Антимикробные и токсические свойства макроциклических и ациклических ониевых производных урацила тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Волошина, Александра Дмитриевна

• Волошина, Александра Дмитриевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Волошина, Александра Дмитриевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные проблемы и перспективы антимикробной терапии

1.1.1. История антимикробной терапии

1.1.2. Антимикробная терапия в XXI веке

1.2. Производные пиримидина с антимикробной активностью

1.2.1. Антагонисты фолиевой кислоты (антифолаты)

1.2.2. Пиримидинсодержащие сульфаниламидные препараты

1.2.3. Антибиотики, содержащие пиримидиновые фрагменты

1.2.4. Пиримидинсодержащие противогрибковые средства

1.2.5. Новые пиримидиновые производные с антибактериальной и противогрибковой активностью в экспериментах in vitro

1.2.5.1. Moho - и дизамещенные пиримидиновые производные

1.2.5.2. Тризамещенные пиримидиновые производные

1.2.5.3. Тетразамещенные пиримидиновые производные

1.2.6. Макроциклические производные пиримидина и изоструктурные им ациклические соединения

1.3. Ониевые биоциды

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Соединения и тест-объекты, использованные в экспериментах

2.2. Определение антимикробного действия макроциклических и ациклических ониевых производных урацила

2.3. Воздействие макроциклических и ациклических ониевых производных

урацила на биохимические процессы микроорганизмов

2.3.1. Воздействие на дегидрогеназную активность тест-микроорганизмов

2.3.2. Воздействие на липазную активностьтест-микроорганизмов

2.3.3. Воздействие на биосинтез биомаркерных рибосомных

белков Escherichia coli F-50

2.4. Оценка острой токсичности соединений

2.5. Оценка гемолитического действия макроциклических и ациклических ониевых производных урацила

2.6. Определение генотоксичности макроциклических и ациклических ониевых производных урацила

2.7. Статистическая обработка

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Определение антимикробного действия макроциклических и ациклических ониевых производных урацила

3.1.1. Антимикробная активность соединений, являющихся основными исходными компонентами в синтезе макроциклических и ациклических ониевых производных урацила и модельного соединения

(триэтилдециламмония бромида)

3.1.2. Антимикробная активность макроциклических ониевых производных урацила

3.1.3. Антимикробная активность ациклических ониевых производных урацила

3.1.4. Антимикробная активность ациклических ониевых производных хиназолин-2,4-диона

3.1.5. Антимикробная активность ациклических ониевых производных

аллоксазина

3.2. Оценка влияния макроциклических и ациклических ониевых производных урацила на биохимические процессы микроорганизмов

3.2.1. Влияние исследованных соединений ..на дегидрогеназную и липазную активности Stapylococcus aureus 209-Р и

Candida albicans 885-653

3.2.2. Влияние макроциклических и ациклических ониевых производных

урацила на синтез биомаркерных рибосомных белков

Escherichia coli F 50

3.3. Изучение острой токсичности макроциклических и ациклических ониевых производных урацила

3.4. Оценка гемолитического действия макроциклических и ациклических ониевых производных урацила

3.5. Генотоксические свойства макроциклических и ациклических ониевых

производных урацила

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Антимикробная активность макроциклических и ациклических ониевых производных урацила

4.1.1. Антимикробная активность макроциклических ониевых производных урацила

4.1.2. Антимикробная активность ациклических ониевых производных урацила

4.1.3. Антимикробная активность ациклических ониевых производных хиназолин-2,4-диона

4.1.4. Антимикробная активность ациклических ониевых производных

аллоксазина

4.2. Оценка влияния макроциклических и ациклических ониевых производных урацила на биохимические процессы микроорганизмов

4.2.1. Влияние макроциклических и ациклических ониевых производных урацила на активности дегидрогеназы и липазы S. aureus 209-Р и

С. albicans 885-653

4.2.2. Влияние макроциклических и ациклических ониевых производных урацила на синтез биомаркерных рибосомных белков

Escherichia coli F 50

4.3. Оценка острой токсичности, гемолитического действия и генотоксических свойств макроциклических и ациклических ониевых

производных урацила

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антимикробные и токсические свойства макроциклических и ациклических ониевых производных урацила»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В настоящее время описано более 20 тысяч природных веществ и синтезированы сотни тысяч индивидуальных химических соединений с антимикробными свойствами, воздействующих на патогенных возбудителей различной природы. Однако широкое применение этих лекарственных средств, приводит к ряду явлений, осложняющих возможность их рационального использования. К ним относятся: возникновение аллергических реакций, наличие серьезного токсического действия на организм, а также развитие лекарственной резистентности патогенных микроорганизмов к используемым антимикробным препаратам.

В связи с этим приобретают особую актуальность и значимость исследования, посвященные целенаправленному поиску высокоэффективных малотоксичных препаратов с широким спектром действия в рядах новых перспективных антимикробных агентов.

Пиримидиновые производные, вследствие значительного разнообразия присущих им полезных свойств, давно привлекают к себе пристальное внимание как химиков синтетиков, так и специалистов смежных областей. Целый ряд лекарственных средств на основе пиримидиновых производных в настоящее время широко применяется в медицинской практике. Их используют как фармацевтические препараты, обладающие антимикробными, противовоспалительными, противораковыми,

регенерирующими и антималярийными свойствами (Машковский, 2012; Hugo etal., 1987).

Соединения, содержащие ониевую группу, давно вызывают большой интерес исследователей в области химиотерапии. В настоящее время они имеют широкую область применения: терапевтическая антисептика местных гнойно-воспалительных процессов, профилактическая антисептика неповрежденной кожи перед операциями, антисептика слизистых оболочек; консервирование глазных капель, инъекционных растворов, зубных паст, косметических средств и др. Типичные представители ониевых производных

- бензалкония хлорид, бензалкония пропионат, мецетрония метилсульфат. Бензалкония хлорид обладает широким спектром антимикробного действия в отношении целого ряда патогенных микроорганизмов и входит в состав многих известных лекарственных средств: фарматекс, бенатекс, септолете (Опарин, 2003; PJTC Энциклопедия лекарств, 2012).

Антимикробная активность ониевых соединений является предметом многочисленных публикаций (Корочкина и др., 2010; Корочкина и др., 2011; Кудрявцев и др., 2011; Миргородская и др., 2011; Zhiltsova et al., 2012; Mirgorodskaya et al., 2014; Pashirova et al., 2015; Kenawy, 2007). Однако практически отсутствуют работы, посвященные изучению антимикробной активности макроциклических и ациклических ониевых производных урацила.

В связи с этим поиск новых оригинальных препаратов с широким спектром антимикробной активности и низкой токсичностью по отношению к млекопитающим в рядах макроциклических и ациклических ониевых производных урацила является актуальным.

В соответствии с вышеизложенным, целью работы явилось исследование антимикробных и токсических свойств новых макроциклических и ациклических ониевых производных урацила. Основные задачи исследования:

1. Охарактеризовать антимикробную активность макроциклических и ациклических ониевых производных урацила.

2. Проанализировать связь «структура-активность» в рядах исследуемых соединений.

3. Исследовать влияние ониевых производных урацила на активность ферментов дегидрогеназ и липаз, а также на биосинтез биомаркерных рибосомных белков Escherichia coli F 50.

4. Оценить острую токсичность на лабораторных млекопитающих (мыши внутрибрюшинно).

5. Исследовать генотоксические и гемолитические свойства

макроциклических и ациклических ониевых производных урацила. 6. Дать сравнительную оценку потенциала практического применения макроциклических и ациклических ониевых производных урацила в качестве антимикробных средств.

Научная новизна. Изучена антимикробная активность нового класса химических соединений; выявлены особенности молекулярной структуры, обеспечивающие низкие значения МИК (минимальной ингибирующей концентрации) на уровне известных лекарственных препаратов (ципрофлоксацина, офлоксацина, клотримазола, амфотерицина - В, кетоконазола) и умеренные значения токсичности на лабораторных мышах. Исследованные соединения не являются гемолитическими агентами. В тесте Эймса показано отсутствие их генотоксичности.

Макроциклические и ациклические ониевые производные урацила впервые предложены к разработке как антимикробные препараты.

Практическая значимость работы. Основным практическим достижением настоящей работы является выявление в рядах макроциклических и ациклических ониевых производных урацила соединений с высокой антимикробной активностью на уровне известных эталонов. Макроциклические ониевые производные урацила демонстрируют селективные свойства в отношении грамположительных бактерий. Ациклические ониевые производные оказались менее специфичными и проявили высокую антимикробную активность как в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, так и в отношении грибов. Установленные результаты в совокупности с данными, свидетельствующими об отсутствии, у исследованных соединений, мутагенных и гемолитических свойств, а также о проявлении умеренно токсических свойств по отношению к лабораторным мышам, открывают перспективу их использования для лечения бактериальных и грибковых инфекций человека и животных.

Положения, выносимые на защиту

1. Среди 37 исследованных соединений оптимальное сочетание целевых антимикробных и побочных токсических свойств (острая токсичность, гемолитическая активность, генотоксичность) проявляется в ряду ациклических производных аллоксазина.

2. В отношении грамположительных бактерий макроциклические и ациклические производные урацилы демонстрируют антимикробную активность на уровне ципрофлоксацина и офлоксацина (МИК = 0,2—3,9 мг/л); в отношении грамотрицательных бактерий наиболее активны ациклические производные хиназолин-2,4-диона и аллоксазина (МИК=3,1-31,3 мг/л); в отношении грибов наиболее активны ациклические производные аллоксазина и урацила (МИК = 0,39-3,9 мг/л).

3. Ациклические производные аллоксазина вызывают угнетение активности дегидрогеназ и липаз Staphylococcus aureus 209-Р и Candida albicans 555-653 на (38-82 %); все исследованные соединения оказывают воздействие на биосинтез белка в клетках Escherichia coli F 50.

Связь работы с научными программами и собственный вклад автора в исследования. Работа выполнена в лаборатории химико-биологических исследований Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наукиявляется частью исследований в соответствии с научным направлением Института по государственным бюджетным темам «Синтез и изучение структуры, химических и биологических свойств макроциклических соединений, содержащих в своем составе пиримидиновые и триазиновые фрагменты» (№ госрегистрации 0120.0005796); «Функционализация клешневидных и макроциклических соединений, содержащих N-гетероароматические и карбоциклические фрагменты, с целью придания им практически полезных свойств» (№ госрегистрации 0120.0503489). Работа поддержана программами: ОХНМ РАН «Химия и физикохимия

супрамолекулярных систем и атомных кластеров», «Биомолекулярная и медицинская химия», «Медицинская химия», программой Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов», Федеральными целевыми программами «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (г/к № 02.513.12.0018), «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (соглашение № 8432);грантами РФФИ: № 07-03-00392-а «Амфифильные макроциклические соединения, содержащие пиримидиновые фрагменты: синтез, катализ, самоорганизация», № 10-03-00365-а «Синтез и свойства криптандоподобных и наноразмерных пиримидинофанов».

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены в сборнике «Новые лекарственные средства: успехи и перспективы» (Уфа: Гилем, 2005); сборнике «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, Азотсодержащие гетероциклы» (Москва, 2006); на International symposium «Advances- in synthetic and médicinal chemistry» (St. Petersburg, 2007); научной конференции «Органическая химия для медицины» (Орхимед - 2008) (Москва, 2008); научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Крым, Украина, 2009); научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Крым, Украина, 2011); 47lhInternational Conferenceon Médicinal Chemistry "Drugdiscovery and selection" (Lyon, France, 2011 ); International Congresson Organic Chemistry (Kazan, Russian Fédération, 2011); 17thEuropean Symposiumon Organic Chemistry "ESOC2011" (Hersonissos, Crete, Greece, 2011); первой Российской конференции по медицинской химии (MedChem Russia - 2013), (Москва, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано пять работ, в том числе две статьи в международных журналах и три статьи в российских журналах, удовлетворяющих требованиям ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из стандартных разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 107 страницах, содержит 12 таблиц и 27 рисунков. Библиография содержит 116 наименований российских и зарубежных авторов.

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные проблемы h перспективы антимикробной терапии 1.1.1. История антимикробной терапии

История этиотропной антимикробной терапии насчитывает более 100 лет. Это величайший по трудности и значимости путь поиска и создания эффективных лекарственных средств, для борьбы с различными инфекционными заболеваниями.

Открытие возможности контролировать инфекции, вызываемые микроорганизмами, явилось одним из важнейших событий в истории медицины. Однако следует отметить, что некоторые дезинфицирующие вещества применялись задолго до выявления механизмов их действия. Первым термином, характеризующим такие соединения, был, вероятно, «антисептик», введенный Джоном Принглем в 1750 году для обозначения веществ, предотвращающих гниение. Тем не менее, широкое распространение антисептиков началось лишь в XIX веке (водный раствор хлорида и гипохлорита натрия стал использоваться в 1825 году, а настойка иода - в 1839 году). Практическому внедрению антисептиков в значительной степени способствовали работы английского хирурга Джозефа Листера, который первым предложил использовать 2,5 %раствор фенола для обработки рук хирурга, а 5 % - для стерилизации хирургических инструментов и помещений. Однако даже в этом случае можно говорить лишь об эмпирическом использовании антисептических средств без знания механизмов их действия, в силу чего этот период получил название эмпирической химиотерапии.

Работы Луи Пастера о микробной природе брожения, а также Роберта Коха, который усовершенствовал методы выделения чистых культур, выращивания бактерий на плотных средах и предложил способы проведения исследований в стерильных условиях, обеспечили возможность проведения исследований по изучению действия антисептиков и дезинфицирующих веществ на микроорганизмы. Анализ экспериментальных данных этого

периода позволил сделать наиболее важный и значимый вывод о необходимости создания условий, в которых заражение патогенным возбудителем будет невозможно.

Основополагающими работами, которые использовали научный подход к проблеме химиотерапии инфекционных заболеваний, стали исследования Пауля Эрлиха, опубликованные в 1897 году, а в период с 1902 по1912 год им были сформулированы почти все концепции, которые легли в основу последующего изучения антимикробных агентов.

Первые идеи ученого возникли при работе с прижизненными красителями, избирательно поглощаемыми живыми клетками. Основываясь на работах Р. Коха о лечебном действии оксида мышьяка при терапии трипаносомоза, П. Эрлих синтезировал другие родственные соединения и исследовал их активность. В 1910 году им был создан лекарственный препарат сальварсан, получивший широкое применение в лечении сифилиса.

Паулем Эрлихом был предложен сам термин «химиотерапия» для обозначения химических соединений, с помощью которых можно бороться с инфекционными заболеваниями, а впоследствии были сформулированы основные принципы этого научного направления. Первый принцип состоял в том, что лекарственные препараты должны связываться с определенными рецепторами, имеющимися на поверхности клеток. Данное положение нашло свое отражение в современных представлениях о механизмах транспорта лекарств через клеточные мембраны. Второй постулировал, что химиотерапевтическое соединение должно обладать двумя функциональными особенностями: иметь участок связывания, или «гаптофор», обеспечивающий взаимодействие с рецепторами клеток; и «токсофор» — токсичную группировку, обусловливающую воздействие на клетку. В третьем принципе Пауль Эрлих установил важность количественных измерений соотношения между дозой соединения, достаточной для лечебного эффекта и оказывающей токсическое действие. Им были введены такие понятия, как максимально переносимая доза (ДТ),

минимальная лечебная доза (ДС), а их соотношение (ДТ/ДС) получило название химиотерапевтического индекса (Сазыкин, 1999). Эрлихом была предложена и стратегия поиска новых антимикробных агентов. Первый метод состоял в проведении испытаний большого числа различных химических соединений в относительно простом биологическом тесте для установления связи биологической активности с тем или иным типом химической структуры. Второй метод, предложенный ученым, заключался в направленном синтезе химических соединений, обладающих нужной антимикробной активностью. Любое улучшение антимикробных свойств (расширение спектра действия, снижение токсичности и др.), по мнению Эрлиха, необходимо использовать для получения наилучшей из возможных химических структур. Также он считал, что соединения, действующие на возбудителей инфекционных заболеваний, необязательно должны вызывать гибель последних. Вполне достаточным может быть предотвращение его размножения, а в дальнейшем природные защитные механизмы организма хозяина (клеточные и гуморальные факторы иммунитета) справятся с чужеродными организмами.

В ходе исследований П. Эрлих обратил внимание и на проблему устойчивости микроорганизмов к антимикробным соединениям. На основании различной чувствительности трипаносом к гистологическим красителям был сделан вывод о наличии у клеток множества разных рецепторов для взаимодействия с ними. В случае устойчивости и меньшего накопления красителя внутри клеток происходит снижение сродства между рецепторами и красителем. Важность научных выводов П. Эрлиха и сформулированных им основных положений теории химиотерапии позволяет назвать данный этап периодом научной химиотерапии.

В 1935 году Герхард Домагк опубликовал данные об эффективности пронтозила (красный стрептоцид) при терапии бактериальных инфекций, вызванных грамположительными кокками. Оказалось, что в организме данное соединение распадается с образованием сульфаниламида, который и

является эффективным антибактериальным агентом. Позднее были синтезированы другие производные сульфаниламидов (этазол, фталазол), которые успешно применяются в медицине до настоящего времени. Этот период развития исследований, посвященный обнаружению синтетических антимикробных препаратов, получил название сульфатшалтдотератш и продолжался примерно до 1940 года, когда был получен в кристаллическом виде первый антибиотик — пенициллин.

В 1929 году Александр Флеминг обнаружил факт задержки роста стафилококков в присутствии плесени Penicillium notatum, и вещество, которое вызывало такой эффект, было названо пенициллином. Однако только в 1939-1940 годах Говарду Флори и Эрнсту Чейну удалось получить это вещество в неочищенном кристаллическом, но высокоактивном виде и продемонстрировать его активность in vitro. Данные исследования являются величайшим достижением в медицине и биологии. Именно они послужили основой для возникновения такого направления в науке, как учение об < антибиотиках, заложили основы создания медицинской промышленности и промышленного получения антибиотиков.

Проблемой поиска новых антибиотиков занимались многие ученые. Следует отметить работы Соломона Яковлевича Ваксмана, которьтепривели к обнаружению и выделению стрептомицина. К 1940 году были известны пять антибиотиков: микофеноловая кислота (1896год, Б. Гозио), пиоционаза (1899 год, Р. Эммерих и О. Лоу), актиномицетин (1937 год, М. Вельш), мицетин (1939 год, А. Красильников) и тиротрицин (1939 год, Р. Дюбо). Этот этап развития учения об антибиотиках получил название периода антибгютикотератш.

Вторая половина XX века ознаменовалась большими достижениями в области лечения различных инфекций: бактериальных, грибковых, протозойных заболеваний и целого ряда вирусных заболеваний. Эти достижения имеют важнейшее значение для развития науки нашего столетия. В последние годы химиотерапия стала самостоятельным, очень важным

разделом фармакологии. Это стало возможным благодаря достигнутым за последние 50 лет успехам в области общей и клинической микробиологии. Были подробно изучены закономерности возникновения и течения инфекционных заболеваний; создано огромное число высокоэффективных антимикробных препаратов и изучены механизмы их действия на микробную клетку и механизмы развития к ним резистентности у микроорганизмов. В результате многочисленных клинических исследований были разработаны оптимальные схемы и режимы химиотерапии различных инфекционных заболеваний (Желдакова, 2004).

1.1.2. Антимикробная терапия в XXI веке

С 40-х годов XX столетия, в фармакологии наступил период непрерывного внедрения в медицинскую практику природных, синтетических и полусинтетических веществ разнообразной химической структуры с очень высокой антимикробной активностью. Создание новых эффективных лекарственных средств вызвало огромный интерес к изучению механизма их действия на клеточном уровне, на уровне суммарных биохимических процессов и, наконец, на молекулярном уровне.

С уверенностью можно утверждать, что почти полвека исследования по целенаправленному поиску новых антимикробных агентов проводились в соответствии с «принципом избирательности», то есть подразумевалось существование единственной мишени в микробной клетке по типу построения правильной модели взаимодействия исследуемого соединения с внутриклеточной мишенью. Многочисленные эксперименты в середине 60-х годов, посвященные изучению хронобиологических закономерностей и закономерностей транспорта антибиотика в клетку, открытию промежуточных (временных) мишеней и особенно исследованию субклеточного и молекулярного строения всей клетки позволили говорить об ограниченности этого принципа.

Изучение сложной структуры прокариотической и эукориотической клеток позволяет утверждать, что абсолютизировать принцип

избирательности нельзя. Примером в данном случае могут служить три широко применяемых группы антимикробных агентов - {3 -лактамы, хинолоны и аминогликозиды. Р-лактамы и хинолоны имеют более одной мишени в микробной клетке (разные пенициллинсвязывающие белки или же ферменты ДНК-гираза и ДНК-топоизомераза IV). Аминогликозиды, в частности стрептомицин, также многозначны в своем взаимодействии с микробной клеткой: взаимодействие с 30S субъединицей рибосом на стадии инициации белкового синтеза ведет к прекращению синтеза белка; связывание с 30S субъединицей рибосом на стадии элонгации полипептидной цепи ведет к синтезу «летальных» белков; взаимодействие с ori С локусом предотвращает репликацию ДНК.

К этому можно добавить, что, реагируя с ионами магния внешней мембраны, стрептомицин «самопромотирует» свое проникновение в клетку. Наконец, он же вызывает частичную деструкцию цитоплазматической мембраны. Ни одна молекулярная модель in vitro, например модель взаимодействия стрептомицина с рибосомой, не сможет исчерпывающе объяснить механизм антимикробного действия этого антибиотика.

Огромный интерес представляют исследования второй половины 90-х годов по изучению антибиотиков макролидов. Оказалось, что наряду с ярко выраженным антимикробным действием, такие известные макролиды, как рокситромицин, кларитромицин и азитромицин обладают положительным эффектом при лечении атеросклероза, артритов и астмы - болезней неинфекционной природы. В настоящее время активно осуждается теория об этиологическом значении в этих заболеваниях внутриклеточно локализованных бактерий, в частности хламидий. По мнению ряда авторов, именно в этом следует искать причину эффективности данных антибиотиков.

Однако существует и другая точка зрения. Она состоит в том, что эффективное действие макролидов связано с коррекцией ими «чрезмерных» воспалительных реакций, обусловленных полиморфноядерными нейтрофилами и моноцитами, поскольку указанные макролиды

обнаруживаются в высоких концентрациях в фагоцитах (Labro, 1998).

Таким образом, можно говорить о смене постулатов в химиотерапии. Положительным качеством определенных антибиотических структур оказывается именно отсутствие строгой избирательности действия. Так, например, не обладающий прямым действием на опухоли кларитромицин в последние годы обратил на себя внимание как противоопухолевый препарат. Его механизм действия реализуется, по-видимому, на уровне интерлейкинов (Labro, 1998; Mikasa et al., 1998).

В связи с вышесказанным важно отметить, что с 90-х годов прошлого века не прекращаются систематические попытки сочетать в одной низкомолекулярной структуре два качества — антибактериальную и иммуномодулирующую активность. Пока наиболее удачным результатом такого целенаправленного поиска считается цефодизим. На основе цефалоспориновой структуры исследователями был получен лекарственный препарат, действующий (на клеточном уровне) на две мишени — бактерию и фагоцит - и обладающий антибактериальным и иммуностимулирующим эффектом (Labro, 1998; Labro, 1994). В последние годы ведется активный поиск, среди известных групп антибиотиков, препаратов сочетающих в себе несколько фармакологических свойств, а также осуществляются попытки создания таких соединений путем химической модификации.

Поиск новых эффективных антимикробных агентов с каждым годом становится все сложнее. Исследования проводятся в различных направлениях на фоне огромного числа уже широко применяющихся высокоэффективных лекарственных средств, в значительной степени исчерпавших жизненно важные мишени в микробной клетке. Трудности этой важнейшей, для современной медицины проблемы, в первую очередь связаны с необходимостью создания лекарств с новыми механизмами действия на микробную клетку, с активностью в отношении штаммов микроорганизмов, устойчивых к известным препаратам (при условии низкой токсичности и хорошей переносимости), с поиском новых мишеней в клетке

для действия лекарств. Примером такого нового высокоэффективного класса химических соединений могут служить аминобензимидазолы.

Антимикробное действие соединений этого ряда связано с избирательным подавлением активности отдельных субъединиц в структуре жизненно важных ферментов микробной клетки из группы топоизомераз. Аминобензимидазолы оказались высокоэффективными в отношении штаммов бактерий, устойчивых к наиболее новым препаратам в ряду фторхинолонов, и эффективными на моделях экспериментальных инфекций с оптимальной фармакокинетикой и низкой токсичностью.

При определении возможных путей развития химиотерапии инфекционных заболеваний в XXI веке с точки зрения разработки новых антимикробных препаратов, рассматриваются следующие аспекты.

Во-первых, это поиск аналогов известных антимикробных препаратов или известных активных химических соединений, которые могут связываться с мишенями, модифицированными и устойчивыми к уже известным антимикробным агентам. В качестве примера можно привести новые генерации тетрациклинов — гликоциклины, которые взаимодействуют с рибосомами, потерявшими способность связываться с природными тетрациклинами.

Во-вторых, большой интерес представляют исследования, посвященные изучению индукторов защиты ферментов для предотвращения ферментативной инактивации антимикробных препаратов.

В-третьих, ведется изучение и поиск новых мишеней в клетке, в частности на уровне биосинтеза ДНК. Изучаются ДНК-геликазы, ответственные за репликацию ДНК. Ведется поиск новых мишеней на уровне синтеза белка и синтеза пептидогликана.

Развитие исследований в области изучения генома человека и микроорганизмов и поиск специфических генов-мишеней уже являются базой и важнейшими новыми направлениями в XXI веке по поиску антимикробных препаратов. Речь идет об ингибиторах функций генов-

мишеней и ингибиторах функций специфических белков микробной клетки. Успехи геномики, протеомики и биоинформатики в ближайшее время будут определять инновационные направления в разработке новых лекарственных средств. Ведется направленный поиск антимикробных препаратов, которые могли бы быть ингибиторами мишеней, необходимых бактериям для проявления патогенных свойств в организме человека, и обладали способностью предотвращать развитие патологического процесса (ингибиторы факторов вирулентности). Примером могут служить препараты, оказывающие подавляющее действие на адгезивные свойства, токсинообразование и некоторые другие факторы патогенности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Волошина, Александра Дмитриевна, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1 ГОСТРИСО 10993. 4-99. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 4. Исследование изделий взаимодействующих с кровью. Дата введения 2002-01-01.

2 Желдакова, P.A. Механизмы биосинтеза антибиотиков и их действие на клетки микроорганизмов: Учеб.-метод. комплекс для студентов специальности 1-31 01 01 «Биология» / P.A. Желдакова // Мн.: БГУ - 2004. -111.-С. 3-6.

3 Зубов, Л.А. Современные проблемы антибиотикорезистентности в педиатрической клинике / Л.А.Зубов, Ю.М.Богданов// Антибиотики и химиотерапия - 1998. - Т. 38. - № 6. - С. 43 - 49.

4 Измеров, Н.В. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении: справочник / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров // М. - Медицина - 1977. - С. 196 - 197.

5. Корочкина, М.Г. Синтез, антимикробная и противогрибковая активность производных дитерпеноида изостевиола и гликозида стевиолбиозида, содержащих ониевый атом азота / М.Г. Корочкина, P.P. Шарипова, И.Ю. Стробыкина, A.B. Ланцова, А.Д. Волошина, Н.В: Кулик, В.В. Зобов, В.Е. Катаев, В.Ф. Миронов // Химико-фармацевтический журнал. -2010.-Т. 44. -№ 11.-С. 10-13.

6. Корочкина, М.Г. Синтез и антимикробная активность некоторых бис-кватернизованных аммонийных производных дитерпеноида изостевиола / М.Г. Корочкина, В.М. Бабаев, И.Ю. Стробыкина, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик //Химия природных соединений. - 2011. - № 6. - С. 802 - 804.

7. Кудрявцев, Д.Б. Антикоррозионное действие и противомикробные свойства бромидов алкилдиметил(гидроксиалкил)аммония / Д.Б. Кудрявцев, А.Р. Пантелеева, A.B. Юрина, А.Д. Волошина, С.С. Лукашенко, В.В. Зобов, Ю.П. Ходырев, А.Б. Миргородская, Л .Я. Захарова // Нефтехимия. - 2011. - Т.

51.-№4.-С. 303 - 308.

8 Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакотерапии для врачей / М.Д. Машковский // Москва: ООО «РИА «Новая волна». -2012. - С. 764.

9. Миргородская, А.Б. Агрегационное поведение, мицеллярный каталитичесий эффект и антимикробное действие геминальных алкиламмонийных ПАВ с варьируемой длиной гидрофобного радикала / А.Б. Миргородская, Е.И. Яцкевич, С.С. Лукашенко, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, В.В. Зобов, Л .Я. Захарова // Жидкие кристаллы и их практическое использование. - 2011. - № 2. - С. 75 - 82.

10 Морозова, Н.С. Дезрезистентность микроорганизмов в проблеме впутрибольничных инфекций / Н.С.Морозова, С.В.Корженевский, A.B. Теленев // Вестник ассоциации - 2001. - №3.

И Несвадьба, В.В. Методы экспериментальной химиотерапии / В.В. Несвадьба // 2-е изд. М., «Медицина» - 1971. — С. 423 - 452.

12 Очерки по микробиологии: биохимическая активность микробных клеток и антибиотики распространение и взаимодействие микроорганизмов [Электронный ресурс] / - 2011-2014. — Режим доступа: http //-mikrobio. balakliets. kharkov.ua //contents-2-2.html.

13 Падейская, E.H. Некоторые аспекты истории антимикробной терапии / E.H. Падейская // Клиническая Микробиология и антимикробная химиотерапия - 2010. - Т. 12. - №4. - С. 359 - 360.

14 Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Изд. 2-е переработанное и дополненное. - М.: ЗАО ИИА Ремедиум. - 2005. - С. 829.

15 РЛС-Электронная энциклопедия лекарств [Электронный ресурс] / 2012.-Выпуск 21.

16 Сазыкин, Ю.О. П.Эрлих и начало современной антимикробной

химиотерапии / Ю.О. Сазыкин //Антибиотики и химиотерапия - 1999. -Т. 44.-№ 12.-С. 5- 14.

17 Семенов, В.Э. Антимикробная активность пиримидинофанов, содержащих два урациловых фрагмента и атома зота в мостиках /

B.Э. Семенов, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, С.Ю. Уралева, Р.Х. Гиниятуллин, А.С. Михайлов, В.Д. Акамсин, Ю.А. Ефремов // Хим.-фарм. ж. - 2009. —№8—

C. 21 -26.

18 Сидоренко, С.В. Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных микроорганизмов / С.В. Сидоренко // Инфекции и антимикробная терапия. - 2003. - Т. 5. - № 2. - С. 3 - 15.

19 Юфит, С. С. Механизм межфазного катализа / С.С. Юфит // М.,

1984.

20 Яновская, JT.A. Органический синтез в двухфазных системах / JI.A. Яновская, С.С. Юфит // М., 1982.

21 Aghatabay, N.M. Synthesis, Raman, FT-IR, NMRspectroscopic data and antimicrobial activity ofmixedaza-oxo-thiamacrocyclic compounds / N.M. Aghatabay, Y. Mahmiani, H. Cevik, B. Dulger // Eur. J. Med. Chem. - 2009. -V. 44.-P. 365-372.

22 AH, A. Design and synthesis of novel antibacterial agents with inhibitory activity against DNA polymerase III / A. Ali, S.D. Aster, D.W. Graham et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2001 - V. 11- N. 16 - P. 2185 -2188.

23 Aly, A.A. N-[4-(dicyanomethylazo)phenyl]-2-saccharin-2-ylacetamide in the synthesis of pyridazine and pyrimidine derivatives / A.A. Aly and S.A. Nassar // Heteroatom Chemistry - 2004. - V. 15.- N. 1P. 2 - 8.

24 Ames, B.N. Carcinogens are mutagens: a simple test system combining liver homogenates for activation and bacteria for detection / B.N. Ames, W.E. Durston, E. Yamasaki, F.D. Lee // Proc. Natl Acad. Sci. USA - 1973.- V.

70.- P. 2281 -2285.

25 Balan, A.M. Diazinium salts with dihydroxyacetophenone skeleton: syntheses and antimicrobial activity / A.M. Balan, O. Florea, C. Moldoveanu,- G. Zbancioc, D. Iurea, and I.I. Mangalagiu // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. - V. 44. - N.5.- P.2275 - 2279.

26 Blasi, P. Structure of human succinic semialdehyde dehydrogenase gene: identification of promoter region and alternatively processed isoforms / P. Blasi, P. Pilo Boyl, M. Ledda, A. Novelletto, K.M. Gibson, C. Jakobs, B.M. Hogema, S. Akaboshi, F. Loreni, P. Malaspina // Mol Genet Metab. - 2002. - V. 76. - P. 348-362.

27 Boyce, J.M. Controlling vancomycin-resistant enterococci / J.M. Boyce, L. Mermel, M.J. Zevos et al. // Infect. Control. Hosp. Epidmiol. - 1995. V. 16. - P. 634 -637.

28 Brands, M. Pyrimidinone antibiotics — heterocyclic analogues with :T improved antibacterial spectrum / M. Brands, Y.C. Grande, R. Endermann, R. Gahlmann, J. Kr'uger, and S. Raddatz // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters-2003.-V. 13.-N. 16.-P. 2641-2645.

29 Brown, D.F.J. Courvalin P. European glycopeptide susceptibility survey: Susceptibility of Enterococcus spp. to teicoplanin and vancomycin / D.F.J Brown, P. Courvalin // 36th ICAAC. New Orleans, Louisiana - 1996. - E026.

30 Cernuchova, P. Utilization of 2-ethoxymethylene-3-oxobutanenitrile in the synthesis of heterocycles possessing biological activity / P. Cernuchova, G. Vo-Thanh, V. Milata, A. Loupy, S. Jantova, and M. Theiszova // Tetrahedron — 2005.-V. 61. -N. 22.-P. 5379-5387.

31 Chadwick, B. Hexetidine mouthrinse in the management of minor aphthous ulceration and as an adjunct to oral hygiene / B. Chadwick, M. Addy, and D.M. Walker// The British Dental Journal - 1991. - V.171. -P.83 - 87.

32 Chan, P. The effect of stevioside on blood pressure and plasma

95

catecholamines in spontaneously hypertensive rats / P. Chan, De-Yi Xu, Ju-Chi Liu, Yi-Jen Chan, B. Tomlinson et al. // LIFE SCI . -1998. - V. 63. N. 19. P. 1679 -1684.

33 Chandrasekaran, S. Microwave-assisted synthesis and anti-bacterial activity of some 2-amino-6-aryl-4-(2-thienyl)pyrimidines / S. Chandrasekaran and S. Nagarajan // U Farmaco - 2005. - V. 60. - N. 4. - P. 279 - 282.

33 Cheng, C.C. 6 recent progress in the medicinal chemistry of 2,4-diaminopyrimidines / C.C. Cheng and B. Roth // Progress in Medicinal Chemistry - 1982.-V.19.-P. 269-331.

35 Chikhalia, K.H. Design, synthesis and evaluation of novel quinolyl chalcones as antibacterial agents / K.H. Chikhalia, M. J. Patel, and D.B. Vashi // Arkivoc - 2008. - V. 2008.-N. 13,-P. 189-197.

36 Desai, V. 2-Amino-4-(4"-chlorophenyl)-6-substituted)-pyrimidines / V. Desai, C. M. Desai, and D. Patel // Journal of the Institution of Chemists -2005.-V.11.-P.104- 105.

37 Devi, E.S. Pyrimidine derivatives part-1 / E.S. Devi, E.O. Prakash, and J.T. Rao // Journal of the Institution of Chemists - 2002. - V. 74. - N. 5. - P. 167 — 168.

38 Evers, S. The vanB gene of vancomycin-resistant Enterococcus faecalis V583 is structurally related to genes encoding D-Ala ligases and glycopeptide-resistance proteins VanA and VanC / S.Evers,D.F.Sahm, P.Courvalin // Gene. — 1993.-N. 124.-P. 143- 144.

39 Fathalla, O.A. Synthesis of new 2-thiouracil-5-sulfonamide derivatives with biological activity / O.A. Fathalla, W.A. Zaghary, H.H. Radwan, S.M. Awad, and M.S. Mohamed // Archives of Pharmacal Research - 2002. - V. 25. - N. 3. -P. 258-269.

40 Fontana, R. Intrinsic penicillin resistance in enterococci / R. Fontana, M. Ligozzi, F. Pittaluga, G. Satta // Microbiol Drug Res. - 1996. - V. 2. - P. 209 -213.

41 Forsch, R.A. Preliminary in vitro studies on two potent, water-soluble trimethoprim analogues with exceptional species selectivity against dihydrofolate reductase from Pneumocystis carinii and Mycobacterium avium / R.A. Forsch, S.F. Queener, and A. Rosowsky // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2004. -V. 14. -N. 7.-P. 1811 - 1815.

42 Gage, R. A rapid FTPLC assay for voriconazole in human plasma / R. Gage and D.A. Stopher // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis -1998.-V.17.-P.1449- 1453.

43 Geuns, J.M.C. Stevioside Metabolism by Human Volunteers / J.M.C. Geuns, J. Buyse, A. Vankeirsbilck et. al. // Experimental Biology and Medicine — 2007.-V. 232.-N.I.-P. 164-173.

44 Govindasami, T. Synthesis, characterization and antibacterial activity of biologically important vanillin related hydrazone derivatives / T. Govindasami, A: Pandey, N. Palanivelu, and A. Pandey // International Journal of Organic Chemistry-2001.-V.l.-P. 71-77.

45 Gross, C.A. The functional and regulatory roles of sigma factors in transcription / C.A. Gross, C. Chan, A. Dombroski, T. Gruber, M. Sharp, J. Tupy, J. Young // J.Cold Spring Harb Symp Quant Biol. — 1998. - N. 63.-P. 141- 155.

46 Hawser, S. Dihydrofolate reductase inhibitors as antibacterial agents / S. Hawser, S. Lociuro, and K. Islam // Biochemical Pharmacology - 2006. - V.71. -P. 941 -948.

47 Hu, X. Structure-Based Design of a Macrocyclic Inhibitor for Peptide Deformylase / X.Hu, K.T. Nguyen, C.L.M.J. Verlinde, W.G. Hol, D. Pei // J. Med. Chem. - 2003.- N. 46. - P. 3771 - 3774.

48 Hugo, W.B. Pharmaceutical microbiology / A.D. Russel // Blackwell

Scientific Publications. Oxford. - 1987. - P. 511.

49 Hussain, M.M.M. Synthesis and biological evaluation of some novel 2-mercapto pyrimidines / M.M.M. Hussain, K.I. Bhat, B.C. Revanasiddappa, and D.R. Bharthi // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences -2013. -V. 5.-N. 2.-P. 471 -473.

50 Ike, Y. Evidence that the hemolysin/bacteriocin phenotype of Enterococcus faecalis subsp. zymogenes can be determined by plasmids in different incompatibility groups as well as by the chromosome / Y. Ike, D.B. Clewell // J. Bacteriol. - 1992. - N. 174. - P. 8172 - 8177.

51 Ingarsal, N. Synthesis, in vitro antibacterial and antifungal evaluations of 2-amino-4-(l-naphthyl)-6-arylpyrimidines /N. Ingarsal, G. Saravanan, P. Amutha, and S. Nagarajan //European Journal of Medicinal Chemistry - 2007. - V. 42. - N.

4.-P. 517-520.

52 Itahara, T. Preparation of pyrimidinophanes from pyrimidine bases / T. Itahara // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1996. - Vol. 69. - №11. - P.3239 - 3246.

53 Jain, K.S. Biological and medicinal significance of pyrimidines / K.S. Jain, T.S. Chitre, P.B. Miniyar et al. // Current Science- 2006. - V.90. -P.793 - 803.

54 Jefferson, T. Unintended events following immunization with MMR: a systematic review / T. Jefferson, D. Price, V. Demicheli, E. Bianco // Vaccine. -2003.-N. (25-26). - P. 3954 - 3960.

55 Jeppesen, P.B. Antihyperglycemic and blood pressure-reducing effects of stevioside in the diabetic Goto-Kakizaki rat / P.B. Jeppesen, S. Gregersen,

5.E.D. Rolfsen et al. // Metabolism - 2003. - V. 52. - N. 3.- P. 372 - 378.

56 Kanagarajan, V. A green chemical approach towards the "one-pot" synthesis, spectral characterization and in vitro antibacterial and antifungal activities of morpholino pyrimidines / V. Kanagarajan, J. Thanusu, and M.Gopalakrishnan // Journal of the Korean Chemical Society - 2009. - V. 53. -

N. 6.-P. 731 -741.

57 Kapoor, V. K. Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, edited by M. K. Jain / V.K. Kapoor and H. Singh // Vallabh Prakashan, Delhi, India, 2nd edition. -2005.

58 Kashmiri, M.A. Production, purification and partial characterization of lipase from Trichoderma viride / M.A. Kashmiri, A. Adnan, and B.W. Butt //Afr. J. Biotechnol. - 2006. - V. 5. - P. 878 - 882.

59 Keehn, P.M. Cyclophanes / P.M. Keehn, S.M. Rosenfield (Eds.) // N.Y.: Academic Press. - 1983. - P. 357.

60 Kenawy, El-R. The Chemistry and Applications of Antimicrobial Polymers: A State-of-the-Art Review / El-R. Kenawy, S.D. Worley, and Roy Broughton // Biomacromolecules - 2007. - V.8. - P. 1359 - 1384.

61 Khanage, S.G. Synthesis and pharmacological evaluation of some new pyrimidine derivatives containing 1,2,4-triazole / S.G. Khanage, S.A. Raju, P.B. Mohite, and R.B. Pandhare // Advanced Pharmaceutical Bulletin - 2012. - V. 2.-N. 2.-P. 213-222.

62 Khir Eldin, N. Y. The utility of 6-amino-2-thiouracil for synthesis of bioactive sulfur and phosphorus heterocyclic derivatives / N. Y. Khir Eldin, W. A. Gad, Y.M. Ali, N.R. Mohamed // Egyptian Journal of Chemistry - 2007. - V. 50. -N. 4.-P. 531 -540.

63 Kolotova, N.V. Substituted amides and hydrazides of dicarboxylic acids. Part 9. Pharmacological activity of the products of interaction of 2-aminopyridines and 2-aminopyrimidine with dicarboxylic acid anhydrides / N.V. Kolotova, V.O. Koz'minykh, A.V. Dolzhenko et al. // Pharmaceutical Chemistry Journal — 2001.-V.35.-N.3.-P.146- 150.

64 Kompis, I. Synthese von 4-halogensubstituierten analogenvontrimethoprim / I. Kompis and A.Wick // Helvetica Chimica Acta — 1977. -V.60. - P. 3025 - 3034.

65 Kothari, S. A facile one pot conversion of 3 ',5 '-dibromo-4 '-hydroxy substituted chalcones to pyrimidine derivatives and their antibacterial and herbicidal activity / S. Kothari, R. Vyas, and B.L. Verma // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry -1999. - V. 8. - N. 4. - P. 285 - 288.

66 Kumar, D. B. A. Microwave assisted facile synthesis of amino pyrimidines bearing benzofuran and investigation of their antimicrobial activity / D.B.A. Kumar, G. K. Prakash, M. N. Kumaraswamy, B. P. Nandeshwarappa, B.S. Sherigara, and K.M. Mahadevan // Indian Journal of Chemistry B — 2006. -V. 45.-N. 7.-P. 1699- 1703.

67 Labro, M.T. Antibacterial agents - phagocytes: new concepts for old in immunomodulation / M.T. Labro // Int J Antimicrob Agent. - 1998. —V. 10. -P. 11-21.

68 Labro, M.T. Experimental evaluation of antibiotics as immunomodulators / M.T. Labro // J.Chemother. - 1994. - V.6 - (Suppl. 5). - P. 4-10.

69 Ligozzi, M. Modification of penicillin-binding protein 5 associated with high-level ampicillin resistance in Enterococcus faecium / M. Ligozzi, F. Pittaluga, R. Fontana //Antimicrob Agents Chemother - 1996. - V. 40 — P. 354 -357.

70 Lu, G. Studies on the synthesis and antibacterial activities of polymeric quaternary ammonium salts from dimethylaminoethyl methacrylate / G. Lu, D. Wu, R. Fu // Reactive and Functional Polymers - 2007. - V. 67. - N.4. P. 355 -366.

71 Macedo, G.A. Lipases microbianas na producao de esters fonnadores de froma / G.A Macedo, G.M. Pastore // Ciencia e Technologia de Alimentos. — 1997. - V. 17. -N. 2. - P. 115-9.

72 Mallikarjunaswamy, C. Synthesis and antimicrobial activity of

pyrimidine salts with chloranilic and picric acids / C. Mallikarjunaswamy, D.G. Bhadregowda, and L. Mallesha // Journal of Chemistry - 2013. -V. 2013-Article ID 727182.-P. 5.

73 Maron, D. Revised methods for the Salmonella mutagenicity test / D. Maron, B.N. Ames//Mutation Reseach- 1983.-V. 113-P. 173-215.

74 McDonnell, G. Antiseptics and disinfectants: activity, astion and resistance / G. McDonnell, A.D. Russell // Clin. Microbiol. Rev. - 1999. - P. 147 - 179.

75 Menozzi, G. Synthesis and biological evaluation of azole derivatives, analogues of bifonazole, with a phenylisoxazolyl or phenylpyrimidinyl moiety / G. Menozzi, L. Mosti, P. Fossa, C. Musiu, C. Murgioni, and P. La Colla // II Farmaco -2001. - V. 56. - N. 9. - P. 633 - 640.

76 Mikasa, K. Significant survival benefit of clarithromycin threatment for patients with unrespectable lung cancer / K. Mikasa, M. Sawaki, E. Kita, et al. // Proceedings of the 4th International conference on the macrolides, azalides, streptogramins and ketolides. Barcelona, Spain - 1998. V. 40. - P. 4 — 5.,

77 Micky, J.A.A. Reaction and antimicrobial activity of 1-arylethylene benzofuranyl ketone derivatives / J.A.A. Micky, N.M. Saleh, S.M. Mohamed, S.A. Mohamed, and M.M. Salem // Indian Journal of Chemistry B - 2006. - V. 45. -N. 6.-P. 1579- 1583.

78 Mirgorodskaya, A.B. Aggregation Behavior, Anticorrosion Effect, and Antimicrobial Activity of Alkylmethylmorpholinium Bromides / A.B. Mirgorodskaya, S.S. Lukashenko, E.I. Yatskevich, A.D. Voloshina, N.V. Kulik, D.B. Kudryavtsev, A.R. Panteleeva, V.V. Zobov, L.Ya. Zakharova, A.I. Konovalov // Fizikokhimiya Poverkhnosti i Zashchita Materialov. - 2014. - Vol. 50.-No. 4.-P. 434-439.

79 Mondal, P. Synthesis of novel mercapto-pyrimidine and amino-pyrimidine derivatives of indoline-2-one as potential antioxidant & antibacterial

agents / P. Mondal, S. Jana, and L.K. Kanthal // The Pharma Research — 2010. — V.3.-P. 17-26.

80 Moustafa, A.H. Synthesis of some new pyrimidine derivatives of expected antimicrobial activity / A.H. Moustafa, H.A. Saad, W.S. Shehab, and M.M. El-Mobayed // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements -2008.-V. 183.-N. l.-P. 115-135.

81 Nagaraj, A. Synthesis and biological study of novel bis-chalcones, bis-thiazines and bis-pyrimidines / A. Nagaraj and C. S. Reddy // Journal of the Iranian Chemical Society - 2008. - V. 5. - N. 2.- P. 262 - 267.

82 Naik, T.A. Studies on synthesis of pyrimidine derivatives and their pharmacological evaluation / T. A. Naik and K. H. Chikhalia // E-Journal of Chemistry - 2007. -V. 4. - N. 1. - P. 60 - 66.

83 Nassar, E. Synthesis, {in vitro) antitumour and antimicrobial activity of some pyrazoline, pyridine and pyrimidine derivatives linked to indole moiety / E. Nassar//Journal of American Science - 2010.-V. 6.-N. 8.-P. 338-347.

84 National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for dilution antimicrobial susceptibility. Tests for bacteria that grow aerobically-sixth edition: approved standard / M7-A5, NCCLS,Wayne, Pa., USA. - 2000...'

85 National Committee for Clinical Laboratory Standards, Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of conidium-forming filamentous fungi: proposed standard / M38-P, NCCLS, Wayne, Pa. USA. - 1998.

86 Parmar, J.M. Synthesis and biological evaluation of somepyrimidinethiones and related heterocycles / J.M. Parmar, A.R. Parikh // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry - 2001. - V. 10. - N. 3. - P. 205 - 208.

87 Pasha, T.Y. Synthesis and antimicrobial screening of some pyrimidine derivatives / T.Y. Pasha, R.H. Udupi, A.R. Bhat // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry-2005.-V. 15.-N. 2.-P. 149- 152.

88 Pashirova, T.N. Self-assembling systems based on quaternized

derivatives of l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane in nutrient broth as antimicrobial agents and carriers for hydrophobic drugs / T.N. Pashirova, S.S. Lukashenko, S.V. Zakharov, A.D. Voloshina, E.P. Zhiltsova, V.V. Zobov, E.B. Soutoc, L.Ya. Zakharova // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2015. - N. 127. - P. 266 -273.

89 Patel, A.A. Synthesis and characterization of some pyrimidine-quinoline clubbed molecules and their microbicidal efficacy / A.A. Patel and A.G. Mehta //Journal of Saudi Chemical Society - 2010. -V. 14. - N. 2. - P. 203 - 208.

90 Patel, D.H. Design, synthesis and antimicrobial study of some pyrimidine derivatives / D.H. Patel, K.H. Chikhalia, N.K. Shah, D.P. Patel, P.B. Kaswala, and V.M. Buha // Pharmaceutical Chemistry Journal - 2010.-V. 44. - N. 2.-P.94 -98.

91 Patil, L.R. Synthesis of new pyrimidines bearing paracetamol and imidazolyl moieties / L.R. Patil, V. S. Ingle, S.P. Bondge, V.E. Bhingolikar, and R.A. Mane // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry - 2001. -V. 11. - N. 2. - P. 131 - 134.

?

92 Plewig, G. Acne and Rosacea. 2nd ed. / G. Plewig, A. Kligman // Springer-Verlag, Berlin-New-York. - 1993. - P. 726. :

93 Princt, D.L. Methodological approaches to disinfection of human hepatitis B virus /D.L. Princt, H.N. Prince, O. Thraenhart et al. // J. Clinic Microbiol.- 1993.-N. 31.-P. 3296-3304.

94 Purohi, M. N. Synthesis and antibacterial activity of5-(5/-substituted l^^-oxadiazol^-YL) dihydropyrimidinone derivatives /M.N. Purohi, C. Kunal, G.V. Pujar, Y.C. Mayur, S.M. Shantakumar// Indian Journal ofHeterocyclic Chemistry-2007. -V. 16. - N. 4. - P. 349 - 352.

95 Rahaman, S.A. Synthesis and in vitro antibacterial activity of some novel 2-amino-4,6-D derivatives / S.A. Rahaman, Y.R. Prasad, K.P. Kumar, D. Hareesh, and A.P. Rani // Journal of Sciences, Islamic Republic of Iran — 2011. —

,V. 22.-N, l.-P. 27-31.

96 Rajvaidya, N.Microbiology / N.Rajvaidya, D.K. Markandey // S.B. Nangia A P H Publishing Corporation, New Delhi. - 2006.

97 Ramesh, B. Synthesis and anti-microbial screening of some new pyrimidine derivatives / B. Ramesh and T. Sumana // International Journal of Pha maceutical Sciences - 2009. -V. 1. - N. 2. - P. 320 - 322.

98 Reddick, J.J. The mechanism of action of bacimethrin, a naturally occurring thiamin antimetabolite / J.J. Reddick, S. Saha, J.Lee, J.S. Melnick, J. Perkins, and T.P. Begley // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2001. -V.ll.-P. 2245-2248.

99 Reddy, P. M. Physicochemical and biological characterization of novel macrocycles derived from o-phthalaldehyde / P. M. Reddy, Y.-P. Ho, K. Shanke, R. Rohini, V. Ravinder // Eur. J. Med. Chem. - 2009.- V. 44. - N. 6. - P. 2621 -2625.

100 Schneider, P. Iclaprim, a novel diaminopyrimidinewith potent activity on trimethoprimsensitive and resistant bacteria / P. Schneider, S. Hawser, and K. Islam // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2003. -V. 13. - P. 4217 -4221.

101 Semenov V.E. Antibacterial and antifungal activity of macrocyclic uracil derivatives with quarternized nitrogen atoms in spacers / V.E. Semenov, A.D. Voloshina, E.M. Toroptzova, N.V. Kulik, V.V. Zobov, R. Kh. Giniyatullin, A.S. Mikhailov, A.E. Nikolaev, V.D. Akamsin, V.S. Reznik // Eur. J. Med. Chem-2006.-V.41.-№9.-P.1093- 1101.

102 Semenov, V.E. Antimicrobial Activity of Pyrimidinophanes with Thiocytosine and Uracil Moieties / V.E. Semenov, A.S. Mikhailov, A.D. Voloshina, N.V. Kulik, A.D. Nikitashina, V.V. Zobov, S.V. Kharlamov, Sh. K. Latypov, V.S. Reznik//Eur. J. Med. Chem.- 2011. Vol. 46. № 9. P. 4715-4724.

103 Singh, P. Quantitative structureactivity relationship study of 5-iodo- and

diaryl-analogues of tubercidin: inhibitors of adenosine kinase / P. Singh, R. Kumar, and B.K. Sharma // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry - 2003. - V. 18. -P. 395 - 402.

104 Smith, J. Therapeutic drug monitoring of antifungals: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations / J. Smith and D. Andes // Therapeutic DrugMonitoring - 2008. - V.30 - P. 167 - 172.

105 Solankee, A. Chalcones, pyrazolines and aminopyrimidines as antibacterial agents / A. Solankee, S. Lad, S. Solankee, and G. Patel // Indian Journal of Chemistry B - 2009. - V.48. -N.10. - P. 1442 - 1446.

106 Sukhwal, S. A new route to 2-piperidino-4,6-diarylpyrimidines / S. Sukhwal and B.L. Verma // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry - 1994. -V.4. — N.I.-P. 67-68.

107 Waheed, A. Synthesis of a new series of substituted pyrimidines and its evaluation for antibacterial and antinociceptive effects / A. Waheed, M.S. Alorainy, A.A. Alghasham, S.A. Khan, and M. Raza // International Journal of Health Sciences -2008. -V. 2. - N. 1. - P. 39 - 48.

108 Wakelin, L.P.G. Comprehensive Medicinal Chemistry, Drug Compendium / L.P.G. Wakelin and M.J. Waring // Pergamon Press, Oxford, UK, edited by P.G. Sammers. - 1990. - V. 2.

109 Wasfy, A.A.F. Simple synthesis of some diphenylsulfapyrimidine acetates from chalcones and their antimicrobial activity / A.A.F. Wasfy and A.A. Aly // Chemical Papers - 2003. - V.57. - N.5. - P. 364 - 368.

110 Wong, K.L. Isosteviol acts on potassium channels to relax isolated aortic strips of Wistar rat / K.L. Wong, P. Chan, H.Y. Yang, et al. // Life Sci. -2004.-V. 74.-N. 19.-P. 2379- 2387.

111 Wyss, P.C. Novel dihydrofolate reductase inhibitors. Structure-based versus diversity-based library design and high-throughput synthesis and screening / P.C. Wyss, P. Gerber, P.G. Hartman et al. // Journal of Medicinal Chemistry -

2003.-V. 46.-N. 12.-P. 2304-2312.

112 Yadav, D. B. Synthesis and biological evaluation of 3-aryl-l-(2-benzofuryl)-2-propen-l-one analogues / D.B. Yadav, K. B. Venkatesh, and S. S. Sangapure // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry - 2009. - V. 19. - N. 2. — P. 117-120.

113 Zabern, I.V. Effect of different sulfonamides on the human serum complement system / I.V. Zabern, R. Nolte, H. Przyklenk, and W. Vogt // International Archives of Allergy and Applied Immunology - 1985. - V.76. - P. 205-213.

114 Zakharova, L. Ya. Amphiphilic macrocycles bearing biofragment: Molecular design as factor controlling self-assembly / L. Ya. Zakharova, V.E. Semenov, V.V. Syakaev, M.A. Voronin, D.R. Gabdrakhmanov, F.G. Valeeva, A.S. Mikhailov, A.D. Voloshina, V.S. Reznik, Sh. K. Latypov, A.I. Konovalov // A.I. Materials Science and Engineering. - 2014. - Vol. 38. - No. 1. - P. 143-150.

115 Zanatta, N. Convergent synthesis and cruzain inhibitory activity of novel 2-(N,-benzylidenehydrazino)-4-trifluoromethyl-pyrimidines / N. Zanatta, S.S. Amaral, J.M. dos Santos et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry - 2008. -V.16.-N. 24.-P. 10236- 10243.

116 Zhiltsova, E.P. Alkylated l,4-diazabicyclo[2.2.2]octanes: self-association, catalytic, properties, and biological activity / E.P. Zhiltsova, T.N. Pashirova, R.R. Kashapov, S.S. Lukashenko, A.D. Voloshina, N.V. Kulik, V.V. Zobov, L.Ya. Zakharova, A.I. Konovalov, N.K. Gaisin, O.I. Gnezdilov // Russian Chemical Bulletin. - 2012. - T. 61. - № 1. - C. 113 - 120.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

МИК - минимальная ингибирующая концентрация

МС - модельное соединение (триэтилдециламмония бромид)

МЦ - макроциклическое ониевое производное урацила

АЦ — ациклическое ониевое производное урацила

ХД - ациклическое ониевое производное хиназолин-2,4-диона

АЛ - ациклическое ониевое производное аллоксазина