Экспериментальное исследование антидепрессивных свойств и механизма действия нового производного 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гайсина Гульнара Галиевна

• Гайсина Гульнара Галиевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Гайсина Гульнара Галиевна

ВВЕДЕНИЕ

1 ПРОБЛЕМЫ РАЗРАБОТКИ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

1.1 Теории развития депрессии

1.1.1 Моноаминовая теория

1.1.2 Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая теория

1.1.3 Роль воспалительных процессов

1.1.4 Нейротрофическая гипотеза и клеточная теория пластичности

1.1.5 Глутаматергическая теория

1.1.6 Циркадианная теория

1.1.7 Генетические механизмы и альтернативные теории развития депрессии

1.2 Современные тенденции поиска новых антидепрессантов

1.2.1 Оценка антидепрессивной активности in vivo

1.3 Тиетансодержащие соединения - перспективный класс для поиска антидепрессантов28

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Нормативно-правовая база по проведению экспериментальных исследований

2.2 Экспериментальные животные

2.3 Исследуемые соединения, препараты сравнения и реактивы

2.4 Поведенческие методы исследования

2.4.1 Тест «принудительное плавание»

2.4.2 Тест «подвешивание за хвост»

2.4.3 Тест «открытое поле»

2.4.4 Тест «приподнятый крестообразный лабиринт»

2.4.5 Тест «вращающийся стержень»

2.4.6 Тест «горячая пластина»

2.5 Методы компьютерного прогнозирования

2.6 Определение средних летальных (LD50) и средних эффективных доз (ЕБ50) in vivo

2.7 Тесты нейрофармакологического взаимодействия

2.7.1 Тест резерпин-индуцированных гипотермии, птоза, акинезии

2.7.2 Тест 5-окситриптофан-индуцированного гиперкинеза

2.7.3 Тест клонидиновой гипотермии

2.7.4 Тест галоперидоловой каталепсии

2.7.5 Тест леводопа-индуцированной гипотермии

2.7.6 Тест апоморфиновой гипотермии

2.7.7 Тест ареколинового тремора

2.7.8 Тест пикротоксиновых судорог

2.7.9 Тесты с антагонистами некоторых подтипов центральных серотониновых и адренергических рецепторов

2.8 Экспериментальные модели депрессивно-подобных состояний у животных

2.8.1 Модель «резерпиновая депрессия»

2.8.2 Модель «резидент-интрудер»

2.9 Методы статистического анализа

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Прогноз токсичности, физико-химических и фармакокинетических свойств производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида т siliсo

3.2 Исследование острой токсичности производных 3 -замещенного тиетан-1,1 -диоксида62

3.3 Первичная фармакологическая характеристика производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида

3.3.1 Исследование антидепрессивной активности производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида в тестах «принудительное плавание» и «подвешивание за хвост» при однократном введении

3.3.2 Исследование антидепрессивной активности производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида в тестах «принудительное плавание» и «подвешивание за хвост» при длительном (14-кратном) введении

3.3.3 Исследование спектра психотропной активности производных 3-замещенного тиетан-1,1 -диоксида

3.3.4 Заключение

3.4 Исследование диапазона эффективных доз наиболее активного производного 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида (Н199/1)

3.5 Исследование предполагаемого механизма действия молекулы-лидера (Н199/1) в тестах нейрофармакологического взаимодействия

3.5.1 Влияние Н199/1 на выраженность резерпин-индуцированных симптомов (птоза, акинезии и гипотермии)

3.5.2 Влияние Н199/1 на выраженность 5-окситриптофан-индуцированного гиперкинеза

3.5.3 Влияние Н199/1 на выраженность клонидиновой гипотермии

3.5.4 Влияние Н199/1 на выраженность галоперидоловой каталепсии

3.5.5 Влияние Н199/1 на выраженность леводопа-индуцированной гипотермии

3.5.6 Влияние Н199/1 на выраженность апоморфиновой гипотермии

3.5.7 Влияние Н199/1 на выраженность ареколинового тремора

3.5.8 Влияние Н199/1 на судорожный эффект пикротоксина

3.5.9 Влияние Н199/1 на некоторые подтипы серотониновых и адренергических рецепторов в тестах нейрофармакологического взаимодействия с их антагонистами

3.5.10 Заключение

3.6 Углубленное изучение антидепрессивного эффекта молекулы-лидера на моделях депрессивно-подобных состояний у крыс

3.6.1 Изучение антидепрессивного эффекта Н199/1 на модели резерпиновой депрессии у крыс

3.6.2 Изучение антидепрессивного эффекта Н199/1 на модели «резидент-интрудер»

у крыс

4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК РИСУНКОВ

СПИСОК ТАБЛИЦ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное исследование антидепрессивных свойств и механизма действия нового производного 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида»

Актуальность темы исследования

Среди всех психических расстройств депрессивные расстройства, наряду с тревожными, являются самыми распространенными (279,6 миллионов случаев в 2019 г.) и вносят наибольший вклад в глобальное бремя болезней (37,3% по количеству лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (Disability Adjusted Life Years, DALYs)) [1], при этом распространенность и бремя депрессивных расстройств не снижались с 1990 г. [2]. В Российской Федерации психические (в том числе депрессивные) расстройства отнесены к социально-значимым заболеваниям1, поэтому вопросы их терапии являются важнейшей задачей здравоохранения.

Основным способом коррекции депрессивных расстройств является терапия антидепрессантами. Хотя убедительных доказательств в пользу большей эффективности какого-либо класса антидепрессантов получено не было, описаны преимущества разных классов: так, например, трициклические антидепрессанты (ТЦА), в сравнении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), более эффективны в отношении тяжелых депрессий, но хуже переносятся [3]. Поэтому при определении оптимальной стратегии лечения используется персонализированный подход [4], подразумевающий, в том числе, выбор наиболее подходящего антидепрессанта исходя из особенностей его фармакодинамического спектра и механизма действия.

Следует также отметить, что спрос на антидепрессанты (СИОЗС, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН)) стремительно растет, и, согласно прогнозу компании Fact.MR2, величина их мирового рынка, составлявшая в 2020 г. около 13 миллиардов долларов (почти 50% доли рынка психотропных препаратов), к 2031 г. достигнет 20 миллиардов долларов. Поэтому потребность в разработке новых препаратов для лечения депрессивных расстройств только увеличивается.

Вот уже более века поиск новых биологически активных соединений тесно связан с гетероциклическими соединениями ввиду их широкой распространенности в природе и высокой реакционной способности. Более 90% новых лекарственных препаратов содержат в своей структуре гетероциклы [5]. В частности, на основе 5- и 6- членных S-гетероциклов были разработаны и одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов

1 Постановление Правительства РФ от 01.12.2004 N 715 (ред. от 31.01.2020) «Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих»

2 URL: https://www.factmr.com/report/3215/depression-drugs-market

и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) такие широко применяемые препараты, как ралоксифен, клопидогрел, ритонавир, розиглитазон, тиабендазол, а также дулоксетин, оланзапин и другие [6]. 4-Членные S-гетероциклы (тиетаны) менее изучены [6; 7], тиетансодержащих лекарственных препаратов пока не зарегистрировано, тем не менее, интерес исследователей к этому классу неуклонно растет, особенно в последние годы. По данным базы Reaxys, изучению тиетанов посвящено в общей сложности 3822 источника (по данным на март 2021 г.), причем количество публикаций с каждым годом увеличивается. Производные тиетана проявляют различные виды биологической активности [6] и являются малотоксичными [8], поэтому могут послужить основой для создания новых лекарственных препаратов «first in class». В результате исследований, выполненных совместно учеными Волгоградского государственного медицинского университета и Башкирского государственного медицинского университета (БГМУ), были найдены производные тиазоло^З-^пурина и их аналогов, проявляющие антидиабетические свойства [9], а также 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1-этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона гидрохлорид, проявляющий антитромботические свойства [10] и ставший основой для разработки отечественного препарата Ангипур (находится на 3 фазе клинических исследований). Возможно, наличие тиетанового кольца в структуре молекулы повышает ее стабильность, а увеличение степени его окисления - активность соединения, хотя убедительных доказательств на сегодняшний день пока не получено. По данным базы Reaxys, для производных тиетана описаны 44 потенциальные мишени, а для производных тиетан-1,1-диоксида - 160 (по данным на март 2021 г.). Кроме того, изучение возможности использования тиетан-3-ол-а и его производных в качестве изостерического заменителя функциональной карбоксильной группы продемонстрировало способность тиетан-3-ол-а снижать кислотность, повышать липофильность и облегчать прохождение соединений через биологические мембраны, что особенно актуально при разработке молекул, оказывающих влияние на центральную нервную систему [11]. Поэтому многообещающим представляется изучение нейропсихотропной активности тиетанов.

В результате систематических исследований по изучению биологической активности гетероциклических соединений, проводимых БГМУ совместно кафедрами фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии и фармакологии с курсом клинической фармакологии, были найдены перспективные классы тиетансодержащих гетероциклов, проявляющие различные виды активности, включая антидепрессивную [12-14]. Было показано, что производные 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида характеризуется низкой токсичностью, выраженными антидепрессивными свойствами (превосходящими флуоксетин) [15; 16] и, вероятно, мультимодальным механизмом действия [17]. С учетом сложившейся на современном этапе тенденции по разработке антидепрессантов с полимодальным механизмом

действия и перспективностью класса тиетанов, 3-замещенные тиетан-1,1-диоксиды представляют интерес для поиска в их ряду новых молекул-кандидатов в лекарства с психотропной активностью.

Степень разработанности проблемы

Тиетаны - это насыщенные гетероциклические соединения, имеющие в своей структуре 4-членное кольцо, образованное тремя атомами углерода и одним атомом серы. Известны несколько способов синтеза тиетанов [18], а также их природные источники - тиетансодержащие соединения были обнаружены в секрете анальных желез куньих [19], в некоторых растениях (Tribus Arctotideae), в сланцевом масле и, в небольших количествах, в нефтяных месторождениях [8]. Среди серосодержащих гетероциклических соединений тиетаны остаются наименее изученными как по сравнению с остальными S-гетероциклами, так и с 4-членными гетероциклами, содержащими в качестве гетероатома кислород (оксетаны) или азот (азетидины) [6; 7]. Среди тиетанов найдены вещества с различными видами биологической активности: антибактериальной [20-24], противогрибковой [20; 22; 23], противовирусной [25; 26], иммуномодулирующей [27; 28], противовоспалительной [29], антиоксидантной [30; 31], противодиабетической [9; 32], антиагрегантной [31; 33; 34], противоопухолевой [35], антигипертензивной [9; 36] и антидепрессивной [12-16]. Однако лекарственных препаратов на основе тиетанов пока не зарегистрировано, лишь один лекарственный препарат (Ангипур) находится на 3 стадии клинической апробации.

В исследованиях in vitro установлено, что введение тиетанового кольца в структуру молекулы может способствовать улучшению ее фармакокинетических характеристик (повышению липофильности) [11].

Следует также отметить, что в структуре большинства изученных соединений, описанных в литературных источниках, тиетановый цикл, не являясь основным, выступает в роли заместителя, а биологическая активность собственно тиетанов и их производных мало изучена. В настоящее время, оценка биологической активности производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида проводится в БГМУ.

Цель: поиск в ряду новых производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида антидепрессантов, изучение характера и механизма психотропного действия молекулы-лидера.

Задачи

1. Дать прогностическую оценку острой токсичности, токсических рисков, фармакокинетических параметров и фармацевтического потенциала новых производных 3-

замещенного тиетан-1,1-диоксида in silico; изучить острую токсичность молекул in vivo при внутрибрюшинном введении.

2. Провести скрининг новых производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида в тестах «принудительное плавание» (forced swimming test, FST), «подвешивание за хвост» (tail suspension test, TST) и исследовать спектр психотропных эффектов соединений в базовых поведенческих тестах.

3. Охарактеризовать широту терапевтического действия молекулы-лидера, рассчитав ее среднюю эффективную дозу и терапевтический индекс.

4. Изучить механизм антидепрессивного действия молекулы-лидера в тестах нейрофармакологического взаимодействия (с резерпином, галоперидолом, пикротоксином, апоморфином, клонидином, ареколином, леводопой, 5-окситриптофаном; с антагонистами серотонинергических и адренергических рецепторов).

5. Исследовать психотропную активность молекулы-лидера на моделях депрессивно-подобного состояния у крыс (метод «резидент-интрудер», «резерпиновая депрессия») в сравнении с референтными антидепрессантами.

6. Изучить влияние молекулы-лидера на уровень маркеров апоптоза в гиппокампе крыс с использованием метода иммуногистохимического окрашивания.

Научная новизна исследования

Впервые изучена антидепрессивная активность восьми новых производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида - 3-этокситиетан-1,1-диоксида (Н199/1), 3-пропокситиетан-1,1-диоксида (Н17), 3-изобутокситиетан-1,1-диоксида (Н222), 3-(трет-бутокси)тиетан-1,1-диоксида (Н214), 3-(бензилокси)тиетан-1,1-диоксида (Н215), 3-((4-метоксибензил)окси)тиетан-1,1-диоксида (Н216), 3-этилсульфанилтиетан-1,1-диоксида (Н121), 3-этилсульфонилтиетан-1,1-диоксида (Н123) - при однократном и длительном (14-кратном) внутрибрюшинном введении мышам-самцам. В скрининговых поведенческих тестах было показано, что все изученные производные проявляют антидепрессивные свойства при длительном введении, а наиболее выраженный эффект, сопоставимый с амитриптилином и превосходящий флуоксетин, оказывал 3-этокситиетан-1,1-диоксид (соединение Н199/1).

Впервые исследованы параметры острой токсичности восьми новых производных 3-замещенного тиетан-1,1 -диоксида in silico («GUSAR») и in vivo при внутрибрюшинном введении мышам-самцам, рассчитаны их полулетальные дозы. Установлено, что изученные производные относятся к малотоксичным и практически нетоксичным веществам.

Прогноз in silico показал отсутствие у молекул токсических рисков (мутагенного, канцерогенного, раздражающего эффектов, репродуктивной токсичности) и структурных

аналогов среди существующих лекарственных средств («Osiris DataWarrior» / «Osiris property explorer»), а также способность хорошо абсорбироваться при пероральном введении («SwissADME»).

Установлено, что соединения Н123, Н199/1 и Н214 повышают исследовательскую активность животных, Н17, Н121, Н123, Н214 и Н222 проявляют анальгетическую активность, а Н215 - анксиолитические свойства. Все восемь новых производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида не оказывают угнетающего эффекта на центральную нервную систему.

Впервые изучен диапазон эффективных доз молекулы-лидера - Н199/1, рассчитаны его средняя эффективная доза и терапевтический индекс. В тестах нейрофармакологического взаимодействия установлено, что механизм психотропного действия молекулы-лидера H199/1 связан со стимуляцией серотонинергических 5HT1A- и/или блокадой 5HT2A/2C- рецепторов, а2-адренорецепторов и холинорецепторов, а также усилением серотонинергической, норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии, что позволяет отнести его к группе атипичных антидепрессантов.

Впервые продемонстрирована способность Н199/1 значимо корректировать проявления депрессивно-подобного состояния у крыс на моделях «резидент-интрудер» и «резерпиновая депрессия». Установлено, что на модели резерпин-индуцированной депрессии у крыс Н199/1 оказывал нейропротективное действие, снижая уровень маркеров апоптоза в гиппокампе.

Научно-практическая ценность работы

Экспериментально установлено, что восемь новых производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида, отличающиеся как по длине боковой цепи, так и по характеру заместителя, проявляют антидепрессивные свойства и являются малотоксичными / практически нетоксичными веществами; 5 из 8 производных (Н17, Н121, Н123, Н214 и Н222) оказывают анальгетическое действие; 1 производное (Н215) проявляет анксиолитические свойства.

В ряду новых производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида отобрана и изучена молекула-лидер с антидепрессивной активностью - 3-этокситиетан-1,1-диоксид (Н199/1), превосходящая референтные препараты по терапевтическому индексу (флуоксетин в 8-12 раз и амитриптилин в 11-16 раз по длительности иммобилизации (ДИМ) в FST и индексу депрессивности (ИД) соответственно). В экспериментах in vivo установлено, что Н199/1 обладает мультимодальным механизмом психотропного действия, связанным с влиянием на серотонинергическую, норадренергическую, дофаминергическую и холинергическую нейротрансмиссию (5HT1A- и/или 5HT2A/2C-, а2-адренорецепторы и холинорецепторы). Выраженный антидепрессивный эффект 3-этокситиетан-1,1-диоксида (Н199/1), не уступающий референтным препаратам (флуоксетину / амитриптилину), подтвержден in vivo на двух моделях

депрессивно-подобного состояния у крыс: «резидент-интрудер» и «резерпиновая депрессия», также с использованием метода иммуногистохимического окрашивания продемонстрированы нейропротективные свойства молекулы.

Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности дальнейшего направленного химического синтеза, изучения связи структура-активность и поиска в ряду 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов веществ с психотропной и нейропротекторной активностью, а также проведения комплекса доклинических исследований молекулы-лидера - 3-этокситиетан-1,1-диоксида (Н199/1) c целью разработки нового средства для лечения депрессивных расстройств.

Методология и методы исследования

Проведен комплекс исследований по изучению психотропной активности и первичных токсикологических свойств новых производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на белых нелинейных мышах и крысах. Использованы релевантные, информативные методы компьютерной химии и экспериментальной фармакологии, традиционно применяемые с этой целью [37; 38], токсикологические методы, а также модели депрессивно-подобных состояний у животных, позволяющие охарактеризовать антидепрессивный эффект. При работе с животными были соблюдены требования Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях3, и Правила надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств4. Дополнительно были использованы гистологические, иммунологические и биохимические методы.

Статистическая обработка данных реализована в программе «Statistica 13.3» («TIBCO Software Inc.», США) и включала методы описательной статистики, а также непараметрические методы межгруппового анализа с расчетом Н-критерия Краскела-Уоллиса, U-критерия Манна-Уитни, критерия Фридмана и W-критерия Уилкоксона.

Связь диссертации с основными научными темами университета

Исследования, проведенные в рамках данной диссертационной работы, соответствуют плану научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств» и выполнены на средства гранта в форме

3 Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ETS №123 от18.03.1986 года)

4 Решение Совета ЕЭК от 03 ноября 2016 года №81 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств»

субсидий в области науки из бюджета Республики Башкортостан для государственной поддержки молодых ученых.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изученные новые производные 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида проявляют антидепрессивные свойства при внутрибрюшинном введении; являются низкотоксичными соединениями (ГУ-У классы опасности по классификации К.К. Сидорова), как по данным экспериментальной оценки при внутрибрюшинном введении мышам-самцам, так и по результатам прогноза т silico (при внутрибрюшинном и пероральном введении). По расчетам т silico для изученных соединений прогнозируется отсутствие токсических рисков (мутагенного, канцерогенного, местнораздражающего действия и репродуктивной токсичности), высокая степень абсорбции при пероральном приеме и благоприятный фармацевтический потенциал (соответствуют правилам Липинского и Вебера).

2. В ряду 8 новых производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида выделена малотоксичная молекула-лидер - 3-этокситиетан-1,1-диоксид (Н199/1), проявляющая высокую антидепрессивную активность, сравнимую с амитриптилином при однократном и длительном внутрибрюшинном введении, и превосходящая препараты сравнения по терапевтическому индексу (в 8-12 раз флуоксетин и в 11-16 раз амитриптилин [по ИД и ДИМ FST соответственно]).

3. Психотропное действие 3 -этокситиетан-1,1 -диоксида (Н199/1) подобно механизму действия атипичных антидепрессантов и обусловлено стимуляцией 5НТ1А-рецепторов и/или блокадой серотониновых 5НТ2А/2С- рецепторов, а2-адренорецепторов и холинорецепторов, а также, в целом, усилением серотонинергической, норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии.

4. 3-Этокситиетан-1,1-диоксид (Н199/1) эффективно корригирует проявления депрессивно-подобных состояний у крыс. На модели «резидент-интрудер» он статистически значимо повышал социальную активность, снижал субмиссивное поведение крыс и препятствовал формированию поведения отчаяния. На модели «резерпиновая депрессия» Н199/1 статистически значимо устранял патогномоничные симптомы: ангедонию, дефицит самоухода, препятствовал потере массы тела крыс и развитию поведения отчаяния, а также оказывал нейропротективное действие, снижая уровень апоптоза в зонах СА1-СА4 и зубчатой извилине гиппокампа крыс). Антидепрессивный эффект Н199/1 на обеих моделях депрессии сравним по выраженности с амитриптилином и флуоксетином, но имеет отличительные особенности (отсутствие анорексигенного действия, протективное действие в отношении потери массы тела, не связанное с повышением потребления пищи, и высокая способность повышать активный контроль над социальной средой (социальное взаимодействие)).

Внедрение результатов диссертации

Полученные в ходе работы над диссертацией результаты используются в научно-исследовательской работе кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии БГМУ в области поиска новых биологически активных веществ с антидепрессивной активностью (акты Результаты проведенных исследований обсуждаются в рамках практических занятий по фармакологии и фармацевтической химии.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечивается достаточным количеством наблюдений, применением валидных и общепринятых методов исследования и статистического анализа, соблюдением рекомендаций по доклиническому изучению лекарственных средств.

Основные результаты работы были доложены на 80-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2015 г.), 81-й Всероссийской итоговой молодежной научной конференции с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2016 г.), Съезде молодых терапевтов, посвященном 185-летию со дня рождения С.П. Боткина (XXIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2017 г.), 82-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2017 г.), III Всероссийском молодежном научном форуме «Наука будущего - наука молодых» (Нижний Новгород, 2017 г.), 83-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2018 г.), 84-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2019 г.), XXIII Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина -человек и его здоровье», посвященной 25-летию медицинского факультета СПбГУ (Санкт-Петербург, 2020), международной конференции «3rd International Conference of IPharmS» (Тегеран, Иран, 2021 г.), 79-й международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2021 г.), Международной научно-практической конференции «Современные тенденции развития фармацевтической науки и образования», посвященной 30-летию Независимости Казахстана и 40-летию со дня образования кафедры фармацевтической и токсикологической химии Южно-Казахстанской медицинской академии (Шымкент, Республика Казахстан, 2021 г.), международной конференции «5th International Congress of Pharmacy-

Updates» и «4th Annual Conference of IPharmS» (Тегеран, Иран, 2022 г.), 80-й международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2022 г.), Международной научно-практической конференции «Фармацевтическая наука XXI века: актуальные проблемы и перспективы их решений» (Уфа, 2022), 81-й международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2023 г.).

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключается в поиске и изучении литературных источников по теме диссертационного исследования, выполнении экспериментов, первичной обработке и статистическом анализе экспериментальных данных, описании результатов исследований, подготовке научных публикаций и текста диссертации. Автор принимал активное участие в планировании исследований, разработке экспериментальных протоколов и анализе полученных данных.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, из которых 6 - в рецензируемых научных изданиях, включенных в перечень Высшей аттестационной комиссии при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 14 таблицами и 72 рисунками и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список сокращений, список литературы (включает 149 источников, из которых 115 - зарубежные), список рисунков и список таблиц.

1 ПРОБЛЕМЫ РАЗРАБОТКИ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Депрессивные расстройства представляют собой гетерогенную группу психических нарушений (большое депрессивное расстройство (БДР), хроническое депрессивное расстройство

- дистимия, и др.), которые проявляются тоскливым, опустошенным или раздраженным настроением в сочетании с соматическими и когнитивными изменениями, значительно влияющими на способность индивида к функционированию5. По данным 2019 г., депрессивные расстройства являются второй по встречаемости психической патологией (279,6 миллионов человек), уступая лишь тревожным расстройствам, и вносят самый большой вклад в глобальное бремя болезней (по DALYs)) среди всех психических расстройств - 37,3% [1]. Несмотря на проводимые мероприятия, на протяжении последних 30 лет бремя депрессивных расстройств не снижалось [2]. Так, с 1990 по 2019 г. их распространенность возросла на 108,8 миллионов человек [1], а удельный вес в структуре 25 ведущих причин нетрудоспособности (по показателю DALYs)

- на 61,1% [39]; кроме того, за время пандемии коронавирусной инфекции 2019 г. (Coronavirus disease caused by the SARS-CoV-2 virus, COVID-19) было выявлено 53,2 миллиона новых случаев БДР, ассоциированных с COVID-19 [40]. Непрерывный рост бремени депрессивных расстройств может быть связан, с одной стороны, с недоступностью лечения для многих групп пациентов вследствие социальных и экономических причин [41], с другой - с недостаточной эффективностью проводимой терапии.

Существуют различные методы коррекции депрессивных расстройств (медикаментозное лечение, психотерапия, прямая и непрямая стимуляция мозга), среди которых основным является фармакотерапия антидепрессантами. Согласно клиническим рекомендациям WFSBP6 2013 г., средствами первой линии для купирующей и стабилизирующей депрессии являются антидепрессанты [42], для противорецидивной - антидепрессанты и препараты лития [43]; также в определенных клинических ситуациях могут быть применены нейролептики (второго поколения), противоэпилептические средства, анксиолитики и немедикаментозные методы (психотерапия и различные методы стимуляции мозга) [3].

На сегодняшний день известны следующие классы антидепрессантов: ТЦА, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), СИОЗС, норадренергические и специфические

5 Согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 5-е издание (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, 5th edition. Arlington, VA: American Psychiatric Association, 2013)

6 Всемирная федерация обществ биологической психиатрии по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств (World Federation of Societies of Biological Psychiatry)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гайсина Гульнара Галиевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. GBD 2019 Mental Disorders Collaborators. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 / GBD 2019 Mental Disorders Collaborators // The Lancet Psychiatry. - 2022. -Vol. 9. - № 2. - P. 137-150.

2. Time for united action on depression: a Lancet-World Psychiatric Association Commission / H. Herrman [et al.] // Lancet (London, England). - 2022. - Vol. 399. - № 10328. - P. 9571022.

3. Депрессивный эпизод, Рекуррентное депрессивное расстройство : Клинические рекомендации. Взрослые / Р.В. Ахапкин [и др.]. - Москва: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021. - 89 с.

4. Nonpharmacologic and Pharmacologic Treatments of Adults in the Acute Phase of Maj or Depressive Disorder: A Living Clinical Guideline From the American College of Physicians / A. Qaseem [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 2023. - Vol. 176. - № 2. - P. 239-252.

5. Pharmacological Significance of Synthetic Heterocycles Scaffold: A Review / R. Dua [et al.] // Adv. Biol. Res. - 2011. - Vol. 5. - № 3. - P. 120-144.

6. Pathania S. Role of sulphur-heterocycles in medicinal chemistry: An update / S. Pathania, R.K. Narang, R.K. Rawal // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2019. - Vol. 180. - P. 486508.

7. Straightforward access to 4-membered sulfurated heterocycles: Introducing a strategy for the single and double functionalization of thietane 1-oxide / L. Carroccia [et al.] // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2014. - Vol. 12. - № 14. - P. 2180-2184.

8. Ried W. Four-Membered Rings Containing One Sulfur Atom / W. Ried, B. Heinz // Advances in Heterocyclic Chemistry / ed. A.R. Katritzky. - Academic Press, 1984. - Vol. 35. - P. 199279.

9. Синтез и антидиабетическая активность производных тиазоло[2,3-/]пурина и их аналогов / А.А. Спасов [и др.] // Химико-Фармацевтический Журнал. - 2017. - Т. 51. - № 7. -С. 13-19.

10. Antithrombotic Activity of the Antiplatelet Agent Angipur on the Model of Arterial Thrombosis in Rats with Isoproterenol-Induced Myocardial Infarction / A.A. Spasov [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2022. - Vol. 172. - № 3. - P. 314-317.

11. Evaluation of Oxetan-3-ol, Thietan-3-ol, and Derivatives Thereof as Bioisosteres of the Carboxylic Acid Functional Group / P. Lassalas [et al.] // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2017. -Vol. 8. - № 8. - P. 864-868.

12. Синтез и антидепрессивная активность эфиров 2-(3-бром-1,2,4- триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Е.Э. Клен [и др.] // Башкирский Химический Журнал. - 2008. - Т. 15. - № 4. - С. 21-22.

13. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 5%арилокси%3%бром%1,2,4%триазолов / Е.Э. Клен [и др.] // Башкирский Химический Журнал.

- 2008. - Т. 15. - № 4. - С. 112-114.

14. Патент № 2459818 C1 Российская Федерация, МПК C07D 331/04, A61K 31/4196, A61P 25/24. Производные 5-бром-2-(тиетан-3-ил)-2,4-дигидро-3^1,2,4-триазол-3-она, проявляющие антидепрессивную активность / Е.Э. Клен [и др.]; заявители и патентообладатели: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. № 2011118399/04 ; заявл. 06.05.2011 : опубл. 27.08.2012, Бюл. №24. - 8 с.

15. Изучение антидепрессивной активности и профиля безопасности новых производных тиетан-1,1-диоксида / О.А. Иванова [и др.] // Сибирский Медицинский Журнал (г. Томск). - 2011. - Т. 26. - № 1-1. - С. 127-131.

16. 3-Substituted Thietane-1,1-Dioxides: Synthesis, Antidepressant Activity, and in Silico Prediction of Their Pharmacokinetic and Toxicological Properties / E.E. Klen [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2017. - Vol. 50. - № 10. - P. 642-648.

17. Иванова О.А. Характеристика антидепрессивной активности и механизма действия новых производных тиетан-1,1-диоксида : дис. ...канд. мед. наук : 14.03.06 / Иванова Ольга Александровна. - Уфа, 2012. - 140 с.

18. Xu J. Recent synthesis of thietanes / J. Xu // Beilstein Journal of Organic Chemistry. -2020. - Vol. 16. - № 1. - P. 1357-1410.

19. Setzer W.N. A computational investigation of sulfur-containing heterocyclic components from the anal sac secretions of Mustela species / W.N. Setzer // Journal of Molecular Modeling. - 2008.

- Vol. 14. - № 10. - P. 967-973.

20. Synthesis and biological activity of arylmethylenehydrazides of (benzimidazolyl-2-thio)acetic acids containing thietane cycles / E.E. Klen [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. -2002. - Vol. 36. - № 11. - P. 591-594.

21. Патент № 2671573 C1 Российская Федерация, МПК C07D 409/12, A61K 31/506, A61P 31/04. 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразид малеиновой кислоты, проявляющий противомикробную активность / А.В. Шумадалова [и др.]; заявители и патентообладатели: Шумадалова Алина Викторовна. № 2018131852 ; заявл. 03.09.2018 : опубл. 02.11.2018, Бюл. №31. - 5 с.

22. Synthesis and biological activity of 2-[6-methyl-4-(thietan-3-yloxy)pyrimidin-2-ylthio]acetohydrazide derivatives / S. Meshcheryakova [et al.] // Admet & Dmpk. - 2021. - Vol. 9. -№ 2. - P. 167-176.

23. Innovative antimicrobial substances based on uracil S-derivatives / S. Meshcheryakova [et al.] // Drug Development Research. - 2022. - Vol. 83. - № 3. - P. 578-585.

24. Patent № W02017223349A1, IPC C07D 331/04, C07D 205/04, A61K 31/397, A61K 31/04. Preparation of dioxidothietanyl compounds as antibacterial agents / F. Cohen [et al.]; applicant: Achaogen, Inc. № PCT/US2017/038815 ; international filling date 22.06.2017 : international publication date 28.12.2017. - 351 p.

25. Antiviral activity of nucleoside analogues against SARS-coronavirus (SARS-coV) / C.K. Chu [et al.] // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. - 2006. - Vol. 17. - № 5. - P. 285-289.

26. Accelerated Discovery of Potent Fusion Inhibitors for Respiratory Syncytial Virus / N. Pribut [et al.] // ACS infectious diseases. - 2020. - Vol. 6. - № 5. - P. 922-929.

27. Synthesis and immunostimulating activity of 1-(thietan-3-yl)benzimidazoles / V. Kataev [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1996. - Vol. 30. - P. 448-450.

28. Synthesis and Immunotropic Activity of (Benzimidazolyl-2-thio)acetic Acid Derivatives Containing Thietane Cycles / F.A. Khaliullin [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2001. -Vol. 35. - № 1. - P. 11-14.

29. Pharmacological properties of the products of the reaction of epithiochlorhydrin with benzimidazoles / F.A. Khaliullin [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1993. - Vol. 27. - № 3. - P. 192-194.

30. Патент № 2740926 C1 Российская Федерация, МПК C07D 473/06, A61K 31/522, A61P 39/06. Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность / Ф.А. Халиуллин [и др.]; заявители и патентообладатели: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации. № 2020129249 ; заявл. 02.09.2020 : опубл. 21.01.2021, Бюл. №3. - 7 с.

31. Synthesis, Antiaggregant, and Antioxidant Activity of 2-{[1-iso-butyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthin-8-yl]thio}acetic Acid Salts / F.A. Khaliullin [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2020. - Vol. 54. - № 9. - P. 891-896.

32. Synthesis of potential agents for the therapy of type 2 diabetes mellitus based on thietane containing 2-bromoimidazole-4,5-dicarboxylic acid derivatives / F. Khaliullin [et al.] // International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. - 2017. - Vol. 42. - № 2. - P. 82-86.

33. Синтез солей (3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, и их влияние на агрегацию тромбоцитов / А.З. Саитгалина [и др.] // Башкирский Химический Журнал. - 2008. - Т. 15. - № 3. - С. 63-65.

34. Synthesis and Antiaggregant Activity of 2-[3-Methyl-1-Ethylxanthinyl-8-Thio]Acetic Acid Salts Containing a Thietane Ring / F.A. Khaliullin [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. -2018. - Vol. 52. - № 1. - P. 52-56.

35. Exploring the potential of the P-thiolactones in bioorganic chemistry / S. Aubry [et al.] // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2011. - Vol. 9. - № 20. - P. 7134-7143.

36. Синтез и гипотензивная активность производных пиримидин-2,4-(1Н,3Н)-диона, содержащих тиетановый цикл, с различной степенью окисления атома серы / В.А. Катаев [и др.] // Химико-Фармацевтический Журнал. - 2014. - Т. 48. - № 7. - С. 16-20.

37. Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ / Н.И. Андреева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / ред. Р.У. Хабриев. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С. 244-253.

38. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / А.Н. Миронов. - Москва: Гриф и К, 2012. - 941 с.

39. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 / T. Vos [et al.] // The Lancet. - 2020.

- Vol. 396. - № 10258. - P. 1204-1222.

40. Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic / D.F. Santomauro [et al.] // The Lancet. - 2021. -Vol. 398. - № 10312. - P. 1700-1712.

41. Addressing the burden of mental, neurological, and substance use disorders: key messages from Disease Control Priorities, 3rd edition / V. Patel [et al.] // Lancet (London, England). -2016. - Vol. 387. - № 10028. - P. 1672-1685.

42. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part 1: Update 2013 on the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders / M. Bauer [et al.] // The World Journal of Biological Psychiatry. - 2013. - Vol. 14. - № 5. - P. 334-385.

43. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders. part 2: maintenance treatment of major depressive disorder-update 2015 / M. Bauer [et al.] // The World Journal of Biological Psychiatry. - 2015. - Vol. 16.

- № 2. - P. 76-95.

44. Malhi G.S. Depression / G.S. Malhi, J.J. Mann // Lancet (London, England). - 2018. -Vol. 392. - № 10161. - P. 2299-2312.

45. A double-blind randomized study comparing imipramine with fluvoxamine in depressed inpatients / W.W. van den Broek [et al.] // Psychopharmacology. - 2004. - Vol. 175. - № 4. - P. 481486.

46. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report / A.J. Rush [et al.] // The American Journal of Psychiatry. - 2006. -Vol. 163. - № 11. - P. 1905-1917.

47. Norman T.R. Agomelatine for depression: expanding the horizons? / T.R. Norman, J.S. Olver // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 20. - № 6. - P. 647-656.

48. Treatment Resistant Depression: A Multi-Scale, Systems Biology Approach / H. Akil [et al.] // Neuroscience and biobehavioral reviews. - 2018. - Vol. 84. - P. 272-288.

49. Menard C. Pathogenesis of depression: insights from human and rodent studies / C. Menard, G.E. Hodes, S.J. Russo // Neuroscience. - 2016. - Vol. 321. - P. 138-162.

50. Современное состояние и перспективы исследований депрессии (вопросы клиники и классификации) / Н.Н. Иванец [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2018. - Т. 118. - № 10. - С. 76-81.

51. От разработки эндофеноменологической классификации депрессии к дифференцированному назначению антидепрессивной терапии / Н.Г. Незнанов [и др.] // Современная терапия психических расстройств. - 2013. - № 4. - С. 2-7.

52. Pharmacological treatment of depression: A systematic review comparing clinical practice guideline recommendations / F.C. Gabriel [et al.] // PLoS ONE. - 2020. - Vol. 15. - № 4. -P. e0231700.

53. Быков Ю.В. Резистентные депрессии. Практическое руководство / Ю.В. Быков, Р.А. Беккер, М.К. Резников. - Киев: Медкнига, 2013. - 400 с.

54. Dean J. The neurobiology of depression: An integrated view / J. Dean, M. Keshavan // Asian Journal of Psychiatry. - 2017. - Vol. 27. - P. 101-111.

55. Research on the Pathological Mechanism and Drug Treatment Mechanism of Depression / G. Peng [et al.] // Current Neuropharmacology. - 2015. - Vol. 13. - № 4. - P. 514-523.

56. Monoaminergic system and depression / L. Perez-Caballero [et al.] // Cell and Tissue Research. - 2019. - Vol. 377. - № 1. - P. 107-113.

57. Neural basis of major depressive disorder: Beyond monoamine hypothesis / S. Boku [et al.] // Psychiatry and Clinical Neurosciences. - 2018. - Vol. 72. - № 1. - P. 3-12.

58. Alvano S.A. An updated classification of antidepressants: A proposal to simplify treatment / S.A. Alvano, L.M. Zieher // Personalized Medicine in Psychiatry. - 2020. - Vol. 19. -P.100042.

59. Fasipe O.J. Neuropharmacological classification of antidepressant agents based on their mechanisms of action / O.J. Fasipe // Archives of Medicine and Health Sciences. - 2018. - Vol. 6. -№ 1. - P. 81.

60. Major depressive disorder / C. Otte [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2016. -Vol. 2. - № 1. - P. 1-20.

61. Joseph J.J. Cortisol dysregulation: the bidirectional link between stress, depression, and type 2 diabetes mellitus / J.J. Joseph, S.H. Golden // Annals of the New York Academy of Sciences. -2017. - Vol. 1391. - № 1. - P. 20-34..

62. A translational approach to clinical practice via stress-responsive glucocorticoid receptor signaling / M.F. Juruena [et al.] // Stem Cell Investigation. - 2017. - Vol. 4. - P. 13.

63. Cortisol stress reactivity across psychiatric disorders: A systematic review and metaanalysis / J.V. Zorn [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2017. - Vol. 77. - P. 25-36.

64. Packard A.E.B. HPA axis- Interaction with Behavioral Systems / A.E.B. Packard, A.E. Egan, Y.M. Ulrich-Lai // Comprehensive Physiology. - 2016. - Vol. 6. - № 4. - P. 1897-1934.

65. Beurel E. The Bidirectional Relationship of Depression and Inflammation: Double Trouble / E. Beurel, M. Toups, C.B. Nemeroff // Neuron. - 2020. - Vol. 107. - № 2. - P. 234-256.

66. BDNF as a Biomarker in Diagnosis and Evaluation of Treatment for Schizophrenia and Depression / S. Peng [et al.]. - 2018. - Vol. 26. - № 143. - P. 127-136.

67. Colucci-D'Amato L. Neurotrophic Factor BDNF, Physiological Functions and Therapeutic Potential in Depression, Neurodegeneration and Brain Cancer / L. Colucci-D'Amato, L. Speranza, F. Volpicelli // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 20. -P. 7777.

68. Duman R.S. Altered Connectivity in Depression: GABA and Glutamate Neurotransmitter Deficits and Reversal by Novel Treatments / R.S. Duman, G. Sanacora, J.H. Krystal // Neuron. - 2019. - Vol. 102. - № 1. - P. 75-90.

69. Мосолов С.Н. Новый взгляд на патогенез депрессии: возможно ли появление быстродействующих антидепрессантов? / С.Н. Мосолов, Е.Ю. Федорова // Современная Терапия Психических Расстройств. - 2020. - № 3. - С. 2-10.

70. Daut R.A. Circadian regulation of depression: A role for serotonin / R.A. Daut, L.K. Fonken // Frontiers in Neuroendocrinology. - 2019. - Vol. 54. - P. 100746.

71. Mendoza J. Circadian insights into the biology of depression: Symptoms, treatments and animal models / J. Mendoza // Behavioural Brain Research. - 2019. - Vol. 376. - P. 112186.

72. The genetics of circadian rhythms, sleep and health / A. Jagannath [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2017. - Vol. 26. - № R2. - P. R128-R138.

73. Huang W.-J. Endocannabinoid system: Role in depression, reward and pain control (Review) / W.-J. Huang, W.-W. Chen, X. Zhang // Molecular Medicine Reports. - 2016. - Vol. 14. -№ 4. - P. 2899-2903.

74. Novel drug developmental strategies for treatment-resistant depression / Ё. Borbely [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 2022. - Vol. 179. - № 6. - P. 1146-1186.

75. Ketamine: The final frontier or another depressing end? / O.K. Sial [et al.] // Behavioural brain research. - 2020. - Vol. 383. - P. 112508.

76. Williams N.R. NMDA antagonist treatment of depression / N.R. Williams, A.F. Schatzberg // Current Opinion in Neurobiology. - 2016. - Vol. 36. - P. 112-117.

77. Animal models of major depression and their clinical implications / B. Czeh [et al.] // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 2016. - Vol. 64. - P. 293-310.

78. Planchez B. Animal models of major depression: drawbacks and challenges / B. Planchez, A. Surget, C. Belzung // Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996). - 2019. -Vol. 126. - № 11. - P. 1383-1408.

79. The Resident-intruder Paradigm: A Standardized Test for Aggression, Violence and Social Stress / J.M. Koolhaas [et al.] // Journal of Visualized Experiments : JoVE. - 2013. - № 77. -P. e4367.

80. Шабанов П.Д. Зоосоциальное поведение крыс / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2007. - Т. 5. - № 3. - С. 2-79.

81. Бахшалиева А.Я. Особенности развития депрессивного состояния у крыс с различным индивидуально-типологическим поведенческим статусом / А.Я. Бахшалиева // Нейрофизиология. - 2010. - Т. 42. - № 2. - С. 153-161.

82. Тюренков И.Н. Влияние фенибута на зоосоциальное поведение крыс с экспериментально вызванной недостаточностью половых гормонов / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, Робертус // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С. 14-15.

83. Методика комплексной оценки эмоционально-поведенческой активности крыс в условиях зоосоциального взаимодействия / В.И. Петров [и др.] // Актуальные вопросы медицины : Тезисы докладов 49-й научной сессии, Волгоград, 21-22 апреля 1994 года. - 1994. - С. 77-78.

84. Петров В.И. Создание и фармакология ноотропных и антидепрессивных препаратов на основе лигандов ВАК-рецепторов / В.И. Петров // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66. - № 2. - С. 20-23.

85. Основные результаты доклинического изучения субстанции 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, обладающего психотропной активностью / В.И. Петров [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3. - С. 13.

86. In vivo antidepressant efficacy of 3-substituted thietane-1, 1-dioxide derivative - a preliminary study for novel anti-depression therapy in neurological disorders / I.L. Nikitina [et al.] // CNS & Neurological Disorders - Drug Targets. - 2021. - Vol. 20. - № 10. - P. 982-995.

87. Abdel-Wahab B.F. Synthesis of sulfur-containing heterocycles via ring enlargement / B.F. Abdel-Wahab, S. Shaaban, G.A. El-Hiti // Molecular Diversity. - 2018. - Vol. 22. - № 2. - P. 517542.

88. Cascade reactions as efficient and universal tools for construction and modification of 6, 5-, 4 - and 3-membered sulfur heterocycles of biological relevance / P. Przybylski [et al.] // Tetrahedron.

- 2018. - Vol. 74. - № 44. - P. 6335-6365.

89. Smelling Sulfur: Copper and Silver Regulate the Response of Human Odorant Receptor OR2T11 to Low-Molecular-Weight Thiols / S. Li [et al.] // Journal of the American Chemical Society.

- 2016. - Vol. 138. - № 40. - P. 13281-13288.

90. Clapperton B.K. An olfactory recognition system in the ferret Mustela furo L. (Carnivora: Mustelidae) / B.K. Clapperton, E.O. Minot, D R. Crump // Animal Behaviour. - 1988. - Vol. 36. - № 2.

- P. 541-553.

91. Sullivan T.P. Use of predator odors as repellents to reduce feeding damage by herbivores : III. Montane and meadow voles (Microtus montanus andMicrotus pennsylvanicus) / T.P. Sullivan, D.R. Crump, D.S. Sullivan // Journal of Chemical Ecology. - 1988. - Vol. 14. - № 1. - P. 363-377.

92. Sullivan T.P. Influence of mustelid scent-gland compounds on suppression of feeding by snowshoe hares (Lepus americanus) / T.P. Sullivan, D.R. Crump // Journal of Chemical Ecology. - 1984.

- Vol. 10. - № 12. - P. 1809-1821.

93. Synthesis and biological activity of some thioglycidyl and thietanyl esters of pentavalent phosphorus acids / B.A. Arbuzov [et al.] // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of chemical science. - 1971. - Vol. 20. - № 10. - P. 2091-2094.

94. Development and Uses of Alitame / R.C. Glowaky [et al.] // Sweeteners : ACS Symposium Series. - American Chemical Society, 1991. - Vol. 450. - 450. - P. 57-67.

95. Synthesis and anti-HIV activity of D- and L-thietanose nucleosides / H. Choo [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2006. - Vol. 49. - № 5. - P. 1635-1647.

96. Синтез и гемореологическая активность 8-аминозамещенных 3-метил-7-(1, 1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинов / Ю.В. Шабалина [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - № 5. - С. 20-23.

97. Влияние новых производных тиетан-1,1-диоксида на некоторые медиаторные системы мозга / О.А. Иванова [и др.] // Казанский Медицинский Журнал. - 2012. - Т. 93. - № 1.

- С. 108-112.

98. Об утверждении Ветеринарных правил перемещения, хранения, переработки и утилизации биологических отходов от 26 октября 2020 - docs.cntd.ru [Электронный ресурс]. -URL: https://docs.cntd.ru/document/566144088 (дата обращения: 03.04.2023).

99. Porsolt R.D. Animal model of depression / R.D. Porsolt // Biomedicine. - 1979. -Vol. 30. - № 3. - P. 139-140.

100. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели "депрессивного" состояния / Е.В. Щетинин [и др.] // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 1989. - Т. 39. - № 5. - С. 958-964.

101. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170 / Р.А. Габидуллин [и др.]. - М., 2008.

102. Cryan J.F. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: review of pharmacological and genetic studies in mice / J.F. Cryan, C. Mombereau, A. Vassout // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2005. - Vol. 29. - № 4-5. - P. 571-625.

103. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice / L. Steru [et al.] // Psychopharmacology. - 1985. - Vol. 85. - № 3. - P. 367-370.

104. Slattery D.A. The Ups and Downs of Modelling Mood Disorders in Rodents / D.A. Slattery, J.F. Cryan // ILAR Journal. - 2014. - Vol. 55. - № 2. - P. 297-309.

105. Вальдман А.В. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения / А.В. Вальдман, В.П. Пошивалов. - Л.: Медицина, 1984. - 208 с.

106. Determination of motor activity and anxiety-related behaviour in rodents: methodological aspects and role of nitric oxide / N. Sestakova [et al.] // Interdisciplinary Toxicology. - 2014. - Vol. 6.

- № 3. - P. 126-135.

107. QSAR modelling of rat acute toxicity on the basis of PASS prediction / A. Lagunin [et al.] // Molecular informatics. - 2011. - Vol. 30. - № 2-3. - P. 241-250.

108. Daina A. SwissADME: A free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules / A. Daina, O. Michielin, V. Zoete // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - №1. - P. 42717.

109. DataWarrior: An Open-Source Program For Chemistry Aware Data Visualization And Analysis / T. Sander [et al.] // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2015. - Vol. 55. - № 2.

- P. 460-473.

110. Sander T. Molecular Properties Prediction - Osiris Property Explorer [Электронный ресурс]. - URL: https://www.organic-chemistry.org/prog/peo/ (дата обращения: 11.07.2019).

111. Lipinski C.A. Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability / C.A. Lipinski // Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. - 2000. -Vol. 44. - № 1. - P. 235-249.

112. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C.A. Lipinski [et al.] // Advanced Drug Delivery Reviews. -2001. - Vol. 46. - № 1-3. - P. 3-26.

113. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates / D.F. Veber [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2002. - Vol. 45. - №. 12. - P. 2615-2623.

114. Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности / В.Б. Прозоровский // Фармакология и токсикология. - 1962. - Т. 25. - № 1. - С. 115-119.

115. Машковский М.Д. Фармакология антидепрессантов / М.Д. Машковский, Н.И. Андреева, А.И. Полежаева ил. 2. - Москва: Медицина, 1983. - 240 с.

116. Involvement of the central monoaminergic system in the antidepressant-like effect of catalpol in mice / J. Wang [et al.] // Bioscience Trends. - 2014. - Vol. 8. - № 5. - P. 248-252.

117. Bourin M. Is it possible to predict the activity of a new antidepressant in animals with simple psychopharmacological tests? / M. Bourin // Fundamental & Clinical Pharmacology. - 1990. -Vol. 4. - № 1. - P. 49-64.

118. Involvement of monoaminergic systems in the antidepressant-like effect of Eugenia brasiliensis Lam. (Myrtaceae) in the tail suspension test in mice / A.R.S. Colla [et al.] // Journal of Ethnopharmacology. - 2012. - Vol. 143. - № 2. - P. 720-731.

119. Antidepressant potential of novel flavonoids derivatives from sweet violet (Viola odorata L): Pharmacological, biochemical and computational evidences for possible involvement of serotonergic mechanism / N. Karim [et al.] // Fitoterapia. - 2018. - Vol. 128. - P. 148-161.

120. Withdrawal from repeated administration of a low dose of reserpine induced opposing adaptive changes in the noradrenaline and serotonin system function: a behavioral and neurochemical ex vivo and in vivo studies in the rat / L. Antkiewicz-Michaluk [et al.] // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 2015. - Vol. 57. - P. 146-154.

121. Antidepressant-Like Effects of Gyejibokryeong-hwan in a Mouse Model of Reserpine-Induced Depression / B.-K. Park [et al.] // Biomed Research International. - 2018. - P. 5845491.

122. Update in the methodology of the chronic stress paradigm: internal control matters / T. Strekalova [et al.] // Behavioral and Brain Functions. - 2011. - Vol. 7. - № 1. - P. 9.

123. The AT1 Receptor Antagonist Losartan Does Not Affect Depressive-Like State and Memory Impairment Evoked by Chronic Stressors in Rats / W. Costa-Ferreira [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2019. - Vol. 10. - P. 705.

124. Paxinos G. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates: Hard Cover Edition. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates / G. Paxinos, C. Watson. - Elsevier, 2006. - 451 p.

125. Использование теста зоосоциального взаимодействия для характеристики молекул с антидепрессивной активностью / Г.Г. Гайсина [и др.] // Вестник Башкирского государственного медицинского университета: сбор-ник материалов 83-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины», часть 2, Уфа, 23 апреля 2018 г. - 2018. - № S3-2. - С. 1655-1659.

126. White S. Basic & Clinical Biostatistics: Fifth Edition. Basic & Clinical Biostatistics / S. White. - McGraw-Hill Education, 2019. - 368 p.

127. OECD. Harmonised Integrated Classification System for Human Health and Environmental Hazards of Chemical Substances and Mixtures / OECD. - Paris: Organisation for Economic Co-operation and Development, 2002.

128. Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ / К.К. Сидоров. - М.: Медицина, 1973. - 47 с.

129. Scaling-up treatment of depression and anxiety: a global return on investment analysis / D. Chisholm [et al.] // The Lancet Psychiatry. - 2016. - Vol. 3. - № 5. - P. 415-424.

130. Depression and Other Common Mental Disorders: Global Health Estimates. - Geneva: World Health Organization, 2017.

131. Мосолов С.Н. Дифференцированный подход к применению антидепрессантов / С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова // Современная Терапия Психических Расстройств. - 2013. - № 3.

- С. 2-10.

132. Petkovic A. Encore: Behavioural animal models of stress, depression and mood disorders / A. Petkovic, D. Chaudhury // Frontiers in Behavioral Neuroscience. - 2022. - Vol. 16. - P. 931964.

133. Kulkarni S.K. Effect of various classes of antidepressants in behavioral paradigms of despair / S.K. Kulkarni, A. Dhir // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.

- 2007. - Vol. 31. - № 6. - P. 1248-1254.

134. Factors influencing behavior in the forced swim test / O.V. Bogdanova [et al.] // Physiology & behavior. - 2013. - Vol. 118. - P. 227-239.

135. Nikitina I.L. Neuropharmacological characteristics of antidepressant action of a new 3-substituted thietane-1,1-dioxide derivative / I.L. Nikitina, G.G. Gaisina // Research Results in Pharmacology. - 2021. - Vol. 7(3). - P. 63-71.

136. Nikitina I.L. The mechanism of antidepressant action of a new 3-substituted thiethane-1,1-dioxide derivative in tests of neuropharmacological interaction / I.L. Nikitina, G.G. Gaisina, A.V. Samorodov // Research Results in Pharmacology. - 2022. - Vol. 8. - № 4. - P. 175-183.

137. Norepinephrine-deficient mice lack responses to antidepressant drugs, including selective serotonin reuptake inhibitors / J.F. Cryan [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. - Vol. 101. - № 21. - P. 8186-8191.

138. R-fluoxetine increases extracellular DA, NE, as well as 5-HT in rat prefrontal cortex and hypothalamus: an in vivo microdialysis and receptor binding study / S. Koch [et al.] // Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 2002. - Vol. 27. - № 6. - P. 949-959.

139. Behavioral and neurochemical effects induced by reserpine in mice / C.M. de Freitas [et al.] // Psychopharmacology. - 2016. - Vol. 233. - № 3. - P. 457-467.

140. Stahl S.M. Stahl's essential psychopharmacology : neuroscientific basis and practical application / S.M. Stahl. - 4th Edition. - Cambridge University Press, 2013. - 628 p.

141. Wadenberg M.L. Serotonergic mechanisms in neuroleptic-induced catalepsy in the rat / M L. Wadenberg // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 1996. - Vol. 20. - № 2. - P. 325-339.

142. Nikitina I.L. Involvement of monoaminergic system in the antidepressant effect of 3-substituted thietane-1,1-dioxide derivative / I.L. Nikitina, G.G. Gaisina // Research Results in Pharmacology. - 2022. - Vol. 8. - № 2. - P. 87-94.

143. Carr G.V. The role of serotonin receptor subtypes in treating depression: a review of animal studies / G.V. Carr, I. Lucki // Psychopharmacology. - 2011. - Vol. 213. - № 2-3. - P. 265-287.

144. Cryan J.F. Assessing substrates underlying the behavioral effects of antidepressants using the modified rat forced swimming test / J.F. Cryan, R.J. Valentino, I. Lucki // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2005. - Vol. 29. - № 4-5. - P. 547-569.

145. Strain differences of dopamine receptor levels and dopamine related behaviors in rats / S. Zamudio [et al.] // Brain Research Bulletin. - 2005. - Vol. 65. - № 4. - P. 339-347.

146. Anti-depressant effect of cerebrolysin in reserpine-induced depression in rats: Behavioral, biochemical, molecular and immunohistochemical evidence / S.A. El-Marasy [et al.] // Chemico-Biological Interactions. - 2021. - Vol. 334. - P. 109329.

147. Neuroprotective role of Bacopa monnieri extract in modulating depression in an experimental rat model / A.M. Zaazaa [et al.] // Journal of Affective Disorders. - 2022. - Vol. 308. -P. 229-235.

148. Duclot F. Epigenetic mechanisms underlying the role of brain-derived neurotrophic factor in depression and response to antidepressants / F. Duclot, M. Kabbaj // Journal of Experimental Biology. - 2015. - Vol. 218. - № 1. - P. 21-31.

149. Дробижев М.Ю. Патогенетическая фармакотерапия фобических тревожных расстройств и состояний, обусловленных стрессом / М.Ю. Дробижев, А.В. Федотова, С.В. Кикта // Профилактическая медицина. - 2013. - Т. 16. - № 4. - С. 34-39.

СПИСОК РИСУНКОВ

Рисунок 1 - Дизайн теста резерпин-индуцированных гипотермии, птоза, акинезии...................43

Рисунок 2 - Дизайн теста резерпин-индуцированных гипотермии, птоза, акинезии...................44

Рисунок 3 - Дизайн теста с 5-окситриптофаном...............................................................................45

Рисунок 4 - Дизайн теста клонидин-индуцированной гипотермии................................................46

Рисунок 5 - Дизайн теста галоперидоловой каталепсии..................................................................46

Рисунок 6 - Дизайн теста с леводопой...............................................................................................47

Рисунок 7 - Дизайн теста с апоморфином.........................................................................................48

Рисунок 8 - Дизайн тестов с ареколином (А) и пикротоксином (Б)...............................................49

Рисунок 9 - Дизайн теста с антагонистами.......................................................................................50

Рисунок 10 - Дизайн модели депрессивно-подобного состояния у крыс «резерпиновая депрессия».............................................................................................................................................52

Рисунок 11 - Дизайн модели депрессивно-подобного состояния у крыс «резидент-интрудер» . 56

Рисунок 12 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на длительность иммобилизации в тесте «принудительное плавание» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам.....................................................................................................................66

Рисунок 13 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на индекс депрессивности в тесте «принудительное плавание» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам.....................................................................................................................67

Рисунок 14 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на длительность активного плавания в тесте «принудительное плавание» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам..................................................................................................................... 67

Рисунок 15 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на длительность пассивного плавания в тесте «принудительное плавание» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам..................................................................................................................... 68

Рисунок 16 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на количество выскакиваний при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам ........................... 68

Рисунок 17 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на длительность иммобилизации в тесте «подвешивание за хвост» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам.....................................................................................................................................69

Рисунок 18 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на индекс депрессивности в тесте «принудительное плавание» при длительном (14-кратном) внутрибрюшинном введении мышам-самцам...................................................................................71

Рисунок 19 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на длительность иммобилизации в тесте «принудительное плавание» при длительном (14-кратном) внутрибрюшинном введении мышам-самцам...................................................................................71

Рисунок 20 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на длительность иммобилизации в тесте «подвешивание за хвост» при длительном (14-кратном) внутрибрюшинном введении мышам-самцам...................................................................................72

Рисунок 21 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на длительность активного плавания в тесте «принудительное плавание» при длительном (14-кратном) внутрибрюшинном введении мышам-самцам...................................................................................72

Рисунок 22 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на длительность пассивного плавания в тесте «принудительное плавание» при длительном (14-кратном) внутрибрюшинном введении мышам-самцам...................................................................................73

Рисунок 23 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на количество выскакиваний при длительном (14-кратном) внутрибрюшинном введении мышам-самцам......73

Рисунок 24 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на время нахождения в закрытых рукавах лабиринта в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам...................................................................................77

Рисунок 25 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на количество заходов в открытые рукава лабиринта в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам...................................................................................77

Рисунок 26 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на количество свешиваний с открытых рукавов лабиринта в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам....................................................78

Рисунок 27 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на время нахождения в закрытых рукавах лабиринта в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам...................................................................................78

Рисунок 28 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на количество выглядываний из закрытых рукавов лабиринта в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам....................................................79

Рисунок 29 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на количество заходов в закрытые рукава лабиринта в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам...................................................................................79

Рисунок 30 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на время нахождения в центре лабиринта в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам...................................................................................80

Рисунок 31 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на длительность латентного периода реакции в тесте «горячая пластина» через 30 минут после однократного внутрибрюшинного введения мышам-самцам..................................................................................81

Рисунок 32 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на длительность латентного периода реакции в тесте «горячая пластина» через 45 минут после однократного внутрибрюшинного введения мышам-самцам..................................................................................81

Рисунок 33 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на длительность латентного периода реакции в тесте «горячая пластина» через 60 минут после однократного внутрибрюшинного введения мышам-самцам..................................................................................82

Рисунок 34 - Влияние 3-этокситиетан-1,1-диоксида (Н199/1) на индекс депрессивности (А) и длительность иммобилизации (Б) в тесте «принудительное плавание» при длительном (14-кратном) внутрибрюшинном введении мышам-самцам в дозах 0,9-51,3 мг/кг.............................86

Рисунок 35 - Влияние Н199/1 на изменение температуры тела при введении соединения через 4 часа после резерпина (по схеме J. Wang и соавт. [143])...................................................................88

Рисунок 36 - Влияние Н199/1 на выраженность птоза при введении соединения через 4 часа после резерпина (по схеме J. Wang и соавт. [143])......................................................................................89

Рисунок 37 - Влияние Н199/1 на продолжительность акинезии при введении соединения через 4 часа после резерпина (по схеме J. Wang и соавт. [143])...................................................................90

Рисунок 38 - Влияние Н199/1 на изменение температуры тела при введении соединения через 18 часов после резерпина (по схеме M. Bourin [49]).............................................................................91

Рисунок 39 - Влияние Н199/1 на выраженность птоза при введении соединения через 18 часов после резерпина (по схеме M. Bourin [49])........................................................................................92

Рисунок 40 - Влияние Н199/1 на продолжительность акинезии при введении соединения через 18 часов после резерпина (по схеме M. Bourin [49])........................................................................93

Рисунок 41 - Влияние Н199/1 на выраженность 5-окситриптофанового гиперкинеза (300 мг/кг) ................................................................................................................................................................94

Рисунок 42 - Влияние Н199/1 на выраженность гипотермии, вызванной введением клонидина95

Рисунок 43 - Влияние Н199/1 на суммарную длительность каталепсии при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам в тесте с галоперидолом........................................96

Рисунок 44 - Влияние Н199/1 на выраженность гипотермии, вызванной введением низкой дозы леводопы (140 мг/кг)............................................................................................................................97

Рисунок 45 - Влияние Н199/1 на выраженность апоморфиновой гипотермии.............................98

Рисунок 46 - Влияние Н199/1 на латентный период пикротоксиновых судорог........................100

Рисунок 47 - Влияние Н199/1 на длительность иммобилизации в тесте «принудительное плавание» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам в тесте с антагонистами.....................................................................................................................................101

Рисунок 48 - Влияние Н199/1 на индекс депрессивности в тесте «принудительное плавание» при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам в тесте с антагонистами...............102

Рисунок 49 - Влияние Н199/1 на длительность иммобилизации у крыс с резерпиновой депрессией в тесте «принудительное плавание» на +12 сутки..........................................................................103

Рисунок 50 - Влияние Н199/1 на потребление сахарозы у крыс с резерпиновой депрессией ... 107

Рисунок 51 - Влияние Н199/1 на предпочтение сахарозы у крыс с резерпиновой депрессией на 0, +6 и +12 сутки.....................................................................................................................................108

Рисунок 52 - Влияние Н199/1 на состояние шерсти у крыс с резерпиновой депрессией на 0, +6 и +12 сутки.............................................................................................................................................109

Рисунок 53 - Влияние Н199/1 на массу тела крыс с резерпиновой депрессией..........................110

Рисунок 54 - Влияние Н199/1 на весовые коэффициенты внутренних органов крыс с резерпиновой депрессией..................................................................................................................111

Рисунок 55 - Влияние Н199/1 на содержание мозгового нейротрофического фактора в гиппокампе крыс на фоне резерпиновой депрессии.......................................................................114

Рисунок 56 - Гиппокамп головного мозга контрольных и опытных крыс с резерпиновой депрессией (зоны СА1, СА2, СА3, СА4 и зубчатая извилина)......................................................116

Рисунок 57 - Гиппокамп головного мозга контрольных и опытных крыс с резерпиновой депрессией (зоны СА1, СА2, СА3, СА4 и зубчатая извилина)......................................................119

Рисунок 58 - Гиппокамп головного мозга контрольных и опытных крыс с резерпиновой депрессией (зоны СА1, СА2, СА3, СА4 и зубчатая извилина)......................................................121

Рисунок 59 - Влияние Н199/1 (А, серия 1) и флуоксетина (Б, серия 2) на длительность иммобилизации крыс-интрудеров, подвергнутых социальному стрессу, в тесте «принудительное плавание»............................................................................................................................................123

Рисунок 60 - Влияние Н199/1 (А, серия 1) и флуоксетина (Б, серия 2) на показатели теста «открытое поле» у крыс- интрудеров, подвергнутых социальному стрессу...............................124

Рисунок 61 - Влияние Н199/1 на показатели теста «приподнятный крестообразный лабиринт» у крыс- интрудеров, подвергнутых социальному стрессу (серия 1)................................................126

Рисунок 62 - Влияние флуоксетина на показатели теста «приподнятный крестообразный лабиринт» у интрудеров, подвергнутых социальному стрессу (серия 2).....................................127

Рисунок 63 - Влияние Н199/1 на поведение крыс-интрудеров в ходе конфронтации с резидентами при 24-кратном внутрибрюшинном введении................................................................................133

Рисунок 64 - Влияние Н199/1 на структуру поведения интрудеров в ходе конфронтаций с резидентами при 24-кратном внутрибрюшинном введении..........................................................134

Рисунок 65 - Влияние флуоксетина на поведение крыс-интрудеров в ходе конфронтаций с резидентами при 24-кратном внутрибрюшинном введении..........................................................136

Рисунок 66 - Влияние флуоксетина на структуру поведения интрудеров в ходе конфронтаций с резидентами при 24-кратном внутрибрюшинном введении..........................................................137

Рисунок 67 - Влияние Н199/1 на массу тела крыс-интрудеров, подвергнутых социальному стрессу (серия 1).................................................................................................................................139

Рисунок 68 - Влияние флуоксетина на массу тела интрудеров, подвергнутых социальному стрессу (серия 2).................................................................................................................................140

Рисунок 69 - Влияние Н199/1 на массу внутренних органов крыс, подвергнутых социальному стрессу (серия 1).................................................................................................................................141

Рисунок 70 - Влияние флуоксетина на массу внутренних органов крыс, подвергнутых социальному стрессу (серия 2)..........................................................................................................141

Рисунок 71 - Влияние Н199/1 на групповое потребление корма интрудерами, подвергнутыми социальному стрессу..........................................................................................................................142

Рисунок 72 - Влияние флуоксетина на групповое потребление корма интрудерами, подвергнутыми социальному стрессу..............................................................................................143

СПИСОК ТАБЛИЦ

Таблица 1 - Виды активности, проявляемые тиетансодержащими соединениями......................32

Таблица 2 - Лабораторные шифры, структурные формулы, химические названия, брутто-формулы, молекулярные массы исследуемых производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида ................................................................................................................................................................ 37

Таблица 3 - Результаты прогноза острой токсичности производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида при внутрибрюшинном и пероральном введении крысам в онлайн-сервисе «GUSAR» ................................................................................................................................................................ 59

Таблица 4 - Прогноз токсических рисков, физико-химических и фармакокинетических свойств, «drug-likeness» и «drug-score» производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида («Osiris DataWarrior», «Osiris Property Explorer», «SwissADME»)................................................................61

Таблица 5 - Параметры острой токсичности производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида при внутрибрюшинном введении мышам-самцам ........................................................................... 64

Таблица 6 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на длительность удержания на вращающемся стержне в тесте «ротарод» при однократном внутрибрюшинном введения мышам-самцам ..................................................................................................................... 83

Таблица 7 - Влияние Н199/1 на латентный период, длительность и интенсивность ареколинового тремора..................................................................................................................................................99

Таблица 8 - Влияние Н199/1 на показатели теста «открытое поле» у крыс с резерпиновой депрессией на +13 сутки....................................................................................................................104

Таблица 9 - Влияние Н199/1 на показатели теста «приподнятый крестообразный лабиринт» у крыс с резерпиновой депрессией на +13 сутки...............................................................................106

Таблица 10 - Влияние Н199/1 на биохимические показатели сыворотки крови у крыс с резерпиновой депрессией..................................................................................................................112

Таблица 11 - Морфометрические показатели структурных особенностей гиппокампа головного мозга крыс контрольной и опытных групп......................................................................................117

Таблица 12 - Влияние Н199/1 на относительную плотность GFAP(+)-клеток (в %) в гиппокампе головного мозга крыс с резерпиновой депрессией.........................................................................118

Таблица 13 - Влияние Н199/1 на относительную плотность Bcl-2(+)-клеток (в %) в гиппокампе головного мозга крыс с резерпиновой депрессией.........................................................................120

Таблица 14 - Параметры острой токсичности производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида при однократном внутрибрюшинном введении мышам - самцам...............................................147

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Таблица А1 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на показатели теста «открытое поле» при однократном

внутрибрюшинном введении мышам-самцам

Группа Количество паттернов ЭТ ОИА

груминг стойка с упором стойка норка обнюхивание перемещение движение на месте сидит

Контроль 2,5 (0,5-6,0) п=12 27,0 (18,0-40,0) п=12 0,0 (0,0-1,0) п=12 5,0 (1,5-7,5) п=12 68,0 (54,0-78,5) п=12 49,5 (31,5-87,0) п=12 2,0 (0,5-3,5) п=12 2,5 (0,5-4,5) п=12 36,5 (22,5-42,0) п=12 130,0 (92,0-172,5) п=12

Амитриптилин 10 мг/кг 0,0 (0,0-1,0) п=6 26,5 (4,0-34,0) п=6 0,5 (0,0-2,0) п=6 2,5 (0,0-7,0) п=6 69,5 (49,0-74,0) п=6 105,5 (56,0-154,0) п=6 2,5 (1,0-4,0) п=6 0,0 (0,0-3,0) п=6 29,5 (10,0-34,0) п=6 183,5 (106,0-230,0) п=6

Флуоксетин 10 мг/кг 3,0 (0,0-5,0) п=6 11,0 (0,0-28,0) п=6 0,0 (0,0-5,0) п=6 0,0* (0,0-1,0) п=6 73,0 (60,0-107,0) п=6 81,0 (35,0-128,0) п=6 2,0 (2,0-3,0) п=6 1,0 (0,0-2,0) п=6 20,5 (2,0-35,0) п=6 155,5 (90,0-236,0) п=6

Н17 2 мг/кг 3,5 (1,0-6,0) п=6 33,0 (23,0-35,0) п=6 5,5 (0,0-14,0) п=6 3,0 (2,0-6,0) п=6 71,5 (55,0-75,0) п=6 66,5 (52,0-107,) п=6 1,0 (1,0-2,0) п=6 1,5 (0,0-3,0) п=6 40,0 (25,0-50,0) п=6 135,0 (132,0-184,0) п=6

Н17 5,2 мг/кг 1,0 (1,0-2,0) п=6 41,0 (14,0-51,0) п=6 6,5* (1,0-10,0) п=6 0,5 (0,0-5,0) п=6 63,0 (56,0-68,0) п=6 95,5 (38,0-140,0) п=6 1,5 (0,0-4,0) п=6 0,0 (0,0-6,0) п=6 50,0 (18,0-62,0) п=6 162,5 (95,0-213,0) п=6

Н121 2 мг/кг 1,0 (0,0-1,0) п=6 31,5 (18,0-39,0) п=6 1,5 (1,0-4,0) п=6 2,0 (1,0-6,0) п=6 65,5 (57,0-81,0) п=6 88,5 (77,0-101,0) п=6 2,0 (1,0-2,0) п=6 1,5 (0,0-6,0) п=6 35,5 (26,0-45,0) п=6 161,0 (127,0-178,0) п=6

Н121 6 мг/кг 3,0 (1,0-4,0) п=6 23,0 (19,0-34,0) п=6 1,0 (1,0-3,0) п=6 5,0 (5,0-6,0) п=6 56,0 (47,0-78,0) п=6 58,5 (27,0-76,0) п=6 1,0 (0,0-5,0) п=6 3,0 (0,0-5,0) п=6 25,5 (21,0-40,0) п=6 111,5 (93,0-173,0) п=6

Н123 2 мг/кг 2,0 (0,0-3,0) п=6 34,5 (13,0-54,0) п=6 0,0 (0,0-5,0) п=6 3,5 (1,0-5,0) п=6 74,0 (69,0-86,0) п=6 72,5 (65,0-91,0) п=6 1,0 (0,0-2,0) п=6 0,0 (0,0-2,0) п=6 38,5 (15,0-60,0) п=6 155,5 (147,0-184,0) п=6

Н123 6 мг/кг 2,0 (1,0-3,0) п=6 22,5 (1,0-36,0) п=6 3,5 (0,0-9,0) п=6 2,5 (0,0-5,0) п=6 57,5 (42,0-66,0) п=6 57,0 (29,0-77,0) п=6 0,0* (0,0-0,0) п=6 2,0 (0,0-4,0) п=6 26,5 (1,0-45,0) п=6 119,5 (87,0-147,0) п=6

Продолжение таблицы

Группа Количество паттернов ЭТ ОИА

груминг стойка с упором стойка норка обнюхивание перемещение движение на месте сидит

Н199/1 2 мг/кг 4,0 (1,0-4,0) п=6 25,5 (15,0-36,0) п=6 0,0 (0,0-0,0) п=6 2,0 (1,0-3,0) п=6 66,0 (54,0-82,0) п=6 66,0 (43,0-83,0) п=6 0,0* (0,0-0,0) п=6 2,0 (0,0-5,0) п=6 27,0 (15,0-39,0) п=6 135,5 (104,0-161,0) п=6

Н199/1 4,9 мг/кг 0,5 (0,0-2,0) п=6 35,5 (13,0-43,0) п=6 3,5* (1,0-6,0) п=6 1,5 (1,0-8,0) п=6 74,5 (52,0-97,0) п=6 93,0 (85,0-120,0) п=6 0,0* (0,0-0,0) п=6 1,5 (0,0-3,0) п=6 42,0 (14,0-51,0) п=6 179,5 (138,0-203,0) п=6

Н214 2 мг/кг 0,0 (0,0-1,0) п=6 28,0 (6,0-33,0) п=6 0,0 (0,0-1,0) п=6 3,0 (1,0-6,0) п=6 87,0 (80,0-99,0) п=6 76,5 (57,0-87,0) п=6 1,0 (1,0-1,0) п=6 0,0* (0,0-0,0) п=6 28,5 (10,0-34,0) п=6 165,0 (151,0-185,0) п=6

Н214 5,7 мг/кг 0,0* (0,0-1,0) п=6 37,0 (29,0-47,0) п=6 1,0 (0,0-3,0) п=6 3,0 (2,0-7,0) п=6 87,0 (76,0-91,0) п=6 95,5 (44,0-103,0) п=6 0,0 (0,0-1,0) п=6 0,0* (0,0-0,0) п=6 43,0 (32,0-47,0) п=6 183,5 (131,0-197,0) п=6

Н215 2 мг/кг 1,0 (0,0-2,0) п=6 26,5 (26,0-42,0) п=6 1,0 (0,0-6,0) п=6 4,0 (2,0-5,0) п=6 66,5 (50,0-84,0) п=6 86,0 (70,0-99,0) п=6 1,5 (0,0-2,0) п=6 0,0 (0,0-1,0) п=6 34,0 (32,0-43,0) п=6 155,0 (125,0-207,0) п=6

Н215 7,7 мг/кг 1,5 (1,0-2,0) п=6 41,0 (22,0-49,0) п=6 1,5 (0,0-4,0) п=6 5,5 (0,0-9,0) п=6 72,5 (52,0-77,0) п=6 84,5 (68,0-123,0) п=6 1,0 (0,0-1,0) п=6 0,0 (0,0-5,0) п=6 45,0 (22,0-53,0) п=6 165,0 (120,0-215,0) п=6

Н216 2 мг/кг 1,0 (0,0-3,0) п=6 17,0 (5,0-34,0) п=6 0,0 (0,0-2,0) п=6 1,5 (1,0-3,0) п=6 78,0 (71,0-86,0) п=6 75,0 (62,0-86,0) п=6 1,0 (0,0-2,0) п=6 0,0* (0,0-0,0) п=6 19,5 (7,0-34,0) п=6 151,5 (131,0-194,0) п=6

Н216 8,8 мг/кг 1,5 (1,0-3,0) п=6 33,0 (15,0-39,0) п=6 2,0 (0,0-4,0) п=6 5,0 (1,0-9,0) п=6 74,0 (68,0-78,0) п=6 77,5 (64,0-130,0) п=6 0,5 (0,0-2,0) п=6 0,0* (0,0-0,0) п=6 36,5 (21,0-42,0) п=6 159,5 (132,0-215,0) п=6

Н222 2 мг/кг 1,5 (1,0-3,0) п=6 37,0 (28,0-39,0) п=6 1,0 (0,0-3,0) п=6 4,0 (3,0-6,0) п=6 71,0 (68,0-84,0) п=6 55,5 (45,0-88,0) п=6 1,0 (1,0-2,0) п=6 0,0 (0,0-2,0) п=6 39,5 (31,0-45,0) п=6 133,0 (116,0-176,0) п=6

Н222 6,4 мг/кг 1,5 (1,0-3,0) п=6 23,5 (2,0-35,0) п=6 0,5 (0,0-2,0) п=6 3,0 (0,0-3,0) п=6 55,5 (42,0-87,0) п=6 60,5 (30,0-97,0) п=6 0,0 (0,0-2,0) п=6 2,5 (0,0-3,0) п=6 25,5 (3,0-35,0) п=6 110,0 (90,0-187,0) п=6

Таблица А2 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на показатели теста «открытое поле» при 14-кратном

внутрибрюшинном введении мышам-самцам в дозе 2 мг/кг (серия 1)

Группа количество паттернов ЭТ ОИА

груминг стойка с упором стойка норка обнюхивание перемещение движение на месте сидит

Контроль 2,0 (1,0-3,0) n=17 17,0 (7,0-23,0) п=17 0,0 (0,0-1,0) n=17 1,0 (0,0-3,0) n=17 47,0 (42,0-54,0) n=17 35,0 (26,0-39,0) n=17 1,0 (1,0-3,0) п=17 9,0 (6,0-10,0) n=17 19,0 (12,0-24,0) n=17 84,0 (73,0-99,0) n=17

Амитриптилин 10 мг/кг 0,0* (0,0-1,0) n=10 11,0 (10,0-15,0) п=10 0,0 (0,0-0,0) n=10 0,0* (0,0-1,0) n=10 44,5 (40,0-65,0) n=10 39,0 (34,0-59,0) n=10 1,5 (1,0-2,0) п=10 3,5* (3,0-8,0) n=10 12,5 (10,0-17,0) n=10 93,0 (78,0-108,0) n=10

Флуоксетин 10 мг/кг 3,0 (1,0-4,0) n=10 16,0 (11,0-20,0) п=10 0,0 (0,0-0,0) n=10 0,0* (0,0-0,0) n=10 56,5 (46,0-69,0) n=10 35,0 (32,0-59,0) n=10 2,0 (1,0-4,0) п=10 8,0 (6,0-10,0) n=10 18,5 (16,0-24,0) n=10 92,0 (72,0-128,0) n=10

Н121 2 мг/кг 1,0 (1,0-1,0) n=9 24,0 (12,0-28,0) п=9 0,0 (0,0-1,0) n=9 2,0 (1,0-2,0) n=9 51,0 (43,0-55,0) n=9 50,0 (38,0-69,0) n=9 1,0 (0,0-1,0) п=9 3,0* (1,0-6,0) n=9 25,0 (16,0-29,0) n=9 110,0 (88,0-130,0) n=9

Н123 2 мг/кг 1,5 (1,0-2,0) n=10 27,0 (7,0-38,0) п=10 0,0 (0,0-2,0) n=10 2,0 (1,0-5,0) n=10 56,5 (52,0-72,0) n=10 67,5* (37,0-85,0) n=10 3,0 (2,0-5,0) п=10 3,5* (2,0-6,0) n=10 31,5 (11,0-41,0) n=10 130,5* (94,0-159,0) n=10

Н199/1 2 мг/кг 2,0 (1,0-2,0) n=9 28,0 (3,0-36,0) п=9 0,0 (0,0-0,0) n=9 3,0 (0,0-4,0) n=9 55,0 (45,0-62,0) n=9 48,0 (22,0-65,0) n=9 3,0 (0,0-8,0) п=9 8,0 (7,0-9,0) n=9 29,0 (13,0-38,0) n=9 107,0 (67,0-133,0) n=9

Н214 2 мг/кг 2,5 (0,5-5,0) n=8 22,0 (12,5-31,5) п=8 1,0 (0,0-1,5) n=8 3,5 (0,5-4,5) n=8 60,0 (51,5-73,0) n=8 57,0 (32,0-64,0) n=8 1,5 (0,5-2,5) п=8 8,0 (6,5-9,5) n=8 25,5 (16,5-33,5) n=8 126,0* (84,5-138,0) n=8

Н215 2 мг/кг 2,5 (1,0-4,0) n=8 18,0 (10,5-26,5) п=8 0,0 (0,0-0,0) n=8 1,0 (0,5-2,5) n=8 60,5 (50,5-67,0) n=8 49,0 (25,0-66,0) n=8 4,0 (2,0-5,5) п=8 8,5 (6,0-11,5) n=8 22,5 (17,0-29,5) n=8 106,5 (82,5-132,0) n=8

Н216 2 мг/кг 3,0 (1,0-3,0) n=10 15,5 (8,0-21,0) п=10 0,0 (0,0-0,0) n=10 1,5 (1,0-2,0) n=10 54,0 (43,0-65,0) n=10 38,5 (20,0-51,0) n=10 3,0 (2,0-7,0) п=10 8,5 (8,0-10,0) n=10 19,0 (13,0-30,0) n=10 92,0 (69,0-109,0) n=10

Н222 2 мг/кг 2,0 (1,0-2,0) n=10 7,5 (2,0-12,0) п=10 0,0 (0,0-0,0) n=10 0,0* (0,0-0,0) n=10 42,5 (29,0-73,0) n=10 27,5 (22,0-44,0) n=10 0,5 (0,0-4,0) п=10 8,5 (5,0-10,0) n=10 10,0 (4,0-16,0) n=10 69,0 (51,0-130,0) n=10

Примечание - в таблице приведены медианы групп, межквартильный интервал и количество животных (п) в группе; * р<0,05 для и-критерия Манна-Уитни по сравнению с контролем

Таблица А3 - Влияние производных 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида на показатели теста «открытое поле» при 14-кратном внутрибрюшинном введении мышам-самцам в дозах, эквимолярных 10 мг/кг амитриптилина (серия 2)

Группа количество паттернов ЭТ ОИА

груминг стойка с упором стойка норка обнюхивание перемещение движение на месте сидит

Контроль 3,0 (2,0-5,0) n=17 20,0 (13,0-27,0) п=17 1,0 (0,0-4,0) n=17 2,0 (1,0-4,0) n=17 59,0 (56,0-65,0) n=17 55,0 (26,0-63,0) n=17 3,0 (1,0-5,0) п=17 2,0 (0,0-4,0) n=17 26,0 (16,0-33,0) n=17 115,0 (86,0-128,0) n=17

Амитриптилин 10 мг/кг 0,0* (0,0-1,0) n=7 2,0* (0,0-3,0) п=7 0,0* (0,0-0,0) n=7 0,0* (0,0-0,0) n=7 58,0 (51,0-60,0) n=7 31,0 (27,0-34,0) n=7 5,0 (4,0-8,0) п=7 6,0* (4,0-9,0) n=7 7,0* (6,0-11,0) n=7 86,0* (82,0-94,0) n=7

Н121 6 мг/кг 2,0 (1,0-4,0) n=8 17,0 (2,5-23,0) п=8 0,5 (0,0-3,0) n=8 0,5* (0,0-2,5) n=8 56,0 (53,5-63,0) n=8 46,0 (32,5-65,5) n=8 2,5 (1,5-5,0) п=8 1,5 (1,0-5,0) n=8 21,0 (11,5-28,5) n=8 105,0 (83,5-133,0) n=8

Н123 6 мг/кг 1,0* (1,0-2,0) n=9 10,0* (6,0-18,0) п=9 0,0 (0,0-1,0) n=9 0,0* (0,0-1,0) n=9 58,0 (49,0-61,0) n=9 49,0 (47,0-57,0) n=9 1,0 (0,0-2,0) п=9 4,0* (2,0-8,0) n=9 13,0* (9,0-20,0) n=9 107,0 (97,0-121,0) n=9

Н199/1 4,9 мг/кг 2,0 (1,0-3,0) n=9 19,0 (9,0-25,0) п=9 2,0 (0,0-5,0) n=9 1,0 (0,0-5,0) n=9 70,0 (59,0-73,0) n=9 66,0 (53,0-76,0) n=9 4,0 (0,0-4,0) п=9 1,0 (0,0-4,0) n=9 24,0 (13,0-32,0) n=9 128,0* (125,0-145,0) n=9

Н214 5,7 мг/кг 2,5 (1,5-3,0) n=8 11,0 (8,0-17,5) п=8 0,0 (0,0-4,0) n=8 0,0 (0,0-2,5) n=8 52,0 (48,0-62,5) n=8 42,0 (37,5-46,0) n=8 2,0 (0,5-4,0) п=8 3,0 (1,5-5,0) n=8 13,0 (9,0-24,5) n=8 95,5 (88,0-110,5) n=8

Н215 7,7 мг/кг 3,0 (1,5-4,5) n=8 1,5* (0,0-3,0) п=8 0,0 (0,0-1,0) n=8 0,0* (0,0-0,0) n=8 64,5 (52,0-70,5) n=8 37,5 (30,0-64,0) n=8 2,5 (0,5-8,5) п=8 2,5 (0,0-9,0) n=8 7,5* (2,5-11,5) n=8 102,5 (85,5-133,0) n=8

Н216 8,8 мг/кг 1,0 (1,0-2,0) n=9 7,0 (0,0-20,0) п=9 0,0 (0,0-6,0) n=9 1,0 (0,0-3,0) n=9 54,0 (50,0-68,0) n=9 42,0 (21,0-50,0) n=9 2,0 (0,0-5,0) п=9 4,0 (2,0-5,0) n=9 10,0 (7,0-31,0) n=9 107,0 (74,0-117,0) n=9

Н222 6,4 мг/кг 2,0 (1,0-2,0) n=6 25,0 (20,0-26,0) п=6 1,5 (0,0-4,0) n=6 3,5 (2,0-5,0) n=6 64,0 (57,0-67,0) n=6 68,5 (54,0-74,0) n=6 1,0 (0,0-2,0) п=6 2,0 (1,0-5,0) n=6 28,0 (22,0-37,0) n=6 135,0 (122,0-152,0) n=6