Антимикробное полимерное покрытие для сосудистых катетеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.06, кандидат технических наук Жукова, Екатерина Евгеньевна

• Жукова, Екатерина Евгеньевна
• кандидат технических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат технических наук Жукова, Екатерина Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Введение

2. Обзор литературы. Биологически активные полимерные системы и катетеры с антимикробными 8 свойствами

2.1. Биологически активные полимерные материалы

2.1.1. Биологически активные системы, содержащие химически не связанные БАВ

2.1.2. Биологически активные полимеры

2.2. Катетеры с антимикробным действием

2.2.1. Предпосылки создания катетеров с антимикробным покрытием

2.2.2. Пути получения материала катетеров с антимикробным действием

2.2.3. Антисептики и антибиотики. Критерии выбора для введения в материал катетера

2.2.4. Способы введения БАВ в материал катетера

2.2.4.1. Химическая иммобилизация БАВ

2.2.4.2. Механическое введение БАВ

3. Материалы и методы исследования

3.1. Использованные материалы

3.2. Экспериментальные методы, использовавшиеся в работе

3.2.1. Приготовление антимикробного покрытия катетеров и модельных пленок, содержащих ХГ

3.2.2. Методы исследования модельных пленок, содержащих ХГ

3.2.2.1. Изучение выделения ХГ из пленок в модельных условиях

3.2.2.2. Исследование структуры пленок, содержащих ХГ

14

17

22

33

33

34

34

40

43

47

3.2.2.3. Прочность образцов на разрыв

3.2.2.4. Антибактериальная активность

4. Обсуждение результатов

4.1. Приготовление пленочных образцов ПУ с введенным

38

хг

4.2. Исследование диффузионных свойств ХГ в ПУ

4.2.1. Исследование влияния концентрации ХГ в ПУ на динамику его выделения

4.2.2. Соотношение между связанной и свободной формами ХГ в полимере

4.2.3. Определение закономерности выделения ХГ из пленок ПУ

4.2.4. Расчет коэффициентов диффузии ХГ в ПУ пленках

4.3. Исследование влияния различных факторов на структуру и молекулярную подвижность ПУ с 57 введенным ХГ

4.3.1. Влияние концентрации введенного ХГ на структуру и молекулярную подвижность ПУ

4.3.2. Влияние механических воздействий на молекулярную динамику ПУ с введенным ХГ

4.3.3. Влияние озона на ПУ с введенным ХГ

4.3.4. Влияние прогрева в водой среде на структуру ПУ с введенным ХГ

4.4. Исследование биоцидной активности пленок и катетеров с введенным ХГ

4.4.1. Влияние концентрации ХГ в ПУ на биоцидную активность

4.4.2. Микробиологические исследования катетеров с антимикробным покрытием

4.5. Изготовление катетеров с антимикробным покрытием

58

60

67

68

68

75

4.5.1. Разработка композиции покрытия и технологии его нанесения

4.5.2. Технологическая схема

4.5.3. Санитарно-химические и токсикологические свойства катетеров с антимикробным покрытием

5. Выводы

6. Список литературы

7. Приложение. Акт внедрения медицинского изделия

86

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антимикробное полимерное покрытие для сосудистых катетеров»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В настоящее время большое внимание привлекают новые высокоэффективные материалы, предназначенные для использования в медицинской практике. К их числу относятся материалы для медицинских изделий, обладающих антимикробной активностью, среди которых значительную часть занимают катетеры, используемые для доступа к крупным кровеносным сосудам. Это обосновано существенно возрастающим риском инфицирования пациента при катетеризации кровеносного русла вследствие прямого доступа бактерий в сосуд по катетеру из вне.

С ежегодным ростом катетеризаций крупных кровеносных сосудов растет и число тяжелых осложнений, значительную долю которых составляют катетер-ассоциированные инфекции кровотока. Эта патология ведет не только к увеличению сроков пребывания больных в стационаре и, следовательно, повышению затрат на лечение, но и к возрастанию смертности, особенно у больных, находящихся в критическом состоянии.

Разработка катетеров, полимерный материал которых способен препятствовать миграции микроорганизмов, является современным подходом в профилактике катетер-ассоциированных инфекций кровотока. Однако, несмотря на то, что за последние годы предложен целый ряд приемов получения таких материалов, практическое применение результатов проведенных исследований ограничено. В частности, это связано с технологическими параметрами процесса изготовления катетеров и специфическими свойствами антимикробных агентов, которые ограничивают спектр способов модификации полимерного материала и делают предпочтительным нанесение на катетеры покрытия, обладающего антимикробной активностью.

Цель работы: разработка покрытия, содержащего антимикробный препарат (хлоргексидин), для получения катетеров с улучшенными

медико-техническими свойствами. Реализация результатов исследования в производственных условиях.

Задачи исследования:

определение динамики выделения хлоргексидина из блоксополиуретана (далее полиуретана);

- установление влияния различных факторов на структуру и молекулярную подвижность полиуретана, содержащего хлоргексидин;

- оценка биоцидного действия хлоргексидина, введенного в полиуретан;

- выбор оптимальной композиции «полиуретан - хлоргексидин» для использования ее в качестве покрытия;

- разработка метода нанесения покрытия на поверхность катетера;

- оценка биосовместимости материала покрытия;

- разработка технологической схемы процесса изготовления катетера с антимикробными свойствами.

Научная новизна:

- исследованы свойства нового антимикробного покрытия для катетеров на основе полиуретана, содержащего хлоргексидин; изучена стойкость покрытия к механическим воздействиям, действию озона, прогреву во влажной среде;

- показано, что связывание хлоргексидина с матрицей на основе сегментированного полиуретана реализуется на двух уровнях - с большим и меньшим сорбционным взаимодействием;

- установлены зависимости выделившегося хлоргексидина от его исходного количества в покрытии и толщины покрытия, рассчитаны коэффициенты диффузии;

- исследовано биоцидное действие композиции «полиуретан -хлоргексидин» на золотистый и эпидермальный стафилококки.

Практическая значимость. Разработана технология производства катетеров с антимикробным покрытием. Разработанное покрытие позволило улучшить медико-технические свойства катетера и снизить

риски возникновения катетер-ассоциированных инфекций кровотока. Предложенная технология получения катетеров с новым антимикробным покрытием внедрена в производство ЗАО «МедСил».

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в изучении динамики выделения хлоргексидина из полиуретана, свойств покрытия и внедрении процесса получения катетеров с антимикробным покрытием в производство.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на Второй всероссийской научно-технической конференции «Каучук и резина - 2010» (2010), на Российско-греческом симпозиуме с международным участием «Биоматериалы и нанобиоматериалы» (2011).

Публикации. Полученные результаты опубликованы в 3 статьяхи 2 тезисах докладов. По результатам работы получен патент РФ.

Объем и структура диссертации.

Представленная диссертация изложена на 105 страницах и включает введение, обзор литературы, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературных источников и содержит 40 рисунков и 12 таблиц, 143 библиографические ссылки, 1 приложение.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ СИСТЕМЫ И КАТЕТЕРЫ С АНТИМИКРОБНЫМИ СВОЙСТВАМИ

2.1. Биологически активные полимерные материалы

Понятие "биологическая активность" охватывает значительный круг явлений. С точки зрения химического воздействия под биологически активными веществами принято понимать вещества, которые могут воздействовать на биологические системы (в том числе на организм человека), регулируя их жизнедеятельность. Регулирование может проявляться в стимулировании, угнетении, изменении особенностей развития организма. Крайним проявлением биологической активности является биоцидное действие, когда в результате воздействия вещества (биоцида) на организм последний погибает.

Широкое применение при создании систем, обладающих биологической активностью, находят полимеры. Их роль может заключаться как собственно в оказании биологического воздействия, так и сводиться к роли носителя биологически активного агента.

Можно выделить две группы систем, содержащих полимерные компоненты или полимерные фрагменты и обладающих биологической активностью. К первой из них можно отнести формы с нехимически введенным биологически активным веществом (БАВ), ко второй -высокомолекулярные соединения, обладающие различной биологической активностью (рис.1) [1].

Рис 1. Использование полимеров в системах, проявляющих биологическую активность

2.1.1. Полимерные системы, содержащие химически не связанные БАВ

Формы, содержащие БАВ, не связанное химически с полимерным компонентом системы, обычно не растворимы в воде и попадание включенного в них активного вещества в ткани организма происходит за счет диффузионных процессов или в результате распада системы, в том числе, за счет биодеградации [1].

Полимерные компоненты таких систем могут, как влиять, так и не влиять на скорость выделения БАВ.

Примерами полимерных компонентов, не влияющих на скорость выделения БАВ, являются, например, полимерные наполнители таблеток, компоненты, облегчающие их прессование и неприлипаемость к прессформам. Обычно в качестве таких компонентов помимо сахарозы используют крахмал, поливиниловый спирт и другие биологически нейтральные полимеры.

С другой стороны, все более важное значение приобретают формы с нехимически введенным БАВ, в которых полимерный компонент определяет скорость попадания БАВ в живые ткани. Такие нерастворимые системы (так же как и полимеры, из которых БАВ выделяется за счет постепенного распада его химической связи с полимерным носителем, которые будут рассмотрены далее) принято называть системами с контролируемым выделением активного вещества.

Эти системы позволяют исключить или уменьшить роль таких недостатков БАВ, как узкие области положительно действующих доз и концентраций, превышение которых приводит к побочным биологическим эффектам: неприятным запаху и вкуса, токсической и аллергической реакциями пр.

Кроме того, побочное действие не позволяет ввести в организм количества БАВ, обеспечивающие необходимое время действия препарата. При применении БАВ, подвергающихся вымыванию, улетучиванию,

биодеградации (что часто наблюдается при использовании пестицидов), а также изменению структуры (например, для лекарственных белковых соединений), для достижения положительного эффекта требуется использование завышенных доз препарата или его многократное введение, что значительно удорожает применение.

Принцип контролируемого выделения используется во многих распространенных формах БАВ.

Так, широко распространены и хорошо известны таблетированные формы лекарственных веществ, контролируемое выделение активного вещества из которых реализуется за счет диффузии или распада полимерной оболочки. Наиболее часто их применяют как препараты для энтерального введения. Известны также таблетированные формы, предназначенные для подкожной имплантации [2-5].

Пролонгированное действие препарата и понижение его побочного действия, например, неприятного запаха и горького вкуса обеспечивает включение его в микро- и макрокапсулы, трансдермальные и гидрогелевые системы и т.п. [4, 5].

Широкое распространение получили различные

макромолекулярные системы, в которых БАВ включено в массу полимера и из которых оно поступает за счет диффузии или после постепенного растворения, или биодеструкции носителя. На основе таких систем созданы полимерные лекарственные пленки для офтальмологии и для профилактики ишемической болезни [6].

Для доставки лекарственных препаратов используют и другие полимерные системы, функционирующие по тем же механизмам, например, покрытия шовных материалов или сами волокна с включенным БАВ и т.п.

Одной из перспективных форм лекарственных веществ, использующих полимеры, являются трансдермальные системы, что

определяется легкостью их применения, поскольку они используются в виде накожных наклеиваемых пластырей и специальных устройств [7].

В последнее время серьезное внимание уделяют наноразмерным полимерным носителям лекарственных препаратов, в том числе, нанокапсулам, наносферам и наноагрегатам, имеющих размеры, как правило, от десятков до нескольких сотен нанометров [8].

2.1.2. Биологически активные полимеры

Помимо различных форм, содержащих химически не связанные БАВ, большое внимание уделяется высокомолекулярным соединениям, обладающим различными типами биологической активности (биологически активным полимерам) [9 - 11].

Их, в свою очередь, можно разделить на полимеры с собственной биологической активностью и полимерные системы с химически связанным (иммобилизованным) БАВ или фрагментом, определяющим наличие биологической активности.

Биологическая активность полимеров с собственной биологической активностью определяется их макромолекулярной природой. В ряде случаев они моделируют природные полимеры. К ним относятся кровезаменители, водорастворимые полиэлектролиты [10, 12, 13].

Активность второй группы биологически активных полимеров определяется присутствием в них БАВ или группировок, определяющих наличие активности и связанных с полимерным носителем химической связью. При этом одни из них оказывают воздействие без ее разрушения во время функционирования системы, другие - с разрушением.

Так, примером неразрушающихся систем могут служить лекарственные препараты на основе стабилизированных (или иммобилизованных) ферментов, связывание которых с полимерным носителем позволяет повысить его устойчивость к денатурации, приводящей к потере активности. Для ферментов, используемых в

биотехнологических процессах, это позволяет обеспечить их многократное участие в ферментативной реакции [14].

Нерастворимые системы с иммобилизованными ферментами используются в составе текстильных материалов, предназначенных для нанесения на раны и ожоги [15].

Иммобилизованные ферменты могут использоваться и в виде водорастворимых форм. К ним, в частности, относятся препараты гемоглобина, модифицированного водорастворимыми полимерами и олигомерами, рассматриваемого в качестве кровезаменителя - переносчика кислорода [16].

Существуют и другие примеры систем с постоянным связыванием фрагмента, определяющего наличие биологической активности. Например, это относится к иммуноактивным полимерам, содержащим иммобилизованный на полимерном носителе гаптен (низкомолекулярную группировку, взаимодействующую с рецепторами иммунокомпетентных клеток) [17, 18].

Полимеры с постепенным или контролируемым выделением химически связанного активного вещества составляют важнейшую группу биологически активных полимерных систем. К настоящему времени синтезировано большое число полимерных систем с иммобилизованными и постепенно выделяющимся БАВ, обладающих различной активностью, что отражено в громадном числе публикаций, в том числе в монографиях отечественных авторов [9, 10, 19-21].

Такие системы позволяют избежать отмечаемых во многих случаях существенных недостатков низкомолекулярных лекарственных веществ, а также других биорегуляторов и биоцидов. Это неоптимальные дозы и концентрации препарата, ограниченное время действия, быстрое побочное расходование, недостаточная растворимость. Они могут быть устранены или их роль может быть значительно понижена при использовании БАВ в виде гидролизуемых во времени химических соединений с полимерами.

При этом химическая связь БАВ с полимерным носителем может разрушаться с определенной скоростью, как правило, за счет гидролиза, часто с участием ферментных систем. Скорость такого постепенного (пролонгированного) выделения можно регулировать строением полимера или конструкцией биологически активной системы. Это позволяет назвать такие системы, также как и рассмотренные ранее формы с регулированием выделения БАВ, системами с контролируемым выделением БАВ (controlled release systems).

Примером макромолекулярных систем, функционирующих с разрушением химической связи, являются антираковые препараты, системы для доставки в клетку генетического материала ит.п. [20 - 23].

Как видно, полимеры широко применяются в биологически активных системах. На их получены практически полезные лекарственные препараты и полимерные изделия с биологически активными свойствами [1,24-26].

В соответствии с темой данной работы, целью которой является разработка основ технологии получения антимикробных катетеров, далее будут рассмотрены принципы получения таких изделий.

2.2. Катетеры с антимикробным действием 2.2.1. Предпосылки создания катетеров с антимикробным покрытием

В современной медицине все большую роль играет использование различных катетеров, в первую очередь, применяемых для катетеризации крупных кровеносных сосудов. Особенно она актуальна в таких областях медицины как анестезиология, реаниматология, онкология.

Катетер для катетеризации крупных кровеносных сосудов позволяет осуществлять измерение гемодинамических показателей, если это невозможно точно сделать неинвазивным методом (т.е. без непосредственного проникновения в живые ткани), реализовать экстракорпоральные методы очистки биологических жидкостей (крови, лимфы) (т.е. с выведением их для реализации этой процедуры вне

организма), осуществить доставку лекарственных и питательных веществ, если это невозможно сделать через периферический катетер (вводимый в периферические вены).

В последнее время получает распространение доставка через катетеры некоторых имплантатов для сердечно-сосудистой системы, например, клапанов сердца.

К сожалению, использование таких катетеров может сопровождаться опасными для здоровья и сложно устранимыми тяжелыми осложнениями. Более 15% больных, подвергающихся катетеризации, имеют осложнения [27 - 29]. Механические осложнения наблюдаются в 5 — 19% случаев [30 - 32], тромботические - в 2 - 26% [30], инфекционные - в 5-26% [30, 32, 33].

Существует два основных механизма развития катетер-ассоциированных инфекций кровотока. Во-первых, бактерии могут колонизировать наружную поверхность катетера и затем мигрировать по ней из пространства между катетером и кожей к внутрисосудистой части катетера. Во-вторых, бактерии могут колонизировать коннектор - место соединения катетера и трубки инфузионной системы, с последующей миграцией по внутренней поверхности катетера. При этом место введения катетера часто даже в случаях подтвержденной инфекции может оставаться неизмененным [34-36].

Миграция бактерий с кожи через область введения катетера с контаминацией (микробным загрязнением) катетера является наиболее частым путем распространения инфекции. Реже колонизация катетера происходит из другого очага инфекции или вследствие контаминации инфузионного раствора [37, 38].

Установлено, что контаминация является практически неизбежной и связана с формированием биопленки на поверхностях катетера (рис. 2). Последующее развитие катетер-ассоциированных инфекций кровотока зависит от множества факторов, в том числе от материала катетера [37, 38].

А В С

Рис. 2. Образование биопленки: (А) - белки пациента быстро адсорбируются на поверхности имплантированного устройства и формируют субстрат для адгезии свободно перемещающихся (планктонных) бактерий, (В) - осевшие бактерии дополняются бактериями из окружающей среды, (С) - прикрепленные бактерии изменяют проявление активности гена и начинают производство внеклеточных полимерных веществ, основного компонента биопленки, (Э) - внутри биопленки медленно образуются микроколонии бактерий, (Е) - небольшая часть биопленки разрушается и планктонные бактерии выделяются из биопленки, попадая на новые незараженные поверхности.

Важное значение для скорости адгезии микроорганизмов имеют топологические и химические характеристики поверхности медицинского устройства.

Шероховатая поверхность более подвержена заселению бактериями в сравнении с идеально гладкой, поскольку имеет большую удельную площадь. Гидрофильные поверхности показывают, меньшую склонность к адгезии бактерий, чем гидрофобные [39 - 43].

Известно, что белки, присутствующие в тканях пациента, быстро адсорбируются на имплантате, особенно, если его поверхность контактирует с кровью. При контакте с кровью на поверхности адсорбируются такие белки, как альбумин, фибриноген и фибронектин, что может явиться началом процесса тромбообразования [44].

В свою очередь, установлено, что золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) обладает высокой адгезией к фибронектину. Коагулоазонегативные стафилококки прикрепляются к полимерным поверхностям в большей степени, чем другие возбудители, в частности, грамотрицательные палочковидные бактерии (Escherichia coli) или золотистый стафилококк (St. aureus)) [37,38].

Для изготовления катетеров для катетеризации крупных кровеносных сосудов чаще всего применяют полиэтилен, поливинилхлорид, политетрафторэтилен, силиконы, полиуретаны.

При этом в последнее время область применения катетеров на основе поливинилхлорида и полиэтилена значительно снизилась из-за их большей способности к адгезии микроорганизмов по сравнению с тефлоновыми, силиконовыми или полиуретановыми. Поэтому сейчас катетеры на основе этих полимеров в США сняты с применения [37, 38].

В настоящее время при изготовлении катетеров, обеспечивающих доступ к крупным кровеносным сосудам, предпочтение отдается полиуретанам благодаря комплексу их специфических физико-химических, механических и медико-биологических свойств.

Однако стоит отметить, что, несмотря на преимущества полиуретанов перед другими полимерами, использование катетеров на их основе не решает проблемы микробного загрязнения.

2.2.2. Пути получения материала катетеров с антимикробным

действием

Существуют несколько стратегий по предотвращению и борьбе с адгезией и распространением микроорганизмов на поверхности

биоматериала. Это, в том числе, создание на поверхности стерического барьера для адгезии бактерий и использование антимикробных препаратов, в числе которых четвертичные аммонийные основания, серебро, антибиотики и антисептики.

Использование стерического барьера заключается в получении специального полимерного монослоя, макромолекулярные цепи которого одним концом прикреплены к поверхности.

Полимерные цепи монослоя крепятся к поверхности обычно через ковалентную связь. Данные полимерные покрытия часто называют «полимерными щетками» (рис. 3) [26, 45].

Рис. 3. Схема действия такого «полимерной щетки». А - случайная упаковка цепей щетки, В - щетка в водной среде, С, Э - отталкивание от стерического препятствия белка или микроорганизма из-за связанной воды в щетке и эластичности полимерных цепей.

Недостатками этого метода являются в первую очередь необходимость проведения определенных химических процедур, что усложняет технологию, и недостаточная изученность влияния такого слоя на снижение адгезии микроорганизмов [46, 47].

Однако следует отметить, что антиадгезионные характеристики, тем лучше, чем выше поверхностная плотность макромолекул на поверхности. Кроме того, имеет значения длина цепи «щетки» - более длинные являются более эффективными в профилактике бактериальной адгезии [48 - 50].

Для создания указанных выше покрытий чаще используются гидрофильные полимеры, поскольку с помощью водородных связей влага удерживается в слое. Благодаря ему создается стерическое препятствие для адсорбции белков или микроорганизмов на поверхности. Результатом является снижение адсорбции белка на несколько порядков.

Принципиально другой подход заключается в использовании антимикробных препаратов, которые вводят в материал изделия или химически связывают с ним гидролизуемой связью. В этом случае поверхность вызывает гибель микроорганизмов, контактирующих с ней.

Одними из первых и широко используемых антимикробных препаратов были системы, содержащие вещества с четвертичными аммонийными группами (рис. 4) [51 - 56].

Рис. 4. Схема введения на поверхность изделия четвертичных аммонийных групп

Четвертичные аммонийные основания имеют широкий спектр антимикробной действия. Они активны в отношении бактерий, дрожжей, вирусов, водорослей и грибов. Однако, неэффективны против бактериальных спор, микобактерий и гидрофильных вирусов [57 -59].

Антимикробная активность этих соединений связана с тем, что наличие положительного заряда на поверхности негативно влияет на выживаемость клеток. Мембраны микробов, контактирующих с такими поверхностями, деформируются, в них образуются дефекты, вследствие чего микроорганизм гибнет.

Использование четвертичных аммонийных оснований было популярно, поскольку эти соединения являются достаточно доступными. Они плохо метаболизируются в организме и в основном выделяются в неметаболизированной форме.

Поверхностные покрытия, содержащие четвертичный аммоний, больше подходят для использования при дезинфекции поверхности кожи или для создания антимикробных материалов, которые используются в больницах, такие как текстиль, полы и потолки в операционных.

Кроме того, проблемой является развитие резистентности микроорганизмов по отношению к таким биоцидам. Состав мембраны клетки может изменяться после длительного воздействия соединений четвертичного аммония, и, следовательно, эффективность антимкробных агентов этого типа может снизиться [59, 60].

По этим причинам использование покрытий с четвертичным аммонием in vivo является ограниченным, хотя работы в этом направлении продолжаются.

Еще одним популярным на сегодняшний день антимикробным препаратом является серебро [61, 62].

В качестве медицинского препарата серебро также имеет долгую историю использования. И в настоящее время серебро применяется в перевязочных материалах для открытых инфицированных ран, язв кожи, переломов и ожогов [63, 64]. Растворы нитрата серебра используются для профилактики инфекций, например, в глазных каплях по борьбе с глазными инфекциями и в других лекарственных формах.

Серебро используется в различных формах, а именно таких, как металл, как соединение или как свободный растворенный ион, но только ионы серебра (Ag+) отвечают за его антимикробную активность [65].

Использование серебра в медицинских изделиях может уменьшить или даже предотвратить колонизацию и последующее образование биопленки на поверхности.

В связи с тем, что использование для этих целей перечисленных выше форм серебра имеет некоторые ограничения, например, добавление солей серебра в композицию покрытия не приводит к эффективному результату из-за плохой растворимости в воде, большое значение имеет использование наночастиц серебра [66, 67]. Однако, есть некоторые сомнения в их безопасности. Предполагается, что из-за небольшого размера в сочетании с различными свойствами эти мелкие частицы могут оказывать токсичное действие [63, 66].

Для введения в полимерный материал используются также антибиотики и антисептики.

С момента открытия пенициллина Флемингом в 1928 году [68], применение антибиотиков стало основным методом лечения бактериальных инфекций, а также тех, которые связаны с имплантированием медицинских устройств.

Однако было показано, что системный подход к лечению инфекций, связанных с имплантированием не является оптимальным. Антибиотики с трудом проникают в биопленку и достигают бактерий [69]. Как возможное следствие этого, в пленке может оказаться только близкое к подавляющей концентрации количество антибиотика, что влечет развитие устойчивости к используемым препаратам. В дополнение к этому, изменение метаболизма бактерий в биопленки снижает эффективность применения других антибиотиков. Таким образом, местное применение антибиотиков на поверхности имплантата может быть более эффективным, так как бактерии погибают, не успевая сформировать биопленку.

Местная доставка антибиотиков уже давно применяется в костном цементе, которые используются для фиксации ортопедических и ортодонтических имплантатов [70, 71]. Заражение поверхности имплантата является тяжелым осложнением, которое может в худшем случае привести к отторжению имплантата и его удалению. Во избежание этого антибиотик смешивается с цементом, а в процессе эксплуатации импланта он

медленно высвобождается. Такая локальная доставка антимикробного агента предотвращает адгезию и рост значительного числа бактерий.

Аналогичная стратегия основана на применении биоразлагаемых покрытий, которые содержат антибиотики [72, 73]. В этом случае поверхностный слой, постепенно деградируя, выделяет антимикробный препарат.

Несмотря на широкое использование антибиотиков в качестве антимикробных агентов, возможность привыкания микроорганизмов к из действию, высокая стоимость, неустойчивость при хранении, их сложная фармакокинетика требуют поиска других препаратов, лишенных данных недостатков, в первую очередь синтетических, т.е. антисептиков [74 - 78].

2.2.3. Антисептики и антибиотики.

Критерии выбора для введения в материал катетера

В настоящее время наиболее часто для эффективного придания катетерам антимикробных свойств используют совместно несколько антимикробных агентов, например, хлоргексидин и сульфадиазин серебра, миноциклин и рифампицин [33, 79-91].

Результаты исследования эффективности обработки венозных полиуретановых катетеров хлоргексидином и сульфадиазином серебра на частоту их загрязнения микробными колониями и инфицирования больных, связанного с катетеризацией, приведены в работе [79].

Было показано, что предварительное импрегнирование катетеров для катетеризации крупных кровеносных сосудов антисептиками почти в 2 раза снижает частоту их микробного загрязнения и в 5 раз — риск бактериемии, связанной с катетеризацией.

При изучении эффективности обработки катетеров для катетеризации крупных кровеносных сосудов миноциклином и рифампицином было установлено, что такая обработка в три раза снижала частоту их микробного загрязнения и существенно уменьшала частоту бактериемии (бактериального заражения), связанной с катетеризацией [80].

Сравнение этих методов показало, что катетеры, обработанные миноциклином и рифампицином, могут в большей степени минимализировать риск инфекций, чем катетеры, обработанные хлоргексидином и сульфадиазином серебра [89, 92].

В последние годы в качестве модификаторов катетеров рассматриваются другие лекарственные препараты - клиндамицин, миконазол, ramoplanin, триклозан, хитозан и его производные, лактоферин, бета-лактам, ципрофлаксин, соли серебра, гендин, представляющий собой систему на основе Gentian Violet и хлоргексидина. Катетеры, модифицированные перечисленными выше препаратами, были испытаны "in vitro", часть из них прошла испытания на животных [83, 85, 87, 93 - 95].

К эффективным антимикробным агентам относится хлоргексидин.

Хлоргексидин является современным антисептическим препаратом, обладающим широким спектром действия. Его использование позволяет обеспечить эффективное подавление роста и размножения возбудителей катетер-ассоциированных инфекций кровотока, при отсутствии формирования устойчивости к этому препарату.

2.2.4. Способы введения БАВ в материал катетера

В принципе процесс модификации катетеров антимикробными агентами может быть осуществлен за счет механического введения биоцида и его химической иммобилизации различными методами.

2.2.4.1. Химическая иммобилизация БАВ

Для обеспечения более длительного действия антимикробного агента были исследованы возможности его введения в катетер за счет химической иммобилизации.

При этом рассматривалась возможность введения в материал катетера дополнительных функциональных групп для последующего связывания с антимикробным агентом. Выделение активного вещества в

этом случае реализуется за счет гидролитического разрушения химической связи, образующейся между биоцидом и полимерным носителем [96 - 99].

Данный подход описан в работе [97] на примере полиуретана и рифампицина.

В этой работе для введения функциональных групп была использовано взаимодействие уретановой группы полимера с изоцианатной группой 1,6-гексаметилендиизоцианата в присутствии катализатора. Затем к полученному полимеру, содержащему введенные изоцианатные группы, был присоединен рифампицин с образованием карбаматной (уретановой) связи. Для этого модифицированный полиуретан был помещен в раствор рифампицина в толуоле.

Карбаматная связь, образованная между изоцианатной группой полиуретана и фенольной группой рифампицина, является чувствительной к гидролитическому действию среды, что приводит к гидролитическому выделению антимикробного агента при преимущественной сохранности цепи полимера-носителя [100 - 102].

Высвобождение рифампицина из полиуретана с химически введеннымрифампицином наблюдалось более 6 дней.

В работе [98] химическое связывание рифампицина предложено проводить с использованием в качестве носителя полиуретана, содержащего кислотные и основные группы.

Химическое связывание биоцида с материалом катетера является достаточно сложным в технологическом отношении процессом. Поэтому на практике в большинстве случаев использовалось механическое введение биоцида в материал катетера.

2.2.4.2. Механическое введение БАБ

Механическое введение антимикробного агента может быть осуществлено:

- введением в массу полимера перед формовании катетера,

- импрегнированием готового катетера,

- нанесением его на поверхность катетера.

Все эти методы имеют свои достоинства и недостатки. В частности, введение антимикробного агента в массу полимера перед формованием изделия ограничено низкими температурами разложения активных веществ.

Для более устойчивых к температуре биоцидов этот метод может быть применен так, как это описано для используемого в качестве антимикробного агента коллоидного серебра [103].

В этом случае антимикробный агент вводят в гранулы полиуретана, после чего полученная смесь перерабатывается в изделие экструзией или литьем под давлением.

В то же время этот метод имеет ряд существенных недостатков. Так, например, наиболее эффективный для обработки изооктановый раствор коллоидного серебра является токсичным и канцерогенным.

Серебро можно добавлять в виде порошка к гранулам полимера перед экструзией трубки. Но и такой способ не нашел практического применения в производстве сосудистых катетеров. Наиболее вероятно, это связано с ограниченными данными о влияния серебра на организм при непосредственном контакте с кровью.

Так, известен метод, по которому антимикробный препарат предлагается добавлять тем или иным способом (импрегнированием или механическим смешиванием) к гранулам исходного полимера с последующим формованием изделия из расплава. Однако, при используемых температурах формования может происходить частичное разрушение введенного биоцида [104].

Кроме того, проведенные микробиологические исследования имеющихся на рынке катетеров с антимкробным действием показали, что серебро оказывает меньший эффект чем, например, рифампицин и миноциклин [105].

Для введения биоцида в катетер может быть использовано импрегнирование готового изделия биоцидными веществами. В этом случае катетер выдерживают в растворе биологически активного препарата в растворителе, в котором набухает материал катетера. По истечении определенного времени полимер сушится до полного удаления растворителя [106 - 109].

Данный способ позволяет исключить влияние высоких температур, которые неизбежны при модификации в процессе переработки полимера в изделие, в частности, при формовании основной трубки катетера методом экструзии.

Пример такого подхода описан в Российском патенте № 2296587, где рассматривается импрегнирование катетера хлоргексидином и/или его солямирастворенными в водно-спиртовой смеси [110].

Несмотря на простоту данной методики она не лишена существенного недостатка, а именно, появление шероховатости поверхности и образование наплывов антисептика, легко определяемые визуально и органолептически.

Особенно это явление заметно при повышенных концентрациях ХГ и/или его солей в растворах.

Между тем гладкость наружной поверхности является одной из важных характеристик сосудистых катетеров. По существующим нормам наружная поверхность катетеров должна быть гладкой, не допускается наличие наплывов и рисок, выводящих размеры катетеров за предельные размеры их диаметров более чем на 0,1 мм.

Шероховатость поверхности катетера инициирует развитие тромбоза сосудов. Во избежание такого опасного заболевания модифицированные катетеры подлежат отбраковке, которая может достигать 50 %.

Кроме того, данная технология получения антимикробных катетеров имеет и ряд других недостатков. Так, используя описанный

способ модификации полимера, сложно достоверно определить в каком количестве адсорбируется антимикробный препарат на полимере, осуществить контроль глубины проникновения антимикробного препарата в полимер.

В патенте [111] был заявлен способ придания антимикробных свойств полиуретановым катетерам с помощью ультразвукового напыления. Согласно этому способу элемент катетера помещается в вакуумную камеру, где при использовании ультразвука из специального контейнера распыляется раствор полимера, с содержащимся в нем лекарственным препаратом.

Предложен способ получения катетеров с длительным антимикробным действием, определяемым специальной конструкцией изделия [112].

В этом случае рассматривается изделие, у которого основная трубка катетера представляет собой трехслойную конструкцию, где один трубчатый элемент находится внутри другого, а между ними помещается слой полимерного материала с лекарственным препаратом.

Для получения такого катетера используются две тефлоновые формы, отличающиеся по размеру, каждая состоящие из двух частей. Меньшая форма используется для формирования поверх внутренней тонкостенной трубки катетера оболочки, содержащей фармакологически активные компоненты, большая форма предназначена для изготовления оболочки, покрывающей биологически активный слой.

За счет диффузии лекарственного препарата через стенки обоих трубчатых элементов к внешней и внутренней поверхностям катетера осуществляется антимикробное действие.

Необходимо, однако, отметить, что получение данной конструкции удалось осуществить, лишь используя в качестве материала катетера силикон.

Предложено повышение доли вымываемого антимикробного агента за счет придания образцу полиуретана определенной степени пористости [99]. Отмечается, что это может быть использовано при формировании пленки, которая может быть применена для модификации катетеров. В исследовании использовался цефазолин и комбинация - рифампицин-цефазолин. В этой работе введение антибиотика осуществляли как импрегнированием из раствора, так и добавлением его в раствор при формовании пленки.

Примеры введения биоцида в материал катетера суммированы в таблице 1.

Заключение диссертации по теме «Технология и переработка полимеров и композитов», Жукова, Екатерина Евгеньевна

5. ВЫВОДЫ

1. Разработана композиция с оптимальными характеристиками на основе сегментированного полиуретана и хлоргексидина для нанесения на поверхность катетеров, предназначенных для катетеризации крупных сосудов.

2. Исследованием динамики выделения биоцида из модельных пленок сегментированного полиуретана показано, что хлоргексидин, введенный в покрытие, содержится там в двух формах - выделяющейся в соответствии с законом диффузии и более прочно иммобилизованной, не оказывающей заметного биоцидного действия.

3. Изучением влияния внешних воздействий на структуру полимера методом спинового зонда показано, что значительное увеличение растяжения пленок, воздействие на пленки озона, температурное воздействие приводят к снижению подвижности макромолекулярных цепей, что может влиять на скорость выхода биоцида.

4. Исследованием антимикробной активности модельных пленок и сегментов катетеров с антимикробным покрытием в отношении золотистого и эпидермального стафилококков выявлены оптимальные значения количества введенного в материал биоцида и толщины нанесенного покрытия.

5. Определены стадии и выявлены оптимальные параметры технологического процесса нанесения на катетеры покрытия, содержащего биоцид. Выпущена опытная партия катетеров с биоцидным покрытием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Жукова, Екатерина Евгеньевна, 2013 год

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Штильман М.И. Полимеры в лекарственных системах. // BiopharmaceuticalJ. 2009.Т.1. №2.С.5-14.

2. Lehmann К., Dreher D. Coatingof tablets and small particles with acrylic resins by fluid bed technology. // Int. J. Pharm. Technol. Prod. Manuf.1981. V.2, N.4.P.31-43.

3. Practical course in film coating of pharmaceutical dosage forms with Eudragit, Darmstadt, Germany, RohmPharma Polymers. 2001.

4. Gutcho M.H. Capsule technology and microencapsulation, Park Ridge, NJ, Noyes Data Corporation. 1972. 370p.

5. Солодовник В.Д. Микрокапсулирование. М., Химия. 1980. 216с.

6. Давыдов А.Б., Хромов Г.Л., Майчук Ю.Ф., Старунова Л.Н., Кондратьев Т.С. Первоначальная оценка пролонгирующих свойств биорастворимых полимеров. // Хим. фарм. журнал. 1974. №6. С.24-29.

7. Фельдштейн М.М. Адгезионные гидрогели: структура, свойства и применение. // Высокомолек. соед. 2004. Т.46А, № 11. С.1905-1936.

8. Торчилин В.П., Клибанов А. Л. Липосомы как средства направленного транспорта лекарств. // Журнал Всес. хим. общ. им. Д.И.Менделеева. 1987.Т.32. Р.502-513.

9. Shtilman M.I. Immobilization on Polymers. Utrecht, Токио, VSP. 1993. -497 p.

10. Платэ H.A., Васильев A.E. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986. 296 с.

11. Барышев Б.А. Кровезаменители. Справочник для врачей, Санкт-Петербург: Издательство «Человек», 2001. 96 с.

12. Соловский М.В., Панарин Е.Ф. Синтетические биологически активные полимеры (обзор). // В кн. "Синтез и превращения полимеров". / Ред. Ю.Б. Монаков. М.: Химия, 2003.С.163-176.

13. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.B. и др. Полиоксидоний-иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. № 3. С.3-6.

14. Торчилин В.П. Иммобилизованные ферменты в медицине. М.: ВНТИЦ, 1998.196с.

15. Филатов В.Н., Рыльцев В.В. Биологически активные текстильные материалы. Т.1. Терапевтические системы «Дальцекс-трипсин». М.: Информэлектро, 2002.248с.

16. Кузнецова Н.П., Гудкин Л.Р., Мишаева Р.Н. и др. Полимерный модифицированный гемоглобин - основа препарата геленпол. // ДАН. 2002.Т.386. С.267-269.

17. Петров Р.В., Хаитов P.M., Атауллаханов Р. Иммуногенетика и искусственныеантигены. М.: Медицина, 1983.256с.

18. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. М.: Медицина, 1988. 172 с.

19. Штильман. М.И. Полимеры медико-биологического назначения. М.: Академкнига, 2006. 400 с.

20. Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры. СПБ: Гиппократ, 1993. 264 с.

21. Коршак В.В., Штильман М.И. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. М.: Наука, 1984.281 с.

22. Kopecek J. The Potential of Water-Soluble Polymeric Carriers in Targeted and Site-Specific Drug Delivery. // J. Contr.Release. 1990. V.ll. P.279-290.

23. Duncan R., Kopecek J. Soluble Synthetic Polymers as Potential Drug Carriers//Adv. Polym. Sei. 1984.V.57.P.51-101.

24. Полимерымедицинского назначения. / Ред. Сэноо Манабу, М.: Медицина, 1981. 247 с.

25. Липатов Ю.С. Физическая химия наполненных полимеров. М.: Химия, 1977. 303 с.

26. Вольф JI.A. и др. Волокна с особыми свойствами. М.: Химия , 1980.240 с.

27. Pittet D., Tarara D., Wenzel R.P. Nosocomial blood stream infection in critically ill patients:excess length of stay, extra costs and attributable mortality. //J.Amer.Med.Assoc. 1994. V.271.N.20, P.l598-1601.

28. Arnow P.M., Quimosing E.M., Beach M.Consequences of intravascular catheter sepsis. // Clin. Infect. Dis. 1993. V.16.N.6, P.778-784.

29. Richards M.J., Edwards J.R., Culver D.H., Gaynes R.P. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. // Crit. Care Med. 1999. V.27. P.887-892.

30. Merrer J., De Jonghe В., Golliot F.,et al. Complications of femoral and subclavian venous catheterization in critically ill patients: a randomized controlled trial. // J.Amer.Med.Assoc. 2001. V.286.N.6, P.700-707.

31. Sznajder J.I., Zveibil F.R., Bitterman H., Weiner P., Bursztein S. Central vein catheterization:failure and complication rates by three percutaneous approaches. // Arch. Intern. Med. 1986. V.146.N.2, P.259-61.

32. Veenstra D.L., Saint S., Saha S., Lumley Т., Sullivan S.D. Efficacy of antiseptic-impregnated central venous catheters in preventing catheter-related bloodstream infection: meta-analysis. // J.Amer.Med.Assoc. 1999. V.281.N.2. P.261-267.

33. Mansfield P.F., Hohn D.C., Fornage B.D., Gregurich M.A., Ota D.M. Complications and failures of subclavian-vein catheterization. // Eng. J. Med. 1994. V.331. N.26. P.1735-1738.

34. Widmer A.F. Intravenous-related infections. // In: Prevention and control of nosocomial infections./ Wenzel R.P., Ed. Baltimore: Williams and Wilkins. 1997. P.771-806.

35. O'Grady N.P., Alexander M., Burns L.A. et al. Draft guideline for the prevention of intravascular catheter-related infections. CDC division of

health care promotion. // Available from: http://wfww.cdc.gov/ncidod/hip/IV/ivfedreg.htm

36. Mermel L.A. Prevention of intravascular catheter-related infections. // Ann. Intern. Med. 2000. V.132. N.5. P.391-402.

37. Pearson M.L. Guideline for prevention of intravascular device-related infections. Parti. Intravascular device-related infections: an overview. The Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. // Am. J. Infect. Control. 1996. V.24. N.4. P.262-277.

38. Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter-Related Infections Morbidity and Mortality Weekly Report Morbidity and Mortality Weekly Report Recommendations and Reports, August 9, 2002; 51: No. RR-10.

39. Pavithra D.; Doble M. Biofilm formation, bacterial adhesion and host response on polymeric implants—issues and prevention. // Biomed. Mater. 2008. V.3. N.l. P.l-13.

40. Sousa C.; Teixeira P.; Oliveira R. Influence of surface properties on the adhesion of Staphylococcus epidemidis to acrylic and silicone. // Int. J. Biomater.2009. V.7, P. 1-9.

41. Hoogmoed C.G., Mei H.C.,Busscher H.J. The influence of calcium on the initial adhesion of S. thermophilus to stainless steel under flow studied by metallurgical microscopy. // Biofouling.1997. V.l 1, P. 167-176.

42. Katsikogianni, M.; Spiliopoulou, I.; Dowling, D.P.; Missirlis, Y.F. Adhseion of slime producing Staphylococcus epidermidis strains to PVC and diamond-like carbon/silver/fluorinated coatings. // J. Mater. Sci.2006. 17.C.679-689.

43. Almaguer-Flores A.; Ximenez-Fyvie L.A.; Rodil S.E. Oral bacterial adhesion on amorphous carbon and titanium films: Effect of surface roughness and culture media. // J. Biomed. Mater. Sci. B Appl. Biomater.2010.92B. N.l. P.196-204.

44. Menno L. W., KooleL.H..New Strategies in the Development of Antimicrobial Coatings: The Example of Increasing Usage of Silver and Silver Nanoparticles. // J.Polymers. 2011. V.3. P.340-366.

45. Zhao B., Brittain W.J. Polymeric brushes: Surface-immobilized macromolecules. // Prog. Polym. Sci.2000. V.25. N.5. P.677-710.

46. Senaratne W., Andruzzi L., Obe, C.K. Self-assembled monolayers and polymer brushes in biotechnology: Current applications and future perspectives. // Biomacromolecules.2005. V.6. P.2427-2448.

47. Schreiber F. Structure and growth of self-assembling monolayers. // Prog. Surf. Sci.2000. V.65. N.5-8. P.151-256.

48. Heijkants R.G.J.C. Nanotechnology delivers microcoatings. // Med. Device Technol.2006. V.17.P.14-16.

49. Bridges A.W., Garcia AJ. Anti-inflammatory polymeric coatings for implantable biomaterials and devices. //J. Diabet. Sci. Technol.2008. V.2. N.6. P.984-994.

50. Roosjen A., Mei H.C., Busscher H.J., Norde W. Microbial adhesion to poly(ethyle oxide) brushes: Influence of polymer chain length and temperature. // Langmuir. 2004. V.20. N.25. P. 10949-10955.

51. Nohr R.S., MacDonald J.G. New biomaterials through surface segregation phenomenon: New quaternary ammonium compounds as antibacterial agents. // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 1994. V.5. N.6. P.607-619.

52. Thorsteinsson T., Loftsson T., Masson M. Soft antibacterial agents. // Curr. Med. Chem.2003. V.10. N.13.P.1129-1136.

53. Murata H., Koepsel R.R., Matyjaszewski K., Russell A.J. Permanent non-leaching antibacterial surfaces-2: How high density cationic surfaces kill bacterial cells. //Biomaterials. 2007. V.28. N.32. P.4870-4879.

54. Cheng G., Xue H., Li G., Jiang S. Integrated antimicrobial and nonfouling hydrogels to inhibit the growth of planctonic bacterial cells and keep the surface clean. // Langmuir. 2010. V.26. N.13. P.10425-10428.

55. Rawlinson L.B., O'Brien P.J., Brayden D.J. High content analysis of cytotoxic effects of pDMAEMA on human intestinal epithelial and monocytes cultures. // J. Contr. Rel.2010. V.146. N.l. P.84-92.

56. Venkataraman S., Zhang Y., Liu L., Yang, Y. Design, synthesis and evaluation of hemocompatible pegylated-antimcrobial polymers with well-controlled molecular structures. // Biomaterials. 2010. V.31. N.7. P.1751-1756.

57. Fredell D.L. Biological properties and applications of cationic surfactants. In: Cationic Surfactants, 1st ed. / Cross J., Singer E.J., Eds.; Marcel Dekker Inc.: New York, NY, USA, 1990. P.31-60.

58. Ravikumar T., Murata H., Koepsel R.R., Russell A.J. Surface-active antifungal polyqyaternary amine. // Biomacromolecules. 2006. V.7. N.10. P.2762-2769.

59. Hegstad K., Langsrud S., Lunestad B.T., Scheie A.A., Sunce M., Yazdankhah S.P. Does the wide use of quaternary ammonium compounds enhance the selection and spread of antimicrobial resistance and thus threaten our health? //Microb. Drug Resist.2010. V.16. N.2. P.91-104.

60. Russell A.D. Introduction of biocides into clinical practice and the impact on antibiotic-resistant bacteria. // J. Appl. Microbiol.2002. V.92 (Suppl), P. 121-135.

61. Alexander J.W. History of the medical use of silver. // Surg. Infect.2009. V.10. N.3. P.289-292.

62. Spear M. Silver: An age-old treatment modality in modern times. // Plast. Surg. Nurs.2010. V.30. P.90-93.

63. Atiyeh B.S., Costagliola M., Hayek S.N., Dibo S.A. Effect of silver on burn wound infection and healing: Review of the literature. // Burns. 2007. V.33.N.2. P.139-148.

64. Silver S., Phung L.T., Silver G. Silver as biocides in burn and wound dressings and bacterial resistance to silver compounds. // J. Ind. Microbiol. Biotechnol.2006. V.33. N.7. P.627-634.

65. Klasen H.J. Historical review of the use of silver in the treatment of burns. I. Early uses. // Burns.2000., V.26. N.2. P. 117-130.

66. Rai M., Yadav A., Gade A. Silver nanoparticles as a new generation of antimicrobials. // Biotechnology Advances.2009. V.27. N.l. P.76-83.

67. Meakins J.L. Silver and new technology: Dressings and devices. // Surg. Infect.2009. V.10. P.293-296.

68. Fleming A. On the antibacterial action of cultures of a Penicilium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae. Br.// J. Exp.Pathol.1929. V.10. N.3. P.226-236.

69. Hoiby N., Bjarnsholt Т., Givskov M., Molin S., Ciofy O. Antibiotic resistance of bacterial biofilms. // Int. J. Antimicrob. Agents.2010. V.35. N.4. P.322-332.

70. Jaeblon T. Polymethylmethacrylate: Properties and contemporary uses in orhtopaedics. // J. Am. Acad. Otrhop. Surg.2010. V.18. P.297-305.

71. Webb J.C.J., Spencer R.F. The role of polymethylmethacrylate bone cement in modern orthopaedic surgery. // J. Bone Joint Surg.2007. V.89B, N.7. P.851-857.

72. Norowski P.A., Bumgardner J.D. Biomaterial and antibiotic strategies for peri-implants. // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater.2009. V.88B. N.2. P.530-543.

73. Zhao L., Chu P.K., Zhang Y., Wu Z. Antibacterial coatings on titanium implants. // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater.2009.91B.N. 1 .P.470-480.

74. Козлов P.C., Голуб A.B. Катетер-ассоциированные инфекции кровотока: предупредить или лечить? // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2010.Т.12. № 1.С.23-30.

75. Ceri Н., Olson М.Е., Turner RJ. Needed, new paradigms in antibiotic development. // Expert Opin. Pharmacother.2010. V.ll. N.8. P.1233-1237.

76. Lohda A., Furlan A.D., Whyte H.5 Moore A.M. Prophylactic antibiotics in the prevention of catheter-associated bloodstream bacterial infection in preterm neonates: A systematic review. // J. Perionatol.2008. V.28. P.526-533.

77. Стейниер P., Эдельберг Э., Ингрэм Дж. Мир микробов, Т 1-3. М.: Мир, 1979.

78. Мецлер Д. Биохимия, Т 1-3. М.: Мир, 1980.

79. Maki D.G., Stolz S.M., Wheeler S., Mermel L.A. Prevention of central venous catheter-related bloodstream infection by use of an antiseptic-impregnated catheter: a randomized, controlled trial. // Ann. Intern. Med.

1997. V.12. N.4. P.257-266; Chem. Abstr. 1997. V.127. 229273e.

80. Raad I., Darouiche R., Dupuis J. et al. Central venous catheters coated with minocycline and rifampin for the prevention of catheter-related colonization and bloodstream infections: a randomized, double-blind trial. // Ann. Intern. Med. 1997. V.127. N.4. P.267-274; Chem. Abstr. 1997. V.127. 229274f.

81. Heard S.O., Wagle M., Vijayakumar E. et al. Influence of triple-lumen central venous catheters coated with chlorhexidine and silver sulfadiazine on the incidence of catheter-related bacteremia. // Arch. Intern. Med.

1998. V.158. N.l.P.81-87; Chem. Abstr. 1998.V.128. 145308c.

82. Sheng W., Ко W., Wang J. et al. Evaluation of antiseptic-impregnated central venous catheters for prevention of catheter-related infection in intensive care unit patients. // Diagn. Microbiol. Ifect. Dis. 2000. V.38. N.l. P. 1-5; Chem. Abstr. 2001. V.134. 275353y.

83. Bassetti S., Hu J., D'Agostino R.B. at al. Prolonged antimicrobial activity of a catheter containing chlorhexidine-silver sulfadiazine extends protection against catheter infections in vivo. // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. V.45. N.5. P.1535-1538; Chem. Abstr. 2001. V.135. 157544j.

84. Raad I., Buzaid A., Rhyne J. et al. Minocycline and ethylenediaminetetraacetate for the prevention of recurrent vascular catheter infections. // Clin. Infect. Dis. 1997. V.25. N.l. P.149-151; Chem. Abstr. 1997. V.127. 144809j.

85. Bayston R., Lambert E. Duration of protective activity of cerebrospinal fluid shunt catheters impregnated with antimicrobial agents to prevent bacterial cathether-related infection. // J. Neurosurg. 1997. V.87. N.2. P.247-251; Chem. Abstr. 1997. V.127. 195451u.

86. Shirshov A., Shtilman M.I. Shashkova I.M. et al. Shunt catheters with antimicrobial properties. // Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater. 2000. V.27. P.624-625; Chem. Abstr. 2001. V. 134. 212644y.

87. Schierholz J.M., Fleck C., Beuth J., Pulverer G. The antimicrobial efficacy of a new central venous catheter with long-term broad-spectrum activity. // J. Antimicrob. Chemother.2000. V.46. N.l. P.45-50; Chem. Abstr. 2000. V.133. 271579h.

88. Norton R.E., Patole S., Whitehall J. An in vitro study of the efficacy of rifampicin and minocycline coated umbilical venous catheters. // Int. J. Antimicrob. Agents.2001. V.17. N.30. P.237-240; Chem. Abstr. 2001.V.134. 350524k.

89. Darouiche R.O., Raad I.I., Heard S.O. et al. A comparison of two antimicrobial-impregnated central venous catheters. // New Eng. J. Med. 1999. V.340. N.l. P.l-8.

90. FalagasM.E., Fragoulis K., Bliziotis I.A., Chatzinikolaou I. Rifampicin-impregnated central venous catheters: A meta-analysis of randomized controlled trials. // J. Antimicrob. Chemother.2007. V.59. N.3. P.359-369.

91. Hernandez-Richter T., Schardey H.M., Wittmann F. et al. Rifampicin and triclosan but not silver is effective in preventing bacterial infection of vascular Dacron graft material. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003. V.26.P.550-557.

92. David С. McGee, Michael К. Gould. Предотвращение осложнений при катетеризации центральных вен. http://wvyw.athero.ru/cateter.htm

93. Romano G., Berty М., Goldstein В., Williams R. The effect of ramoplanin coating on colonization by Staphylococcus aureus of catheter segments implanted subcutaneously in mice. // J. Antimicrob. Chemother. 1997. V.39.N.5. P.659-661; Chem. Abstr. 1997. V.127. 253159t.

94. Li C. In vitro antimicrobial activity of a new antiseptic central venous catheter. // J. Biomater. Appl. 1999. V.13. N.3. P.206-223; Chem. Abstr. 1999. V.130. 329159c.

95. Stickler D.J. Biomaterials to prevent nosocomial infections: is silver the gold standard? // Curr. Opin. Infect. Dis. 2000. V.13. N.4. P.389-393; Chem. Abstr. 2001. V. 134. 105678г.

96. Kimura Т., Yamamoto K. Antibacterial coatings for medical goods. // Jpn. Kokai Tokkyo koho JP 2001 276,210 (CI. A61L29/00), 9 Oct 2001; Chem. Abstr. 2001. V.135. 262321g.

97. Jeon Sung-Min, Hyun-Jung Kim, Kyu-Back Lee et al. Antibacterial Effect of the Surface-Modified Biomedical Poliurethane against Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. // J. Microbiol. Biotechnol. 2001. V.l 1. N.2. P.259-265.

98. Piozzi A., Francolini I., Occhiaperti L. et al. Antimicrobial activity of polyurethanes coated with antibiotics: a new approach to the realization of medical devices exempt from microbial colonization. // Intern. J. of Pharmaceutics. 2004. V.280. N.l-2. P.173-183.

99. Ruggeri V., Francolini I., Donelli G., Piozzi A. Synthesis, characterization, and in vitro activity of antibiotic releasing polyurethanes to prevent bacterial resistance. // J. Biomed. Mater. Res. 2007. V.81A. N.2. P.287-298.

100. Hegarty A.F., Frost L.N., Coy J. H. The question of amide group participation in carbamate hydrolysis. // J. Org. Chem., 1974, V.39, N.8, P. 1089-1093.

101. Hegarty A.F., Frost L.N. Elimination-addition of mechanism for the hydrolysis of carbamates; Trapping of an isocyanate intermediate by an o-amino-group. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1973. V.2. P.1719-1728.

102. Williams A. Alkaline hydrolysis of substituted phenyl N-phenylcarbamates; Structure-reactivity relationships consistent with an ElcB mechanism. //J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1972.V.2.P.808-812.

103. Guggenbichler J.P., Hirsch A. Manufacturing of antimicrobial metal-containing plastic articles with improved long-term behavior for use as catheters. // PCT Int. Appl. WO 01 09,229 (Cl. C08J7/06), 20 pp.; Chem. Abstr. 2001. V. 134. 152710e.

104. Parke B., Donald S. Anti-infection and antithrombogenic medical articles and method for their preparation. // Pat.0379269 (1990).

105. Spangler D., Moss S. In vitro assessment of antimicrobial activity of three commercialy available central venous catheters. http://www.arrowintl.com/documents/pdf/literature/agb-spec-s0307.pdfhttp://www.arrowintl.com/documents/pdf/literature/2010-0406.pdf

106. Larsson N.E. Medical article with a lubricious coating. // Eur. Pat. Appl. EP 799,623 (Cl. A61L29/00), 6 pp.; Chem. Abstr. 1997. V.127. 311477h.

107. Darouiche R.O., Raad I. Antimicrobial impregnated catheters and medical implants. // PCT Int. Appl. WO 96 33,670 (Cl. A61F2/04), 36 pp.; Chem. Abstr. 1997. V.126. 22915z.

108. Hoang M.Q. Antimicrobial compositions comprising poloxamer and methods for locking catheters. // Pat. Appl. Publ. US 2007202177 A1 30 Aug 2007, 10pp.;Chem. Abstr. 2007 V.147. 308342.

109. Catter N., Kohnen W., Jansen B. In vitro efficacy of a hydrophilic central venous catheter loaded with silver to prevent microbial colonization. // Zentralbl. Bacteriol. 1998.V.287.N.1/2.P.157-169; Chem. Abstr. 1998.V.128. 119608f.

110. Бибер Б.Л., Горшков А.В., Саян М.А., Огай С.В., Храповский И.Е. Способ изготовления изделий из полиуретана с антисептическим покрытием, изделие, полученное этим способом, и способ нанесения антисептического покрытия на изделие из полиуретана. // Пат.РФ2296587; № 2005112870/15, заявл. 28.04.05; опубл.10.04.07.

111. Lothar S., Bock-Sun Н. Method and device for coating medical goods using ultrasound spraying. // DE 2004-102004038396 6 Aug 2004; Chem. Abstr. 2006. V.144. 338236.

112. Tcholakian R.K., Raad I.I. Durability of Anti-Infective Effect of Long-Term Silicone Sheath Catheters Impregnated with Antimicrobial Agents. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2001. V45. N.7. P. 1990-1993.

113. Bauer J.G., Joyce-Wohrmann R.M., Hentschel T et al. Antimicrobial polyurethanes for catheters. // Biannu. Meet. Fed. Eur. Mater. Soc. 1999. V.2. P.224-229; Chem. Abstr. 2001. V. 135. 66158v.

114. Randolph A.G., Cook D.J., Gonzales C.A., Andrew M. Benefit of heparin in central venous and pulmonary artery catheters: a meta-analylysis of randomized controlled trials. // Chest. 1998. V.113. N.l. P.l65-171; Chem. Abstr. 1998. V. 128. 212998t.

115. Vercaigne L.M., Sitar D.S., Penner S.B. et al. Antibiotic-heparin lock: in vitro antibiotic stability combined with heparin in a central venous catheter. // Pharmacotherapy. 2000. V.20. N.4. P.394-399; Chem.Abstr. 2000. V. 133.242512a.

116. Raadl.Coating medical device surfaces with antimicrobial agents, PCT Int. Appl. WO. 2007062306, 2007; Chem. Abstr. 2007. V.147. 39321.

117. Kubey W., Luneberg P., Ericson S. et al. A longitudinal in vitro antimicrobial evaluation of two silver polymer surface treatments for periotoneal dialysis catheters. // Adv. PeritonealDial. 1995. V.ll. N.2. P. 193-196;Chem.Abstr. 1997. V.127. 126546s.

118. Williams I., Venable W.A., Lloyd D. et al. The effects of adherence to silicone surfaces on antibiotic susceptibility in Staphylococcus aureus. //

Microbiology. 1997. V.143. N.7. P.2407-2413; Chem. Abstr. 2001. V.135. 66158v.

119. Cho Y.-H., Lee S.-J, lee J.Y. et al. Prophylactic efficacy of a new gentamicin-releasing urethral catheter in short-term-catheterized rabbits. // BJU Int. 2001. V.87. N.10. P. 104-109; Chem.Abstr. 2001. V.135. 142158n.

120. DiTizio V., Ferguson G.W., Mittelman M.W. et al. A liposomal hydrogel for the prevention of bacterial adhesion to catheters. // Biomaterials. 1998. V.19.N.20. P. 1877-1884; Chem. Abstr. 1999. V.130. 129877y.

121. Pugach J.L., DiTizio V., Mittelman M.W. et al. Antibiotic hydrogel coated Foley catheters for prevention of urinary tract infection in a rabbit model. // J. Urol. 1999. V.162. N.3. P.883-887; Chem. Abstr. 2000. V.132. 113006u.

122. Anders C., Meier-Haack J., Steinert V., Zschoche S., Jacobasch H.-J. Antimicrobial coatings produced on polymer surfaces by priming with radical macroinitiators and grafting with vinyl monomers.// Ger.Offen/ DE 19,809,042 (CI. B05D7/26), 16 pp.; Chem.Abstr. 1999. V.130. Ill 626f.

123. Kimura Т., Yokoi H., Itotani S. Et al. Medical equipments. // Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 10 328,294 [98 328,294] (CI. A61L29/00), 7 pp.; Chem. Abstr. 1999. V.130. 57278d.

124. Вассерман A.M., Коварский A.JI. Спиновые метки и зонды в физикохимии полимеров. М.: Наука, 1986. 212 с.

125. Томашевский Э.Е., Слуцкер А.И. Устройство для поддержания постоянного напряжения в одноосно растягивающемся образце. // Заводск. лаб. 1963. Т.29. № 8. С.994-996.

126. Методы лабораторных исследований и испытаний дезинфекционных средств для оценки их эффективности и безопасности. Москва, 2010.735 с.

127. Шур A.M. Высокомолекулярные соединения. М.: Высшая школа, 1981. 127 с.

128. Кнунянц И.Л. Модифицирование полимеров. http://www.ximicat.com/info.php7icN3528

129. CrankJ. Themathematicsofdiffusion. ClarendonPress. Oxford. 2ndEdition. 1975.415 р.

130. Лившиц В.А., Бонарцев А.П., Иорданский А.Л., Иванов Е.А., Махина Т.А., Мышкина В.Л., Бонарцева Г.А. Микросферы из поли-3-гидроксибутирата для пролонгированного высвобождения лекарственных веществ. //Высокомолек. соед. Б. 2009. Т.51. № 7. С.1-4.

131. RatnerB.D.JohnstonA.B., LenkT.J. Biomaterialsurface, emulsion: Anewinvitrokineticevaluationmodel. // J. Biomed. Mater. Res. 1987.V.21. № Al.P.59-90.

132. Любартович O.A., Морозов Ю.Л., Третьяков О.Б. Реакционное формирование полиуретанов. М.: Химия, 1990. 288 с.

133. Абрагам А. Ядерный магнетизм. М.: ИИЛ., 1963. 133 с.

134. Бучаченко А.Л., Вассерман A.M. Стабильные радикалы. М.: Химия, 1973.

135. Кузнецов А.Н. Метод спинового зонда. М.: Наука, 1976. 210 с.

136. Анциферова Л.И., Вассерман A.M., Иванова А.И., Лившиц В.А., Наземец Н.С. Атлас спектров. М.: Наука, 1977. 160 с.

137. KorstN.N. Determination of Rotational Correlation Time of Nitric Oxyde Radicals in a Viscous Medium. // Chem. Phys. Lett. 1971.V.12. № l.P.103-106.

138. Карпова С.Г., Попов A.A., Чвалун C.H. и др. Влияние растягивающих напряжений на динамическое и структурное состояние ориентированного полипропилена. // Высокомолекуляр. соедин. Б. 1985. Т.27. № 9. С.686- 690.

139. Карпова С.Г. Влияние механического, температурного и окислительного воздействия на молекулярную динамику в ориентированных полиолефинах. Дис. канд. хим. наук. М.:ИХФ им. Семенова, 1986, 129 с.

140. Попов A.A., Рапопорт Н.Я., ЗаиковГ.Е. Окисление ориентированных и напряженных полимеров. М.: Химия, 1987.232 с.

141. Озерин А.Н. Дис. канд. хим. наук. М.: НИФХИ им. Карпова, 1977.

142. Захаров И.С., Пожаров A.B., Гурская Т.В., Финогенов А.Д. Биосенсорные системы в медицине и экологии. Учебное пособие. Cn6.http://dvo.sut.ru/libr/biomed/i 173zaha/2.htm

143. Сведения о результатах доклинических исследований препарата Гексикон®, раствор 0,05%. http://medi.ru/Doc/g2408203.htm

141D02, г. Митишы, ул.Аареевск*в,4 тел'Ги («5)581-10-76 TtVf«» (495) 58J-54.3J те-г'Ги (495) 5SJ-36-62 E-sull: ard&H^tsr.ru

ИНН 50290139S9 КПП 502901001 р/с 40702S10S00003000094 КБ «ВЕГА-БАИК» (ООО) г Мосхм к/г 3010180900000000297 БИК 044552297

УТВЕРЖДАЮ директор ЗАО «МедСнл» гцко B.IO.

АКТ

о внедрении медицинского изделия

Настоящий акт составлен в том, что в процессе выполнения диссертационной работы на тему «Антимикробное полимерное покрытие для сосудистых катетеров» аспиранткой РХТУ им. Д.И. Менделеева Жуковой Е.Е. разработана и внедрена в производство ЗАО «МедСнл» технология изготовления катетеров с антимикробным покрытием, входящих в набор для катетеризации крупных кровеносных сосудов.

Выпуск изделия по заказам учреждений Минздравоохранения производится ЗАО «МедСил» по ТУ 9398-085-18037666-2013 с начала 2013 года.

«//»flu

2013

Зам. ген. директора ЗАО «МедСил» по научной работе и производству к.т.н. A.B. Горшков