Поиск и изучение новых антибиотиков ингибиторов синтеза белка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Остерман, Илья Андреевич

• Остерман, Илья Андреевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Остерман, Илья Андреевич

Содержание

Список сокращений

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Что такое антибиотик?

1.2. Классификация антибиотиков по механизму действия

1.3. Антибиотики, нарушающие синтез белка. Молекулярные основы механизма

действия

1.3.1. Касугамицин препятствует инициации трансляции канонических мРНК

1.3.2. Эдеин препятствует связыванию инициаторной тРНК с малой субчастицей

1.3.3. Пактамицин ингибирует первую транслокацию

1.3.4. Ортосомицины - эвернимицин и авиламицин ингибиторы инициации и элонгации трансляции

1.3.5. GE81112 связывается с 30S субчастицей и ингибирует связывание инициаторной тРНК

1.3.6. Фурвина или G1 нарушает связывание инициаторной тРНК в Р-сайте

1.3.7. Тетрациклин ингибирует аккомодацию тРНК в А-сайте

1.3.8. Кирромицины и энацилоксины замораживают EF-Tu на рибосоме

1.3.9. GE2270A и пулвомицин ингибируют образование тройного комплекса

1.3.10. Аминогликозиды вызывают ошибки при синтезе белка

1.3.11. Роль взаимодействия между белками S4, S5, S12 и стрептомицином в определении точности трансляции

1.3.12. Спектиномицин стабилизирует переходное состояние при транслокации

1.3.13. Виомицин блокирует транслокацию, стабилизируя гибридное состояние

1.3.14. Негамицин нарушает декодирование и транслокацию

1.3.15. Одилорхабдины вызывают ошибки в трансляции за счет привязывания тРНК к рибосоме

1.3.16. Пуромицин вызывает преждевременный обрыв полипептидной цепи

1.3.17. Гигромицин А препятствует аккомодации ССА-конца А-сайтовой тРНК

1.3.18. Хлорамфеникол связывается в ПТЦ и вызывает субстрат-зависимое ингибирование трансляции

1.3.19. Оксазолидиноны ингибируют аккомодацию А-сайтовой тРНК

1.3.20. Линкозамиды препятствуют связыванию А-сайтовой тРНК

1.3.21. Бластицидин С нарушает позиционирование 3'-конца Р-сайтовой тРНК

2

1.3.22. Спарсомицин предотвращает аккомодацию А-сайтовой тРНК и усиливает Р-

сайтовое связывание

1.3.23. Плевромутилины блокируют А- и Р- сайты в ПТЦ

1.3.24. Макролиды блокируют рост новой полипептидной цепи

1.3.25 Стрептограмины А и Б действуют синергично, ингибируя синтез белка

1.3.26 Пролин-богатые пептиды, нарушающие синтез белка

1.3.26.1. Онкоцин-подобные пролин-богатые пептиды

1.3.26.2. Апидацин-подобные пролин-богатые пептиды

1.3.27 Тиопептидный антибиотик, тиострептон нарушает аккомодацию факторов трансляции на рибосоме

1.3.28 Фузидовая кислота препятствует диссоциации EF-G с рибосомы

2. Материалы и методы исследования

2.1. Реактивы

2.2. Олигонуклеотиды, штаммы и плазмиды

2.3. Буферы и растворы

2.4. Работа с бактериальными клетками

2.5. Работа с ДНК

2.6.Работа с РНК

2.7.Работа с белками

2.8.Определение эффективности образования дипептида, трипептида и дипептид-пуромицина

2.9. Определение структуру комплекса антибиотика и рибосомы 70S Thermus thermophilus

2.10. Хроматографическое выделение амикумацина А

3. Результаты и обсуждение

3.1. Высокопроизводительная система in vivo обнаружения ингибиторов синтеза белка

3.1.1. Создание двойной репортерной конструкции pDualrep2

3.1.2. Верификация полученной репортерной конструкции при помощи антибиотиков с известным механизмом действия

3.1.3. Высокопроизводительное использование репортерной системы

pDualrep2

3.2. Мадумицин II, стрептограмин А подавляет синтез белка, нарушая положение 3'-концов тРНК в А- и Р-сайтах

3.2.1. Стрептограмины А индуцируют репортерную систему pDualrep2

3

3.2.2. Мадумицин II подавляет синтез белка, препятствуя образованию первой пептидной связи

3.2.3. Структура комплекса рибосома-мадумицин II

3.2.4. Мадумицин II не препятствует связыванию тРНК, но нарушает правильное расположение 3'-концов А- и Р-сайтовой тРНК

3.2.5. Мадумицин II вызывает конформационные изменения в ПТЦ

3.3. Клебсазолицин - тиазол-оксазол-модифицированный микроцин, препятствующий выходу синтезируемого белка из рибосомы

3.3.1. Клебсазолицин новый ингибитор синтеза белка

3.3.2. Рибосома - мишень для действия клебсазолицина

3.3.3. Клебсазолицин связывается в рибосомном туннеле

3.3.4. Место связывание клебсазолицина перекрывается с сайтами связывания других антибиотиков

3.3.5. Клебсазолицин препятствует продвижению рибосомы по мРНК

3.4. Амикумацин А - новый ингибитор синтеза белка, нарушающий транслокацию

3.4.1. Поиск новых ингибиторов трансляции среди метаболитов культивируемых почвенных микроорганизмов

3.4.2. Выделение активного компонента из культуральной жидкости штамма Bacillus pumilus

3.4.3. Амикумацин А подавляет синтез белка в бесклеточной системе, в то время как амикумацин Б не оказывает такого эффекта

3.4.4. Мутации в рРНК обеспечивают устойчивость к действию амикумацина А

3.4.5. Амикумацин А связывается в Е-сайте 30S субчастицы рибосомы

3.4.6. Амикумацина А препятствует продвижению рибосомы по мРНК

3.4.7. Мутации в EF-G снижают ингибирующую активность амикумацина А

3.4.8. Амикумацин и пактамицин имеют общий сайт связывания, но различный механизм действия

3.5. Заключение

Выводы

Список литературы

Благодарности

Список сокращений ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота РНК - рибонуклеиновая кислота 50S - большая субчастица рибосомы 30S - малая субчастица рибосомы мРНК - матричная РНК тРНК - транспортная РНК рРНК - рибосомная РНК IF1, IF2, IF3 - факторы инициации 1, 2, 3 EF-Tu - фактор элонгации Tu EF-G - фактор элонгации G RF1, RF2, RF3 - факторы терминации 1, 2, 3 RRF - фактор рециклирования аа-тРНК - аминоацил-тРНК РСА - рентгеноструктурный анализ КриоЭМ - крио-электронная микроскопия E. coli - Escherichia coli S. aureus - Staphylococcus aureus T. thermophilus - Thermus thermophilus H. marismortui - Haloarcula marismortui D. radiodurans - Deinococcus radiodurans T70S - 70S рибосома Thermus thermophilus H70S - 70S рибосома Haloarcula marismortui D70S - 70S рибосома Deinococcus radiodurans E70S - 70S рибосома Escherichia coli

ПЦР - полимеразная цепная реакция

поли-и - последовательность нуклеотидов, состоящая только из урацилов поли-А - последовательность нуклеотидов, состоящая только из аденинов ПААГ - полиакриламидный гель БМБ - диметилсульфат

КеШоха1 - 3-этокси-1,1-дигидрокси-2-бутанонон

СМСТ - -циклогексил-(2-морфолиноэтил) карбодиимид мето-п-толуолсульфонат

РЬе-тРНКРЬе - для всех тРНК: РЬе указывает какая аминокислота присоединена к тРНК,РЬе - на специфичность данной тРНК по отношению к аминокислоте.

1Ме1 - формилметионин

ЛеРЬе - 4-ацетил-Ь-фенилаланин

Для обозначения аминокислотных остатков, нуклеотидов, олиго- и полинуклеотидов использовали символы, рекомендованные Комиссией по номенклатуре союза биохимиков (ШБ). Префикс (дезокси) при обозначении нуклеозидов, олигорибонуклеотидов, НК-дуплексов в большинстве случаев опущен. Все сокращения названий химических соединений даны в латинской транскрипции. Латинские названия генов приводятся курсивом со строчной буквы, а белков - прямым шрифтом с заглавной.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск и изучение новых антибиотиков ингибиторов синтеза белка»

Введение

Бактериальные инфекции — основная причина смертности на протяжении всей истории человечества. Никакие катастрофы не уносили столько жизней, сколько эпидемии чумы, холеры и туберкулеза. Даже во время войны люди чаще гибли от кишечных инфекций и других бактериальными заболеваний, чем на поле боя. Коренным образом ситуация изменилась только в XX веке. Гениальное открытие антибактериальной активности гриба РвтсШтт notatum Александром Флемингом [6] и разработка методов промышленного получения пенициллина Хоурдом Флори и Эрнстом Чейни [59] дали человечеству в руки мощное оружие для борьбы с бактериями. Обнаруженный вскоре Зелманом Ваксманом стрептомицин [4] открыл «золотой век» поиска новых антибиотиков. За довольно короткий период было найдено множество разнообразных молекул с антибактериальной активностью. В конце 1970х эффективность поиска новых антибиотиков значительно снизилась, а бактерии, наоборот, начали демонстрировать стремительный рост распространения устойчивости к лекарствам. Прошло более семидесяти лет после массового внедрения антибиотиков, а люди, даже в развитых странах, продолжают умирать от бактериальных инфекций. В связи с этим поиск новых антибиотиков остается важной практической задачей.

Около половины известных антибиотиков подавляют синтез белка [2], нарушая работу рибосомы на стадии инициации, элонгации или терминации. По сравнению с размером рибосомы антибиотики крайне маленькие молекулы, однако, они способны полностью заблокировать работу этого сложного рибонуклеопротеидного комплекса. Такая эффективность достигается благодаря связыванию в функционально-значимых центрах рибосомы - пептидил-трансферазном, декодирующим, а также в рибосомном туннеле, через который выходит синтезируемый пептид. Интересно, что антибиотики с различной структурой зачастую связываются в одном и том же участке и даже контактируют с одними и теми же нуклеотидами. В связи с этим, только на основе химического строения вещества не имеющего сходства с уже известными ингибиторами биосинтеза белка, крайне трудно заранее предсказать, действительно ли рибосома или аппарат трансляции представляют собой мишень для нового антибиотика. Разработке быстрого и эффективного метода поиска антибиотиков, нарушающих работу рибосомы, посвящена данная работа.

Открытие флуоресцентных белков сделало возможным создавать простые и эффективные репортерные системы для визуализации разнообразных клеточных процессов. Изменение уровня экспрессии гена флуоресцентного белка можно легко

детектировать даже, не разрушая клетки, а внесение тех или иных регуляторных элементов в область ДНК, предшествующую кодирующей флуоресцентный белок, превращает полученную генно-инженерную конструкцию в инструмент изучения жизнедеятельности клетки. Задача сделать экспрессию флуоресцентного белка зависимой от механизма действия антибиотика, а особенно антибиотика, нарушающего синтез белка, на первый взгляд, представляется не тривиальной - ведь если антибиотик нарушает синтез белка, то синтез флуоресцентного белка тоже должен быть нарушен. Для преодоления этого препятствия за основу разработанной системы скрининга был взят природный генетический элемент, аттенюатор триптофанового оперона, в котором остановка синтеза белка в итоге приводит к повышению экспрессии регулируемого гена. Работа при сублетальной концентрации антибиотика позволяет оценить механизм его воздействия на клетки, при том, что сами бактерии не погибают и способны синтезировать флуоресцентный репортерный белок.

После успешной разработки системы определения механизма действия антибиотиков in vivo, был проведен поиск новых ингибиторов трансляции среди различных природных образцов. В культуральной жидкости бактерии Bacillus pumilus была обнаружена антибактериальная активность, нарушающая синтез белка. В ходе выделения и очистки активного компонента было определено, что ею обладает амикумацин А. В дальнейшей работе, механизм действия этого антибиотика был подробно изучен на биохимическом и структурном уровне. Также был изучен представитель класса тиазол-оксазол-модифицированных пептидов - клебсазолицин. В отличие от самого известного антибиотика из этого класса, микроцина Б17, который ингибирует гиразу и нарушает биосинтез ДНК, клебсазолицин взаимодействует с рибосомой и блокирует синтез белка.

Нами также была показана возможность использования разработанной нами репортерной системы не только для поиска новых ингибиторов трансляции, но и для функциональной характеристики и сравнения уже известных. В ходе изучения мадумицина II были получены новые данные о механизме действия стрептограминов А. Впервые было показано, что стрептограмины А не препятствуют связыванию тРНК с рибосомой, а нарушают правильное позиционирование их 3'-концов. Полученные структурные данные объяснили возможные механизмы устойчивости к данному классу антибиотиков.

Созданная нами репортерная система обладает уникальным свойством: она

позволяет обнаружить антибиотики, нарушающие синтез белка и сходные между собой не

по структуре, а по механизму их действия. Совершенно разные молекулы, изученные в этой

работе, амикумацин А, клебсазолицин и мадумицин II нарушают синтез белка и вызывают

8

индукцию экспрессии репортерного белка. Использование данной системы в высокопроизводительном режиме сделает направленный поиск ингибиторов синтеза белка более эффективным и будет способствовать разработке новых антибактериальных препаратов.

1. Обзор литературы

1.1. Что такое антибиотик?

Слово «антибиотик» давно вошло в повседневную лексику, но люди, которые его употребляют, не всегда подразумевают одно и то же. Для кого-то антибиотик - это «магическая пуля» Пауля Эрлиха, способная поразить любую болезнь, кто-то, вслед за Зелманом Ваксманом, признает антибиотиком только продукт жизнедеятельности одного микроорганизма, способный убивать другой микроорганизм. Как и с большинством биологических терминов, единого, «правильного» определения слова антибиотик не существует. То или иное значение выражает взгляд ученого или группы ученых, и прежде чем приступить к обзору современных знаний об антибиотиках, нарушающих синтез белка, необходимо разобраться с определениями этого слова и выбрать наиболее подходящие для использования в данной работе.

Если в русском языке слово «антибиотик» - существительное, то в английском, в котором оно впервые и прозвучало, оно сначала было прилагательным [228]. Но и английский язык для этого слова не совсем родной. Впервые об антибиозе (antibiose) и антибиотичности (antibiotique) написал французский миколог Виллемин в конце девятнадцатого века, описывая антагонистические эффекты между микроорганизмами. Виллемин использовал его, чтобы описать любое соединение, которое вызывает повреждение или разрушение живой материи, особенно микроорганизмов. Во французском учебнике 1928 года есть 80 страничная секция с названием «L'Antibiose».

Антибиоз (существительное) впервые используется в научной публикации в 1928 году, с 29-го по 32-й год не используется, в 33-м году дважды, в 35-м трижды, в 38-м один раз, в 39-м и 40-м три раза. По семь статей, посвященных антибиозу, вышло 41-м и 42-м, в 43 году появляется прилагательное «антибактериальный» (antibiotic) в сочетании со словами «действие» и «вещество».

Оксфордский словарь 1933 года выпуска определяет значение прилагательного «антибактериальный» (antibiotic) как «повреждающий или разрушающий живую материю». В английском языке суффикс «ic» используется для образования прилагательного от других частей речи. Ваксман в своем определении заменил словосочетание «antibiotic compound» на просто «antibiotic» и таким образом превратил прилагательное в существительное. Энергия и научный вклад этого великого ученого закрепили новое слово в английском и многих других языках. Ваксман уделял много значения правильной формулировке

значения слова «антибиотик», подчеркивая, что оно должно относиться только к продуктам микробного метаболизма. Выступая в 1956 году, он сказал:

«Говоря об антибиотиках, мы говорим только о продуктах жизнедеятельности микробов. Не о растительных или животных метаболитах».

По Ваксману антибиотики продуцируются только микробами и действуют только на микробов. Называть антибиотиками обладающие противораковой активностью вещества микробного происхождения он не разрешал. Далеко не сразу и не все ученые согласились использовать новый термин. Например, Флори не хотел для описания лекарств использовать термин, буквально означающий «против жизни», и предпочитал слово «бактериостаты» (bacteriostat). Также предлагались термины «антибиотин» (апйЫойп) и «микоин» (тусоте). Тем не менее, термин, предложенный Ваксманом, оказался наиболее популярным, хотя его «хозяину» так и не удалось убедить научное сообщество в абсолютной верности и правильности своей формулировки.

Не любые вещества, убивающие бактерии, стоит называть антибиотиками. Задолго до открытия патогенных микроорганизмов эмпирически был найдены разнообразные способы борьбы с инфекциями. Всевозможные антисептики, фумиганты, обеззараживающие средства, такие как спирты, карболка, мыла и т.д. применялись для удаления бактерий, как с предметов, например, хирургических принадлежностей, так и напрямую с пациента, при обработке открытых ран. Для того, чтобы провести четкую границу между «настоящими антибиотиками» и дезинфицирующими средствами, можно первые называть - противоинфекционными препаратами, а вторые - биоцидными.

Противоинфекционные препараты могут ингибировать или инактивировать микроорганизмы, связанные с инфекционными заболеваниями животных, растений и людей. Эти лекарства должны действовать специфически на определенный тип микроорганизма. Напротив, биоцидные препараты — это химические или физические агенты, которые используются для обработки неживых и неодушевленных предметов или кожи и слизистых оболочек. Стоит особенно отметить, что противоинфекционные препараты должны иметь специфический механизм действия и обладать минимальной токсичностью, в то время как биоцидные имеет много мишеней и высокую токсичность.

Открытие связи между возникновением болезней и присутствием в организме бактерии привело к необходимости создания таких веществ, которые бы убивали бактерии, не причиняя при этом вреда человеку, т.е. хемотерапевтических агентов. Первым создателем таких соединений может быть назван Пауль Эрлих, обнаруживший, что

некоторые вещества для окраски тканей окрашивают бактериальные клетки и не окрашивают клетки животных. Из этого наблюдения он сделал совершенно гениальное предположение, что должны существовать такие молекулы, которые будут специфически убивать бактериальные клетки.

«Представьте организм, инфицированный определенным типом бактерии. Было бы легко его вылечить, имея вещество, специфически действующее на эту бактерию и не действующее на клетки организма. Такие вещества были бы магическими пулями» - Пауль Эрлих [5].

Эрлиху удалось найти вещество для борьбы с сифилисом и трипаносомой, арсфенамин - вещество 606, названное по порядковому номеру при синтезе. Эксперименты Эрлиха можно считать первым примером скрининга молекул для поиска специфической активности. Молекула затем была названа Сальварсан - мышьяк, который спасает. Несмотря на то, что арсфенамин имеет серьезные побочные эффекты, его можно назвать первым хемотерапевтическим агентом. Эрлих, развивая свою идею поиска специфических агентов против конкретных организмов, предположил, что и против раковых клеток могут быть найдены специфические ингибиторы. Сейчас под хемотерапевтическим лекарством чаще подразумевают противораковые препараты, хотя тот же пенициллин полностью соответствует определению этого термина.

После открытия пенициллина и стрептомицина были найдены многие другие

клинически значимые антибиотики- полимиксин (1947), хлорамфеникол (1949), нистатин

(1951) (первый противогрибковый препарат). Однако, в течение «Золотого века

антибиотиков» были найдены не только природные, но и созданы синтетические

соединения, например, фторхинолоны были открыты в 1949. С самого появления их

старались не называть антибиотиками, используя термин «синтетические

антибактериальные агенты». Распространение устойчивости к уже найденным природным

антибиотикам обусловило развитие подходов к их химической модификации с целью

повысить их эффективность и преодолеть устойчивость бактерий. Эти молекулы уже не

были продуктами метаболизма микроорганизма, а определение Ваксмана предполагало,

что только продукты природного происхождения и только произведенные микробами

могут называться антибиотиками. Даже сульфаниламиды, открытые в 1930х годах, не

считались в его понимании антибиотиками. Ваксману хотелось дать четкое и емкое

определение, описывающие совершенно конкретный вид биологически активных молекул.

Проблема заключается в том, что «антибиотики» настолько глубоко вошли в современную

жизнь людей, что сейчас нужен уже не специфический термин, чтобы отделить конкретную

12

группу молекул, а термин для того, чтобы отделить другие молекулы, никак не связанные с борьбой с инфекциями. С точки зрения пациента не так важно, как была получена молекула - из бактерий, растений или синтезирована, но очень важно какую болезнь ее можно вылечить. Сейчас, когда при гриппе люди начинают принимать антибиотики, не понимая, что они не способны бороться с вирусами, важно донести более общее определение антибиотика - вещества, убивающего или подавляющего рост бактерий, произведённого живой природой или синтетически, нетоксичного для человека. Слово микробы или микроорганизмы тоже следует исключить из этих определений, так как возникло оно в то время, когда люди еще не знали, что «маленькие животные» могут быть совсем разными по своей структуре, что и бактерии, и грибы, могут вызывать болезни, но при этом совершенно не похожи друг на друга и специфические лекарства для них нужны разные. В результате мы приходим к выводу, что прилагательные «антибиотический» и «антибактериальный» это синонимы, а универсальным существительным для таких молекул должно быть слово - антибиотик.

1.2.Классификация антибиотиков по механизму действия

Антибиотики можно классифицировать разными способами, однако, в рамках данной работы наиболее разумным представляется разделить их по механизму действия. Специфический механизм действия, нарушение конкретного процесса в бактериальной клетке обеспечивает высокую селективность большинства антибиотиков, так как в человеческих клетках подобные процессы или не протекают, или структура их участников сильно отличается. Основные механизмы действия - это ингибирование биосинтеза клеточной стенки, нарушение структуры мембраны, подавление синтеза белка, синтеза нуклеиновых кислот или нарушение метаболических процессов (рис. 1). Основная причина того, почему необходимо искать новые антибиотики - это возникновение и распространение, бактерий, устойчивых к уже имеющимся антибиотикам. Механизмы устойчивости могут быть как «врожденные», за счет различий в геномах бактерий, так и «приобретенные», за счет мутаций и обмена генетическим материалом между бактериями.

Рисунок 1. Наиболее распространенные механизмы действия антибиотиков и способы возникновения устойчивости [290].

Антибиотики, подавляющие биосинтез клеточной стенки

он

Рисунок 2. Примеры антибиотиков, подавляющих биосинтез клеточной стенки.

Р-лактамные антибиотики - наиболее широко используемая группа антибиотиков. Их характерная особенность наличие Р-лактамного кольца в структуре. В эту группу входят

цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы и производные пенициллина [7]. Большинство Р-лактамных антибиотиков нарушают образование пептидогликанового слоя бактериальной клеточной стенки, необратимо связываясь с белками, участвующими в его образовании. Пенициллины, полученные из грибов Penicilium, были открыты самыми первыми. Они хорошо подавляют рост как грамположительных стрептококков и стафилококков, так и некоторых грамотрицательных бактерий. Пенициллин G используется для лечения таких болезней, как сифилис, гонорея, менингит и т.д. Поскольку к пенициллину G быстро возникает устойчивость за счет ферментов, разрушающих Р-лактамное кольцо (Р-лактамаз), были разработаны новые производные пенициллина, преодолевающие устойчивость, а также ингибиторы Р-лактамаз, применяемые совместно с пенициллинами. Были созданы пенициллины для борьбы с псевдомонадами, представляющими серьезную проблему в медицинских учреждениях [261].

Полипептидные антибиотики - класс антибиотиков, содержащих небелковые полипептидные последовательности. Первый представитель этого класса - бацитрацин -был открыт в 1945 году [120]. Бацитрацин ингибирует биосинтез клеточной стенки, нарушая дефосфорилирование С55-изопренил пирофосфата [256]. Бацитрацин активен против стафилококков и S. pyogenes, побочных эффектов у этого антибиотика обычно нет. Основной механизм устойчивости связан с активацией эффлюкс системы (активный экспорт антибиотика) из клетки. В другом случае происходит гиперэкспрессия ундекапренол киназы, которая превращает изопренил пирофосфат в ундекапренол фосфат, на который бацитрацин не действует [ 109].

Гликопептидные антибиотики состоят из гликозилированного циклического или полициклического пептида нерибосомного происхождения. Эти антибиотики ингибируют синтез клеточной стенки, нарушая синтез пептидогликанов. Ванкомицин - первый представитель этого класса, выделенный в 1953 году, используется при профилактике и лечении заболеваний, вызываемых грамположительными бактериями, которые не поддаются лечению менее токсичными антибиотиками [8]. Основной способ развития устойчивости заключается в активации генов, отвечающих за синтез таких предшественников клеточной стенки, которые имеют слабое сродство к ванкомицину.

Фосфомицин - антибиотик широкого спектра действия, разработанный в 1969 году

[9]. Это бактерицидный антибиотик, который нарушает биосинтез клеточной стенки за счет

ингибирования фермента UDP-N-ацетилглюкозамин-З-енолпирувилтрансферазы [3].

Фосфомицин обычно применяется для лечения инфекций мочевых путей, в сочетании с

другими антибиотиками он хорошо действует на мультирезистентные грамположительные

15

и грамотрицательные штаммы. Устойчивость возникает или благодаря генам, модифицирующим сам фосфомицин (¡08А3, глутатион Б-трансфераза), или за счет модификации белка мишени антибиотика [14].

Циклосерин был открыт в 1955 году и использован для лечения туберкулеза [84]. Этот антибиотик нарушает биосинтез клеточной стенки, ингибируя фермент аланин рацемазу и Б-аланин лигазу [214]. Циклосерин - антибиотик второго ряда для лечения туберкулеза, поэтому его следует использовать только против устойчивых форм. Устойчивость возникает в первую очередь за счет мутаций в белках-мишенях антибиотика.

Антибиотики, действующие на клеточную мембрану.

Рисунок 3. Примеры антибиотиков, нарушающих структуру клеточной мембраны.

Липопептиды - это молекулы, состоящие из липида, присоединенного к пептиду, например, даптомицин, который был открыт в конце 80х [70]. Даптомицин убивает бактериальную клетку, нарушая функционирование мембраны, в результате чего пропадает мембранный потенциал и подавляется синтез белков, ДНК и РНК. Даптомицин действует на грамположительные патогены, в том числе устойчивый к ванкомицину стафилококк. Механизм действия даптомицина до конца не определен, что затрудняет определение и механизмов устойчивости. В некоторых случаях она возникает за счет распространения генов, продукты которых способны гидролизовать антибиотик [268].

Бедаквилин был открыт в 2005 году [17], это был первый за сорок лет новый противотуберкулёзный препарат. Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов — новому классу противотуберкулёзных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы

16

микобактерий (аденозин 5'трифосфат-синтазы) — фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки. Основной механизм устойчивости - мутации в белках-мишенях.

Полимиксины были открыты в 1940-1950 годах, выделены из различных штаммов Paenibacillus polymyxa [13]. Полимиксины имеют в своей структуре циклический пептид. Они связываются с липополисахаридами внешней мембраны и разрушают внешнюю и внутреннюю мембраны за счет гидрофобного хвоста. Полимиксины действуют на грамотрицательные бактерии, и их применяют в случае, когда другие антибиотики не сработали, например, в случае мультирезистентных форм Pseudomonas aeruginosa. Устойчивость к полимиксинам возникает за счет активации эффлюкс системы и модификации липидов при помощи различных полисахаридов, в результате чего активность этих антибиотиков заметно снижается [183].

Антибиотики, нарушающие синтез белка

Рисунок 4. Примеры антибиотиков, нарушающих синтез белка.

Основная часть обзора литературы данной работы посвящена ингибиторам синтеза белка и механизму их действия, поэтому в данном разделе будут лишь кратко описаны и перечислены основные ингибиторы трансляции, используемые на практике.

Аминогликозиды - класс антибиотиков, содержащих в своей структуре амино производные сахаров. Канамицин - бактерицидный аминогликозид, выделенный из бактерии Streptomyces kanamyceticus [271]. Связываясь с 30S субчастицей, он вызывает ошибки в процессе синтеза белка. Канамицин имеет широкий спектр действия, подавляя как рост грамположительных и грамотрицательных бактерий [212]. Устойчивость возникает за счет модификации мишени или самого антибиотика (фосфорилирование).

Хлорамфеникол, выделенный из штамма Streptomyces venezuelae, используется в клинике с 1949, эффективно действует на грамположительные бактерии, в том числе метициллин устойчивый стафилококк, а также на грамотрицательные, но не на P. auruginosa или штаммы Enterobacter [11]. Хлорамфеникол проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому может быть использован для лечения бактериальных инфекций головного мозга. Устойчивость возникает за счет модификации мишени или самого антибиотика (ацетилирование).

Эритромицин - представитель группы макролидов, был выделен в 1949 года из штамма Saccharopolyspora erythraea. В высокой концентрации эритромицин ингибирует рост бактериальной клетки за счет остановки синтеза белка. Спектр действия аналогичен спектру действия пенициллина, поэтому его обычно дают пациентам с аллергией на пенициллины. Кетолиды - производные эритромицина [231]. Например, телитромицин, первый кетолид, используемый в практике, действует на многие устойчивые к макролидам штаммы за счет повышения эффективности связывания с рибосомой. Устойчивость возникает в первую очередь за счет модификации мишени, в данном случае метилирования рибосомной РНК.

Тетрациклины - группа антибиотиков широкого спектра действия. Хлортетрациклин - первый тетрациклин, открытый в 1945 году [121]. Связываясь с 30S рибосомной субчастицей, тетрациклины препятствуют посадке тРНК с аминокислотой. Тетрациклины используются для лечения инфекций мочевых путей, особенно в случае в случае аллергии на пенициллины и другие ß-лактамы. Устойчивость возникает в первую очередь за счет активации эффлюкс систем, также существуют специальные защитные белки, препятствующие взаимодействию тетрациклинов с мишенью.

Фузидовая кислота - липофильный стероидный антибиотик с сильной активностью против грамположительных бактерий. Фузидовая кислота блокирует синтез белка за счет нарушения работы элонгационного фактора G, отвечающего за транслокацию. В клинике фузидовую кислоту используют при лечении метициллин устойчивого стафилококка. Мутации в сайте связывания антибиотика обеспечивают высокий уровень устойчивости.

Оксазолидиноны - класс соединений, содержащих 2-оксазолидон. Первый из них был открыт в конце 80х [76]. Линезолид, единственный применяемый в клинике оксазолидинон, ингибирует рост многих грамположительных бактерий, нарушая синтез белка. Устойчивость обусловлена мутациями в мишени, т.е. в рибосомной РНК или рибосомных белках.

Стрептограмины были впервые выделены в 1953 году [55]. Этот класс антибиотиков может быть разделен на два - А и Б. Оба, связываясь с рибосомой, нарушают синтез белка. Интересно, что связывание стрептограмина А, увеличивает активность стрептограмина Б в сто раз. Стрептограмины активны против ванкомицин устойчивых штаммов, но основное применение они нашли в сельском хозяйстве. Мутации в рибосомной РНК, а также модификация самих антибиотиков вызывают устойчивость.

Мупироцин - бактерицидный антибиотик, действующий как на грамотрицательные, так и грамположительные бактерии, был получен в 1971 году [94] из штамма Pseudomonas fluorescens. Мупироцин нарушает синтез белка за счет связывания с изолейцин тРНК-синтетазой. Устойчивость возникает за счет мутаций в белке мишени.

Антибиотики, действующие на биосинтез нуклеиновых кислот

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Остерман, Илья Андреевич, 2018 год

Список литература

1. Bradford P.A., Jones C.H. Tetracyclines // Antibiotic Discovery and Development, Vols 1 and 2. 2012. — C. 147-179.

2. Brandi L., Fabbretti A., Pon C.L., Dahlberg A.E., Gualerzi C.O. Initiation of protein synthesis: a target for antimicrobials // Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2008. ^ 12. № 5. — C. 519534.

3. Brown E.D., Vivas E.I., Walsh C.T., Kolter R. Mura (Murz), the Enzyme That Catalyzes the First Committed Step in Peptidoglycan Biosynthesis, Is Essential in Escherichia-Coli // Journal of Bacteriology. 1995. ^ 177. № 14. — C. 4194-4197.

4. Comroe J.H. Pay Dirt - Story of Streptomycin .1. From Waksman to Waksman // American Review of Respiratory Disease. 1978. T 117. № 4. — C. 773-781.

5. Demain A.L., Sanchez S. The Need for New Antibiotics // Antibiotics: Current Innovations and Future Trends. 2015. — C. 65-82.

6. Fleming A. On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to Their Use in the Isolation of B. Influenzae. // British Journal of Experimental Pathology. 1929. ^ 10. № 3. — C. 226-236.

7. Holten K.B., Onusko E.M. Appropriate prescribing of oral beta-lactam antibiotics // American Family Physician. 2000. ^ 62. № 3. — C. 611-620.

8. Levine D.P. Vancomycin: A history // Clinical Infectious Diseases. 2006. ^ 42. — C. S5-S12.

9. MacGowan A., Albur M. Frontline antibiotic therapy // Clinical Medicine. 2013. T 13. № 3. — C. 263-268.

10. White J.P., Cantor C.R. Role of Magnesium in Binding of Tetracycline to Escherichia Coli Ribosomes // Journal of Molecular Biology. 1971. ^ 58. № 1. — C. 397-&.

11. Neu H.C., Gootz T.D. Antimicrobial Chemotherapy // Medical Microbiology th, Baron S. — Galveston (TX), 1996.

12. Aarestrup F.M., Jensen L.B. Presence of variations in ribosomal protein L16 corresponding to susceptibility of enterococci to oligosaccharides (Avilamycin and evernimicin) // Antimicrob Agents Chemother. 2000. T 44. № 12. — C. 3425-7.

13. Ainsworth G.C., Brown A.M., Brownlee G. Aerosporin, an antibiotic produced by Bacillus aerosporus Greer // Nature. 1947. ^ 159. № 4060. — C. 263.

14. Alrowais H., McElheny C.L., Spychala C.N., Sastry S., Guo Q., Butt A.A., Doi Y. Fosfomycin Resistance in Escherichia coli, Pennsylvania, USA // Emerg Infect Dis. 2015. T 21. № 11. — C. 2045-7.

15. Amunts A., Brown A., Toots J., Scheres S.H.W., Ramakrishnan V. Ribosome. The structure of the human mitochondrial ribosome // Science. 2015. T 348. № 6230. — C. 95-98.

16. Andersson M.I., MacGowan A.P. Development of the quinolones // J Antimicrob Chemother. 2003. ^ 51 Suppl 1. — C. 1-11.

17. Andries K., Verhasselt P., Guillemont J., Gohlmann H.W., Neefs J.M., Winkler H., Van Gestel J., Timmerman P., Zhu M., Lee E., Williams P., de Chaffoy D., Huitric E., Hoffner S., Cambau E., Truffot-Pernot C., Lounis N., Jarlier V. A diarylquinoline drug active on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis // Science. 2005. ^ 307. № 5707. — C. 223-7.

18. Arenz S., Juette M.F., Graf M., Nguyen F., Huter P., Polikanov Y.S., Blanchard S.C., Wilson D.N. Structures of the orthosomycin antibiotics avilamycin and evernimicin in complex with the bacterial 70S ribosome // Proc Natl Acad Sci U S A. 2016. T 113. № 27. — C. 7527-32.

19. Arenz S., Ramu H., Gupta P., Berninghausen O., Beckmann R., Vazquez-Laslop N., Mankin A.S., Wilson D.N. Molecular basis for erythromycin-dependent ribosome stalling during translation of the ErmBL leader peptide // Nat Commun. 2014. T 5. — C. 3501.

20. Arenz S., Wilson D.N. Bacterial Protein Synthesis as a Target for Antibiotic Inhibition // Cold Spring Harb Perspect Med. 2016. T 6. № 9.

21. Baba T., Ara T., Hasegawa M., Takai Y., Okumura Y., Baba M., Datsenko K.A., Tomita M., Wanner B.L., Mori H. Construction of Escherichia coli K-12 in-frame, single-gene knockout mutants: the Keio collection // Mol Syst Biol. 2006. T 2. — C. 2006 0008.

22

23

24

25

26

27

28

29,

30,

31,

32

33

34

35

36

37

38

39

40

Bailey M., Chettiath T., Mankin A.S. Induction of erm(C) expression by noninducing antibiotics // Antimicrob Agents Chemother. 2008. T 52. № 3. — C. 866-74.

Bakker-Woudenberg I.A., van Vianen W., van Soolingen D., Verbrugh H.A., van Agtmael M.A. Antimycobacterial agents differ with respect to their bacteriostatic versus bactericidal activities in relation to time of exposure, mycobacterial growth phase, and their use in combination // Antimicrob Agents Chemother. 2005. T 49. № 6. — C. 2387-98.

Balakin A.G., Skripkin E.A., Shatsky I.N., Bogdanov A.A. Unusual ribosome binding properties of mRNA encoding bacteriophage lambda repressor // Nucleic Acids Res. 1992. T 20. № 3. — C. 563-71.

Bashan A., Agmon I., Zarivach R., Schluenzen F., Harms J., Berisio R., Bartels H., Franceschi F., Auerbach T., Hansen H.A., Kossoy E., Kessler M., Yonath A. Structural basis of the ribosomal machinery for peptide bond formation, translocation, and nascent chain progression // Mol Cell. 2003. T 11. № 1. — C. 91-102.

Bauer G., Berens C., Projan S.J., Hillen W. Comparison of tetracycline and tigecycline binding to ribosomes mapped by dimethylsulphate and drug-directed Fe2+ cleavage of 16S rRNA // J Antimicrob Chemother. 2004. L 53. № 4. — C. 592-9.

Belova L., Tenson T., Xiong L., McNicholas P.M., Mankin A.S. A novel site of antibiotic action in the ribosome: interaction of evernimicin with the large ribosomal subunit // Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. L 98. № 7. — C. 3726-31.

Ben-Shem A., Garreau de Loubresse N., Melnikov S., Jenner L., Yusupova G., Yusupov M. The structure of the eukaryotic ribosome at 3.0 A resolution // Science. 2011. L 334. № 6062. — C. 1524-9.

Bergeron J., Ammirati M., Danley D., James L., Norcia M., Retsema J., Strick C.A., Su W.G., Sutcliffe J., Wondrack L. Glycylcyclines bind to the high-affinity tetracycline ribosomal binding site and evade Tet(M)- and Tet(O)-mediated ribosomal protection // Antimicrob Agents Chemother. 1996. T 40. № 9. — C. 2226-8.

Bhuyan B.K. Pactamycin, an antibiotic that inhibits protein synthesis // Biochem Pharmacol. 1967. L 16. № 8. — C. 1411-20.

Blaha G., Gurel G., Schroeder S.J., Moore P.B., Steitz T.A. Mutations outside the anisomycin-binding site can make ribosomes drug-resistant // J Mol Biol. 2008. L 379. № 3. — C. 505-19. Blanchard S.C., Gonzalez R.L., Kim H.D., Chu S., Puglisi J.D. tRNA selection and kinetic proofreading in translation // Nat Struct Mol Biol. 2004. L 11. № 10. — C. 1008-14. Blanchard S.C., Kim H.D., Gonzalez R.L., Jr., Puglisi J.D., Chu S. tRNA dynamics on the ribosome during translation // Proc Natl Acad Sci U S A. 2004. T 101. № 35. — C. 12893-8. Blondeau J.M., Castanedo N., Gonzalez O., Mendina R., Silveira E. In vitro evaluation of G1: a novel antimicrobial compound // Int J Antimicrob Agents. 1999. T 11. № 2. — C. 163-6. Borovinskaya M.A., Pai R.D., Zhang W., Schuwirth B.S., Holton J.M., Hirokawa G., Kaji H., Kaji A., Cate J.H. Structural basis for aminoglycoside inhibition of bacterial ribosome recycling // Nat Struct Mol Biol. 2007. L 14. № 8. — C. 727-32.

Borovinskaya M.A., Shoji S., Fredrick K., Cate J.H. Structural basis for hygromycin B inhibition of protein biosynthesis // RNA. 2008. T 14. № 8. — C. 1590-9.

Borovinskaya M.A., Shoji S., Holton J.M., Fredrick K., Cate J.H.D. A steric block in translation caused by the antibiotic spectinomycin // ACS Chem Biol. 2007. T 2. № 8. — C. 545-552. Brandi L., Fabbretti A., La Teana A., Abbondi M., Losi D., Donadio S., Gualerzi C.O. Specific, efficient, and selective inhibition of prokaryotic translation initiation by a novel peptide antibiotic // Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. L 103. № 1. — C. 39-44. Brandi L., Lazzarini A., Cavaletti L., Abbondi M., Corti E., Ciciliato I., Gastaldo L., Marazzi A., Feroggio M., Fabbretti A., Maio A., Colombo L., Donadio S., Marinelli F., Losi D., Gualerzi C.O., Selva E. Novel tetrapeptide inhibitors of bacterial protein synthesis produced by a Streptomyces sp // Biochemistry. 2006. T 45. № 11. — C. 3692-702.

Brazhnikova M.G. K.M.K., Potapova N.P., Filippova T.M., Borowski E., Zielinskii Y. and Golic J. Structure of the antibiotic madumycin // Bioorg. Khim. 1975. T 1. № 1. — C. 1383-1384.

41

42

43

44

45

46

47

48,

49,

50,

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

Brodersen D.E., Clemons W.M., Jr., Carter A.P., Morgan-Warren R.J., Wimberly B.T., Ramakrishnan V. The structural basis for the action of the antibiotics tetracycline, pactamycin, and hygromycin B on the 30S ribosomal subunit // Cell. 2000. ^ 103. № 7. — C. 1143-54. Budkevich T.V., El'skaya A.V., Nierhaus K.H. Features of 80S mammalian ribosome and its subunits // Nucleic Acids Res. 2008. ^ 36. № 14. — C. 4736-44.

Bulkley D., Innis C.A., Blaha G., Steitz T.A. Revisiting the structures of several antibiotics bound to the bacterial ribosome // Proc Natl Acad Sci U S A. 2010. T 107. № 40. — C. 17158-63. Burakovskii D.E., Smirnova A.S., Lesniak D.V., Kiparisov S.V., Leonov A.A., Sergiev P.V., Bogdanov A.A., Dontsova O.A. [Interaction of 23S ribosomal RNA helices 89 and 91 of Escherichia coli contributes to the activity of IF2 but is insignificant for elongation factors functioning] // Mol Biol (Mosk). 2007. ^ 41. № 6. — C. 1031-41.

Burdett V. Purification and characterization of Tet(M), a protein that renders ribosomes resistant to tetracycline // J Biol Chem. 1991. T 266. № 5. — C. 2872-7. Burdett V. Tet(M)-promoted release of tetracycline from ribosomes is GTP dependent // J Bacteriol. 1996. ^ 178. № 11. — C. 3246-51.

Burghardt H., Schimz K.L., Muller M. On the target of a novel class of antibiotics, oxazolidinones, active against multidrug-resistant Gram-positive bacteria // FEBS Lett. 1998. ^ 425. № 1. — C. 40-4.

Cabanas M.J., Vazquez D., Modolell J. Inhibition of ribosomal translocation by aminoglycoside antibiotics // Biochem Biophys Res Commun. 1978. T 83. № 3. — C. 991-7. Calvori C., Frontali L., Leoni L., Tecce G. Effect of rifamycin on protein synthesis // Nature. 1965. ^ 207. № 995. — C. 417-8.

Canedo L.M., Fernandez Puentes J.L., Perez Baz J., Acebal C., de la Calle F., Garcia Gravalos D., Garcia de Quesada T. PM-94128, a new isocoumarin antitumor agent produced by a marine bacterium // J Antibiot (Tokyo). 1997. T 50. № 2. — C. 175-6.

Carter A.P., Clemons W.M., Brodersen D.E., Morgan-Warren R.J., Wimberly B.T., Ramakrishnan V. Functional insights from the structure of the 30S ribosomal subunit and its interactions with antibiotics // Nature. 2000. T 407. № 6802. — C. 340-8.

Celma M.L., Monro R.E., Vazquez D. Substrate and antibiotic binding sites at the peptidyl transferase centre of E. coli ribosomes // FEBS Lett. 1970. T 6. № 3. — C. 273-277. Celma M.L., Monro R.E., Vazquez D. Substrate and antibiotic binding sites at the peptidyl transferase centre of E. coli ribosomes: Binding of UACCA-Leu to 50 S subunits // FEBS Lett. 1971. ^ 13. № 4. — C. 247-251.

Champney W.S. The other target for ribosomal antibiotics: inhibition of bacterial ribosomal subunit formation // Infect Disord Drug Targets. 2006. ^ 6. № 4. — C. 377-90. Charney J., Fisher W.P., Curran C., Machlowitz R.A., Tytell A.A. Streptogramin, a new antibiotic // Antibiot Chemother (Northfield). 1953. T 3. № 12. — C. 1283-6.

Chin K., Shean C.S., Gottesman M.E. Resistance of lambda cI translation to antibiotics that inhibit translation initiation // J Bacteriol. 1993. T 175. № 22. — C. 7471-3.

Chinali G., Moureau P., Cocito C.G. The action of virginiamycin M on the acceptor, donor, and catalytic sites of peptidyltransferase // J Biol Chem. 1984. T 259. № 15. — C. 9563-8. Cirz R.T., Chin J.K., Andes D.R., de Crecy-Lagard V., Craig W.A., Romesberg F.E. Inhibition of mutation and combating the evolution of antibiotic resistance // PLoS Biol. 2005. T 3. № 6. — C. e176.

Clark R.W. The life of Ernst Chain : penicillin and beyond. — New York : St. Martin's Press, 1985. — x, 217 p., 8 p. of plates.

Colca J.R., McDonald W.G., Waldon D.J., Thomasco L.M., Gadwood R.C., Lund E.T., Cavey G.S., Mathews W.R., Adams L.D., Cecil E.T., Pearson J.D., Bock J.H., Mott J.E., Shinabarger D.L., Xiong L., Mankin A.S. Cross-linking in the living cell locates the site of action of oxazolidinone antibiotics // J Biol Chem. 2003. T 278. № 24. — C. 21972-9.

Connell S.R., Trieber C.A., Dinos G.P., Einfeldt E., Taylor D.E., Nierhaus K.H. Mechanism of Tet(O)-mediated tetracycline resistance // EMBO J. 2003. T 22. № 4. — C. 945-53.

62

63

64

65,

66,

67,

68,

69,

70,

71,

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

Connell S.R., Trieber C.A., Stelzl U., Einfeldt E., Taylor D.E., Nierhaus K.H. The tetracycline resistance protein Tet(o) perturbs the conformation of the ribosomal decoding centre // Mol Microbiol. 2002. T. 45. № 6. — C. 1463-72.

Connolly K., Rife J.P., Culver G. Mechanistic insight into the ribosome biogenesis functions of the ancient protein KsgA // Mol Microbiol. 2008. T. 70. № 5. — C. 1062-75. Cosar C., Julou L. [The activity of 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole (R. P. 8823) against experimental Trichomonas vaginalis infections] // Ann Inst Pasteur (Paris). 1959. T. 96. № 2. — C. 238-41.

Dailidiene D., Bertoli M.T., Miciuleviciene J., Mukhopadhyay A.K., Dailide G., Pascasio M.A., Kupcinskas L., Berg D.E. Emergence of tetracycline resistance in Helicobacter pylori: multiple mutational changes in 16S ribosomal DNA and other genetic loci // Antimicrob Agents Chemother. 2002. T. 46. № 12. — C. 3940-6.

Davidovich C., Bashan A., Auerbach-Nevo T., Yaggie R.D., Gontarek R.R., Yonath A. Induced-fit tightens pleuromutilins binding to ribosomes and remote interactions enable their selectivity // Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. T. 104. № 11. — C. 4291-6.

Davies J., Gilbert W., Gorini L. Streptomycin, Suppression, and the Code // Proc Natl Acad Sci U S A. 1964. T. 51. — C. 883-90.

Davis B.D. Mechanism of bactericidal action of aminoglycosides // Microbiol Rev. 1987. T. 51. № 3. — C. 341-50.

Daviter T., Wieden H.J., Rodnina M.V. Essential role of histidine 84 in elongation factor Tu for the chemical step of GTP hydrolysis on the ribosome // J Mol Biol. 2003. T. 332. № 3. — C. 68999.

Debono M., Barnhart M., Carrell C.B., Hoffmann J.A., Occolowitz J.L., Abbott B.J., Fukuda D.S., Hamill R.L., Biemann K., Herlihy W.C. A21978C, a complex of new acidic peptide antibiotics: isolation, chemistry, and mass spectral structure elucidation // J Antibiot (Tokyo). 1987. T. 40. № 6. — C. 761-77.

Demeshkina N., Jenner L., Westhof E., Yusupov M., Yusupova G. A new understanding of the

decoding principle on the ribosome // Nature. 2012. T. 484. № 7393. — C. 256-9.

Demirci H., Murphy F.t., Belardinelli R., Kelley A.C., Ramakrishnan V., Gregory S.T., Dahlberg A.E.,

Jogl G. Modification of 16S ribosomal RNA by the KsgA methyltransferase restructures the 30S

subunit to optimize ribosome function // RNA. 2010. T. 16. № 12. — C. 2319-24.

Demirci H., Murphy F.t., Murphy E., Gregory S.T., Dahlberg A.E., Jogl G. A structural basis for

streptomycin-induced misreading of the genetic code // Nat Commun. 2013. T. 4. — C. 1355.

Depardieu F., Courvalin P. Mutation in 23S rRNA responsible for resistance to 16-membered

macrolides and streptogramins in Streptococcus pneumoniae // Antimicrob Agents Chemother.

2001. T. 45. № 1. — C. 319-23.

Dhote V., Starosta A.L., Wilson D.N., Reynolds K.A. The final step of hygromycin A biosynthesis, oxidation of C-5''-dihydrohygromycin A, is linked to a putative proton gradient-dependent efflux // Antimicrob Agents Chemother. 2009. T. 53. № 12. — C. 5163-72. Diekema D.I., Jones R.N. Oxazolidinones: a review // Drugs. 2000. T. 59. № 1. — C. 7-16. Dinos G., Wilson D.N., Teraoka Y., Szaflarski W., Fucini P., Kalpaxis D., Nierhaus K.H. Dissecting the ribosomal inhibition mechanisms of edeine and pactamycin: the universally conserved residues G693 and C795 regulate P-site RNA binding // Mol Cell. 2004. T. 13. № 1. — C. 113-24. Donhofer A., Franckenberg S., Wickles S., Berninghausen O., Beckmann R., Wilson D.N. Structural basis for TetM-mediated tetracycline resistance // Proc Natl Acad Sci U S A. 2012. T. 109. № 42. — C. 16900-5.

Dornhelm P., Hogenauer G. The effects of tiamulin, a semisynthetic pleuromutilin derivative, on bacterial polypeptide chain initiation // Eur J Biochem. 1978. T. 91. № 2. — C. 465-73. Douthwaite S. Interaction of the antibiotics clindamycin and lincomycin with Escherichia coli 23S ribosomal RNA // Nucleic Acids Res. 1992. T. 20. № 18. — C. 4717-20. Douthwaite S., Hansen L.H., Mauvais P. Macrolide-ketolide inhibition of MLS-resistant ribosomes is improved by alternative drug interaction with domain II of 23S rRNA // Mol Microbiol. 2000. T. 36. № 1. — C. 183-93.

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

Dunkle J.A., Xiong L., Mankin A.S., Cate J.H. Structures of the Escherichia coli ribosome with antibiotics bound near the peptidyl transferase center explain spectra of drug action // Proc Natl Acad Sci U S A. 2010. ^ 107. № 40. — C. 17152-7.

Edwards D.I. Mechanisms of selective toxicity of metronidazole and other nitroimidazole drugs // Br J Vener Dis. 1980. ^ 56. № 5. — C. 285-90.

Epstein I.G., Nair K.G., Boyd L.J. Cycloserine, a new antibiotic, in the treatment of human pulmonary tuberculosis: a preliminary report // Antibiotic Med Clin Ther (New York). 1955. ^ 1. № 2. — C. 80-93.

Ermolenko D.N., Cornish P.V., Ha T., Noller H.F. Antibiotics that bind to the A site of the large ribosomal subunit can induce mRNA translocation // RNA. 2013. T 19. № 2. — C. 158-66. Ermolenko D.N., Majumdar Z.K., Hickerson R.P., Spiegel P.C., Clegg R.M., Noller H.F. Observation of intersubunit movement of the ribosome in solution using FRET // J Mol Biol. 2007. ^ 370. № 3. — C. 530-40.

Eyal Z., Matzov D., Krupkin M., Paukner S., Riedl R., Rozenberg H., Zimmerman E., Bashan A., Yonath A. A novel pleuromutilin antibacterial compound, its binding mode and selectivity mechanism // Sci Rep. 2016. T 6. — C. 39004.

Fabbretti A., Brandi L., Petrelli D., Pon C.L., Castanedo N.R., Medina R., Gualerzi C.O. The antibiotic Furvina(R) targets the P-site of 30S ribosomal subunits and inhibits translation initiation displaying start codon bias // Nucleic Acids Res. 2012. ^ 40. № 20. — C. 10366-74. Fabbretti A., Schedlbauer A., Brandi L., Kaminishi T., Giuliodori A.M., Garofalo R., Ochoa-Lizarralde B., Takemoto C., Yokoyama S., Connell S.R., Gualerzi C.O., Fucini P. Inhibition of translation initiation complex formation by GE81112 unravels a 16S rRNA structural switch involved in P-site decoding // Proc Natl Acad Sci U S A. 2016. ^ 113. № 16. — C. E2286-95. Fernandez-Munoz R., Monro R.E., Torres-Pinedo R., Vazquez D. Substrate- and antibiotic-binding sites at the peptidyl-transferase centre of Escherichia coli ribosomes. Studies on the chloramphenicol. lincomycin and erythromycin sites // Eur J Biochem. 1971. ^ 23. № 1. — C. 185-93.

Florin T., Maracci C., Graf M., Karki P., Klepacki D., Berninghausen O., Beckmann R., Vazquez-Laslop N., Wilson D.N., Rodnina M.V., Mankin A.S. An antimicrobial peptide that inhibits translation by trapping release factors on the ribosome // Nat Struct Mol Biol. 2017. ^ 24. № 9. — C. 752-757.

Fredrick K., Noller H.F. Catalysis of ribosomal translocation by sparsomycin // Science. 2003. ^ 300. № 5622. — C. 1159-62.

Fulle S., Gohlke H. Statics of the ribosomal exit tunnel: implications for cotranslational peptide folding, elongation regulation, and antibiotics binding // J Mol Biol. 2009. T 387. № 2. — C. 50217.

Fuller A.T., Mellows G., Woolford M., Banks G.T., Barrow K.D., Chain E.B. Pseudomonic acid: an antibiotic produced by Pseudomonas fluorescens // Nature. 1971. T 234. № 5329. — C. 416-7. Garneau-Tsodikova S., Labby K.J. Mechanisms of Resistance to Aminoglycoside Antibiotics: Overview and Perspectives // Medchemcomm. 2016. T 7. № 1. — C. 11-27. Garreau de Loubresse N., Prokhorova I., Holtkamp W., Rodnina M.V., Yusupova G., Yusupov M. Structural basis for the inhibition of the eukaryotic ribosome // Nature. 2014. ^ 513. № 7519. — C. 517-22.

Garza-Ramos G., Xiong L., Zhong P., Mankin A. Binding site of macrolide antibiotics on the ribosome: new resistance mutation identifies a specific interaction of ketolides with rRNA // J Bacteriol. 2001. ^ 183. № 23. — C. 6898-907.

Geigenmuller U., Nierhaus K.H. Significance of the third tRNA binding site, the E site, on E. coli ribosomes for the accuracy of translation: an occupied E site prevents the binding of non-cognate aminoacyl-tRNA to the A site // EMBO J. 1990. T 9. № 13. — C. 4527-33. Giessing A.M., Jensen S.S., Rasmussen A., Hansen L.H., Gondela A., Long K., Vester B., Kirpekar F. Identification of 8-methyladenosine as the modification catalyzed by the radical SAM methyltransferase Cfr that confers antibiotic resistance in bacteria // RNA. 2009. T 15. № 2. — C. 327-36.

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110,

111

112

113,

114,

115,

116,

117,

118,

Goldstein B.P. Resistance to rifampicin: a review // J Antibiot (Tokyo). 2014. T. 67. № 9. — C. 625-30.

Gorini L., Gundersen W., Burger M. Genetics of regulation of enzyme synthesis in the arginine biosynthetic pathway of Escherichia coli // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1961. T. 26. — C. 173-82.

Grewal J., Manavathu E.K., Taylor D.E. Effect of mutational alteration of Asn-128 in the putative GTP-binding domain of tetracycline resistance determinant Tet(O) from Campylobacter jejuni // Antimicrob Agents Chemother. 1993. T. 37. № 12. — C. 2645-9.

Gromadski K.B., Rodnina M.V. Kinetic determinants of high-fidelity tRNA discrimination on the ribosome // Mol Cell. 2004. T. 13. № 2. — C. 191-200.

Guerrero M.D., Modolell J. Hygromycin A, a novel inhibitor of ribosomal peptidyltransferase // Eur J Biochem. 1980. T. 107. № 2. — C. 409-14.

Gurel G., Blaha G., Moore P.B., Steitz T.A. U2504 determines the species specificity of the A-site cleft antibiotics: the structures of tiamulin, homoharringtonine, and bruceantin bound to the ribosome // J Mol Biol. 2009. T. 389. № 1. — C. 146-56.

Gurskaia N.G., Staroverov D.B., Fradkov A.F., Luk'ianov K.A. [Coding region of far-red fluorescent protein katushka contains a strong donor splice site] // Bioorg Khim. 2011. T. 37. № 3. — C. 4258.

Gutierrez B., Douthwaite S., Gonzalez-Zorn B. Indigenous and acquired modifications in the aminoglycoside binding sites of Pseudomonas aeruginosa rRNAs // RNA Biol. 2013. T. 10. № 8. — C. 1324-32.

Hamada M., Takeuchi T., Kondo S., Ikeda Y., Naganawa H. A new antibiotic, negamycin // J Antibiot (Tokyo). 1970. T. 23. № 3. — C. 170-1.

Han X., Du X.D., Southey L., Bulach D.M., Seemann T., Yan X.X., Bannam T.L., Rood J.I. Functional analysis of a bacitracin resistance determinant located on ICECp1, a novel Tn916-like element from a conjugative plasmid in Clostridium perfringens // Antimicrob Agents Chemother. 2015. T. 59. № 11. — C. 6855-65.

Hansen J.L., Moore P.B., Steitz T.A. Structures of five antibiotics bound at the peptidyl transferase center of the large ribosomal subunit // J Mol Biol. 2003. T. 330. № 5. — C. 1061-75. Harms J.M., Schlunzen F., Fucini P., Bartels H., Yonath A. Alterations at the peptidyl transferase centre of the ribosome induced by the synergistic action of the streptogramins dalfopristin and quinupristin // BMC Biol. 2004. T. 2. — C. 4.

Harms J.M., Wilson D.N., Schluenzen F., Connell S.R., Stachelhaus T., Zaborowska Z., Spahn C.M., Fucini P. Translational regulation via L11: molecular switches on the ribosome turned on and off by thiostrepton and micrococcin // Mol Cell. 2008. T. 30. № 1. — C. 26-38. Hayashi S.F., Norcia L.J., Seibel S.B., Silvia A.M. Structure-activity relationships of hygromycin A and its analogs: protein synthesis inhibition activity in a cell free system // J Antibiot (Tokyo). 1997. T. 50. № 6. — C. 514-21.

Herrlich P., Schweiger M. Nitrofurans, a group of synthetic antibiotics, with a new mode of action: discrimination of specific messenger RNA classes // Proc Natl Acad Sci U S A. 1976. T. 73. № 10. — C. 3386-90.

Hirokawa G., Kiel M.C., Muto A., Selmer M., Raj V.S., Liljas A., Igarashi K., Kaji H., Kaji A. Post-termination complex disassembly by ribosome recycling factor, a functional tRNA mimic // EMBO J. 2002. T. 21. № 9. — C. 2272-81.

Hogenauer G. The mode of action of pleuromutilin derivatives. Location and properties of the pleuromutilin binding site on Escherichia coli ribosomes // Eur J Biochem. 1975. T. 52. № 1. — C. 93-8.

Ippolito J.A., Kanyo Z.F., Wang D., Franceschi F.J., Moore P.B., Steitz T.A., Duffy E.M. Crystal structure of the oxazolidinone antibiotic linezolid bound to the 50S ribosomal subunit // J Med Chem. 2008. T. 51. № 12. — C. 3353-6.

Itoh J., Omoto S., Shomura T., Nishizawa N., Miyado S., Yuda Y., Shibata U., Inouye S. Amicoumacin-A, a new antibiotic with strong antiinflammatory and antiulcer activity // J Antibiot (Tokyo). 1981. T. 34. № 5. — C. 611-3.

119

120

121.

122,

123,

124,

125,

126,

127,

128,

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

Jenner L., Starosta A.L., Terry D.S., Mikolajka A., Filonava L., Yusupov M., Blanchard S.C., Wilson D.N., Yusupova G. Structural basis for potent inhibitory activity of the antibiotic tigecycline during protein synthesis // Proc Natl Acad Sci U S A. 2013. T. 110. № 10. — C. 3812-6. Johnson B.A., Anker H., Meleney F.L. Bacitracin: A New Antibiotic Produced by a Member of the

B. Subtilis Group // Science. 1945. T. 102. № 2650. — C. 376-7.

Jukes T.H. Some historical notes on chlortetracycline // Rev Infect Dis. 1985. T. 7. № 5. — C. 7027.

Kaberdina A.C., Szaflarski W., Nierhaus K.H., Moll I. An unexpected type of ribosomes induced by kasugamycin: a look into ancestral times of protein synthesis? // Mol Cell. 2009. T. 33. № 2. —

C. 227-36.

Kalia V., Miglani R., Purnapatre K.P., Mathur T., Singhal S., Khan S., Voleti S.R., Upadhyay D.J., Saini K.S., Rattan A., Raj V.S. Mode of action of Ranbezolid against staphylococci and structural modeling studies of its interaction with ribosomes // Antimicrob Agents Chemother. 2009. T. 53. № 4. — C. 1427-33.

Kannan K., Kanabar P., Schryer D., Florin T., Oh E., Bahroos N., Tenson T., Weissman J.S., Mankin A.S. The general mode of translation inhibition by macrolide antibiotics // Proc Natl Acad Sci U S A. 2014. T. 111. № 45. — C. 15958-63.

Kannan K., Mankin A.S. Macrolide antibiotics in the ribosome exit tunnel: species-specific binding and action // Ann N Y Acad Sci. 2011. T. 1241. — C. 33-47.

Kannan K., Vazquez-Laslop N., Mankin A.S. Selective protein synthesis by ribosomes with a drug-obstructed exit tunnel // Cell. 2012. T. 151. № 3. — C. 508-20. Kehrenberg C., Schwarz S., Jacobsen L., Hansen L.H., Vester B. A new mechanism for chloramphenicol, florfenicol and clindamycin resistance: methylation of 23S ribosomal RNA at A2503 // Mol Microbiol. 2005. T. 57. № 4. — C. 1064-73.

Kirillov S.V., Porse B.T., Garrett R.A. Peptidyl transferase antibiotics perturb the relative positioning of the 3'-terminal adenosine of P/P'-site-bound tRNA and 23S rRNA in the ribosome // RNA. 1999. T. 5. № 8. — C. 1003-13.

Kitagawa M., Ara T., Arifuzzaman M., Ioka-Nakamichi T., Inamoto E., Toyonaga H., Mori H. Complete set of ORF clones of Escherichia coli ASKA library (a complete set of E. coli K-12 ORF archive): unique resources for biological research // DNA Res. 2005. T. 12. № 5. — C. 291-9. Kohanski M.A., Dwyer D.J., Hayete B., Lawrence C.A., Collins J.J. A common mechanism of cellular death induced by bactericidal antibiotics // Cell. 2007. T. 130. № 5. — C. 797-810. Konevega A.L., Fischer N., Semenkov Y.P., Stark H., Wintermeyer W., Rodnina M.V. Spontaneous reverse movement of mRNA-bound tRNA through the ribosome // Nat Struct Mol Biol. 2007. T. 14. № 4. — C. 318-24.

Kostopoulou O.N., Papadopoulos G., Kouvela E.C., Kalpaxis D.L. Clindamycin binding to ribosomes revisited: foot printing and computational detection of two binding sites within the peptidyl transferase center // Pharmazie. 2013. T. 68. № 7. — C. 616-21.

Kouvela E.C., Petropoulos A.D., Kalpaxis D.L. Unraveling new features of clindamycin interaction with functional ribosomes and dependence of the drug potency on polyamines // J Biol Chem. 2006. T. 281. № 32. — C. 23103-10.

Kurittu J., Karp M., Korpela M. Detection of tetracyclines with luminescent bacterial strains // Luminescence. 2000. T. 15. № 5. — C. 291-7.

Kurylo-Borowska Z. Biosynthesis of edeine: II. Localization of edeine synthetase within Bacillus brevis Vm4 // Biochim Biophys Acta. 1975. T. 399. № 1. — C. 31-41.

La Teana A., Gualerzi C.O., Dahlberg A.E. Initiation factor IF 2 binds to the alpha-sarcin loop and

helix 89 of Escherichia coli 23S ribosomal RNA // RNA. 2001. T. 7. № 8. — C. 1173-9.

La Teana A., Pon C.L., Gualerzi C.O. Late events in translation initiation. Adjustment of fMet-

tRNA in the ribosomal P-site // J Mol Biol. 1996. T. 256. № 4. — C. 667-75.

Lacey R.W. Do sulphonamide-trimethoprim combinations select less resistance to trimethoprim

than the use of trimethoprim alone? // J Med Microbiol. 1982. T. 15. № 4. — C. 403-27.

139

140,

141,

142,

143,

144,

145,

146,

147,

148,

149

150

151

152

153

154

155

156

157

Lama A., Pane-Farre J., Chon T., Wiersma A.M., Sit C.S., Vederas J.C., Hecker M., Nakano M.M. Response of methicillin-resistant Staphylococcus aureus to amicoumacin A // PLoS One. 2012. T. 7. № 3. — C. e34037.

Lampinen J., Virta M., Karp M. Use of controlled luciferase expression to monitor chemicals affecting protein synthesis // Appl Environ Microbiol. 1995. T. 61. № 8. — C. 2981-9. Lancaster L., Noller H.F. Involvement of 16S rRNA nucleotides G1338 and A1339 in discrimination of initiator tRNA // Mol Cell. 2005. T. 20. № 4. — C. 623-32. Lazaro E., San Felix A., van den Broek L.A., Ottenheijm H.C., Ballesta J.P. Interaction of the antibiotic sparsomycin with the ribosome // Antimicrob Agents Chemother. 1991. T. 35. № 1. — C. 10-3.

Lazaro E., van den Broek L.A., San Felix A., Ottenheijm H.C., Ballesta J.P. Biochemical and kinetic characteristics of the interaction of the antitumor antibiotic sparsomycin with prokaryotic and eukaryotic ribosomes // Biochemistry. 1991. T. 30. № 40. — C. 9642-8.

Lazaro E., Van den Broek L.A., San Felix A., Ottenheijm H.C., Ballesta J.P. Chemical, biochemical and genetic endeavours characterizing the interaction of sparsomycin with the ribosome // Biochimie. 1991. T. 73. № 7-8. — C. 1137-43.

Leach K.L., Swaney S.M., Colca J.R., McDonald W.G., Blinn J.R., Thomasco L.M., Gadwood R.C., Shinabarger D., Xiong L., Mankin A.S. The site of action of oxazolidinone antibiotics in living bacteria and in human mitochondria // Mol Cell. 2007. T. 26. № 3. — C. 393-402. Li G.W., Oh E., Weissman J.S. The anti-Shine-Dalgarno sequence drives translational pausing and codon choice in bacteria // Nature. 2012. T. 484. № 7395. — C. 538-41.

Li W., Atkinson G.C., Thakor N.S., Allas U., Lu C.C., Chan K.Y., Tenson T., Schulten K., Wilson K.S., Hauryliuk V., Frank J. Mechanism of tetracycline resistance by ribosomal protection protein Tet(O) // Nat Commun. 2013. T. 4. — C. 1477.

Lin J., Zhou D., Steitz T.A., Polikanov Y.S., Gagnon M.G. Ribosome-Targeting Antibiotics: Modes of Action, Mechanisms of Resistance, and Implications for Drug Design // Annu Rev Biochem. 2018. T. 87. — C. 451-478.

Lolk L., Pohlsgaard J., Jepsen A.S., Hansen L.H., Nielsen H., Steffansen S.I., Sparving L., Nielsen A.B., Vester B., Nielsen P. A click chemistry approach to pleuromutilin conjugates with nucleosides or acyclic nucleoside derivatives and their binding to the bacterial ribosome // J Med Chem. 2008. T. 51. № 16. — C. 4957-67.

Long K.S., Hansen L.H., Jakobsen L., Vester B. Interaction of pleuromutilin derivatives with the ribosomal peptidyl transferase center // Antimicrob Agents Chemother. 2006. T. 50. № 4. — C. 1458-62.

Long K.S., Poehlsgaard J., Kehrenberg C., Schwarz S., Vester B. The Cfr rRNA methyltransferase confers resistance to Phenicols, Lincosamides, Oxazolidinones, Pleuromutilins, and Streptogramin A antibiotics // Antimicrob Agents Chemother. 2006. T. 50. № 7. — C. 2500-5. Louie T.J., Emery J., Krulicki W., Byrne B., Mah M. OPT-80 eliminates Clostridium difficile and is sparing of bacteroides species during treatment of C. difficile infection // Antimicrob Agents Chemother. 2009. T. 53. № 1. — C. 261-3.

Lovmar M., Nilsson K., Vimberg V., Tenson T., Nervall M., Ehrenberg M. The molecular mechanism of peptide-mediated erythromycin resistance // J Biol Chem. 2006. T. 281. № 10. — C. 6742-50.

Lu J., Deutsch C. Electrostatics in the ribosomal tunnel modulate chain elongation rates // J Mol Biol. 2008. T. 384. № 1. — C. 73-86.

Lynch S.R., Gonzalez R.L., Puglisi J.D. Comparison of X-ray crystal structure of the 30S subunit-antibiotic complex with NMR structure of decoding site oligonucleotide-paromomycin complex // Structure. 2003. T. 11. № 1. — C. 43-53.

Mankin A.S. Macrolide myths // Curr Opin Microbiol. 2008. T. 11. № 5. — C. 414-21. Mann P.A., Xiong L., Mankin A.S., Chau A.S., Mendrick C.A., Najarian D.J., Cramer C.A., Loebenberg D., Coates E., Murgolo N.J., Aarestrup F.M., Goering R.V., Black T.A., Hare R.S., McNicholas P.M. EmtA, a rRNA methyltransferase conferring high-level evernimicin resistance // Mol Microbiol. 2001. T. 41. № 6. — C. 1349-56.

158. Mast Y., Wohlleben W. Streptogramins - two are better than one! // Int J Med Microbiol. 2014. T. 304. № 1. — C. 44-50.

159. Matassova N.B., Rodnina M.V., Endermann R., Kroll H.P., Pleiss U., Wild H., Wintermeyer W. Ribosomal RNA is the target for oxazolidinones, a novel class of translational inhibitors // RNA. 1999. T. 5. № 7. — C. 939-46.

160. Matzov D., Eyal Z., Benhamou R.I., Shalev-Benami M., Halfon Y., Krupkin M., Zimmerman E., Rozenberg H., Bashan A., Fridman M., Yonath A. Structural insights of lincosamides targeting the ribosome of Staphylococcus aureus // Nucleic Acids Res. 2017. T. 45. № 17. — C. 10284-10292.

161. Maus C.E., Plikaytis B.B., Shinnick T.M. Molecular analysis of cross-resistance to capreomycin, kanamycin, amikacin, and viomycin in Mycobacterium tuberculosis // Antimicrob Agents Chemother. 2005. T. 49. № 8. — C. 3192-7.

162. Melby J.O., Nard N.J., Mitchell D.A. Thiazole/oxazole-modified microcins: complex natural products from ribosomal templates // Curr Opin Chem Biol. 2011. T. 15. № 3. — C. 369-78.

163. Menninger J.R., Otto D.P. Erythromycin, carbomycin, and spiramycin inhibit protein synthesis by stimulating the dissociation of peptidyl-tRNA from ribosomes // Antimicrob Agents Chemother. 1982. T. 21. № 5. — C. 811-8.

164. Merzlyak E.M., Goedhart J., Shcherbo D., Bulina M.E., Shcheglov A.S., Fradkov A.F., Gaintzeva A., Lukyanov K.A., Lukyanov S., Gadella T.W., Chudakov D.M. Bright monomeric red fluorescent protein with an extended fluorescence lifetime // Nat Methods. 2007. T. 4. № 7. — C. 555-7.

165. Micura R., Pils W., Hobartner C., Grubmayr K., Ebert M.O., Jaun B. Methylation of the nucleobases in RNA oligonucleotides mediates duplex-hairpin conversion // Nucleic Acids Res. 2001. T. 29. № 19. — C. 3997-4005.

166. Misumi M., Nishimura T., Komai T., Tanaka N. Interaction of kanamycin and related antibiotics with the large subunit of ribosomes and the inhibition of translocation // Biochem Biophys Res Commun. 1978. T. 84. № 2. — C. 358-65.

167. Moazed D., Noller H.F. Chloramphenicol, erythromycin, carbomycin and vernamycin B protect overlapping sites in the peptidyl transferase region of 23S ribosomal RNA // Biochimie. 1987. T. 69. № 8. — C. 879-84.

168. Moazed D., Noller H.F. Interaction of antibiotics with functional sites in 16S ribosomal RNA // Nature. 1987. T. 327. № 6121. — C. 389-94.

169. Moazed D., Noller H.F. Transfer RNA shields specific nucleotides in 16S ribosomal RNA from attack by chemical probes // Cell. 1986. T. 47. № 6. — C. 985-94.

170. Mohrle V., Stadler M., Eberz G. Biosensor-guided screening for macrolides // Anal Bioanal Chem. 2007. T. 388. № 5-6. — C. 1117-25.

171. Mohrle V.G., Tieleman L.N., Kraal B. Elongation factor Tu1 of the antibiotic GE2270A producer Planobispora rosea has an unexpected resistance profile against EF-Tu targeted antibiotics // Biochem Biophys Res Commun. 1997. T. 230. № 2. — C. 320-6.

172. Monro R.E., Celma M.L., Vazquez D. Action of sparsomycin on ribosome-catalysed peptidyl transfer // Nature. 1969. T. 222. № 5191. — C. 356-8.

173. Moore P.B., Steitz T.A. The structural basis of large ribosomal subunit function // Annu Rev Biochem. 2003. T. 72. — C. 813-50.

174. Morse D.E., Mosteller R.D., Yanofsky C. Dynamics of synthesis, translation, and degradation of trp operon messenger RNA in E. coli // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1969. T. 34. — C. 725-40.

175. Nessar R., Reyrat J.M., Murray A., Gicquel B. Genetic analysis of new 16S rRNA mutations conferring aminoglycoside resistance in Mycobacterium abscessus // J Antimicrob Chemother. 2011. T. 66. № 8. — C. 1719-24.

176. Nguyen F., Starosta A.L., Arenz S., Sohmen D., Donhofer A., Wilson D.N. Tetracycline antibiotics and resistance mechanisms // Biol Chem. 2014. T. 395. № 5. — C. 559-75.

177. Noeske J., Huang J., Olivier N.B., Giacobbe R.A., Zambrowski M., Cate J.H. Synergy of streptogramin antibiotics occurs independently of their effects on translation // Antimicrob Agents Chemother. 2014. T. 58. № 9. — C. 5269-79.

178

179

180

181

182

183

184,

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

Nonaka L., Connell S.R., Taylor D.E. 16S rRNA mutations that confer tetracycline resistance in Helicobacter pylori decrease drug binding in Escherichia coli ribosomes // J Bacteriol. 2005. T. 187. № 11. — C. 3708-12.

Novak R., Shlaes D.M. The pleuromutilin antibiotics: a new class for human use // Curr Opin Investig Drugs. 2010. T. 11. № 2. — C. 182-91.

Ogle J.M., Brodersen D.E., Clemons W.M., Jr., Tarry M.J., Carter A.P., Ramakrishnan V. Recognition of cognate transfer RNA by the 30S ribosomal subunit // Science. 2001. T. 292. № 5518. — C. 897-902.

Ogle J.M., Carter A.P., Ramakrishnan V. Insights into the decoding mechanism from recent ribosome structures // Trends Biochem Sci. 2003. T. 28. № 5. — C. 259-66. Ogle J.M., Ramakrishnan V. Structural insights into translational fidelity // Annu Rev Biochem. 2005. T. 74. — C. 129-77.

Olaitan A.O., Morand S., Rolain J.M. Mechanisms of polymyxin resistance: acquired and intrinsic resistance in bacteria // Front Microbiol. 2014. T. 5. — C. 643.

Olivier N.B., Altman R.B., Noeske J., Basarab G.S., Code E., Ferguson A.D., Gao N., Huang J., Juette M.F., Livchak S., Miller M.D., Prince D.B., Cate J.H., Buurman E.T., Blanchard S.C. Negamycin induces translational stalling and miscoding by binding to the small subunit head domain of the Escherichia coli ribosome // Proc Natl Acad Sci U S A. 2014. T. 111. № 46. — C. 16274-9.

Olson M.W., Ruzin A., Feyfant E., Rush T.S., 3rd, O'Connell J., Bradford P.A. Functional, biophysical, and structural bases for antibacterial activity of tigecycline // Antimicrob Agents Chemother. 2006. T. 50. № 6. — C. 2156-66.

Orelle C., Carlson S., Kaushal B., Almutairi M.M., Liu H., Ochabowicz A., Quan S., Pham V.C., Squires C.L., Murphy B.T., Mankin A.S. Tools for characterizing bacterial protein synthesis inhibitors // Antimicrob Agents Chemother. 2013. T. 57. № 12. — C. 5994-6004. Osterman I.A., Prokhorova I.V., Sysoev V.O., Boykova Y.V., Efremenkova O.V., Svetlov M.S., Kolb V.A., Bogdanov A.A., Sergiev P.V., Dontsova O.A. Attenuation-based dual-fluorescent-protein reporter for screening translation inhibitors // Antimicrob Agents Chemother. 2012. T. 56. № 4.

— C. 1774-83.

Pantel L., Florin T., Dobosz-Bartoszek M., Racine E., Sarciaux M., Serri M., Houard J., Campagne J.M., de Figueiredo R.M., Midrier C., Gaudriault S., Givaudan A., Lanois A., Forst S., Aumelas A., Cotteaux-Lautard C., Bolla J.M., Vingsbo Lundberg C., Huseby D.L., Hughes D., Villain-Guillot P., Mankin A.S., Polikanov Y.S., Gualtieri M. Odilorhabdins, Antibacterial Agents that Cause Miscoding by Binding at a New Ribosomal Site // Mol Cell. 2018. T. 70. № 1. — C. 83-94 e7. Pape T., Wintermeyer W., Rodnina M.V. Complete kinetic mechanism of elongation factor Tu-dependent binding of aminoacyl-tRNA to the A site of the E. coli ribosome // EMBO J. 1998. T. 17. № 24. — C. 7490-7.

Pape T., Wintermeyer W., Rodnina M.V. Conformational switch in the decoding region of 16S rRNA during aminoacyl-tRNA selection on the ribosome // Nat Struct Biol. 2000. T. 7. № 2. — C. 104-7.

Parmeggiani A., Krab I.M., Okamura S., Nielsen R.C., Nyborg J., Nissen P. Structural basis of the action of pulvomycin and GE2270 A on elongation factor Tu // Biochemistry. 2006. T. 45. № 22.

— C. 6846-57.

Parmeggiani A., Krab I.M., Watanabe T., Nielsen R.C., Dahlberg C., Nyborg J., Nissen P. Enacyloxin IIa pinpoints a binding pocket of elongation factor Tu for development of novel antibiotics // J Biol Chem. 2006. T. 281. № 5. — C. 2893-900.

Parmeggiani A., Nissen P. Elongation factor Tu-targeted antibiotics: four different structures, two mechanisms of action // FEBS Lett. 2006. T. 580. № 19. — C. 4576-81. Peske F., Savelsbergh A., Katunin V.I., Rodnina M.V., Wintermeyer W. Conformational changes of the small ribosomal subunit during elongation factor G-dependent tRNA-mRNA translocation // J Mol Biol. 2004. T. 343. № 5. — C. 1183-94.

195

196

197

198,

199,

200,

201,

202,

203,

204,

205

206

207

208

209

210,

211

212

Petersen P.J., Jacobus N.V., Weiss W.J., Sum P.E., Testa R.T. In vitro and in vivo antibacterial activities of a novel glycylcycline, the 9-t-butylglycylamido derivative of minocycline (GAR-936) // Antimicrob Agents Chemother. 1999. T. 43. № 4. — C. 738-44. Pfister P., Risch M., Brodersen D.E., Bottger E.C. Role of 16S rRNA Helix 44 in Ribosomal Resistance to Hygromycin B // Antimicrob Agents Chemother. 2003. T. 47. № 5. — C. 1496-502. Pinchuk I.V., Bressollier P., Sorokulova I.B., Verneuil B., Urdaci M.C. Amicoumacin antibiotic production and genetic diversity of Bacillus subtilis strains isolated from different habitats // Res Microbiol. 2002. T. 153. № 5. — C. 269-76.

Pioletti M., Schlunzen F., Harms J., Zarivach R., Gluhmann M., Avila H., Bashan A., Bartels H., Auerbach T., Jacobi C., Hartsch T., Yonath A., Franceschi F. Crystal structures of complexes of the small ribosomal subunit with tetracycline, edeine and IF3 // EMBO J. 2001. T. 20. № 8. — C. 1829-39.

Pittenger R.C., Wolfe R.N., Hoehn M.M., Marks P.N., Daily W.A., Mc G.J. Hygromycin. I. Preliminary studies on the production and biologic activity of a new antibiotic // Antibiot Chemother (Northfield). 1953. T. 3. № 12. — C. 1268-78.

Poehlsgaard J., Pfister P., Bottger E.C., Douthwaite S. Molecular mechanisms by which rRNA mutations confer resistance to clindamycin // Antimicrob Agents Chemother. 2005. T. 49. № 4. — C. 1553-5.

Polacek N., Mankin A.S. The ribosomal peptidyl transferase center: structure, function,

evolution, inhibition // Crit Rev Biochem Mol Biol. 2005. T. 40. № 5. — C. 285-311.

Polikanov Y.S., Aleksashin N.A., Beckert B., Wilson D.N. The Mechanisms of Action of Ribosome-

Targeting Peptide Antibiotics // Front Mol Biosci. 2018. T. 5. — C. 48.

Polikanov Y.S., Blaha G.M., Steitz T.A. How hibernation factors RMF, HPF, and YfiA turn off

protein synthesis // Science. 2012. T. 336. № 6083. — C. 915-8.

Polikanov Y.S., Starosta A.L., Juette M.F., Altman R.B., Terry D.S., Lu W., Burnett B.J., Dinos G., Reynolds K.A., Blanchard S.C., Steitz T.A., Wilson D.N. Distinct tRNA Accommodation Intermediates Observed on the Ribosome with the Antibiotics Hygromycin A and A201A // Mol Cell. 2015. T. 58. № 5. — C. 832-44.

Polikanov Y.S., Steitz T.A., Innis C.A. A proton wire to couple aminoacyl-tRNA accommodation and peptide-bond formation on the ribosome // Nat Struct Mol Biol. 2014. T. 21. № 9. — C. 78793.

Polikanov Y.S., Szal T., Jiang F., Gupta P., Matsuda R., Shiozuka M., Steitz T.A., Vazquez-Laslop N., Mankin A.S. Negamycin interferes with decoding and translocation by simultaneous interaction with rRNA and tRNA // Mol Cell. 2014. T. 56. № 4. — C. 541-50.

Porse B.T., Garrett R.A. Sites of interaction of streptogramin A and B antibiotics in the peptidyl transferase loop of 23 S rRNA and the synergism of their inhibitory mechanisms // J Mol Biol. 1999. T. 286. № 2. — C. 375-87.

Porse B.T., Kirillov S.V., Awayez M.J., Ottenheijm H.C., Garrett R.A. Direct crosslinking of the antitumor antibiotic sparsomycin, and its derivatives, to A2602 in the peptidyl transferase center of 23S-like rRNA within ribosome-tRNA complexes // Proc Natl Acad Sci U S A. 1999. T. 96. № 16. — C. 9003-8.

Poulet F.M., Veneziale R., Vancutsem P.M., Losco P., Treinen K., Morrissey R.E. Ziracin-induced congenital urogenital malformations in female rats // Toxicol Pathol. 2005. T. 33. № 3. — C. 3208.

Poulsen S.M., Kofoed C., Vester B. Inhibition of the ribosomal peptidyl transferase reaction by the mycarose moiety of the antibiotics carbomycin, spiramycin and tylosin // J Mol Biol. 2000. T. 304. № 3. — C. 471-81.

Prezioso S.M., Brown N.E., Goldberg J.B. Elfamycins: inhibitors of elongation factor-Tu // Mol Microbiol. 2017. T. 106. № 1. — C. 22-34.

Prigot A., Shidlovsky B.A., Campbell E.A. Intraperitoneal use of kanamycin as an adjunct in the therapy of established peritonitis and peritoneal contamination // Ann N Y Acad Sci. 1958. T. 76. № 2. — C. 204-11.

213

214

215,

216,

217,

218,

219,

220,

221

222

223

224

225

226

227

228

229

230

231,

232

Prokhorova I., Altman R.B., Djumagulov M., Shrestha J.P., Urzhumtsev A., Ferguson A., Chang C.T., Yusupov M., Blanchard S.C., Yusupova G. Aminoglycoside interactions and impacts on the eukaryotic ribosome // Proc Natl Acad Sci U S A. 2017. T. 114. № 51. — C. E10899-E10908. Prosser G.A., de Carvalho L.P. Metabolomics Reveal d-Alanine:d-Alanine Ligase As the Target of d-Cycloserine in Mycobacterium tuberculosis // ACS Med Chem Lett. 2013. T. 4. № 12. — C. 1233-1237.

Pulsawat N., Kitani S., Nihira T. Characterization of biosynthetic gene cluster for the production of virginiamycin M, a streptogramin type A antibiotic, in Streptomyces virginiae // Gene. 2007. T. 393. № 1-2. — C. 31-42.

Ramrath D.J., Yamamoto H., Rother K., Wittek D., Pech M., Mielke T., Loerke J., Scheerer P., Ivanov P., Teraoka Y., Shpanchenko O., Nierhaus K.H., Spahn C.M. The complex of tmRNA-SmpB and EF-G on translocating ribosomes // Nature. 2012. T. 485. № 7399. — C. 526-9. Reifferscheid G., Buchinger S. Cell-based genotoxicity testing : genetically modified and genetically engineered bacteria in environmental genotoxicology // Adv Biochem Eng Biotechnol. 2010. T. 118. — C. 85-111.

Rheinberger H.J., Nierhaus K.H. Partial release of AcPhe-Phe-tRNA from ribosomes during poly(U)-dependent poly(Phe) synthesis and the effects of chloramphenicol // Eur J Biochem. 1990. T. 193. № 3. — C. 643-50.

Roberts M.C. Epidemiology of tetracycline-resistance determinants // Trends Microbiol. 1994. T. 2. № 10. — C. 353-7.

Rodnina M.V., Savelsbergh A., Matassova N.B., Katunin V.I., Semenkov Y.P., Wintermeyer W. Thiostrepton inhibits the turnover but not the GTPase of elongation factor G on the ribosome // Proc Natl Acad Sci U S A. 1999. T. 96. № 17. — C. 9586-90.

Rodriguez-Fonseca C., Amils R., Garrett R.A. Fine structure of the peptidyl transferase centre on 23 S-like rRNAs deduced from chemical probing of antibiotic-ribosome complexes // J Mol Biol. 1995. T. 247. № 2. — C. 224-35.

Ross J.I., Eady E.A., Cove J.H., Cunliffe W.J. 16S rRNA mutation associated with tetracycline resistance in a gram-positive bacterium // Antimicrob Agents Chemother. 1998. T. 42. № 7. — C. 1702-5.

Roth B., Falco E.A., Hitchings G.H., Bushby S.R. 5-Benzyl-2,4-Diaminopyrimidines as Antibacterial Agents. I. Synthesis and Antibacterial Activity in Vitro // J Med Pharm Chem. 1962. T. 91. — C. 1103-23.

Roy R.N., Lomakin I.B., Gagnon M.G., Steitz T.A. The mechanism of inhibition of protein synthesis by the proline-rich peptide oncocin // Nat Struct Mol Biol. 2015. T. 22. № 6. — C. 4669.

Rozov A., Demeshkina N., Westhof E., Yusupov M., Yusupova G. Structural insights into the translational infidelity mechanism // Nat Commun. 2015. T. 6. — C. 7251. Rozov A., Westhof E., Yusupov M., Yusupova G. The ribosome prohibits the G*U wobble geometry at the first position of the codon-anticodon helix // Nucleic Acids Res. 2016. T. 44. № 13. — C. 6434-41.

Saarma U., Remme J. Novel mutants of 23S RNA: characterization of functional properties // Nucleic Acids Res. 1992. T. 20. № 12. — C. 3147-52.

Sánchez S.A., Demain A.L. Antibiotics : current innovations and future trends. — Norfolk, U.K. : Caister Academic Press, 2015. — ix, 429 pages, 11 pages of color plates. Sandegren L., Lindqvist A., Kahlmeter G., Andersson D.I. Nitrofurantoin resistance mechanism and fitness cost in Escherichia coli // J Antimicrob Chemother. 2008. T. 62. № 3. — C. 495-503. Sanders W.E., Jr., Sanders C.C. Microbiological characterization of everninomicins B and D // Antimicrob Agents Chemother. 1974. T. 6. № 3. — C. 232-8.

Scheinfeld N.S., Silverberg N.B., Weinberg J.M., Nozad V. The preauricular sinus: a review of its clinical presentation, treatment, and associations // Pediatr Dermatol. 2004. T. 21. № 3. — C. 191-6.

Schluenzen F., Takemoto C., Wilson D.N., Kaminishi T., Harms J.M., Hanawa-Suetsugu K., Szaflarski W., Kawazoe M., Shirouzu M., Nierhaus K.H., Yokoyama S., Fucini P. The antibiotic

233

234

235

236

237

238

239