Антииммунобластная Т-клеточная лимфома: клиника, диагностика, лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор наук Чернова Наталья Геннадьевна

• Чернова Наталья Геннадьевна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Чернова Наталья Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

IVIЛ ВЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения

1.2 Эпидемиология и этиология

1.3 Клиническая картина ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы19

1.4 Морфологическая диагностика ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы

1.5 Иммунофенотип опухолевых клеток при ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме

1.6 Патогенез ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы

1.7 Молекулярная диагностика ангиоиммунобластной

Т-клеточной лимфомы

1.8 Дифференциальная диагностика ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы

1.9 Цитогенетические нарушения при ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме

1.10 Иммунологические нарушения при ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме

1.11 Лечение больных ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой

1.12 Прогностические факторы при ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме

илв \ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Протокол обследования первичных больных

2.2 Критерии установления диагноза ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы

2.3 Морфологическое исследование

2.4 Молекулярные исследования

2.5 Цитогенетическое исследование

2.6 Определение серологических и молекулярных маркеров герпесвирусных инфекций

2.7 Иммунохимическое исследование

2.8 Проточная цитометрия

2.9 Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

2.10 Стадирование

2.11 Протоколы лечения больных ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой

2.12 Оценка эффективности терапии

2.13 Статистический анализ

I Л Л ВЛ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Особенности клинического течения ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы

3.2 Диагностика ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы

3.3 Лечение первичных больных ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой и факторы неблагоприятного прогноза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антииммунобластная Т-клеточная лимфома: клиника, диагностика, лечение»

Актуальность проблемы

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ) - вид нодальной периферической Т-клеточной лимфомы (ПТКЛ), протекающей с генерализованной лимфаденопатией, экстранодальными поражениями, симптомами интоксикации и диспротеинемией.

Несмотря на то, что заболевание было описано более 40 лет назад, диагностика этого вида Т-клеточной лимфомы до сих пор остается затруднительной в связи с многообразием клинической картины, отсутствием патогномоничных морфологических признаков и характерных хромосомных аберраций. Клинические симптомы заболевания неспецифичны и могут появляться задолго до манифестации лимфаденопатии и патоморфологической верификации АИТЛ. Ввиду частого вовлечения экстранодальных органов и тканей, паранеопластических проявлений заболевания больной может обратиться к врачу практически любой специальности. Морфологическая картина АИТЛ вариабельна и характеризуется сравнительно небольшим количеством опухолевых клеток на фоне выраженного микроокружения. Преобладание в полиморфно-клеточном инфильтрате тех или иных клеток микроокружения может имитировать морфологическую картину других онкогематологических и реактивных процессов, маскируя основное заболевание.

Стандартом диагностики АИТЛ также, как и других нодальных Т- и В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, является морфологическое исследование. Молекулярные исследования в большинстве гематологических клиник Российской Федерации не являются рутинными. В зарубежной и отечественной литературе отсутствует протокол проведения молекулярных исследований при диагностике АИТЛ, неизвестно прикладное значение мутации 017У гена ЯИОЛ, выявляющейся приблизительно в половине случаев заболевания.

В настоящее время характеристика иммуноглобулинопатий, субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (ПК) и костного мозга (КМ) у больных АИТЛ не представлена ни в отечественных, ни в зарубежных литературных источниках. До сих пор нет однозначного понимания роли вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) в развитии АИТЛ: является ли он ключевым звеном патогенеза или проявлением оппортунистической инфекции? Некоторые зарубежные авторы считают наблюдающуюся в большинстве случаев АИТЛ поликлональную гипергаммаглобулинемию проявлением гуморального ответа на ВЭБ-инфекцию. В зарубежной и отечественной литературе отсутствуют данные о маркерах герпесвирусных инфекций в дебюте АИТЛ.

Подходы к лечению АИТЛ до сих пор не определены и теоретически не обоснованы. В многочисленных зарубежных исследованиях продемонстрирована низкая эффективность общепринятой СНОР-подобной терапии. У большинства больных, достигших полной клинико-гематологической ремиссии, в первые 2-3 года наблюдается развитие рецидивов заболевания. Проведение консолидирующей высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных (ауто-ТГСК) или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) ограничено преобладанием больных старшей возрастной группы, наличием сопутствующей соматической патологии и низкой эффективностью индукционной терапии.

Резюмируя вышесказанное, представляется актуальным охарактеризовать особенности клинического течения заболевания, обозначить спектр заболеваний и состояний, требующих проведения дифференциальной диагностики с АИТЛ, оценить целесообразность и разработать протокол проведения молекулярных исследований, охарактеризовать иммуноглобулинопатии и субпопуляционный состав лимфоцитов ПК и КМ, изучить частоту и значимость выявления маркеров герпесвирусных инфекций в дебюте заболевания, оценить эффективность различных химиотерапевтических программ, выявить прогностические факторы, влияющие на общую (ОВ) и безрецидивную выживаемость (БРВ) больных АИТЛ.

Степень разработанности темы исследования

Первое описание АИТЛ принадлежит О. Frizzera с соавт., которые в 1974 г. представили особенности клинико-морфологической картины заболевания у 15 больных. Авторы обратили внимание на частое развитие иммунных нарушений, чередование спонтанных ремиссий и неизбежных рецидивов заболевания, поэтому первоначально АИТЛ была отнесена к атипичному иммунному процессу и в качестве злокачественного лимфопролиферативного заболевания долгое время не рассматривалась.

В 80-х годах прошлого века с появлением молекулярных исследований была доказана Т-клеточная природа заболевания, и оно было включено в группу нодальных ПТКЛ. В то же время АИТЛ является уникальным заболеванием, при котором в биоптате одного лимфатического узла (ЛУ) одновременно могут выявляться клональные реаранжировки не только генов гамма- и бета-цепей Т-клеточного рецептора (ТСЯО и ТСЯВ), но и генов тяжелых цепей иммуноглобулинов (ЮН). По данным зарубежных авторов, частота определения Т- и В-клеточной клональности методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в биоптатах ЛУ больных АИТЛ составляет 76-96% и 17-45% соответственно. В последние годы появились данные о выявлении соматической точечной мутации О17У гена ЯНОЛ при АИТЛ и других нодальных ПТКЛ, происходящих из фолликулярных Т-хелперов. По данным зарубежных авторов, мутация О17У гена ЯНОЛ встречается в 33-71% случаев АИТЛ.

Исследование количественных и качественных иммуноглобулинопатий, субпопуляционного состава лимфоцитов ПК и КМ при АИТЛ не проводится в большинстве отечественных и зарубежных клиник. В единичных зарубежных публикациях представлены данные о выявлении секреции моноклонального иммуноглобулина (1^), снижении абсолютного и относительного количества Т- и В-лимфоцитов и обнаружении популяции фолликулярных Т-хелперов в ПК.

В настоящее время хорошо известно об ассоциации АИТЛ с ВЭБ. По данным зарубежных коллег, частота выявления ДНК вируса в биоптатах ЛУ больных АИТЛ составляет 70-90%. Выявление только малых некодирующих РНК ВЭБ

(Epstein-Barr virus-encoded small RNA, EBER) в биоптате ЛУ свидетельствует лишь об инфицированности, но не отражает репликационную активность вируса.

Эффективность стандартной СНОР-подобной терапии не высока: 5-летняя ОВ и БРВ составляет 32% и 18% соответственно. По данным C. Kyriakou с соавт., проведение консолидирующих ауто-ТГСК или алло-ТГСК повышает показатели ОВ и БРВ больных АИТЛ, но не исключает развитие рецидивов заболевания. Применение этих методов лечения возможно лишь у небольшого числа больных АИТЛ. Многочисленные попытки зарубежных исследователей выявить факторы прогноза не привели к выделению группы больных с благоприятным прогнозом.

В последние годы в онкогематологии для оценки распространенности опухолевого процесса в дебюте заболевания и полноты противоопухолевого ответа активно используется позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), мировой опыт применения этого исследования у больных АИТЛ ограничен. Результаты настоящей диссертационной работы позволят улучшить диагностику заболевания и увеличить эффективность лечения больных АИТЛ.

Цель и задачи исследования

Цель:

Определить методологические подходы, позволяющие улучшить диагностику АИТЛ и разработать эффективные методы лечения Задачи исследования:

1. Определить роль молекулярных исследований в диагностике АИТЛ и мониторинге минимальной резидуальной болезни

2. Охарактеризовать особенности клинического течения АИТЛ, изучить клинико-морфологические «маски» заболевания

3. Оценить и сравнить эффективность различных программ цитостатического лечения первичных больных АИТЛ

4. Выявить прогностические факторы, влияющие на долгосрочные результаты лечения первичных больных АИТЛ

5. Определить частоту и значение обнаружения серологических и молекулярных маркеров герпесвирусных инфекций у больных в дебюте АИТЛ

6. Оценить параметры гуморального и клеточного иммунитета у первичных больных АИТЛ

Научная новизна исследования

В результате проспективного 10-летнего исследования из группы больных ходжкинскими и неходжкинскими лимфомами и пациентов с реактивными процессами было выделено 116 случаев АИТЛ. Впервые были проанализированы результаты молекулярных исследований (ПЦР-определение реаранжировок ТСКО/ТСЯВ, ЮН и мутации G17V гена КНОЛ) в различном биологическом материале больных АИТЛ. Впервые было продемонстрировано, что опухолевый клон фолликулярных Т-хелперов, характеризующийся аберрантным иммунофенотипом (ТБИ-иммунофенотип), содержащий мутацию 017У гена КНОЛ и клональные реаранжировки ТЯО/ТСЯВ, может длительно (не менее 10 лет) существовать до манифестации лимфаденопатии и патоморфологической диагностики АИТЛ.

На большой когорте больных АИТЛ были изучены особенности клинического течения, охарактеризованы клинико-морфологические «маски» заболевания. Впервые в мировой практике было показано, что практически во всех случаях АИТЛ наблюдается лейкемизация опухолевого процесса.

В нашем исследовании впервые в мировой практике была применена цитостатическая терапия, основанная на принципе непрерывности противоопухолевого воздействия, - протоколы ОЛЛ-2009, ЯЛ1ТЬ 2017, ЕРОСН с леналидомидом, проведена сравнительная оценка эффективности этих программ и общепринятой СНОР-подобной терапии; исследована целесообразность применения поддерживающей терапии у больных АИТЛ, достигших полной клинико-гематологической ремиссии.

На большой группе больных АИТЛ были определены частота и значимость обнаружения маркеров активных герпесвирусных инфекций в дебюте заболевания,

охарактеризованы иммуноглобулинопатии и субпопуляционный состав лимфоцитов ПК и КМ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Анализ клинико-морфологических данных больных АИТЛ показал, что клиническая картина АИТЛ многообразна и требует дифференциальной диагностики как на клиническом, так и на морфологическом этапах с целым рядом онкогематологических, ревматологических, дерматологических, аллергических и инфекционных процессов; отмечено частое развитие «вторых» опухолей у больных АИТЛ.

Разработан и внедрен в практику протокол проведения молекулярных исследований (ПЦР-определение реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ, ЮН и мутации G17V гена ЯНОЛ) для улучшения диагностики АИТЛ.

Применение индукционной терапии (протоколы ОЛЛ-2009, КАЛЬ 2017, ЕРОСН с леналидомидом), основанной на непрерывности противоопухолевого воздействия, улучшает эффективность лечения первичных больных АИТЛ. Для лечения первичных больных, возраст которых младше 55 лет, рекомендуется проведение протоколов ОЛЛ-2009, ЯАНЬ 2017, для пациентов старшей возрастной группы - программной терапии ЕРОСН в сочетании с леналидомидом.

В исследовании было показано сохранение у большинства больных АИТЛ, достигших ПЭТ-негативной ремиссии (1-2 балла по шкале Deauville) после завершения индукционной терапии, опухолевого клона в ПК и КМ, что свидетельствует о необходимости контроля минимальной резидуальной болезни и целесообразности проведения поддерживающей терапии.

Поддерживающая терапия малыми дозами метотрексата в сочетании с глюкокортикоидными гормонами у больных АИТЛ, достигших полной клинико-гематологической ремиссии, снижает риск развития рецидивов заболевания.

Методология и методы исследования

Методология данного исследования была выстроена в соответствии с поставленными задачами. Для верификации диагноза больному с лимфаденопатией проводили эксцизионную биопсию ЛУ с последующими морфологическим и молекулярными исследованиями. Для гистологического исследования биоптатов ЛУ, трепанобиоптатов КМ, кожи проводилась окраска парафиновых срезов тканей гематоксилином и эозином, для иммуногистохимического исследования применялся авидин-биотин-пероксидазный метод с применением панели моноклональных антител. Оценку T-клеточной клональности проводили по реаранжировкам генов TCRG (Vy-Jy) и TCRB (Vfi-Jfi, Dfi-jp). Оценку В-клеточной клональности проводили по реаранжировкам генов IGH (FR1, FR2, FR3). Для этого использовали протокол BIOMED-2. Для количественного определения клеток с мутацией G17V гена RHOA применяли аллель-специфичную ПЦР с LNA-модифицированными праймерами. Серологические исследования сыворотки или плазмы крови больных на наличие противовирусных ^М и IgG проводили методом твердофазного непрямого иммуноферментного анализа. Молекулярные маркеры - вирусные ДНК -определяли при помощи ПЦР с детекцией продуктов амплификации в режиме реального времени. Содержание IgG, ^А, ^М и ^Е определяли методом кинетической нефелометрии, выявление и типирование моноклональных Ig -посредством капиллярного электрофореза с иммунотипированием и иммунофиксированного электрофореза в геле агарозы с набором моноспецифических антисывороток к тяжелым и легким цепям иммуноглобулинов человека. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов ПК и КМ проводили методом 8-цветной проточной цитометрии, для выделения субпопуляций лимфоцитов использовали моноклональные антитела к соответствующим антигенам. Распространенность опухолевого процесса определяли согласно классификации Ann Arbor. Оценка эффективности терапии проводилась в соответствии с критериями Международной рабочей группы. Статистическая обработка результатов и аналитические расчеты были проведены с

помощью статистического пакета SAS v. 9.1.4. При анализе данных были применены стандартные методы описательной статистики, частотного, корреляционного, дисперсного и событийного анализов. В событийном анализе использовались оценки выживаемости методом Каплан-Мейера. Статистическую значимость отличия кривых выживаемости для различных групп вычисляли с использованием log-rank критерия. Для сравнительной оценки прогностической мощности различных факторов был использован показатель относительного риска (hazard ratio).

Положения, выносимые на защиту

1. Диагностика АИТЛ требует обязательного проведения иммуногистохимического исследования и ПЦР-определения Т- и В-клеточной клональности и мутации G17V гена RHOA

2. Опухолевый клон фолликулярных Т-хелперов, содержащий реаранжировки TCRG/TCRB, мутацию G17V гена RHOA, может длительно существовать до манифестации лимфаденопатии и патоморфологической верификации АИТЛ

3. АИТЛ характеризуется многообразием и неспецифичностью клинических симптомов, часто предшествующих лимфаденопатии и имитирующих ревматологические, аллергические, дерматологические и инфекционные заболевания, частым поражением экстранодальных органов, лейкемизацией опухолевого процесса и развитием «вторых» опухолей

4. Цитостатическая терапия, основанная на непрерывности противоопухолевого воздействия (протоколы ОЛЛ-2009, RAITL 2017, EPOCH с леналидомидом), продемонстрировала большую эффективность при лечении больных АИТЛ по сравнению с короткоимпульсными СНОР-подобными программами

5. Сохранение минимальной резидуальной болезни после достижения полной клинико-гематологической ремиссии заболевания, подтвержденной клинико-инструментальным обследованием и ПЭТ/КТ, свидетельствует о целесообразности проведения поддерживающей терапии

6. Гипогаммаглобулинемия классов М и/или Л, соматический статус 3, 4 по шкале ECOG и проведение СНОР-подобной терапии были ассоциированы с низкой ОВ больных АИТЛ; гипогаммаглобулинемия класса М, отсутствие реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ в ЛУ, длительный интервал между завершением индукционной и началом поддерживающей терапии, поддерживающая терапия иммуномодулирующими препаратами в монорежиме были достоверно ассоциированы с низкими показателями БРВ

7. Серологические и/или молекулярные маркеры активных герпесвирусных инфекций были обнаружены у большинства больных в дебюте АИТЛ, не было выявлено достоверной ассоциации с тяжестью соматического статуса и показателями ОВ и БРВ

8. У большинства больных АИТЛ выражен дисбаланс гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, характеризующийся появлением количественных и качественных иммуноглобулинопатий, реактивных Т- и В-клеточных клонов лимфоцитов, изменением субпопуляционного состава лимфоцитов ПК и КМ

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечена тщательным анализом литературных источников по теме диссертации. Анализ клинико-лабораторных данных больных проведен на большой выборке (п=116), достаточной для проведения выбранных методов статистического анализа.

Основные положения диссертационной работы были обсуждены на семинарах в отделении интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, использованы в лекциях для клинических ординаторов и практикующих врачей, проходивших стажировку в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, а также для курсантов кафедры «Гематология и трансфузиология» Российской медицинской академии непрерывного последипломного образования.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на конференциях:

• «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (г. Москва, 26-27 июня 2013 г.);

• IX International Symposium on Hodgkin Lymphoma (Germany, Cologne, October 12-15, 2013);

• «III Евразийский форум по меланоме и опухолям кожи» (г. Суздаль, 10-12 октября 2014 г.);

• «Производственное совещание научно-исследовательской группы гематологических центров России» (г. Москва, 6-7 ноября 2014 г.);

• Всероссийская конференция «Коморбидные проблемы в ревматологии и онкоревматологии» (г. Казань, 27-29 мая 2015 г.);

• «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (г. Москва, 5-6 февраля 2015 г.);

• «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (г. Москва, 5-6 ноября 2015 г.);

• III Конгресс гематологов России (г. Москва, 14-16 апреля 2016 г.);

• XXI Всероссийская научно-практическая конференция «Качество лабораторных исследований - условие безопасности пациентов» (г. Москва, 22-24 марта 2016 г.);

• Всероссийская конференция с международным участием «Теория и практика клинической лабораторной диагностики» (г. Москва, 21-23 марта 2017 г.);

• Научно-практическая межрегиональная конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения лимфопролиферативных заболеваний» (г. Ярославль, 30 сентября 2017 г.);

• XIV Международная конференция «Иммунология гемопоэза» (г. Суздаль, 4-6 июня 2017 г.);

• 22nd Congress of the European Hematology Association (Spain Madrid, June 22-25, 2017);

• IV Конгресс гематологов России (г. Москва, 12-14 апреля 2018 г.);

• 23rd Congress of the European Hematology Association (Sweden, Stockholm, June 14-17, 2018);

• Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы терапии лимфом. Современные рекомендации» (г. Ярославль, 6 октября 2018 г.);

• III Междисциплинарная конференция «Развитие дерматовенерологии и косметологии - требования и отражение современного общества» (г. Москва, 9 -10 ноября 2018 г.);

• XIX Всероссийский съезд дерматовенерологов и косметологов (г. Москва, 18-21 июня 2019 г.).

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и приложения; содержит 298 страниц текста, 47 таблиц и 82 рисунка и список литературы из 311 источников.

Г.ЧЛВЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Общие сведения

АИТЛ - новообразование из фолликулярных ^хелперов, характеризующееся полиморфно-клеточным инфильтратом с разветвленной сетью сосудов с «высоким» эндотелием и пролиферацией фолликулярных дендритных клеток (ФДК) [262]. АИТЛ относится к группе ПТКЛ и выделена в отдельную нозологическую единицу на основании иммуноморфологических и молекулярно-генетических особенностей.

Первое описание АИТЛ было опубликовано О. Рп77ега с соавт. в 1974 г., в котором авторы представили клинико-морфологические данные 15 больных [102]. У большинства из них наблюдали генерализованную лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, вовлечение легочной ткани, КМ и кожи, различные иммунные нарушения (гипергаммаглобулинемия, гемолитическая анемия), в связи с чем первое название заболевания было сформулировано как «ангиоиммунобластная лимфаденопатия с диспротеинемией» [102]. Другие зарубежные коллеги назвали заболевание «иммунобластная лимфаденопатия» и «лимфогранулематоз Х», отмечая в морфологической картине ЛУ больных АИТЛ выраженную гипериммунную реакцию и сходство с лимфомой Ходжкина [165]. Первоначально АИТЛ трактовалась как реактивный лимфопролиферативный процесс, представляющий аномальную гипериммунную реакцию В-клеток, или атипичный лимфоидный процесс. По клиническому течению заболевание отличалось от злокачественных нодальных лимфом и длительное время считалось доброкачественным процессом. Клиническое течение характеризовалось чередованием спонтанных ремиссий с регрессией всех симптомов и признаков заболевания и неизбежных рецидивов. Развитие злокачественной лимфомы, сопровождавшейся большой опухолевой массой, наблюдалось редко. Несмотря на «доброкачественность», заболевание в большинстве случаев заканчивалось фатальным исходом [101; 165]. В дальнейшем М. БЫтоуата с соавт. описали морфологические признаки злокачественности «ангиоиммунобластной

лимфаденопатии с диспротеинемией» и предложили изменить название заболевания на «иммунобластную Т-клеточную лимфому» и рассматривать эту нозологическую единицу как вариант нодальной ПТКЛ [251].

В дальнейшем в 80-х годах прошлого века были выявлены клональные реаранжировки генов цепей Т-клеточного рецептора в биоптатах ЛУ больных АИТЛ, в результате чего была доказана Т-клеточная природа заболевания и его принадлежность к ПТКЛ [97; 270; 286]. В Пересмотренной Европейско-Американской Классификации Лимфом (REAL, 1994 г.) и в последующих ВОЗ классификациях опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани распознавание неопухолевого клеточного аналога-двойника рассматривается как основной фактор, способствующий выделению нозологических форм [120; 131; 195; 262; 263]. Однако в отличие от В-клеточных неходжкинских лимфом у большинства Т-клеточных лимфом еще не определен нормальный неопухолевый аналог. В REAL классификации заболевание было обозначено термином «ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома», который остался неизменным в последующих ВОЗ классификациях опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани [120; 195; 262; 263].

1.2 Эпидемиология и этиология

АИТЛ диагностируется чаще в возрасте 50-80 лет с небольшим преобладанием у мужчин [262]. По данным международного исследования, включившего 1314 случаев зрелых NK/T-клеточных лимфопролиферативных процессов, наблюдавшихся с 1990 по 2002 гг., АИТЛ составляет около 18,5% среди зрелых NK/Т-клеточных лимфом и является второй по частоте встречаемости после периферической Т-клеточной лимфомы, неспецифицированной (ПТКЛ, NOS) [3; 279].

Существуют географические различия в частоте диагностики АИТЛ, например, в европейских странах заболевание встречается чаще, чем в Северной Америке и Азии, и составляет 29%, 16% и 18% от всех зрелых NK/Т-клеточных лимфом соответственно [234]. Причины такого гетерогенного распределения в

разных регионах неизвестны. Возможно, это обусловлено низкой распространенностью других зрелых Т-клеточных лимфом в странах Европы, а также относительно высокой частотой NK-клеточных лимфом в Азии. В настоящее время факторы риска развития АИТЛ, этиологические агенты, расовая предрасположенность неизвестны.

В настоящее время этиология АИТЛ остается неизвестной, в многочисленных исследованиях не было выявлено факторов риска развития заболевания. В результате пролиферации лимфоцитов могут происходить различные мутации, приводящие к развитию лимфопролиферативных заболеваний. В зарубежной литературе присутствуют описания предшествовавших манифестации АИТЛ аллергических реакций в результате применения различных лекарственных препаратов, а также имеются спекуляции о развитии заболевания после различных бактериальных и грибковых инфекций. На данный момент установлено, что развитие различных аллергических, иммунологических и инфекционных процессов является не причиной, а следствием дисрегуляции иммунной системы, наблюдающейся при АИТЛ. Кроме того, не исключается роль различных вирусных инфекций, напряженный иммунитет к которым ассоциирован с пролиферацией Т- и В-клеточных клонов [16].

По данным литературных источников, ВЭБ ассоциирован с АИТЛ в 70-90% случаев [156; 285]. ВЭБ инфицирована большая часть населения планеты, в то же время возникновение многих злокачественных лимфоидных и эпителиальных опухолей таких, как лимфома Беркитта, АИТЛ и назофарингеальная карционома, связывают именно с его онкогенным действием [138].

В 1990 г. H. Knecht с соавт. впервые опубликовали данные о выявлении ДНК ВЭБ в 5 из 8 исследованных биоптатов ЛУ больных АИТЛ [139]. Помимо ВЭБ, при АИТЛ может быть выявлен вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ 6). В 1993 году M. Luppi с соавт. сообщили о выявлении ДНК ВГЧ 6 методом ПЦР у 7 (58%) из 12 больных АИТЛ в биоптатах ЛУ, печени, селезенки и в мононуклеарах ПК [166]. В последующем Y. Zhou с соавт. продемонстрировали наличие ДНК ВГЧ 6 в биоптатах ЛУ исключительно с диффузным гистологическим вариантом АИТЛ в

отличие от ВЭБ, выявленного с одинаковой частотой при всех морфологических вариантах. При прогрессирующем течении заболевания авторы отмечали резкое увеличение вирусной нагрузки ВЭБ и ВГЧ 6 [310]. Реактивация других герпесвирусов, в частности вируса герпеса человека 8 типа, при АИТЛ встречается крайне редко [100; 310].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Чернова Наталья Геннадьевна, 2020 год

- ■

- 52,3% 61,3%

ЕСОС 3, 4 п=31

маркеры активной ВЭБ-ипфекции

отсутствие репликации ВЭБ

р = ((,150

Рисунок 74 - Взаимосвязь наличия маркеров активной ВЭБ-инфекции и тяжести

соматического статуса по шкале ECOG

В нашей работе была оценена взаимосвязь между наличием мутации в17У гена ЯНОЛ и тяжестью соматического статуса больных по шкале БСОв. В результате была обнаружена статистически значимая взаимосвязь наличия мутации G17V гена ЯНОЛ и тяжести соматического статуса больных по шкале БСОв (р = 0,0004). При соматическом статусе БСОв 1 и 2 частота выявления мутации G17V гена ЯНОЛ составила 8% и 37% соответственно, а при соматическом статусе БСОв 3 и 4 - 68% и 62% соответственно (Рисунок 75).

п=100

о4

И я

41 И <И

П &

100% 80% 60% 40% 20% 0%

■ 63,2% 31,7% 37,5%

92,3%

68,3% 62,5%

7.7% 36,8%

ЕСОС 1 ЕСОС 2

мутация С17У гена КНОА+

р = 0,0004

ЕСОС 3 ЕСОС 4

мутация С17У гена ННОА-

Рисунок 75 - Взаимосвязь между наличием мутации G17V гена ЯНОЛ и тяжестью соматического статуса по шкале ECOG больных АИТЛ

ОВ и БРВ больных АИТЛ в зависимости от количества экстранодальных очагов поражения представлены на Рисунке 76.

Рисунок 76 - ОВ и БРВ больных АИТЛ в зависимости от количества экстранодальных очагов поражения

А - ОВ, Б - БРВ

При отсутствии или наличии одного экстранодального очага поражения 4-летняя ОВ больных составила 77% против 42% в группе больных с 2 и более экстранодальными очагами поражения (р = 0,005). При статистическом анализе показателей БРВ больных не было выявлено прогностического влияния количества экстранодальных очагов поражения.

ОВ и БРВ в зависимости от наличия/отсутствия реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ в биоптате ЛУ у больных АИТЛ представлены на Рисунке 77. В результате проведенного исследования не было получено достоверных различий в показателях ОВ больных в обеих группах (р = 0,942), тогда как 2-летняя БРВ больных с отсутствием реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ была значимо ниже, чем у больных с подтвержденной Т-клеточной клональностью (п=49) и составила 32% и 78% соответственно (р = 0,038). В последующем нами было проведено сравнение клинико-лабораторных данных больных с отсутствием и наличием реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ в ЛУ.

Рисунок 77 - ОВ и БРВ больных АИТЛ в зависимости от наличия реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ в биоптате ЛУ

А - ОВ, Б - БРВ

Группы больных были сбалансированы по демографическим показателям, по терапии и по клинико-лабораторным параметрам за исключением морфологического поражения КМ, которое наблюдалось в группе больных с отсутствием клональных реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ достоверно реже, чем у больных с доказанной Т-клеточной природой заболевания - 12,5% и 52,6% соответственно (р = 0,031).

ОВ и БРВ в зависимости от наличия одинаковых реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ в биоптате ЛУ, в образцах ПК и/или КМ представлены на Рисунке 78. При отсутствии клональных реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ в образцах ПК и КМ, выявляемых в биоптате ЛУ, 5-летняя ОВ больных была значимо выше, чем в группе больных с лейкемизацией опухолевого процесса, и составила 77% и 33% соответственно (р = 0,031). При статистическом анализе БРВ больных не было выявлено достоверных различий в зависимости от наличия/отсутствия клональных перестроек ТСЯО/ТСЯВ в образцах ПК и/или КМ (р = 0,367).

ОВ и БРВ в зависимости от наличия одинаковых реаранжировок ЮИ в биоптате ЛУ и в образцах ПК и/или КМ представлены на Рисунке 79. ОВ больных с наличием идентичных клональных реаранжировок ЮИ в биоптате ЛУ и в

образцах ПК и/или КМ была достоверно ниже и составила 17% против 90% в группе больных без лейкемизации В-клеточного клона (р = 0,012). Достоверных различий в БРВ больных в зависимости от наличия лейкемизации В-клона не было выявлено (р = 0,739).

Общая выживаемость

Ж

л

н

<j

о я

н «

о &

<и

м

А 00

Безрецидивная выживаемость

ЛУ+, ПК/КМ- 11= 37 + Censored

\ 77%

V 1 ..

ЛУ+, ПК/КМ+, 11=25 33%

р = 0,031 L

"Н

s

>4 h <J О Я

H «

О С. it И

ЛУ+, ПК/КМ+, п=15

ЛУ+, ПК/КМ- п=20

г р = 0,367

Ь и 1

месяцы

месяцы

Рисунок 78 - ОВ и БРВ больных АИТЛ в зависимости от наличия одинаковых клональных реаранжировок TCRG/TCRB в биоптате ЛУ и образцах ПК и/или КМ

А - ОВ, Б - БРВ

Рисунок 79 - ОВ и БРВ больных АИТЛ в зависимости от наличия одинаковых реаранжировок IGH в биоптате ЛУ и в образцах ПК и/или в КМ

А - ОВ, Б - БРВ

При оценке прогностического значения содержания ]£ больные были разделены на три группы: с гипогаммаглобулинемией, с гипергаммаглобулинемией и содержанием в пределах референсных значений.

При статистическом анализе прогностического значения содержания было показано, что 2-летняя ОВ больных с гипогаммаглобулинемией была значимо ниже, чем у больных с гипергаммаглобулинемией или содержанием ]£ в пределах референсных значений и составляла 18% против 56% и 73% соответственно (р = 0,049) (Рисунок 80).

Рисунок 80 - ОВ и БРВ больных АИТЛ в зависимости от содержания А - ОВ, Б - БРВ

ПГГГ - поликлональная гипергаммаглобулинемия, гипоГГ - гипогаммаглобулинемия, «норма» - содержание ^ в пределах референсных значений

Были обнаружены статистически значимые различия в показателях БРВ в зависимости от содержания ^М, 2-летняя БРВ больных с гипогаммаглобулинемией составила 33% против 88% и 90% у больных с нормальным или повышенным содержанием

При статистическом анализе прогностического значения содержания 1§А было показано, что ОВ больных с гипогаммаглобулинемией была достоверно ниже, чем у больных с гипергаммаглобулинемии или содержанием ]£ в пределах

референсных значений (р = 0,031). Содержание 1§А не оказывало значимого влияния на БРВ больных, вероятно, в связи с малочисленностью группы больных с гипогаммаглобулинемией по сравнению с группами с нормальным и повышенным содержанием 1§А (р = 0,064) (Рисунок 81).

Рисунок 81 - ОВ и БРВ больных АИТЛ в зависимости от содержания 1§А

А - ОВ, Б - БРВ

ПГГГ - поликлональная гипергаммаглобулинемия, гипоГГ - гипогаммаглобулинемия, «норма» - содержание ^ в пределах референсных значений

Таким образом при проведении однофакторного статистического анализа было обнаружено достоверно значимое влияние на показатели ОВ больных АИТЛ следующих факторов: соматического статуса 3, 4 по шкале БСОО, наличие более 1 экстранодального очага поражения, выявление одинаковых реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ и/или ЮН в ЛУ и ПК и/или КМ, гипогаммаглобулинемия классов М и А; также было выявлено негативное влияние отсутствия реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ в ЛУ, содержания 1§М ниже референсных значений на БРВ больных.

Многофакторный анализ

Для проведения пошагового многофакторного анализа (модель пропорциональных рисков Кокса) с целью оценки совместного влияния различных факторов на ОВ больных АИТЛ были отобраны параметры, продемонстрировавшие свою прогностическую значимость при однофакторном анализе и определенные у большинства больных: гипогаммаглобулинемия классов М и/или А, соматический статус 3, 4 по шкале БСОв и наличие более 1 экстранодального очага поражения. Наличие одинаковых реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ и ЮН в ЛУ и ПК и/или КМ не было включено в качестве исследуемого параметра в многофакторный анализ, поскольку ПЦР-определение Т- и В-клеточной клональности в образцах ПК и КМ было выполнено лишь у половины больных, что существенно бы сократило объем выборки. Результаты первого этапа многофакторного анализа с пошаговым отбором факторов представлены в Таблице 45.

Таблица 45 - Результаты первого этапа многофакторного анализа с пошаговым отбором факторов

Конечная точка Фактор ИЯ (С1 95) Р

ОВ Гипогаммаглобулинемия классов М и/или А 3,165 (1,274-7,865) 0,007

Соматический статус (БСОв 3, 4) 3,104 (1,140-8,452) 0,020

В результате проведенного многофакторного анализа были выделены два сильнодействующих фактора: гипогаммаглобулинемия классов М и/или А по сравнению с нормальным или повышенным содержанием ^ и соматический статус БСОв 3, 4 по сравнению с БСОв 1, 2.

На фоне этих двух факторов не было обнаружено значимого прогностического влияния вида терапии и количества экстранодальных очагов поражения на показатели ОВ больных. Объем выборки составил 65 больных. В дальнейшем были проанализированы клинико-лабораторные параметры больных

с гипогаммаглобулинемией классов М и/или А и с повышенным или содержанием и/или 1§А в пределах референсных значений. Группы были сбалансированы по демографическим показателям, терапии и клинико-лабораторным параметрам.

Поскольку группа больных с гипогаммаглобулинемией классов М и А была немногочисленна (п=11), провести сравнительный анализ между двумя группами: с гипогаммаглобулинемией классов М и/или А и с повышенным или нормальным содержанием ]£ этих классов не представлялось возможным. Для изучения прогностического значения других интересующих факторов больные с низким содержанием и/или 1§А в дальнейшем были исключены из анализа.

На втором этапе выполнения многофакторного анализа в многофакторную модель были включены следующие параметры: соматический статус (БСОО 1, 2 против БСОО 3, 4), количество экстранодальных очагов поражения (< 1 против > 1). Эффективный объем выборки больных составил 77 больных, у 23 из них не проводилось определение содержания ]£, однако учитывая частоту гипогаммаглобулинемии у больных АИТЛ - 17,3%, число больных с гипогаммаглобулинемией среди 23 не превышало бы 4 человек, в связи с чем этим фактом сочли возможным пренебречь. Результаты второго этапа многофакторного анализа с пошаговым отбором факторов представлены в Таблице 46.

Таблица 46 - Результаты второго этапа многофакторного анализа с пошаговым отбором факторов

Конечная точка Фактор ИЯ (С1 95) Р

ОВ Соматический статус 2,738 (0,877-8,552) 0,08

В результате проведения второго этапа многофакторного анализа наиболее сильнодействующим фактором прогноза оказался соматический статус, разделивший больных на группы благоприятного (ECOG 1, 2) и неблагоприятного прогноза (ECOG 3, 4).

На третьем этапе многофакторного анализа с пошаговым отбором было изучено влияние вида терапии в двух группах больных в зависимости от тяжести соматического статуса. В анализ были включены больные, получившие СНОР-подобную терапию и протоколы ОЛЛ-2009/ЯА1ТЬ 2017. Результаты третьего этапа многофакторного анализа с пошаговым отбором факторов представлены в Таблице 47.

Таблица 47 - Результаты третьего этапа многофакторного анализа с пошаговым отбором факторов

Конечная точка Фактор ИЯ (С1 95) Р

ОВ Вид терапии 12,830 (1,635-100,7) 0,015

В результате проведенного третьего этапа многофакторного анализа было показано, что 4-летняя ОВ больных АИТЛ с соматическим статусом БСОв 1, 2 достоверно выше при лечении по протоколам ОЛЛ-2009/ЯА1ТЬ 2017, чем на СНОР-подобной терапии (р = 0,002) (Рисунок 82).

Рисунок 82 - ОВ больных АИТЛ в зависимости от вида терапии и соматического

статуса

А - соматический статус БСОв 1, 2, Б - соматический статус БСОв 3, 4

В то же время при анализе показателей ОВ больных АИТЛ с ECOG 3, 4 достоверно значимых различий в ОВ больных в зависимости от вида терапии обнаружено не было (p = 0,800).

В работе было оценено прогностическое значение выделенных зарубежными коллегами клинико-лабораторных параметров в качестве факторов неблагоприятного прогноза (пол, возраст, стадия по классификации Ann Arbor, IPI, вовлечение КМ по данным морфологического исследования, активность ЛДГ, количество лимфоцитов в ПК) в нашей выборке больных. Достоверные различия в ОВ больных АИТЛ были получены в зависимости от тяжести соматического статуса и количества экстранодальных очагов поражения. Достоверно значимого влияния на ОВ и БРВ больных других вышеперечисленных параметров обнаружено не было.

В дальнейшем нами было оценено прогностическое значение других факторов, связанных с характеристикой опухолевого процесса: продолжительность интервала от появления первых клинических симптомов до манифестации лимфаденопатии и патоморфологической верификации диагноза, наличие мутации G17V гена RHOA, выявление одинаковых клональных реаранжировок TCRG/TCRB и/или IGH в биоптатах ЛУ и в образцах ПК и/или КМ, наличие малых некодирующих РНК ВЭБ в биоптате ЛУ, содержание IgM, IgA и IgG. По результатам проведенного статистического анализа не было выявлено достоверно значимого прогностического влияния продолжительности интервала от появления первых клинических симптомов до манифестации лимфаденопатии и патоморфологической верификации диагноза, наличия мутации G17V гена RHOA, малых некодирующих РНК ВЭБ в биоптате ЛУ на показатели ОВ и БРВ больных АИТЛ. Наличие идентичных клональных продуктов TCRG/TCRB и/или IGH в биоптате ЛУ и в образцах ПК и/или КМ, достоверно значимо коррелировало с худшей ОВ, но не влияло на показатели БРВ. Несмотря на малочисленность группы больных с отсутствием клональных реаранжировок TCRG/TCRB в ЛУ, было выявлено достоверное негативно влияние этого фактора на показатели БРВ больных. Безусловно, отсутствие Т-клеточной клональности в биоптате ЛУ

вызывает небезосновательные сомнения в диагнозе Т-клеточной лимфомы, однако ни в одном из зарубежных исследований по изучению частоты определения Т- и В-клеточной клональности в биоптатах ЛУ с верифицированным морфологическим диагнозом АИТЛ реаранжировки ТСЯО/ТСКВ/ТСКВ не были выявлены во всех исследованных случаях [35; 57; 137; 145; 266; 280; 286].

При оценке прогностического значения содержания ]£ у первичных больных АИТЛ было обнаружено достоверно значимое негативное влияние гипогаммаглобулинемии классов М и А на ОВ больных. Группы больных со сниженным, повышенным и содержанием и в пределах референсных значений были сопоставимы по демографическим и клинико-лабораторным параметрам. Вероятно, снижение продукции ]£, участвующих в противоопухолевом и противоинфекционном ответе, является ключевым событием в течении АИТЛ. Больные АИТЛ с гипогаммаглобулинемией классов М и/или А погибали на первых этапах лечения от развития тяжелых инфекционных осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе приведен 10-летний опыт диагностики и лечения АИТЛ. В отличие от других нодальных Т- и В-клеточных лимфом этот вид Т-клеточной лимфомы характеризуется многообразием клинических проявлений, которые могут предшествовать появлению лимфаденопатии и имитировать аутоиммунные, аллергические и инфекционные процессы. Особенностями клинического течения АИТЛ являются: распространенный опухолевый процесс, соответствующий III-IV стадии по классификации Ann Arbor, частое поражение экстранодальных органов, КМ, лейкемизация опухолевого процесса, развитие «вторых» опухолей.

Патоморфологическая диагностика АИТЛ до сих пор затруднительна в связи с редкостью этого вида лимфомы, невыраженной атипией и небольшим количеством опухолевых клеток, отсутствием патогномоничных морфологических признаков. В нашем исследовании было продемонстрировано, что диагноз АИТЛ является интегральным, требующим обязательного проведения иммуногистохимического и молекулярных исследований для исключения морфологически сходных процессов. В работе были продемонстрированы морфологические «маски» заболевания, представлены основы дифференциальной диагностики АИТЛ с морфологически сходными процессами.

В результате анализа данных ПЦР-определения Т- и В-клеточной клональности, мутации G17V гена RHOA в различном биологическом материале больных АИТЛ было оценено значение молекулярных маркеров в диагностике заболевания и мониторинге опухолевого клона, был разработан протокол проведения молекулярных исследований для улучшения диагностики АИТЛ.

Неожиданной находкой явилась возможность существования в течение десяти лет опухолевого клона фолликулярных Т-хелперов, содержащего реаранжировки TCRG/TCRB, мутацию G17V гена RHOA, до манифестации и патоморфологической верификации АИТЛ. Наличие опухолевого клона на начальных этапах не имело каких-либо клинических проявлений, в последующем

было отмечено последовательное развитие паранеопластических, иммунологических проявлений и манифестации лимфаденопатии. Безусловно, этот факт свидетельствует об индолентном течении АИТЛ на первых этапах своего развития и полностью меняет имеющееся ранее представление об этом заболевании.

В работе было показано, что временной интервал от момента появления первых клинических симптомов заболевания до манифестации лимфаденопатии и патоморфологической диагностики АИТЛ был различен, его медиана составила 6 (1-125) месяцев, в то же время не было обнаружено достоверных различий в показателях ОВ и БРВ больных в зависимости от продолжительности этого периода. На наш взгляд, момент манифестации лимфаденопатии и, соответственно, патоморфологической диагностики заболевания - это некоторая «ключевая» точка, свидетельствующая о появлении у опухоли свойств, обеспечивающих уклонение от надзора иммунокомпетентных клеток.

Определение содержания ]£, олиго- и моноклональной секреции патологических белков, субпопуляционного состава лимфоцитов ПК и КМ не являются стандартными исследованиями при диагностике АИТЛ. В нашей работе были охарактеризованы количественные и качественные иммуноглобулинопатии у первичных больных АИТЛ. Поликлональная гипергаммаглобулинемия наблюдалась в 65,3% случаев, гипогаммаглобулинемия - в 17,3%, олигоклональная секреция - в 6,7%, моноклональная секреция - в 16,0%. Частота выявления качественных иммуноглобулинопатий у больных АИТЛ была значительно выше, чем в общей популяции людей соответствующего возраста. Мониторинг моноклональной секреции продемонстрировал, что у большинства больных она была ассоциирована с АИТЛ и регрессировала в процессе противоопухолевого лечения.

Изменения субпопуляционного состава лимфоцитов ПК и КМ были выявлены у всех обследованных больных. При сравнении субпопуляционного состава лимфоцитов ПК больных АИТЛ и здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту, были выявлены достоверные различия, у больных Т-клеточной

лимфомой было отмечено снижение относительного и/или абсолютного количества всех популяций лимфоцитов в ПК.

В работе представлен опыт выделения популяции фолликулярных Т-хелперов в образцах ПК первичных больных АИТЛ и здоровых добровольцев. В обеих группах была отмечена гетерогенность и аберрантность экспрессии Т-клеточных антигенов и маркеров фолликулярных Т-хелперов, однако частота выявления и содержание фолликулярных Т-хелперов были достоверно выше в группе больных Т-клеточной лимфомой. В настоящее время отсутствует стандартизированный протокол выделения опухолевых фолликулярных Т-хелперов, поскольку не существует иммунофенотипического маркера, который позволил бы безошибочно разграничить опухолевую и неопухолевую популяции данного типа клеток.

В зарубежной литературе широко обсуждается роль ВЭБ в развитии АИТЛ. До сих пор нет единого мнения, является ли он ключевым звеном патогенеза или же реактивируется в результате развития связанного с лимфомой иммунодефицита. Также неочевидна взаимосвязь наблюдаемой гипериммунной реакции В-клеток с различными инфекционными агентами, прежде всего с ВЭБ. В нашем исследовании у 75% первичных больных АИТЛ были обнаружены серологические и/или молекулярные маркеры активных герпесвирусных инфекций. Была обнаружена статистически значимая связь между наличием поликлональной гипергаммаглобулинемии ^М и появлением антител острой фазы ВПГ 1, 2-инфекции, для ВЭБ-инфекции была показана самая слабая корреляция между ^М-гаммапатией и серологическими маркерами активной инфекции. Поликлональная гипергаммаглобулинемия класса G не была ассоциирована с повышением содержания противовирусных IgG. Наличие маркеров активной герпесвирусной инфекции не было статистически значимо ассоциировано с тяжестью соматического статуса и показателями ОВ и БРВ.

В настоящее время стратегия лечения АИТЛ в мировой практике не разработана. В многочисленных исследованиях продемонстрирована низкая эффективность короткоимпульсной СНОР-подобной терапии, широко

применяемой в клинической практике для лечения больных АИТЛ. В нашем исследовании впервые в мировой практике для лечения этой Т-клеточной лимфомы была применена терапия, основанная на непрерывности противоопухолевого воздействия (протокол ОЛЛ-2009). Протокол RAITL 2017, модифицированный вариант протокола ОЛЛ-2009, характеризующийся деэскалацией доз цитостатических препаратов и отказом от высокодозных консолидаций, был успешно проведен у 4 больных младше 55 лет Частота достижения полных клинико-гематологических ремиссий к моменту завершения протоколов ОЛЛ-2009/RAITL 2017 составила 77,4%, что значительно выше, чем на СНОР-подобной терапии - 28,2%. Однако 28,9% больных, возраст большинства из них был более 55 лет, не смогли завершить протокол ОЛЛ-2009 из-за развития неприемлемой гематологической токсичности и тяжелых инфекционных осложнений. При статистическом анализе показатели 4-летней ОВ первичных больных АИТЛ были достоверно выше на протоколах ОЛЛ-2009/RAITL 2017, чем в группе больных, получивших СНОР-подобную терапию.

Принимая во внимание эффективность терапии АИТЛ, основанной на непрерывности противоопухолевого воздействия, для лечения больных старше 55 лет были последовательно апробированы следующие программы: поддерживающие курсы протокола ОЛЛ-2009, EPOCH с L-аспарагиназой, ЕРОСН с леналидомидом, частота достижения полных клинико-гематологических ремиссий по завершению терапии составила 57,1%, 83,3%, 80,0% соответственно. По нашему опыту, комбинация программы ЕРОСН с леналидомидом представляется достаточно перспективной для лечения больных АИТЛ старше 55 лет.

Таким образом, в качестве индукционной терапии для лечения первичных больных АИТЛ младше 55 лет предпочтительно проведение протоколов ОЛЛ-2009 и RAITL 2017, для больных старше 55 лет - программной терапии ЕРОСН в комбинации с леналидомидом.

В связи с развитием в первые 2-3 года рецидивов заболевания у большинства больных, достигших полной клинико-гематологической ремиссии, в нашем исследовании впервые было предложено проведение поддерживающей терапии. При статистическом анализе эффективности различных режимов поддерживающей терапии у больных, достигших полной клинико-гематологической ремиссии, было показано преимущество малых доз метотрексата в сочетании с глюкокортикоидными гормонами по сравнению с иммуномодулирующими препаратами.

Оценка полноты ремиссии у больных АИТЛ остается одним из самых актуальных вопросов. Несомненно, развитие рецидивов у большинства больных, достигших клинико-гематологической ремиссии заболевания, обусловлено не полной эрадикацией опухолевого клона. ПЭТ/КТ в последние годы широко используется в клинической онкогематологии, но опыт применения ПЭТ/КТ при АИТЛ в мировой практике ограничен. Зарубежными коллегами было показано, что у 25-30% больных АИТЛ, достигших ПЭТ-негативной ремиссии (1-2 балла по шкале Deauville), наблюдается развитие рецидивов. В нашей работе было проведено сопоставление данных клинико-инструментального обследования и ПЭТ/КТ, проведенных после завершения индукционной терапии, с результатами молекулярных исследований. Было показано, что у большинства больных АИТЛ, достигших ПЭТ-негативной ремиссии, в ПК и КМ выявляется остаточный опухолевый клон, который и является источником развития рецидивов заболевания. Учитывая полученные данные, проведение молекулярных исследований должно стать обязательным при оценке полноты противоопухолевого ответа у больных АИТЛ.

Стратификация больных онкологическими заболеваниями на группы благоприятного и неблагоприятного прогноза - общепринятая тактика, направленная на проведение риск-адаптированной терапии. В нашей работе было обнаружено негативное прогностическое влияние на ОВ гипогаммаглобулинемии

и/или 1§А, соматического статуса 3, 4 по шкале БСОО, проведения короткоимпульсной СНОР-подобной терапии. На показатели БРВ достоверно

значимое неблагоприятное влияние оказывали гипогаммаглобулинемия класса М, отсутствие реаранжировок ТСЯО/ТСЯВ в ЛУ, продолжительность интервала между завершением индукционной и началом поддерживающей терапии более 1,5 месяцев, проведение поддерживающей терапии иммуномодулирующими препаратами в монорежиме.

ВЫВОДЫ

1. Разработанный протокол проведения молекулярных исследований (определение Т- и В-клеточной клональности, мутации G17V гена RHOA) позволяет разграничить морфологически сходные процессы и уменьшить количество диагностических ошибок при верификации АИТЛ

2. Опухолевый клон фолликулярных Т-хелперов, содержащий реаранжировки TCRG/TCRB, мутацию G17V гена RHOA, может существовать не менее 10 лет до манифестации лимфаденопатии и патоморфологической верификации АИТЛ

3. Клиническое течение АИТЛ характеризуется появлением многообразных и неспецифичных клинических симптомов до манифестации лимфаденопатии у 74,1% больных, вовлечением экстранодальных органов - у 93,9%, КМ - у 47,8%, развитием «вторых» опухолей - у 13,8%

4. Цитостатические программы лечения АИТЛ, основанные на непрерывности противоопухолевого воздействия (протоколы ОЛЛ-2009/RAITL 2017, EPOCH с леналидомидом), продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с короткоимпульсной СНОР-подобной терапией, частота достижения полных клинико-гематологических ремиссий после завершения протоколов составила 77,4%, 80,0% и 28,2% соответственно

5. Сохранение остаточного опухолевого клона у 88,9% больных АИТЛ, достигших ПЭТ-негативной ремиссии заболевания, свидетельствует о целесообразности проведения поддерживающей терапии

6. Гипогаммаглобулинемия классов M и/или A, соматический статус 3, 4 по шкале ECOG и проведение СНОР-подобной терапии статистически значимо ассоциированы с низкой ОВ больных АИТЛ; гипогаммаглобулинемия класса M, отсутствие реаранжировок TCRG/TCRB в ЛУ, интервал между завершением индукционной и началом поддерживающей терапии более 1,5 месяцев, поддерживающая терапия иммуномодулирующими препаратами в монорежиме достоверно ассоциированы с низкими показателями БРВ

7. Маркеры активных герпесвирусных инфекций были обнаружены у 75,0% первичных больных АИТЛ, что не оказывало статистически значимого влияния на тяжесть соматического статуса, показатели ОВ и БРВ

8. У больных АИТЛ выражен дисбаланс гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, проявляющийся развитием количественных и качественных иммуноглобулинопатий в 80,0% случаев, реактивных Т-клеточных клонов - в 32,3%, В-клеточных клонов - в 22,4%, изменением относительного и/или абсолютного содержания основных субпопуляций лимфоцитов ПК и КМ в 100%

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АИТЛ - ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Алло-ТГСК - трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК - трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

БАЛЖ - бронхоальвеолярная лаважная жидкость

БРВ - безрецидивная выживаемость

ВГЧ 6 - вирус герпеса человека 6 типа

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВПГ 1, 2- вирус простого герпеса

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ГипоГГ - гипогаммаглобулинемия

ДВККЛ - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома КМ - костный мозг ЛДГ - лактатдегидрогеназа ЛУ - лимфатический узел

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография МДС - миелодиспластический синдром ОВ - общая выживаемость

ПГГГ - поликлональная гипергаммаглобулинемия

ПК - периферическая кровь

ПТКЛ - периферическая Т-клеточная лимфома

ПТКЛ, NOS - периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная

ПХТ - полихимиотерапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭТ/КТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

РФ - ревматоидный фактор СРБ - С-реактивный белок

СЦИ - стандартное цитогенетическое исследование

ФДК - фолликулярные дендритные клетки ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЦМВ - цитомегаловирус ALK - киназа анапластических лимфом

СЕАМ - режим предтрансплантационного кондиционирования, включающий

ломустин, этопозид, цитарабин, мелфалан

EBER - малые некодирующие РНК вируса Эпштейна-Барр

18Б-ФДГ - фтордезоксиглюкоза

Ig - иммуноглобулин

IGEV - ифосфамид, гемцитабин, этопозид, винорельбин

IGH - гены тяжелых цепей иммуноглобулинов

IPI - международный прогностический индекс

LNA - locked nucleotide acid

MALT - лимфома из клеток маргинальной зоны

PIT - прогностический индекс для Т-клеточных лимфом

SUV - Standardized-Uptake-Value, стандартизированный уровень захвата

TCRB - гены бета-цепи Т-клеточного рецептора

TCRD - гены дельта-цепи Т-клеточного рецептора

TCRG - гены гамма-цепи Т-клеточного рецептора

TFH-иммунофенотип - иммунофенотип фолликулярных Т-хелперов

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Асланиди, И. П. Клиническое применение позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, в онкогематологии -преимущества и ограничения / И. П. Асланиди, О. В. Мухортова, Т. А. Катунина, Е. А. Демина // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. - 2016. - том 27. - № 4. -с. 49-60.

2. Бидерман, Б. В. Определение В-клеточной клональности методом фрагментного анализа / Б. В. Бидерман, Е. А. Никитин, А. Л. Меликян, И. Б. Капланская, Е. Е. Звонков, А. У. Магомедова, Н. В. Рыжикова, А. Б. Судариков // Гематология и трансфузиология. - 2006. - том 51. - № 4. -с. 3-9.

3. Виноградова, Ю. Е. Структура Т/NK - клеточных лимфатических опухолей в Гематологическом научном центре РАМН / Ю. Е. Виноградова, И. Н. Луценко, А. М. Кременецкая, И. Б. Капланская, Р. С. Самойлова, Н. Е. Шкловский-Корди, Е. А. Гилязитдинова, А. В. Губкин, У. Л. Джулакян, О. В. Марголин, Д. С. Марьин, Н. Г. Чернова, С. К. Кравченко // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2005. - № 4. - с. 30-34.

4. Виноградова, Ю. Е. Лимфомы кожи. Диагностика и лечение / Ю. Е. Виноградова, Н. С. Потекаев, Д. Л. Виноградов -. Москва: Практическая медицина, 2014. - 176 с.

5. Волкова, М. А. Клиническая онкогематология / под ред. М. А. Волковой -. М.: Медицина, 2001. - 576 с.

6. Воробьев, А. И. Руководство по гематологии / под ред. А. И. Воробьева -. М.: Ньюдиамед, 2002. - в 3 т.

7. Воробьев, А. И. Вопросы теоретической гематологии / А. И. Воробьев, И. А. Воробьев, Е. М. Грецов, А. М. Кременецкая, Е. П. Корнева, А. У. Магомедова, Д. В. Харазишвили, О. А. Худолеева, Н. Г. Чернова // Терапевтический архив. - 2003. - том 75. - № 9. - с. 22-29.

8. Горенкова, Л. Г. Опыт применения леналидомида при ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме / Л. Г. Горенкова, С. К. Кравченко, А. М. Ковригина, Е. Е. Клебанова, Т. Н. Моисеева // Гематология и трансфузиология. - 2018. - том 63. - № S1 - с. 127.

9. Городецкий, В. Р. Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома. Собственный опыт в диагностике и лечении / В. Р. Городецкий, Н. А. Пробатова, В. И. Васильев, О. В. Мухортова, И. П. Асланиди, Ю. В. Сидорова, Н. В. Рыжикова, С. Г. Раденска-лоповок, О. Н. Егорова // Терапевтический архив. - 2016. - том 88. - № 7. - с. 49-55.

10. Гурцевич, В. Э. Роль вируса Эпштейна-Барр в онкогематологических заболеваниях человека / В. Э. Гурцевич // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2010. - том 3. -№ 3. - с. 222-234.

11. Демина, Е. А. Значение позитронно-эмиссионной томографии в оптимизации терапии распространенных стадий лимфомы Ходжкина с использованием интенсивной программы ЕАСОРР-1 / Е. А. Демина, А. А. Леонтьева, Г. С. Тумян, Е. Г. Рябухина, Ю. Е. Медведовская, О. П. Трофимова, В. М. Сотников, В. Б. Ларионова, Е. В. Парамонова, Л. В. Манзюк, Н. В. Кокосадзе, О. В. Мухортова, И. П. Асланиди, А. Ю. Зайцева, Л. А. Радкевич, М. С. Рудас, В. А. Манукова, Е. А. Османов // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. -2017. - том 10. - № 2. - с. 150-157.

12. Ковынев, И. Б. Клинические маски периферических Т-клеточных лимфом: ангиоиммунобластная Т-клеточная неходжкинская лимфома / И. Б. Ковынев, Т. А. Агеева, Ю. Н. Обгольц // Сибирский научный медицинский журнал. - 2011. - том 31. - № 2. - с. 108-111.

13. Криволапов, Ю. А. Биопсии костного мозга / Ю. А. Криволапов -. М.: Практическая медицина, 2014. - 528 с.

14. Никитин, Е. А. Определение Т-клеточной клональности по гамма-цепи Т-клеточного рецептора: окончательные данные / Е. А. Никитин, Ю. В. Сидорова,

Н. В. Рыжикова, Б. В. Бидерман, А. Л. Меликян, Ю. Е. Виноградова, Л. С. Аль-Ради, А. Б. Судариков // Терапевтический архив. - 2006. - том 78. -№ 7. - с. 52-57.

15. Паровичникова, Е. Н. Первые итоги терапии Р^-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу научно-исследовательской группы гематологических центров России ОЛЛ-2009 / Е. Н. Паровичникова, Г. А. Клясова, В. Г. Исаев, А. Н. Соколов, А. В. Кохно, В. В. Троицкая, Е. В. Маврина, Е. Е. Ходунова, Е. Н. Устинова, Е. О. Грибанова, С. К. Кравченко,

B. В. Рыжко, Т. С. Капорская, О. Ю. Баранова, С. Н. Бондаренко, А. С. Низаметдинова, Е. В. Кондакова, Т. В. Рыльцова, А. Н. Алуферьева, О. С. Самойлова, О. П. Скаморина, Л. В. Гаврилова, А. С. Приступа, Н. А. Вопилина, Т. С. Константинова, И. В. Крючкова, Л. В. Анчукова, Т. С. Тикунова, К. Д. Капланов, В. А. Лапин, В. А. Тумаков, М. Н. Козмина,

C. А. Черныш, Э. И. Подольцева, С. М. Куликов, Ю. Р. Давидян, В. Г. Савченко // Терапевтический архив. - 2011. - том 83. - № 7. - с. 11-17.

16. Сидорова, Ю. В. Определение Т-клеточной клональности при инфекционном мононуклеозе методом ПЦР-SSCP-TCRy / Ю. В. Сидорова, Е. А. Никитин, А. Л. Меликян, А. В. Пивник, А. Б. Судариков // Гематология и трансфузиология. - 2004. - том 49. - № 6. - с. 1-7.

17. Стефанов, Д. Н. Новая концепция происхождения ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы: от молекулярной биологии к терапии / Д. Н. Стефанов, А. М. Ковригина, И. В. Поддубная // Бюллетень СО РАМН. - 2011. - том 31. - № 2. - с. 14-19.

18. Тихомиров, Д. С. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций у гематологических больных : дис. ... канд. биол. наук : 14.00.29, 03.00.06 / Тихомиров Дмитрий Сергеевич. - М., 2009. - 142 с.

19. Тихомиров, Д. С. Факторы, влияющие на частоту возникновения вирусных пневмоний у онкогематологических больных / Д. С. Тихомиров, Т. А. Гаранжа, Т. А. Туполева, В. В. Троицкая, Г. М. Галстян, Ф. П. Филатов // Гематология и трансфузиология. - 2016. - том 61. - № 1. - с. 37-42.

20. Чиссов, В. И. Первично-множественные злокачественные опухоли / под ред. В. И. Чиссова, А. Х. Трахтенберга - М.: Медицина, 2000. - 331 с.

21. Поддубная, И. В. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / под ред. И. В. Поддубной, В. Г. Савченко -. М.: Российское профессиональное общество онкогематологов, 2018. - 356 с.

22. Abruzzo, L. V. B-cell lymphoma after angioimmunoblastic lymphadenopathy: a case with oligoclonal gene rearrangements associated with Epstein-Barr virus / L. V. Abruzzo, K. Schmidt, L. M. Weiss, E. S. Jaffe, L. J. Medeiros, C. A. Sander, M. Raffeld // Blood. - 1993. - vol. 82. - № 1. - pp. 241-246.

23. Advani, R. Treatment of angioimmunoblastic T-cell lymphoma with cyclosporine / R. Advani, R. Warnke, B. I. Sikic, S. Horning // Ann. Oncol. - 1997. -vol. 8. - № 6. - pp. 601-603.

24. Advani, R. H. Cardiac toxicity associated with bevacizumab (Avastin) in combination with CHOP chemotherapy for peripheral T cell lymphoma in ECOG 2404 trial / R. H. Advani, F. Hong, S. J. Horning, B. S. Kahl, J. Manola, L. J. Swinnen, T. M. Habermann, K. Ganjoo // Leuk. Lymphoma. - 2012. - vol. 53. - № 4. -pp. 718-720.

25. Agostinelli, C. Peripheral T cell lymphomas with follicular T helper phenotype: A new basket or a distinct entity? Revising Karl Lennert's personal archive / C. Agostinelli, S. Hartmann, W. Klapper, P. Korkolopoulou, S. Righi, T. Marafioti, P. P. Piccaluga, E. Patsouris, M. L. Hansmann, K. Lennert, S. A. Pileri // Histopathology. - 2011. - vol. 59. - № 4. - pp. 679-691.

26. Aguiar-Bujanda, D. Complete response of relapsed angioimmunoblastic T-cell lymphoma following therapy with bevacizumab / D. Aguiar-Bujanda // Ann. Oncol. - 2008. - vol. 19. - № 2. - pp. 396-397.

27. Aizawa, Y. Vasculitis and Sjogren's syndrome with IgA-IgG cryoglobulinemia terminating in immunoblastic sarcoma / Y. Aizawa, Z. A. Zawadzki, T. S. Micolonghi, J. W. McDowell, R. S. Neiman // Am. J. Med. - 1979. - vol. 67. -№ 1. - pp. 160-166.

28. Allen, C.D.C. Follicular dendritic cell networks of primary follicles and germinal centers: Phenotype and function / C. D. C. Allen, J. G. Cyster // Semin. Immunol. - 2008. - vol. 20. - № 1. - pp. 14-25.

29. Amore, F. Hemopoietic stem cell transplantation in T-cell malignancies: Who, when, and how? / F. Amore, E. Jantunen, T. Relander // Curr. Hematol. Malig. Rep. -2009. - vol. 4. - № 4. - pp. 236-244.

30. Anagnostopoulos, I. Heterogeneous Epstein-Barr virus infection patterns in peripheral T cell lymphoma of the angioimmunoblastic lymphadenopathy type / I. Anagnostopoulos, M. Hummel, T. Finn, P. Korbjuhn, C. Dimmler, K. Gatter, F. Dallenbach, M. Parwaresch, H. Stein // Blood. - 1992. - vol. 80. - № 7. -pp. 1804-1812.

31. Archimbaud, E. Angioimmunoblastic lymphadenopathy with malignant transformation during long-term remission of ocular melanoma / E. Archimbaud, B. Coiffier, F. Berger, J. J. Viala // Am. J. Med. - 1987. - vol. 82. - № 3. -pp. 557-559.

32. Arkenau, H. T. Gemcitabine, cisplatin and methylprednisolone for the treatment of patients with peripheral T-cell lymphoma: The Royal Marsden Hospital experience / H. T. Arkenau, G. Chong, D. Cunningham, D. Watkins, B. Sirohi, I. Chau, A. Wotherspoon, A. Norman, A. Horwich, E. Matutes // Haematologica. - 2007. -vol. 92. - № 2. - pp. 271-272.

33. Attygalle, A. Neoplastic T cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma express CD10 / A. Attygalle, R. Al-Jehani, T. C. Diss, P. Munson, H. Liu, M. Q. Du, P. G. Isaacson, A. Dogan // Blood. - 2002. - vol. 99. - № 2. - pp. 627-633.

34. Attygalle, A. D. Peripheral T-cell and NK-cell lymphomas and their mimics; taking a step forward - report on the lymphoma workshop of the XVIth meeting of the European Association for Haematopathology and the Society for Hematopathology / A. D. Attygalle, J. Cabe?adas, P. Gaulard, E. S. Jaffe, D. de Jong, Y. H. Ko, J. Said, W. Klapper // Histopathology. - 2014. - vol. 64. - № 2. - pp. 171-199.

35. Attygalle, A.D. Distinguishing angioimmunoblastic T-cell lymphoma from peripheral T-cell lymphoma, unspecified, using morphology, immunophenotype and

molecular genetics / A. D. Attygalle, S. S. Chuang, T. C. Diss, M. Q. Du, P. G. Isaacson, A. Dogan // Histopathology. - 2007. - vol. 50. - № 4. - pp. 498-508.

36. Attygalle, A. D. CD10 expression in extranodal dissemination of angioimmunoblastic T-cell lymphoma / A. D. Attygalle, T. C. Diss, P. Munson // Am. J. Surg. Pathol. - 2004. - vol. 28. - № 1. - pp. 54-61.

37. Attygalle, A. D. ITK/syk translocation in angioimmunoblastic T-cell lymphoma / A. D. Attygalle, A. L. Feldman, A. Dogan // Am. J. Surg. Pathol. - 2013. -vol. 37. - № 9. - pp. 1456-1457.

38. Attygalle, A. D. Histologic evolution of angioimmunoblastic T-cell lymphoma in consecutive biopsies: Clinical correlation and insights into natural history and disease progression / A. D. Attygalle, C. Kyriakou, J. Dupuis, K. L. Grogg, T. C. Diss, A. C. Wotherspoon, S. S. Chuang, J. Cabe?adas, P. G. Isaacson, M. Q. Du, P. Gaulard, A. Dogan // Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - vol. 31. - № 7. - pp. 1077-1088.

39. Bacon, C. M. Peripheral T-cell lymphoma with a follicular growth pattern: Derivation from follicular helper T cells and relationship to angioimmunoblastic T-cell lymphoma / C. M. Bacon, M. Q. Du, J. C. Paterson, T. Marafioti, H. Liu, K. Payne, P. Munson // Br. J. Haematol. - 2008. - vol. 143. - № 3. - pp. 439-441.

40. Bagdi, E. Follicular dendritic cells in reactive and neoplastic lymphoid tissues: A reevaluation of staining patterns of CD21, CD23, and CD35 antibodies in paraffin sections after wet heat-induced epitope retrieval / E. Bagdi, L. Krenacs, T. Krenacs, K. Miller, P. G. Isaacson // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. -2001. - vol. 9. - № 2. - pp. 117-124.

41. Balague, O. Epstein-Barr Virus Negative Clonal Plasma Cell Proliferations and Lymphomas in Peripheral T-cell Lymphomas / O. Balague, A. Martinez, L. Colomo, E. Rosello, A. Garcia, M. Martinez-Bernal, A. Palacin, K. Fu, D. Weisenburger, D. Colomer, J. Burke, R. Warnke, E. Campo // Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - vol. 31. -№ 9. - pp. 1310-1322.

42. Ballester, B. Gene expression profiling identifies molecular subgroups among nodal peripheral T-cell lymphomas / B. Ballester, O. Ramuz, C. Gisselbrecht, G. Doucet, L. Loi, B. Loriod, F. Bertucci, R. Bouabdallah, E. Devilard, N. Carbuccia,

M. J. Mozziconacci, D. Birnbaum, P. Brousset, F. Berger, G. Salles, J. Briere, R. Houlgatte, P. Gaulard, L. Xerri // Oncogene. - 2006. - vol. 25. - pp. 1560-1570.

43. Barlogie, B. Thalidomide and CC-5013 in Multiple Myeloma: The University of Arkansas Experience / B. Barlogie // Semin. Hematol. - 2003. - vol. 40. - № 4. -pp. 33-38.

44. Barrington, S.F. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: Consensus of the international conference on malignant lymphomas imaging working group / S. F. Barrington, N. G. Mikhaeel, L. Kostakoglu, M. Meignan, M. Hutchings, S. P. Mueller, L. H. Schwartz, E. Zucca, R. I. Fisher, J. Trotman, O. S. Hoekstra, R. J. Hicks, M. J. O'Doherty, R. Hustinx, A. Biggi, B. D. Cheson // J. Clin. Oncol. - 2014. - vol. 32. - № 27. - pp. 3048-3058.

45. Bartlett, J. B. The evolution of thalidomide and its IMiD derivatives as anticancer agents / J. B. Bartlett, K. Dredge, A. G. Dalgleish // Nat. Rev. Cancer. -2004. - vol. 4. - № 4. - pp. 314-322.

46. Baseggio, L. Identification of circulating CD10 positive T cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma / L. Baseggio, F. Berger, D. Morel, M. H. Delfau-Larue, G. Goedert, G. Salles, J. P. Magaud, P. Felman // Leukemia. - 2006. - vol. 20. -№ 2. - pp. 296-303.

47. Beckers, M. M. Therapy refractory angioimmunoblastic T-cell lymphoma in complete remission with lenalidomide / M. M. Beckers, G. Huls // Eur. J. Haematol. -2013. - vol. 90. - № 2. - pp. 162-163.

48. Beer, T. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma presenting with an acute serologic epstein-barr virus profile / T. Beer, P. Dorion // Hematol. Rep. - 2015. -vol. 7. - № 2. - pp. 31-34.

49. Bernstein, J. E. Cutaneous Manifestations of Angioimmunoblastic Lymphadenopathy / J. E. Bernstein, K. Soltani, A. L. Lorincz // J. Am. Acad. Dermatol. - 1979. - vol. 1. - № 3. - pp. 227-232.

50. Bieliauskas, S. Gamma heavy-chain disease: Defining the spectrum of associated lymphoproliferative disorders through analysis of 13 cases / S. Bieliauskas, R. R. Tubbs, C. M. Bacon, C. Eshoa, K. Foucar, S. E. Gibson, S. H. Kroft, A. R. Sohani,

S. H. Swerdlow, J. R. Cook // Am. J. Surg. Pathol. - 2012. - vol. 36. - № 4. -pp. 534-543.

51. Bisig, B. c-Maf expression in angioimmunoblastic T-cell lymphoma reflects follicular helper T-cell derivation rather than oncogenesis / B. Bisig, C. Thielen,

C. Herens, S. Gofflot, M. Travert, M. H. Delfau-Larue, J. Boniver, P. Gaulard, L. de Leval // Histopathology. - 2012. - vol. 60. - № 2. - pp. 371-376.

52. Le Blanc, R. Immunomodulatory drug costimulates T cells via the B7-CD28 pathway / R. LeBlanc, T. Hideshima, L. P. Catley, R. Shringarpure, R. Burger, N. Mitsiades, C. Mitsiades, P. Cheema, D. Chauhan, P. G. Richardson, K. C. Anderson, N. C. Munshi // Blood. - 2004. - vol. 103. - № 5. - pp. 1787-1790.

53. Le Blanc, R. E. Lymph node involvement by mycosis fungoides and Sezary syndrome mimicking angioimmunoblastic T-cell lymphoma / R. E. LeBlanc, M. I. Lefterova, C. J. Suarez, M. Tavallaee, Y. H. Kim, I. Schrijver, J. Kim,

D. Gratzinger // Hum. Pathol. - 2015. - vol. 46. - № 9. - pp. 1382-1389.

54. Bosisio, F. M. Expression of T-follicular helper markers in sequential biopsies of progressive mycosis fungoides and other primary cutaneous T-cell lymphomas / F. M. Bosisio, L. Cerroni // Am. J. Dermatopathol. - 2015. - vol. 37. -№ 2. - pp. 115-121.

55. Brauninger, A. Survival and Clonal Expansion of Mutating "Forbidden" (Immunoglobulin Receptor-Deficient) Epstein-Barr Virus-Infected B Cells in Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma / A. Brauninger, T. Spieker, K. Willenbrock, P. Gaulard, H.-H. Wacker, K. Rajewsky, M.-L. Hansmann, R. Küppers // J. Exp. Med. - 2001. - vol. 194. - № 7. - pp. 927-940.

56. Brecher, M. Hodgkin's disease variant of Richter's syndrome. Report of eight cases / M. Brecher, P. M. Banks // Am. J. Clin. Pathol. - 1990. - vol. 93 - № 3 -pp. 333-339.

57. Bruggemann, M. Powerful strategy for polymerase chain reaction-based clonality assessment in T-cell malignancies Report of the BIOMED-2 Concerted Action BHM4 CT98-3936 / M. Bruggemann, H. White, P. Gaulard, R. Garcia-Sanz,P. Gameiro, S. Oeschger, B. Jasani, M. Ott, G. Delsol, A. Orfao, M. Tiemann, H. Herbst,

A. W. Langerak, M. Spaargaren, E. Moreau, P. J. T. A. Groenen, C. Sambade, L. Foroni, G. I. Carter, M. Hummel, C. Bastard, F. Davi, M. H. Delfau-Larue, M. Kneba,J. J. M. van Dongen, K. Beldjord, T. J. Molina // Leukemia. - 2007. - vol. 21. - № 2. -pp. 215-221.

58. Bruneau, J. Regulatory T-cell depletion in angioimmunoblastic T-cell lymphoma / J. Bruneau, D. Canioni, A. Renand, T. Marafîoti, J. C. Paterson, N. MartinGarcia, P. Gaulard, M. H. Delfau, O. Hermine, E. Macintyre, N. Brousse, V. Asnafi // Am. J. Pathol. - 2010. - vol. 177. - № 2. - pp. 570-574.

59. Bruns, I. Complete remission in a patient with relapsed angioimmunoblastic T-cell lymphoma following treatment with bevacizumab / I. Bruns, F. Fox, P. Reinecke, G. Kobbe, R. Kronenwett, G. Jung, R. Haas // Leukemia. - 2005. - vol. 19. - № 11. -pp. 1993-1995.

60. Bryant, E. Plasma cell myeloma in a patient with a cutaneous T-cell lymphoma / E. Bryant, S. G. Ronan, I. A. Iossifides // Cancer. - 1982. - vol. 50. -№ 10. - pp. 2122-2125.

61. Cairns, R.A. IDH2 mutations are frequent in angioimmunoblastic T-cell lymphoma / R. A. Cairns, J. Iqbal, F. Lemonnier, C. Kucuk, L. de Leval, J. P. Jais, M. Parrens, A. Martin, L. Xerri, P. Brousset, L. C. Chan, W. C. Chan, P. Gaulard, T. W. Mak // Blood. - 2012. - vol. 119. - № 8. - pp. 1901-1903.

62. Carbone, P.P. Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification / P. P. Carbone, H.S. Kaplan, K. Musshoff, D.W. Smithers, M. Tubiana //Cancer Res. - 1971. - vol. 31. - № 11. - pp. 1860-1861.

63. Cartron, G. Sezary syndrome in a patient with multiple myeloma: Demonstration of a clonally distinct second malignancy / G. Cartron, P. Roingeard, L. Benboubker, L. Vaillant, S. Tartas, M. Delain, T. Lefranc, J. Brémond, M. Bout, C. Linassier, P. Colombat // Eur. J. Haematol. - 1999. - vol. 63. - № 5. - pp. 354-357.

64. Caulet-Maugendre, S. Quantitative analysis of cellular proliferative activity in 35 T-cell non-Hodgkin's lymphomas. Use of proliferating cell nuclear antigen and Ki-67 (MIB-1) antibodies and nucleolar organizer regions / S. Caulet-Maugendre,

M. Patey, E. Granier, A. Joundi, A. Gentile, T. Caulet // Anal. Quant. Cytol. Histol. -1996. - vol. 18. - № 5. - pp. 337-344.

65. Cavanna, L. Angioimmunoblastic Lymphadenopathy with Disproteinemia Associated with Carcinoma / L. Cavanna, M. Di Stasi, C. Paties, F. Fornari, G. Civardi, G. Sbolli, L. Buscarini // Oncology. - 1988. - vol. 45. - № 4. - pp. 318-321.

66. Ceriani, L. Metabolic heterogeneity on baseline 18FDG-PET/CT scan is a predictor of outcome in primary mediastinal B-cell lymphoma / L. Ceriani, L. Milan, M. Martelli, A. J. M. Ferreri, L. Cascione, P. L. Zinzani, A. Di Rocco, A. Conconi,

A. Stathis, F. Cavalli, M. Bellei, K. Cozens, E. Porro, L. Giovanella, P. W. Johnson,

E. Zucca // Blood. - 2018. - vol. 132. - № 2. - pp. 179-186.

67. Chang, D. H. Enhancement of ligand-dependent activation of human natural killer T cells by lenalidomide: Therapeutic implications / D. H. Chang, N. Liu, V. Klimek, H. Hassoun, A. Mazumder, S. D. Nimer, S. Jagannath, M. V. Dhodapkar // Blood. - 2006. - vol. 108. - № 2. - pp. 618-621.

68. Cheminant, M. Efficacy of 5-azacytidine in a TET2 mutated angioimmunoblastic T cell lymphoma / M. Cheminant, J. Bruneau, O. Kosmider,

F. Lefrere, R. Delarue, P. Gaulard, I. Radford, C. Derrieux, O. Hermine, F. Lemonnier // Br. J. Haematol. - 2015. - vol. 168. - № 6. - pp. 913-916.

69. Chen, H. Secondary cutaneous epstein-barr virus-associated diffuse large b-cell lymphoma with hodgkin/ reed-sternberg-like cells in a patient with angioimmunoblastic T-cell lymphoma / H. Chen, Y. N. Xue, C. M. Xin, J. S. Xiong, X. Ni, J. F. Sun // Acta Derm. Venereol. - 2018. - vol. 98. - № 10. - pp. 981-982.

70. Chen, W. Flow cytometric features of angioimmunoblastic T-cell lymphoma / W. Chen, M. V. Kesler, N. J. Karandikar, R. W. McKenna, S. H. Kroft // Cytom. B. Clin. Cytom. - 2006. - vol. 70. - № 3. - pp. 142-148.

71. Cheson, B. D. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of hodgkin and non-hodgkin lymphoma: The lugano classification /

B. D. Cheson, R. I. Fisher, S. F. Barrington, F. Cavalli, L. H. Schwartz, E. Zucca, T. A. Lister // J. Clin. Oncol. - 2014. - vol. 32. - № 27. - pp. 3059-3067.

72. Cheson, B. D. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas / B. D. Cheson, S. J. Horning, B. Coiffier, M. A. Shipp, R. I. Fisher, J. M. Connors, T. A. Lister, J. Vose, A. Grillo-lo,

A. Hagenbeek, F. Cabanillas, D. Klippensten, W. Hiddemann, R. Castellino, N. L. Harris, J. O. Armitage, W. Carter, R. Hoppe, G. P. Canellos // J. Clin. Oncol. -1999. - vol. 17. - № 4. - pp. 1244-1253.

73. Cho, Y. U. Distinct features of angioimmunoblastic T-cell lymphoma with bone marrow involvement / Y. U. Cho, H. S. Chi, C. J. Park, S. Jang, E. J. Seo, J. Huh // Am. J. Clin. Pathol. - 2009. - vol. 131. - № 5. - pp. 640-646.

74. Cho-Vega, J. H. Leukemia cutis / J. H. Cho-Vega, L. J. Medeiros, V. G. Prieto, F. Vega // Am. J. Clin. Pathol. - 2008. - vol. 129. - № 1. - pp. 130-142.

75. Cohen, P. L. Lymphomas of the breast. A clinicopathologic and immunohistochemical study of primary and secondary cases / P. L. Cohen, J. J. Brooks // Cancer. - 1991. - vol. 67. - № 5. - pp. 1359-1369.

76. Coiffier, B. Results from a pivotal, open-label, phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma after prior systemic therapy /

B. Coiffier, B. Pro, H. M. Prince, F. Foss, L. Sokol, M. Greenwood, D. Caballero, P. Borchmann, F. Morschhauser, M. Wilhelm, L. Pinter-Brown, S. Padmanabhan, A. Shustov, J. Nichols, S. Carroll, J. Balser, B. Balser, S. Horwitz // J. Clin. Oncol. -2012. - vol. 30. - № 6. - pp. 631-636.

77. Coleman, C. B. Epstein-Barr Virus Type 2 Latently Infects T Cells, Inducing an Atypical Activation Characterized by Expression of Lymphotactic Cytokines /

C. B. Coleman, E. M. Wohlford, N. A. Smith, C. A. King, J. A. Ritchie, P. C. Baresel, H. Kimura, R. Rochford // J. Virol. - 2015. - vol. 89 - № 4 -pp. 2301-2312.

78. Couronne, L. TET2 and DNMT3A Mutations in Human T-Cell Lymphoma / L. Couronné, C. Bastard, O. A. Bernard // N. Engl. J. Med. - 2012. -vol. 366. - № 1. - pp. 95-96.

79. Delfau-Larue, M. H. Targeting intratumoral B cells with rituximab in addition to CHOP in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. A clinicobiological study of the

GELA / M. H. Delfau-Larue, L. de Levai, B. Joly, A. Plonquet, D. Challine, M. Parrens, A. Delmer, G. Salles, F. Morschhauser, R. Delarue, P. Brice, R. Bouabdallah, O. Casasnovas, H. Tilly, P. Gaulard, C. Haioun // Haematologica. -2012. - vol. 97. - № 10. - pp. 1594-1602.

80. Delhommeau, F. Mutation in TET2 in myeloid cancers / F. Delhommeau, S. Dupont, V. V. Della, C. James, S. Trannoy, A. Massé, O. Kosmider, J. P. Le Couedic, F. Robert, A. Alberdi, Y. Lécluse, I. Plo, F. J. Dreyfus, C. Marzac, N. Casadevall, C. Lacombe, S. P. Romana, P. Dessen, J. Soulier, F. Viguié, M. Fontenay, W. Vainchenker, O. A. Bernard // N Engl J Med. - 2009. - vol. 360. - № 22. -pp. 2289-2301.

81. Dispenzieri, A. Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: a retrospective population-based cohort study / A. Dispenzieri, J. A. Katzmann, R. A. Kyle, D. R. Larson, L. J. Melton, C. L. Colby, T. M. Therneau, R. Clark, S. K. Kumar, A. Bradwell, R. Fonseca, D. F. Jelinek, S. V. Rajkumar // Lancet. - 2010. - vol. 375. - № 9727. -pp. 1721-1728.

82. Dogan, A. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma. / A. Dogan, A. D. Attygalle, C. Kyriakou // Br. J. Haematol. - 2003. - vol. 121. - № 5. -pp. 681-691.

83. Dogan, A. Bone marrow histopathology in peripheral T-cell lymphomas / A. Dogan, W. G. Morice // Br. J. Haematol. - 2004. - vol. 127. - № 2. - pp. 140-154.

84. Dogan, A. Pathology and clinical features of angioimmunoblastic T-cell lymphoma after successful treatment with thalidomide / A. Dogan, L. S. P. Ngu, S. H. Ng, P. L. Cervi // Leukemia. - 2005. - vol. 19. - № 5. - pp. 873-875.

85. van Dongen, J. J. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: Report of the BIOMED-2 concerted action BMH4-CT98-3936 / J. J. van Dongen, A. W. Langerak, M. Brüggemann, P. A. S. Evans, M. Hummel, F. L. Lavender, E. Delabesse, F. Davi, E. Schuuring, R. García-Sanz, J. H. van Krieken, J. Droese, D. González, C. Bastard, H. E. White, M. Spaargaren, M. González,

A. Parreira, J. L. Smith, G. J. Morgan, M. Kneba, E. A. Macintyre // Leukemia. -2003. - vol. 17. - № 12. - pp. 2257-2317.

86. Dorfman, D. M. Programmed death-1 (PD-1) is a marker of germinal center-associated T cells and angioimmunoblastic T-cell lymphoma / D. M. Dorfman, J. A. Brown, A. Shahsafaei, G. J. Freeman // Am. J. Surg. Pathol. - 2006. - vol. 30. -№ 7. - pp. 802-810.

87. Dorfman, D. M. CD200 (OX-2 membrane glycoprotein) is expressed by follicular T helper cells and in angioimmunoblastic T-cell lymphoma / D. M. Dorfman, A. Shahsafaei // Am. J. Surg. Pathol. - 2011. - vol. 35. - № 1. - pp. 76-83.

88. Dunleavy, K. Phase II trial of dose-adjusted EPOCH in untreated systemic anaplastic large cell lymphoma / K. Dunleavy, S. Pittaluga, M. Shovlin, M. Roschewski, C. Lai, S. M. Steinberg, E. S. Jaffe, W. H. Wilson // Haematologica. - 2016. -vol. 101. - № 1. - pp. 27-29.

89. Dunleavy, K. Angioimmunoblastic T cell lymphoma: Pathobiological insights and clinical implications / K. Dunleavy, W. H. Wilson, E. S. Jaffe // Curr. Opin. Hematol. - 2007. - vol. 14. - № 4. - pp. 348-353.

90. Dupuis, J. Expression of CXCL13 by neoplastic cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL): a new diagnostic marker providing evidence that AITL derives from follicular helper T cells. / J. Dupuis, K. Boye, N. Martin, C. Copie-Bergman, A. Plonquet, B. Fabiani, A. C. Baglin, C. Haioun, M. H. Delfau-Larue, G. P. Gaulard // Am. J. Surg. Pathol. - 2006. - vol. 30. - № 4. - pp. 490-494.

91. Efficacy of a Treatment with CHOP and Lenalidomide in First Line in Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma (AITL) [URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01553786].

92. El-Galaly, T. C. Utility of interim and end-of-treatment PET/CT in peripheral T-cell lymphomas: A review of 124 patients / T. C. El-Galaly, M. B. Pedersen, M. Hutchings, K. J. Mylam, J. Madsen, A. O. Gang, M. B0gsted, P. de Nully Brown, A. Loft, A. L. Nielsen, H. W. Hendel, V. Iyer, L. C. Gormsen //Am. J. Hematol. -2015. - vol. 90. - № 11. - pp. 975-980.

93. Ellis, C. Angioimmunoblastic T-Cell Large B-Cell Lymphoma / C. Ellis, J. Ramirez, A. A. Lafond // Cutis. - 2018. - vol. 102. - № 3. - pp. 179-182.

94. Escalon, M. P. Prognostic factors and treatment of patients with T-cell non-Hodgkin lymphoma: The M. D. Anderson Cancer Center experience / M. P. Escalon, N. S. Liu, Y. Yang, M. Hess, P. L. Walker, T. L. Smith, N. H. Dang // Cancer. - 2005. - vol. 103. - № 10. - pp. 2091-2098.

95. Fazilleau, N. Follicular Helper T Cells: Lineage and Location / N. Fazilleau, L. Mark, L. J. McHeyzer-Williams, M. G. McHeyzer-Williams // Immunity. - 2009. -vol. 30. - № 3. - pp. 324-335.

96. Federico, M. Prognostic relevance of serum p2 microglobulin in patients with follicular lymphoma treated with anthracycline-containing regimens. A GISL study / M. Federico, C. Guglielmi, S. Luminari, C. Mammi, L. Marcheselli, U. Gianelli, A. Maiorana, F. Merli, M. Bellei, S. Pozzi, C. Stelitano, A. Lazzaro, P. G. Gobbi, L. Baldini, S. Bergantini, V. Fregoni, M. Brugiatelli // Haematologica. - 2007. -vol. 92. - № 11. - pp. 1482-1488.

97. Feller, A. C. Clonal gene rearrangement patterns correlate immunophenotype and clinical parameters in patients with angioimmunoblastic lymphadenopathy / A. C. Feller, H. Griesser, C. V. Schilling, H. Wacker, F. Dallenbach, H. Bartels, R. Kuse, T. W. Mak, K. Lennert // Am. J. Pathol. - 1988. - vol. 133. - № 3. - pp. 549-556.

98. Foss, F. M. A multicenter phase II trial to determine the safety and efficacy of combination therapy with denileukin diftitox and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone in untreated peripheral T-cell lymphoma: The CONCEPT study / F. M. Foss, N. Sjak-Shie, A. Goy, E. Jacobsen, R. Advani, M. R. Smith, R. Komrokji, K. Pendergrass, V. Bolejack // Leuk. Lymphoma. - 2013. - vol. 54. -№ 7. - pp. 1373-1379.

99. Foss, H. D. Patterns of cytokine gene expression in peripheral T-cell lymphoma of angioimmunoblastic lymphadenopathy type / H. D. Foss, I. Anagnostopoulos, H. Herbst, M. Grebe, K. Ziemann, M. Hummel, H. Stein // Blood. - 1995. - vol. 85. - № 10. - pp. 2862-2869.

100. Friedman-birnbaum, R. Coexistence of Kaposi's sarcoma and angioimmunoblastic lymphadenopathy / R. Friedman-birnbaum, A. Gilhar, A. Carter // J. Dermatol. Surg. Oncol. - 1985. - vol. 11. - № 1. - pp. 76-79.

101. Frizzera, G. Angioimmunoblastic lymphadenopathy. Diagnosis and clinical course / G. Frizzera, E. M. Moran, H. Rappaport // Am. J. Med. - 1975. -vol. 59 - № 6 - pp. 803-818.

102. Frizzera, G. Angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia / G. Frizzera, E. M. Moran, H. Rappaport // Lancet. - 1974. - vol. 1. - pp. 1070-1073.

103. Fujihara, M. Study of CD21-positive FDC-like structures in MALT lymphoma: Does it provide helpful information for histopathological diagnosis? / M. Fujihara // Pathol. Int. - 2010. - vol. 60. - № 9. - pp. 642-643.

104. Fujisawa, M. Recent Progress in the Understanding of Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma / M. Fujisawa, S. Chiba, M. Sakata-Yanagimoto // J. Clin. Exp. Hematop. - 2017. - vol. 57. - № 3. - pp. 109-119.

105. Gallamini, A. Peripheral T-Cell Lymphoma unsepcified (PTCL-U): a new prognostic model form a retrospective multicentric clinical study / A. Gallamini, M. Bellei, E. Brusamolino, S. Cortelazzo, L. Rigacci, L. Devizzi, G. Saniini, M. Brugiatelli // Blood. - 2004. - vol. 103. - № 7. - pp. 2474-2479.

106. Gallamini, A. Alemtuzumab (Campath-1H) and CHOP chemotherapy as first-line treatment of peripheral T-cell lymphoma: Results of a GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi) prospective multicenter trial / A. Gallamini, F. Zaja, C. Patti, A. Billio, M. R. Specchia, A. Tucci, A. Levis, A. Manna, V. Secondo, L. Rigacci, A. Pinto, E. Iannitto, V. Zoli, P. Torchio, S. Pileri, C. Tarella // Blood. -2007. - vol. 110. - № 7. - pp. 2316-2323.

107. Galustian, C. Lenalidomide: a novel anticancer drug with multiple modalities / C. Galustian, A. Dalgleish // Expert Opin. Pharmacother. - 2009. -vol. 10. - № 1. - pp. 125-133.

108. Galustian, C. The anti-cancer agents lenalidomide and pomalidomide inhibit the proliferation and function of T regulatory cells / C. Galustian, B. Meyer, M. C. Labarthe, K. Dredge, D. Klaschka, J. Henry, S. Todryk, R. Chen, G. Muller,

D. Stirling, P. Schafer, J. B. Bartlett, A. G. Dalgleish // Cancer Immunol. Immunother. - 2009. - vol. 58. - № 7. - pp. 1033-1045.

109. Gerlando, Q. Successful treatment of angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia-type T-cell lymphoma by combined methotrexate and prednisone / Q. Gerlando, V. Barbera, E. Ammatuna, V. Franco,

A. Florena, G. Mariani // Haematologica. - 2000. - vol. 85. - № 8. - pp. 880-881.

110. Gesk, S. Molecular cytogenetic detection of chromosomal breakpoints in T-cell receptor gene loci / S. Gesk, J. I. Martin-Subero, L. Harder, B. Luhmann,

B. Schlegelberger, M. J. Calasanz, W. Grote, R. Siebert // Leukemia. - 2003. -vol. 17. - № 4. - pp. 738-745.

111. Gisselbrecht, C. Prognostic significance of T-cell phenotype in aggressive non-Hodgkin's lymphomas / C. Gisselbrecht, P. Gaulard, E. Lepage, B. Coiffier, J. Briere, C. Haioun, D. Cazals-Hatem, A. Bosly, L. Xerri, H. Tilly, F. Berger, R. Bouhabdallah, J. Diebold // Blood. - 1998. - vol. 92. - № 1. - pp. 76-82.

112. Goenka, M. K. Angioimmunoblastic lymphadenopathy: An etiology for gastrointestinal lymphomatous polyposis / M. K. Goenka, K. Vaiphei, B. Nagi, P. V. Sriram, K. Joshi, R. Kochhar // Am. J. Gastroenterol. - 1996. - vol. 91. - № 6. -pp. 1236-1238.

113. Gottardi, M. Complete remission induced by thalidomide in a case of angioimmunoblastic T-cell lymphoma refractory to autologous stem cell transplantation / M. Gottardi, C. Danesin, F. Canal, A. P. D. Tos, P. M. Stefani,

E. Calistri, U. Salvadori, F. Gherlinzoni // Leuk. Lymphoma. - 2008. - vol. 49. -№ 9. - pp. 1836-1838.

114. Grogg, K. L. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: a neoplasm of germinal-center T-helper cells? / K. L. Grogg, A. D. Attygalle, W. R. Macon, E. D. Remstein, P. J. Kurtin, A. Dogan // Blood - 2005. - vol. 106 - № 4 -pp. 1501-1502.

115. Grogg, K. L. Expression of CXCL13, a chemokine highly upregulated in germinal center T-helper cells, distinguishes angioimmunoblastic T-cell lymphoma from peripheral T-cell lymphoma, unspecified / K. L. Grogg, A. D. Attygale,

W. R. Macon, E. D. Remstein, P. J. Kurtin, A. Dogan // Mod. Pathol. - 2006. -vol. 19. - № 8. - pp. 1101-1107.

116. Grogg K. L. Spectrum of bone marrow findings in patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma / K. L. Grogg, W. G. Morice, W. R. Macon // Br. J. Haematol. - 2007. - vol. 137. - № 5. - pp. 416-422.

117. Gru, A. A. The Epstein-Barr Virus (EBV) in T Cell and NK Cell Lymphomas: Time for a Reassessment / A. A. Gru, B. H. Haverkos, A. G. Freud, J. Hastings, N. B. Nowacki, C. Barrionuevo, C. E. Vigil, R. Rochford, Y. Natkunam, R. A. Baiocchi, P. Porcu // Curr. Hematol. Malig. Rep. - 2015. - vol. 10. - № 4. -pp. 456-467.

118. Guerrero, M. D. Herpes Simplex Virus-Related Oral Mucositis in Patients with Lymphoma / M. D. Guerrero, K. K. Swenson // Oncol. Nurs. Forum. - 2014. -vol. 41. - № 3. - pp. 327-330.

119. Hack, C. E. A role for secretory phospholipase A2 and C-reactive protein in the removal of injured cells / C. E. Hack, G. J. Wolbink, C. Schalkwijk, H. Speijer, W. T. Hermens, H. D. Van Den Bosch // Immunol. Today. - 1997. - vol. 18. - № 3. -pp. 111-115.

120. Harris, N. L. The World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues / N. L. Harris, E. S. Jaffe, J. Diebold, G. Flandrin, H. K. Muller-Hermelink, J. Vardiman, T. A. Lister, C. D. Bloomfield // Ann. Oncol. - 2002. - vol. 10. - № 12. - pp. 1419-1432.

121. He, J. Circulating precursor CCR7(lo)PD-1 (hi) CXCR5+ CD4+ T cells indicate Tfh cell activity and promote antibody responses upon antigen reexposure / J. He, L. M. Tsai, Y. A. Leong, X. Hu, C. S. Ma, N. Chevalier, X. Sun, K. Vandenberg, S. Rockman, Y. Ding, L. Zhu, W. Wei, C. Wang, A. Karnowski, G. T. Belz, J. R. Ghali, M. C. Cook, D. S. Riminton, A. Veillette, P. L. Schwartzberg, F. Mackay, R. Brink, S. G. Tangye, C. G. Vinuesa, C. R. Mackay, Z. Li, D. Yu // Immunity. - 2013. -vol. 39. - № 4. - pp. 770-781.

122. Huang, H. S. TP53 mutations in peripheral mature T and NK cell lymphomas: a whole-exome sequencing study with correlation to p53 expression /

H. S. Huang, C. K. Liao, T. T. Liu, H. L. You, M. C. Wang, W. T. Huang // Hum. Pathol. - 2018. - vol. 80. - pp. 145-151.

123. Huang, J. Sequential development of diffuse large B-cell lymphoma in a patient with angioimmunoblastic T-cell lymphoma / J. Huang, P. Zhang, Y. Gao, L. Qiu // Diagn. Cytopathol. - 2012. - vol. 40. - № 4. - pp. 346-351.

124. Huang, Y. Peripheral T-cell lymphomas with a follicular growth pattern are derived from follicular helper T cells (TFH) and may show overlapping features with angioimmunoblastic T-cell lymphomas / Y. Huang, A. Moreau, J. Dupuis, B. Streubel, B. Petit, S. Le Gouill, N. Martin-Garcia, C. Copie-Bergman, F. Gaillard, M. Qubaja, B. Fabiani, G. Roncador, C. Haioun, M. H. Delfau-Larue, T. Marafioti, A. Chott, P. Gaulard // Am. J. Surg. Pathol. - 2009. - vol. 33. - № 5. - pp. 682-690.

125. Huang, Y. Gene expression profiling identifies emerging oncogenic pathways operating in extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type / Y. Huang,

A. de Reynies, L. de Leval, B. Ghazi, N. Martin-Garcia, M. Travert, J. Bosq, J. Briere,

B. Petit, E. Thomas, P. Coppo, T. Marafioti, J. F. Emile, M. H. Delfau-Larue, C. Schmitt, P. Gaulard // Blood. - 2010. - vol. 115. - № 6. - pp. 1226-1237.

126. Huppmann, A. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma partially obscured by an Epstein-Barr virus-negative clonal plasma cell proliferation / A. Huppmann, M. Roullet, M. Raffeld, E. Jaffe // J. Clin. Oncol. - 2013. - vol. 31. - № 2. - pp. 28-30.

127. International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. // N. Engl. J. Med. -1993. - vol. 329. - № 14. - pp. 987-994.

128. Iqbal, J. Molecular signatures to improve diagnosis in peripheral T-cell lymphoma and prognostication in angioimmunoblastic T-cell lymphoma / J. Iqbal, D. D. Weisenburger, T. C. Greiner, J. M. Vose, T. McKeithan, C. Kucuk, H. Geng, K. Deffenbacher, L. Smith, K. Dybkaer, S. Nakamura, M. Seto, J. Delabie, F. Berger, F. Loong, W. Y. Au, Y.-H. Ko, I. Sng, J. O. Armitage, W. C. Chan // Blood. - 2010. -vol. 115. - № 5. - pp. 1026-1036.

129. Iseman, M. D. Interstitial pneumonia in angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia. A case report with special histopathologic

studies / M. D. Iseman, M. I. Schwarz, R. E. Stanford // Ann. Intern. Med. - 1976. -vol. 85. - № 6. - pp. 752-755.

130. Ishii, Y. Cytomegalovirus Pneumonia after Anti-CC-chemokine Receptor 4 Monoclonal Antibody (Mogamulizumab) Therapy in an Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma Patient / Y. Ishii, M. Itabashi, A. Numata, W. Yamamoto, K. Motohashi, M. Hagihara, K. Matsumoto, S. Fujisawa // Intern. Med. - 2016. - vol. 55. - № 6. -pp. 673-675.

131. Jaffe, E. S. Classification of cytotoxic T-cell and natural killer cell lymphomas / E. S. Jaffe, L. Krenacs, M. Raffeld // Semin. Hematol. - 2003. - vol. 40. -№ 3. - pp. 175-184.

132. Janikova, A. First-line therapy for T cell lymphomas: a retrospective population-based analysis of 906 T cell lymphoma patients / A. Janikova, R. Chloupkova, V. Campr, P. Klener, J. Hamouzova, D. Belada, V. Prochazka, R. Pytlik, J. Pirnos, J. Duras, H. Mocikova, Z. Bortlicek, N. Kopalova, J. Mayer, M. Trneny // Ann. Hematol. - 2019. - vol. 98. - № 8. - pp. 1961-1972.

133. Jankowska, A. M. Mutational spectrum analysis of chronic myelomonocytic leukemia includes genes associated with epigenetic regulation: UTX, EZH2 and DNMT3A / A. M. Jankowska, H. Makishima, R. V. Tiu, H. Szpurka, Y. Huang, F. Traina, V. Visconte, Y. Sugimoto, C. Prince, C. O'Keefe, E. D. Hsi, A. List, M. A. Sekeres, A. Rao, M. A. McDevitt, J. P. Maciejewski // Blood. - 2011. -vol. 118. - № 14. - pp. 3932-3941.

134. Jayaraman, A. G. Cutaneous involvement by angioimmunoblastic T-cell lymphoma: A unique histologic presentation, mimicking an infectious etiology / A. G. Jayaraman, D. Cassarino, R. Advani, Y. H. Kim, E. Tsai, S. Kohler // J. Cutan. Pathol. - 2006. - vol. 33. - № 2. - pp. 6-11.

135. Karube, K. Usefulness of flow cytometry for differential diagnosis of precursor and peripheral T-cell and NK-cell lymphomas: Analysis of 490 cases / K. Karube, R. Aoki, Y. Nomura, K. Yamamoto, K. Shimizu, S. Yoshida, H. Komatani, Y. Sugita, K. Ohshima // Pathol. Int. - 2008. - vol. 58. - № 2. - pp. 89-97.

136. Kataoka, K. Variegated RHOA mutations in human cancers / K. Kataoka, S. Ogawa // Exp. Hematol. - 2016. - vol. 44. - № 12. - pp. 1123-1129.

137. Kawano, R. Epstein-Barr virus genome level, T-cell clonality and the prognosis of angioimmunoblastic T-cell lymphoma / R. Kawano, K. Ohshima, S. Wakamatsu, J. Suzumiya, M. Kikuchi, K. Tamura // Haematologica. - 2005. -vol. 90. - № 9. - pp. 1192-1196.

138. Kim, H.-J. Epstein-Barr Virus-Associated Lymphoproliferative Disorders: Review and Update on 2016 WHO Classification / H.-J. Kim, Y. H. Ko, J. E. Kim, S.-S. Lee, H. Lee, G. Park, J. H. Paik, H. J. Cha, Y.-D. Choi, J. H. Han, J. Huh // J. Pathol. Transl. Med. - 2017. - vol. 51. - № 4. - pp. 352-358.

139. Knecht, H. Detection of Epstein-Barr virus DNA by polymerase chain reaction in lymph node biopsies from patients with angioimmunoblastic lymphadenopathy / H. Knecht, E. Bachmann, F. Bachmann, R. Sahli, P. Shaw, C. Meyer, B. F. Odermatt // Br. J. Haematol. - 1990. - vol. 75. - № 4. - pp. 610-614.

140. Kondo, K. Latent human herpesvirus 6 infection of human monocytes/macrophages / K. Kondo, T. Kazuhiro, T. Okuno, M. Takahashi, K. Yamanashi // J. Gen. Virol. - 1991. - vol. 72. - № 6. - pp. 1401-1408.

141. Krenacs, L. Phenotype of neoplastic cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma is consistent with activated follicular B helper T cells / L. Krenacs, P. Schaerli, G. Kis, E. Bagdi // Blood. - 2006. - vol. 108. - № 3. - pp. 1110-1111.

142. Kyle, R. A. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management / R. A. Kyle, B. G. M. Durie, S. V. Rajkumar, O. Landgren, J. Blade,

G. Merlini, N. Kroger, H. Einsele, D. H. Vesole, M. Dimopoulos, J. San Miguel,

H. Avet-Loiseau, R. Hajek, W. M. Chen, K. C. Anderson, H. Ludwig, P. Sonneveld, S. Pavlovsky, A. Palumbo, P. G. Richardson, B. Barlogie, P. Greipp, R. Vescio,

I. Turesson, J. Westin, M. Boccadoro // Leukemia. - 2010. - vol. 24. - № 6. -pp. 1121-1127.

143. Kyriakou, C. Allogeneic stem cell transplantation is able to induce long-term remissions in angioimmunoblastic T-cell lymphoma: A retrospective study from the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation / C. Kyriakou, C. Canals, J. Finke, G. Kobbe, J. L. Harousseau, H. J. Kolb, N. Novitzky, A. H. Goldstone, A. Sureda, N. Schmitz // J. Clin. Oncol. -2009. - vol. 27. - № 24.- pp. 3951-3958.

144. Kyriakou, C. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in angioimmunoblastic lymphoma: Complete remission at transplantation is the major determinant of outcome - Lymphoma Working Party of the European Group for blood and marrow transplantation / C. Kyriakou, C. Canals, A. Goldstone, D. Caballero, B. Metzner, G. Kobbe, H. J. Kolb, J. Kienast, P. Reimer, J. Finke, G. Oberg, A. Hunter, N. Theorin, A. Sureda, N. Schmitz // J. Clin. Oncol. - 2008. - vol. 26. - № 2. -pp. 218-224.

145. Lachenal, F. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: Clinical and laboratory features at diagnosis in 77 patients / F. Lachenal, F. Berger, H. Ghesquieres, P. Biron, A. Hot, E. Callet-Bauchu, C. Chassagne, B. Coiffier, I. Durieu, H. Rousset, G. Salles // Medicine (Baltimore). - 2007. - vol. 86. - № 5. - pp. 282-292.

146. Lamant, L. Gene-expression profiling of systemic anaplastic large-cell lymphoma reveals differences based on ALK status and two distinct morphologic ALK + subtypes / L. Lamant, M.-M. Duplantier, F. Sabourdy, S. Giuriato, E. Espinos, G. Delsol, A. de Reynies, D. S. Rickman, L. Brugieres, P. Gaulard // Blood. - 2007. -vol.109. - № 5. - pp. 2156-2164.

147. Latorra, D. Enhanced allele-specific PCR discrimination in SNP genotyping using 3' locked nucleic acid (LNA) primers / D. Latorra, K. Campbell, A. Wolter, J. M. Hurley // Hum. Mutat. - 2003. - vol. 22. - № 1. - pp. 79-85.

148. Laurent, C. A novel subset of T-helper cells: Follicular T-helper cells and their markers / C. Laurent, N. Fazilleau, P. Brousset // Haematologica. - 2010. -vol. 95. - № 3. - pp. 356-358.

149. Lee, P. S. Immunophenotyping of angioimmunoblastic T-cell lymphomas by multiparameter flow cytometry / P. S. Lee, C. N. Lin, S. S. Chuang // Pathol. Res. Pract. - 2003. - vol. 199. - № 8. - pp. 539-545.

150. Lee, S. H. A highly recurrent novel missense mutation in CD28 among angioimmunoblastic T-cell lymphoma patients / S. H. Lee, J. S. Kim, J. Kim, S. J. Kim, W. S. Kim, S. Lee, Y. H. Ko, H. Y. Yoo // Haematologica. - 2015. - vol. 100. -№ 12. - pp. 505-507.

151. Lee, T. Bone marrow involvement of Epstein-Barr virus-positive large B-Cell lymphoma in a patient with angioimmunoblastic T-Cell lymphoma / T. Lee, B. G. Park, E. You, Y. U. Cho, S. Jang, S. M. Lee, C. Suh, C. J. Park // Ann. Lab. Med. - 2018. - vol. 38. - № 2. - pp. 172-175.

152. Lee, W. J. Secondary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma has a higher international prognostic index score and worse prognosis than diffuse large B-cell lymphoma, leg type / W. J. Lee, K. H. Won, C. H. Won, S. E. Chang, J. H. Choi, K. C. Moon, C. S. Park, J. Huh, C. Suh, M. W. Lee // Acta Derm. Venereol. - 2016. -vol. 96. - № 2. - pp. 245-250.

153. Leich, E. Tissue microarray-based screening for chromosomal breakpoints affecting the T-cell receptor gene loci in mature T-cell lymphomas understanding the pathology / E. Leich, E. Haralambieva, A. Zettl, A. Chott, T. Rüdiger, S. Höller, H. Müller-Hermelink, G. Ott, A. Rosenwald // J. Pathol. - 2007. - vol. 213. - № 1. -pp. 99-105.

154. Lemonnier, F. Recurrent TET2 mutations in peripheral T-cell lymphomas correlate with T FH-like features and adverse clinical parameters / F. Lemonnier, L. Couronné, M. Parrens, J. P. Jaïs, M. Travert, L. Lamant, O. Tournillac, T. Rousset, B. Fabiani, R. A. Cairns, T. Mak, C. Bastard, O. A. Bernard, L. de Leval, P. Gaulard // Blood. - 2012. - vol. 120. - № 7. - pp. 1466-1469.

155. de Leval, L. Molecular classification of T-cell lymphomas / L. de Leval, B. Bisig, C. Thielen, J. Boniver, P. Gaulard // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2009. -vol. 72. - № 2. - pp. 125-143.

156. de Leval, L. Advances in the understanding and management of angioimmunoblastic T-cell lymphoma / L. de Leval, C. Gisselbrecht, P. Gaulard // Br. J. Haematol. - 2010. - vol. 148. - № 5. - pp. 673-689.

157. de Leval, L. The gene expression profile of nodal peripheral T-cell lymphoma demonstrates a molecular link between angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) and follicular helper T (TFH) cells / L. de Leval, D. S. Rickman, C. Thielen, A. de Reynies, Y. L. Huang, G. Delsol, L. Lamant, K. Leroy, J. Briere, T. Molina, F. Berger, C. Gisselbrecht, L. Xerri, P. Gaulard // Blood. - 2007. -vol. 109. - № 11. - pp. 4952-4563.

158. de Leval, L. Peripheral T-cell lymphoma with follicular involvement and a CD4+/bcl-6+ phenotype / L. de Leval, E. Savilo, J. Longtine, J. A. Ferry, N. L. Harris // Am. J. Surg. Pathol. - 2001. - vol. 25. - № 3. - pp. 395-400.

159. Li, K. K. DNA Methyltransferases in Hematologic Malignancies / K. K. Li, L. F. Luo, Y. Shen, J. Xu, Z. Chen, S. J. Chen // Semin. Hematol. - 2013. - vol. 50. -№ 1. - pp. 48-60.

160. Lin, H. N. Clinical features and prognostic factors of angioimmunoblastic T-cell lymphoma in Taiwan: A single-institution experience / H. N. Lin, C. Y. Liu, Y. C. Hong, J. T. Pai, C. F. Yang, Y. Bin Yu, L. T. Hsiao, T. J. Chiou, J. H. Liu, J. P. Gau, C. H. Tzeng, P. M. Chen // Leuk. Lymphoma. - 2010. - vol. 51. - № 12. -pp. 2208-2214.

161. Lin, P. Lymphoid neoplasms associated with IgM paraprotein: A study of 382 patients / P. Lin, S. Hao, B. C. Handy, C. E. Bueso-Ramos, L. J. Medeiros // Am. J. Clin. Pathol. - 2005. - vol. 123. - № 2. - pp. 200-205.

162. Liu, J. Higher Frequency of CD4 + CXCR5 + ICOS + PD1 + T Follicular Helper Cells in Patients with Infectious Mononucleosis / J. Liu, Y. Zhou, Q. Yu, Z. Zhao, H. Wang, X. Luo, Y. Chen, Z. Zhu, G. Chen, M. Wu, L. Qiu // Medicine (Baltimore). - 2015. - vol. 94. - № 45. - pp. 1-9.

163. Lome-Maldonado, C. Angio-immunoblastic T cell lympboma (AILD-TL) rich in large B cells and associated with Epstein-Barr virus infection. A different subytpe of AILD-TL? / C. Lome-Maldonado, D. Canioni, O. Hermine, E. Delabesse,

D. Damotte, E. Raffoux, P. Gaulard, E. Macintyre, N. Brousse // Leukemia. - 2002. -vol. 16. - № 10. - pp. 2134-2141.

164. Long, S. High frequency of circulating follicular helper T cells is correlated with B cell subtypes in patients with ankylosing spondylitis / S. Long, L. Ma, D. Wang, X. Shang // Exp. Ther. Med. - 2018. - vol. 15. - № 5. - pp. 4578-4586.

165. Lukes, R. J. Immunoblastic lymphadenophathy a hyerimmune entity resembling Hodgkins disease / R. J. Lukes, B. H. Tindle // N. Engl. J. Med. - 1975. -vol. 292. - № 1. - pp. 1-8.

166. Luppi, M. Frequent detection of human herpesvirus-6 sequences by polymerase chain reaction in paraffin-embedded lymph nodes from patients with angioimmunoblastic lymphadenopathy and angioimmunoblastic lymphadenopathy-like lymphoma / M. Luppi, R. Marasca, P. Barozzi, T. Artusi, G. Torelli // Leuk. Res. -1993. - vol. 17. - № 11. - pp. 1003-1011.

167. Maeda, Y. Dose-adjusted EPOCH chemotherapy for untreated peripheral T-cell lymphomas: A multicenter phase II trial of West-JHOG PTCL0707 / Y. Maeda, H. Nishimori, I. Yoshida, Y. Hiramatsu, M. Uno, Y. Masaki, K. Sunami, T. Masunari, Y. Nawa, H. Yamane, H. Gomyo, T. Takahashi, T. Yano, K. Matsuo, K. Ohshima, S. Nakamura, T. Yoshino, M. Tanimoto // Haematologica. - 2017. - vol. 102. -№ 12. - pp. 2097-2103.

168. Mak, V. Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: Spectrum of disease and rare long-term survivors / V. Mak, J. Hamm, M. Chhanabhai, T. Shenkier, R. Klasa, L. H. Sehn, D. Villa, R. D. Gascoyne, J. M. Connors, K. J. Savage // J. Clin. Oncol. - 2013. - vol. 31. - № 16. -pp. 1970-1976.

169. Mangana, J. Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma Mimicking Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS Syndrome) / J. Mangana,

E. Guenova, K. Kerl, M. Urosevic-Maiwald, V. C. Amann, C. Bayard, R. Dummer, L. E. French // Case Rep. Dermatol. - 2017. - vol. 9. - № 1. - pp. 74-79.

170. Manso, R. Overlap at the molecular and immunohistochemical levels between angioimmunoblastic T-cell lymphoma and a subgroup of peripheral T-cell

lymphomas without specific morphological features / R. Manso, J. González-Rincon, M. Rodríguez-Justo, G. Roncador, S. Gómez, M. Sánchez-Beato, M. A. Piris, S. M. Rodríguez-Pinilla // Oncotarget. - 2018. - vol. 9. - № 22. - pp. 16124-16133.

171. Manso, R. Recurrent presence of the PLCG1 S345F mutation in nodal peripheral T-cell lymphomas / R. Manso, S. M. Rodriguez-Pinilla, J. González-Rincon, S. Gómez, S. Monsalvo, P. Llamas, F. Rojo, D. Pérez-Callejo, L. Cereceda, M. A. Limeres, C. Maeso, L. Ferrando, C. Pérez-Seoane, G. Rodríguez, J. M. Arrinda, F. García-Bragado, R. Franco, J. L. Rodriguez-Peralto, J. González-Carreró, F. Martín-Dávila, M. A. Piris, M. Sánchez-Beato // Haematologica. - 2015. - vol. 100. - № 1. -pp. 25-27.

172. Marafioti, T. The inducible T-cell co-stimulator molecule is expressed on subsets of T cells and is a new marker of lymphomas of T follicular helper cellderivation / T. Marafioti, J. C. Paterson, E. Ballabio, A. Chott, Y. Natkunam, M. Rodriguez-Justo, A. Plonquet, S. M. Rodriguez-Pinilla, W. Klapper, M. L. Hansmann, S. A. Pileri, P. G. Isaacson, H. Stein, M. A. Piris, D. Y. Mason, P. Gaulard // Haematologica. - 2010. - vol. 95. - № 3. - pp. 432-439.

173. Marinova, E. Germinal center helper T cells are dual functional regulatory cells with suppressive activity to conventional CD4+ T cells / E. Marinova, S. Han, B. Zheng // J. Immunol. - 2007. - vol. 178. - № 8. - pp. 5010-5017.

174. Martel, P. Cutaneous involvement in patients with angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia: a clinical, immunohistological, and molecular analysis / P. Martel, L. Laroche, P. Courville, C. Larroche, J. Wechsler, B. Lenormand, M. H. Delfau, C. Bodemer, M. Bagot, P. Joly // Arch. Dermatol. - 2000. - vol. 136. -№ 7. - pp. 881-886.

175. Meignan, M. Report on the 4th International Workshop on Positron Emission Tomography in Lymphoma held in Menton, France, 3-5 October 2012 / M. Meignan, S. Barrington, E. Itti, A. Gallamini, C. Haioun, A. Polliack // Leuk. Lymphoma. - 2014. - vol. 55. - № 1. - pp. 31-37.

176. Melato, M. Hodgkin's disease in a patient after treatment for angioimmunoblastic lymphadenopathy / M. Melato, G. Falconieri, A. Giammarini Barsanti, A. Mottola // Haematologica. - 1983. - vol. 68. - № 5. - pp. 675-679.

177. Mercadal, S. Intensive chemotherapy (high-dose CHOP/ESHAP regimen) followed by autologous stem-cell transplantation in previously untreated patients with peripheral T-cell lymphoma / S. Mercadal, J. Briones, B. Xicoy, C. Pedro, L. Escoda, C. Estany, M. Camos, L. Colomo, I. Espinosa, S. Martinez, J. M. Ribera, R. Martino, G. Gutierrez-Garcia, E. Montserrat, A. Lopez-Guillermo // Ann. Oncol. - 2008. -vol. 19. - № 5. - pp. 958-963.

178. Merchant, S. H. Morphologic and immunophenotypic analysis of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: Emphasis on phenotypic aberrancies for early diagnosis / S. H. Merchant, M. B. Amin, D. S. Viswanatha // Am. J. Clin. Pathol. -2006. - vol. 126. - № 1. - pp. 29-38.

179. Mevorach, B. D. Complement-dependent clearance of apoptotic cells by human macrophages / B. D. Mevorach, J. O. Mascarenhas, D. Gershov, K. B. Elkon // J. Exp. Med. - 1998. - vol. 188. - № 12. - pp. 2313-2320.

180. Meyerson, H. J. Follicular center helper T-cell (TFH) marker positive mycosis fungoides/Sezary syndrome / H. J. Meyerson, A. Awadallah, P. Pavlidakey, K. Cooper, K. Honda, J. Miedler // Mod. Pathol. - 2013. - vol. 26. - № 1. - pp. 32-43.

181. Mezwa, D. G. Angioimmunoblastic lymphadenopathy of the colon with malignant transformation / D. G. Mezwa, P. J. Feczko, T. Korensky // Gastrointest. Radiol. - 1991. - vol. 350. - № 16. - pp. 348-349.

182. Miller, T. P. Prognostic significance of the Ki-67-associated proliferative antigen in aggressive non-Hodgkin's lymphomas: a prospective Southwest Oncology Group trial. / T. P. Miller, T. M. Grogan, S. Dahlberg, C. M. Spier, R. M. Braziel, P. M. Banks, K. Foucar, C. R. Kjeldsberg, N. Levy, B. N. Nathwani // Blood. - 1994. -vol. 83. - № 6. - pp. 1460-1466.

183. Mitsuhashi, K. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma with marked polyclonal plasmacytosis in peripheral blood and bone marrow mimicking plasma cell leukemia / K. Mitsuhashi, M. Shiseki, M. Ishiyama, T. Kondo, H. Kazama,

T. Yasunami, T. Okamura, K. Yoshinaga, N. Mori, M. Teramura, A. Masuda, T. Motoji // Rinsho Ketsueki. - 2011. - vol. 52. - № 7. - pp. 563-569.

184. Miyazaki, K. Gene expression profiling of peripheral T-cell lymphoma including gamma/delta T-cell lymphoma / K. Miyazaki, M. Yamaguchi, H. Imai, T. Kobayashi, S. Tamaru, K. Nishii, M. Yuda, H. Shiku, N. Katayama // Blood. -2009. - vol. 113. - № 5. - pp. 1071-1074.

185. Moldovan, B. Demographics and outcomes of severe herpes simplex virus hepatitis: A registry-based study / B. Moldovan, G. Mentha, P. Majno, T. Berney, I. Morard, E. Giostra, B. E. Wildhaber, C. van Delden, P. Morel, C. Toso // J. Hepatol. - 2011. - vol. 55. - № 6. - pp. 1222-1226.

186. Montalban, C. Peripheral T-cell lymphoma: a clinicopathological study of 41 cases and evaluation of the prognostic significance of the updated Kiel classification / C. Montalban, G. Obeso, A. Gallego, J. M. Castrillo, C. Bellas, C. Rivas // Histopathology. - 1993. - vol. 22. - № 4. - pp. 303-310.

187. Moon, S. H. Value of interim FDG PET/CT for predicting outcome of patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma / S. H. Moon, A. Y. Lee, W. S. Kim, S. J. Kim, Y. S. Cho, Y. S. Choe, B. T. Kim, K. H. Lee // Leuk. Lymphoma. - 2017. -vol. 58. - № 6. - pp. 1341-1348.