидуит, инволютивно-дистрофические изменения плаценты.

2. У пациенток высокой степени инфекционного риска основными возбудителями послеродового эндометрита являлись: Staphylococcus epidermidis, Klebsiella pneumoniae и Citrobacter. В общей популяции диагностически значимым является обнаружение бактерий рода Enterobacter и Staphylococcus epidermidis.

3. Антимикробные пептиды способствуют формированию микробиоценоза женских половых путей, влияют на развитие плацентарной недостаточности и

ВУИ. Снижение экспрессии НЫР3, Н05 в цервикальном канале ведет к увеличению количества бактерий в женских половых путях. Увеличение экспрессии SLPI, HBD1 и HBD4 свидетельствует об увеличении количества грамположительных бактерий в женских половых путях.

4. Развитие послеродового эндометрита связано со сниженной экспрессией антимикробных пептидов (АМП), в частности, HBD3 и HD5, на поздних сроках беременности. При неосложненном послеродовом периоде экспрессия антимикробных пептидов выше у пациенток после абдоминального родоразрешения, чем у женщин, роды которых были через естественные родовые пути. На основании экспрессии АМП на поздних сроках беременности разработан способ прогнозирования послеродового эндометрита.

Научная новизна.

Показаны клинические аспекты риска развития послеродового эндометрита, характерные для стационаров высокой степени риска на современном этапе.

Определены границы нормальных величин экспрессии мРНК АМП на позднем сроке гестации и 3 сутки после родов.

Впервые показано, что уменьшение экспрессии АМП приводит к увеличению количества бактерий в женских половых путях.

Выявлены новые звенья патогенеза послеродового эндометрита. Доказано, что для женщин с послеродовым эндометритом характерно уменьшение экспрессии HBD3, Н05 как на позднем сроке гестации. Таким образом, АМП можно рассматривать в качестве прогностических признаков развития послеродового эндометрита.

Практическая значимость.

Определены клинические факторы риска послеродового эндометрита, что позволяет своевременно сформировать группы риска, требующие своевременного обследования и профилактики.

Разработан способ определения экспрессии АМП в эпителии цервикального канала, наиболее подходящий для использования в клинической практике. Положительным аспектом метода является длительность хранения исследуемого

материала без разрушения РНК, простота получения материала. С помощью подбора стабильно экспрессируемых генов в эпителии цервикального канала была достигнута точность определения экспрессии РНК. Разработанный и внедренный способ прогнозирования и профилактики послеродового эндометрита позволяет улучшить течение послеродового периода у пациенток с высокой степенью инфекционного риска. Снижение частоты послеродового эндометрита приводит к сохранению репродуктивной функции женщин. Способ малоинвазивен, не требует большого количества времени исполнения, прост в реализации.

Апробация результатов работы.

Основные положения работы представлены на научно-практических конференциях (2012 - 2014): III ежегодная научная конференция молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых-2012» (Санкт-Петербург, 2012), XVI World Congress of gynecological endocrinology (Florence, Italy, 2014), V Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2012), XV World Congress on Human Reproduction (Venice, Italy, 2013), I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2013), XXIII European Congress in Obstetrics and Gynaecology (Glasgow, United Kingdom, 2014), Всероссийской научной Интернет-конференции с международным участием «Сервис виртуальных конференций PaxGrid» (2014). Диссертационное исследование доложено на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии, медико-биологических дисциплин и психиатрии, наркологии, клинической психологии НИУ «БелГУ» (протокол №5 от 27.06.2016г.).

По теме диссертационной работы опубликовано 18 печатных работ, 10 - в журналах из Перечня ВАК, получен 1 патент на изобретение.

Исследование выполнено при поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 13-04-01941 «Антимикробные пептиды в

патогенезе послеродового эндометрита» (2013-2014) (№ госрегистрации 01201357442).

Внедрение результатов исследования.

Способ прогноза возникновения послеродового эндометрита внедрен в практическую работу Перинатального центра Белгородской Областной клинической больницы Св. Иоасафа. Полученные данные о роли антимикробных пептидов в патогенезе послеродового эндометрита применяются в учебной работе кафедр медико-биологических дисциплин и акушерства и гинекологии НИУ «БелГУ».

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава I), материалов и методов исследования (глава II), результатов собственного исследования (глава III), обсуждения (глава IV), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы и 1 приложения. Диссертация содержит 51 таблицу и 2 рисунка. Список литературы содержит 190 источников литературы, из них - 57 отечественных и 133 - иностранных.

Личный вклад автора.

Автором лично осуществлена постановка цели и задач исследования, произведен выбор объекта и методов исследования, сбор материала, выполнение количественной ПЦР, статистический анализ и интерпретация полученных результатов, разработка практических рекомендаций, подготовка публикаций и рукописи диссертации.

ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕРОДОВЫХ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиологические аспекты послеродовых гнойно-септических

заболеваний

Несмотря на то, что по данным ВОЗ, смерть от послеродовых гнойно-септических заболеваний в мире занимает 3 место [101], значение септических осложнений в структуре материнской смертности недооценено. Это связано с тем, что из этой группы причин исключены смерти от осложнений абортов, вынесенные в отдельную группу [11; 67]. Однако в структуре послеабортной смертности септические осложнения превалируют над другими причинами [35]. Ежегодно в мире от септических осложнений абортов погибает около 50000 женщин [59; 99].

Во многих исследованиях подчеркивается, что частота материнской заболеваемости и смертности от септических осложнений недооценена. Так, во многих странах учет заболеваемости и смертности от септических осложнений ведется демографическими системами статистики (регистрации), которые определяют послеродовый эндометрит как повышение температуры, выше 38 С (100.4 F) продолжительностью более 24 часов или многократные эпизоды повышения температуры, начиная с конца первых суток до 10 суток послеродового периода. В Российской Федерации отчет по гнойно -септической заболеваемости проводится на основании СанПИН 2.1.3.2630-

10, согласно которому к послеродовым гнойно-септическим заболеваниям относят инфекционные осложнения, развившиеся в течение 30 суток после родов (СанПИН 2.1.3.2630-10). В то же время ВОЗ определяет как послеродовые гнойно-септические заболевания осложнения, возникшие в течение 42 суток после родов. Поэтому реальная частота гнойно-септических осложнений в мире в целом и в России, в частности, может быть выше.

В развивающихся странах с низкой доступностью медицинской помощи недооценка частоты материнской заболеваемости и смертности от септических осложнений связана с тем, что пациентки не обращаются за медицинской помощью [182].

В Российской Федерации септические осложнения занимают четвертое место в структуре материнской смертности. По данным Министерства здравоохранения РФ, доля септических осложнений не имела тенденции к снижению в 2014 году и составила 10,8% в структуре материнской смертности [26]. При этом отмечалось увеличение материнской смертности от септических осложнений после операции кесарева сечения. Кроме того, в Российской Федерации сложно оценить заболеваемость послеродовыми гнойно-септическими заболеваниями из-за того, что для ее регистрации могут быть использованы различные шифры МКБ. Так, шифр «Послеродовой сепсис» (085) включает в себя эндометрит, лихорадку, перитонит, септицемию. На практике этот шифр используется редко, как правило, в случаях, когда исходом была экстирпация матки или смерть пациентки. В большинстве случаев вместо диагноза послеродового эндометрита выставляется диагноз субинволюции матки или лохиометры и используется шифр 090 «Осложнения в послеродовом периоде, не классифицированные в других рубриках». Это не позволяет оценить реальную частоту послеродового эндометрита, затраты на его лечение, а также отсроченные осложнения (бесплодие, невынашивание беременности, осложнения во время последующих беременностей и родов).

С проблемой увеличения материнской смертности вследствие послеродовых гнойно-септических осложнений в настоящее время сталкиваются и развитые страны. Рост заболеваемости и смертности от вышеуказанных осложнений в этих странах связан с увеличением числа инвазивных процедур, используемых во время беременности (амнио-, кордоцентез, коррекция истмико-цервикальной недостаточности) и увеличением частоты кесарева сечения [30; 8; 12; 154]. Так, риск развития послеродовых гнойно-септических осложнений возрастает в 3,8 раза после планового кесарева сечения и в 8 раз, если кесарево сечение было сделано после начала родовой деятельности [163].

Кроме того, увеличивается как возраст первородящих женщин, так и средний возраст беременных в целом, что неизбежно приводит к увеличению экстрагенитальных заболеваний, являющихся факторами риска послеродовых инфекций (хронический пиелонефрит, сахарный диабет, анемия и др.) [3; 152]. Однако зависимость частоты эндометрита от возраста в настоящее время является дискутабельным вопросом. Так, в последних работах было показано, что у пациенток старше 40 лет частота послеродового эндометрита не превышает таковую в общей популяции. В то же время, эндометрит в 5 раз чаще развивается у родильниц в возрасте 11-14 лет и в 2,5 раза чаще - у пациенток 15-19 лет [132]. Наличие экстрагенитальных заболеваний увеличивает риск развития послеродового эндометрита вне зависимости от возраста пациентки [163]. Ввиду увеличения частоты ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, гестационного сахарного диабета, эти осложнения становятся все более значимым фактором риска послеродовых септических осложнений [137].

Еще одним фактором риска, способствующим увеличению частоты послеродового эндометрита, является многоплодная беременность. Так, частота послеродовых септических осложнений при многоплодной беременности возрастает в 3,5 раза [135; 174], что, по-видимому, связано как с замедленной инволюцией матки в послеродовом периоде, так и с более

высокой частотой истмико-цервикальной недостаточности [77; 76], способствующей восходящей инфекции. В связи с этим, применение вспомогательных репродуктивных технологий, способствующих увеличению числа многоплодных беременностей, может вносить вклад в рост частоты послеродовых гнойно-септических осложнений в развитых странах.

Еще одной серьезной проблемой, способствующей увеличению частоты септических осложнений, является увеличение антибиотикорезистентности [91; 88; 146], что приводит к увеличению стертых и абортивных форм эндометрита, затрудняет своевременную диагностику [22; 34], а также вызывает трудности в лечении острого эндометрита вследствие полирезистентности микроорганизмов к большинству используемых антибиотиков [20; 160].

В 2015 году Европейская ассоциация по клинической микробиологии и инфекционным болезням выпустила пресс-релиз, в котором выказала обеспокоенность увеличением летальности вследствие инфекций, вызванных микроорганизмами, некоторые из которых уже устойчивы ко всем существующим в настоящее время препаратам [63]. В пресс-релизе подчеркивается, что к 2025 году в Европе летальность от инфекций, вызванных антибиотикорезистентными штаммами, превысит 1000000 человек в год, если не увеличится финансирование исследований, направленных на разработку новых мер быстрой диагностики и лечения, а также превентивных мер, направленных на предотвращение распространения штаммов микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам. Помимо роста уровня заболеваемости и смертности среди пациентов следует принимать во внимание и такие факторы, как увеличение сопутствующих расходов на здравоохранение и снижение производительности, которые, согласно существующим оценкам, ежегодно достигают по меньшей мере 1,5 млрд евро [10; 173].

Развитию антибиотикорезистентности способствует применение новых антибактериальных препаратов широкого спектра действия и антибиотиков второго ряда без соответствующих показаний, нарушение санитарно-эпидемического режима, концентрация большого количества пациентов в крупных стационарах [4; 5; 34].

Так, в Великобритании за последние два десятилетия материнская смертность от сепсиса увеличилась десятикратно и в настоящее время занимает первое место среди прямых причин [158]. Также наблюдается увеличение материнской смертности от септических осложнений в Нидерландах [135; 156], однако не такое значительное, как в Великобритании. Так как материнская смертность является одним из важнейших показателей качества здравоохранения [186], даже незначительное ее увеличение свидетельствует о масштабах заболеваемости и о тех вызовах, которые стоят перед системой здравоохранения в данной конкретной стране [147].

Поэтому для поиска потенциальных мер профилактики необходимо изучение причин именно заболеваемости, а не смертности [162]. Также жизненно необходимо изучение спектра микроорганизмов, являющихся возбудителями послеродовых гнойно-септических заболеваний, и их чувствительности к антибиотикам.

Наиболее часто послеродовые гнойно-септические заболевания вызывает аэробная грамположительная микрофлора (кишечная палочка, клебсиелла, протей, синегнойная палочка) [2]. Однако в последнее время возросла и роль грамположительных микроорганизмов - стафилококков, энтерококков. Увеличение доли послеродовых эндометритов, вызванных энтерококками, связано с широким использованием цефалоспоринов 1-П поколения и аминогликозидов, к которым энтерококки нечувствительны [34]. Стрептококки групп А и B обусловливают тяжелые формы эндометритов с тенденцией к быстрой генерализации процесса [163; 150; 102].

Наиболее серьезные послеродовые инфекции имеют полимикробную этиологию, как правило, в виде сочетания собственной условно-патогенной аэробной и анаэробной микрофлоры [139]. Известно, что такие анаэробные микроорганизмы, как бактероиды, пептококки, пептострептококки и гарднереллы при послеродовом эндометрите выявляются у 25-40% пациенток [1]. Доказано, что в присутствии анаэробов патогенность аэробной микрофлоры увеличивается [52; 71]. Увеличение патогенности микроорганизмов связано с феноменом «чувства кворума» [7]. При накоплении критической массы бактерий, достаточной для преодоления иммунной защиты хозяина, увеличивается продукция микробных факторов патогенности вследствие обмена между ними специфическими белковыми соединениями [138].

Еще одним интересным феноменом является роль дрожжеподобных грибов рода Candida в поддержании персистенции бактериальной микрофлоры. Как правило, это взаимодействие происходит в биопленках (biofilm), представляющих собой скопление микроорганизмов, покрытых внеклеточным полимерным веществом, что обеспечивает устойчивость микроорганизмов к антимикробным агентам и облегчает обмен плазмидами, кодирующими антибиотикорезистентность [25].

Бактериальные клетки внутри биопленки образуют скопления, прикрепляющиеся к псевдомицелью грибов рода Candida. Симбиотические взаимоотношения, возникающие между дрожжеподобными грибами и бактериями, в частности, стрептококками и актиномицетами, заключаются в способности стимулировать рост друг друга с помощью факторов роста, что выражается в двукратном увеличении биомассы по сравнению с их ростом по отдельности [117]. Бактерии способны выделять ферменты, лизирующие Candida, а также питаться за счет выделяемых живыми грибами питательных веществ [19]. При этом бактерии могут модулировать метаболизм дрожжеподобных грибов, обеспечивая высвобождение питательных веществ [128].

Возбудителями стертой формы эндометрита могут быть также микроорганизмы, передаваемые половым путем - хламидии, микоплазмы, уреаплазмы [13].

Известно, что развитие воспаления зависит не только от количества и вирулентности возбудителя, но и от иммунореактивности организма. Так, количество возбудителя более 104 КОЕ/мл можно считать достаточно условным диагностическим критерием, потому что у ряда пациенток эндометрит может развиться и при бактериальной обсемененности 102 КОЕ/мл, что взаимосвязано с особенностями иммунореактивности у каждой конкретной женщины.

Одним из ранних маркеров развития послеродового эндометрита является уровень провоспалительных цитокинов [4]. Показано, что полиморфизм генов цитокинов играет роль в развитии сепсиса, вызванного стрептококками группы А [114]. В развитии послеродового эндометрита велика также роль неспецифического (врожденного) иммунитета, являющегося первым барьером на пути инвазии микроорганизмов. Так, уменьшение экспрессии Толл-подобных рецепторов 4 и 5 является фактором риска развития послеродовых гнойно-септических заболеваний вследствие снижения местной иммунореактивности, что создает благоприятные условия для транслокации возбудителей в ткани [23; 38]. Также у этих пациенток наблюдается снижение активности фагоцитоза [57], количества ^ лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 [54; 137; 126].

Еще одной из причин роста частоты послеродовых гнойно-септических заболеваний является трудность диагностики стертых и абортивных форм, которые в настоящее время имеют тенденцию к увеличению [34], что связано как с использованием широкого арсенала профилактических средств, так и с наличием нозокомиальных штаммов [96]. Поэтому такое течение заболевания довольно часто приводит к запоздалой диагностике, неадекватному лечению и генерализации процесса [39; 40]. Основными симптомами таких форм являются лохиометра и субинволюция матки,

которые в настоящее время рассматриваются как моносимптомные формы эндометрита и также требуют полноценного лечения из-за высокого риска генерализации процесса вследствие недооценки этих состояний [18]. Эхографическое исследование позволяет оценить размеры и состояние полости матки, динамику ее инволюции и состояние рубца на матке после операции кесарева сечения. Однако наряду с типичной ультразвуковой картиной часто наблюдается, так называемый, «второй вариант», при котором полость матки не расширена и не содержит сгустков или остатков плацентарной ткани. Такая эхографическая картина наблюдается у 28% пациенток и значительно затрудняет диагностику [34]. Поэтому предложено сочетать УЗИ с цветным допплеровским картированием, которое позволяет выявить гипоперфузию матки [9], а также с биофотометрией последа после родов [27]. Также предложено проводить эхографическое исследование в динамике - в раннем послеродовом периоде и на 3 сутки после родов [14]. Тем не менее, эхографическое исследование не является достоверным методом диагностики послеродового эндометрита, так как величина матки и ее полости в послеродовом периоде зависит от множества других факторов (крупный плод, многоплодная беременность и др.).

Так как основными возбудителями послеродового эндометрита являются условно-патогенные микроорганизмы, для их выявления применяют как бактериологическое исследование, так и метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), в том числе с использованием микрофлуидальных чипов [45]. Недостатком бактериологического исследования является необходимость быстрой транспортировки образцов в лабораторию при соблюдении определенных температурных условий. Другим недостатком является отсутствие информации о наличии в образце анаэробов, так как для их транспортировки и культивирования необходимо наличие анаэростатов. Преимуществом ПЦР перед бактериологическим исследованием является более длительная сохранность материала, что не требует строгих временных и температурных условий доставки. Но наличие микроорганизмов,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ивашова, Олеся Николаевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамченко, В. В. Послеродовый эндометрит и субинволюция матки / В. В. Абрамченко. - Санкт-Петербург : Элби, 2008. - 240 с.

2. Айламазян, Э. К. Акушерство : учебник для мед.вузов / Э. К. Айламазян.

- Санкт-Петербург :Спецлит, 2010. - 552 с.

3. Анализ факторов риска развития гнойно-септических осложнений у пациенток после самостоятельных и оперативных родов / И. Н. Коротких [и др.] // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2011. -Т. 10, № 2. - С. 349-354.

4. Антибиотикопрофилактика при операции кесарево сечение / Г. Сухих [и др.] // Врач. - 2011. - № 1. - С. 3-6.

5. Балушкина, А. А. Антимикробная профилактика инфекционных осложнений кесарева сечения / А. А. Балушкина, В. Л. Тютюнник // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - № 6. - С. 59-64.

6. Будихина, А. С. а-дефензины - антимикробные пептиды нейтрофилов: свойства и функции / А. С. Будихина, Б. В. Пинегин // Иммунология. - 2008.

- № 5. - С. 317-320.

7. Бухарин, О. В. Симбиотические взаимоотношения микроорганизмов при инфекции / О. В. Бухарин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2013. - № 1. - С. 93-97.

8. Буянова, С. Н. Особенности клинического течения эндомиометрита после кесарева сечения и его исходы / С. Н. Буянова, Н. А. Щукина, Н. В. Пучкова // Рос.вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 5. - С. 84-88.

9. Возможности использования новых ультразвуковых технологий в диагностике послеродовых осложнений / Л. С. Логутова [и др.] // Рос.вестник акушера-гинеколога. - 2007. - № 5. - С. 24-30.

10. Возрастающая угроза развития антимикробной резистентности. Возможные меры : доклад ВОЗ / Всемирная организация здравоохранения. -Женева, 2013. - 130 с.

11. Всемирная статистика здравоохранения, 2014 / Всемирная организация здравоохранения. - Женева, 2014. - 178 с.

12. Галимов, А. И. Инфекционно-воспалительные осложнения после экстренного кесарева сечения и принципы их профилактики / А. И. Галимов // Медицинский вестник Башкортостана. - 2010. - Т. 5, № 3. - С. 48-50.

13. Генитальные микоплазмы в структуре оппортунистических инфекций влагалища и шейки матки у беременных / А. П. Никонов [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - Т. 9, № 5. - С. 5-9.

14. Гребенкин, Б. Е. Определение прогноза послеродовых гнойно-септических заболеваний / Б. Е. Гребенкин, Н. В. Устюжанина // Медицинский альманах. - 2010. - № 4. - С. 182-184.

15. Доброхотова Ю.Э. Кесарево сечение: прошлое и будущее / Ю.Э. Доброхотова, П.А. Кузнецов, Ю.В. Копылова, Л.С. Джохадзе // Гинекология. - 2015. - № 3 (17). - С. 64-67.

16. Ефимов, Б. А. Современные методы оценки качественных и количественных показателей микрофлоры кишечника и влагалища / Б. А. Ефимов, Л. И. Кафарская, В. М. Коршунов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2002. - № 4. - С. 72-78.

17. Заикина, А. И. Лабораторный практикум по общей микробиологии / А. И. Заикина. - Москва : РХТУ, 1984. - 40 с.

18. Иммуномодулирующие препараты в комплексной терапии послеродового эндометрита / В. Л. Тютюнник, Н. Е. Кан, А. А. Вересова [и др.] // Медицинский совет. - 2016. - № 2. - С. 55-59.

19. Климова, О. И. Новые представления о взаимодействии бактериальной и грибковой микрофлоры вагинального биотопа / О. И. Климова, Ю. А. Бриль, Н. Л. Артикова // 31а1шргае8еп8. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. - 2016. - № 1. - С. 33-38.

20. Клинико-микробиологические особенности пуэрперального эндометрита : диагностика и лечение / В. С. Горин [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 101, № 2. - С. 9-16.

21. Краснопольский, В. И. Гнойно-септические осложнения в акушерстве и гинекологии: патогенез, диагностика и лечебная тактика / В. И. Краснопольский, С. Н. Буянова, Н. А. Щукина // Рос.вестник акушера-гинеколога. - 2007. - № 5. - С.76-81.

22. Кучеренко, М. А. Современные подходы к диагностике и лечению послеродовых инфекционных заболеваний / М. А. Кучеренко // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - № 3. - С. 98-101.

23. Лебедева, О. П. Прогнозирование, ранняя диагностика и обоснование профилактики инфекционно-воспалительных осложнений гестационного процесса : автореф. дис. ... д-ра мед.наук / О. П. Лебедева. - Москва, 2014. - 272 с.

24. Макаров, О. В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / О. В. Макаров, Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская. - Москва : ГЭОТАР-медиа, 2007. - 176 с.

25. Мальцев С. В. Что такое биопленка? / С. В. Мальцев, Г. Ш. Мансурова // Практическая медицина. - 2011. - №. 53. - С. 7-10.

26. Материнская смертность в Российской Федерации в 2014 году : методическое письмо / Министерство здравоохранения Рос. Федерации ; авт. кол.: О. С. Филлипов [и др.] ; под ред. Е. Н. Байбариной. - Москва, 2015. - 73 с.

27. Наумкин, Н. Н. Ранняя диагностика и профилактика субинволюции послеродовой матки / Н. Н. Наумкин, А. Н. Иванян, Т. И. Смирнова // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XV, № 2. - С. 46-48.

28. Овсянников В.Г. Острая боль и факторы врожденного иммунитета. Сообщение I / В.Г. Овсянников, В.В. Алексеев, А.Е. Бойченко, А.В.

Лабушкина, Н.С. Алексеева [и др.] // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2015. - 2. - С. 9-15.

29. Особенности восстановления влагалищного микробиоценоза у родильниц после естественных родов и оперативного родоразрешения / Ж. Ю. Колесаева, З. М. Мартикайнен, А. М. Савичева [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - № 3. - С. 25-31.

30. Особенности послеродовых гнойно-септических заболеваний и подходы к формированию групп риска в современных условиях / В. Е. Радзинский [и др.] // Вестник Рос.ун-та дружбы народов. Сер. Медицина. - 2008. - № 1. - С. 5-11.

31. Особенности применения антибактериальных препаратов в акушерской практике: проблема антибиотикорезистентности / Л. В. Адамян, В. Н. Кузьмин, К. Н. Арсланян [и др.] // Лечащий врач. - 2015. - № 11. - С. 51-54.

32. Послание Президента РФ Федеральному Собранию, 2014 / "Послание Президента РФ Федеральному Собранию". - Москва, 2014.

33. Применение теста Фемофлор для оценки микробиоценоза влагалища / Е.

B. Шипицына, З. М. Мартикайнен, Н. Е. Воробьева [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. LVШ, № 3. - С. 44-50.

34. Профилактика послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний / В.

C. Горин [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2011. - Т. 10, № 1. - С. 67-74.

35. Радзинский, В. Е. Акушерство XXI века: наука, практика, преподавание / В. Е. Радзинский // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92, № 5. - С. 694-697.

36. Роль иммунной системы в патогенезе гнойно-воспалительных заболеваний пуэрперия / В. С. Горин [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т. 108, № 1. - С. 5-10.

37. Роль иммунной системы в патогенезе послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний / В. С. Горин,В. Н. Серов, Л. А. Бирюкова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т. 7, №

4. - С. 83-88.

38. Роль Толл-подобных рецепторов в патогенезе акушерских и гинекологических осложнений : монография / О. П. Лебедева, С. П. Пахомов, М. И. Чурносов [и др.]. - Белгород :Везелица, 2013. - 181 с.

39. Роль Толл-подобных рецепторов в патогенезе послеродового эндометрита / О. П. Лебедева, Н. И. Самборская, С. П. Пахомов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 54-56.

40. Роль Толл-подобных рецепторов врожденного иммунитета в развитии акушерской и гинекологической патологии / О. П. Лебедева, С. П. Пахомов, П. А. Карпов [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2012. - № 1. - С. 19-26.

41. Рыбалка А.Н. Хронический эндометрит: пути решения проблемы (обзор литературы) / А.Н. Рыбалка, А.Н. Сулима, Е.К. Яковчук, М.А. Дижа // Современная медицина: актуальные вопросы. - 2016. - № 54-55. - С. 14-23.

42. Савельева Г.М. Кесарево сечение / Г.М. Савельева, Е.Я. Караганова // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2015. - № 2 (8). -С. 53-60.

43. Селихова М.С. Особенности содержания эндотоксина и уровня провоспалительных цитокинов у родильниц с физиологическим и осложненным течением послеродового периода/ М.С. Селихова// Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2010. - №4. - С. 821-824.

44. Серов, В. Н. Профилактика материнской смертности / В. Н. Серов // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 7. - С. 4-10.

45. Смолянова, Г. Г. Современная ПЦР-лаборатория / Г. Г. Смолянова // Вестник Новосибирского гос. ун-та. Сер. Биология, клиническая медицина. -2010. - Т. 8, № 4. - С. 208-209.

46. Современная концепция об антимикробных пептидах как молекулярных факторах иммунитета / Г. М. Алешина, В. Н. Кокряков, О. В. Шамова [и др.] // Медицинский академический журнал. - 2010. - № 4. - С. 149-160.

47. Современные возможности селективной антибактериальной терапии в

акушерстве и гинекологии / Ж. Д. Новахова, П. В. Буданов, А. Н. Стрижаков [и др.] // Трудный пациент. - 2014. - Т. 12, № 12. - С. 36-38.

48. Современные возможности этиологической диагностики хронического эндометрита / Н. А. Гомболевская, В. В. Муравьева, Л. А. Марченко [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 8. - С. 40-45.

49. Создание отечественной коллекции бактериофагов и принципы разработки лечебно-профилактических фаговых препаратов / А. Ю. Зурабов, Н. Н. Каркищенко, Д. В. Попов [и др.] // Биомедицина. - 2012. - Т. 1, № 1. -С. 134-138.

50. Сравнительная характеристика современных методов диагностики неспецифических инфекций нижних отделов половых путей у женщин / Н. В. Зильберберг, О. А. Воронова, Н. П Евстигнеева // Практическая медицина. -2011. - № 6. - С. 80-84.

51. Степанова, Н. Р. Бактериофаги: аспекты применения в акушерстве и гинекологии / Н. Р. Степанова, М. А. Геворкян // Медицинский совет. - 2015. - № 9. - С. 10-14.

52. Ткаченко Л.В. Значение лечения бактериального вагиноза для профилактики акушерских осложнений / Л.В. Ткаченко, Т.В. Складановская // Гинекология. - 2013. - № 1 (15). - С. 18-21.

53. Федорова, Ж. П. Проблема послеродовых инфекционно-воспалительных заболеваний и значение ее решения для улучшения состояния материнского здоровья / Ж. П. Федорова, Н. К. Минуллина // Общественное здоровье и здравоохранение. - 2011. - № 1. - С. 28-33.

54. Цитокины, субпопуляции лимфоцитов и фагоцитарная активность лейкоцитов послеродовых эндометритах у пациенток молодого возраста / Т. Е. Белокриницкая, Ю. А. Битковский, Л. И. Анохова [и др.] // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Рос.академии медицинских наук. - 2012. - № 3, Ч. 1. - С. 71-74.

55. Чеботарева, Ю. Ю. Патофизиологические особенности течения беременности и родов в позднем репродуктивном периоде (обзор

литературы) / Ю. Ю. Чеботарева, В. Г. Овсянников, М. Я. Хутиева // Медицинский вестник Юга России. - 2013. - № 3. - С. 20-23.

56. Шевелева Т. В. Прогноз развития и ранняя диагностика послеродового эндометрита : автореф. дис. ... канд. мед.наук / Т. В. Шевелева. - Москва, 2008. - 24 с.

57. Эфферентная терапия в комплексном лечении послеродового эндометрита / М. Л. Черненкова [и др.] // Фундаментальная медицина. - 2013. - № 9. - С. 1164-1167.

58. A genetic association study of maternal and fetal candidate genes that predispose to preterm prelabor rupture of membranes (PROM) / R. Romero [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2010. - Vol. 203 (4). - P. 361.

59. A secondary analysis of the WHO Global Survey on Maternal and Perinatal Health for antibiotics used in vaginal deliveries / T. Liabsuetrakul[et al.] // BJOG: An International Journal of Gynecology and Obstetrics. - 2014. - Vol. 124 (3). -P. 240-243.

60. Ahmed, S. / Aerobic bacterial pattern in puerperal sepsis. S. Ahmed, M.A. Hossain, A.K. M. Shamsuzzaman, A.A. Sumona [et al.] // Bangladesh Journal of Medical Microbiology - 2016. - Vol. 2(1) - P. 22-27.

61. Alkout, A. M. Increased inflammatory responses of persons of blood group O to Helicobacter pylori. A.M. Alkout, C.C. Blackwell, D.M. Weir // Journal of Infectious Diseases. - 2000. - Vol. 181(4). - P. 1364-1369.

62. Altered secretory leukocyte protease inhibitor expression in the uterine decidua of tubal compared with intrauterine pregnancy / D. M. Dalgetty [et al.] // Human Reproduction. - 2008. - Vol. 23 (7). - P. 1485-1490.

63. Antibiotic Armageddon in UK and Europe by 2025 [Electronic resource] : press-release of European society of clinical microbiology and infectious diseases, 21 of April 2015. - Mode of access: https://www.escmid.org/fileadmin/src/media/PDFs/2News_Discussions/Press_acti vities/ECCMID_2015/ESCMID_one_million_deaths_UK_consumer.pdf.

64. Antibiotic prophylaxis for operative vaginal delivery [Electronic resource] / T. Liabsuetrakul[et al.] // Cochrane. Libraru. - Mode of access: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004455.pub3/full.

65. Antimicrobial components of vaginal fluid / E. V. Valore[et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2006. - Vol. 187. - P. 561-568.

66. Antimicrobial polypeptides of human vernixcaseosa and amniotic fluid: implications for newborn innate defense / H. Yoshio [et al.] // Pediatric Research. -2003. - Vol. 53. - P. 211-216.

67. Ban, K. The Global Strategy for Women's and Children's Health [Electronic resource] / K. Ban. - New York : United Nations, 2010. - Mode of access: http://www.who.int/pmnch/topics/maternal/20100914 gswch en.pdf.

68. Blackwell, C. C. Blood group and susceptibility to disease caused by Escherichia coli / C.C. Blackwell, S. Dundas, V. James, D. A. Mackenzie [et al.] // Journal of Infectious Diseases. - 2002. - Vol. 185(3). - P. 393-396.

69. Beagley, K. W. Regulation of innate and adaptive immunity by the female sex hormones oestradiol and progesterone / K. W. Beagley, C. M. Gockel // FEMS Immunology and Medical Microbiology. - 2003. - Vol. 38 (1). - P. 13-22.

70. Beisswenger, C. Antimicrobial peptides in lung inflammation / C. Beisswenger, R. Bals // Chemical Immunology Allergy. - 2005. - Vol. 86. - P. 57-71.

71. Brook, I. Antianaerobic antimicrobials: spectrum and susceptibility testing / I. Brook, H. M. Wexler, E. J. C. Goldstein // Clinical Microbiology Reviews. - 2013. - Vol. 26, № 3. - P. 526-546.

72. Burrows, L. J. Maternal morbidity associated with vaginal versus cesarean delivery / L. J. Burrows, L. A. Meyn, A. M. Weber // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2004. - Vol. 103, № 5, Part 1. - P. 907-912.

73. Casadevall, A. The damage-response framework of microbial pathogenesis / A. Casadevall, L. A. Pirofski // Nature Reviews Microbiology. - 2003. - Vol. 1. -P. 17-24.

74. Cathelicidin LL-37: a multitask antimicrobial peptide / R. Bucki [et al.] //

Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. - 2010. - Vol. 58. - P. 1525.

75. Cationic polypeptides are required foranti-HIV-1 activity of human vaginal fluid / N. Venkataraman [et al.] // Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 175. - P. 7560-7567.

76. Cerclage in twin pregnancy with dilated cervix between 16 to 24 weeks of gestation: retrospective cohort study [Electronic resource] / A. Roman [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2016. - Vol. 1. - Mode of access: http://www.ajog.org/article/S0002-9378(16)00222-2/abstract?cc=y=.

77. Cervical pessaries for prevention of preterm birth in women with a multiple pregnancy (ProTWIN): a multicentre, open-label randomised controlled trial / S. Liem [et al.] // The Lancet. - 2013. - Vol. 382. - P. 1341-1349.

78. Cole, A. M. Minidefensins: antimicrobial peptides withactivity against HIV-1 / A. M. Cole, R. I. Lehrer // Current Pharmaceutical Design. - 2003. - Vol. 9. - P. 1463-1473.

79. Comparative Analysis of the Effects of Two Probiotic Bacterial Strains on Metabolism and Innate Immunity in the RAW 264.7 Murine Macrophage Cell Line / B. Pradhan[et al.] // Probiotics and Antimicrobial Proteins. - 2016. - Vol. 8. - P. 73-84.

80. Conde-Agudelo, A. Maternal infection and risk of preeclampsia: systematic review and metaanalysis / A. Conde-Agudelo, J. Villar, M. Lindheimer // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2008. - Vol. 198. - P. 16.

81. Cooling L. Blood Groups in infection and host susceptibility //Clinical microbiology reviews. - 2015. - T. 28. - №. 3. - C. 801-870.

82. Copy number variation of defensins genes and HIV infection in Brazilian children / M. Milanese [et al.] // AIDS. - 2009. - Vol. 20. - P. 1673-1675.

83. Dadelszen, von P. Could an infectious trigger explain the differential maternal response to the shared placental pathology of preeclampsia and normotensive intrauterine growth restriction? / P. von Dadelszen, L. A. Magee // Act a Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2002. - Vol. 81. - P. 642-648.

84. Dare, F. O. Puerperal sepsis: a preventable post-partum complication. / F. O. Dare, A. U. Bako, O. C. Ezechi // Tropical Doctor. - 1998. - Vol. 28. - P. 92-95.

85. Decreasing incidence of postcesarean endometritis with extended-spectrum antibiotic prophylaxis / A. T. Tita [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2008. - Vol. 111. - P. 51-56.

86. Defining postpartum uterine disease and the mechanisms of infection and immunity in the female reproductive tract in cattle / M. Sheldon [et al.] // Biology of Reproduction. - 2009. - Vol. 81 (6). - P. 1025-1032.

87. Distinct tRNAaccommodation Intermediates Observed on the Ribosome with the Antibiotics Hygromycin A and A201A / Y. S. Polikanov [et al.] // Molecular Cell. - 2015. - Vol. 58 (5). - P. 832-844.

88. Drawz, S. Three Decades of P-Lactamase Inhibitors / S. Drawz, R. Bonomo // Clinical Microbiology Reviews. - 2010. - Vol. 23. - P. 160-201..

89. Elafin (SLPI/Trappin-2/proteinase inhibitor-3) is produced by the cervix in pregnancy and cervicovaginal levels are diminished in bacterial vaginosis / S. J. Stock[et al.] // Reproductive Sciences. - 2009. - Vol. 16. - P. 1125-1134.

90. Epidemiology of Chlamydia trachomatis infection in women and the cost-effectiveness of screening / J. A. Land [et al.] // Human Reproduction. - 2010. -Vol. 16 (2). - P. 189-204.

91. Epidemiology of Invasive Streptococcus pyogenes Infections in France in 2007 / A. Lepoutre [et al.] // Clinical Microbiology Reviews. - 2011. - № 49. - P. 4094-4100.

92. Expression of natural antimicrobials by human placenta and fetal membranes / A. E. King [et al.] // Placenta. - 2007. - Vol. 28. - P. 161-169.

93. Expression of secretory leukocyte protease inhibitor and elafin in human fallopian tube and in an in-vitro model of Chlamydia trachomatis infection / A. E. King [et al.] // Human Reproduction. - 2009. - Vol. 24. - P. 679-686.

94. Female genital tract secretionsinhibit herpes simplex virus infection: correlation with solublemucosal immune mediators and impact of hormonal

contraception / G. F. Shust[et al.] //American Journal of Reproductive Immunology. - 2010. - Vol. 63. - P. 110-119.

95. Fomicheva, E. E. Adrenocorticotropic function of the pituitary and immune response in the rat / E. E. Fomicheva // I. M. Sechenov Physiological Journal. -1985. - Vol. 71, № 7. - P. 910-915.

96. Frequency and treatment of methicillin resistant Staphylococcus aureus in obstetric and gynaecological sepsis / I. J. Butt [et al.] // Journal of College of Physicians and Surgeons Pakistan. - 2013. - Vol. 23 (10). - P. 708-710.

97. Frew, L. Antimicrobialpeptides and pregnancy / L. Frew, S. J. Stock // Reproduction. - 2011. - Vol. 141 (6). - P. 725-735.

98. Generation of multiple stable dermcidin-derived antimicrobial peptides in sweat of different body sites / S. Rieg [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. - 2006. - Vol. 126 (2). - P. 354-365.

99. Gerdts, C. Measuring unsafe abortion-related mortality: a systematic review of the existing methods / C. Gerdts, D. Vohra, J. Ahern // PloS One. - 2013. - Vol. 8. - e53346.

100. Ghosh, M. Differential susceptibility of HIV strains to innate immune factors inhuman cervical-vaginal secretions / M. Ghosh, J. Fahey, C. Wira // Virus Adaptation and Treatment. - 2010. - Vol. 1. - P. 63-71.

101. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis [Electronic resource] / D. L. Say[et al.] // The Lancet Global Health. - 2014. - Vol. 2. - P. 323-333. - Mode of access: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214109X1470227X.

102. Hamilton, S. M. Pregnancy-related group A streptococcal infections: temporal relationships between bacterial acquisition, infection onset, clinical findings, and outcome / S. M. Hamilton, D. L. Stevens, A. E. Bryant // Clinical Infectious Diseases. - 2013. - Vol. 57, № 6. - P. 870-876.

103. Hancock R. The immunology of host defence peptides: beyond antimicrobial activity / R. Hancock, E. Haney, E. Gill. // Nature Reviews. Immunology. - 2015. - Vol. 71. - P. 276 - 285.

104. Henderson, K. J. Manual Exploration of the Uterus as a Risk Factor for Postpartum Endometritis / K. J. Henderson, K. P. Fuller, C. M. Morosky // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2015. - Vol. 125. - P. 251.

105. HIV Study Group. Levels of innate immune factors in genital fluids: association of alpha defensins and LL-37 with genital infections and increased HIV acquisition / P. Levinson [et al.] // AIDS. - 2009. - Vol. 23. - P. 309-317.

106. Horne, A. Innate immunity and disorders of female reproductive tract / A. Horne, S. Stock, A. King // Reproduction. - 2008. - Vol. 135. - P. 739-749.

107. Human alpha-defensins block papillomavirus infection / C. B. Buck [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2006. - Vol. 103 (5). -P. 1516-1521.

108. Human defensins and LL-37 in mucosal immunity / M. Doss [et al.] // Journal of Leukocyte Biology. - 2010. - Vol. 87. - P. 79-92.

109. Human uterine natural killer cells but not blood natural killer cells inhibit human immunodeficiency virus type 1 infection by secretion of CXCL12 / T. F. Mselle [et al.] // Journal of Virology. - 2009. - Vol. 83. - P. 11188-11195.

110. Human P-defensin-2: a natural antimicrobial peptide present in amniotic fluid participates in the host response to microbial invasion of the amniotic cavity / E. Soto [et al.] // Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2007. - Vol. 20 (1). - P. 15-22.

111. Importance of Vaginal Microbes in Reproductive Health / J. Li [et al.] // Reproductive Sciences. - 2012. - Vol. 19. - P. 235-242.

112. In vitro post-meiotic germ cell development from human embryonic stem cells / B. Aflatoonian [et al.] // Human Reproduction. - 2009. - Vol. 12. - P. 3150-3159.

113. Increased migration of Langerhans cells in response to HPV16 E6 and E7 oncogene silencing: role of CCL20 / J. H. Caberg [et al.] // Cancer Immunol Immunother. - 2009. - Vol. 58. - P. 39-47.

114. Individual genetic variations directly effect polarization of cytokine responses to superantigens associated with streptococcal sepsis: implications for customized

patient care / M. M. Nooh [et al.] // Journal of Immunology. - 2011. - Vol. 186. -P. 3156-3163.

115. Inhibition of LpxC protects mice from resistant Acinetobacter baumannii by modulating inflammation and enhancing phagocytosis [Electronic resource] / L. Lin [et al.] // MBio. - 2012. - Vol. 3. - Mode of access: http://intl-mbio .asm.org/content/3/5/e00312-12.full.

116. Innate Immunity in the Female Reproductive Tract: Role of Sex Hormones in Regulating Uterine Epithelial Cell Protection Against Pathogens / D. O. Ochiel [et al.] // Current Women's Health Reviews. - 2008. - Vol. 4 (2). - P. 102-117.

117. Interkingdom cooperation between Candida albicans, Streptococcus oralis and Actinomycesoris modulates early biofilm development on denture material [Electronic resource] / I. M. Cavalcanti [et al.] // Pathogens and disease. - 2016. -Vol. 74 (3). - Mode of access: http: //femspd.oxfordj ournals.org/content/74/3/ftw002.long.

118. Jacqui, P. Role of mycoplasmas in the last month of pregnancy and postpartum pathology. Prospective study of 577 pregnancies / P. Jacqui, A. Sedallian // Rev FrGynecol Obstet. - 1992. - Vol. 87 (3). - P. 135-144.

119. Johnson, A. Obstetric perineal wound infection: is there underreporting? / A. Johnson, R. Thakar, A. H. Sultan // British journal of Nursing. - 2012. - Vol. 21 (5). - P. 28-35.

120. Jones, E. Copy number variation of the pdefensin gene cluster on chromosome 8p influences the bacterial microbiota within the nasopharynx of otitis-prone children. / A. Kananurak, C. Bevins, E. Hollox, L. Bakaletz // NP Colonization Linked to OM Proneness. - 2014. - Vol. 9 (5). - P. 1-8.

121. Karsnitz, D. B. Puerperal infections of the genital tract: a clinical review / D. B. Karsnitz // Journal of Midwifery and Women's Health. - 2013. - Vol. 58 (6) -P. 632-642.

122. Kaushic, C. HIV-1 infection in the female reproductive tract: role of interactions between HIV-1 and genital epithelial cells / C. Kaushic // American Journal of Reproductive Immunology. - 2011. - Vol. 65 (3). - P. 253-260.

123. Klotman, M. E. Defensins in innate antiviral immunity / M. E. Klotman, T. L. Chang // Nature Reviews Immunology. - 2006. - Vol. 6. - P. 447-456.

124. Kuklina, E. V. Hypertensive disorders and severe obstetric morbidity in the United States / E. V. Kuklina, C. Ayala, W. M. Callaghan // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2009. - Vol. 113. - P. 1299-1306.

125. Lai, Y. AMPed Up immunity: how antimicrobial peptides have multiple roles in immune defense / Y. Lai, R. L. Gallo // Trends Immunology. - 2009. - Vol. 30, № 3. - P. 131-141.

126. Lapinsky, S. E. Obstetric infections / S. E. Lapinsky // Critical Care Clinics. -2013. - Vol. 29 (3). - P. 509-520.

127. Lehrer, R. I. Primate defensins / R. I. Lehrer // Nature Reviews Microbiology.

- 2004. - Vol. 27. - P. 73-78.

128. Leveau, J. H. J. Bacterial mycophagy: definition and diagnosis of a unique bacterialfungal interaction / J. H. J. Leveau, G. M. Preston // New Phytologist. -2008. - Vol. 177, № 4. - P. 859-876.

129. Levy, O. Antimicrobial proteins and peptides: anti-infectivemolecules of mammalian leukocytes / O. Levy // Journal of Leukocyte Biology. - 2004. - Vol. 76. - P. 909-926.

130. Locally elevated leukemia inhibitory factor in the inflamed Fallopian tube resembles that found in tubal pregnancy / Y. F. Ji [et al.] // International Journal of Fertility and Sterility. - 2009. - Vol. 91 (6). - P. 2308-2314.

131. Maharaj, D. Puerperal pyrexia: a review. Part II / D. Maharaj // Obstetrical and Gynecological Survey. - 2007. - Vol. 62. - P. 400-406.

132. Maternal Age and Risk of Labor and Delivery Complications / P. A. Cavazos-Rehg [et al.] // Maternal and child health journal. - 2015. - Vol. 19, № 6.

- P. 1202-1211.

133. Maternal and Neonatal Outcomes by Attempted Mode of Operative Delivery From a Low Station in the Second Stage of Labor / T. L. Halscott [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2015. - Vol. 126 (6). - P. 1265-1272.

134. Maternal Health Study Group of the Canadian Perinatal Surveillance System. Risk of maternal postpartum readmission associated with mode of delivery / S. Liu [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2005. - Vol. 105 (4).

- P. 836-42.

135. Maternal mortality and severe morbidity from sepsis in the Netherlands / H. M. C. Kramer [et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2009. -Vol. 88. - P. 647 - 653.

136. Maternal plasma level of antimicrobial peptide LL37 is a major determinant factor of neonatal plasma LL37 level / A. MandicHavelka [et al.] // Acta Paediatrica. - 2010. - Vol. 99. - P. 836-841.

137. Maternal Sepsis and Septic Shock / A. Chebbo [et al.] // Critical Care Clinics.

- 2016. - Vol. 32 (1). - P. 119-135.

138. Maternal sepsis: a Scottish population-based case-control study / C. D. Acosta [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2012. -Vol. 119. - P. 474-483.

139. Maternal sepsis: epidemiology, etiology and outcome / J. van Dillen [et al.] // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 23. - P. 249-254.

140. Midpregnancy vaginal fluid defensins, bacterial vaginosis, and risk of preterm delivery / J. Xu [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2008.

- Vol. 112. - P. 524-531.

141. Modulation of human [beta]-defensin-2 expression by 17[beta]-estradiol and progesterone in vaginal epithelial cells / J. H. Han [et al.] // Cytokine. - 2010. -Vol. 49. - P. 209-214.

142. Mohamed-Ahmed, O. Progression from severe sepsis in pregnancy to death: a UK population based case control analysis / O. Mohamed-Ahmed [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2015. - Vol. 122, № 11.

- P. 1506-1515.

143. Multifaceted roles of human elafin and secretory leukocyte proteinase inhibitor (SLPI), two serine protease inhibitors of the chelonianin family / T. Moreau [et al.] // Biochimie. - 2008. - Vol. 90. - P. 284-295.

144. Naik, V. Quorum sensing: a non-conventional target for antibiotic discovery / V. Naik, G. Mahajan // Natural Product Communications. - 2013. - Vol. 8. - P. 1455-1458.

145. Neonatal skin in mice and humans expresses increased levels of antimicrobial peptides: innate immunity during development of the adaptive response / R. A. Dorschner [et al.] // Pediatr Research. - 2003. - Vol. 53. - P. 566-572.

146. Ni, Y. Risk factors of nosocomial infections in obstetrics and gynecology wards and the countermeasures [Electronic resource] / Y. Ni, L. Wang, L. Li // Chinese Journal of Nosocomiology. - 2013. - Vol. 6. - Mode of access: http://en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTOTAL-ZHYY201306069.html.

147. Obstetric intensive care unit admission: a 2-year nationwide population-based cohort study / J. J. Zwart [et al.] // Intensive Care Medicine. - 2010. - Vol. 36 (2). - P. 256-63.

148. Patterns of obstetric infection rates in a large sample of US hospitals / S. L. Goff [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. -2013. - Vol. 208, № 6. - P. 456.

149. Perinatal pharmacokinetics of azithromycin for cesarean prophylaxis / A. L. Sutton [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2015. -Vol. 212 (6). - P. 812.

150. Peripartum bacteremia in the era of group B streptococcus prophylaxis / A. Cape [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2013. - Vol. 121. - P. 812-818.

151. Pfaffl M.V. Relative quantification/ in book: Real Time PCR/ editor D. Dorak// Int. University Line. - 2002. - p. 63 - 82.

152. Postpartum infections: occurrence, healthcare contacts and association with breastfeeding / P. I. Ahnfeldt-Mollerup [et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2012. - Vol. 91. - P. 1440-1444.

153. Pregnancy outcome after age 40 and risk of low birth weight / C. Tabcharoen [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2009. - Vol. 29. - P. 378-383.

154. Prevalence and clinical significance of postpartum endometritis and wound infection./ W. Chaim [et al.] // Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. -2000. - Vol. 8. - P. 77-82.

155. Pundir, J. Obstetrics: Evidence-Based Algorithms / J. Pundir, A. Coomarasamy. - Cambridge : University Press, 2016. - 330 p.

156. Randomized clinical trial of extended spectrum antibiotic prophylaxis with coverage for Ureaplasma urealyticum to reduce post-cesarean delivery endometritis / W.W. Andrews [et al.] // Obstetrics and Gynecology. - 2003. - Vol. 101. - P. 1183-1189.

157. Rise in maternal mortality in the Netherlands / J. M. Schutte [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2010. - Vol. 117. - P. 399 - 406.

158. Risk factors for endometritis after low transverse cesarean delivery / M. A. Olsen [et al.] // Infection Control and Hospital Epidemiology. - 2010. - Vol. 31 (01). - P. 69-77.

159. Saving mothers' lives: reviewing maternal deaths to make motherhood safer: The Eighth Report of the Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom / R. Cantwell [et al.] // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2011. - Vol. 118. - P. 203.

160. Schmidt, G. A. Evaluation and management of suspected sepsis and septic shock in adults [Electronic resource] / G. A. Schmidt, J. Mandel. - Mode of access: http://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-suspected-sepsis-and-septic-shock-in-adults.

161. Serious and life-threatening pregnancy-related infections: opportunities to reduce the global burden [Electronic resource] / C. A. Gravett [et al.] // PLOS Medicine. - 2012. - Vol. 9. - Mode of access: http: //www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F 10.1371 %2Fj ournal. pmed.10 01324/.

162. Severe endometritis caused by genital mycoplasmas after Caesarean section / K. Patai [et al.] // Journal of Medical Microbiology. - 2005. - Vol. 54 (12). - P.

1249-1250.

163. Severe Maternal Sepsis : UKOSS [Electronic resource] // National Perinatal Epidemiology Unit (NPEU). - Mode of access: https: //www.npeu. ox.ac.uk/ukoss/current- surveillance/ss#r4/.

164. Severe maternal sepsis in the UK, 2011-2012: a national case-control study / C. D. Acosta [et al.] // PLoS Medicine. - 2014. - Vol. 11, № 7. - e1001672.

165. SLPI and elafin: one glove, many fingers / S. E.Williams [et al.] // Clinical Science. - 2006. - Vol. 110. - P. 21-35.

166. Smaill, F. M. Antibiotic prophylaxis versus no prophylaxis for preventing infection after cesarean section [Electronic resource] / F. M. Smaill, G. M. Gyte // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - Vol. 10. - Mode of access: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/25350672.

167. Spellberg, B. The epidemic of antibiotic resistant infections: a call to action for the medical community from the Infectious Diseases Society of America / B. Spellberg // Clinical Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 46. - P.155-164.

168. Spellberg, B. The future of antibiotic resistance / Brad Spellberg, John G. Bartlett, David N. Gilbert // New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol. 368. - P. 299-302.

169. Semple, F. P-Defensins: multifunctional modulators of infection, inflammation and more? / F. Semple, J. Dorin. // J. Innate Immunity. - 2012. -Vol. 6 (4). - P. 337-348.

170. Srakaew, N. Antimicrobial host defence peptide, LL-37, as a potential vaginal contraceptive / N. Srakaew, C. D. Young, A. Sae-wu // Human Reproduction. -2014. - Vol. 29 (4). - P. 683-696.

171. Suarez-Carmona, M. Defensins: 'simple' antimicrobial peptides or broad-spectrum molecules? / M. Suarez-Carmona, P. Hubert, P. Delvenne, M. Herfs // Cytokine Growth Factor Rev. - 2015. - Vol. 26 (3). - P. 361-370.

172. Subclinical pelvic inflammatory disease and infertility / H. C. Wiesenfeld [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2012. - Vol. 120 (1). - P. 37-43.

173. Tecle, T. Reviev: defensins and cathelicidins in lung immunity / T. Tecle [et al.] // Innate Immunity. -2010. - Vol. 16 (3). - P. 151-159.

174. The bacterial challenge: time to react [Electronic resource] / European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), European Medicines Agency (EMEA). - Stockholm : [s. n.], 2009. - Mode of access: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2009/11/WC50 0008770.pdf .

175. The continuum of maternal sepsis severity: incidence and risk factors in a population-based cohort study / C. D. Acosta [et al.] // PloS One. - 2013. - Vol. 8. - e67175.

176. The microbiology of post-cesarean wound morbidity / S. Roberts [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1993. - Vol. 81 (3). - P. 383386.

177. The MIQE Guidelines: minimum information for publication of quantitive Real-Time PCR experiments / S. Bustin [et al.] // Clinical Chemistry. - 2009. -Vol. 55 (4). - P. 611-622.

178. The worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of maternal mortality and morbidity / S. Beck [et al.] // Bulletin of the World Health Organization. - 2010. - Vol. 88. - P. 31-38.

179. TLRs, macrophages, and NK cells: our understandings of their functions in uterus and ovary / Z. Yang [et al.] // International Immunopharmacology. - 2011. -Vol. 11. - P. 1442-1450.

180. Towards new business models for R&D for novel antibiotics / A. D. So [et al.] // Drug Resistance Updates. - 2011. - Vol. 14 (2). - P. 88-94.

181. Trappin-2/Elafin: a novel innate antihuman immunodeficiency virus-1 molecule of the human female reproductive tract / M. Ghosh [et al.] // Immunology. - 2010. - Vol. 129. - P. 207-219.

182. Trends in operative vaginal delivery rates and associated maternal complication rates in an inner-city hospital / W. N. Kabiru [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2001. - Vol. 184. - P. 1112-1114.

183. Unsafe abortion: global and regional estimates of incidence of unsafe abortion and associated mortality in 2008. Sixth edition / World Health Organization, Department of Reproductive Health and Research. - Geneva : [s. n.], 2011. - 56 p.

184. Ureaplasma urealyticum in the development of postpartum endometritis / W. Chaim [et al.] // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. - 2003. - Vol. 109 (2). - P. 145-148.

185. Vernix caseosa as a multi-component defence system based on polypeptides, lipids and their interactions / M. Tollin [et al.] // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2006. - Vol. 62. - P. 2390-2399.

186. Vucelic, B. Inflammatory Bowel Diseases: Controversies in the Use of Diagnostic Procedures / B. Vucelic // Digestive Diseases and Sciences. - 2009. -Vol. 27. - P. 269-277.

187. Wildman, K. Maternal mortality as an indicator of obstetric care in Europe / K. Wildman, M. H. Bouvier-Colle // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2004. - Vol. 11. - P. 164 - 169.

188. Yanagi, S. Significance of human b-defensins in the epithelial lining fluid of patients with chronic lower respiratory tract infections / S. Yanagi, J. Ashitani, K. Imai // Clinical Microbiology and Infection. - 2007. - Vol. 13. - P. 63-69.

189. Yoshioka, S. Alpha-defensin enhances expression of HSP47 and collagen-1in human lung fibroblasts / S. Yoshioka, H. Mukae, H. Ishii // Life Sciences. - 2007. - Vol. 20. - P. 1736-7817.

190. Yount, N. Y. Immunocontinuum: perspectives in antimicrobial peptide mechanisms of action and resistance / N. Y. Yount, M. R. Yeaman // Protein PeptLett. - 2005. - Vol. 12 (1). - P. 49-67.