Антидепрессантная, адаптогенная и аналептическая активность производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Некраса Иван Анатольевич

• Некраса Иван Анатольевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Некраса Иван Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Современные представления о механизмах адаптации и формирования депрессии

1.2 Фармакологическая характеристика антидепрессантов, применяемых в современной медицинской практике

1.3 Адаптогены: современные реалии

1.4 Особенности синтеза и биологическая активность производных тетрагидропиридо[2,1Ь][1,3,5]тиадиазина

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Анализ in silico на сходство с лекарственными препаратами, прогнозирование параметров ПРМВТ (ADMET) (Поступление, Распределение, Метаболизм, Выведение, Токсичность - Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity)

2.2.2 Оценка острой токсичности исследуемых образцов производных тетрагидропиридо[2,1 -b][1,3,5]тиадиазина

2.2.3 Оценка эмбрио- и фетотоксического действия производных тетрагидропиридо[2,1 -b] [ 1,3,5]тиадиазина

2.2.4 Оценка антидепрессантной активности производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на модели форсированного плаванья по Порсольту

2.2.5 Оценка влияния производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост

2.2.6 Оценка аналептической активности производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина на модели «тиопенталового

наркоза»

2.2.7 Оценка адаптогенной активности производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина в модифицированном тесте форсированного плаванья с дополнительным грузом

2.2.8 Статистические методы анализа

3 ВИРТУАЛЬНЫЙ БИОСКРИНИНГ И ПРЕДИКТОРНЫЙ АНАЛИЗ Ш SILICO БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ПАРАМЕТРОВ БИОДОСТУПНОСТИ МОЛЕКУЛ ИССЛЕДУЕМЫХ ОБРАЗЦОВ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1- Ь][1,3,5]ТИАДИАЗИНА

3.1 Результаты виртуального биоскрининга

3.2 Характеристика прогнозируемых фармакокинетических параметров

3.3 Прогнозирование рисков побочных эффектов

4 ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕТРАГИДРОПИРИДО [2,1-В][1,3,5]ТИАДИАЗИНА

4.1 Оценка острой пероральной токсичности производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина

4.2 Оценка эмбрио- и фетотоксического действия производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина

5 АНТИДЕПРЕССАНТНЫЙ ЭФФЕКТ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО [2,1-В][1,3,5] ТИАДИАЗИНА

5.1 Антидепрессантный эффект производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина в тесте классического форсированного плаванья по Порсольту

5.2 Влияние производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост

6 ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТОВ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1 -Ь][1,3,5]ТИАДИАЗИНА НА МОДЕЛИ «ТИОПЕНТАЛОВОГО НАРКОЗА»

7 ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1-Ь][1,3,5]ТИАДИАЗИНА НА ПОКАЗАТЕЛИ УТОМЛЯЕМОСТИ В ТЕСТЕ

ВЫНУЖДЕННОГО ПЛАВАНИЯ С ГРУЗОМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антидепрессантная, адаптогенная и аналептическая активность производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В настоящее время депрессия является наиболее часто встречающимся психическим заболеванием, симптомамы которого сводятся к длительно сохраняющимся астения, ангедонии, гипотимия, рассеянному вниманию, нарушению сна, суицидальным мыслям и ряду других проявлений. Симптоматика депрессий крайне разнообразна и может отличаться в зависимости от формы расстройства, индивидуальных особенностей пациента, этиологических факторов [16].

Согласно многочисленным источникам, распространенность аффективных расстройств колеблется в промежутке от 0,2 до 14,1% среди населения разных стран [57]. Наибольший процент выявленных случаев наблюдается в таких странах, как Венгрия, Исландия, Швеция, Россия. Лидерство по абсолютному числу больных депрессией, 54 миллиона человек, принадлежит Китайской Народной Республике, однако здесь стоит учитывать общее населения этой страны.

Сама по себе депрессия нередко сочетается со многими другими соматическими и психическими заболеваниями, что делает затруднительным проведение полноценной терапии с минимизацией рисков развития побочных эффектов. Депрессия встречается у пожилых пациентов, у людей, перенесших оперативные вмешательства, сопряженные с утратой части тела или носящих паллиативный характер, онкологических пациентов. В итоге депрессивное расстройство ухудшает течение основного заболевания, создает риск нежелательных лекарственных взаимодействий при назначении антидепрессантов [134].

В современном мире человек подвергается все возрастающему по интенсивности воздействию неблагоприятных как психологических, так и физических факторов [39]. Этому способствуют локальные военные конфликты, снижение социальной защищенности, интенсификация ритма жизни, резкое ухудшение экологической обстановки и другие. Существенное снижение

резистентности организма, связанное с ослаблением иммунных, дезинтоксикационных, а также иных адаптационно-приспособительных механизмов, является причиной увеличения в последние десятилетия количества аутоиммунных и онкологических заболеваний, неврозов, депрессий, иммунодефицитных состояний и т.п.

Адаптация организма к неблагоприятным воздействиям является одной из его базовых функций. Повышение выносливости как способности противостоять утомлению и работоспособности как физической возможности организма наиболее длительно выполнять определенную работу с высокой степенью эффективности на протяжении максимального временного периода является весьма ценным фармакодинамическим эффектом лекарственных средств различных фармакологических групп.

Степень разработанности темы. Большинство психотропных средств характеризуется высокой токсичностью и частыми побочными эффектами. При этом психоактивные вещества нередко вызывают угрожающие жизни состояния. Множество суицидов при помощи лекарственных средств осуществляются при помощи антидепрессантов [69]. Трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО имеют крайне малую широту терапевтического действия, что становится частой причиной развития отравлений различной степени тяжести. Основными проявлениями отравлений антидепрессантами являются нарушения сознания вплоть до комы, зрительные галлюцинации, тахикардия и нарушения ритма, парез кишечника, угнетение дыхания, гипертермия, расстройство зрения, судороги [35].

Несмотря на всю актуальность проблемы и распространенность депрессий в современном обществе ряд вопросов в применении антидепрессантов так и остается нерешенным [11]. Существует несколько групп пациентов, у которых применение препаратов с антидепрессантными и адаптогенными свойствами крайне ограничено. К таковым относятся люди с заболеваниями печени и почек, которые приводят к нарушению метаболизма и выведения лекарственных средств, патологией со стороны сердечно-сосудистой системы, угрожающей

развитием артериальной гипертензии, нарушений ритма и проводимости, беременность, при которой многие препараты способны усугубить ее течение, повлиять на ее продолжительность или нарушить полноценное развитие плода [35].

В связи с этим сегодня весьма актуален вопрос разработки и исследования новых лекарственных средств с антидепрессантной, адаптогенной активностью, обладающих низкой токсичностью и отсутствием тератогенных, эмбриотоксических и фетотоксических свойств.

Производные тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина - это перспективный класс гетероциклических соединений, отличающихся широким спектром биологической активности и низким уровнем токсичности для млекопитающих. В ранее проведенных исследованиях они проявили свои многочисленные фармакодинамические эффекты, ценные для практической медицины [19, 107, 129].

Цель исследования. Поиск в ряду производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина образцов с выраженной антидепрессантной, аналептической и адаптогенной активностью, обладающих низкой токсичностью.

Задачи исследования:

1. Провести виртуальный биоскрининг производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина.

2. Определить класс острой пероральной токсичности производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина согласно современных стандартов.

3. Оценить тератогенные, эмбрио- и фетотоксические эффекты производных тетрагидропиридо[2,1 -Ь] [ 1,3,5]тиадиазина.

4. Изучить антидепрессантный эффект производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина в классическом тесте поведенческого отчаянья по Порсольту.

5. Оценить влияние производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост.

6. Исследовать аналептический эффект производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на модели «тиопенталового наркоза».

7. Изучить влияние производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на показатели физической активности.

Научная новизна исследования. В ходе ряда доклинических исследований у отдельных производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина были впервые выявлены выраженные антидепрессантные, аналептические и адаптогенные свойства. Наиболее перспективными в плане дальнейшего изучения являются соединения TD-0479 (3-cyclohexyl-8-(4-methoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]tadiazine-9-carbonitrile) и TD-0348 (3-(3-chloro-2-methylphenyl)-8-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine-9-carbonitrile).

По результатам предикторного анализа все изучаемые соединения абсорбируются в пищеварительном тракте и проникают через ГЭБ. Ни одно из исследуемых веществ не обладает канцерогенным или раздражающим эффектом. Метаболизм изучаемых соединений происходит, предположительно, за счет изоформ цитохрома Р450.

Все исследуемые образцы относятся к 5 классу острой пероральной токсичности согласно методике ГОСТ 32644-2014 (OECD, Test №423:2001, IDT). Введение веществ в дозировке 2000 мг/кг не приводило к гибели животных.

Впервые было проведено исследование эмбрио- и фетотоксических свойств производных 1,3,5-тиадиазина. Соединения, включенные в этот эксперимент, не продемонстрировали фето- или эмбриотоксического действия в доклинических исследованиях на белых беспородных лабораторных крысах при внутрижелудочном введении в дозировках 10 и 50 мг/кг.

Наиболее выраженный антидепрессантный эффект наблюдается у соединений TD-0479 и TD-0348. Исследуемое вещество TD-0348 способно изменять физиологические реакции, развивающиеся у лабораторных крыс в ответ на введение леводопы в дозе 150 мг/кг, приближая их показатели к таковым в

группе леводопы в дозе 500 мг/кг, что может быть косвенным показателем активации дофаминергической системы.

Все 4 исследуемых образца оказывают выраженное аналептическое действие, препятствуя развитию соответствующих эффектов после введения тиопентала натрия.

Адаптогенный эффект, развивающийся после введения отдельных соединений, приводит к увеличению показателей физической активности, превышает аналогичные значения амитриптилина, настойки женьшеня и тиотриазолина.

Теоретическая и практическая значимость работы. Выполненная работа обладает как теоретической, так и практической ценностью. Продемонстрирована перспективность исследования вновь синтезированных производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина на предмет наличия

антидепрессантного, аналептического, адаптогенного эффектов с низким уровнем токсичности, тератогенности и фетотоксичности.

Полученные результаты позволяют рекомендовать продолжение цикла доклинических исследований в направлении антидепрессантного и адаптогенного эффектов, разработки новых методов синтеза и модификации соединений с лабораторным шифром TD-0470, TD-0348 и TD-0479 с целью создания новых эффективных лекарственных препаратов. Соединение с лабораторным шифром TD-0164 (8-{4-[(2-cЫoroЬenzyl)oxy]phenyl}-3-(2-ethoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-

tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-Ь][1,3,5]thiadiazine-9-carЬonitrile) может быть рассмотрено в дальнейших экспериментах как вещество с выраженным аналептическим эффектом.

Методология и методы исследования. Работа выполнена при финансовой поддержке научно-исследовательской работы в рамках государственного задания Минобрнауки России по теме: «Новые гетероциклические производные метиленактивных нитрилов, тиоамидов и селенамидов: синтез, свойства и

биологическая активность» (шифр «FREE-2023-0002»), а также при финансовой поддержке научно-исследовательской работы в рамках государственного задания Минздрава России по теме: «Поиск новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств среди ранее неизвестных гетероциклических производных цианотиоацетамида отечественного производства» (шифр «7Ц№Р-2024-0002»).

Серии экспериментальных исследований проводились на базе кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» и кафедр фармацевтической химии и фармакогнозии, фундаментальной и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» Минздрава России.

Экспериментальные исследования выполнены на 521 белых беспородных крысах обоего пола массой 180-220 г. При проведении манипуляций с экспериментальными животными руководствовались Исследования проведены в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 года №199н (Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики). На протяжении всего периода исследований животные находились под наблюдением со свободным доступом к воде и пище, что соответствует ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики» (утвержден приказом Федерального агентства по техрегулированию и метрологии №1700-ст, от 20 ноября 2014 г.).

Эксперименты выполнены в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», Москва, (2005) и «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств», Москва, (2012).

Перед постановкой эксперимента животные проходили карантин в течение 10-14 дней. Все исследования выполнены в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств, изложенными в руководствах по проведению доклинических исследований

лекарственных средств [177].

Методологический подход был основан на выполнении комплекса теоретических, фармакологических, токсикологических, статистических, физико-химических, биофармацевтических методов.

Внедрение результатов научных исследований. Результаты

диссертационной работы внедрены в учебно-методическую и научно-

исследовательскую деятельность кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем НИУ «БелГУ».

Положения, выносимые на защиту:

1. По результатам предикторного анализа все изучаемые производные тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина абсорбируются в пищеварительном тракте и проникают через гематоэнцефалический барьер. Ни одно из соединений не демонстрирует мутагенный, канцерогенный или раздражающий эффекты, не приводит к эрозии и раздражению слизистой глаза. Метаболизм изучаемых производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина происходит, предположительно, за счет изоформ цитохрома Р450.

2. Все исследуемые производные тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина относятся к 5 классу токсичности (малотоксичные соединения) в соответствии с Межгосударственным стандартом ГОСТ 32644-2014 (OECD, Test №423:2001, IDT).

3. Соединения TD-0470, TD-0479 и TD-0348 при внутрижелудочном введении в дозировках 10 и 50 мг/кг не продемонстрировали фето- или эмбриотоксического действия в доклинических исследованиях на белых беспородных лабораторных крысах.

4. Максимально выраженный антидепрессантный эффект выявлен у соединений TD-0479 3-cyclohexyl-8-(4-methoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]tadiazine-9-carbonitrile и TD-0348 3-(3-chloro-2-methylphenyl)-8-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-

Ь][1,3,5]thiadiazine-9-carЬonitrile, превышающий таковой у препарата сравнения амитриптилина на 132.6% в тесте форсированного плаванья по Порсольту и сходный по эффективности при меньших побочных эффектох в сравнении с амитриптилином при оценке влияния на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост.

5. Соединение TD-0348 оказывает выраженное влияние на обмен дофамина, активируя дофаминергическую систему. Соединения TD-0470 3-(2-еШу^епу1)-8-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-Ь][1,3,5]thiadiazine-9-carЬonitrile и TD-0479 изменяют активность ВНС за счет активации дофаминергической системы. TD-0470 также обладает антидепрессантными свойствами.

6. Соединения с лабораторными шифрами TD-0164, TD-0470, TD-0479 и TD-0348 обладают выраженной аналептической активностью.

7. Вещества TD-0348 3-(3-chloro-2-methylphenyl)-8-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-Ь][1,3,5]thiadiazine-9-carЬonitrile и TD-0479 3-cyclohexyl-8-(4-methoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-Ь][1,3,5]thiadiazine-9-carЬonitrile обладают адаптогенной активностью, превышающей таковую у растительного адаптогена женьшеня и тиотриазолина в модифицированном тесте форсированного плаванья с дополнительным грузом.

Личный вклад. Автором лично был проведен анализ зарубежных и отечественных научных источников по теме диссертационного исследования, разработан дизайн исследования, проведена серия экспериментальных исследований, позволяющая оценить антидепрессантную, адаптогенную и аналептическую фармакологическую активность, а также острую пероральную токсичность исследуемых оригинальных соединений из ряда производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования. В опубликованных работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведена разработка дизайна и протокола исследования. При непосредственном участии

автора осуществлялось наблюдение за животными на всех этапах эксперимента, выведение крыс из эксперимента с регистрацией физиологических показателей и их поведенческих особенностей статистическая обработка полученных данных, научное обоснование, обобщение и представление полученных результатов.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов базируется на использовании современных методов, приборов и устройств для проведения технологических, физико-химических, биохимических и гематологических исследований, достаточном объеме проведенных экспериментов, репрезентативности выборки (521 особь лабораторных животных, не менее чем по 6 особей в группе) и статистической обработке полученной информации с использованием параметрических критериев (t-критерий Стъюдента) и непараметрических критериев (критерий Вилкоксона).

Основные положения и результаты диссертации были доложены и обсуждены на следующих конференциях: XIII Всероссийской Бурденковской студенческой научной конференции (Воронеж, 21-22 апреля 2017); итоговой межвузовской студенческой научной конференции «СНО-2017» (Луганск, 2017); Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной празднованию 100-летия образования Республики Башкортостан «Химия и технология гетероциклических соединений» (Уфа, 21-24 ноября 2017); 3rd International Electronic Conference on Medicinal Chemistry (Базель, 1-30 ноября 2017); XIV Всероссийской Бурденковской научной конференции (Воронеж, 20-21 апреля 2018); юбилейной научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 20-летию создания фармацевтического факультета в ЛГМУ «Актуальные вопросы синтеза, доклинических исследований и применения в клинической практике новых лекарственных средств» (Луганск, 28 ноября 2018); 7-й Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2018» «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Актуальные вопросы разработки и исследования новых лекарственных средств» (Воронеж, 28-30 марта 2018); 5th International Electronic

Conference on Medicinal Chemestry (Базель, 1-30 ноября 2019); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Безопасность фармакотерапии: NOLI NOCERE!» (Казань, 21 мая 2020); IV Всероссийской дистанционной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 85-летию Курского государственного медицинского университета и 75-летию Победы в Великой Отечественной войне 1941-1945 г.г. «Фармакология разных стран» (Курск, 29-30 сентября 2020); LVIII международной научно-практической конференции (Москва, 20 июля 2023); LIX-LX международной научно-практической конференции (Новосибирск, 12 июля 2023).

Публикации. Результаты диссертации опубликованы в 18 работах в центральной и местной печати, в том числе 3 статьи - в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, из них 2 статьи - в рецензируемых научных изданиях, входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования Scopus, GeoRef.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, 26 рисунков. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, пяти глав результатов исследований, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 145 источников, в том числе 64 иностранных.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Современные представления о механизмах адаптации и формирования

депрессии

Адаптация (лат. ad - к; aptus - пригодный, удобный) - это совокупность биохимических, физиологических, иммунологических и многих других процессов организма, необходимых для приспособления к изменяющимся факторам окружающей или внутренней среды и поддержания гомеостаза [22].

Процессы адаптации необходимы для обеспечения работоспособности, воспроизведения потомства, обеспечения нормальной продолжительности жизни, присущей для конкретного биологического вида. Для поддержания этих процессов используются компенсаторные механизмы - реакции, необходимые для устранения или уменьшения выраженности функциональных сдвигов в организме, возникших под воздействием различных факторов окружающей среды [44]. При этом данные механизмы значительно отличаются в зависимости от конкретного фактора и запускаются только при его непосредственном воздействии.

Понятие адаптации тесно связано с представлением о стрессе. Впервые термин стресс в медицинскую практику ввел канадский патолог и эндокринолог Г. Селье в 1925 г. Стресс (от анг. stress - нажим, давление, напряжение, усилие) -в физиологии, психологии, медицине обозначает обширный круг состояний, возникающих в ответ на разнообразные экстремальные воздействия [62].

В настоящее время рассматривается несколько степеней адаптированности организма к воздействию стресса [72]:

1. Состояние удовлетворительной адаптации. Характерно для практически здорового человека, пребывающего в привычных и комфортных для него условиях.

2. Состояние функционального напряжения. Проявляется в виде первичной реакции организма на воздействие факторов окружающей среды.

3. Состояние неудовлетворительной адаптации. Проявляется в виде истощения компенсаторных механизмов организма с последующим развитием перенапряжения и утомления.

4. Срыв адаптации. Проявляется в виде развития предболезненного состояния либо непосредственно формирования патологии.

По отношению к стрессовым факторам выделяют специфические и неспецифические адаптивные реакции организма. Неспецифические реакции развиваются в ответ на действие любых стрессовых факторов и направлены на повышение общей резистентности организма. К ним относятся симпатоадреналовая реакции, стресс-реакции, реакции тренировки и активации [44].

На эндокринные и симпатические центры гипоталамуса свое стимулирующее воздействие оказывает кора головного мозга, которая, в свою очередь, активируется непосредственно стрессорным фактором. В голубом пятне продолговатого мозга расположен наиболее крупный центр, отвечающий за активацию симпатоадреналовой системы. Центры, локализованные в латеральной премоторной коре, внутрипариетальной борозде, задней верхней коре мозжечка активируются под действием стресса. Непосредственно адреналин и норадреналин вырабатывает мозговое вещество надпочечников, стимулируемых центрами из спинного мозга. Симпатические центры спинного мозга, в свою очередь, активируются благодаря воздействию вышерасположенных симпатических центров гипоталамуса [89].

Влияние адреналина на процессы адаптации на клеточном уровне исследовали многие научные школы, в т.ч. А. F. Sukhoterin et г!. [141]. Суммируя полученные данные, можно утверждать, что адреналин приводит к активации аденилатциклазы, повышению концентрации цАМФ и Са2+. Адреналин необходим для срочной адаптации под действием стрессовых факторов, которая состоит в повышении АД, УОС, МОК и ЧСС, гипергликемии, расширению бронхов, ускорению нервномышечной передачи импульсов.

Эффекты норадреналина, согласно исследованиям, схожи с таковыми у

адреналина, однако первый крайне слабо возбуждает в1-адренорецепторы миокарда, в связи с чем не вызывает повышения ЧСС и МОК. Он способствует улучшению доставки кислорода и микроциркуляции, как и в случае с септическим шоком [114]. Норадреналин оказывает значимое влияние на функционирование ЦНС, процессы нейропластичности, формирования памяти. Разнообразие оказываемых им эффектов свидетельствует о том, что норадреналин необходим для обеспечения как немедленных, так и долгосрочных реакций в ответ на всевозможные стрессовые факторы.

Помимо симпатоадреналовой системы немалую роль в процессах адаптации играет активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН). Одна из важных функций гипоталамуса - регуляция секреции протиомеланокортинов, к которым относятся АКТГ и в-эндорфины. Эндокринные центры АКТГ стимулируют образование глюкокортикоидов (преимущественно кортизола у людей и кортикостерона у крыс). Глюкокортикоиды и в-эндорфины, в свою очередь, также способны влиять на секрецию адреналина в мозговом веществе надпочечников. В поддержании базового суточного уровня секреции глюкокортикоидов немалую роль играют минералокортикоидные рецепторы гиппокампа [102].

Благодаря наличию обратной отрицательной связи в системе кортикотропинрилизинг фактор - АКТГ - гормоны коры надпочечников реализуется взаимодействие и регуляция ГГН. Благодаря эндоканнабиноидам, которые уменьшают силу стресса в течение нескольких минут, в системе ГГН происходит быстрое торможение. Непосредственно в формировании депрессии под воздействием внешних факторов немалую роль отыгрывают глюкокортикоиды и ГГН [100].

Через нервные механизмы медиальная область гипоталамуса управляет деятельностью нейрогипофиза. Нейрогипофиз анатомически связан с гипофизом и получает из него аксоны крупноклеточных гормонпродуцирующих нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер. По аксонам в нейрогипофиз поступают вазопрессин и окситоцин. Через гормональные (тиролиберин,

кортиколиберин, люлеберин, фолилиберин, соматостатин, соматолиберин, пролактостатин) - аденогипофиза [70].

Роль стероидных гормонов в процессах долгосрочной адаптации изучалась многими учеными [103]. Среди всех стероидных гормонов наиболее значимым в вопросах адаптации считается тестостерон, который определяет развитие выраженного анаболического эффекта, приводит к гипертрофии скелетной мускулатуры при воздействии физических нагрузок. Данный эффект реализуется благодаря увеличению синтеза и угнетению катаболизма миофибриллярного белка. Кроме этого, тестостерон усиливает высвобождение таких анаболических факторов, как СТГ, ИФР-1/механический фактор роста. Одновременно с этим гормон приводит к снижению уровня мРНК ингибитора ИФР-1/белок-связывающий ИФР-4. На образование мышечного ИФР-1 повышение концентрации тестостерона и СТГ оказывает синергическое влияние. Кортизол оказывает подобные тестостерону эффекты [135]. Уровень последнего повышается в период восстановления после физических нагрузок, однако постоянное воздействие стрессорных факторов приводит к снижению концентрации кортизола.

Следует отметить, что отдельные авторы большую роль в процессах адаптации отдают СТГ, а не стероидным гормонам. Связано это с наблюдением, указывающим на больший прирост мышечной массы и силы у людей с более высоким уровнем СТГ.

Гормоны щитовидной железы играют значимую роль в адаптации организма к сезонным изменениям погоды, приспособлении к климатическим сдвигам. Повышение их секреции приводит к увеличению теплообразования за счет наличия большего объема бурой жировой ткани во взрослом состоянии, усилению глюконеогенеза, повышению аппетита за счет влияния на гипоталамус, изменению массы тела. При этом особая роль Тз и Т4 отдается вопросам долгосрочной адаптации к низким температурам, о чем подробно изложено в работе Т. М. Makinen [116]. У людей, проживающих в условиях экстремально низких температур, определяется более высокий уровень Т3, Т4 и ТТГ, даже при

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Некраса Иван Анатольевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агомелатин при лечении большого депрессивного расстройства: оценка эффективности и переносимости / Н.В. Филиппова, Ю.Б. Барыльник, А.А. Шульдяков, А.А. Антонова // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2019. - Т. 119, № 5. - С. 154-161.

2. Адаптогены и родственные группы лекарственных препаратов - 50 лет поисков / Е.П. Студенцов, С.М. Рамш, Н.Г. Казурова [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2013. - Т. 11, № 4. - С. 343.

3. Анальгетическая активность производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик, О.Г. Ярошевская, В.В. Камлов, Д.Н. Мельников // Евразийский союз ученых. - 2015. - № 10 (19), ч. 6. - С. 135-140.

4. Аникин, Г.С. Перспективы применения ацетил-Ь-карнитина в неврологии и психиатрии (терапия полинейропатий и депрессивных состояний) / Г.С. Аникин, А.А. Махова, Е.В. Ших // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2019. - Т. 119, № 8. - С. 130-135.

5. Арбузов, С.Я. Пробуждающее и антинаркотическое действие стимуляторов нервной системы / С.Я. Арбузов. - Ленинград : Медгиз. Ленингр. отд-ние, 1960. - 270 с.

6. Арбузов, С.Я. Системный нервный наркоз / С.Я. Арбузов, М.И. Никифоров. - Ленинград : Медицина. Ленингр. отд-ние, 1967. - 224 с.

7. Ассанович, М.А. Дифференцированный подход к назначению антидепрессантов / М.А. Ассанович // Медицинские новости. - 2022. - № 1 (328). - С. 50-54.

8. Беккер, Р.А. Каликста®(миртазапин) - ценный терапевтический агент при резистентных депрессиях и не только / Р.А. Беккер, Ю.В. Быков // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2019. - Т. 21, № 5. - С. 36-49.

9. Беккер, Р.А. Флувоксамин: антидепрессант широкого спектра с рядом особенностей и преимуществ (обзор литературы) / Р.А. Беккер, Ю.В. Быков //

Психиатрия и психофармакотерапия. - 2019. - Т. 21, № 1. - С. 11-26.

10. Бобров, А.Е. Концепция тревожных расстройств: основные тенденции развития / А.Е. Бобров, Е.В. Усатенко // Социальная и клиническая психиатрия. -2021. - Т. 31, № 4. - С. 62-70.

11. Васильева, Т.Е. Депрессия во время беременности и в постнатальный период / Т.Е. Васильева, Д.А. Михайлова // E-Scio. - 2021. - № 1 (52). - С. 47-51.

12. Вербенко, В.А. Механизмы действия, клинические аспекты и побочные эффекты антидепрессантов группы СИОЗС / В.А. Вербенко, А.А. Двирски // Психиатрия. - 2018. - № 1. - С. 123-133.

13. Газетдинов, Р.Р. Изучение биологически активных веществ левзеи сафлоровидной / Р.Р. Газетдинов, Р.А. Спиридонов // Академическая публицистика. - 2021. - № 6. - С. 41-43.

14. ГОСТ P 32644-2014. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Острая пероральная токсичность - метод определения класса острой токсичности : национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 24 сентября 2014 г. № 1214-ст : введен впервые : дата введения 2015-06-01 / подготовлен Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский науч.-исслед. центр стандартизации, информации и сертификации сырья, материалов и веществ» (ФГУП «ВНИЦСМВ»). - Москва : Стандартинформ, 2015. - IV, 12 с.

15. Данилов, Д.С. Эволюция представлений о риске развития тираминового синдрома при терапии необратимыми неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (к 70-летию начала использования этой группы антидепрессантов) / Д.С. Данилов, М.Ю. Бровко // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2022. - Т. 14, № 5. - С. 4-12.

16. Депрессивные состояния / И.В. Молчанова, В.В. Скворцова, М.А. Индиченко [и др.] // Медицинская сестра. - 2018. - № 3 (20). - С. 51-56.

17. Доценко, В.В. Метиленактивные тиоамиды в синтезе S, N-

содержащих гетероциклов : специальность 02.00.03 «Органическая химия» : диссертация на соискание ученой степени д-ра хим. наук / В.В. Доценко. -Краснодар, 2015. - 574 с.

18. Доценко, В.В. Реакция Манниха в синтезе N, S содержащих гетероциклов. Сообщение 6. Новые подходы к синтезу производных пиримидо[4, 3b] [1, 3, 5]тиадиазина / В.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско, В.П. Литвинов // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2007. - Т. 56, № 7. - С. 1420-1422.

19. Доценко, В.В. Синтез частично гидрированных 1, 3, 5-тиадиазинов по реакции Манниха / В.В. Доценко, К.А. Фролов, С.Г. Кривоколыско // Химия гетероциклических соединений. - 2015. - Т. 51, № 2. - С. 109-127.

20. Евсегнеев, Р.А. Антидепрессанты двойного действия: их особенности и области применения / Р.А. Евсегнеев // Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. - 2019. - Т. 10, № 1. - С. 104-111.

21. Жилин, В.В. Адаптогены в медицине / В.В. Жилин, Р.Г. Ягафаров, Л.И. Николаева // Молодежь и XXI век - 2022 : материалы XII междунар. молодежной науч. конф., Курск, 17-18 февр. 2022 г. : в 4 т. / Юго-Западный гос. ун-т [и др.] ; отв. ред. М.С. Разумов. - Курск, 2022. - Т. 2. - С. 419-422.

22. Зинчук, В.В. Нормальная физиология : учеб. пособие : 2-х ч. / В.В. Зинчук, О.А. Балбатун, Ю.М. Емельянчик ; под ред. В.В. Зинчука. - Минск : Новое знание, 2014. - Ч. 1 - 320 с.

23. Изменения в поведении и биохимической картине крови у мышей, подвергнутых острому комбинированному стрессу короткой продолжительности / И.В. Мухина, К.Н. Контрощикова, И.Г. Стельникова [и др.] // Международный журнал гуманитарных и естественных наук. - 2020. - № 3, ч. 1. - С. 55-60.

24. Изучение адаптогенной активности производных тетрагидропиридо[2, 1 -b][1, 3, 5]тиадиазина / И.В. Бибик, Е.Ю. Бибик, А.В. Деменко [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. - Т. 18, № 3. - С. 21-28.

25. Изучение аналептической активности производных тетрагидропиридо[2,1-3][1,3,5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик, О.Г. Ярошевская, А.А. Мищук [и др.] // Химические проблемы современности : вторая междунар. науч.

конф. студентов, аспирантов и молодых ученых, Донецк, 16-18 мая 2016 г. : сборник докладов / Донецкий нац. ун-т, Донецкий нац. техн. ун-т ; отв. ред. А.В. Белый. - Ростов-на-Дону, 2016. - Т. 7. - С. 104-106.

26. Исследование гематотоксичности и гастротоксичности новых оригинальных производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик, О.Г. Ярошевская, А.В. Деменко [и др.] // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2018. - Т. 16, № 4. - С. 76-78.

27. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 1. Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год / М. Бауэр, А. Пфенниг, Э. Северус [и др.] // Современная терапия психических расстройств. -

2015. - № 4. - С. 33-40.

28. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (ВФОБП) по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 2. Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год / М. Бауэр, А. Пфенниг, Э. Северус [и др.] // Современная терапия психических расстройств. -

2016. - № 1. - С. 31-48.

29. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (ВФОБП) по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 3. Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год / М. Бауэр, А. Пфенниг, Э. Северус [и др.] // Современная терапия психических расстройств. -2016. - № 2. - С. 27-40.

30. Кобзарь, А.И. Прикладная математическая статистика : для инженеров и научных работников / А.И. Кобзарь. - Москва : Физматлит, 2006. -813 с.

31. Корочанская, Н.В. S-адеметионин в терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) / Н.В. Корочанская, В. М. Дурлештер, М.А. Басенко //

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - № 7 (191). - С. 68-73.

32. Кузнецов, К.В. Элеутерококк колючий (Eleutherococcus senticosus) -адаптоген, стимулятор функций организма животных и иммуномодулятор / К.В. Кузнецов, Г.И. Горшков // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 11-3. - C. 477-485.

33. Лекарственные взаимодействия препаратов, применяемых в психиатрической практике / С.Н. Мосолов, Д.И. Малин, П.В. Рывкин, Д.А. Сычов // Современная терапия психических расстройств. - 2019. - № S1. - С. 2-33.

34. Лечение эндогенных депрессий венлафаксином: клиническое действие, переносимость и персонифицированные показания к назначению / Г.П. Пантелеева, И.В. Олейчик, Л.И. Абрамова, П.Е. Юматова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - Т. 115, № 1, вып. 2 : Депрессии. - С. 4351.

35. Лодягин, А.Н. Оценка тяжести состояния пациентов с острым отравлением психоактивными веществами с использованием шкалы PSS / А.Н. Лодягин, Е.А. Рахманова, А.Г. Мирошниченко // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2023. - Т. 15, № 1. - С. 60-66.

36. Любин, Г.С. Депрессия и антидепрессанты / Г.С. Любин // Медицинские новости. - 2019. - № 8 (299). - С. 8-12.

37. Максимова, Н.М. Роль цитокинов в патогенезе и терапии психических расстройств / Н.М. Максимова, Т.С. Булгакова, М.Г. Узбеков // Социальная и клиническая психиатрия. - 2019. - Т. 29, № 3. - С. 71-77.

38. Мареев, В.Ю. Коэнзим Q-10 в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка: систематический обзор и мета-анализ / В.Ю. Мареев, Ю.В. Мареев, Ю.Л. Беграмбекова // Кардиология. - 2022. - Т. 62, № 6. - С. 3-14.

39. Махнач, А.В. Жизнеспособность человека в условиях неопределенности / А.В. Махнач // Институт психологии Российской академии наук. Организационная психология и психология труда. - 2020. - Т. 5, № 4. - С.

131-166.

40. Медико-биологические и педагогические основы адаптации, спортивной деятельности и здорового образа жизни : сборник науч. статей VII всерос. заоч. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Воронеж, 27 апр. 2018 г. / Воронежский гос. ин-т физ. культуры ; гл. ред.: Г.В. Бугаев, И.Е. Попова. -Воронеж : Науч. книга, 2018. - 581 с.

41. Мирошникова, В.В. Диагностика и лечение хронической мигрени / В.В. Мирошникова // Лекарственный вестник. - 2019. - Т. 13, № 1. - С. 7-13.

42. Михалицкая, Е.В. Нейропластичность мозга: мозговой нейротрофический фактор и протеинкиназные сигнальные пути / Е.В. Михалицкая, Л.А Левчук // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2022. - № 3. - С. 44-53.

43. Некраса, И.А. Острые токсические эффекты отдельных производных тетрагидропиридо[2,1 -Ь][1,3,5]тиадиазина: сопоставление результатов предикторного анализа и собственных исследований / И.А. Некраса // Естественные науки и медицина: теория и практика : сборник статей по материалам LIX-LX междунар. науч.-практ. конференции, Новосибирск, июль 2023 г. / ООО «СибАК» ; пред. ред. кол. В.П. Волков. - Новосибирск, 2023. - № 67 (40). - С. 8-15.

44. Нормальная физиология : учебник : для студентов учреждений высш. проф. образования, обучающихся по специальности 060101.65 «Лечебное дело» / В. Б. Брин [и др.] ; под ред. Б.И. Ткаченко. - 3-е изд., испр. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 687 с. : ил., табл.

45. Особенности влияния отдельных производных тетрагидропиридо[2, 1-Ь][1, 3, 5]тиадиазина на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост / Е.Ю. Бибик, И.А. Некраса, А.В. Деменко [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2020. - Т. 27, № 3. - С. 65-77.

46. Оценка антидепрессивного эффекта производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик, И.А. Некраса, А.В. Деменков [и др.] // Химия и технология гетероциклических соединений :

материалы всерос. конф. молодых ученых, посвящ. празднованию 100-летия образования Республики Башкортостан, Уфа, 21-24 нояб. 2017 г. / РФФИ [и др.] ; ред. кол.: С.С. Злотский [и др.]. - Уфа, 2017. - С. 63-65.

47. Оценка антиишемического эффекта пролонгированной формы триметазидина у больных, страдающих стабильной стенокардией напряжения, с использованием методики спекл-трекинг / А.Н. Кучмин, М.Ю. Ярославцев, Н.В. Афендиков [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2020. - № 1. - С. 18-22.

48. Оценка эмоциональной активности как метод изучения нейропсихотропных свойств субстанций на основе гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) / Г.В. Береговых, Ю.С. Федорова, Н.И. Суслов [и др.] // Интеграция теории и практики в медицине: достижения и перспективы : сборник материалов I междунар. науч.-практ. конф., Кемерово, 28 апр. 2022 г. / отв. ред. Ю.С. Федорова, В.В. Халахин. - Кемерово, 2022. - С. 49-60.

49. Петрова, Н.Н. Тразодон: грани клинической эффективности / Н.Н. Петрова, Ф.Ш. Шагиахметов, Р.Р. Борукаев // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2021. - Т. 23, Т. 3. - С. 40-46.

50. Платонов, В.Н. Теории адаптации и функциональных систем в развитии системы знаний в области подготовки спортсменов / В.Н. Платонов // Наука в олимпийском спорте. - 2017. - № 1. - С. 29-47.

51. Поиск новых анальгетических средств в ряду производных тетрагидропиридо[2, 1-b][1, 3, 5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик, К.А. Фролов, О.Г. Ярошевская [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. -2016. - № 5 (226), вып. 33. - С. 135-140.

52. Поиск средств с противовоспалительной активностью среди производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик, О.Г. Ярошевская, А.В. Девдера [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. -Т. 51, № 8. - С. 16-19.

53. Практические рекомендации по лечению хронического болевого синдрома у взрослых онкологических больных / Л.М. Когония, Г.А. Новиков, Р.В.

Орлова [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2022. - № S2-2. - С. 182-202.

54. Предикторный анализ производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина т silico / Е.Ю. Бибик, И.А. Некраса, Н.В. Ивнец [и др.] // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2019. - Т. 17, № 3. - С. 6768.

55. Противовоспалительная активность производных тетрагидропиридо[2, 1-Ь][1, 3, 5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик, О.Г. Ярошевская, А.В. Девдера, А.И. Девдера // Медицина и здравоохранение : IV междунар. науч. конф., Казань, май 2016 г. : сборник статей / ООО «Молодой учёный» ; отв. ред.: Е.И. Осянина, Л. Н. Вейса. - Казань, 2016. - С. 55-59.

56. Разработка методики оценки физической выносливости мелких лабораторных животных для изучения адаптагенной активности некоторых лекарственных препаратов / В.Н. Каркищенко, Г.Д. Капанадзе, С.Е. Деньгина, Н.В. Станкова // Биомедицина. - 2011. - № 1. - С. 72-74.

57. Розанов, В.А. Рост нарушений психического здоровья в мире -психиатрическая эпидемиология современности / В.А. Розанов // Уральский журнал психиатрии, наркологии и психотерапии. - 2015. - Т. 3, № 1. - С. 6-21.

58. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях : учеб. пособие для системы мед. и фармац. послевуз. образования / под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. - Москва : Профиль-2С, 2010. - 354 с.

59. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств / Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; ред. кол.: А.Н. Миронов, В.Г. Кукес, В.А. Меркулов [и др.]. - Москва : Гриф и К., 2012. - Ч. 1. - 242 с.

60. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под общ. ред. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина : Шико, 2005. - 826 с.

61. Сейфулла, Р.Д. Адаптогены в спорте высших достижений / Р.Д. Сейфулла, И.М. Кондрашин // Спортивная медицина: наука и практика. - 2011. -№ 1. - С. 54-55.

62. Селье, Г. Стресс без дистресса / Г. Селье ; пер. с англ. А.Н. Лука, И.С. Хорола ; общ. ред. Е.М. Крепса. - Москва : Прогресс, 1979. - 124 с. -(Общественные науки за рубежом. Философия и социология).

63. Середенин, С.Б. Тирозинкиназные рецепторы: фармакологические эффекты / С.Б. Середенин, Т.А. Гудашева // Материалы XXIII съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова, Воронеж, 18-22 сент. 2017 г. / РАН, Физиол. о-во им. И.П. Павлова, Отд-ние физиол. наук РАН [и др.]. -Воронеж, 2017. - С. 26-27.

64. Синтез и строение производных пиридо[2, 1-Ь][1, 3, 5]тиадиазина /

B.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско, А.Н. Чернега, В.П. Литвинов // Доклады Академии наук. - 2003. - Т. 389, № 6. - С. 763-767.

65. Система мозгового нейротрофического фактора (BDNF) как мишень для создания лекарственных средств, восстанавливающих иннервацию / Д.В. Стамбольский, О.С. Плеханова, И.Ю. Юдина [и др.] // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2017. - Т. 61, № 4. - С. 142-152.

66. Социальная фрустрированность как фактор психогенеза расстройств психической адаптации / Л.И. Вассерман, О.Ю. Щелкова, Е.А. Дубинина [и др.] // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. - 2021. -Т. 55, № 3. - С. 8-18.

67. Сравнительная эффективность антидепрессивной терапии генерализованного тревожного расстройства в зависимости от ведущего симптомокомплекса / Е.О. Бойко, Л.Е. Ложникова, О.Г. Зайцева, Л.А. Александрова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2022. - № 2. С. 57-63.

68. Стресс (общий адаптационный синдром) / Л.О. Гуцол, Е.В. Гузовская,

C.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Байкальский медицинский журнал. -2022. - Т. 1, № 1. - С. 70-80.

69. Структура острых отравлений антидепрессантами за 2018-2022 годы в Москве / М.В. Белова, А.Ю. Симонова, О.В. Салтыкова, К.К. Ильяшенко // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2023. - Т. 22, № 6S. - С. 143. -(XXX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 10-13 апр. 2023 г.).

70. Торсунова, Ю.П. Морфология и функционирование лимбической системы : обзор литературы / Ю.П. Торсунова, Н.В. Афанасьева // Пермский медицинский журнал. - 2023. - Т. 40, № 1. - С. 61-77.

71. Трисветова, Е.Л. Обоснование клинического применения Мельдония (Милдронат) при ишемической болезни сердца / Е.Л. Трисветова // Медицинские новости. - 2019. - № 11 (302). - С. 31-36.

72. Функциональные и метаболические эффекты симпато-адреналовой системы и стресс : моногр. / С.О. Тапбергенов, Т.С. Тапбергенов, N. Hahn, Б.С. Советов. - Москва : ИД Акад. естествознания, 2019. - 137 с. : ил., табл.

73. Хабибуллин, Р.М. Влияние адаптогена-пантокрина на физическую активность и биохимические показатели крови мышей / Р.М. Хабибуллин, С.Е. Фазлаева, Р.Г. Фазлаев // Вестник Башкирского государственного аграрного университета. - 2017. - № 3 (43). - С. 39-43.

74. Храмцова, М.В. Механизмы адаптации при физических нагрузках / М.В. Храмцова // Международная научно-техническая конференция молодых ученых, Белгород, 25-27 мая 2020 г. / Белгор. гос. технол. ун-т им. В.Г. Шухова. -Белгород, 2020. - С. 6812-6816.

75. Цереброваскулярные эффекты пикамилона и эфиров янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она при геморрагическом и ишемическом поражениях мозга / Т.С. Ганьшина, И.Н. Курдюмов, Е.В. Курза [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2020. - Т. 83, № 1. - С. 3-6.

76. Чурюканов, В.В. Кетамин: «атипичный» антидепрессант, новый эффект старого анальгетика / В.В. Чурюканов, М.В. Чурюканов // Российский журнал боли. - 2021. - Т. 19, № 1. - С. 40-45.

77. Экспериментальное обоснование применения пантов марала на фоне

экстремальных психоэмоциональных нагрузок / И.Н. Смирнова, Н.И. Суслов, И.А. Хлусов [и др.] // Биомедицина. - 2019. - Т. 15, № 3. - С. 33-40.

78. Экспериментальные модели депрессивного состояния / В.М. Ушакова, А.В. Горлова, Е.А. Зубков [и др.] // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2019. - Т. 69, № 2. - С. 230-247.

79. Этическая экспертиза биомедицинских исследований : практ. рекомендации / Рос. о-во клин. исследователей ; под общ. ред. Ю.Б. Белоуса. -Москва : Рос. о-во клин. исследователей, 2005. - 156 с.

80. Юнилайнен, О.А. Роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в развитии депрессивного расстройства и формировании терапевтической резистентности / О.А. Юнилайнен, Е.Г. Старостина, И.В. Олейчик // Психиатрия.

- 2023. - Т. 21, № 1. - С. 73-90.

81. Яхина, С.Ш. Женьшень. Растение адаптоген / С.Ш. Яхина // Молодежь и системная модернизация страны : сборник науч. статей 7-й междунар. науч. конф. студентов и молодых ученых, Курск, 19-20 мая 2022 г. : в 5 т. / Юго-Западный гос. ун-т, Рязанский гос. агротехнол. ун-т им. П.А. Костычева, Северо-Казахстанский гос. ун-т им. М. Козыбаева [и др.] ; отв. ред. М.С. Разумов.

- Курск, 2022. - Т. 4. - С. 74-77.

82. A systematic review of efficacy, safety, and tolerability of duloxetine / D. Rodrigues-Amorim, J.M. Olivares, C. Spuch, T. Rivera-Baltanas // Front. Psychiatry. -2020. - Vol. 11. - Art. 554899.

83. Acetyl-L-carnitine for the treatment of diabetic peripheral neuropathy / L.C. Rolim, E.M. da Silva, R.L. Flumignan [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. -2019. - № 6. - Art. CD011265.

84. Agomelatine: a potential multitarget compound for neurodevelopmental disorders / R. Savino, A.N. Polito, G. Marsala [et al.] // Brain. Sci. - 2023. - Vol. 13, № 5. - Art. 734.

85. Antidepressants for treating depression in dementia / R. Dudas, R. Malouf, J. McCleery, T. Dening // Cochrane Database Syst. Rev. - 2018. - № 8. - Art. CD003944.

86. Anti-inflammatory effects of Rhodiola rosea L.: a review / W.L. Pu, M.Y. Zhang, R.Y. Bai [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2020. - Vol. 121. - Art. 109552.

87. Aralia taibaiensis protects against I/R-Induced brain cell injury through the Akt/SIRT1/FOXO3a Pathway / J. Duan, J. Cui, H. Zheng [et al.] // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2019. - Vol. 2019. - Art. 7609765.

88. Beyond a neurotransmitter: the role of serotonin in inflammation and immunity / H. Wu, T.H. Denna, J.N. Storkersen, V.A. Gerriets // Pharmacol. Res. -2019. - Vol. 140. - P. 100-114.

89. Bridging the gap between brain-derived neurotrophic factor and glucocorticoid effects on brain networks / F. Jeanneteau, A. Borie, M.V. Chao, M.J. Garabedian // Neuroendocrinology. - 2019. - Vol. 109, № 3. - P. 277-284.

90. C5-C6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use : patent 9221839B2 USA : Int. Cl.: CO7D 53/04 (2006.01), A6 IK3I/549 (2006.01), A6 IK3I/54 (2006.01), A6 IK 45/06 (2006.01) / J.N. Cumming, E.J. Gilbert, A.W. Stamford ; assignee: Merck Sharp & Dohme Corp., Rahway, NJ (US). - № 14/009,883 ; declared 04.04.2012 ; pub. date: 11.10.2012. - 112 p.

91. Castren, E. Brain-derived neurotrophic factor signaling in depression and antidepressant action / E. Castren, L.M. Monteggia // Biol. Psychiatry. - 2021. - Vol. 90, № 2. - P. 128-136.

92. Chauhan, M. Vilazodone for major depression in adults: pharmacological profile and an updated review for clinical practice / M. Chauhan, R. Parry, W.V. Bobo // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2022. - Vol. 18. - P. 1175-1193.

93. Climate change and nesting behaviour in vertebrates: a review of the ecological threats and potential for adaptive responses / M.C. Mainwaring, I. Barber, D.C. Deeming [et al.] // Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. - 2017. - Vol. 92, № 4. - P. 1991-2002.

94. Corriger, A. Ketamine and depression: a narrative review / A. Corriger, G. Pickering // Drug Des. Devel. Ther. - 2019. - Vol. 13. - P. 3051-3067.

95. Davis, C.S. Statistical methods for the analysis of repeated measurements / C.S. Davis. - New York : Springer, 2002. - xxiv, 415 p.

96. Disruption of the NMDA receptor GluN2A subunit abolishes inflammation-induced depression / E. Francija, Z. Petrovic, Z. Brkic [et al.] // Behav. Brain. Res. - 2019. - Vol. 359. - P. 550-559.

97. Efficacy and safety of intranasal esketamine adjunctive to oral antidepressant therapy in treatment-resistant depression: a randomized clinical trial / E.J. Daly, J.B. Singh, M. Fedgchin [et al.] // JAMA Psychiatry. - 2018. - Vol. 75, № 2.

- P. 139-148.

98. Emotional blunting, cognitive impairment, bone fractures, and bleeding as possible side effects of long-term use of SSRIs / D. Marazziti, F. Mucci, B. Tripodi [et al.] // Clin. Neuropsychiatry. - 2019. - Vol. 16, № 2. - P. 75-85.

99. Ford, J.L. Hair cortisol and depressive symptoms in youth: an investigation of curvilinear relationships / J.L Ford, S.J. Boch, C.R. Browning // Psychoneuroendocrinology. - 2019. - Vol. 109. - Art. 104376.

100. Fox, M.E. The molecular and cellular mechanisms of depression: a focus on reward circuitry / M.E. Fox, M.K. Lobo // Mol. Psychiatry. - 2019. - Vol. 24, № 12.

- P. 1798-1815.

101. Frolov, K.A. Mannich reaction in the synthesis of N,S-containing heterocycles. 15*. Multicomponent cascade synthesis of 3,4,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-2H,6H-pyrimido[4',5':4,5]pyrido[2,1-b][1,3,5]thia(selena)-diazine derivatives / K.A. Frolov, V.V. Dotsenko, S.G. Krivokolysko // Chem. Heterocycl. Comp. - 2013. - Vol. 48, № 10. - P. 1555-1561.

102. Gaudenzi, C. Insights into isoform-specific mineralocorticoid receptor action in the hippocampus / C. Gaudenzi, K.R. Mifsud, J.M.H.M. Reul // J. Endocrinol.

- 2023. - Vol. 258, № 2. - Art. e220293.

103. Growth hormone(s), testosterone, insulin-like growth factors, and cortisol: roles and integration for cellular development and growth with exercise / W.J. Kraemer, N.A. Ratamess, W.C. Hymer [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2020. - Vol. 11. - Art. 33.

104. Increased proinflammatory cytokines, executive dysfunction, and reduced gray matter volumes in first-episode bipolar disorder and major depressive disorder /

M.H. Chen, Z.K. Kao, W.C. Chang [et al.] // J. Affect. Disord. - 2020. - Vol. 274. - P. 825-831.

105. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-activity in severe psychiatric disorders: a systemic review / F.T. Fellendorf, N. Bonkat, N. Dalkner [et al.] // Curr. Top Med. Chem. - 2022. - Vol. 22, № 25. - P. 2107-2118.

106. Inflammation in the pathogenesis of depression: a disorder of neuroimmune origin / M. Corrigan, A.M. O'Rourke, B. Moran [et al.] // Neuronal. Signaling. - 2023. -Vol. 7, № 2. - Art. NS20220054.

107. Inhibitors of tick-borne flavivirus reproduction from structure-based virtual screening / D.I. Osolodkin, L.I. Kozlovskaya, E.V. Dueva [et al.] // ACS Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 4, № 9. - P. 869-874.

108. Inserra, A. Psychedelics in psychiatry: neuroplastic, immunomodulatory, and neurotransmitter mechanisms / A. Inserra, D. De Gregorio, G. Gobbi // Pharmacol. Rev. - 2021. - Vol. 73, № 1. - P. 202-277.

109. Intracerebroventricular administration of lipopolysaccharide induces indoleamine-2,3-dioxygenase-dependent depression-like behaviors / M.A. Lawson, J.M. Parrott, R.H. McCusker [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2013. - Vol. 10. - Art. 87.

110. Is the sigma-1 receptor a potential pharmacological target for cardiac pathologies? A systematic review / R. Lewis, J. Li, P.J. McCormick [et al.] // Int. J. Cardiol. Heart Vasc. - 2019. - Vol. 26. - Art. 100449.

111. Kirkwood, B.R. Essential medical statistics / B.R. Kirkwood, J.A.C. Sterne. - 2 ed. - Malden, Mass. [u.a.] : Blackwell Science, 2010. - x, 501 p. : graph. darst.

112. Landy, K. Escitalopram / K. Landy, A. Rosani, R. Estevez // StatPearls. -Treasure Island (FL), 2023. - 10 Nov.

113. Leucht, C. Amitriptyline versus placebo for major depressive disorder / C. Leucht, M. Huhn, S. Leucht // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - № 12. - Art. CD009138.

114. Li, Y. Timing of norepinephrine initiation in patients with septic shock: a systematic review and meta-analysis / Y. Li, H. Li, D. Zhang // Crit. Care. - 2020. -Vol. 24, № 1. - Art. 488.

115. Ma, Y. Neuropsychological mechanism underlying antidepressant effect: a systematic meta-analysis / Y. Ma // Mol. Psychiatry. - 2015. - Vol. 20, № 3. - P. 311319.

116. Makinen, T.M. Different types of cold adaptation in humans / T.M. Makinen // Front. Biosci. (Schol. Ed.). - 2010. - Vol. 2, № 3. - P. 1047-1067.

117. Mannich reaction in the synthesis of N,S-containing heterocycles. 1. Synthesis of novel derivatives of imidazo[2,1-b][1,3,5]thiadiazine / K.A. Frolov, V.V. Dotsenko, S.G. Krivokolysko, V.P. Litvinov // Russ. Chem. Bull. - 2005. - Vol. 54, № 9. - P. 2226-2228.

118. Milnacipran for the treatment of fibromyalgia / H. Gupta, B. Girma, J.S. Jenkins [et al.] // Health Psychol. Res. - 2021. - Vol. 9, № 1. - Art. 25532.

119. Molinspiration cheminformatics : interactive web services for studying the structure of molecules / Bratislava University. - Slovensky Grob, Slovak Republic, 2024.

120. Naltrexone-bupropion (Mysimba) in management of obesity: a systematic review and meta-analysis of unpublished clinical study reports / I.J. Onakpoya, J.J. Lee, K.R. Mahtani [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2020. - Vol. 86, № 4. - P. 646-667.

121. Neuropsychiatric safety and efficacy of varenicline, bupropion, and nicotine patch in smokers with and without psychiatric disorders (EAGLES): a doubleblind, randomised, placebo-controlled clinical trial / R.M. Anthenelli, N.L. Benowitz, R. West [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 387, № 10037. - P. 2507-2520.

122. Nishino, S. Wake-promoting medications: basic mechanisms and pharmacology / S. Nishino, E. Mignot // Principles and practice of sleep medicine / ed. by: M. Kryger, T. Roth, W.C. Dement. - 6th ed. - Philadelphia, PA, 2017. - Chapt. 43. - p. 446-461.

123. Paroxetine-overview of the molecular mechanisms of action / M. Kowalska, J. Nowaczyk, L. Fijalkowski, A. Nowaczyk // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, № 4. - Art. 1662.

124. PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) Online // Way2Drug : understanding chemical-biological interactions : predictive services / V.V. Poroykov,

D.A. Filimonov, A.V. Rudik [et al.] ; Department for Bioinformatics, Laboratory for Structure-Function Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry (IBMC). -Moscow, Russia, 2024.

125. Ramirez, K. Antidepressant imipramine diminishes stress-induced inflammation in the periphery and central nervous system and related anxiety- and depressive- like behaviors / K. Ramirez, J.F. Sheridan // Brain. Behav. Immun. - 2016. - Vol. 57. - P. 293-303.

126. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials / D. Eyding, M. Lelgemann, U. Grouven [et al.] // BMJ. -2010. - Vol. 341. - Art. c4737.

127. Red ginseng and cancer treatment / C.Z. Wang, S. Anderson, W. Du [et al.] // Chin. J. Nat. Med. - 2016. - Vol. 14, № 1. - P. 7-16.

128. Reinert, J.P. Tricyclic antidepressants in nociceptive and neuropathic pain: a review of their analgesic properties in combination with opioids / J.P. Reinert, M.A. Veronin, C. Medina // J. Pharm. Technol. - 2023. - Vol. 39, № 1. - P. 35-40.

129. Rodriguez, H. Thiadiazines, N,N-heterocycles of biological relevance / H. Rodriguez, M. Suarez, F. Albericio // Molecules. - 2012. - Vol. 17, № 7. - P. 76127628.

130. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors for the prevention of migraine and vestibular migraine: a systematic review and meta-analysis / F. Wang, J. Wang, Y. Cao, Z. Xu // Reg. Anesth. Pain Med. - 2020. - Vol. 45, № 5. - P. 323-330.

131. Shin, J. Combining antidepressants with ^-Blockers: evidence of a clinically significant CYP2D6 drug Interaction / J. Shin, N.K. Hills, P.R. Finley // Pharmacotherapy. - 2020. - Vol. 40, № 6. - P. 507-516.

132. Silverman, M.N. Glucocorticoid regulation of inflammation and its functional correlates: from HPA axis to glucocorticoid receptor dysfunction / M.N. Silverman, E.M. Sternberg // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2012. - Vol. 1261. - P. 55-63.

133. SSRI withdrawal syndrome in children and adolescents: a narrative literature review / Y.S. Khan, M.A.S. Khoodoruth, Y. Albobali, P.M. Haddad // Expert

Opin. Drug Saf. - 2023. - Vol. 22, № 5. - P. 381-390.

134. Systematic review and meta-analysis on the therapeutic reference range for escitalopram: Blood concentrations, clinical effects and serotonin transporter occupancy / L. Eichentopf, C. Hiemke, A. Conca [et al.] // Front Psychiatry. - 2022. - Vol. 13. -Art. 972141.

135. Thau, L. Physiology, Cortisol / L. Thau, J. Gandhi, S. Sharma // StatPearls.

- Treasure Island (FL), 2023. - 28 August.

136. The effects of deer antler velvet extract or powder supplementation on aerobic power, erythropoiesis, and muscular strength and endurance characteristics / G. Sleivert, V. Burke, C. Palmer [et al.] // Int. J. Sport. Nutr. Exerc. Metab. -2003. - Vol. 13, № 3. - P. 251-265.

137. The OSIRIS property explorer : organic chemistry portal / T. Sander ; Idorsia Pharmaceuticals Ltd. - Allschwil, Switzerland, 2024.

138. The pediatric psychopharmacology of autism spectrum disorder: a systematic review. Part I : The past and the present / A.M. Persico, A. Ricciardello, M. Lamberti [et al.] // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2021. - Vol. 110.

- Art. 110326.

139. The pharmacological potential of adenosine A2A receptor antagonists for treating Parkinson's diseas / A. Mori, J.F. Chen, S. Uchida [et al.] // Molecules. - 2022.

- Vol. 27, № 7. - Art. 2366.

140. The role of BDNF on neural plasticity in depression / T. Yang, Z. Nie, H Shu [et al.] // Front. Cell. Neurosci. - 2020. - Vol. 14. - Art. 82.

141. The role of the sympathoadrenomedullary system in the formation of pilot's adaptation to flight loads / A.F. Sukhoterin, P.S. Pashchenko, N.N. Plakhov, A.G. Zhuravlev // Human Physiology. - 2017. - Vol. 43, № 7. - P. 782-786.

142. The safety and tolerability of vortioxetine: analysis of data from randomized placebo-controlled trials and open-label extension studies / D.S. Baldwin, L. Chrones, I. Florea [et al.] // J. Psychopharmacol. - 2016. - Vol. 30, № 3. - P. 242252.

143. Venlafaxine demonstrated anti-arthritic activity possibly through down

regulation of TNF-a, IL-6, IL-1p, and COX-2 / M.H. Mahnashi, Z. Jabbar, Alamgeer [et al.] // Inflammopharmacology. - 2021. - Vol. 29, № 5. - P. 1413-1425.

144. Ventricular structure, function, and mechanics at high altitude: chronic remodeling in Sherpa vs. short-term lowlander adaptation / M. Stembridge, P.N. Ainslie, M.G. Hughes [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2014. - Vol. 117, № 3. - P. 334-343.

145. Vortioxetine: clinical pharmacokinetics and drug interactions / G. Chen, A.M. H0jer, J. Areberg, G. Nomikos // Clin. Pharmacokinet. - 2018. - Vol. 57, № 6. -P. 673-686.

БЛАГОДАРНОСТИ

Диссертант выражает глубокую признательность соавторам работ, всем луганским и краснодарским коллегам за помощь и всестороннюю поддержку. Особую благодарность хотелось бы выразить заведующему кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» Минздрава России, научному руководителю НИЛ «ХимЭкс» ФГБОУ ВО «Луганский государственный университет имени Владимира Даля», д.х.н., профессору Сергею Геннадьевичу Кривоколыско.