Разработка направленной модификации и анализ связи структура – активность полифункциональных антибиотиков-гликозидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Тевяшова, Анна Николаевна

• Тевяшова, Анна Николаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Тевяшова, Анна Николаевна

действия - пролекарствл

4.1. Антибиотики - пролекарства двойного действия на основе ß-лактамов

4.1.1. Антибиотики - пролекарства двойного действия на основе ß-лактамов и фторхинолонов

4.1.2. Другие примеры антибиотиков двойного действия - пролекарств, содержащих ß-лактамы

4.2. Другие примеры антибиотиков двойного действия - пролекарств

5. Другие примеры антибиотиков двойного действия, получаемых на основе слияния фармакофоров двух антибактериальных агентов

6. Терапевтические агенты двойного действия на основе противоопухолевых антибиотиков

7. Заключение

III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ (РАЗРАБОТКА НАПРАВЛЕННОЙ МОДИФИКАЦИИ И УСТАНОВЛЕНИЕ СВЯЗИ СТРУКТУРА -АКТИВНОСТЬ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ АНТИБИОТИКОВ-

ГЛИКОЗИДОВ)

1. Химическая модификация противоопухолевых антибиотиков-гликозидов

1.1. Химическая модификация оливомицина А

1.1.1. Модификация боковой цепи агликона оливомицина А (направления 1 и 2)

1.1.2. Модификация ароматической части агликона оливомицина А (направление 3)

1.1.3. Получение производных оливомицина, отличающихся набором ацильиых групп в углеводных цепях

1.1.4. Анализ биологической активности новых производных оливомицина А

1.1.5. Изучение механизмов действия оливомицина А и его производных

1.1.6. Анализ связи структура-активность для оливомицина А и его аналогов

1.2. Химическая модификация антрациклиновых антибиотиков

1.2.1. Синтез производных доксорубицина и 14-гидроксикарминомицнна, содержащих по З'-аминогруппе полигидроксилированные фрагменты и изучение биологической активности новых производных

1.2.2. Анализ связи структура-активность для антрациклиновых антибиотиков и их полусинтетических производных

1.2.3. Разработка метода синтеза конъюгатов доксорубицина с DAVANAT и изучение биологической активности новых производных

2. Химическая модификация антимикробных макроциклических антибиотиков-гликозидов

2.1. Химическая модификация генно-инженерных полиеновых антибиотиков группы амфотерицина В

2.1.1. Синтез моно-модифицированных производных полиеновых антибиотиков

A. Синтез амидов полиеновых антибиотиков

B. Синтез З'-Ы-замещенных производных полиеновых антибиотиков

2.1.2. Синтез производных S44HP, модифицированных по С(16)-карбоксильной и З'-аминогруппе микозамина (дважды модифицированные производные)

2.1.3. Анализ данных противогрибковой активности полусинтетических производных полиеновых антибиотиков in vitro

A. Анализ влияния строения области С7-С10 на противогрибковую активность полиеновых антибиотиков

B. Анализ влияния заместителей при С16 и З'-аминогруппе микозамина на противогрибковую активность полиеновых антибиотиков

C. Анализ противогрибковой активности дважды модифицированных производных S44HP in vitro220

2.2.4. Анализ связи структура-активность для полиеновых антибиотиков группы амфотерицина В и их полусинтетических производных

2.2.5. Анализ данных противогрибковой активности и острой токсичности новых полусинтетических производных полиеновых антибиотиков в экспериментах in vivo

2.2. Синтез и анализ данных противогрибковой активности химерных антибиотиков на основе амфотерицина В и бензоксаборолов

2.2.1. Синтез химерных антибиотиков на основе амфотерицина В и бензоксаборолов

2.2.2. Анализ связи структура-противогрибковая активность для химерных антибиотиков на основе амфотерицина В и бензоксаборолов

2.3. Синтез и анализ данных антибактериальной активности химерных антибиотиков на основе азитромицина и гликопептидов

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

V. ВЫВОДЫ:

VI. БЛАГОДАРНОСТИ:

VII. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

VIII. ПРИЛОЖЕНИЯ:

I. ВВЕДЕНИЕ

Открытие антибиотиков в 30-х годах двадцатого века произвело переворот в лечении инфекционных заболеваний. Ушли в прошлое ужасы эпидемий чумы, холеры и других особо опасных болезней бактериальной природы. Достигнут огромный прогресс в лечении таких заболеваний как туберкулез, сифилис, пневмония, сепсис и др. Были открыты и стали применяться антибиотики, обладающие противоопухолевой и противовирусной активностью. «Золотая эра» исследований в области антибиотиков длилась примерно 40 лет, в течение которых были открыты практически все основные классы антибиотиков.

Несмотря на высокую эффективность в лечении многих инфекционных болезней, сфера применения антибиотиков ограничена побочными реакциями. Особенно остро стоит эта проблема при длительном лечении с использованием антибиотиков. Побочные эффекты антибиотиков проявляются в аллергических, токсических реакциях или связаны с побочным химиотерапевтическим эффектом приема антибиотиков (реакции бактериолиза, дисбактериоз, суперинфекции и др.). Особенно сильно выражены токсические побочные эффекты противоопухолевых антибиотиков, в частности, антрациклиновые антибиотики проявляют высокую кардиотоксичность, мутагенность и канцерогенность.

Однако одной из наиболее насущных проблем современной антибактериальной терапии стала ежегодно растущая устойчивость болезнетворных бактерий к применяемым антибиотикам. Проблема развития резистентности также крайне актуальна в терапии онкологических заболеваний, поскольку множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток представляет собой серьезное препятствие на пути успешного лечения многих злокачественных заболеваний.

Формирование устойчивости микроорганизмов и опухолевых клеток является одним из проявлений фундаментального биологического свойства

всех живых организмов - приспособления к изменениям условий внешней среды. Однако ряд факторов (в том числе, нарастающее все более широкое применение антибиотиков, неадекватное и/или неконтролируемое применение антибиотиков, распространение необоснованного самолечения, широкое применение антибиотиков в животноводстве и птицеводстве) ускоряют естественные процессы и поднимают угрозу роста резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам на новый уровень. Распространение устойчивости к применяемым лекарствам приводит к снижению эффективности лечения и, следовательно, более тяжелому и длительному течению заболеваний, увеличению частоты госпитализации пациентов, росту количества смертельных исходов и увеличению экономического ущерба для общества.

Наличие побочных эффектов применения антибиотиков, появление и распространение антибиотикорезистентности среди возбудителей заболеваний привело (и будет приводить) к утрате клинической значимости ряда лекарственных препаратов и стимулирует поиск путей преодоления возникших трудностей.

Современные пути создания новых антибиотиков включают множество подходов: поиск новых природных продуцентов и установление структуры новых природных антибиотиков, биотехнологический подход, включающий методы генной инженерии, создание библиотек новых соединений с использованием методов комбинаторной химии и отбор с использованием высоко эффективного скрининга (highthroughput screening), рациональный дизайн лекарственного препарата, основанный па знании мишени и механизма действия препарата, а также комбинированный/полусинтетический подход (модификация известных природных структур химическими методами или методами генной инженерии).

Каждый из подходов имеет свои преимущества и недостатки. В настоящее время для поиска новых антимикробных препаратов и противоопухолевых

антибиотиков наиболее результативным является подход, связанный с химической модификацией природных антибиотиков и/или использованием методов генетической инженерии.

Настоящая работа посвящена разработке методов селективной химической модификации недостаточно изученных классов высокоактивных полифункциональных антибиотиков-гликозидов с целью получения препаратов, перспективных для применения в клинике в качестве антимикробных или противоопухолевых агентов.

Актуальность темы исследования

Несмотря на значительные успехи в области разработки методов профилактики, диагностики и лечения, инфекционные болезни и злокачественные опухоли по данным Всемирной организации здравоохранения остаются в числе основных причин смертности населения. Сложность химиотерапии этих заболеваний связана с недостаточной эффективностью лекарственных средств, побочными реакциями, возникающими на фоне применения препаратов, и с явлением природной или приобретенной устойчивости микроорганизмов и опухолевых клеток к используемым агентам.

Природные антибиотики, т.е. антибиотики, образуемые различными организмами, в первую очередь микроорганизмами, были и остаются одним из важнейших источников новых высоко активных антимикробных и противоопухолевых агентов. В настоящее время наиболее продуктивными подходами к созданию новых лекарственных средств оказываются методы, связанные с химической трансформацией природных антибиотиков или генной инженерией штаммов-продуцентов. Модификация структуры направлена на расширение спектра действия, изменение фармакологических характеристик молекулы (снижение токсичности и устранение нежелательных побочных эффектов, изменение способа введения препарата) и на создание аналогов, активных в отношении устойчивых микроорганизмов или опухолевых клеток.

Химическая трансформация природных антибиотиков подразумевает изменение определенных функциональных групп исходной молекулы при сохранении структурных элементов, ответственных за проявление биологической активности. Поскольку антибиотики, как правило, представляют собой сложные высоколабильные полифункциональные соединения, для их направленной модификации необходимо решение разнообразных сложных задач в области химического синтеза, что требует внедрения новых методов синтеза, а также использования новых эффективных способов очистки получаемых соединений. Получение новых полусинтетических аналогов антибиотиков должно проводиться параллельно с направленным скринингом на различных биологических моделях, включая фармакологические, имеющем цель выявить особенности действия новых соединений в сравнении с исходными. Результатом таких комплексных исследований могут стать препараты нового поколения, имеющие преимущества перед исходными антибиотиками. В этой связи получение фундаментальных знаний о химических и биологических свойствах антибиотиков, механизме действия и закономерностях структура - биологическая активность приобретают особенную актуальность. Важно отметить, что многие высокоактивные антибиотики являются незаменимыми инструментами молекулярно-биологических исследований живой природы.

В таком ключе проведено настоящее исследование, посвященное разработке методов селективной химической модификации недостаточно изученных классов высокоактивных полифункциональных антибиотиков-гликозидов, а также анализу свойств полученных производных с целыо формирования основ для рационального дизайна и последующего создания новых высокоэффективных лекарственных средств.

В соответствии с актуальностью выбранной научной темы, диссертационная работа направлена на комплексное исследование полифункциональных антибиотиков-гликозидов различных классов

(оливомицина А, антрациклиновых антибиотиков, полиеновых макролидов группы амфотерицина В, макролидного антибиотика азитромицина и гликопептидных антибиотиков группы ванкомицина), включающее, прежде всего, разработку методов их селективной модификации, изучение физико-химических свойств, оценку биологической активности производных этого ряда, включая в некоторых случаях изучение молекулярных механизмов действия.

Отдельные разделы диссертации выполнены в соответствии с планами научно-исследовательских работ (НИР) на 2003-2007 гг. и 2008-2012 гг. ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе» по теме "Направленный синтез препаратов нового поколения на основе антибиотиков и других природных соединений, воздействующих на опухолевые и бактериальные клетки с различным типом резистентности к существующим лекарственным средствам" (номер государственной регистрации 0120.0 508503).

Цель и задачи работы. Целыо настоящей работы является разработка методов химической модификации полифункциональных антибиотиков-гликозидов разных классов и изучение связи структура - биологическая активность в ряду новых полусинтетических производных. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1) Разработать методы направленной модификации противоопухолевого антибиотика группы ауреоловой кислоты оливомицина А, осуществить синтез серий новых полусинтетических производных и изучить их биологические свойства и механизм действия.

2) Разработать метод введения по З'-аминогруппе остатка даунозамина антрациклиновых антибиотиков гидрофильных заместителей и осуществить синтез серии З'-Ы-замещенных производных доксорубицина и 14-гидроксикарминомицина. Изучить влияние введенных заместителей на способность производных ингибировать работу топоизомеразы I.

3) Разработать метод получения пролекарств на основе доксорубицина и высокомолекулярного полисахарида DAVANAT и осуществить синтез водорастворимых конъюгатов доксорубицин-DAVANAT.

4) Разработать методы химической модификации генно-инженерных полиеновых антибиотиков группы амфотерицина В, включая методы двойной модификации, и получить серии новых производных.

5) Разработать методы синтеза гетеродимерных антибиотиков на основе амфотерицина В и бензоксаборолов и синтезировать производные различных типов.

6) Разработать методы синтеза гетеродимерных антибиотиков на основе макролидного антибиотика азитромицина и гликопептидных антибиотиков и получить серию конъюгатов.

7) Для полученных соединений изучить связь структура - биологическая активность в опытах in vitro, а для наиболее активных - в опытах in vivo.

Научная новизна. В ходе выполнения работы впервые проведены систематические исследования по синтезу и изучению больших кластеров модифицированных антибиотиков-гликозидов разных классов (ауреоловой кислоты, антрациклинов, полиенов, макролидов, гликопептидов).

1) Впервые разработаны методы селективной химической модификации антибиотика группы ауреоловой кислоты оливомицина А по боковой цепи агликона, по ароматическому ядру, по фенольным группам агликона и по сложноэфирным группам углеводных остатков и осуществлен синтез различных серий новых полусинтетических производных оливомицина А. Для полученных соединений выявлена связь структура - активность в экспериментах, проведенных на различных линиях опухолевых клеток и вирусов, а для ряда соединений - в опытах на лабораторных животных. Установлены некоторые аспекты молекулярных механизмов действия оливомицина и его производных, в том числе активность в отношении ДНК-топоизомеразы I, а также параметры взаимодействия этих антибиотиков с ДНК.

/

2) Впервые подробно исследована реакция оливомицина А и оливина с солями диазония. Установлено, что реакция азосочетания оливомицина А сопровождается отщеплением 6-О-дисахаридной ветви и приводит к образованию соответствующих 5-арилдиазенил-6-0-дегликозил производных оливомицина А. Квантово-химические расчеты подтверждают облегченный гидролиз дисахаридного фрагмента в диазенильных производных.

3) Получена серия аналогов оливомицина А, отличающихся набором ацильных заместителей в углеводных цепях и изучены спектральные параметры комплексообразования этих производных с ДНК. Установлено, что ацильные заместители в углеводных цепях оказывают значительное влияние на образование Mg -координированных димеров антибиотиков и образование комплексов с ДНК, и как следствие, на биологическую активность антибиотиков. Впервые показаны различные роли ацильных заместителей в положении 4-О-А-олиозы и 4-0-Е-оливомикозы для проявления оливомицином А биологической активности.

4) Впервые получена серия новых производных доксорубицина и 14-гидроксикарминомицина, содержащих по 3'-аминогруппе даунозамина полигидроксилированные заместители, и установлено, что такая модификация увеличивает способность антрациклинов ингибировать активность топоизомеразы I.

5) Разработан метод и получены новые коныогаты доксорубицина с полисахаридом DAVANAT, отличающиеся содержанием антибиотика и способом его присоединения к полисахариду.

6) Разработаны методы селективной химической модификации генно-инженерных полиеновых антибиотиков группы амфотерицина В по СЛб-карбоксильной и З'-аминогруппе, включая методы двойной модификации, и осуществлен синтез 49 новых полусинтетических производных. Анализ данных противогрибковой активности in vitro позволил установить критическую роль структуры С7-С10 полиольной области для проявления активности у изученной

серии полиеновых антибиотиков группы амфотерицина В и их производных. В опытах на животных показано, что введение гидрофильных функциональных групп в молекулу полиенового антибиотика приводит к улучшению химиотерапевтических характеристик производных.

7) Впервые разработаны методы получения и осуществлен синтез коныогатов амфотерицина В с бензоксаборолами, включая конъюгаты, содержащие спейсер. Изучена связь структура - активность в рядах новых производных и показано, что в случае амидов амфотерицина В с бензоксаборолами введение спейсера между остатком бензоксаборола и молекулой амфотерицина В приводит к усилению противогрибковой активности.

8) Разработан метод получения и осуществлен синтез серии новых гетеродимерных антибиотиков на основе азитромицина и гликопептидов, позволяющий варьировать длину спейсера между остатками антибиотиков. Показано, что все синтезированные соединения не уступают или превосходят по антибактериальной активности азитромиции и ванкомицин в отношении изученных штаммов грамположительных бактерий, при этом производные на основе азитромицина и эремомицина или агликона тейкопланина обладают активностью в отношении штаммов, устойчивых к ванкомицину и азитромицину.

Практическая значимость. Разработаны схемы направленного синтеза и методы очистки новых производных антибиотиков-гликозидов разных классов. Среди полученных серий полусинтетических аналогов антибиотиков выявлены производные, обладающие преимуществами перед исходными антибиотиками в опытах in vitro и in vivo.

Среди серий полусинтетических производных оливомицина А отобраны два соединения, М-(2-адамантил)амид 2'-карбоксиметоксимоливомицина А и М-(2-диметиламиноэтил)амид оливомицина SA, обладающие преимуществами

перед исходным антибиотиком, а именно, сниженной токсичностью и отсутствием кумулятивного эффекта в экспериментах in vivo.

Впервые продемонстрировано наличие анти HIV-I активности у 5-арилдиазенил-6-Одегликозил-производного оливомицина А при сниженной цитотоксической активности.

По результатам экспериментов in vitro из серий полусинтетических производных полиеновых антибиотиков группы амфотерицина В отобраны производные для изучения противогрибковой активности и токсичности in vivo. Показано, что новое полусинтетическое производное N-(2-диметиламино)этиламид S44HP обладает преимуществами перед амфотерицином В в экспериментах in vivo и является перспективным для дальнейшего предклинического изучения.

Среди синтезированной серии конъюгатов бензоксаборолов с амфотерицином В найдены соединения, проявляющие равную амфотерицину В противогрибковую активность in vitro.

Показано, что все гетеродимерные антибиотики на основе азитромицина и гликопептидов не уступают или превосходят азитромицин и ванкомицин в отношении изученных штаммов грамположительных бактерий, а некоторые из полученных соединений проявляют активность в отношении штаммов, устойчивых к азитромицину и ванкомицину.

В ходе исследования получено два патента на изобретение РФ, подана заявка на изобретение.

Впервые полученные в ходе исследования данные о связи структура -биологическая активность позволяют сформировать основу для рационального дизайна новых лекарственных средств на основе антибиотиков изученных классов. Разработанные подходы к химической модификации различных полифункциональных антибиотиков-гликозидов носят общий характер и могут быть использованы при трансформации других антибиотиков, а также различных органических соединений близкого строения.

Методология и методы исследования. Для выполнения работы использовались классические и модернизированные методы органического синтеза, современные методы физико-химического и спектрального анализа, включая УФ-, ЯМР-спектроскопию и масс-спектрометрию, а также квантово-химические расчеты. Исследование комплексообразования оливомицина А и его аналогов с ДНК проводилось с помощью спектрофотометрического и спектрофлуориметрического методов, а также методом индуцированного кругового дихроизма. Для оценки антипролиферативной активности синтезированных производных противоопухолевых антибиотиков использован МТТ-тест. Способность соединений ингибировать ДНК-зависимый фермент топоизомеразу I изучена в реакции релаксации суперскрученной плазмидной ДНК. Для определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) противогрибковых антибиотиков использован метод, рекомендованный Национальным Комитетом Клинических Лабораторных Стандартов США [NCCLS, М27-А, М38-А] в варианте микрометода. Сравнительная оценка спектра антибактериального действия на эталонных штаммах и клинических изолятах грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов проводилась с использованием микрометода определения МПК методом серийных разведений в бульоне Мюллера-Хинтон.

Основные положения, выносимые на защиту:

- Методы селективной химической трансформации противоопухолевого антибиотика группы ауреоловой кислоты оливомицина А по боковой цепи агликона, по 5-му положению агликона, по фенольным группам агликона и по ацильным заместителям в углеводных остатках;

способ введения в молекулу антрациклиновых антибиотиков полигидроксилированных заместителей, в том числе, остатков моно- и дисахаридов, позволяющий избежать восстановления 13-кето-группы антибиотика в ходе реакции восстановительного алкилирования;

- способ получения водорастворимых конъюгатов доксорубицина с высокомолекулярным полисахаридом DAVANAT;

- методы селективной химической модификации полиеновых макролидов группы амфотерицина В по карбоксильной и/или 3'-аминогруппе микозамина, а также методы их очистки, позволяющие получить целевые соединения высокой степени чистоты;

- методы синтеза конъюгатов амфотерицина В с бензоксаборолами;

- методы синтеза гетеродимерных антибиотиков на основе макролидного антибиотика азитромицина и гликопептидных антибиотиков;

- анализ закономерностей структура - биологическая активность для синтезированных типов производных антибиотиков.

Достоверность полученных результатов. Для синтеза полученных соединений были использованы природные антибиотики, полученные на опытной установке ФГБНУ «I-ШИНА». Генно-инженерные полиеновые антибиотики были предоставлены компанией "SINTEF" (Норвегия) и Норвежским Университетом Науки и Технологии г. Трондхейм. Бензоксаборолы предоставлены фирмой Anacor (Palo Alto, США). Остальные реагенты были коммерчески доступными продуктами известных фирм (Acros Organic, Fluka, Sigma-Aldrich и др.). Чистота синтезированных производных подтверждена методом ВЭЖХ, а структуры подтверждены современными методами физико-химического анализа - УФ- и ИК-спектроскопией, ЯМР-спектроскопией ('Н-ЯМР и 13С-ЯМР), в том числе многоимпульсными методами ЯМР, такими как COSY, HSQC, НМВС. Структуры также подтверждены методом масс-спектрометрии, в том числе масс-спектрометрией высокого разрешения (HR ESI MS) и тандемной масс-спектрометрией (MS/MS). Исследование аптипролиферативной, антибактериальной или

противогрибковой активности, а также активность в отношении топоизомеразы I синтезированных производных проводилось по международным стандартизированным методикам.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на международных и российских конференциях, в том числе, на IX научной школе - конференции по органической химии (Звенигород, 2006); II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье», (Рязань, 2007); Austrian-German-Hungarian-Italian-Polish-Slovenian 5th Joint Meeting on Medicinal Chemistry (Словения, г. Порторож, 2007); XI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2007); Capri Science Conference (a Nature Conference) (Италия, Капри, 2007); International Symposiums on Targeted Anticancer Therapy (США, г. Бетезда, 2008, 2010); Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (п. Московский, 2008, 2010); lllh MipTec Conference - The Leading European Event for Drug Discovery (Швейцария, г. Базель, 2008), Симпозиуме «Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания лекарственных средств» (Москва, 2008); Московском Международном Конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2009 г., диплом и медаль в конкурсе молодых ученых за лучшую научно-исследовательскую работу); Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2009); Международном симпозиуме ASOC «Успехи науки в области органической химии» (Крым, Мисхор, 2010, диплом за лучшее сообщение от оргкомитета); XII Ежегодной международной молодежной конференции ИБХФ РАН-ВУЗЫ (Москва, 2010); Russian-Indian Symposium on Glycosciences (Москва, 2011); International Congress «Anticancer Agents Research Congress» (Турция, г. Анталья, 2011); II Всероссийской конференции (с международным участием) к 95-летию со дня рождения Н.С. Простакова «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология», (Екатеринбург, 2012); 1st International Conference on Fluorescent Biomolecules and their Building Blocks — Design and Applications (FB3) (Швеция, г. Гётенбург, 2012); Drug-DNA Binding

for Medicinal Therapies, 4th Photochemistry Summer School 2012 on «Photochemistry, Fundamentals and Applications" (Нидерланды Wijk aan Zee, 2012); Joint meeting «Macrocycles - synthesis, medicinal chemistry and biological activity» (Хорватия, г. Загреб, 2014); 20th EuroQSAR (Санкт-Петербург, 2014); «Московская неделя науки» (Москва, 2014); International Conference on Antimicrobial Research (ICAR-2014, Испания, г. Мадрид).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 55 печатных работы, из них 28 статей (включая 19 публикаций в рецензируемых научных журналах и изданиях из списка ВАК), 2 патента и 25 тезисов международных и российских научных конференций и симпозиумов.

Грантовая поддержка работы. Тематика исследований соответствует Приоритетному направлению развития иауки, технологии и техники Российской Федерации «Технологии живых систем» и Приоритетному направлению научных медицинских исследований РАМН «Поиск, разработка и изучение новых противоопухолевых, противовирусных и антимикробных антибиотиков». Работа проводилась при частичной финансовой поддержке РФФИ (гранты № 06-04-08127-офи (И), № 07-03-92000-ННС_а (И), № 07-04-01804-э_б (И), № 10-03-00210-а (И), № 10-04-09232-моб_з (Р), № 11-00-14007-ир (И), №13-03-00643 (И), 08-03-01803 (И)), гранта 2010 года по государственной поддержке ведущих научных школ НШ-5290.2010 (И), гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых МК-5422.2007.4 (Р), гранта «Фонда Содействия Отечественной Медицине» 2006-2007 гг. (Р); «Гранта Москвы» в области наук и технологий в сфере образования 2005 г. (Р). Тевяшова А.Н. является лауреатом 2013 г. российского конкурса L'Oreal-UNESCO «Для женщин в науке» (при участии Российской академии наук, Комиссии Российской Федерации по делам ЮНЕСКО, Бюро ЮНЕСКО в Москве). Некоторые части диссертационной работы выполнены в рамках сотрудничества с Институтом Рега Католического Университета (г. Левей, Бельгия), фирмой

ProPharmaceuticals Inc (г. Норкросс, Джорджия, США), Норвежским Университетом Науки и Технологии (г. Трондхейм, Норвегия) и фирмой Апасог Pharmaceuticals, Inc (г. Пало Альто, Калифорния, США).

Список сокращений

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

РНК - рибонуклеиновая кислота

рРНК - рибосомная рибонуклеиновая кислота

тРНК - транспортная рибонуклеиновая кислота

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

Ас - ацетил

Ас20 - уксусный ангидрид aq - водный

Вое - трет-бутилоксикарбонил Ви - бутил

COSY - гомоядерная корреляционная спектроскопия сРг - циклопропил

DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен DCM - дихлорметан

DCC - N, N'-дициклогексилкарбодиимид DEAD - диэтил азодикарбоксилат DIPEA - диизопропилэтиламин DMAP - 4-диметиламинопиридин DMF - диметилформамид

DMP - Dess-Martin Periodinane - Реагент Десс-Мартина

DMSO - диметилсульфоксид

DPPA - дифенилфосфорилазид

dppb - 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан

ЕС5о - концентрация соединения, требующаяся для защиты 50% клеток СЕМ от вируса HIV-1 или ШУ-2

EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

ESI MS - масс-спектрометрия при ионизации электрораспылением

Et - этил

Fmoc - 9-флуоренилметоксикарбонил

FmocOSu - Т\К9-флуоренилметоксикарбонилокси)сукцинимид HIV - вирус иммунодефицита человека

НМВС - Heteronuclear Multiple Bond Correlation, гетероядерная корреляция через несколько связей

HSQC - гетероядерная корреляционная двумерная спектроскопия

1С50 - концентрация соединения, приводящая к гибели 50% клеток

LD50 - средняя доза препарата, вызывающая гибель половины животных в

группе

MALDI — матричная лазерная десорбционная ионизация т-СРВА - мета-хлорпероксобензойная кислота

MDR - multi-drug resistance, множественная лекарственная устойчивость

Me - метил

MeCN - ацетонитрил

MIC, МПК - минимальная подавляющая концентрация

MRSA — метициллин-резистентный Staphylococcus aureus

MRSE - метициллин-резистентный Staphylococcus epidermis

MS - масс-спектрометрия

Ms - мезил, метансульфо

NMP - Ы-метил-2-пирролидон

PEG - полиэтиленгликоль

Pd2(dba)3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладиум(0)

Ph - фенил

PNB -р-нитробезил

Pr - пропил

Py - пиридин

РуВОР — бензотриазол-1-ил-оксипирролидинофосфоний гексафторфосфат

rt - room temperature, комнатная температура

TBAF — тетрабутил аммоний фторид

TEA - триэтиламин

TFA - трифторуксусная кислота

THF - тетрагидрофуран

TMSC1 — триметилсилилхлорид

TMSOTfl - триметилсилилтрифторметансульфонат

VRE - Vancomycin-resistant Enterococcus, ванкомицин-резистентный Enterococcus

VREF - Vancomycin-resistant Enterococcus faecium, ванкомицин-резистентный Enterococcus faecium

VRSA - Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus, ванкомицин-резистентный Staphylococcus aureus

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР (Создание антибиотиков двойного действия как путь поиска новых перспективных лекарственных препаратов) [1]

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка направленной модификации и анализ связи структура – активность полифункциональных антибиотиков-гликозидов»

1. Введение

Антибиотики (от древнегреческого ауп— против + рюс;— жизнь) — вещества природного происхождения, их синтетические и полусинтетические аналоги, подавляющие рост клеток, чаще всего прокариотических или простейших. Традиционно принято подразделять антибактериальные препараты на природные (собственно антибиотики, например, пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул) и синтетические (например, сульфамиды, нитрофураны). В настоящее время такое деление утратило актуальность, так как ряд природных антибиотиков получают путем синтеза (левомицетин), а некоторые препараты, называющиеся антибиотиками (фторхинолоны), на самом деле являются синтетическими соединениями.

Открытие антибиотиков в 30-х годах двадцатого века произвело переворот в лечении инфекционных заболеваний. Ушли в прошлое ужасы эпидемий чумы, холеры и других особо опасных заболеваний бактериальной природы. Достигнут огромный прогресс в лечении таких заболеваний как туберкулез, сифилис, пневмония, сепсис и др. «Золотая эра» исследований в области антибиотиков длилась примерно 40 лет, в течение которых были открыты практически все основные классы антибиотиков. Однако с начала 1970-х годов до конца 20-го века все вводимые в производство и клинику антибиотики представляли собой аналоги уже открытых и применяемых препаратов, за исключением мупиролпщина, антибиотика местного действия, активного в отношении грамположительных бактерий, который был разрешен к применению в 1985 г. С 2000-го года ситуация улучшилась, были открыты 5

новых классов антибиотиков: оксазолидиноны (линезолид, 2000 г.), циклические липопептиды (даптомицин, 2003 г.), плеуромутилины (ретапамулин, 2007 г.), фидаксомицин (2010 г.) и бедахилин (2012 г.) [2]. Однако применение антибиотиков этих новых классов ограничивается лечением инфекций, вызванных грамположительными бактериями, в то время как крайне необходимы препараты для лечения инфекций, вызываемых грамотрицательными микроорганизмами и грибками.

В зависимости от действия на микроорганизмы выделяют антибактериальные, противогрибковые, противовирусные и антипаразитарные антибиотики. Кроме того, некоторые классы антибиотиков обладают противоопухолевой активностью (дактиномицин, антрациклины, антибиотики группы ауреоловой кислоты, актиномицин, блеомицитин). В настоящее время из противоопухолевых антибиотиков наибольшее практическое применение имеют антрациклины (аптрахиноновые соединения), блеомицин, относящийся к флеомицинам, дактиномицин (актиномицин Б), митомицин, антибиотики группы ауреоловой кислоты (митрамицин). Антибиотики доксициклин и миноциклин, помимо антибактериальных свойств, оказывают противовоспалительное действие при ревматоидном артрите и являются ингибиторами матриксных металлопротеиназ [3, 4]. Описано иммуномодулирующее (иммуносупрессивное или иммуностимулирующее) действие некоторых антибиотиков, например, широко известного циклоспорина А [5].

Основой терапевтического действия антибиотиков является угнетение жизнедеятельности клетки в результате ингибирования более или менее специфичного для микроба метаболического процесса (Таблица 1).

Таблица 1. Основные химические классы антибиотиков, год открытия и

внедрения, спектр действия. [6]

Класс соединений, примеры Год открытия Год внедрения Появление резистентности Спектр действия

Биосинтез пептидогликана

ß-лактамы: Пенициллин 1928 1939 1945 Широкий

Гликопептиды: ванкомицин 1953 1958 1960 Грамположительные

D-циклосерин 1955 1964 1972 Широкий; микобактерии

Биосинтез белка

Макролиды: Эритромицин 1948 1951 1955 Широкий

Оксазолидиноны: линезолид 1955 2000 2001 Грамположительные

Тетрациклины: Тетрациклин 1944 1952 1950 Широкий

Аминогликозиды стрептомицин 1943 1946 1946 Широкий

Линкозамиды: линкомицин 1962 1964 1968 Преимущественно грамположительные, Mycoplasma spp

Процессы транскрипции и репликации ДГ IK

Фторхинолоны: Ципрофлоксацин 1961 1968 1968 Широкий

Антрациклиновые антибиотики: даунорубицин 1950 1967 противоопухолевые

Антибиотики группы ауреоловой кислоты: митрамицин 1953 1970 противоопухолевые

Блеомицины: Блеомицин Аг 1966 1973 противоопухолевый

Ансамицины: рифампин 1957 1958 1962 Грамположительные, микобактерии

Метаболизм фолиевой кислоты

Сульфамиды: пронтозил 1932 1936 1942 Грамположительные

Бензилдиамино- пиримидины: Триметоприм [7] 1962 1968 1972 Широкий

Действие на цитоплазматическую мембрану

Липопетиды: даптомицин 1986 2003 1987 Грамположительные

Полиеновые антибиотики: Амфотерицин В [81 1953 1958 противогрибковый

Антибиотики занимают на мировом рынке лекарственных средств один из крупных сегментов, в разных странах доля антибиотиков на рынке лекарственных препаратов составляет от 6% до 25%. Огромную долю на рынке антибиотиков занимают цефалоспорины, далее по объему продаж идут антибиотики ряда пенициллинов, хинолоны и макролиды [9].

В течение многих лет антибиотики используют как стимуляторы роста сельскохозяйственных животных и птицы, как средства борьбы с заболеваниями растений и посторонней микрофлорой в ряде бродильных производств, как консерванты пищевых продуктов [10, 11].

Несмотря на высокую эффективность в лечении многих инфекционных болезней, сфера применения антибиотиков значительно ограничивается побочными реакциями, возникающими на фоне лечения с использованием этих препаратов. Побочные эффекты антибиотиков, в основном, сводятся к аллергическим, токсическим реакциям (неврит слухового нерва при приеме аминогликозидов [12], гепатотоксическое действие при приеме тетрациклинов, рифампицина, эритромицина [13], гемато- и нефротоксичность при приеме полиеновых антибиотиков [14]), или связаны с побочным химиотерапевтическим эффектом приема антибиотиков: реакция бактериолиза [15], дисбактериоз [16], суперинфекции и др. Особенно сильно выражены токсические эффекты противоопухолевых антибиотиков, в частности, антрациклиновые антибиотики проявляют высокую кардиотоксичность, мутагенность и канцерогенность [17, 18].

Однако одной из наиболее насущных проблем современной антибактериальной терапии стала ежегодно растущая устойчивость болезнетворных бактерий к применяемым антибиотикам [19, 20].

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретённой. Истинная природная устойчивость представляет собой крайне редкий феномен и характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика, на сегодняшний день единственным примером

ее является отсутствие мишеней к Р-лактамам у микоплазм [21]. В остальных случаях природная резистентность проявляется снижением сродства к антибиотикам у определенных микроорганизмов и может быть преодолена повышением концентрации препарата. Так, например, большинство грамотрицательных бактерий мало восприимчивы к пенициллину и ряду других антибиотиков, поскольку их клеточная стенка защищена дополнительной мембраной [22, 23]. Под приобретённой устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Основными механизмами развития резистентности бактерий к антибактериальным препаратам являются: снижение аффинности мишени антибиотика к препарату; инактивация антибиотика в клетке; активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс) и изменение проницаемости внешних структур микробной клетки [24, 25].

Механизмы формирования устойчивости заложены в природе самих микроорганизмов. Однако ряд факторов (нарастающее неадекватное и/или неконтролируемое применение антибиотиков в здравоохранении, распространение необоснованного самолечения, широкое применение антибиотиков в животноводстве и птицеводстве) ускоряют естественные процессы и поднимают угрозу роста резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам на новый уровень [25]. Распространение устойчивости к антибиотикам приводит к снижению эффективности лечения и, следовательно, более тяжелому и длительному течению заболеваний, увеличению частоты госпитализации пациентов, росту количества смертельных исходов и увеличению экономического ущерба для общества. Последствием распространения болезнетворных бактерий, резистентных к антибиотикам, стал неуклонный рост числа заболеваний бактериальной природы, которые еще недавно успешно лечились. Резко возросла летальность при сепсисе, при туберкулезе и пневмониях, поскольку их возбудители приобрели

резистентность к применяемым антибактериальным препаратам, так ежегодно в США более 23 ООО человек умирают от инфекций, обусловленных антибиотикорезистентными бактериями [26].

Наличие побочных эффектов применения антибиотиков и, в особенности, появление и распространение антибиотикорезистентности среди возбудителей заболеваний привело (и будет приводить) к утрате клинической значимости некоторых антибиотиков и стимулировало поиск путей преодоления возникших трудностей. Решение проблемы лечения инфекций, вызванных полирезистентными бактериями, связано как с разработкой и внедрением решительных и адекватных мер по сдерживанию распространения антибиотикорезистентности [27], так и с поиском новых антимикробных препаратов, активных в отношении резистентных микроорганизмов. В 2001 году ВОЗ выпустила «Глобальную стратегию сдерживания устойчивости к противомикробным препаратам», содержащую рекомендации для замедления возникновения и снижения распространения микроорганизмов, стойких к противомикробным препаратам. Одной из ключевых рекомендаций, наряду с такими директивами, как снижение заболеваемости и распространения инфекции, улучшение доступа к соответствующим противомикробным препаратам, улучшение применения противомикробных препаратов, укрепление регулирования и законодательства, является поддержка создания новых антибактериальных препаратов. Так, в соответствии с этой рекомендацией начиная с 2009 г. руководство 23 стран, в которых зарегистрирована наибольшая частота выделения полирезистентных штаммов, практически удвоили выделяемые средства на борьбу с антибиотикорезистентностыо, а в 2013 году правительство США приняло решение о выделении компании С1ахо8шкЬКПпе 200 миллионов долларов на проведение исследований, направленных на поиск и разработку новых антибиотиков, активных в отношении резистентных микроорганизмов.

Современные пути поиска новых антибактериальных препаратов включают:

1) биотехнологический подход, включающий множество подходов, таких как использование классических методов или методов генной инженерии;

2) химический/синтетический подход (рациональный дизайн лекарственного препарата, комбинаторный синтез, полный синтез); имеет прикладное значение, в основном, для соединений с небольшим молекулярным весом;

3) комбинированный/полусинтетический подход (модификация известных природных структур химическими методами или методами генной инженерии).

Каждый из подходов имеет свои преимущества и недостатки, однако в настоящее время наиболее перспективными представляются подходы, связанные с химической модификацией природных антибиотиков или использованием методов генной инженерии. Так, среди 22 новых антибиотиков, разрешенных к применению начиная с 2000-года, только два препарата (даптомицин и фидаксомицин) представляют собой природные антибиотики, 10 являются полностью синтетическим препаратами (причем, девять из них принадлежат к уже известному классу хинолонов и фторхинолонов) и 10 являются производными уже известных природных антибиотиков [19].

Одним из перспективных направлений комбинированного (полусинтетического) подхода является получение антибиотиков двойного действия - химерных (гетеродимерных) структур на основе препаратов разных классов, последним достижениям в этой области посвящен представленный ниже обзор.

2. Теоретические основы создания антибиотиков двойного действия. Преодоление резистентности

Одним из подходов, направленных на борьбу с проблемой резистентности микроорганизмов или опухолевых клеток к лекарственным препаратам, имеющим определенный успех, является комбинированная терапия, то есть одномоментное применение двух или более терапевтических агентов. (Рис. 1) [28]. Выделяют 4 принципиальных механизма, при которых два соединения, применяемые в комбинации, могут усилить действие друг друга:

- второе соединение (адъювант) предотвращает деградацию или модификацию первого (антибиотика);

- второе соединение ингибирует работу молекулярных насосов, ответственных за активный транспорт первого соединения (антибиотика) из клетки;

- второе соединение ингибирует реакции, ответственные за механизмы устойчивости клетки или восстанавливает природный метаболический путь;

- второе соединение также является антибиотиком, направленным на схожий или другой метаболический путь, чем путь, ингибируемый первым антибиотиком.

а)

Стратегии, направленные на борьбу с резистентностью

ь)

комбинированная терапия

препарат А препарат Б

О * .....^ Ч/

о

¥

мишень А мишень Б

антибиотик двойного действия

препарат А препарат Б

£

К^м/Х": )

мишень А мишень Б

Рис. 1. Две стратегии, комбинированная терапия (а) и создание антибиотиков двойного действия (Ъ), направленные на борьбу с резистентностью [28].

Клиническая эффективность использования комбинированной терапии для предотвращения развития антибиотикорезистентности убедительно

продемонстрирована в случае лечения туберкулеза. В настоящее время стандартная схема лечения туберкулеза, общепринятая в 120 странах мира, включает прием комбинации препаратов - изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола или стрептомицина в течение 2 месяцев, а затем прием изониазида и рифампицина в течение нескольких месяцев [29]. Показано, что комбинация этих препаратов не только обладает синергетическим (большим, чем аддитивный, т.е. ожидаемый суммарный эффект) эффектом (действуя на клеточную стенку и нарушая синтез белка), но и, что особенно важно, предотвращает развитие резистентности М. tuberculosis [29].

Длительное время для применения в клинике рассматривались только комбинированная терапия антибиотиками, обладающими синергетическим эффектом, однако, проведенное Kishony R. с сотрудниками исследование показало, что некоторые комбинации антибиотиков, проявляющие антагонистический (меньший, чем аддитивный, т.е. ожидаемый суммарный эффект) эффект, тем не менее, обладают потенциалом замедлять и даже обращать появление антибиотикорезистентности [30].

К сожалению, комбинированная терапия обладает рядом серьёзных недостатков, поскольку, эффект определенной комбинации, наблюдаемый in vitro, не всегда проявляется in vivo из-за различных фармакокинетических характеристик каждого из препаратов, входящих в комбинацию. Кроме того, это стратегия не применима к тем полирезистентным микроорганизмам, которые устойчивы к каждому из антибиотиков, входящих в комбинацию, по отдельности. В связи с этим предложен подход, который, как предполагается, способен преодолеть эти недостатки комбинированной терапии - создание антибиотиков двойного действия, в литературе также встречается название химерные антибиотики.

Химера (др. греч. Xíjiaipa, букв, «молодая коза») — в греческой мифологии чудовище с головой и шеей льва, туловищем козы, таково её

описание, содержащееся у Гомера, однако «Теогония» Гесиода приписывает ей три головы - посредине хребта у неё козья голова, на одном конце тела змеиная, на другом — львиная (Рис. 2).

Рис. 2. Химера из Ареццо — этрусская скульптура из бронзы. Музей археологии, Флоренция, Италия.

Создание антибиотиков двойного действия (dual-acting antibiotic) относится к общей стратегии создания двойных лекарств {twin-drugs) -соединений, содержащих две фармакофорные группы, объединенные ковалентно в одну молекулу (Рис. lb). При этом оба фрагмента двойного лекарства могут быть объединены через спейсер, непосредственно или с небольшим перекрыванием. Полученные соединения в литературе называют также гибридным (hybrid compounds) или бивалентными (bivalent compounds). Предполагается, что ковалентное связывание делает более предсказуемыми фармакокинетические характеристики полученной молекулы. Кроме того, проникающая способность одного из антибиотиков, входящих в такую молекулу, может повысить проникновение и, следовательно, накопление в клетке другого антибиотика, что, в свою очередь, может привести к лучшему ингибированию мишеней обоих антибиотиков и, как следствие, преодолению резистентности к одному или обоим антибиотикам, входящим в молекулу антибиотика двойного действия [31]. Ковалентный линкер между двумя молекулами антибиотиков в химерной структуре может быть сконструирован

как расщепляемый спейсер, что позволяло бы такой структуре действовать как пролекарство. Нерасщепляемый ковалентный линкер между двумя молекулами антибиотиков обеспечивает препарату двойной механизм действия.

Таким образом, создание антибиотиков двойного действия в настоящее время представляется перспективной стратегией, направленной на создание препаратов, активных в отношении резистентных микроорганизмов, обладающих расширенным спектром действия, по сравнению с исходными антибиотиками и замедляющих развитие антибиотикорезистентности. Представленный ниже обзор посвящен последним достижениям в этой области. Рассматриваемые соединения, в первую очередь, классифицированы в зависимости от типа ковалентного спейсера (расщепляемый или не расщепляемый), соединяющего молекулы двух антибиотиков. Дальнейшее разделение произведено в зависимости от химического строения одного из антибиотиков, входящих в состав молекулы, однако, такая классификация весьма условна и, по понятным причинам, классы в значительной степени пересекаются.

3. Антибиотики двойного действия, содержащие нерасщепляемый ковалентный спейсер

3.1. Антибиотики двойного действия, содержащие хинолоны

Несомненно, наиболее широко представлены антибиотики двойного действия, содержащие в своей структуре молекулу хинолона, преимущественно, фторхинолона, ковалентно связанную с другим антибактериальным агентом.

Этому способствуют несколько факторов. Во-первых, сами хинолоны имеют сложный механизм действия, ингибируя активность топоизомеразы II или IV и ДНК-гиразы бактерий [32]. Таким образом, возможное ослабление взаимодействия хинолона с одной из мишеней, вследствие например, стерических затруднений, создаваемых присоединенным линкером и

молекулой другого антибактериального агента, может быть скомпенсировано за счет взаимодействия с другой мишеныо. Во-вторых, для хинолонов хорошо изучены взаимосвязи структура - активность и показано, что аминогруппа остатка пиперидина в С7-положении хинолопа может быть модифицирована различными способами без потери антибактериальной активности [33]. Хинолоны довольно стабильны с химической точки зрения и потому являются перспективными кандидатами для создания на их основе химерных антибиотиков. Следует отметить, однако, что к этому классу антибактериальных препаратов быстро вырабатывается устойчивость. Основные механизмы резистентности к фторхинолонам включают хромосомные мутации генов, кодирующих мишени фторхинолонов - ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, а также мутации генов, отвечающих за регуляцию экспрессии трансмембранного белка-насоса AcrAB-TolC, который осуществляет активный транспорт фторхинолонов из клетки [34-37].

3.1.1. Антибиотики двойного действия но основе фторхинолонов и онсазолидинонов

Одним из наиболее многочисленных и успешных типов антибиотиков двойного действия, содержащих фторхинолон, является серия гибридов фторхинолон-оксазолидинон (эперезолид).

Оксазолидиноны ингибируют синтез белка в бактериальной клетке путем связывания с V-домепом 23S рРНК в пептидилтрансферазном центре 50S субъединице рибосомы [38]. Оксазолидиноны малоактивны в отношении грамотрицательных микроорганизмов, поскольку они плохо проникают через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий. Развитие устойчивости к осказолидинонам связано со снижением сродства 23S рРНК к антибиотикам, причем большинство мутаций связано с заменой нуклеинового основания гуанина на цитозин в положении 2576 в пептидилтрансферазном центре 23S pPHK.

Поскольку фторхинолоны хорошо проникают через клеточную мембрану грамотрицательных бактерий, то предполагалось, что получение антибиотика двойного действия на основе гидрофобного фторхинолона и оксазолидинона приведет улучшению проникновения оксазолидинона в бактериальную клетку, расширению спектра антибактериального действия этих антибиотиков и к появлению активности в отношении резистентных штаммов.

В 2003 году сразу две исследовательские группы, НиЬзсЬшег1еп СЬ. с соавторами [39] и Оогс1ееу М. с соавторами [40], описали антибиотики двойного действия на основе эперезолида (1) и ципрофлоксацина (2). Поскольку и эперезолид (1), и ципрофлоксацин (2) содержат в своей структуре остаток пиперазина (1 в 4-ом положении, а 2 в 7-ом), они объединены в одну химерную структуру (3), соответственно через 7-ое положение ципрофлоксацина (2) и 4-ое положение эперезолида (1), с использованием различных типов гетероциклических спейсеров (Схема 1).

Схема 1. Структура антибактериальных препаратов эперезолида (1), ципрофлоксацина (2) и дизайн антибиотиков двойного действия на их основе

Ключевой схемой синтеза антибиотиков двойного действия на основе оксазолидинона и хинолона являлась конденсация оксазолидинонового интермедиата 4, содержащего концевой основный атом азота в заместителе в ароматическом кольце, с 7-хлор производным хинолона 5 в присутствии органических оснований, таких как БАВСО, ТчГ,1<Г-диметил-/?-толуидин (Схема

о о

(3).

2). Производное хинолона 5 предварительно активировали либо путем получения бор-содержащих комплексов, как описано в патенте [41], либо нагреванием интермедиатов 5 с триэтилхлорсиланом в присутствии

триэтиламина.

о

о о

оЛ /=\ у.

4 5 3

Схема 2. Конденсация оксазолидинонового интермедиата 4 с 7-хлор

производным фторхинолона 5.

Синтез интермедиата 4 осуществляли, адаптируя методику, разработанную для синтеза эперезолида [42], исходя из 3,4-фторнитробензола (6) (Схема 3).

o2n

Y_/ 6

0,N

Л _/

7

t^/N^-Boc

ZHN

Л /

8a R3=Z 8b R3=H

"c-

•Boc

оД н f

\

он

t>

u

V

•Boc

vl

■Boc

9a R3=Z 9b R3=H

10a R3=Z 10b R3=H

0-4 /—\ H

1—4a R4=Boc L-»-4b R4=H

Ъ-

(a) (1) 3-(К)-аллилоксикарбонил-3-а\шио-пирролидин, Et3N; (2) PdCl2(PPh3)2, AcOH, Bn3SnH; (3) Boc20;

(b) (I) H2, Pd/C; (2) ZCl, NaHCOy,

(c) n-BuLi, Я(-)-оксиран-2-метанол бутират;

(d) (I) MsCl, TEA; (2) NaN3;

(e) (1) H2, Pd/C; (2) Ac20, AcOH; (3) Et3SiH, TFA.

Схема 3. Синтез оксазолидинонового интермедиата 4. Синтезированы производные За - 3i, отличающиеся структурой спейсера, строением исходного фторхинолона (ципрофлоксацин (2): Y=CH, R2-циклопропил, норфлаксацин: Y=CH, Яг^этил; нафтиридон: Y=N, К2=циклопропил) (Таблица 2) [39, 40].

Таблица 2. Строение соответствующих радикалов полученных антибиотиков За — 31

1*1 X О У

За СОМе СР сн циклопропил

ЗЬ СОМе СР -£—N и—г- N циклопропил

Зс СОМе N N циклопропил

за С(=8)ОМе СР пиперазинил N циклопропил

Зе СОМе СР цикло:С-СН2-М(Ме)

м СОМе СР 3-амино-азетидинил N циклопропил

ч СОМе СР СН циклопропил

ЗЬ СОМе СР 3-(7?)-амино-пирролидинил N циклопропил

31 СОМе СР 3-гидроксиметилпирролидинил N циклопропил

Кроме того, Оогёееу М. с соавторами исследовали возможность другой стратегии объединения структур фторхинолонов и оксазолидинонов (Схема 4) [40], приняв за общий фрагмент фторфенильный радикал антибиотиков тосуфлоксацина (11) и эперезолида (1).

о о

о о

II II ^

н,м

12

NN

/

Схема 4. Дизайн антибиотиков двойного действия на основе тосуфлоксацина (11) и оксазолидинона (1).

Синтез антибиотика 12 осуществляли по Схеме 5. Для серии полученных химерных антибиотиков За - ЗЬ, 12 изучена антибактериальная активность в

отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе, в отношении ряда штаммов, устойчивых к линезолиду или ципрофлоксацину (2).

(а) этил З-диметил-аминоакрилат, Et3N, диоксан, rt; (b) 5-(5)-ацетамидометил-3-(4-амино-3-фторфенил)оксазолидинон, 4-метилморфолин, М-метил-2-пирролидон (NMP), 110°С; (с) DBU, NMP, 85°С; (d) N-металпиперазин, NMP, 80°С; (е) aq HCl, 80°С; (0 Ас20, поливинилпиридин, MeCN.

Схема 5. Схема синтеза химерного антибиотика 12.

Установлено, что способ слияния структур фторхинолонов и оксазолидинонов играет важную роль для проявления биологической активности. Так, производное 12, в котором фармакофор оксазолидинона присоединен к атому азота в первом положении фторхинолона через ароматический спейсер, оказалось неактивным [40], в то время как производные За — 3h, в которых фрагмент оксазолидинона через гетероциклический спейсер присоединен к 7-ому положению фторхинолона обладали высокой антибактериальной активностью [39, 40]. Для серии производных За - 3h установлена важная роль структуры спейсера: антибиотики За - Зе, содержащие пиперазиновый спейсер, по спектру антибактериальной активности близки к линезолиду, активны в отношении штаммов, устойчивых к хинолонам и менее активны в отношении штаммов, устойчивых к линезолиду. В то же время, химерные структуры 3f — 3h, содержащие аминопирролидиновый или аминоазетидиновый спейсер, по спектру антибактериальной активности ближе к хинолонам (активны в

о о

отношении грамотрицательных бактерий и менее активны в отношении штаммов, устойчивых к хинолонам) [39].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тевяшова, Анна Николаевна, 2015 год

VII. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Тевяшова А.Н., Олсуфьева Е.Н., Преображенская М.Н. Создание антибиотиков двойного действия как путь поиска новых перспективных лекарственных препаратов. // Успехи химии.-2015.-Т. 84.-С. 61 -98.

2. Butler M.S., Blaskovich М.А., Cooper M.A. Antibiotics in the clinical pipeline in 2013. // J. Antibiotics. - 2013. - V. 66. - P. 571 - 591.

3. Stechmiller J., Cowan L., Schultz G. The role of doxycycline as a matrix metalloproteinase inhibitor for the treatment of chronic wounds. // Biol. Res. Nurs. - 2010. - V. -11. - P. 336 - 344.

4. Hidalgo M., Eckhardt G.S. Development of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer therapy. // Journal of the National Cancer Institute. - 2001. - V. 93. - P. 178 - 193.

5. Tauber S.C., Nau R. Immunomodulatory properties of antibiotics. // Current molecular pharmacology. - 2008. - V. 1. - P. 68 - 79.

6. Lewis K. Platforms for antibiotic discovery. // Nature reviews. Drug discovery. - 2013. - V. 12.-P. 371 -387.

7. Huovinen P. Resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole. // Antimicrobial resistance. -2001.-V. 32.-P. 1608- 1614.

8. Dutcher J. D. The discovery and development of Amphotericin B. // Dis. CHEST. -1968. -V. 54. - P. 296 - 298.

9. Hamad B. The antibiotics market. // Nature reviews. Drug discovery. - 2010. - V. 10. - P. 675 - 676.

10. Landers T.F., Cohen В., Wittum Т.Е., Larson E.L. A review of antibiotic use in food animals: perspective, policy, and potential. // Public Health Rep. - 2012. - V. 127. - P. 4 - 22.

11. Егоров H.C. Основы учения об антибиотиках. // Издательство «Наука». -2004.

12. Forge A., Schacht J. Aminoglycoside antibiotics. // Audiol. Neurootol. - 2000. - V. 5. - P. 3 -22.

13. Stine J.G., Lewis J.H. Hepatotoxicity of antibiotics: a review and update for the clinician. //Clin. Liver Dis. -2013. - V. 17. - P. 609-642.

14. Zotchev S. B. Polyene macrolide antibiotics and their applications in human therapy. // Curr. Med. Chem. -2003.-V.10.-P.211 -223.

15. Heyman A., Sheldon W.A., Evans L.D. Pathogenesis of the Jarisch-Herxheimer Reaction. A review of clinical and experimental observations. // Br. J. Vener. Dis. - 1952. - V. 28. - P. 50-60.

16. Hawrelak J.A., Myers S.P. The causes of intestinal dysbiosis: a review. // Alternative Medicine Review. -2004. - V. 9. - P. 180-197.

17. Wojtacki J., Lewicka-Nowak E., Lesniewski-Kmak K. Anthracycline-induced cardiotoxicity: clinical course, risk factors, pathogenesis, detection and prevention. // Med. Sci. Monit. -2000. - V. 6. - P. 411-420.

18. Ayla S., Seckin I., Tanriverdi G., Cengiz M., Eser M., Soner B.C., Oktem G. Doxorubicin induced nephrotoxicity: protective effect of nicotinamide. // Int. J. Cell Biol. 2011. - V. 2011. - P. 1-9.

19. Berdy J. Thoughts and facts about antibiotics: Where we are now and where we are heading. // J. Antibiotics. -2012. - V. 65. - P. 385-395.

20. Payne D. J. Desperately seeking new antibiotics. // Science. -2008. - V. 321. - P. 16441645.

21. Bebear C.M., Pereyre S. Mechanisms of drug resistance in Mycoplasma pneumoniae. // Curr. Drug Targets Infect. Disord. -2005. - V. 5. - P. 263-271.

22. Nikaido H. Antibiotic resistance caused by Gram-negative multidrug efflux pumps. // Clin. Infect. Diseases. -1998. -V. 27. -S. 32-41.

23. Slama T.G. Gram-negative antibiotic resistance: there is a price to pay. // Crit. Care. -2008. -V. 12 (S4). -S4.

24. Allen H.K., Donato J., Wang H.H., Cloud-Hansen K.A., Davies J., Handelsman J. Call of the wild: antibiotic resistance genes in natural environments. // Nature reviews. Microbiology. — 2010.-V. 8.-P. 251-259.

25. Martinez J.L. Antibiotics and antibiotic resistance genes in natural environments. // Science. -2008.-V. 321.-P. 365-367.

26. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. // US department of Health and Human Services. Center for Disease Control and Prevention. -2013. - P. 1-114.

27. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Яковлев C.B. Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России. Российские национальные рекомендации. // 2012. -Москва.

28. Cottarel G., Wierzbowski J. Combination drugs, an emerging option for antibacterial therapy. // Trends in Biotechnology. -2007. - V. 25. -P. -547-555.

29. Chan E.D., Iseman M.D. Current medical treatment for tuberculosis. // Brit. Med. J. -2002. -V. 325.-P. 1282-1286.

30. Chait R., Craney A., Kishony R. Antibiotic interactions that select against resistance. // Nature. -2007. - V. 446. - P. 668-671.

31. Pokrovskaya V., Baasov T. Dual-acting hybrid antibiotics: a promising strategy to combat bacterial resistance. // Expert Opinion. Drug Discovery. -2010. - V. 5. - P. 883-902.

32. Hooper D.C. Mode of action of fluoroquinolones. // Drugs. -1999. - V. 58. -Suppl. 2. - P. 610.

33. Andersson M.I., MacGowan A.P. Development of the quinolones. // J. Antimicrob. Chemother. -2003. - V. 51. - Suppl. S1. - P. 1-11.

34. Lindgren P.K., Karlsson A., Hughes D. Mutation rate and evolution of fluoroquinolone resistance in Escherichia coli isolates from patients with urinary tract infections. // Antimicrob. Agents Chemother. -2003. - V. 47. - P. 3222-3232.

35. Hooper D.C. Emerging mechanisms of fluoroquinolone resistance. // Emerging Infectious Diseases. -2001. -V. 7. - P. 337-341.

36. Jacoby G.A. Mechanisms of resistance to quinolones. // Clin. Infect. Dis. -2005. — V. 41. -Suppl. 2.-S120-S126.

37. Dalhoff A. Global fluoroquinolone resistance epidemiology and implictions for clinical use. Interdisciplinary Perspectives on Infectious Diseases. // 2012. - V. 2012. - P. 1-37.

38. Bozdogan B., Appelbaum P.C. Oxazolidinones: activity, mode of action, and mechanism of resistance. // Int. J. Antimicrob. Agents. -2004-V. -23. -P. 113-119.

39. Hubschwerlen C., Specklin J. -L., Sigwalt C., Schroeder S., Locher H.H. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Oxazolidinone-Quinolone Hybrids. // Bioorg. Med. Chem. -2003. -V. 11.-P. 2313-2319.

40. Gordeev M.F., Hackbarth C., Barbachyn M.R., Banitt L.S., Gage J.R., Luehr G.V., Gomez M., Trias J., Morin S.E., Zurenko G.E., Parker C.N., Evans J.M., Whitea R.J., Patel D.V. Novel oxazolidinone-quinolone hybrid antimicrobials. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2003. - V. 13. - P. 4213^4216.

41. Balogh M., Hermecz I., Horvath A., Kereszturi G, Marmarosi K., Pajor A., Ritli P., Sipos J., Vasvari L. Quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides and process for the preparation thereof. //WO 1988007998 Al. -1998.

42. Brickner S.J., Hutchinson D.K., Barbachyn M.R., Manninen P.R., Ulanowicz D.A., Garmon S.A., Grega K.C., Hendges S.K., Toops D.S., Ford C.W., Zurenko G.E. Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U-100766, two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multidrug-resistant Gram-positive bacterial infections. // J. Med. Chem. -1996. - V. -39.-P. 673-679.

43. Hubschwerlen C., Specklin J. -L., Baeschlin D.K., Borer Y., Sigwalt C., Haefeli S., Schroeder S., Locher H.H. Structure-activity relationship in the oxazolidinone-quinolone hybrid series: influence of the central spacer on the antibacterial activity and the mode of action. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - V. 13. - P. 4229-4233.

44. Hubschwerlen С., Specklin J. -L., Baeschlin D., Schmitt C., Muller S., Cappi M.W. Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics. // US 20080027040 Al. -2008.

45. Baeschlin D.K., Hubschwerlen C., Locher H., Sigwalt C., Specklin J. -L. Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections. // WO 2004096221 A 1.-2004.

46. Hubschwerlen C., Specklin J. -L., Baeschlin D.K., Sigwalt C., Mueller S., Cappi M. Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics. // WO 2005058888 A2. -2005.

47. Буданов C.B., Васильев A.H., Смирнова Л.Б. Макролиды в современной терапии бактериальных инфекций. Особенности спектра действия, фармакологические свойств. // Антибиотики и химиотерапия. -2003. -Т. 48. -С. 15-22.

48. Zhanel G.G., Dueck М., Hoban D.J., Vercaigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Karlowsky J.A. Review of macrolides and ketolides: focus on respiratory tract infections. // Drugs. -2001. - V. -61. - P. 443-498.

49. Zuckerman J.M. Macrolides and ketolides: azithromycin, clarithromycin, telithromycin. // Infect. Dis. Clin. North America. -2004. - V. 18. - P. 621 -649.

50. Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Vercaigne L.M., Wierzbowski A., Embil J.M., Gin A.S., Doutlnvaite S., Hoban D.J. The ketolides: a critical review. //Drugs. -2002. - V. 62. -P. 17711804.

51. Gaynor M., Mankin A.S. Macrolide antibiotics: binding site, mechanism of action, resistance. // Current Topics in Medicinal Chemistry. -2003. - V. 3. - P. 949-961.

52. Kapic S., Paljetak H.C., Alihodzic S., Antolovic R., Haber E.V., Jarvest R.L., Holmes D.J., Broskey J.P., Hunt E. 6-Alkylquinolone-3-carboxylic acid tethered to macrolides synthesis and antimicrobial profile. // Bioorg. Med. Chem. -2010. - V. 18. - P. 6569-6577.

53. Skugor M.M., Stimac V., Palej I., Lugaric D., Paljetak H.C., Filic D., Modric M., Dilovic I., Gembarovski D, Mutak S., Haber V.E., Holmes D.J., Ivezic-Schoenfeld Z., Alihodzic S. Synthesis and biological activity of 4"-0-acyl derivatives of 14- and 15-membered macrolides linked to co-quinolone-carboxylic unit. // Bioorg. Med. Chem. -2010. - V. 18. - P. 6547-6558.

54. Fajdetic A., Paljetak H.C., Lazarevski G., Hutinec A., Alihodzic S., Derek M., Stimac V., Andreotti D., Sunjic V., Berge J.M., Mutak S., Dumic M., Lociuro S., Holmes D.J., Marsic N., Haber V.E., Spaventi R. 4"-0-(co-Quinolylamino-alkylamino)propionyl derivatives of selected macrolides with the activity against the key erythromycin resistant respiratory pathogens. // Bioorg. Med. Chem. -2010. -V. 18. - P. 6559-6568.

55. Jakopovic I.P., Kragol G., Forrest A.K., Frydrych C.S.V., Stimac V., Kapic S. , Skugor M.M., Ilijas M, Paljetak H.C., Jelic D., Holmes D.J., Hickey D.M.B., Verbanac D., Haber V.E.,

Alihodzic S. Synthesis and properties of macrolones characterized by two ether bonds in the linker. // Bioorg. Med. Chem. -2010. - V. 18. - P. 6578-6588.

56. Kapic S., Fajdetic A, Kostrun S, Cikos A., Paljetak H.C., Antolovic R., Holmes D.J., Alihodzvic' S., Synthesis and activity of new macrolones: Conjugates between 6(7)-(2'-aminoethyl)-amino-l-cyclopropyl-3-carboxylic acid (2'-hydroxyethyl) amides and 4"-propenoyl-azithromycin. // Bioorg. Med. Chem. -2011. - V. 19. - P. 7270-7280.

57. Fajdetic A. , Vinter A., Paljetak H.C., Padovan J., Jakopovic I.P., Kapic S., Alihodzic S., Filic D., Modric M., Kosutic-Hulita N., Antolovic R., Schoenfeld Z.I., MutakS. , Haber V.E., Spaventi R. Synthesis, activity and pharmacokinetics of novel antibacterial 15-membered ring macrolones.. // European Journal of Medicinal Chemistry. -2011. - V. 46. - P. 3388-3397.

58. Kapic S., Paljetak H.C., Jakopovic I.P., Fajdetic A., Ilija M., Stimac V., Brajsa K., Holmes D.J., Berge J., Alihodzic S. Synthesis of macrolones with central piperazine ring in the linker and its influence on antibacterial activity. // Bioorg. Med. Chem. -2011. - V. 19. - P. 7281-7298.

59. Hutinec A., Derek M, Lazarevski G., Sunjic' V., Paljetak H.C., Alihodzic S., Haber V.E., Dumic M., Marsic'N., Mutak S. Novel 8a-aza-8a-homoerythromycin—4"-(3-substituted-amino)propionates with broad spectrum antibacterial activity. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2010. -V. 20.-P. 3244-3249.

60. Alihodzic S., Andreotti D., Berdik A., Bientinesi I., Biondi S., Ciraco M., Damiani F., Derek M., Dumic M., Erakovic V., Hutinec A., Lazarevski G., Lociuro S., Marsic N., Marusic Istuk Z., Mutak S., Paio A., Pavlovic D., Quaglia A., Schoenfeld W., Stimac V., Tibasco J. Macrolides. // WO 03042228. -2003.

61. Kos V.M., Kostrun S., Fajdetic A., Bosnar M., Kelneric Z., Stepanic V., Haber V.E. Structure-property relationship for cellular accumulation of macrolones in human polymorphonuclear leukocytes (PMNs). // European Journal of Pharmaceutical Sciences. -2013. -V. 49.-P. 206-219.

62. Pavlovic D., Fajdetic A., Mutak S. Novel hybrids of 15-membered 8a- and 9a-azahomoerythromycin A ketolides and quinolones as potent antibacterials. //Bioorg. Med. Chem. -2010.-V. 18.-P. 8566-8582.

63. Pavlovic D., Mutak S. Synthesis and structure-activity relationships of novel 8a-aza-8a-homoerythromycin A ketolides. // J. Med. Chem.. -2010. - V. 53.P. 5868-5880.

64. Floss H.G., Yu T. -W. Rifamycins - mode of action, resistance, and biosynthesis. // Chem. Rev.-2005.-V. 105.-P. 621-632.

65. Li J., Ding C.Z., Ma Z. Rifamycin C-ll oxime derivatives effective against drug-resistant microbes. // US 2005/0203076 Al. -2005.

66. Ding C.Z., Ma Z., Li J., I-Iarran S., He Y., Minor K., Kim I.H., Longgood J.C., Kin Y., Combrink K.D. (R/S) Rifamycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions. // W02006012443. -2006.

67. Li J., Ma Z. Rifamycin C-ll oxime cyclo derivatives effective against drug-resistant microbes. // US 7,265,107 B2. -2007.

68. Ding C.Z., Jin Y., Longgood J.C., Ma Z., Li J., Kim I.H., Minor K.P., Harran S. Rifamycin imino derivatives effective against drug-resistant microbes. // US 7,238,694 B2. -2007.

69. Ding C.Z., Jin Y., Combrink Kim I.H. Quinolone carboxylic acid-substituted rifamycin derivatives. // US 7,884,099 B2. -2011.

70. Robertson G.T., Bonventre E.J., Doyle T.B., Du Q., Duncan L., Morris T.W., Roche E.D., Yan D., Lynch A.S. In vitro evaluation of CBR-2092, a novel rifamycin-quinolone hybrid antibiotic: studies of the mode of action in Staphylococcus aureus. // Antimicrob. Agents Chemother. -2008, -V. 52. - P. 2313-2323.

71. Robertson G.T., Bonventre E.J., Doyle T.B., Du Q., Duncan L., Morris T.W., Roche E.D., Yan D., Lynch A.S. In vitro evaluation of CBR-2092, a novel rifamycin-quinolone hybrid antibiotic: microbiology profiling studies with Staphylococci and Streptococci. // Antimicrob. Agents Chemother. -2008, -V. 52. - P. 2324-2334.

72. Weiss W.J., Bao D., Miller G.A., Morris T.W., Nguyen P.M., Pulse M.E., Renick P.J., Truong T. Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies with CBR-2092, a novel rifamycin-quinolone hybrid antibiotic. // 47th ICAAC Meeting.-2007. - Chicago (Illinois Sept. 17 - 20). - Fl-2106.

73. http://www.bizjournals.eom/dallas/stories/2009/05/l l/story3.html?page=all

74. Chopra I., Roberts M. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. // Microbiology and Molecular Biology Reviews. -2001. - V. 65.-P. 232-260.

75. Bahrami F., Morris D.L., Pourgholami M.II. Tetracyclines: drugs with huge therapeutic potential. // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. -2012. - V. 12. - P. 44-52.

76. Griffin M.O., Fricovsky E., Ceballos G., Villarreal F. Tetracyclines: a pleitropic family of compounds with promising therapeutic properties. Review of the literature. // Am. J. Physiology Cell Physiology. -2010. - V. 299. -P. 539-548.

77. Nemati N., Hong H., Sunder S., Milne G. W. A., Pommier, Y. Potent inhibitors of human immunodeficiency virus type I integrase: identification of a novel four-point pharmacophore and tetracyclines as novel inhibitors. // Mol. Pharmac. -1997. - V. 52. - P. 1041-1055.

78. Sriram D., Yogeeswari P., Senchani G., Banerjee D. Newer tetracycline derivatives: Synthesis, anti-HIV, antimycobacterial activities and inhibition of HIV-1 integrase. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2007. - V. 17. - P. 2372-2375.

79. Gleckman R., Blagg N., Joubert D.W. Trimethoprim: mechanisms of action, antimicrobial activity, bacterial resistance, pharmacokinetics, adverse reactions, and therapeutic indications. // Pharmacotherapy.-1981,-V. l.-P. 14-20.

80. Labischinski II., Cherian J., Calanasan C., Boyce R.S. Hybrid antimicrobial compounds and their use. // WO 2010025906 A2. -2010.

81. Daly J.S., Giehl T.J., Brown N.C., Zhi C. Wright G.E., Ellison R.T. In Vitro antimicrobial activities of novel anilinouracils which selectively inhibit DNA polymerase III of Gram-positive bacteria. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. - V. 44. - P. 2217-2221.

82. Zhi C., Long Z. Y., Gambino J., Xu W. C., Brown N. C., Barnes M., Butler M., LaMarr W., Wright G. E. Synthesis of substituted 6-anilinouracils and their inhibition of DNA polymerase IIIC and Gram-positive bacterial growth. // J Med Chem. - 2003. - V. 46. - P. 2731 -2739.

83. Wright G.E., Zhi C. Novel heterocyclic antibacterial compounds. // WO 2002102792 Al. -2002.

84. Zhi C., Long Z.-y., Manikowski A., Comstock J., Xu W.-C., Brown N.C., Tarantino P.M. Jr., Holm K.A., Dix E.J., Wright G.E., Barnes M.H., Butler M.M., Foster K.A., LaMarr W.A., Bachand B., Bethell R., Cadilhac C., Charron S., Lamothe S., Motorina I., Storer R. Hybrid antibacterials. DNA polymerase:topoisomerase inhibitors. // J Med Chem. - 2006. - V. 49. - P. 1455-1465.

85. Butler M.M., LaMarr W.A., Foster K.A., Barnes M.H., Skow D.J., Lyden P.T., Kustigian L.M., Zhi C., Brown N.C., Wright G.E., Bowlin T.L. // Antibacterial activity and mechanism of action of a novel anilinouracil-fluoroquinolone hybrid compound. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2007. - V. 51. - P. 119 - 127.

86. Butler M.M., Shinabarger D.L., Citron D.M., Kelly C.P., Dvoskin S„ Wright G.E., Feng H., Tzipori S., Bowlina T.L. MBX-500, a hybrid antibiotic with in vitro and in vivo efficacy against toxigenic Clostridium difficile. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2012. - V. 56. - P. 4786 -4792.

87. Steele J., Zhang Q., Beamer G., Butler M., Bowlin T., Tziporia S. MBX-500 Is effective for treatment of Clostridium difficile infection in gnotobiotic piglets. // Antimicrob. Agents Chemother. -2013.-V. 57.-P. 4039-4041.

88. Kalman D., Barriere S. L. Review of the pharmacology, pharmacokiniteics and clinical use of cephalosporins. // Texas Heart Institute Journal. - 1990. -V. 17. P. 203 - 215.

89. Shahid M., Sobia F., Singh A., Malik A., Khan H.M., jonas D., Hawkey P.M. Beta-lactams and beta-lactamase-inhibitors in current- or potential-clinical practice: a comprehensive uptade. // Critical Reviews in Microb. - 2009. - V.35. - P. 81 - 108.

90. Kong K.-F, Schneper L., Mathee K. Beta-lactam antibiotics: from antibiosis to resistance and bacteriology. APMIS. - 2009. - V. 118. - P. 1 - 36.

91. Johnson D.M., Jones R.N. CQ-397 and CQ-414: antimicrobial activity and spectrum of two fluoroquinolone-caphalosporin, dual-action compounds with crboxamido bonds. // Clinic. Microbiol, and Infection. - 1997. - V. 3. - P. 335 - 344.

92. Hermann T. Aminoglycoside antibiotics: old drugs and new therapeutic approaches. // Cell. Mol. Life Sci. - 2007. - V. 64. - P. 1841 - 1852.

93. Vakulenko S.B., Mobashery S. Versatility of aminoglycosides and prospects for their future. //Clin. Micribiol. Rev. - 2003. - V. 16. - P. 430 - 450.

94. Sutcliffe J.A. Improving on nature: antibiotics that target the ribosome. // Curr. Opin. Microbiol. - 2005. - V. 8. - P. 534 - 542.

95. Magnet S., Blanhard J.S. Molecular insights into aminoglycoside action and resistance. // Chem. Rev. - 2005. - V. 105. - P. 477 - 498.

96. Vicens Q., Westhof E. RNA as a drug target: the case of aminoglycosides. // Chembiochem. -2003. - V. 4.-P. 1018- 1023.

97. Wright G.D., Berghuis A.M., Mobahery S. Aminoglycoside antibiotics. Structures, functions, and resistance. // Adv. Exp. Med. Biol. - 1998. - V. 456. - P. 27 - 69.

98. Mingeot-Leclerq M.P., Glupczynski Y. Tulkens P.M. Aminoglycosides: activity and resistance. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. - V. 43. - P. 727 - 737.

99. Pokrovskaya V., Belakhov V., Hainrichson M., Yaron S., Baasov T. Design, synthesis and evaluation of novel flouroquinolone-aminoglycoside hybrid antibiotics. // J. Med. Chem. - 2009. -V. 52. - P. 2243 - 2254.

100. Pokrovskaya V., Nudelman I., Kandasamy J., Baasov T. Aminoglycosides: redesign strategies for improved antibiotics and compounds for treatment of human genetic diseases. // Methods in Enzymology. - 2010. - V. 478. - P. 437 - 462.

101. Ansari M.T., Saify Z.S., Sultana N., Saeed-UI-Hassan S., Tariq I., Khanum M. Malaria and artemisinin derivatives: an updated review. // Mini Reviews Med. Chem. - 2013. - V. 13. - P. 1879 - 1902.

102. Chauhan S.S., Sharma M., Chauhan P.M.S. Trioxaquines: hybrid molecules for the treatment of malaria. // Drug News & Perspective. - 2010. - V. 23. - P. 632-646.

103. Meunier B. Hybrid molecules with a dual mode of action: dream or reality?// Account of Chem. Res. - 2008. - V. 41. - P. 69-77.

104. Dechy-Cabaret O., Vical F.B., Loup C., Robert A., Gornitzka H., Bonhoure A., Vial II., Magnaval J.F., Séguéla J.-P., Meunier B. Synthesis and antimalarial activity of trioxaquine derivatives. // Chem. Eur. J. - 2004. - V. 10. - P. 1625-1636.

105. Morphy R., Rankovic Z. Designed multiple ligands. An emerging drug discovery paradigm. // J. Med. Chem. - 2005.- V. 48. - P. 6523-6543.

106. Charvet E. D., Delarue S., Biot C., Schwobel B., Boehme C.C., Miissigbrodt A., Maes L., Sergheraert C., Grellier P., Schirmer R.H., Becker K. A prodrug form of a Plasmodium falciparum glutathione reductase inhibitor conjugated with a 4-anilinoquinoline. // J. Med. Chem. - 2001. - V. 44. - P. 4268-4276.

107. Burgess S.J., Selzer A., Kelly J.X., Smilkstein M.J., Riscoe M.K., Peyton D.H. A chloroquine-like molecule designed to reverse resistance in Plasmodium falciparum. // J. Med. Chem. - 2006. - V. 49. - P. 5623-5625.

108. Kumar A., Srivastava K., Kumar S.R., Puri S.K., Chauhan P.M.S. Synthesis and bioevaluation of hybrid 4-aminoquinoline triazines as a new class of antimalarial agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - V. 18. - P. 6530-6533.

109. Chiyanzu I., Clarkson C., Smith P.J., Lehman J., Gut J., Rosenthal P.J., Chíbale K. Design, synthesis and anti-plasmodial evaluation in vitro of new 4-aminoquinoline isatin derivatives. // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - V. 13. - P. 3249-3261.

110. Gupta L., Srivastava K., Singh S., Puri S.K., Chauhana P.M.S. Synthesis of 2-[3-(7-chloroquinolin-4-ylamino)-alkyl]-l-(substituted phenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lII-b-carbolines as a new class of antimalarial agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - V. 18. - P. 3306-3309.

111. Bellot F., Coslédan F., Vendier L., Brocard J., Meunier B., Robert A. Trioxaferroquines as new hybrid antimalarial drugs. // J. Med. Chem. - 2010. - V. 53. - P. 4103-4109.

112. Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. New chimeric antimalarials with 4-aminoquinoline moiety linked to a tetraoxane skeleton. // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. - P. 6216-6219.

113. Gemma S., Campiani G., Butini S., Joshi B.P., Kukreja G., Coccone S.S., Bernetti M., Pérsico M., Nacci V., Fiorini I., Novellino E., Taramelli D., Basilico N., Parapini S., Yardley V., Croft S., Keller-Maerki S., Rottmann M., Brun R., Coletta M., Marini S., Guiso G., Caccia S., Fattorusso C. Combining 4-aminoquinoline- and clotrimazole-based pharmacophores toward innovative and potent hybrid antimalarials. //J. Med. Chem. - 2009. - V. 52. - P. 502-513.

114. Maether M.-P., Bernat V., Maturano M., Andr'e-Barr'es C., Ladeira S., Valentin A., Viald II., Payrastre C. Synthesis and antiplasmodial activity of streptocyanine/peroxide and streptocyanine/4-aminoquinoIine hybrid dyes. // Org. Biomol. Chem. - 2011. - V. 9. - P. 74007410.

115. Lodige M., Lewis M.D., Paulsen E.S., Esch H.L., Pradel G., Lehmann L., Brune R., Bringmann G., Mueller A.-K. A primaquine-chloroquine hybrid with dual activity against Plasmodium liver and blood stages. // Int. J. of Med. Microbiology. - 2013. - V. 303. - P. 539-547.

116. Saadeh H.A., Mosleh I.M., Mubarak M.S. Synthesis of novel hybrid molecules from precursors with known antiparasitic activity. // Molecules. - 2009. - V. 14. - P. 1483-1494.

117. Sanchez M., Meunier B. Hybrid molecules QA, wherein Q is an aminoquinoline and A is an antibiotic or a resistance enzyme inhibitor, their synthesis and their uses as antibacterial agent. // US 2006/0025327 Al. -2006.

118. Mall'ea M., Mahamoud A., Chevalier J., Alibert-Franco S., Brouant P., Barbe J., Pages J.-M. Alkylaminoquinolines inhibit the bacterial antibiotic efflux pump in multidrug-resistant clinical isolates. // Boichem. J. - 2003. - V. 376. - P. 801-805.

119. Chevalier J., Bredin J., Mahamoud A., Mall'ea M., Barbe J., Pages J.-M. Inhibitors of antibiotic efflux in resistant Enterobacter aerogenes and Klebsiella pneumoniae strains. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - V. 48. - P. 1043 - 1046.

120. Hutinec A., Rupcic R., Ziher D., Smith K.S., Milhous W., Ellis W., Ohrt C., Ivezic-Schonfeld Z. An automated, polymer-assisted strategy for the preparation of urea and thiourea derivatives of 15-membered azalides as potential antimalarial chemotherapeutics. // Bioorg. Med. Chem.- 201 l.-V. 19.-P. 1692-1701.

121. Pesic D., Starcevic K., Toplak A., Herreros E., Vidal J., Almela M.J., Jelic D., Alihodzic S., Spaventi R., Peric M. Design, synthesis, and in vitro activity of novel 2'-0-substituted 15-membered azalides. // J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - P. 3216-3227.

122. Peric M., Fajdetic A., Rupcic R., Alihodzic S., Ziher D., Bukvic Krajacic M., Smith K.S., Ivezic-Schonfeld Z., Padovan J., Landek G., Jelic D., Hutinec A., Mesic M., Ager A., Ellis W.Y., Milhous W.K., Ohrt C., Spaventi R. // Antimalarial activity of 9a-N substituted 15-membered azalides with improved in vitro and in vivo activity over azithromycin. // J. Med. Chem. - 2012. -V. 55. - P. 1389-1401.

123. Starcevic K., Pesic D., Toplak A., Landek G., Alihodzic S., Herreros E., Ferrer S., Spaventi R., Peric M. Novel hybrid molecules based on 15-membered azalide as potential antimalarial agents. // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - V. 49. - P. 365-478.

124. Anderson S. L., Berman J., Kuschner R., Wesche D., Magill A., Wellde, B.; Schneider I., Dunne M., Schuster B. G. Prophylaxis of Plasmodium falciparum malaria with azithromycin administered to volunteers. // Ann. Intern. Med. - 1995. - V. 123. - P. 771-773.

125. Gingras B. A., Jensen J. B. Antimalarial activity of azithromycin and erythromycin against Plasmodium berghei. // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1993. - V. 49. - P. 101-105.

126. Kuschner R. A., Heppner D. G., Andersen S. L., Wellde B. T., Hall T., Schneider I., Ballou W. R., Foulds G., Sadoff J. C., Schuster B. Azithromycin prophylaxis against a chloroquine-resistant strain of Plasmodium falciparum. // Lancet. - 1994. - V. 343. - P. 1396-1397.

127. Ohrt C., Willingmyre G. D., Lee P., Knirsch C., Milhous W. Assessment of azithromycin in combination with other antimalarial drugs against Plasmodium falciparum in vitro. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - V. 46. - P. 2518 - 2524.

128. Sidhu A. B., Sun Q., Nkrumah L. J., Dunne M. W., Sacchettini J. C., Fidock D. A. In vitro efficacy, resistance selection, and structural modeling studies implicate the malaria parasite apicoplast as the target of azithromycin. // J. Biol. Chem. - 2007. - V. 282. - P. 2494 - 2504.

129. Dunne M. W., Singh N., Shukla M., Valecha N., Bhattacharyya P. C., Patel K., Mohapatra M. K., Lakhani J., Devi C. U., Adak T., Dev V., Yadav R. S., Lele C., Patki K. A doubleblind, randomized study of azithromycin compared to chloroquine for the treatment of Plasmodium vivax malaria in India. // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2005. - V. 73. - P. 1108 - 1111.

130. Krudsood S., Silachamroon U., Wilairatana P., Singhasivanon P., Phumratanaprapin W., Chalermrut K., Phophak N., Popa C. A randomized clinical trial of combinations of artesunate and azithromycin for treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Thailand. // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. - 2000. - V. 31. - P. 801 - 807.

131. Dunne M. W., Singh N., Shukla M., Valecha N„ Bhattacharyya P. C., Dev V., Patel K., Mohapatra M. K., Lakhani J., Benner R., Lele C., Patki K. A multicenter study of azithromycin, alone and in combination with chloroquine, for the treatment of acute uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in India. // J. Infect. Dis. - 2005. - V. 191. - P. 1582 - 1588.

132. Krudsood S., Buchachart K., Chalermrut K., Charusabha C., Treeprasertsuk S., Ilaoharn O., Duangdee C., Looareesuwan S. A comparative clinical trial of combinations of dihydroartemisinin plus azithromycin and dihydroartemisinin plus mefloquine for treatment of multidrug resistant falciparum malaria. // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. - 2002. - V. 33. - P. 525 - 531.

133. Noedl H., Krudsood S., Chalermratana K., Silachamroon U., Leowattana W., Tangpukdee N., Looareesuwan S., Miller R. S., Fukuda M., Jongsakul K., Sriwichai S., Rowan J., Bhattacharyya H., Ohrt C., Knirsch C. Azithromycin combination therapy with artesunate or quinine for the

treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in adults: a randomized, phase 2 clinical trial in Thailand. //Clin. Infect. Dis. - 2006. - V. 43. - P. 1264 - 1271.

134. Taylor W. R., Richie T. L., Fryauff D. J., Picarima H., Ohrt C., Tang D., Braitman D., Murphy G. S., Widjaja H., Tjitra E., Ganjar A., Jones T. R., Basri H., Berman J. Malaria prophylaxis using azithromycin: a double-blind, placebo-controlled trial in Irian Jaya, Indonesia. // Clin. Infect. Dis. - 1999. - V. 28. - P. 74 - 81.

135. Miller R. S., Wongsrichanalai C., Buathong N., McDaniel P., Walsh D. S., Knirsch C„ Ohrt C. Effective treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria with azithromycinquinine combinations: a randomized, dose-ranging study. // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2006. - V. 74. - P. 401-406.

136. Luntamo M., Kulmala T., Mbewe B., Cheung Y. B., Maleta K., Ashorn P. Effect of repeated treatment of pregnant women with sulfadoxine-pyrimethamine and azithromycin on preterm delivery in Malawi: a randomized controlled trial. // Am. J Trop. Med. Ilyg. - 2010. - V. 83. - P. 1212- 1220.

137. Thriemer K., Starzengruber P., Khan W. A., Haque R., Marma A. S., Ley B., Vossen M. G., Swoboda P., Akter J., Noedl H. Azithromycin combination therapy for the treatment of uncomplicated falciparum malaria in Bangladesh: an open-label randomized, controlled clinical trial. // J. Infect. Dis. - 2010. - V. 202. - P. 392 - 398.

138. van Eijk A. M., Terlouw D. J. Azithromycin for treating uncomplicated malaria. // Cochrane. Database. Syst. Rev. - 2011. - V. 2. - CD006688.

139. Kotra L.P., I-Iaddad J., Mobashery S. Aminolycosides: perspectives on mechanisms of action and resistance and strategies to counter resistance. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. -V. 44.-P. 3249-3256.

140. Hermann T., Westhoff E. Saccharide-RNA recognition. // Biopolymers. - 1998. - V. 48. -P. 155- 165.

141. Recht M.I., Douthwaite S., Puglisi J.D. Basis for prokaryotic specificity of action of aminoglycoside antibiotics. //EMBO J. - 1999. -V. 18. - P. 3133 - 3138.

142. Litovchick A., Evdokimov A.G., Lapidot A. Aminoglycoside-arginine conjugates that bind TAR RNA: synthesis, characterization, and antiviral activity. // Biochemistry. - 2000. - V. 39. - P. 2838-2852.

143. Kirk S.R., Luedtke N.W., Tor Y. Neomycin-acridine conjugate: a potent inhibitor of Rev-PRE binding. // J. Am. Chem. Soc. - 2000. - V. 122. - P. 980 - 981.

144. Wong C.-H., Hendrix M., Manning D.D., Rosenbohm С., Geenberg W.A. A Library approach to the discovery of small molecules that recognize RNA: use of a 1,3-hydroxylamine motif as core. //J. Am. Chem. Soc. - 1999. - V. 120. - P. 8319 - 8327.

145. Bera S., Zhanrl G.G., Schweizer F. Evaluation of amphiphilic aminoglycoside-peptide triazole conjugates as antibacterial agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - V. 20. - P. 3031. 3035.

146. Lee J., Kwom M., Le K.H, Joeng S., Hyun S., Shin K.J., Yu J. An Approach to enhance specificity against RNA targets using heteroconjugates of aminoglycosides and chloramphenicol (or Linezolid). // J. Am. Chem. Soc. Communication. - 2004. - V. 126. - P. 1956 - 1957.

147. Kwon M., Kim H.J., Lee J. Yu J. Enhanced binding affinity of neomycin-chloramphenicol (or Linezolid) conjugates to A-site model of 16S ribosomal RNA. // Bull. Korean Chem. Soc. -2006.-V. 27.-P. 1664- 1666.

148. Yu J., Lee J., Kwon M., Shin K.-J. Heterodimeric conjugates of neomycin-chloramphenicol having an enhanced specificity against RNA targets and its preparation. // US 2005/0009765 Al. -2005.

149. Van Bambeke F., Van Laethem Y., Courvalin P., Tulkens P.M. Glycopeptide antibiotics: from conventional molecules to new derivatives. // Drugs. -2004. - V. 64. - P. 913 - 936.

150. Ashford P.-A., Bew S.P. Recent advances in the synthesis of new glycopeptides antibiotics. // Chem. Sic. Rev. - 2012. - V. 41. - P. 957 - 978.

151. Van Bambeke F. Glycopeptides in clinical development: pharmacological profile and clinical perspectives. // Curr. Opin. Pharmacol. - 2004. - V. - 4. - P. 471 - 478.

152. Mendez-Alvarez S., Perez-IIernandez X., Claverie-Martin F. Glycopeptide resistance in enterococci. // Internat. Microbiol. - 2000. - V. 3. - P. 71 - 80.

153. Cetinkaya Y., Falk P., Mayhall C.G. Vancomycin-resistant Enterococci. // Clin. Microbiol. Rev. - 2000. - V. 13. - P. 686 - 707.

154. Srinivasan A., Dick J.D., Perl T.M. Vancomycin resistance in Staphylococci. // Clin. Microboil. Rev. - 2002. - V. 15. - P. 430 - 438.

155. Melo-Cristino J., Resina C., Manuel V., Lito L., Ramirez M. First case of infection with vancomycin-resistant Staphylococcus aureus in Europe. // The Lancet. - 2013. - V. 382. - P. 205.

156. Олсуфьева E.H., Преображенская M.H. Изучение связи-структура активность в ряду полусинтетических антибиотиков группы полициклических гликопептидов. // Биоорг. Химия -2006. - V. 32.-С. 1-21.

157. Преображенская М.Н., Мирошникова О.В., Павлов АЛО., Олсуфьева Е.Н. Антибактериальные гликопептидные антибиотики. // Химия Гет. Соед. - 1998. - V. 398. - С. 1585-1728.

158. Kim S.J., Cegelski L., Preobrazhenskaya M.N., Schaefer J. Structures of Staphylococcus aureus cell-wall complexes with vancomycin, eremomycin, and chloroeremomycin derivatives by 13C{19F} and 15N{19F} rotational-echo double resonance. // Biochemistry. - 2006. - V. 45. - P. 5235-5250.

159. Arnusch C.J., Bonvin A.M.J.J., Verel A.M., Jansen W.T.M., Liskamp R.M.J., de Kruijff В., Pieters R.J., Breukink E. The vancomycin-nisin (1-12) hybrid restores activity against vancomycin-resistant Enterococci. // Biochemistry. - 2008. - V. 47. - P. 12661 - 12663.

160. De Arauz L.J., Jozala A.F., MazzolaP.G., Penna T.C.V. Nisin biotechnological production and application: a review. // Trends in Food Sci.Technol.. - 2009. - V. 20. - P. 146 - 154.

161. Breukink E., de Kruiff B. Lipid II as a target for antibiotics. // Nature Rev. Drug Discovery. -2006.-V. 5.-P. 321 -323.

162. Hsu S.T., Breukink E., Tischenko E., Lutters M.A., de Kruijff В., Kaptein R., Bonvin A.M., van Nuland N. A. The nisin-Iipid II complex reveals a pyrophosphate cage that provides a blueprint for novel antibiotics. // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2004. - V. 11. - P. 963 - 967.

163. Ghalit N., Relchwein J.F., Hilbers II.W., Breukink E., Rijkers II.W., Liskamp R.M.J. Synthesis of bicyclic alkene-/alkane-bridged nisin mimics by ring-closing metathesis and their biochemical evaluation as lipid II binders: towards the design of potential novel antibiotics. // ChemBioChem. - 2007. - V. 8. - P. 1540 - 1554.

164. Long D.D., Aggen J.B., Christensen B.G., Judice J.K., Hedge S.S., Kaniga K., Krause K.M., Linsell M.S., Moran E.J., Pace J.L. A multivalent approach to drug discovery for novel antibiotics. // J. Antibiotics. - 2008. - V. 61. - P. 595 - 602.

165. Long D.D., Aggen J.B., Chinn J., Choi S.-K., Christensen B.G., Fatheree P.R., Green D., Hedge S.S., Judie K., Kaniga K., Krause K.M., Leadbetter M., Linsell M.S., Marquess D.G., Moran E.J., Nodwell M.B., pace J.L., Trapp S.G., Turner S.D. Exploring the positional attachment of glycopeptides/p-lactame heterodimers. // J. Antibiotics. - 2008. - V. 61. - P. 603 - 614.

166. Blais J., Lewis S.R., Krause K.M., Benton B.M. Antistaphylococcal activity of TD-1792, a multivalent glycopeptides-cephalosporin antibiotic. // Antimirob. Agents Chemother. - 2012. - V. 56.-P. 1584- 1587.

167. Leuthner K.D., Viadaillac C., Cheung C.M., Rybak M.J. In Vitro activity of the new multivalent glycopeptides-cephalosporin antibiotic TD-1792 against vancomycin-nonsusceptible Staphlococcus isolates. // Antimirob. Agents Chemother. - 2010. - V. 54. - P. 3799 - 3803.

168. Tyrrell K.L., Citron D.M., Warren Y.A., Goldstein E.J. In vitro activity of TD-1792, a multivalent glycopeptides-cephalosporin antibiotic, against 377 strains of anaerobic bacteria and 34 strains of Corynebacterium species. // Antimirob. Agents Chemother. - 2012. - V. 56. - P. 2194 -2197.

169. Hedge S.S, Okusanya O.O., Skinner R., Shaw J.-P., Obedencio G., Ambrose P.G., Blais J., Bhavnani S.M. Pharmacodynamics of TD-1792, a novel glycopeptide-cephalosporin heterodimer antibiotic used against gram-positive bacteria, n a neutropenic murine thigh model. // Antimirob. Agents Chemother.-2012.-V. 56.-P. 1578- 1583.

170. Stryjewski .E., Potgieter P.D., Li Y.-P., Barriere S., Churukian A., Kingsley J. Corey G.R. TD-1792 versus vancomycin fortreatment of complicated skin and skin structure infections. // Antimirob. Agents Chemother. - 2012. - V. 56. - P. 5476 - 5483.

171. http://www.theravance.com/bacterial

172. Ciani L., Ristori S. Boron as platform for new drug design. // Expert Opin. Drug Discovery. -2012.-V. 7.-P. 1017- 1027.

173. Liu C.T., Tomsho J.W., Benkovic. The unique chemistry of benzoxaboroles: Current and emerging applications in biotechnology and therapeutic treatments. // Bioorg. Med. Chem. - 2014. -V. 22.-P. 4462-4473.

174. Adams J., Kauffman M. Development of the proteasome inhibitor Velcade (Bortezomib). // Cancer Invest.. - 2004. - V. 22. - P. 304 - 311.

175. Paramore A., Frantz S. Bortezomib. // Nature Rev. Drug Discovery. - 2003. - V. 2. - P. 611 -612.

176. Chen D., Frezza M., Schmitt S., Kanwar J., Dou Q.P. Bortezomib as the first proteasome inhibitor anticancer drug: current status and future perspectives. // Curr. Cancer Drug Targets. -2011.-V. 11.-P. 239-253.

177. Putty S., Rai A., Jamindar D., Pagano P., Quinn C.L., Mima T., Schweizer H.P., Guthei W.G. Characterization of d-boroAla as a novel broad spectrum antibacterial agent targeting d-Ala-d-Ala ligase. // Chem. Biol. Drug Design. - 2011. - V. 78. - P. 757 - 763.

178. Dembitsky V.M., Aziz A1 Quntar A.A., Srebnik M. Natural and synthetic small boron-containing molecules as potential inhibitors of bacterial and fungal quorum sensing. // Chem. Review.-201 l.-V. 111.-P. 209-237.

179. Fontaine F., Hequet A., Voisin-Chiret A.-S., Bouillon A., Lesnard A., Cresteil T., Jolivalt C., Rault S. First identification of boronic species as novel potential inhibitors of the Staphylococcus aureus NorA efflux pump. // J. Med. Chem. - 2014. - V. 57. - P. 2536 - 2548.

180. Rock F.L., Mao W., Yaremchuk A., Tukalo M., Crepin T., Zhou H., Zhang Y.-K., Hernandez V., Akama T., Baker S.J., Plattner J.J., Shapiro L., Martinis S.A., Benkovic S.J., Cusack S., Alley M.R.K. An antifungal agent inhibits an aminoacyl-tRNA synthetase by trapping tRNA in the editing site. // Science. - 2007. - V. 316. - P. 1759 - 1761.

181. Baker S.J., Tomshob J.W., Benkovic S.J. Boron-containing inhibitors of synthetases. // Chem. Soc. Rev. - 2011. - V. 40. - P. 479 - 4285.

182. Ye L., Ding D., Feng Y., Xie D., Wu P., Guo II., Meng Q., Zhou H. Convenient and versatile synthesis of formyl-substituted benzoxaboroles. //Tetrahedron. - 2009. -V. 65 - P. 8738 -8744.

183. Nare B., Wring S., Bacchi C., Beaudet B., Bowling T., Brun R., Chen D., Ding C., Freund Y., Gaukel E., Ilussain A., Jarnagin K., Jenks M., Kaiser M., Mercer L., Mejia E., Noe A., Orr M., Parham R., Plattner J., Randolph R., Rattendi D., Rewerts C., Sligar J., Yarlett N., Don R., Jacobs R. Discovery of novel orally bioavailable oxaborole 6-carboxamides that demonstrate cure in a murine model of late-stage central nervous system African Trypanosomiasis. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - V. 54. - P. 4379 - 4388.

184. Ding D., Zhao Y., Meng Q., Xie D., Nare B., Chen D., Bacchi C. J., Yarlett N., Zhang Y.K., Hernandez V., Xia Y., Freund Y., Abdulla M., Ang K.-IT., Ratnam J., McKerrow J.H., Jacobs R.T., Zhou H., Plattner J.J. Discovery of novel benzoxaborole-based potent antitrypanosomal agents.//Med. Chem. Lett. - 2010. - V. 1. - P. 165 - 169.

185. Jiong Z., Yan Z.M., YiNan L., HuChen Z. The synthesis of benzoxaboroles and their applications in medicinal chemistry. // Science China Chemistry. -2013. - V. 56. - P. 1372 - 1381.

186. Ellis G.A., Palte M.J., Raines R.T. Boronate-mediated biologic delivery. // J. Am. Chem. Soc. - 2012. - V. 134. - P. 3661 - 3634.

187. Printsevskaya S.S., Rezikova M.I., Korolev A.M., Lapa G.B., Olsufyeva E.N., Preobrazhenskaya M.N., Plattner J.J., Zhang Y.K. Synthesis and study of antibacterial activities of antibacterial glycopeptides antibiotics conjugated with benzoxaboroles. // Future Med. Chem. -2013.-V. 5.-P. 641 -652.

188. Selvakumar N., Kumar G.S., Azhagan A.M., Rajulu G.G., Sharma S., Kumar M.S., Das J, Iqbal J., Trehan S. Synthesis, SAR and antibacterial studies on novel chalcone oxazolidinone hybrids. // Eur. J. Med. Chem. - 2007. - V. 42. - P. 538 - 543.

189. Patil C.B., Mahajan S.K., Katti S.A. Chalcone: a versatile molecule. // J. Pharm. Sei. Res. -2009.-V. 2009.-P. 11-22.

190. Prasad Y.R, Kumar P.R., Smiles D.J., Babu P.A. QSAR studies on chalcone derivatives as antibacterial agents against Bacillus pumilis. // ARKIYOC. - 2008. - V. xi. - P. 266 - 276.

191. Karoli T., Mamidyala S.K., Zuegg J., Fry S.R., Tee .H.L., Bradford T.A. Madala P.K., Huang J.X., Ramu S., Butler M.S., Cooper M.A. Structure aided design of chimeric antibiotic. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 22. - P. 2428 - 2433.

192. Mukhtar T.A., Koteva K.P., Wright G.D. Chimeric streptogramin-tyrocidine antibiotics that overcome streptogramin resistance. // Chem. & Biol. - 2005. - V. 12. - P. 229 - 235.

193. Johnston N.J., Mukhtar T.A., Wright G.D. Streptogramin antibiotics: mode of action and resistance. // Curr. Drug Targets. - 2002. - V. 3. - P. 335 - 344.

194. Jones R.N., Farrell D.J., Morrissey I. Quinupristin-dalfopristin resistance in Streptococcus pneumoniae: novel L22 ribosomal protein mutation in two clinical isolates from the SENTRY antimicrobial surveillance program. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - V. 47. - P. 2696 -2698.

195. Bremner J.B., Ambrus J.I., Samosorn S. Dual action-based approach to antibacterial agents. // Curr. Med. Chem. - 2007. - V. 14. - P. 1459 - 1477.

196. O'Callaghan C.H., Kirby S.M., Morris A., Waller R.E., Duncombe R.E. Correlation between hydrolysis of the P-lactam bond of the cephalosporin nucleus and expulsion of the 3-substituent. // J. Bacteriol. - 1972. - V. 110. - P. 988 - 991.

197. Albrecht H.A., Beskid G., Chan K.-K., Christenson J.G., Cleeland R., Deitcher K.H., Georgopapadakou N.H., Keith D.D., Pruess D.L., Sepinwall J., Specian A.C., Then R.L., Weigele M., West K.F., Yang R. Cephalosporin 3'-quinolone esters with dual mode of action. // J. Med. Chem. - 1990. - V. 33. - P. 77 - 86.

198. Albrecht IT.A., Beskid G., Christenson J.G., Georgopapadakou N.H., Keith D.D., Konzelmann F.M., Pruess D.L., Rossman P.L., Wei C.-C. Dual action cephalosporins: cephalosporin 3'-qiunolone carbamates. // J. Med. Chem. - 1991. -V. 34. - P. 2857-2864.

199. Albrecht II.A., Beskid G., Christenson J.G., Deitcher K.H., Georgopapadakou N.H., Keith D.D., Konzelmann F.M., Pruess D.L., Wei C.-C. Dual action cephalosporins incorporating a 3'-tertiary-amine-linked quinolone. // J. Med. Chem. - 1994. - V. 37. - P. 400 - 407.

200. Albrecht H.A., Beskid G., Christenson J.G., Durkin J.W., Fallat V., Georgopapadakou N.H., Keith D.D., Konzelmann F.M., Lipschitz E.R., McGarry D.H., Siebelist J., Wei C.-C., Weigele M., Yang R. Dual action cephalosporins: cephalosporin 3'-quaternary ammonium quinolones. // J. Med. Chem. - 1991. - V. 34. - P. 669 - 675.

201. Corraz A.J., Dax S.L., Dunlap N.K., Georgopapadakou N.H., Keith D.D., Pruess D.L., Rossman P.L., Then R., Unowsk J., Wei C.-C. Dual-action penems and carbapenems. // J. Med. Chem. - 1992,-V. 35.-P. 1828-1839.

202. Gu J.-W., Neu H.C. In vitro activity of Ro 23-9424, a dual-action cephalosporin, compared with activities of other antibiotics. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1990. - V. 34. - P. 189 — 195.

203. Georgopadakou N. H., Bertasso A., Chan K. K., Chapman J. S., Cleeland R., Cummings L. M., Dix B. A., Keith D. D. Mode of action of the dual-action cephalosporin Ro 23-9424. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1989. - V. 33. - P. 1067 - 1071.

204. Christenson J.G., Chan K.K., Cleeland R., Dix-Holzknecht B., Farrish H.H., Patel H., Specian A. Pharmacokinetics of Ro 23-9424, a dual-action cephalosporin, in animals. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1990. - V. 34. - P. 1895 - 1900.

205. Bryskier A. Dual b-lactam-fluoroquinolone compounds: a novel approach to antibacterial treatment. // Exp. Opin. Invest. Drugs. - 1997. - V. 6. - P. 1479 - 1499.

206. Pfaller M.A., Barry A.L., Fiichs P.C. Ro 23-9424, a new cephalosporin 3-quinolone: in vitro antimicrobial activity and tentative disc diffusion interpretive criteria. // J. of Antimicrobial Chemother. - 1993.-V. 31.-P. 81 -88.

207. Georgopapadakou N.H., McCaffrey C. P-Lactamase hydrolysis of cephalosporin 3-quinolone esters, carbamates, and tertiary amines. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1994. - V. 38.-P. 959-962.

208. Dax S.L., Pruess D.L., Rossman P.L. Wei C.-C. Synthesis and mechanistic studies of a tetrazol-tethered cephalosporin-quinolone hybrid. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1993. - V. 3. - P. 209-214.

209. Li Q., Lee J.Y., Castillo R., Hixon M.S., Pujol C., Dopplapudi V.R., Shepard H.M., Wahl G.M., lobl T.J., Chan M.F. NB2001, a novel antibacterial agent with broad-specrum activity and enhanced potency against P-lactamase-producing strains. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. -V. 46.-P. 1262-1268.

210. Stone G.W., Zhang Q„ Castillo R., Doppalapudi V.R., Bueno A.R., Lee J.Y., Li Q., Sergeeva M., Khambatta G., Georgopapadakou N.H. Mechanism of action of NB2001 and NB2030, novel antibacterial agents activated by P-lactamases. // Antimicrob. Agents Chemother. -2004.-V. 48.-P. 477-483.

211. Wang Y., Lambert P., Zhao L, Wang D. Synthesis and antibacterial activity of dual-action agents of a p -lactam antibiotic with cytotoxic agent mitozolomide or temozolomide. // Eur. J. med. Chem. - 2002. - V. 37. - P. 323 - 332.

212. Gibson N.M., Erickson L.C., Hickman J.A. Effects of the antitumor agent 8-carbamoyl-3-(2-chloroethyl) imidazo [5, 1 d]-l,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one on the DNA of mouse L1210 cells. // Cancer Res. - 1984. - V. 44. - P. 1767- 1771.

213. Gibson N.M., Hickman J.A., Erickson L.C. DNA cross-linking and cytotoxicity in normal and transformed human cells treated in vitro with 8-carbamoyl-3-(2-chloroethyl) imidazole [5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one. // Cancer Res. - 1984. - V. 44. - P. 1772 - 1775.

214. Zhang J., Stevens M.F., Bradshaw T.D. Temozolomide: mechanisms of action, repair and resistance. // Curr. Mol. Pharmacol. - 2012. - V. 5. - P. 102 - 114.

215. Grapsas I., Lerner S.A., Mobashery S. Conjoint molecules of cephalosporins and aminoglycosides. // Arc. Pharm. Pharm. Med. Chem. - 2001. - V. 334. - P. 295 - 301.

216. Panunzio M., Malabarba A., Vicennati P. Synthesis and antibacterial activity of new antibiotics arising from cephalosporin-monobactam coupling. // ARKIVOC. - 2004. - V. xiii. - P. 36-47.

217. Lee M.-R., Baek K.-H., Jin H.J., Jung Y.-G, Shin I. Targeted enzyme-responsive drug carriers: studies on the delivery of a combination of drugs. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2004. - V. 43.-P. 1675-1678.

218. Viegas-Junior C., Danuello A., da Silva Bolzani V., Barreiro E.J., Fraga C.A. Molecular hybridization: a useful tool in the design of new drug prototypes. // Curr. Med. Chem. - 2007.- V. 14.-P. 1829-1852.

219. Gediya L.K., Njar V.C. Promise and challenges in drug discovery and development of hybrid anticancer drugs. // Expert Opin. Drug Discov. - 2009. - V.4. - P. 1099-1 111.

220. Fortin S., Berube G. Advances in the development of hybrid anticancer drugs. // Expert Opin. Drug Discov.-2013.-V. 8.-P. 1029- 1047.

221. Gerratana B. Biosynthesis, synthesis, and biological activities of pyrrolobenzodiazepines. // Med. Res. Rev. - 2012. - V. 32. - P. 254 - 293.

222. Wang J.J., Shen Y.K., Hu W.P., Hsieh M.-C., Lin F.-L., Hsu M.-K., Hsu M.-H. Design, synthesis, and biological evaluation of pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepine and indole conjugates as anticancer agents. // J. Med. Chem. - 2006. - V. 49. - P. 1442-1449.

223. Ahmed K., Matsuya Y., Nemoto IT., Zaidi S.F., Sugiyama T., Yoshihisa Y., Shimizu T., Kondo T. Mechanism of apoptosis induced by a newly synthesized derivative of macrosphelides with a thiazole side chain. // Chem. Biol. Interact. - 2009. -V. 177. - P. 218 - 226.

224. Matsuya Y., Kobayashi Y., Kawaguchi T., Hori A., Watanabe Y., Ishihara K., Ahmed K., Wei Z.L., Yu D.Y., Zhao Q.L., Kondo T., Nemoto IT. Design, synthesis, and biological evaluation of artificial macrosphelides in the search for new apoptosis-inducing agents. // Chem. Eur. J. -2009.-V. 15.-P. 5799-5813.

225. Xie L., Zhao Y., Zhai X., Li P., Liu C., Li Y., Gong P. The application of tandem aza-wittig reaction to synthesize artemisinin-guanidine hybrids and their anti-tumor activity. // Arch. Pharm. -2011.-V.344.-P. 631 -638.

226. Singh P., Raj R., Kumar V., Mahajan M.P., Bedi P.M., Kaur Т., Saxena A.K. 1,2,3-Triazole tethered (3-lactam-chalcone bifunctional hybrids: synthesis and anticancer evaluation. // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - V. 47. - P. 594 - 600.

227. Saha P., Fortin S., Leblanc V., Parent S., Asselin Ё., Berube G. Design, synthesis, cytocidal activity and estrogen receptor a affinity of doxorubicin conjugates at 16a-position of estrogen for site-specific treatment of estrogen receptor positive breast cancer. // Steroids. - 2012. - V. 77. - P. 1113-1122.

228. Толстиков B.B., Козлова H.B., Преображенская M.H. Химерные антибиотики даунорубицин и его аналоги. N-ацилированные брунеомицином (стрептонигрином). // Биоорг. Химия. - 1989. - Т. 15. - С. 277 - 280.

229. Vrudhula V., Svensson Н., Senter P. Cephalosporin derivatives of doxorubicin as prodrugs for activation by monoclonal antibody-beta-lactamase conjugates. // J.Med. Chem. - 1995. - V. 38. -P. 1380- 1385.

230. Papot S., Tranoy I., Tillequin F., Florent J.-C., Gesson J.-P. Design of selectively activated anticancer produgs: elimination and cyclization strategies. // Curr. Med. Chem. - 2002. - V. 2. - P. 155- 185.

231. Guang X., McLeod X. Strategies for enzyme/prodrug cancer therapy. // Clinical Cancer Res. - 2001. - V. 7. - P. 3314 - 3324.

232. Damen E., de Groot F., Scheeren II. Novel anthracycline prodrugs. // Expert Opinion on Therapeutic Patents. - 2001. - V. 11. - P. 651 - 666.

233. Кочетков H.K., Торгов И.В., Ботвиник М.М. Химия природных соединений — К.: Наука, I960, —561 с.

234. Hollstein U. Actinomycin. Chemistry and mechanism of action. // Chem. Rev. - 1974. - V. 74. - P. 625-652.

235. Waksman S. A., Woodruff H. B. Bacteriostatic and bacteriocidal substances produced by soil actinomycetes. // Proc. Soc. Exper. Biol. - 1940. - V. 45. - P. 609-614.

236. Minotti G., Menna P., Salvatorelli E., Cairo G., Gianni L. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. // Pharmacol. Rev. - 2004. - V. 56. - P. 185-229.

237. Rothig H.J., Kraemer H.P., Sedlacek H.H. Aclarubicin: experimental and clinical experience.//Drugs Exp. Clin. Res. - 1985.-V. 11.-P. 123-125.

238. Hollingshead L.M., Faulds D. Idarubicin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in the chemotherapy of cancer. // Drugs. -1991.-V. 42.-P. 690-719.

239. Cersosimo R.J., Hong W.K. Epirubicin: a review of the pharmacology, clinical activity, and adverse effects of an adriamycin analogue. // J. Clin. Oncol. - 1986. - V. 4. - P. 425-439.

240. Ogawara D., Fukuda M., Nakamura Y., Kohno S. Efficacy and safety of amrubicin hydrochloride for treatment of relapsed small cell lung cancer. // Cancer Manag. Res. - 2010. - V. 11.-P. 191-195.

241. Chen J., Stubbe J. Bleomycins: towards better therapeutics. // Nature Rev. Cancer. - 2005. -V. 5.-P. 102-112.

242. Sobell H.M. Actinomycin and DNA transcription. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1985. -V. 82.-P. 5328-5331.

243. Bradner W.T. Mitomycin C: a clinical update. // Cancer Treat. Rev. - 2001. V. 27. - P. 3550.

244. Goodin S. Novel cytotoxic agents: epothilones. // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. - V. 65. - Supll. 3. - S. S10-15.

245. Atkins M.B., Yasothan U., Kirkpatrick P. Everolimus. // Nature Rev. Drug Discovery. -2009.-V. 8.-P. 535-536.

246. Lombo F., Menendez N., Salas J.A., Mendez. C. The aureolic acid family of antitumor compounds: structure, mode of action, biosynthesis, and novel derivatives. // Appl. Microbiol Biotechnol. - 2006. - V. 73. - P. 1 - 14.

247. Chen K.X., Gresh N., Hui X., Pullman B., Zakrzewska K. Modelling basic features of specificity in DNA-aureolic acid-derived antibiotic interactions. // FEBS Letters. - 1989. - V. 245. -P. 145- 149.

248. Brazhnikova M.G., Krugliak E.B., Kovsharova I.N., Konstantinova N.V., Proshliakova V.V. Isolation, purification and study on some physico-chemical properties of a new antibiotic olivomycin. // Antibiotiki. - 1962. - V. 7. - P. 39- 44.

249. Berlin Y.A., Kiseleva O.A., Kolosov M.N., Shemyakin M.M., Soifer V.S., Vasina I.V., Yartseva I.V. Aureolic acid group of antibiotics. //Nature. - 1968. -V. 218. - P. 193 - 194.

250. DeVita V.T.J., Hellman S., Rosenberg S. A. In Cancer: Principles & Practice of Oncology. -7th ed., Lippincott Williams &WiIkins, Philadelphia. - 2005

251. Ogawa M. A recent overview of chemotherapy for advanced stomach cancer in Japan. // Antibiot. Chemother. - 1978. -V. 24. - P. 149- 159.

252. Gause G.F. Chromomycin, olivomycin, mithramycin. In Handbook of experimental pharmacology. Ed., A.C. Sartorelli et al., pp. 615-622, Springler-Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1975)

253. González-Sabín J., Morís F. Exploring novel opportunities for aureolic acids as anticancer drugs. // Biochem & Pharmacol. - 2013. - V. 2. - P. 1- 3.

254. Olano C., Mendez C., Salas .A. Antitumor compounds from actinomycetes: from gene clusters to new derivatives by combinatorial biosynthesis. // Nat. Prod. Rep. - 2009. - V. 26. - P. 628-660.

255. Menendez N., Nur-e-Alam M., Brana A.F., Rohr J., Salas J.A., Mendez C. Tailoring modification of deoxysugars during biosynthesis of the antitumor drug chromomycin A3 byStreptomyces griseus ssp.griseus. // Molecular Microbiol. - 2004. - V. 53. - P. 903-915.

256. Remsing L.L., Garcia-Bernardo J., Gonzalez A., Kuzel E., Rix U., Brana A.F., Bearden D.W., Mendez C., Salas J.A., Rohr J. Ketopremithramycins and ketomithramycins, four new aureolic acid-type compounds obtained upon inactivation of two genes involved in the biosynthesis of the deoxysugar moieties of the antitumor drug mithramycin by Streptomycyes argillaceus, reveal novel insights into post-PSK tailoring steps of the mithramycin biosynthetic pathway. // J. Am. Chem. Soc.-2002.-V. 124.-P. 1601-1614.

257. Baig I., Braña A.F., Gomathinayagam R., Damodaran C., Salas J.A., Méndez C., Rohr J. Mithramycin analogues generated by combinatorial biosynthesis show improved bioactivity. // J. Nat. Prod. - 2008. - V. 71. - P. 199-207.

258. Perez M., Baig I., Braña A.F., Salas J.A., Rohr J., Mendez C. Generation of new derivatives of the antitumor antibiotic mithramycin by altering the glycosylation pattern through combinatorial biosynthesis. // Chembiochem. - 2008. - V. 9. - P. 2295-2304.

259. Núñez L.E., Nybo S.E., González-Sabín J., Pérez M., Menéndez N., Braña A.F., Shaaban K.A., He M., Morís F., Salas J.A., Rohr J., Méndez C. A novel mithramycin analogue with high antitumor activity and less toxicity generated by combinatorial biosynthesis. // J. Med. Chem. -2012.-V. 55.-P. 5813-5825.

260. Ferrante R.J., Ryu H., Kubilus J.K., D'Mello S., Sugars K.L., Lee J., Lu P., Smith K., Browne S., Beal M.F., Kristal B.S., Stavrovskaya I.G., Hewett S., Rubinsztein D.C., Langley B., Ratan R.R. Chemotherapy for the brain: The antitumor antibiotic mithramycin prolongs survival in amousemodel of Huntington's disease. // J. Neuroscience. - 2004. - V. 24. - P. 10335-10342.

261. Sutphin P.D., Chan D.A., Li J.M., Turcotte S., Krieg A.J., Giaccia A J. Targeting the loss of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in renal cell carcinoma cells. // Cancer Res. - 2007. -V. 67. - P. 5896-5905.

262. Jia Z., Gao Y., Wang L., Li Q., Zhang J., Le X., Wei D., Yao J.C., Chang D.Z., Huang S., Xie K. Combined treatment of pancreatic cancer with mithramycin A and tolfenamic acid promotes Spl degradation and synergistic antitumor activity. // Cancer Res. - 2010. - V. 70. - P. Ill 1-1119.

263. I-Iagiwara H., Iyo M., Hashimoto K. Mithramycin protects against dopaminergic neurotoxicity in the mouse brain after administration of methamphetamine. // Brain Res. - 2009. -V. 1301.-P. 189-196.

264. Mir M.A., Majee S., Das S., Dasgupta D. Association of chromatin with anticancer antibiotics, mithramycin and chromomycin A3. // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - V. 11. - P. 27912801.

265. Tagashira M., Kitagawa T., Isonishi S., Okamoto A., Ochiai K., Ohtake Y. Mithramycin represses MDR1 gene expression in vitro, modulating multidrug resistance. // Biol. Pharm. Bull. -2000.-V. 23.-P. 926-929.

266. Kumar V., Remers W.A. Preparation and antitumor activity of olivomycin A analogues. // J. Med. Chem. - 1980. - V. 23. - P. 376-379.

267. Kaziro Y., Kaiyama M. Mechanism of action of chromomycin A3: II. Inhibition of RNA polymerase reaction. // J. Biochem. - 1967. - V. 62. - P. 424-429.

268. Roush W.R., Hartz R.A., Gustin D. J. Total synthesis of olivomycin A. // J. Am. Chem. Soc. - 1999.-V. 121.-P. 1990-1991.

269. Tevyashova A.N., Olsufyeva E.N., Balzarini J.N., Shtil A.A., Dezhenkova L.G., Bukhman V.M., Zbarsky V.B., Preobrazhenskaya M.N. Modification of the antibiotic olivomycin I at the 2'-keto group of the side chain. Novel derivatives, antitumor and topoisomerase I poisoning activity. // J. Antibiotics. - 2009. - V. 62. -P. 37-41.

270. Патент РФ № 2350621. Производные антибиотика группы ауреловой кислоты оливомицина 1, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения. // Преображенская М.Н., Олсуфьева Е.Н., Тевяшова А.Н., Бухман В.М., Штиль А.А., Деженкова Л.Г. Заявка № 2007139442/04 на получение патента РФ от 25.10.2007. Опубликовано 27.03.2009, бюлл. № 9.

271. Tevyashova A.N., Shtil A.A., Olsufyeva E.N., Luzikov Y.N., Reznikova M.I., Dezhenkova L.G., Isakova E.B., Bukhman V.M., Durandin N.A., Vinogradov A.M., Kuzmin V.A., Preobrazhenskaya M.N. Modification of olivomycin A at the side chain of the aglycon yields the derivative with perspective antitumor characteristics. // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19. -P. 7387-7393.

272. Патент РФ № 2453552. Полусинтетические аналоги антибиотика группы ауреоловой кислоты оливомицина А, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их

получения. // Преображенская М.Н., Олсуфьева Е.Н., Тевяшова А.Н., Бухман В.М., Штиль А.А., Деженкова Л.Г., Исакова Е.Б., Малютина Н.М., Заявка № 2010124855/04 на получение патента РФ от 18.06.2010. Опубликовано 20.06.2012, бюлл. № 12.

273. Remsing L.L., Gonzalez A.M., Nur-e-Alam M., Fernandez-Lozano M.J., Brana A.F., Rix U., Oliveira M.A., Mendez C., Salas J.A., Rohr J. Mithramycin SK, a novel antitumor drug with improved therapeutic index, mithramycin SA, and demycarosyl-mithramycin SK: three new products generated in the mithramycin producer Streptomyces argillaceus through combinatorial biosynthesis. //J. Am. Chem. Soc. - 2003. -V. 125. -P. 5745-5753.

274. Barcelo, F., Ortiz-Lombardia M., Martorell M., Oliver M., Mendez C., Salas J.A., Portugal J. DNA binding characteristics of mithramycin and chromomycin analogues obtained by combinatorial biosynthesis. // Biochemistry. - 2010. - V. 49. -P. 10543-10552.

275. Menendez N., Nur-e-Alam M., Brana, A. F., Rohr J., Salas J. A., Mendez C. Biosynthesis of the antitumor chromomycin A3 in Streptomyces griseus: Analysis of the gene cluster and rational design of novel chromomycin analogs. // Chem. Biol. - 2004. - V. 11. - P. 21-32.

276. Nunez L.E., Nybo S.E., Gonzalez-Sabin J., Perez M., Menendez N., Brana A.F., Shaaban K.A., He M., Morís F., Salas J.A., Rohr J., Mendez C. A novel mithramycin analogue with high antitumor activity and less toxicity generated by combinatorial biosynthesis. // J. Med. Chem. -2012.-V. 55.-P. 5813-5825.

277. Hu Y., Espindola A. P., Stewart N. A., Wei S., Posner B. A., MacMillan J.B. Chromomycin SA analogs from a marine-derived Streptomyces sp. // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19. -P. 5183-5189.

278. Scott D., Chen J.-M., Bae Y., Rohr J. Semi-synthetic mithramycin SA derivatives with improved anticancer activity. // Chem. Biol. Drug Design. - 2013. - V. 81. -P. 615-624.

279. Tevyashova A.N., Olsufyeva E.N., Turchin K.F., Balzarini J., Bykov E.E., Dezhenkova L.G., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Reaction of the antitumor antibiotic olivomycin I with aryl diazonium salts. Synthesis, cytotoxic and antiretroviral potency of 5-aryldiazenyl-6-0-deglycosyl derivatives of olivomycin I. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - V. 17. -P. 4961-4967.

280. Yoshimura Y., Koenuma M., Matsumoto K., Tori K., Terui Y. NMR studies of chromomycins, olivomycins and their derivatives. // J. Antibiotics. - 1988. - V. XLI. -P. 53-67.

281. Thiem J., Meyer B. Studies on the structure of olivomycin A and mithramycin by III and 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy. // Tetrahedron. - 1981. - V. 37. -P. 551-558.

282. Brito-Arias M. Hydrolysis of Glycosides In: Synthesis and Characterization of Glycosides. Springer US. - 2007,- P. 304.

283. Tevyashova A.N., Durandin N.A., Vinogradov A.M., Zbarsky V.B., Reznikova M.I., Dezhenkova L.G., Bykov E.E., Olsufyeva E.N., Kuzmin V.A., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Role of the acyl groups in carbohydrate chains in cytotoxic properties of olivomycin A. // J. Antibiotics. - 2013. - V. 66. -P. 523-530.

284. Chakrabarti S., Bhattacharya D., Dasgupta D. Structural basis of DNA recognition by anticancer antibiotics, chromomycin A3, and mithramycin: roles of minor groove width and ligand flexibility. // Biopolymers. - 2001. - V. 56. -P. 85-95.

285. Menéndez N., Nur-E-Alam M., Braña A.F, Rohr J., Salas J.A., Méndez С. Tailoring modification of deoxysugars during biosynthesis of the antitumor drug chromomycin A by Streptomyces griseus ssp. Griseus. // Mol. Microbiol. - 2004. - V. 53. -P. 903-915.

286. Андреева E.B., Виноградов A.M., Тевяшова A.H., Олсуфьева E.H., Бурова T.B., Гринберг Н.В., Гринберг В.Я., Скуридин С.Г., Преображенская М.Н., Штиль A.A., Кузьмин В.А. Исследование комплексообразования оливомицина А и его производных с ДНК. // Доклады Академии наук. - 2010. - V. 435. -Р. 826-830.

287. Berlin Y. A., Esipov О. A., Kiseleva О. A., Kolosov М. N. Olivomycin and related antibiotics. X. Isolation and acid degradation of olivomycins А, В, С and D. Chemistry of natural compounds. 280 - 285 (Springer New York Consultants Bureau, 1967.

288. Beerman T.A., McHugh M.M., Sigmund R., Lown J.W., Rao K.E., Bathini Y. Effects of analogs of the DNA minor groove binder Hoechst 33258 on topoisomerase II and I mediated activities. //Biochem.Biophys.Acta.-1992.-V. 1131,- P. 53-61.

289. Деженкова Л.Г., Цветков В.Б., Штиль A.A. Ингибиторы топоизомераз I и II: химическая структура, механизмы действия и роль в химиотерапии опухолей. // Успехи Химии. - 2014.-Т.83.- С. 82-94.

290. Turner P.R., Denny W.A. The genome as a drug target: sequence specific minor groove bindingligands.//Curr.DrugTargets.-2000.-V. l.-P. 1-14.

291. Adjei A.A., Charron M., Rowinsky E.K., Svingen P.A., Miller J., Reid J.M., Sebolt-Leopold J., Ames M.M., Kaufmann S.H., Effect of pyrazoloacridine (NSC 366140) on topoisomerase I and topoisomerase II. // Clin. Cancer Res.-1998.-V. 4.-P. 683-691.

292. Jayasuriya IT, Lingham R.B., Graham P., Quamina D., Herranz L., Genilloud O., Gagliardi M., Danzeisen R., Tomassini J.E., Zink D.L., Guan Z., Singh S.B. Durhamycin A, a potent inhibitor of HIV Tat transactivation. //J. Nat. Prod. - 2002. - V. 65. -P. 1091-1095.

293. Симонова B.C., Самусенко A.B., Филиппова H.A., Тевяшова А.Н., Лынив Л.С., Кулик Г.И., Чехун В.Ф., Штиль A.A. Оливомицин вызывает апоптоз опухолевых клеток и

подавляет р53-индуцпрованную транскрипцию. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - №4. -С. 451-455.

294. Чеглаков И.Б., Тевяшова А.Н., Курбатов Л.К., Татарский В.В. мл., Самусенко А.В., Преображенская М.Н., Штиль А.А. Нарушения транскрипции и репликации как механизмы цитотоксичности противоопухолевого антибиотика оливомицина. // Доклады Академии наук. - 2010. - №4. -С. 554-556.

295. Hou М.Н., Robinson Н., Gao Y.G., Wang А.Н. Crystal structure of the [Mg2+-(chromomycin A3)2]-d(TTGGCCAA)2 complex reveals GGCC binding specificity of the drug dimer chelated by a metal ion. // Nucleic Acids Research. - 2004. - V. 37. -P. 2214-2222.

296. Campbell V.W., Davin D., Thomas S., Jones D., Roesel J., Tran-Patterson R., Mayfield C.A., Rodu В., Miller D.M., Iliramoto R.A. The G-C specific DNA binding drug, mithramycin, selectively inhibits transcription of the C-MYC and C-HA-RAS genes in regenerating liver. // Am. J. Med. Sci. - 1994. - V. 307. - P. 167-172.

297. Vigneswaran N., Thayaparan J., Knops J., Trent J., Potaman V., Miller D.M., Zacharias W. Intra- and intermolecular triplex DNA formation in the murine c-myb proto-oncogene promoter are inhibited by mithramycin. // Biol. Chem. 2001. - V. 382. - P. 329-342.

298. Barcelo F., Ortiz-Lombardía M., Martorell M., Oliver M., Méndez С., Salas J.A., Portugal J. DNA Binding characteristics of mithramycin and chromomycin analogues obtained by combinatorial biosynthesis. // Biochemistry. - 2010. - V. 49. -P. 10543-10552.

299. McGhee J.D. Theoretical calculations of the helix-coil transition of DNA in the presence of large, cooperatively binding ligands. // Biopolymers. - 1976. - V.15. -P. 1345-1375.

300. Самусенко A.B. Механизмы гибели клеток при действии оливомицина и его производных. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва.-2009.

301. Gustafson W.C., Weiss W.A. Мус proteins as therapeutic targets. // Oncogene. - 2010. - V. 29.-P. 1249-1259.

302. Yevdokimov Y.M., Skuridin S.G., Salyanov V.I. The liquid-crystalline phases of double-stranded nucleic acids in vitro and in vivo. // Liquid Crystals. - 1988. - V. 3. - Issue 11. - P. 14431459.

303. Livolant F., Maestre M.F. Circular dichroism microscopy of compact forms of DNA and chromatin in vivo and in vitro: cholesteric liquid-crystalline phases of DNA and single dinoflagellate nuclei. // Biochemistry. - 1988. - V. 27. -P. 3056-3068.

304. Yevdokimov Y.M., Skuridin S.G., Salyanov V.I. The liquid-crystalline phases of double-stranded nucleic acids in vitro and in vivo. // Liquid Crystals . - 1988. - V. 3. -P. 1443-1459.

305. Карпов B.JI. ДНК, хроматин, гистоновый код // Вестник РАН. - 2003. - Т. 73. - № 6. -С.505-516.

306. Варфоломеев С.Д., Евдокимов Ю.М., Островский М.А. Сенсорная биология, сенсорные технологии и создание новых органов чувств человека. // Вестник РАН. - 2000. — №2.-С. 99-108.

307. Евдокимов Ю.М. Жидкокристаллические формы нуклеиновых кислот. // Вестник РАН. - 2003. - Т. 73. -№ 8. -С. 712-721.

308. Скуридин С.Г., Евдокимов Ю.М. Частицы жидкокристаллических дисперсий ДНК как основа для создания чувствительных элементов биосенсоров // Биофизика. - 2004. - Т. 49. --С. 468-486.

309. Preobrazhenskaya M.N., Tevyashova A.N.,Olsufyeva E.N., Huang K.-F.,Huang H.-S. Second generation drugs-derivatives of natural antitumor anthracycline antibiotics daunorubicin, doxorubicin and carminomycin. // J. Med. Science. - 2006. - V. 26. -P. 119-128.

310. Aubel-Sadron G, Londos-Gagliardi D. Daunorubicin and doxorubicin, anthracycline antibiotics, a physicochemical and biological review. // Biochimie. - 1984. - V. 66. -P.333-352.

311. Booser D.J., Hortobagyi G.N. Anthracycline antibiotics in cancer therapy. // Drugs. - 1994. - V. 47. -P.223-258.

312. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. // Горбунова В.А. — М. — 1998.

313. Gause G.F. Antitumor antibiotic carminomycin. // J. Basic Microbiology. - 1980. - V. 20. -P. 219-225.

314. Aboud A., Yap H.Y., Esparza L., Blumenschein G.R., Hortobagyi G., Issell В., Bodey G.P. Carminomycin. A new anthracycline analog in the treatment of advanced breast cancer. // Cancer -1984.-V. 53.-P. 9-12.

315. Dantchev D., Anjo A., Bourut C., Reynes M., Mathe G. Comparative experimental and evaluation of cardiotoxicity and skin toxicity of twelve anthracycline analogs and one anthracendione. // Gann monograph on cancer research. - 1989. - V. 36. -P. 109-115.

316. Pfeffer B. Current concepts of anthracycline cardiotoxicity: pathogenesis, diagnosis and prevention. // Brithish J. Cardiology. - 2009. - V. 16. -P. 85-89.

317. Nadas J., Sun D. Anthracyclines as effective anticancer drugs. // Expert Opin. Drug Discov. -2006. - V. 1 -P. 549-568.

318. Denny W.A. Emerging DNA topoisomerase inhibitors as anticancer drugs. // Expert Opin. Emerging Drugs. - 2004. - V. 9 -P. 91-104.

319. Dal Ben D., Palumbo M., Zagotto G., Capranico G., Moro S. DNA topoisomerase II structures and anthrcycline activity: insights into ternary complex formation. // Current Pharm. Design. - 2007. - V. 13 -P. 2766-2780.

320. Olsufyeva E.N., Tevyashova A.N., Treshalin I.D., Preobrazhenskaya M.N., Piatt D., Klyosov A. Synthesis and anti-tumor activity of new D-galactose containing derivatives of doxorubicin. // Carbohydrate Res. - 2003. - V. 338. -P. 1359-1367.

321. Tevyashova A. N., Shtil A.A, Olsufyeva E.N., Simonova V.S., Samusenko A.V., Preobrazhenskaya M.N. Carminomycin, 14-hydroxycarminomycin and its novel carbohydrate derivatives potently kill human tumor cells and their multidrug resistant variants. // J. Antibiotics. -2004.-V. 57.-P. 143-150.

322. Деженкова Jl.Г., Тевяшова А.Н., Олсуфьева Е.Н., Трещалин И.Д., Штиль А.А., Преображенская М.Н. Антрациклиновые антибиотики и их производные - ингибиторы топоизомеразы I. // Бииорг. Химия. 2008. Т. 34. №3. С. 430-432.

323. Поваров Л.С., Исаева Н.И., Рубашова Л.М., Олсуфьева Е.Н. Необычно протекающая реакция бромирования кетона. // Журнал Орг. Химии - 1979. - Т. 15. -С. 1560-1561.

324. Тевяшова А.Н., Олсуфьева Е.Н., Преображенская М.Н., Клёсов А.А., Зомер Е., Платт Д., Новые конъюгаты противоопухолевого антибиотика доксорубицина с водорастворимым галактоманнаном: синтез и биологическая активность. // Биоорг. Химия. 2007. Т. 33. №1. С. 148-155.

325. Ahmad S., Tester R. Polysaccharides as drug carries. // 22nd International Carbohydrate Symposium.-UK, Glasgow. - 2004. - 23-27 July. - C37.

326. . Domb A.J., Benita S„ Polacheck I., Linden G.: US6011008 (2000).

327. Anthracycline antibiotics. // Khadem H. S. E.-New York: Academic Press. - 1982. - P. 124138.

328. Immunoconjugates. Antibody conjugates in radioimaging and therapy of cancer. // Vogel Carl-Wilhelm.-Oxford: Oxford University Press. - 1987. - P. 189-217.

329. Silverman R. Organic chemistry of drug design and drug action. // San Diego: Elsevier Academic Press. - 2004.

330. Tannock I.F., Rotin D. Acid pH in tumors and its potential for therapeutic exploitation. // Cancer Res. - 1989. - V. 49. -P. 4373-4384.

331. Zhang X., Lin Y., Gillies R.J. Tumor hP and its measurment. // J. Nuclear Medicine. - 2010. -V. 51.-P. 1167-1170.

332. Klyosov A.A., Tevyashova A.N., Olsufyeva E.N., Preobrazhenskaya M.N., Zomer E., Piatt. D. in Carbohydrates and Drug Design. (Eds A.A. Klyosov, Z.J. Witczak, D. Piatt). Oxford University Press, Washington, 2006. P. 105

333. Tevyashova A.N., Klyosov A.A., Olsufyeva E.N., Preobrazhenskaya M.N., Zomer E. In Glycobiology and Drug Design. (Ed. A.A. Klyosov). Oxford University Press, Washington, 2012. P.131

334. Miller M.C., Klyosov A.A., Mayo K.II. The a-galactomannan Davanat binds galectin-1 at a site different from the conventional galectin carbohydrate binding domain. - Glycobiology. - 2009. -V. 19.-P. 1034-1045.

335. Debray C., Vereecken P., Belot N., Tiellard P., Brion J.-P., Pandolfo M., Pochet R. Multifacted role of galectin-3 on human gloiblastoma cell motility. // Biochem. Biophys. Res. Comm. - 2004. - V. 325. - P. 1393-1398.

336. Klyosov A. A., Piatt D., Zomer E. Preclinical studies of anticancer efficacy of 5-fluorouracil when co-administered with the 1,4-p-D-galactomannan. // Preclinica. -2003. - V. l.-P. 175-186.

337. Levin Y., Sela B. Animo acid and peptide derivatives of daunomycin with improved chemotherapeutic activity. // Curr. Chemother. Infections. - 1980. -V. 25. - P. 1685-1687.

338. Mohr J., Johnson M., Cooper T., Lewis J.S. Ostrosky-Zeichner L. Current options in antifungal pharmacotherapy. // Pharmacotherapy. - 2008. - V. 28. - P. 614-645.

339. Pawlak J., Sowinski P., Borowski E., Gariboldi P. Stereostructure of perimycin A. // J. Antibiotics. - 1995. - V. 48 - P. 1034-1038.

340. Tweit R.C., Pandey R.C., Rinehart K.L. Characterization of the antifungal and antiprotozoal antibiotic partricin and structural studies on partricins A and B. // J. Antibiotics. - 1985. - V. 22 -P. 997-1012.

341. Petrou M.A., Rogers T.R. A comparison of the activity of mepartricin and amphotericin B against yeasts. //J. Antimicrob. Chemother. - 1985. -V. 16. - P. 169-177.

342. Alvarez-Elcoro S., Enzler M.J. The macrolides: erythromycin, clarithromycin, and azithromycin. // Maya Clinic Proceedings. - 1999. - V. 74. - P. 613-634.

343. Djokic S., Kobrehel G., Lazarevski G. Antibacterial in vitro evaluation of 10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythromycin A: synthesis and structure activity relationship of its acyl derivatives. // J. Antibiotics. - 1987. -V. 40. - P. 1006-1015.

344. Peters D.IT., Friedel H.A., McTavish D. Azithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. // Drugs. - 1992. - V. 44. - P. 750-799.

345. Bakheit A.H., Al-Hadiya B.M., Abd-Elgalil A.A. Azithromycin. // Profiles Drug Substances, Excipients and Relat. Methodol - 2014. - V. 39. - P. 1-40.

346. Morrison V.A. Echinocandin antifungals: review and update. // Expert Opin. Anti Infective Ther. - 2006. - V. 4. - P. 325-342.

347. Sheehan D.J., Hitchcock C.A., Sibley C.M. Current and emerging azole antifungal derivatives. // Clin. Microbiol Reviews. - 1999. - V. 12. - P. 40-79.

348. Maertens J.A. History of the development of azole derivatives. // Clin. Microbiol. Infect. -2004.-V. 10 (Suppl. 1).-P. 1-10.

349. Demain A.L., Sanchez S. Microbial drug discovery: 80 years of progress. // J. Antibiotics. -2009.-V. 62.-P. 5-16.

350. Borowski E. Novel approaches in the rational design of antifungal agents of low toxicity. // Farmaco. - 2000. - V. 55. - P. 6-8.

351. Jarzebskyi A., Falkowski L., Borowski E. Synthesis and structure-activity relationships of amides of amphotericin B. // J. Antibiotics. - 1987. - V. 40. - P. 1023-1027.

352. Paquet V., Volmer A.A., Carreira E.M. Synthesis and in vitro biological properties of novel cationic derivatives of amphotericin B. // Chemistry. - 2008. - V. 14. - P. 2465-2481.

353. Belakhov V., Shenin Y. Synthesis and antifungal activity of N-benzyl derivatives of amphotericin B. // Pharm. Chem. J. - 2007. - V. 41. - P. 362-366.

354. Cereghetti D.M., Carreira E.M. Amphotericin B: 50 years of chemistry and biochemistry. // Synthesis. -2006. -V. 6. - P. 914-942.

355. Aparicio J.F., Caffrey P., Gil J.A., Zotchev S.B. Polyene antibiotic biosynthesis gene clusters. //Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2003. - V. 61. - P. 179-188.

356. Caffery P., Aparicio J.F., Malpartida F., Zotchev S.B. Biosynthetic engineering of polyene macrolides towards generation of improved antifungal and antiparasitic agents. // Curr. Topics Med. Chem. - 2008. - V. 8. - P. 639-653.

357. Bruheim P., Borgos S.E.F., Tsan P., Sletta H., Ellingsen Т.Е., Lancelin J-M., Zotchev S.B. Chemical diversity of polyene macrolides produced by Streptomyces noursei ATCC11455 and recombinant strain ERD44 with genetically altered polyketide synthase NysC. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - V. 48. - P. 4120-4129.

358. Трещалин И.Д., Слетта X., Боргос С.Е.Ф., Переверзева Э.Р., Воейкова Т.А., Эллингсен Т.Е., Зотчев С.Б. Сравнительный анализ противогрибковой активности in vitro и острой токсичности in vivo аналога нистатина S44HP, полученного методом генной инженерии. // Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - Т. 50. - С. 18-22.

359. Brautaset Т., Sletta Н., Nedal A., Borgos S.E.F., Degnes K.F., Bakke I., Volokhan О., Sekurova O.N., Treshalin I.D., Mirchink E.P., Dikiy A., Ellingsen Т.Е., Zotchev S.B. Improved

antifungal polyeny macrolydes via engineering of the nystatin biosynthetic genes in Streptomyces noursei. // Chem. Biol. - 2008. - V. 15. - P. 1198-1206.

360. Preobrazhenskaya M.N., Olsufyeva E.N., Solovieva S.E., Tevyashova A.N., Reznikova M.I., Luzikov Y.N., Terekhova L.P., Trenin A.S., Galatenko O.A., Treshalin I.D., Michink E.P., Bukhman V.M., Sletta H., Zotchev S.B. Chemical modification and biological evaluation of new semisynthetic derivatives of 28, 29-didehydronystatin AI (S44IIP). A genetically engineered antifungal polyene macrolide antibiotic. // J. Med. Chem. - 2009. - V. 52. - P. 189-196.

361. Jarzebski A., Falkowski L., Borowski E. Synthesis and structure-activity relationship of amides of Amphotericin B. // J. Antibiotics.. - 1982. - V. 35. - P. 220-229.

362. Bruzzese T., Rimaroli C., Bonabello A., Ferrari E., Signorini M. Amide derivatives of partricin A with potent antifungal activity. // Eur. J. Med. Chem. - 1996. - V. 31. - P. 965-972.

363. Preobrazhenskaya M.N., Olsufyeva E.N., Tevyashova A.N., Printsevskaya S.S., Solovieva S.E., Reznikova M.I., Trenin A.S., Galatenko O.A., Treshalin I.D., Pereverzeva E.R., Mirchink E.P., Zotchev S.B. Synthesis and study of the antifungal activity of new mono- and disubstituted derivatives of a genetically engineered polyene antibiotic 28,29-didehydronystatin AI (S44HP). // J. Antibiotics.-2010.-V. 63.-P. 55-64.

364. Tevyashova A.N., Olsufyeva E.N., Solovieva S.E., Printsevskaya S.S., Reznikova M.I., Trenin A.S., Galatenko O.A., Treshalin I.D., Pereverzeva E.R., Mirchink E.P., Isakova E.B., Zotchev S.B., Preobrazhenskaya M.N. Structure-antifungal activity relationships of polyene antibiotics of the Amphotericin B group. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2013. - V. 57. - P. 3815-3822.

365. Brautaset T., Sletta FI., Degnes K.F., Sekurova O.N., Bakke I., Volokhan O., Andreassen T., Ellingsen T.E., Zotchev S.B. New nystatin-related antifungal polyene macrolides with altered polyol region generated via biosynthetic engineering of Streptomyces noursei. // Appl. Environ. Microbiol. - 2011. - V. 77. - P. 6636-6643.

366. Byrne B., Carmody M., Gibson E., Rawlings B., Caffrey P. Biosynthesis of deoxyamphotericins and deoxyamphoteronolides by engineered strains of Streptomyces nodus. // Chem. Biol.-2003.-V. 10.-P. 1215-1224.

367. Carmody M., Murphy B., Byrne B., Power P., Rai D., Rawlings B., Caffrey P. Biosynthesis of amphotericin derivatives lacing exocyclic carboxyl groups. // J. Biol. Chem. - 2005. - V. 280. -P. 34420-34426.

368. Cereghetti D.M., Carreira E.M. Amphotericin B: 50 years of chemistry and biochemistry. // Synthesis. - 2006. - V. 6. - P. 914-942.

369. Gray K.C., Palacios D.S., Dailey I., Endo M.M., Uno B.E., Wilcock B.C., Burke M.D. Amphotericin primarily kills yeast by simply binding ergosterol. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -2011. - V. 109. - P. 2234-2239.

370. Palacios D.S., Dailey I., Siebert D.M., Wilcock B.C., Burke M.D. Synthesis-enabled functional group deletions reveal key underpinnings of amphotericin В ion channel and antifungal activities. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2011. - V. 108. - P. 6733-6738.

371. Tevyashova A.N., Olsufyeva E.N., Preobrazhenskaya M.N. Chemical modification and structure activity relationships of polyene macrolide antibiotics of the Amphotericin В group. // Joint meeting "Macrocycles: synthesis, medicinal chemistry and biological activity", Zagreb (28, 29 апреля 2014), Croatia, P. 2.

372. Qiao Z., Wang Q., Zhang F., Wang Z., Bowling Т., Nare В., Jacobs R.T., Zhang J., Ding D., Liu Y., Zhou H. Chalcone-benzoxaborole hybrid molecules as potent antitrypanosomal agents. // J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - P. 3553 - 3557.

373. Lalak N.J., Morris D.L., Azithromycin Clinical Pharmacokinetics. // Clinical Pharmacokinetics. - 1993. - V. 25. - P. 370 - 374.

374. Gladue R.P, Bright G.M., Isaacson R.E., Newborg M.F. In vitro and in vivo uptake of azithromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at sites of infection. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1990. - V. 34. - P. 1056 - 1060.

375. Liu P., Allaudeen H., Chandra R., Philips K., Jungnik A., Breen J.D., Sharma A. Comparative pharmacokinetics of azithromycin in serum and white blood cells of healthy subjects receiving a single-dose extended-release regimen versus a 3-day immediate-release regimen. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2007. - V. 51. - P. 103 - 109.

376. Deresinski S. Vancomycin in combination with other antibiotics for the treatment of serious Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus infections. // Clinical Infectious Diseases. - 2009. - V. 49.-P. 1072- 1079.

377. Marti'nez J.A., Horcajada J.P., Almela M., Marco F.,Soriano A., Garci'a A., Marco M.A., Torres A., Mensa J. Addition of a macrolide to a b-lactam-based empirical antibiotic regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic Pneumococcal pneumonia. // Clin. Infect. Dis.. - 2003. - V. 36. - P. 389 - 395.

378. Sztaricskai F., Pelyva's-Ferenczik I. Chemistry of carbohydrate components. In Glycopeptide Antibiotics, 1st edn (Ed. Nagarajan R.). // 1994. - Marcel Dekker, New York, NY, USA.

379. Gause G.F., Brazhnikova M.G., Lomakina N.N., Berdnikova T.F., Fedorova G.B., Tokareva N.L., Borisova V.N., Batta G. Eremomycin - new glycopeptide antibiotics. Chemical properties and structure. // J. Antibiotics. - 1989. - V. 42. - P. 1790-1799.

380. Pal S. A journey across the sequential development of macrolides and ketolides related to erythromycin. // Tetrahedron. - 2006. - V. 62. - P. 3171-3200.

381. Ma C., Liu Z., Song H., Jiang R., He F., Ma S. Synthesis and antibacterial activity of novel 11,12-cyclic carbonate azithromycin 4"-0-carbamate derivatives. // J. Antibiotics. - 2010. - V. 63. -P. 3-8.

382. Ma S., Jiao B., Liu Z., Wang H., Xian R., Zheng M., LouH. Synthesis and antibacterial activity of 4",11-di-O-arylalkylcarbamoyl azithromycin derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2009.-V. 19.-P. 1698-1701.

383. Ma X., Zhang L., Wang R., Cao J., Liu C., Fang Y., Wang J., Ma S. Novel C-4"-modified azithromycin analogs with remarkably enhanced activity against erythromycin-resistant Streptococcus pneumonia: The synthesis and antimicrobial evaluation. // Europ. J. Med. Chem. -2011.-V. 46.-P. 5196-5205.

384. Koelsch F. 6-Bromo-2-naphthol. // Org. Syntheses Coll. Vol. - 1955. - V. 3. - P. 132.

385. D. C. Young. Computational Chemistry: A Practical guide for applying techniques to real-world problems, John Wiley & Sons, 2001.

386. AnaSpec, Inc., San Jose, CA 95131, cast number 22501.