Антибиотикорезистентность бактерий родов Ureaplasma и Mycoplasma, ассоциированных с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Колесникова, Елена Александровна

• Колесникова, Елена Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Колесникова, Елена Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Биологическая характеристика бактерий родов Mycoplasma и

Ureaplasma

1.1.1. Современная классификация

1.1.2. Особенности генетической организации генитальных микоплазм

1.1.3. Патогенность и вирулентность микоплазм и уреаплазм

1.1.4. Клиническое значение и распространенность генитальных

микоплазм

1.1.5. Методы лабораторной диагностики инфекций, ассоциированных

с генитальными микоплазмами

1.2. Современные представления о механизмах устойчивости к

антибактериальным препаратам микоплазм и уреаплазм

1.2.1. Механизмы резистентности к фторхинолонам

1.2.2. Механизмы резистентности к тетрациклинам и

аминогликозидам

1.2.3. Механизмы резистентности к макролидам и линкозамидам

1.3. Лабораторные методы определения чувствительности

генитальных микоплазм к антибиотикам

1.3.1 .Микробиологические методы

1.3.2.Молекулярно-генетические методы

1.3.2.1. Выявление tetM детерминанты резистентности

1.3.2.2. Выявление детерминант резистентности к макролидам и

фторхинолонам

1.4.Заключение по Главе 1

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты и объёмы исследования

2.2. Исследуемый материал

2.3. Выделение ДНК из исследуемого материала

2.4. Определение частоты выявления клинических изолятов M. hominis, Ureaplasma spp

2.5. Детекция M. genitalium

2.6. Определение чувствительности Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. к антибиотикам микробиологическим методом

2.7. Выявление детерминант резистентности Ureaplasma spp

2.8. Определение антибиотикочувствительности M. genitalium

2.9. Секвенирование генов parC и 23S рРНК M. genitalium

2.10. Полногеномное секвенирование клинических изолятов M. hominis и U. urealyticum, U. parvum

2.9. Биоинформационный анализ

2.10.Статистические методы

ГЛАВА 3.ХАРАКТЕРИСТИКА ФЕНОТИПИЧЕСКОИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ИЗОЛЯТОВ УРЕАПЛАЗМ И МИКОПЛАЗМ, ВЫДЕЛЕННЫХ В ПЕРИОД С 2006 ПО 2017ГГ

3.1.Распространенность и клиническая значимость генитальных микоплазм, выделенных у женщин и мужчин г.Нижнего Новгорода

3.2.Характеристика антибиотикорезистентности клинических изолятов U. urealyticum, U. parvum

3.3. Характеристика антибиотикорезистентности клинических изолятов M. hominis

3.4.Заключение по Главе 3

ГЛАВА 4. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ГЕНИТАЛЬНЫХ МИКОПЛАЗМ

4.1. Генетические детерминанты резистентности Ureaplasma spp. и M. hominis к эритромицину и тетрациклинам

4.2. Генетические детерминанты резистентности M. genitalium к макролидам и фторхинолонам

4.3. Характеристика генома клинических изолятов M. hominis по результатам полногеномного секвенирования

4.4.Характеристика молекулярных механизмов резистентности клинических изолятов M. hominis к фторхинолонам (гены gyrA, gyrB, parC, parE)

4.5. Молекулярно-генетическая характеристика эффлюксных систем изолятов M. hominis

4.6. Характеристика молекулярных механизмов резистентности клинических изолятов M. hominis к макролидам

4.6.1. Генетическая характеристика 23S рРНК клинических изолятов M. hominis

4.6.2. Молекулярно-генетическая характеристика рибосомальных белков L4 и L22

4.7. Характеристика генома клинических изолятов U. urealyticum и U. parvum по результатам полногеномного секвенирования

4.8. Характеристика молекулярных механизмов антибиотикорезистентности клинических изолятов Ureaplasma spp. к препаратам фторхинолонового ряда (гены gyrA, gyrB, parC и pa^)

4.9. Молекулярно-генетическая характеристика АВС системы мембранного транспорта изолятов Ureaplasma spp

4.10.Характеристика молекулярных механизмов резистентности клинических изолятов Ureaplasma spp. к макролидам

4.10.1.Генетическая характеристика 23S рРНК клинических изолятов Ureaplasma spp

4.10.2. Молекулярно-генетическая характеристика рибосомных белков L4 и L22

4.11. Филогенетический анализ полной последовательности генома клинических изолятов M. hominis, U. urealyticum и U. parvum

4.12. Заключение по Главе 4

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антибиотикорезистентность бактерий родов Ureaplasma и Mycoplasma, ассоциированных с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Возрастающие темпы роста лекарственной резистентности микроорганизмов, в том числе и генитальных микоплазм, являются серьезной проблемой современного здравоохранения. ВОЗ считает решение проблемы антимикробной резистентности одной из первостепенных задач, о чем свидетельствует «Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам», опубликованная в 2001г. Понимание важности этой проблемы нашло отражение и на государственном уровне. Распоряжением Правительства РФ от 25.09.2017г. №2045-р утверждена Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030г., основными задачами которой являются изучение механизмов возникновения резистентности, мониторинг ее распространения, повышение осведомленности населения о рациональном применении противомикробных лекарственных препаратов [4, 13, 33, 55, 76].

Бактерии родов Mycoplasma и Ureaplasma доминируют в последнее время в этиологии урогенитальных инфекций и характеризуются высоким уровнем генетического полиморфизма, ответственного за формирование антибиотикорезистентности. По данным разных авторов частота выявления M. genitalium, М. hominis, U. urealyticum, и U. рarvum варьирует в широких пределах от 2% до 80% в зависимости от нозологической формы заболевания, социального статуса и возраста больного [7, 11, 55, 67, 69, 70, 79, 81, 106, 109, 111, 117]. В литературе имеются многочисленные данные, свидетельствующие о том, что генитальные микоплазмы могут быть причиной бесплодия у женщин и мужчин, влиять на течение и исход беременности, а также вызывать инфекционные заболевания у новорожденных [7, 8, 11, 22, 27, 31, 41, 44, 70, 80, 92, 101, 147, 173].

В настоящее время проблема сохранения репродуктивного здоровья населения является глобальной и социально значимой [34]. В России и зарубежных странах проводятся исследования, посвященные анализу

распространенности антибиотикорезистентных форм генитальных микоплазм среди различных групп населения. Однако, подобные работы ограничиваются небольшой выборкой обследуемых групп, характеристикой общих биологических свойств микоплазм и фенотипических проявлений их устойчивости [3, 6, 9, 16, 20, 40, 62, 135, 168, 174]. Единичными являются публикации, посвященные изучению распространенности различных генетических детерминант резистентности и молекулярных механизмов устойчивости M. genitalium, M. hominis, U. urealyticum и U. parvum [17, 21, 73 - 75, 94, 96 - 99, 104, 108, 118, 119, 133, 152, 171].

Важно отметить, что в настоящее время, как в Российской Федерации, так и за рубежом имеется существенный недостаток информации о полной последовательности генома штаммов генитальных микоплазм, включая детерминанты резистентности и патогенности. На данный момент в международной базе GenBank/NCBI депонированы полные последовательности генома лишь 12 штаммов M. hominis, 14 - U. urealyticum и 10 - U. parvum, что существенно осложняет изучение эволюционного разнообразия антибиотикоустойчивых изолятов генитальных микоплазм.

Все вышеперечисленное определяет целесообразность исследований, направленных на мониторинг и определение основных молекулярных механизмов устойчивости генитальных микоплазм, ассоциированных с инфекциями органов репродукции и мочевыводящих путей.

Цель работы - оценка динамики антибиотикорезистентности генитальных микоплазм, циркулирующих среди населения г. Нижнего Новгорода в период с 2006 по 2017гг., характеристика механизмов резистентности с использованием молекулярно-генетических технологий.

Задачи исследования: 1. Определить распространенность и фенотипическую

антибиотикорезистентность штаммов Mycoplasma hominis, Ureaplasma spp.,

выделенных в период с 2006 по 2017гг. у женщин и мужчин репродуктивного возраста.

2. Провести поиск tetM детерминаты резистентности у изолятов Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp.

3. Оценить распространенность мутаций в генах резистентности к фторхинолонам и макролидам штаммов Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum и Ureaplasma parvum.

4. С использованием полногеномного секвенирования определить классические и альтернативные механизмы резистентности к фторхинолонам и макролидам клинических изолятов Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum и Ureaplasma parvum.

5. Провести филогенетический анализ полных нуклеотидных последовательностей генома российских изолятов Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum и Ureaplasma parvum, резистентных к фторхинолонам и макролидам.

Научная новизна

Впервые в условиях промышленного мегаполиса проведено крупномасштабное динамическое исследование фенотипической резистентности к антибиотикам клинических изолятов микоплазм и уреаплазм, ассоциированных с широким спектром заболеваний органов урогенитального тракта.

Получены новые данные о распространенности M. hominis, M. genitalium, U. urealyticum и U. parvum, циркулирующих среди населения Нижнего Новгорода.

Впервые с использованием высокотехнологичных методов, в частности NGS-секвенирования, получена молекулярно-генетическая характеристика маркеров резистентности к макролидам и фторхинолонам генитальных микоплазм.

Впервые в РФ описаны и охарактеризованы гены, кодирующие белки семейства эффлюксной системы МATE, у клинических изолятов M. hominis.

Информация о распространенности антибиотикорезистентных форм M. genitalium, выделенных у женщин и мужчин репродуктивного возраста г. Нижнего Новгорода, впервые размещена в системе мониторинга антибиотикорезистентности Российской Федерации - «AMRmap» (http: //map. antibiotic. ru/) и доступна для проспективного микробиологического мониторинга.

Полученные нуклеотидные последовательности полного генома 10 российских изолятов M. hominis, 4 - U. urealyticum и 2 - U. parvum депонированы в международной базе данных GenBank/EMBL/DDBJ (депонентские номера M. hominis M57 - MRAX00000000, M. hominis M45 - MRAY00000000, M. hominis 529 - QMJZ00000000, M. hominis 621 - QNHJ00000000, M. hominis 1002 -QNHI00000000, M. hominis 1019 - QNHH00000000, M. hominis 1991 -Q0KP00000000, M. hominis 1019 - Q0K000000000, M. hominis 1817 -Q0KQ00000000, M. hominis 1861 - Q0KN00000000, U. parvum 1051a -QPHK00000000, U. parvum 445a - QPHI00000000, U. urealyticum 1000 -Q0KT00000000, U. urealyticum 1051 - Q0KU00000000, U. urealyticum 1000a -QPHJ00000000, U. urealyticum 445 - QZW000000000).

Теоретическая и практическая значимость работы

Многолетний мониторинг фенотипической резистентности M. hominis, U. urealyticum и U. parvum позволил получить новую информацию о распространенности антибиотикоустойчивых форм генитальных микоплазм, выделенных у женщин и мужчин репродуктивного возраста. Знания о спектре и уровне устойчивости клинических изолятов генитальных микоплазм к АБП будут способствовать совершенствованию терапии воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы и снижению риска развития осложнений.

Новые знания о молекулярных механизмах устойчивости к фторхинолонам и макролидам генитальных микоплазм будут способствовать повышению уровня информированности специалистов и могут быть использованы в системе

подготовки учащихся медицинских и биологических ВУЗов и на курсах повышения квалификации врачей.

Результаты полногеномного секвенирования клинических изолятов M. hominis, U. urealyticum и U. parvum позволили выявить основные классические и альтернативные механизмы антибиотикоустойчивости, необходимые для понимания механизмов формирования антибиотикоустойчивости генитальных микоплазм, доминирующих в этиологии инфекций мочеполовой системы и органов репродукции.

Выявленные мутационные изменения в генах, кодирующих субъединицы топоизомераз (gyrA, gyrB, parC, parE), рибосомные белки L4 и L22, а также белки эффлюксной системы МАТЕ могут служить дополнительными эпидемиологическими маркерами генитальных микоплазм.

Результаты выполненного исследования использованы при разработке информационно-методического письма «Новые данные о распространенности и способах детекции генетических детерминант антибактериальной резистентности генитальных микоплазм, ассоциированных с заболеваниями УГТ» (Одобрено решением Ученого совета ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н.Блохиной протокол №8 от 26.10.2017г., Исх. № 969 от 31.10. 2017г.), методических рекомендаций «Молекулярная диагностика инфекций, вызванных бактериями рода Mycoplasma, у детей» (Одобрены решением Ученого совета ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н.Блохиной протокол №3 от 29.03.2018г. и направлены в Роспотребнадзор исх.№280 от 03.04.2018г.), ноу - хау «Способ подготовки библиотеки с таргетным обогащением для последующего полногеномного секвенирования образцов ДНК, экстрагированных из культур генитальных микоплазм» (Одобрено решением Ученого совета ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н.Блохиной протокол № 5 от 31.05.17. Утв. Приказом директора ННИИЭМ №23 ОД от 31.05.17.).

Результаты диссертации используются в работе специалистов гинекологического отделения Государственного бюджетного учреждения

здравоохранения Нижегородской области «Городской клинической больницы №12 Сормовского района г. Нижнего Новгорода» при выборе рациональной антибиотикотерапии воспалительных заболеваний органов урогенитального тракта различной локализации и нарушений функции репродукции, что подтверждено актом внедрения.

Получены новые знания о молекулярно-генетических особенностях антибиотикорезистентных Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum и Ureaplasma parvum, циркулирующих в Нижнем Новгороде. Международная база данных GenBank/EMBL/DDBJ пополнена полными нуклеотидными последовательностями геномов российских изолятов генитальных микоплазм.

Методология и методы исследования

Методология диссертационной работы заключалась в комплексном подходе к изучению антибиотикорезистетности генитальных микоплазм, циркулирующих среди населения репродуктивного возраста г. Нижнего Новгорода. Анализ научной литературы, посвященной тематике исследования, проведен формальнологическими методами. Исследования, направленные на решение поставленных задач, осуществляли общенаучными и специфическими методами. В работе использовали микробиологические, молекулярно-генетические,

биоинформационные и статистические методы исследований.

Положения, выносимые на защиту:

1. Генитальные микоплазмы, выделенные у репродуктивного населения Нижегородского региона в 2006 - 2017гг., характеризуются устойчивостью к фторхинолонам (95,5% Ureaplasma spp. и 41% M. hominis) и макролидам (27% M. hominis и 11,2% Ureaplasma spp.), наиболее часто применяемым в терапии урогенитальных инфекций.

2. Устойчивость к фторхинолонам у 50% клинических изолятов микоплазм и уреаплазм обусловлена классическими мутационными изменениями в генах-

мишенях - gyrA, parC и рагЕ, у других альтернативным механизмом, заключающимся в активном выведении антибиотика из клетки посредством различных эффлюксных систем: АВС и MATE. В РФ гены, кодирующие белки семейства МАТЕ, у клинических изолятов Mycoplasma hominis описаны впервые.

3. Резистентность к макролидам U. urealyticum и U. parvum обусловлена впервые выявленными мутационными изменениями в аминокислотных последовательностях генов, кодирующих рибосомные белки L4 и L22, а также метилированием 23S рРНК посредством erm генов. У клинических изолятов M. hominis, циркулирующих в Нижегородском регионе, резистентность к макролидам связана с наличием нуклеотидной замены цитозина на урацил (C—U) в позиции 2610 V домена 23S рРНК, а также с ранее не описанной заменой изолейцина на валин (I—>V) в 120 позиции гена, кодирующего рибосомный белок L22.

Связь работы с научными программами и собственный вклад автора в исследования

Исследования осуществлялись в рамках отраслевых научно-исследовательских программ «Научные исследования и разработки с целью обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия и снижения инфекционной заболеваемости в Российской Федерации» на 2011-2015 гг. и «Проблемно-ориентированные научные исследования в области эпидемиологического надзора за инфекционными и паразитарными болезнями» на 2015 - 2020гг. (пункт 2.1.6. «Молекулярно-генетический мониторинг лекарственной устойчивости возбудителей инфекций органов репродукции и инфекций мочевыводящих путей», тема: «Молекулярно-генетический мониторинг антибиотикорезистентности бактерий родов Mycoplasma и Ureaplasma, ассоциированных с инфекциями урогенитального тракта», регистрационный номер - АААА-А16-116111610215-2).

Личное участие соискателя заключалось в анализе научной литературы, планировании экспериментов, в обобщении полученных результатов,

статистической и биоинформационной обработке данных, подготовке материалов для публикации, в представлении устных докладов на конференциях. Микробиологические и молекулярно-генетические исследования выполнялись совместно с сотрудниками лаборатории метагеномики и молекулярной индикации патогенов ФБУН НИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной, Роспотребнадзора, возглавляемой к.м.н., доцентом Бруснигиной Н.Ф. Автору принадлежит ведущая роль в обработке всех полученных экспериментальных данных, их публикации в международной базе данных GenBank/EMBL/DDBJ.

Исследования по изучению механизмов резистентности клинических изолятов M. genitalium к макролидам и фторхинолонам выполнены в рамках многоцентрового проекта «DeMaRes (Detection Macrolid Resistance) - выявление резистентности к макролидным антибиотикам у М. pneumoniae и M. genitalium» совместно с сотрудниками лаборатории молекулярной диагностики НИИ антимикробной химиотерапии (НИИАХ) ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории метагеномики и молекулярной индикации патогенов ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной, сотрудникам лаборатории молекулярной диагностики НИИ антимикробной химиотерапии (НИИАХ) и ее руководителю - к.б.н. И. А. Эйдельштейн, а также сотрудникам медицинских учреждений, участвующих в проведении исследований и внедрении их результатов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достаточный объем исследуемых объектов (77810 клинических образцов, полные нуклеотидные последовательности генома 16 изолятов генитальных микоплазм и 204 фрагмента бактериальной ДНК), высокая информативность использованных автором микробиологических и молекулярно-генетических методов, включая технологии секвенирования фрагментов отдельных генов и

полноразмерной бактериальной ДНК, свидетельствуют о достоверности полученных результатов. Микробиологические и молекулярно-генетические исследования проводились на сертифицированном и поверенном оборудовании. Для обработки полученных эксперементальных данных применены современные программные и информационные технологии. Сформулированные практические рекомендации и выводы достаточно аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании Ученого совета и Межлабораторного научного семинара ФБУН «ННИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной» Роспотребнадзора (Протокол № 5 от 31.05.2018 г.).

Результаты диссертационной работы были представлены, доложены и обсуждены на Всероссийских и международных конференциях: Всероссийской НПК, посвященной 95 - летию ФБУН НИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной «Инновационные технологии в противоэпидемической защите населения» (Нижний Новгород, 2014); XVI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2015); Всероссийской НПК, посвященной 95-летию со дня рождения академика РАМН И.Н. Блохиной «Современные технологии в эпидемиологическом надзоре за актуальными инфекциями» (Нижний Новгород,

2016); VIII, IX, X Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2016, 2017, 2018); VIII, X Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Современные проблемы эпидемиологии и гигиены» (Москва, 2016, 2018); XVIII, XIX Международном медицинском форуме «Качество и безопасность оказания медицинской помощи» (Нижний Новгород,

2017), Окружной НПК эпидемиологов ПФО «Эпидемиологическая безопасность медицинской помощи и противоэпидемическое обеспечение населения», Межрегиональной НПК эпидемиологов ПФО «Эпидемиологическая и микробиологическая характеристика актуальных инфекций и технологии управления заболеваемостью населения» (Нижний Новгород, 2018); XXII

Нижегородской сессии молодых ученых (Княгинино, 2017); IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика-2017» (Москва, 2017); 28-й Европейском конгрессе Клинической микробиологии и Инфекционных болезней ЕССМГО (Мадрид, Испания, 2018)/

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, среди которых 4 публикации в рецензируемых журналах, включенных в перечень ВАК для защиты кандидатских и докторских диссертаций, 2 в рецензируемых изданиях, и 8 тезисов в материалах Международных и Всероссийских научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, одной главы обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и перспективных направлений дальнейшей разработки темы и списка цитируемой литературы. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 26 рисунками. Библиографический указатель включает 177 источников литературы (91 -отечественных и 86 зарубежных авторов).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. 1. Биологическая характеристика бактерий родов Mycoplasma и

Ureaplasma, классификация и распространенность среди населения

Генитальные микоплазмы (бактерии родов Mycoplasma и Ureaplasma) относятся к группе трудно культивируемых микроорганизмов, ассоциированных с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта. Характерной чертой, присущей всем представителям класса Mollicutes, является отсутствие клеточной стенки. В отличие от L-фазовых вариантов бактерий микоплазмы не синтезируют биохимических предшественников пептидогликана [10, 33, 53, 61, 113, 146]. Еще одним характерным признаком этих бактерий является их способность к персистенции на мембране клеток хозяина [51, 53, 55, 113, 146].

Микоплазмы и уреплазмы обладают собственными системами репликации ДНК, транскрипции и биосинтеза белка, но некоторые метаболические пути у них отсутствуют или представлены нефункциональными элементами. Отсутствие первичной способности синтезировать жирные кислоты, а также аминокислоты, пурины и пиримидины у микоплазм и уреаплазм компенсируется наличием различных ферментов, главным образом, ферментов деградации (нуклеазы и протеазы). Известно, что уреаплазмы имеют систему уреаз, с помощью которых они способны извлекать необходимые для жизнедеятельности соединения из клеток высших эукариот [10, 55, 68, 113, 146].

В 1896 г. Е. Nocard и Е. Roux впервые описали представителей класса Mollicutes как возбудителей атипичной плевропневмонии у крупного рогатого скота. Однако глубокое изучение молликут началось с 60-х годов 20 века, что связано с разработкой искусственных питательных сред для их культивирования. Ранее микоплазмы были отнесены к L-формам бактерий, что не позволяло рассматривать их в качестве таксономической единицы в общей классификации

микроорганизмов. И только молекулярно-генетические методы исследования, в частности, ДНК- гибридизация, доказали их самостоятельность [10, 53, 81, 113, 146].

1.1.1. Классификация бактерий родов Mycoplasma и Ureaplasma

Микоплазмы принадлежат классу Mollicutes, порядку Mycoplasmatales, семейству Mycoplasmataceae, которое включает два рода - Mycoplasma и Ureaplasma (в соответствии с классификацией бактерий Bergy, 1997) .Согласно современным данным литературы генитальные микоплазмы обнаруживаются у 40% больных урогенитальными инфекциями. Клиническое значение имеют следующие виды: Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum [35, 67, 79]. В 2000 г. на основании данных, полученных в результате секвенирования участков 16S рРНК, род Ureaplasma был разделен на два биовара: urealyticum и parvum. Разделение биоваров urealyticum и parvum на серовары основано на вариабельности гена mba. Ureaplasma urealyticum объединяет серотипы 2, 4, 5 и 7 - 13, Ureaplasma parvum -серотипы 1, 3, 6 и 14. Показано, что серовары 3 и 14, в отличие от 6 и 1 сероваров Ureaplasma parvum, являются высокогомологичными по генетической структуре. [55, 57, 121, 123, 157].

1.1.2.Особенности генетической организации генитальных микоплазм

Геном генитальных микоплазм представлен двухцепочечной кольцевой ДНК. Характеристика генома дана в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика генома M. genitalium, M. hominis, Ureaplasma spp.

Наименование штамма Размер генома, т.п.о. Содержание Г+Ц в ДНК в % Год расшифровки последовательности ДНК

M. genitalium 580 31,7 1995г.

M. hominis 665 27,1 2009г.

Ureaplasma spp. 751 25,5 2000г.

Геном M. genitalium составляет 580 т.п.о., и впервые был секвенирован C. Fraser с соавторами в 1995 г. Второе место среди молликут по результатам полногеномного секвенировании (2009г.) занимает M. hominis (размер генома 665т.п.о.). Геном Ureaplasma spp. был полностью изучен в 2000г. (размер генома 750 т.п.о.). На основе полученных данных о полной нуклеотидной последовательности геномов M. genitalium, M. hominis, Ureaplasma spp. были расшифрованы молекулярные механизмы функционирования прокариотической клетки, содержащей минимальный набор генов. Молликуты, имея рациональную структуру генома, характеризуются полной зависимостью от внешних источников питательных веществ и адаптацией к паразитическому образу жизни [10, 55, 61, 113, 146, 157].

Отличительной особенностью бактерий родов Mycoplasma и Ureaplasma является низкое содержание нуклеотидных оснований Г+Ц в составе молекул ДНК (23-41%). Это, с одной стороны, определяет ограниченность их способности к биосинтезу и требовательность к условиям культивирования, а, с другой - не мешает процессу кодирования белков с нормальным аминокислотным составом. Среди представителей молликут состав Г+Ц оснований в геноме варьирует у M. genitalium - 31,7%, M. hominis - 27,1%, Ureaplasma spp. - 25,5% [10, 51, 77, 113].

В настоящее время исследования, направленные на изучение функциональных особенностей генов, неоходимых для поддержания жизни клетки, вызывают особый научный интерес [87, 88, 116].

Большинство генов микоплазм кодируют белки, связанные с катаболизмом и транспортом метаболитов, что обусловливает ограниченность метаболических путей и зависимость от поступления питательных веществ из внешней среды. Поскольку микоплазмы не обладают способностью первично синтезировать пиримидины и пурины, то для осуществления процессов жизнедеятельности и деления клетки им необходима транспортировка предшественников нуклеиновых кислот из внешней среды. Генетический код у большинства моликут отличается

от универсального, а именно: триплет нуклеотидов TGA кодирует триптофан и не является стоп-кодоном [10, 51, 61, 55, 143, 146].

По мнению ряда исследователей, пластичность и высокие адаптивные свойства генома микоплазм связаны с высокой частотой мутаций по сравнению с другими видами бактерий [10, 55, 61, 113, 146, 157]. Показано, что размер генома микоплазм может изменяться как в пределах рода, вида, так и штамма, что обусловливает высокую изменчивость их фенотипических и генетических свойств [22, 25].

Несмотря на малые размеры генома, ДНК микоплазм содержит до 10% повторяющихся последовательностей, которые связаны с генами, детерминирующими основные поверхностные антигены возбудителей. Отмечено, что копии каждой повторяющейся единицы гена являются высокогомологичными, но не идентичными [10]. В 2006 г. J. Glass с соавт. в геноме M. genitalium выделил 382 из 482 основных белоккодирующих генов. R. Zhang и Y. Lin в 2009г. показали, что для обеспечения жизнедеятельности M. genitalium необходим всего 381 ген. D. Taylor-Robinson (1995), H. Su и соавт. (2007) при изучении открытых рамок считывания (ORF) определили 480 ORF и 37 генов, кодирующих РНК [113, 153, 157, 175]. По данным P. Ueno и соавт. (2008г.) геном M. genitalium содержит 484 кодирующие области [160].

Американские ученые J. Glass и соавт., показали, что геном Ureaplasma spp. содержит 613ORF и 39 генов, кодирующих РНК [10, 123].

Показано, что в геноме М. hominis содержится 537 белоккодирующих генов, 247 из них являются общими для видов M. genitalium, М. hominis, Ureaplasma spp. и отвечают за выполнение клеточных функций (синтез белка, нуклеотидов, метаболизм ДНК, транспортировка и связывание с субстратами, метаболизм жирных кислот и фосфолипидов). Установлено, что 172 гена M. genitalium, 220 генов М. hominis и 280 генов Ureaplasma spp. являются уникальными и видоспецифичными. Наличие общих генов у представителей класса молликут вероятно связано с их горизонтальным переносом [10, 61, 146].

В составе генома микоплазм и уреаплазм обнаружены подвижные элементы: транспозоны (TN) и инсерционные элементы (IS), которые могут участвовать в горизонтальном переносе генов между разными, часто филогенетически неродственными, бактериями [61, 88].

1.1.3. Патогенность и вирулентность генитальных микоплазм

До настоящего времени не определены механизмы и условия реализации патогенности микоплазм и уреаплазм. Поскольку M. hominis и Ureaplasma spp. относятся к условно-патогенным микроорганизмам, то об их этиологической роли можно судить лишь по результатам количественного определения титра возбудителя. При этом ряд исследователей считает, что решающая роль в развитии воспалительного заболевания принадлежит неким «условиям», подразумевая, что все штаммы генитальных микоплазм обладают одинаковым потенциалом патогенности [16, 51, 56].

В работе Барановой Н.Б.(2010 г.) было показано, что каждый человек обладает индивидуальной восприимчивостью к M. hominis, связанной с присутствием определенных генов ключевых иммуномедиаторов про- и противовоспалительных реакций - IL-1, IL-10 [4].

Генитальные микоплазмы называются «мембранными паразитами», так как основным местом их локализации являются различные, в том числе и ядерные, мембраны. Этот феномен может быть определяющим в пусковых механизмах патогенеза заболеваний, ассоциированных с генитальными микоплазмами. Контакт бактерий с клетками макроорганизма в точке адгезии настолько плотный, что происходит прямой обмен не только низкомолекулярными метаболитами, но и макромолекулами белков и нуклеиновых кислот. Персистенция микоплазм на мембранах клеток эукариот приводит к мимикрии их антигенов, а также к непосредственным биохимическим эффектам, вызывающим местное повреждение. Неспецифический патогенный эффект микоплазм и уреаплазм связывают с выработкой больших количеств перекиси водорода и аммиака, что

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колесникова, Елена Александровна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акимова, В.В. Анализ видов уреаплазм различными методами детекции продуктов полимеразной цепной реакции / В.В. Акимова, Г.П. Погосян, А.А. Коновалова, М.И. Карибаева // Биотехнология. Теория и практика. - 2012. - № 4. -С. 10 - 14.

2. Алексеева, А.Е. Возможности и перспективы применения методов массивного параллельного секвенирования в диагностике и эпидемиологическом надзоре за инфекционными заболеваниями / А.Е. Алексеева, Н.Ф. Бруснигина // Электронный журнал «МедиАль». - 2014. - Т. 12, № 2. - С. 6 - 28.

3. Андреева, И.В. Тактика ведения пациентов с негонококковым уретритом: результаты многоцентрового описательного исследования / И.В. Андреева, С.Н. Козлов, С.В. Королев, А.Н. Беликов, А.В. Гринев, В.В. Евстафьев [с соавт.] // Антибиотикики и химиотерапия. - 2012. - Т. 57, № 5-6. - С. 32 - 40.

4. Баранова, Н.Б. Персистенция Mycoplasma hominis у человека: восприимчивость к микоплазменной инфекции и ответные реакции микоплазмы на стрессоры: автореф. дисс. ... канд. биол. наук: 03.02.03 / Баранова Наталья Борисовна. - Казань, 2010. - 24 с.

5. Батурин, В.А. Уровень резистентности Ureaplasma urealyticum к противомикробным средствам / В.А. Батурин, Е.В. Щетинин, И.Ф. Демиденко, И.А. Базиков, И.И. Куценко // Медицинский Вестник Северного Кавказа. - 2012. -№ 1. - С. 80 - 81.

6. Байтяков, В.В. Антибиотикорезистентность культур U.urealyticum и M.hominis, полученных от жителей Республики Мордовия / В.В. Байтяков, М.Г. Сыркина, О.А. Радаева // Акушерство. Гинекология. - 2016. -Т. 93, №1. - С. 72 -75.

7. Белова, А.В. Генитальные микоплазмы (Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium) в развитии осложнений беременности, родов и послеродового периода / А.В. Белова, О.Р. Асцатурова,

Л.С. Александров, А.П. Никонов, Т.А. Иванова, А.Е. Гущин // Архив акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева. - 2014. -Т.2, № 1. - С. 26 - 31.

8. Белова, А.В. Генитальные микоплазмы (U. parvum, U. urealyticum, M. hominis, M. genitalium) в структуре инфекционных осложнений в акушерстве, гинекологии и перинатологии / А.В. Белова, А.П. Никонов // Альманах клинической медицины. - 2015. - № 39. - С. 140 - 150.

9. Белькова, Ю.А. Реальная практика терапии бактериальных инфекций, передаваемых половым путем, в России: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования / Ю.А. Белькова, А.В. Дехнич, Р.С. Козлов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - № 1. - С. 41 - 53.

10. Борхсениус, С.Н. Микоплазмы. Молекулярная и клеточная биология, взаимодействие с иммунной системой млекопитающих, патогенность, диагностика / С.Н. Борхсениус, О.А. Чернова, В.М. Чернов, М.С. Вонский // СПб: Наука. - 2002. - 319 с.

11. Винарова, Н.А. Значение микоплазм в заболеваниях мочеполовой системы / Н.А. Винарова, Д.Н. Фиев, А.З. Винаров // Фарматека. - 2008. - № 16. - С. 23 - 29.

12. Виноградова, К.А. Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам: резистома, её объём, разнообразие и развитие / К.А. Виноградова, В.Г. Булгакова, А.Н. Полин, П.А. Кожевин // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - № 58. - С. 38 - 48.

13. Гависова, А.А. Современный взгляд на проблему уреаплазменной инфекции / А.А. Гависова, М.А. Твердикова, В.Л. Тютюнник // Эффективная фармакотерапия. - 2013. - № 4. - С. 8 - 13.

14. Герасимова, Н.А. Диагностические аспекты количественной оценки урогенитальных микоплазм/ Н.А. Герасимова, Н.П. Евстигнеева, А.Е. Гущин // Молекулярная диагностика 2014: Всероссийская научно-практическая конференция. - 2014. - Т. 1. - С. 176-177.

15. Герасимова, Н.А. К вопросу о дискордантных результатах выявления Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. молекулярно-биологическим и

культуральным методами у пациентов с урогенитальными заболеваниями / Н.А. Герасимова, Н.П. Евстигнеева, Н.В. Зильберберг, А.Е. Гущин // Фундаментальные исследования. -2014. - № 10. - С. 487 - 496.

16. Герасимова, Н.М. Урогенитальные инфекции как междисциплинарная проблема. Современные подходы к диагностике и лечению / Н.М. Герасимова, Н.П. Евстигнеева, Ю.Н. Кузнецова // Вестник последипломного медицинского образования. - 2009. - №1. - С. 17 - 19.

17. Говорун, В.М. Молекулярные механизмы формирования резистентности к тетрациклинам и фторхинолонам у молликут: автореф. дисс. ... док. биол. наук: 03.00.04, 03.00.03 / Говорун Вадим Маркович. - М., 2000. - 60 с.

18. Голуб, А.В. Рациональная антибактериальная терапия - путь к сохранению активности антибиотиков / А.В. Голуб, Р.С. Козлов // Инфекционные болезни. -2015. - № 1. - С. 4 - 9.

19. Гомберг, М.А. Ведение пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза / М.А. Гомберг // Гинекология. - 2013. - № 6. - С. 12 -15.

20. Гусейнзаде, М.И. Оптимизация методов диагностики и лечения микоплазменной инфекции у женщин репродуктивного возраста: дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Гусейнзаде Маххабат Исмаиловна. - М., 2014. - 125 с.

21. Гущин, А.Е. Роль точечных мутаций в генах топоизомеразы IV и ДНК гиразы в формировании резистентности Mycoplasma hominis к фторхинолонам: дисс. ... канд. биол. наук: 03.00.04 / Гущин Александр Евгеньевич. - 1999. - 102 с.

22. Евстигнеева, Н.П. Генетические различия штаммов Mycoplasma hominis, выделенных от женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза / Н.П. Евстигнеева, Ю.Н. Кузнецова, Н.М. Герасимова, А.Г. Сергеев, О.О. Михайлова, А.В. Резайкин // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - № 6. - С. 85 - 90.

23. Евстигнеева, Н.П. Новые медицинские технологии ведения пациентов с урогенитальной микоплазменной инфекцией / Н.П. Евстигнеева, Ю.Н. Кузнецова, М.Р. Рахматулина, О.О. Михайлова // Врач. - 2011. - № 6. - С. 7 -12 .

24. Евстигнеева, Н.П. Тактика ведения пациенток с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта, ассоциированными с M. hominis / Н.П. Евстигнеева, Ю.Н. Кузнецова, М.Р. Рахматулина, О.О. Михайлова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - № 6. - С. 84 - 88.

25. Евстигнеева, Н.П. Клинико-лабораторное обоснование генотипирования изолятов микоплазм методом секвенирования участка гена 16S рРНК // Н.П. Евстигнеева, Ю.Н. Кузнецова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - №8. - С. 33 - 37.

26. Егоров, А.А. Клинико - эпидемиологические особенности микоплазменных инфекций урогенитального тракта / А.А. Егоров, Н.Е. Стуколкина, В.Н. Чеботкевич // Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. - 2007. Т.8,№ 4. - С. 165 -168.

27. Занько, А.С. Структура акушерских и перинатальных осложнений у беременных с урогенитальным микоуреаплазмозом / А.С. Занько, И.М. Арестова, Г.К. Баркун // Охрана материнства и детства. - 2008. - № 1. - С. 25 - 31.

28. Заручейнова, О.В. Сравнительная оценка чувствительности урогенитальных микоплазм Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. к антимикробным препаратам / О.В. Заручейнова, В.Н. Вербов, Н.В. Семенов // Материалы научно-практической конференции «От эпидемиологии к диагностике актуальных инфекций...». - 2014. - Т. 4, № 1. - С. 67 - 67.

29. Заручейнова, О.В. Методы лабораторной диагностики урогенитальных инфекций, ассоциированных с Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. / О.В. Заручейнова // Инфекция и иммунитет. - 2014. - Т. 4, № 4. - С. 331 -338.

30. Зотова, М.А. Выявление генитальных микоплазм у женщин репродуктивного возраста / М.А. Зотова, С. С. Тихонова, А. И. Лебедева, К. В. Багаев // Вестник Челябинского государственного университета. Биология. -2013. - № 7. - С. 298 - 298.

31. Карапетян, Т.Э. Исходы беременности и генитальные микоплазмы / Т.Э. Карапетян // Гинекология. - 2017. - Т. 19, № 3. - С. 73 -76.

32. Кисина, В.И. Существует ли связь генитальных микоплазм с патологией органов мочеполовой системы? / В.И. Кисина, Е.В. Ширшова // Гинекология. -2005. - № 4. - С. 226 - 232.

33. Козлов, Р.С. Резистентность к антимикробным препаратам как реальная угроза национальной безопасности / Р.С. Козлов // Русский медицинский журнал. - 2014. - № 4. - С. 321 - 323.

34. Концепция демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года / Указ Президента Российской Федерации от 09.10.2007г. № 1351.

35. Кубанова, А.А. Урогенитальные инфекционные заболевания, вызванные генитальными микоплазмами. Клинические рекомендации / А.А. Кубанова, М.Р. Рахматулина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - № 3. - С. 78 - 82.

36. Кузнеченкова, Т.В. Генитальная микоплазменная инфекция у женщин разных социальных групп / Т.В. Кузнеченкова // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2010. - Т. 8., № 2. - С. 78 - 82.

37. Кузьменков, А.Ю. AMRmap: Интернет-платформа мониторинга антибиотикорезистентности / А.Ю. Кузьменков, И.В. Трушин, А.А. Авраменко, М.В. Эйдельштейн, А.В. Дехнич, Р.С. Козлов // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 2017. - Т. 19, № 2. - С. 84 - 90.

38. Кузьмин, В.Н. Эффективная антибактериальная терапия микоплазменной инфекции у женщин репродуктивного возраста / В.Н. Кузьмин, М. И. Гусейнзаде // Consilium Medicum. - 2014. - № 3. - С. 49 - 52.

39. Летяева, О. И. Вопросы антибактериальной терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта, ассоциированных с микоплазменной инфекцией, у женщин репродуктивного возраста / О.И. Летяева // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2012. -№ 4. - С. 30 - 37.

40. Лысенко, О.В. Распространенность воспалительных заболеваний мочеполовых органов, ассоциированных с генитальными микоплазмами.

Эффективность лечения / О.В. Лысенко, Т.В. Кузнеченкова, В.А. Игликов, В.П. Дерябина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. - № 2. - С. 83 - 88.

41. Мальцева, Л.И. Микоплазменная инфекция в акушерской и перинатальной патологии / Л.И. Мальцева, Т.П. Зефирова, Л.А. Лобова, Э.Р. Идиятуллина, А.Р. Фаттахова, И.М. Шишокина // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. 86, № 2. - С . 131 - 135 .

42. Марянян, А.Ю. Течение беременности у женщин с уреамикоплазменной инфекцией в зависимости от исхода лечения /А.Ю. Марянян, Н.В. Протопопова, Е.Б. Дружинина // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - № 6. - С. 138 -144.

43. Марянян, А.Ю. Лечение уреамикоплазменной инфекции у беременных женщин / А.Ю. Марянян // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - № 5. - С. 120 -124.

44. Мустафина, Л.Р. Выраженность компенсаторных реакций в плацентах III триместра беременности при различных видах микоплазменного инфицирования / Л.Р. Мустафина, М.В. Шведова, С.Ю. Юрьев, С.В. Логвинов, А.В. Герасимов, А.В. Потапов, Е.Ю. Варкута // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т. 27, № 1. - С. 80 - 84.

45. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: Методические указания. - М.: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 91 с.

46. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: Клинические рекомендации. - М.: Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, 2015. - 162 с.

47. Пандырева, О.Н. Частота выявления микоплазмв урогенитальном тракте у беременных женщин методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ) /О.Н. Пандырева, М.И. Аршинский // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2016. - № 4. - С. 43 - 47.

48. Перламутров, Ю.Н. Пути повышения эффективности терапии воспалительных заболеваний органов малого таза ассоциированных с

микоплазменной инфекцией / Ю.Н. Перламутров, Н.И. Чернова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - № 4. - С. 102 - 106.

49. Плахова, К.И. Клиническое значение генетической вариабельности генитальных микоплазм / К.И. Плахова // Вестник дерматологии и венерологии. -2015. - № 2. - С. 76 - 83.

50. Погосян, Г.П. Сравнительный анализ распространенности различных видов микоплазм / Г.П. Погосян, А.А. Коновалова, В.В. Акимова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2012. - № 1. - С. 99 -101.

51. Потатуркина-Нестерова, Н.И. Патогенный потенциал микоплазм, эпидемиологически ассоциированных с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта / Н.И. Потатуркина-Нестерова, И.С. Немова, А.М. Магомедова, А.С. Нестеров // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 1. - С. 89 - 92.

52. Пуликов, А.С. Терапевтический патоморфоз децидуальных клеток плаценты при уреаплазмозе во время беременности / А.С. Пуликов, О.В. Перетятько // Фундаментальные исследования. Медицинские науки. - 2015. - №1. - С. 337- 341.

53. Раковская, В.И. Микоплазмы и микоплазменные инфекции / И.В. Раковская // Вестник дерматологии и венерологии. - 2008. - № 5. - С. 60 - 65.

54. Рахматулина, Р.М. Урогенитальные заболевания, вызванные генитальными микоплазмами (Mycoplasma genitalium, Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis) / Р.М. Рахматулина // ConsiliumMedicum. - 2012. - Т. 14, № 2. - С. 2 - 5.

55. Рахматулина, М.Р. Современные представления о генетической вариабельности генитальных микоплазм и их роли в развитии воспалительных заболеваний мочеполовой системы / М.Р. Рахматулина, С.В. Кириченко // Вестник дерматологии и венерологии. - 2013. - № 3. - С. 17 - 25.

56. Рахматулина, М.Р. Генетические варианты генитальных микоплазм и их взаимосвязь с клиническим течением воспалительных заболеваний мочеполовой

системы у женщин / М.Р. Рахматулина, К.И. Плахова, А.А. Кубанов // Вестник дерматологии и косметологии. - 2014. - № 6. - С. 107 -113.

57. Рахматулина, М.Р. Генетические варианты Ureaplasma spp. и их роль в развитии воспалительных заболеваний мочеполовой системы / М.Р. Рахматулина, К.И. Плахова, О.Н. Игонина // Вестник дерматологии и косметологии. - 2014. - № 3. - С. 79 -84.

58. Рищук, С.В. Диагностические подходы при урогенитальной микоплазменной инфекции / С.В. Рищук, В.Е. Мирский // Всероссийский междисциплинарный медицинский журнал. - 2013. - № 1. - С. 4 - 12.

59. Рищук, С.В. Оптимизация диагностики репродуктивно значимых инфекций у половых пар / С.В. Рищук, Т.А. Душенкова // Всероссийский междисциплинарный медицинский журнал. - 2013. - №4. - С. 20 - 33.

60. Рищук, С.В. Презентация методических рекомендаций ВОЗ по урогенитальной микоплазменной инфекции с комментариями авторов / С.В. Рищук, В.А. Гриценко, Л.Б. Важбин, Н.Р. Ахунова, Е.И. Кахиани, Т.А. Душенкова, А.В. Базылева //Бюллетень Оренбургского научного центра УрОРАН. [Электронныйресурс] (URL: http://elmag.uran.ru: 9673/ magazine/Numbers/2016-1/Articles/SVR-2016-1 .pdf). - 2016. -№ 1. - 29 с.

61. Руденкова, Т.В. Микробиологические свойства и генетические особенности микоплазм /Т.В. Руденкова, В.В. Дорошевич, С.А. Костюк, Н.Л. Андреева, Н.А. Бадыгина, О. С. Полуян // Медицинские новости. - 2011. - № 8. - С. 13 - 16.

62. Руденкова, Т. В. Изучение устойчивости-чувствительности Mycoplasma genitalium к антибактериальным препаратам / Т.В. Руденкова, О.К. Кулага, С.А. Костюк, Ю.А. Шишпоренок, Л.В. Рубаник // Медицинский журнал. - 2013. -Т.46, № 4. - С. 93 - 95.

63. Руководство EUCAST по выявлению механизмов резистентности и резистентности, имеющей особое клиническое и/или эпидемиологическое значение Редакция 1.0 [Электронный ресурс] Режим доступа:

http://www.antibiotic.ru/minzdrav/files/docs/eucast-guideline-on-detection-of-resistance-mechanisms-1.0-rus.pdf

64. Румянцева, Т.А. Условно - патогенные микоплазмы и бактериальный вагиноз: взаимосвязь, требующая изменений в подходах к лечению пациенток / Т.А.Румянцева, А.Е. Гущин // Молекулярная диагностика 2017. Раздел 7. Современные подходы к молекулярной диагностикеинфекций органов репродукции. - 2017. - Т. 1. - С. 374 - 375.

65. Рыжих, П.Г. Распространение штаммов Mycoplasma genitalium, имеющих мутацию резистентности к макролидам, на территории Российской Федерации (Москвы) / П.Г. Рыжих, А.Е. Гущин // Молекулярная диагностика 2014: Всероссийская научно-практическая конференция. - 2014. - Т. 1. - С. 174-175.

66. Савичева, А.М. Генитальные микоплазмы - проблемы диагностики и лечения/ А.М. Савичева, Е.В. Шипицына, М.А. Башмакова // Клиническая дерматология и венерология. - 2008. - № 6. - С. 80-90.

67. Савичева, А.М. Роль микоплазм в урогенитальной патологии женщин и их половых партнеров / А.М. Савичева В.Н. Прилепская, Е.В. Соколовский, В.И. Кисина, А.Е. Гущин, К.И. Забиров // Журнал акушерства и женских болезней. -2010. - Т.107, № 1. - С. 11 - 21.

68. Савичева, А.М. Современные представления о генитальных микоплазмах / А.М. Савичева // Мать и дитя. - 2010. - Т. 18, № 4. - С. 183 - 186.

69. Савичева, А.М. Микробиологические исследования в диагностике репродуктивно значимых инфекций: прогресс за 20 лет / А.М. Савичева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т.109, № 1. - С. 45 - 50.

70. Савичева, А.М. Инфекции матери, плода и новорожденного / А.М. Савичева // Педиатр. - 2014. - Т. 5, № 3. - С. 1- 8.

71. Светличная, Т.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика хламидийной и микоплазменной инфекций как факторов риска для сексуального и репродуктивного здоровья / Т.Г. Светличная, И.Г. Мосягин, С.В. Губерницкая // Экология человека. - 2012. - № 2. - С. 40 - 46.

72. Сидоренко, С.В. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам / С.В. Сидоренко, В.И. Тишков // Успехи биологической химии. - 2004. - Т.4. - С. 263 - 306.

73. Сорока, А.Е. Генетическая характеристика клинических изолятов Mycoplasma hominis, устойчивых к тетрациклинам / А.Е. Сорока, Т.А. Акопиан, А.М. Тараскина, А.М. Савичева, В.М. Говорун // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Приложение 1. - 2001. - № 3. - С. 35 - 35.

74. Сорока, А.Е. Интеграция гена tet(M) в геном M. hominis и молекулярное картирование конъюгативного транспозона Tn916 / А.Е. Сорока, Т.А. Акопиан, А.М. Тараскина, А.М. Савичева, В.М. Говорун // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Приложение 1. - 2002. - Т.4 - С. 43 - 43.

75. Сорока, А.Е. Особенности интеграции tet(M) детерминанты в геном M. hominis: автореф. дисс. ... канд. биол. наук: 03.00.04 / Сорока Александр Евгеньевич - М., 2002. - 26с.

76. Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года / Распоряжение Правительства Российской Федерации от 25.09.2017г. №2045-р.

77. Стуколкина, Н.Е. Современные аспекты биологии микоплазм / Н.Е. Стуколкина // Вестник Новгородского государственного университета. - 2005. -№ 32. - С. 58 - 62.

78. Тарабрина Е.П. Ассоциация миомы матки с инфицированностью уреаплазмами / Е.П. Тарабрина, Н.И. Потатуркина-Нестерова // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 90, № 3. - С. 408 - 411.

79. Торчинов, А.М. Смешанные урогенитальные инфекции у женщин: диагностика и комплексная терапия / А.М. Торчинов, М.В. Мазуркевич // Гинекология. - 2008. - Т. 10, №6. - С. 38 - 41.

80. Фофанова, И.Ю. Урогенитальные микоплазмы и акушерско-гинекологическая патология / И.Ю. Фофанова // Акушерство и гинекология. -2010. - № 3. - С. 13 - 17.

81. Фофанова, И.Ю. Современные представления об урогенитальной микоплазменной инфекции / И.Ю. Фофанова, В.Н. Прилепская // Гинекология. -2014. - Т. 16, № 2. - С. 4 - 8.

82. Херувимова, Е.С. Изучение уровня чувствительности урогенитальных микоплазм к действию антибактериальных препаратов различной природы / Е.С. Херувимова, В.Г. Артюхов, С.Г. Резван // Вестник ВГУ. Серия: Химия, Биология, Фармация. - 2010. - № 2. - С. 115 -119.

83. Хрисанова, С.И. Распространенность хламидийной инфекции, уреаплазмоза и микоплазмоза среди некоторых групп населения / С.И. Хрисанова // Здравоохранение Чувашии. - 2011. - № 2. - С. 55 - 60.

84. Хрянин, А.А. Современные представления о Mycoplasma genitalium / А.А. Хрянин, О.В. Решетников // Русский медицинский журнал.Секция Мать и Дитя. -2008. - Т. 16, № 19. - С. 1236 - 1239.

85. Хулуп, Г.Я. Определение концентрации ДНК мико" и уреаплазм у беременных при инфекциях родовых путей методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (real"time PCR) / Г.Я. Хулуп, С.А. Костюк, Н.А. Бадыгина, М.А. Исмаил // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2004. - № 3. - С. 84 - 89.

86. Шипицына, Е.В. Mycoplasma genitalium как возбудитель инфекций урогенитального тракта: патогенез, клиника, диагностика и лечение / Е.В. Шипицына, А.М. Савичева, А.С. Бенькович, Е.В. Соколовский // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - Т. 107, № 2. - С. 111 - 120.

87. Чернова, О.А. Микоплазмы и их устойчивость к антибиотикам: проблемы и перспективы контроля микоплазменных инфекций и контаминаций клеточных культур / О.А. Чернова, Е.С. Медведева, А.А. Музыкантов, Н.Б. Баранова, В.М. Чернов // ACTA NATURAE (РУССКОЯЗЫЧНАЯ ВЕРСИЯ). - 2016. - Т. 8, № 2 (29). - С. 27 - 38.

88. Чернов, В.М. Адаптация микоплазм к стрессовым условиям: особенности изменений протеома у Mycoplasma hominis PG37 при голодании и пониженной

температуре среды / В.М. Чернов, О.А. Чернова, Н.Б. Баранова Е.С. Медведева, Г.Ф. Шаймарданова, О.В. Горшков // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45, № 5. - С. 914 - 923.

89. Чернов, В.М. Микоплазменные контаминации клеточных культур: везикулярный трафик у бактерий и проблема контроля инфектогенов / В.М. Чернов, О.А. Чернова, Х.Т. Санчес - Вега, А.И. Колпаков, О.Н. Ильинская // ACTA NATURAE. - 2014. - Т. 6, № 3(22). - С. 43 - 54.

90. Чхартишвили, М. Фторхинолоны в лечении урогенитальных инфекций, ассоциированных с уреаплазмами / М. Чхартишвили, Н. Воробьева, Е.В. Шипицына, А.М. Савичева // Врач. - 2009. - № 6. - С. 33 - 35.

91. Юрьев, С.Ю. К вопросу о специфичности влияния Mycoplasma genitalium на течение беременности / С.Ю. Юрьев, В.И. Аббасова, Л.Л. Девятьярова, А.Е. Гущин // Гинекология. - 2014. - Т. 11, № 4. - Р. 18 - 24.

92. Azizmohammadi, S. Antimicrobial Susceptibility Patterns of Ureaplasma urealyticumand Mycoplasma hominis Isolated From Pregnant Women / S. Azizmohammadi, S. Azizmohammadi // Iran Red Crescent Med J. - 2015. -Vol.12, №17. doi: 10.5812/ircmj.17211.

93. Bayraktar, M.R. Prevalence and antibiotic susceptibility of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in pregnant women / M.R. Bayraktar, I.H. Ozerol, N. Gucluer, O. Celik // International Journal of Infectious Diseases. - 2010. - № 14. - P. 90 - 95.

94. Be'be'ar, C.M. Characterization of Mycoplasma hominis Mutations Involved in Resistance to Fluoroquinolones / C.M. Be'be'ar, J.M. Bove, C. Be'be'ar, J. Renaudin // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1997, Vol. 41, № 2. - Р. 269 - 273.

95. Be'be'ar, C.M. Cloning and Nucleotide Sequences of the Topoisomerase IV parC and pare Genes of Mycoplasma hominis / C.M. Be'be'ar, A. Charron, J.M. Bove, C. Be'be'ar, H. Renaudin //Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1998, Vol. 42, № 8. - Р. 2024 - 2031.

96. Be'be'ar, C.M. Mutations in the gyrA, parC, and pare Genes Associated with Fluoroquinolone Resistance in Clinical Isolates of Mycoplasma hominis / C.M. Be'be'ar, J. Renaudin, A. Charron, H. Renaudin, B. de Barbeyrac, Th. Schaeverbeke, C. Be'be'ar // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1999, Vol. 43, № 4. - P. 954 -956.

97. Be'be'ar, C.M. Cloning and Nucleotide Sequence of the DNA Gyrase (gyrA) Gene from Mycoplasma hominis and Characterization of Quinolone-Resistant Mutants Selected In Vitro with Trovafloxacin / C.M. Be'be'ar, O. Grau, A. Charron, H. Renaudin, D. Gruson,C. Be'be'ar // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2000. -Vol. 44, № 10. - P. 2719 - 2727.

98. Be'be'ar, C.M. In Vitro Activity of Trovafloxacin Compared to Those of Five Antimicrobials against Mycoplasmas Including Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum Fluoroquinolone-Resistant Isolates That Have Been Genetically Characterized / C.M. Be'be'ar, H. Renaudin, A. Charron, D. Gruson, M. Lefrancois, C. Be'be'ar // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2000. - Vol. 44, № 9. - P. 2557 - 2560.

99. Be'be'ar, C.M. DNA Gyrase and Topoisomerase IV Mutations in Clinical Isolates of Ureaplasma spp. and Mycoplasma hominis Resistant to Fluoroquinolones / C.M. Be'be'ar, H. Renaudin, A. Charron, M. Clerc, S. Pereyre, C. Be'be'ar // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2003. -Vol. 47, № 10. -P. 3323 - 3325.

100. Beeton, M.L. Comparison of full gyrA, gyrB, parC and parE gene sequences between all Ureaplasma parvum and Ureaplasma urealyticum serovars to separate true fluoroquinolone antibiotic resistance mutations from non-resistance polymorphism / M.L. Beeton, V. J. Chalker, S. Kotecha, O. B. Spiller // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2009. - № 64. - P. 529 - 538.

101. Beeton, M.L. Antibiotic Resistance among Clinical Ureaplasma Isolates Recovered from Neonates in England and Wales between 2007 and 2013 / M.L. Beeton, V.J. Chalker, L.C. Jones, N.C. Maxwell, O. B. Spiller // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2016. - Vol. 60, № 1. - P. 52 - 56.

102. Charron, A. Mycoplasma genitaliumas etiological agent of male urethritis in Southwest France / A. Charron, B. Barbeyrac, H. Renaudin, M. Geniaux, C. BeMar // In: abstracts of the 11th meeting of the International Society for SID Research (New Orleans). - 1995. - 203 s.

103. Dando, S.J. The role of the multiple banded antigen of Ureaplasma parvum in intra amniotic infection: major virulence factor or decoy? / S.J. Dando, I. Nitsos, S.G. Kallapur [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 1. - e29856.

104. De'grange, S. Tetracycline Resistance in Ureaplasma spp. and Mycoplasma hominis: Prevalence in Bordeaux, France, from 1999 to 2002 and Description of Two tet(M)-Positive Isolates of M. hominis Susceptible to Tetracyclines / S. De'grange, H. Renaudin, A. Charron, C. Be'be'ar, C. M. Be'be'ar // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2008. - Vol. 52, № 2. -P. 742 - 744.

105. Depardieu, F. Mutation in 23S rRNA Responsible for Resistance to 16-Membered Macrolides and Streptogramins in Streptococcus pneumoniae / F. Depardieu, C. Patrice // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2001. - Vol. 45, № 1. -P. 319 -323.

106. Dhandayuthapani, S. Peptide Methionine Sulfoxide Reductase (MsrA) Is a Virulence Determinant in Mycoplasma genitalium / S. Dhandayuthapani, M. W. Blaylock, C. M. Be'be'ar, W. G. Rasmussen, J. B. Baseman // Journal of Bacteriology. - 2011. - Vol. 183, № 19. -P. 5645 - 5650.

107. Douthwaite, S. Erythromycin binding is reduced in ribosomes with conformational alterations in the 23S rRNA peptidyl transferase loop / S. Douthwaite, C. Aagaard // J. Mol. Biol. - 1993. № 232. - P. 725-731.

108. Dongya, M. Transition mutations in 23S rRNA account for acquired resistance to macrolides in Ureaplasma urealyticum / M. Dongya, X. Wencheng , M. Xiaobo , W. Lu // Microb. Drug Resist. - 2008. - Vol. 14, № 3. - P. 183 - 186.

109. Ekiel, A. Prevalence of Urogenital Mycoplasmas Among Men with NGU in Upper Silesia, Poland. Preliminary Study / A. Ekiel, M. Aptekorz, P. Klucinski1, D.

Smolec, B. Wiechula, J. Jozwiak, G. Martirosian // Polish Journal of Microbiology. -2016. - Vol. 65, № 1. - Р. 93 - 95.

110. Fernondez, L. Adaptive and Mutational Resistance: Role of Porins and Efflux Pumps in Drug Resistance / L. Fermndez, Robert E. W. Hancock // Clinical Microbiology Reviews. - 2012. - Vol. 25, № 4. -Р. 661 - 681.

111. FernBndez, J. Antimicrobial Susceptibility and Clonality of Clinical Ureaplasma Isolates in the United States / J. Fernаndez, M.J. Karau, S.A. Cunningham, K.E. Greenwood-Quaintance, R. Patel // Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 2016. -Vol. 60, № 8. - Р. 4793 - 4798.

112. Foschi, C. Prevalence and antimicrobial resistance of genital Mollicutes in Italy over a two-year period / C. Foschi, M. Salvo, S. Galli, A. Moroni, R. Cevenini, A. Marangoni // [Электронный ресурс] Режим доступа: www.newmicrobiologica.org/PUB/allegati.../496N011 .pdf.

113. Glass, J.I. Essential genes of a minimal bacterium /J.I. Glass, N. Assad-Garcia, N. Alperovich [et al.] // ProcNatlAcad Sciences. USA. - 2006. - № 103.-Р. 425 - 430.

114. Govender, S. Antibiotic susceptibilities and resistance genes of Ureaplasma parvum isolated in South Africa / S. Govender, K. Gqunta, M.l. Roux, B.d.Villiers, L.J. Chalkley // J. Antimicrob Chemother. - 2012. - Vol. 67, № 12. - Р. 2821 - 2824.

115. Ikeh, E. Isolation, Characterization and Antibiotic Susceptibility of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum from Infertile and Pregnant Women in Lagos, Nigeria / E. Ikeh, M. Ebie, J. Allanana, J. Oluwle, N. Idika // Microbiology Research Journal International. - 2017. - Vol.20, № 1. - P. 1 - 7.

116. Janier, M. Male urethritis with and without discharge: a clinical and microbiological study / M. Janier, F. Lassau, I. Casin [et al.] // Sex Transm Dis. - 1995. - № 22. - P. 244 - 252.

117. Jensen, J.S. Azithromycin Treatment Failure in Mycoplasma genitalium-Positive Patients with Nongonococcal Urethritis Is Associated with Induced Macrolide Resistance / J.S. Jensen, C.S. Bradshaw, S.N. Tabrizi, C.K. Fairley, R. Hamasuna // Clinical Infectious Diseases. - 2008. - № 47. - Р. 1546 - 1553.

118. Kamiya, Y. Analysis of the quinolone-resistance determining region of the gyrA gene and the analogous region of the parC gene in Ureaplasma parvum and Ureaplasma urealyticum detected in first-void urine of men with non-gonococcal urethritis / Y. Kamiya, Y. Shimada, S. Ito, M. Kikuchi1, M. Yasuda, Y. Kawamura, T. Deguchi // J. Antimicrob Chemother. - 2013. - P. 481 - 482. -doi:10.1093/jac/dks417 .

119. Kawai, Y. In Vitro Activity of Five Quinolones and Analysis of the Quinolone Resistance-Determining Regions of gyrA, gyrB, parC, and pare in Ureaplasma parvum and Ureaplasma urealyticum Clinical Isolates from Perinatal Patients in Japan / Y. Kawai, Y. Nakura, T. Wakimoto, M. Nomiyama, T. Tokuda,T. Takayanagi [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2015. -Vol. 59, № 4. - P. 2358 - 2364.

120. Kechagia, N. Incidence and antimicrobial susceptibilities of genital mycoplasmas in outpatient women with clinical vaginitis in Athens, Greece / N. Kechagia, S. Bersimis, S. Chatzipanagiotou // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2008. - № 62. - P. 122 - 125.

121. Kouegnigan, R.L. Genital Mycoplasma infections and their resistance phenotypes in an African setting / R.L. Kouegnigan, J.C. Ndong, S. Medzegue, M. Elisee-Ndam, J.F. DjobaSiawaya // Eur J ClinMicrobiol Infect Dis.- 2015.- Vol. 34, № 6. - P. 1087 - 1090.

122. Kong, F. Species identification and subtyping of Ureaplasma parvum and Ureaplasma urealyticum using PCR-based assays / F. Kong, Z. Ma, G. James [et al.] // ClinMicrobiol. - 2000. - Vol. 3, № 38. - P.1175 - 1179.

123. Kong, F. Postgenomic taxonomy of human Ureaplasma a case study based on multiple gene sequences / F. Kong, G.L. Gilbert // Syst Evolution Microbiol. - 2004. -№ 54. - P. 1815 - 1821.

124. Krausse, R. In-Vitro activities of tetracyclines, macrolides, fluoroquinolones and clindamycin against Mycoplasma hominis and Ureaplasma ssp. Isolated in Germany over 20 years / R. Krausse, S. Schubert // Clinical Microbiology and Infection. - 2010. - Vol. 16, № 11. - P. 1649 - 1655.

125. Lackey, P.C. The etiology of nongonococcal urethritis [abstract 238] / P.C. Lackey, D.M. Ennis, G.H. Cassell, R.J. Whitley, E.W. Hook // Clin Infect Dis. - 1995. -№ 21. -759s.

126. Ladefoged, S.A. Physical and genetic mapping ofthe genomes of five Mycoplasma hominis strains by pulsed-field gel electrophoresis /S.A. Ladefoged,G. Christiansen //J. Bacteriol. -1992. - №174. - P.2199 - 2207.

127. LeRoy, Ch. Fluoroquinolone-Resistant Mycoplasma genitalium, Southwestern France/ Ch. Le Roy, N. Hénin, S. Pereyre, C. Bébéar // Emerging Infectious Diseases. -2016. - Vol. 22, №9. - P. 1677 - 1679.

128. Lee, M.Y. Prevalence and Antibiotic Susceptibility of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in Pregnant Women / M.Y. Lee, M.H. Kim, W. In Lee, So Y. Kang, Y. La Jeon // Yonsei Med J. - 2016. - Vol. 5, № 57. - P. 1271 - 1275.

129. Leli, Ch. Prevalence and antimicrobial susceptibility of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in a population of Italian and immigrant outpatients / Ch. Leli, A. Mencacci, J.C. Bombaci, F. D'Alo, S. Farinelli, M. Vitali, P. Montagna, Cr. Bietolini, M. Meucci, St. Perito, Fr. Bistoni // Le Infezioni in Medicina. - 2012. - № 2. - P. 82 - 87.

130. Leonor, D.R. Frequency and Antimicrobial Sensitivity of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in Patients with Vaginal Discharge / D.R. Leonor, E.L. Cabrera, T.F. Núñez, I.I. López, Y.T. Pérez, Ya.O. Rodríguez, Ya.R. Rivero // MEDICC Review. - 2013. - Vol. 15, № 4. - P. 44 - 47.

131. Lu, C. Phenotypic and genetic characteristics of macrolide and lincosamide resistant Ureaplasma urealyticum isolated in Guangzhou, China / C.Lu, T.l. Ye, G.x. Zhu, P.y.Feng, H.Man, R.b. Lu, W. Lai // CurrMicrobiol. - 2010. - № 61. - P. 44 - 49.

132. Ma, L. Genetic Variation in the Complete MgPa Operon and Its Repetitive Chromosomal Elements in Clinical Strains of Mycoplasma genitalium / L. Ma, J.S. Jensen et al . // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 12. P. 156 - 160.

133. Meng, D.Y. Molecular mechanism of fluoroquinolones resistance in Mycoplasma hominis clinical isolates / D.Y. Meng, C.J. Sun, J.B. Yu, J. Ma, W.C. Xue // Brazilian Journal of Microbiology. - 2014. - Vol. 45, № 1. P. 239 - 242.

134. Mardassi, B.B. Genetic variability of the P120' surface protein gene of Mycoplasma hominis isolates recovered from Tunisian patients with uro-genital and infertility disorders / B.B. Mardassi, H. Ayari, A. Bejaoui-Khiari [et al.] // BMC Infect Dis.- 2007. - Vol. 5, № 7. - P.142 - 146.

135. Mares, M. Antibiotic susceptibility profiles of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum Isolated during a population-based study concerning women infertility in northeast Romania / M. Mares, V. Nastasa, B. Doroftei, M. C. Chifiriuc, C. Bleotu, D. Socolov // Brazilian Journal of Microbiology. - 2011. - № 42. - P. 256 -260.

136. Moorthie, S. Review of massively parallel DNA sequencing technologies / S. Moorthie, C.J. Mattocks, C.F. Wright // Hugo J. - 2011. - № 5. - P. 1-12.

137. Okonechnikov, K. Unipro UGENE: a unified bioinformatics toolkit / K. Okonechnikov, O. Golosova, M. Fursov // J. Bioinformatics. - 2012. - № 28. - P. 1166 - 1167. doi: 10.1093/bioinformatics/bts091.

138. Pareek, C.S. Sequencing technologies and genome sequencing / C.S. Pareek, R. Smoczynski, A. Tretyn // J. Appl. Genetics. - 2011. - Vol. 52, № 4. - P. 413-435.

139. Payne, M.S. Second trimester amniotic fluid cytokine concentrations, Ureaplasma sp. colonisation status and sexual activity as predictors of preterm birth in Chinese and Australian women / M.S. Payne, Z. Feng, S. Li, D.A. Doherty, B. Xu, J. Li [et al.] // BMC Pregnancy and Childbirth. - 2014. - Vol. 14, № 340. - P. 1 - 11.

140. Paulsen, L.K. Forekomst av M. genitalium of U. urealyticum i urin testet for C. trachomatis / L.K. Paulsen, M.L.Dahl, D. Skaare, N. Grude // Tidsskr Nor Legeforen nr. 2.- 2016.- № 136. - P. 121 - 125.

141. Pereyre, S. Mutations in 23S rRNA Account for Intrinsic Resistance to Macrolides in Mycoplasma hominis and Mycoplasma fermentans and for Acquired Resistance to Macrolides in M. hominis / S. Pereyre, P. Gonzalez, B. de Barbeyrac, A.

Darnige, H. Renaudin, A. Charron, S. Raherison, C. Be'be'ar, C. M. Be'be'ar // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2002. - Vol. 46, № 10. - P. 3142 - 3150.

142. Pereyre, S. In Vitro Activities of the Newer Quinolones Garenoxacin, Gatifloxacin, and Gemifloxacin against Human Mycoplasmas / S. Pereyre, H. Renaudin, C. Be'be'ar, C. M. Be'be'ar // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -2004. - Vol. 48, № 8. - P. 3165 - 3168.

143. Pereyre, S. Life on Arginine for Mycoplasma hominis: Clues from Its Minimal Genome and Comparison with Other Human Urogenital Mycoplasmas / S. Pereyre, P. Sirand-Pugnet, L. Beven, A.Charron, H. Renaudin, A. Barre' [et al.] // PLoS Genet. -2009. - Vol. 5, № 10. e1000677. doi:10.1371/journal.pgen.1000677.

144. Raherison, S. Evidence of Active Efflux in Resistance to Ciprofloxacin and to Ethidium Bromide by Mycoplasma hominis / S. Raherison, P. Gonzalez, H. Renaudin, A. Charron, C. Be'be'ar, C. M. Be'be'ar // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -2002. Vol. 46, № 3. - P. 672 - 679.

145. Raherison, S. Increased Expression of Two Multidrug Transporter-Like Genes Is Associated with Ethidium Bromide and Ciprofloxacin Resistance in Mycoplasma hominis / S. Raherison, Gonzalez, H. Renaudin,A. Charron, C. Be'be'ar, C. M. Be'be'ar // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2005. Vol. 49, № 1. - P. 421 - 429.

146. Razin, S. Mycoplasma taxonomy and ecology. / S. Razin, J. Maniloff, R.N. McElhaney [et al.] // Mycoplasmas: molecular biology and pathogenesis, Washington, D.C: AmerSocMicrobio. - 1992. P. 3 - 22.

147. Redelinghuys, M.J. Antimicrobial susceptibility patterns of Ureaplasma species and Mycoplasma hominis in pregnant women / M.J. Redelinghuys, M.M. Ehlers, A.W. Dreyer, H.A. Lombaard, M.M. Kock // BMC Infectious Diseases. - 2014. - №14. - P. 171 -177.

148. Redelinghuys, M.J. Comparison of the new Mycofast Revolution assay with a molecular assay for the detection of genital mycoplasmas from clinical specimens / M.J. Redelinghuys, M.M. Ehlers, A.W. Dreyer, H.A. Lombaard, M.M. Kock // BMC Infectious Diseases. - 2013. - Vol. 13. - 453 s.

149. Sanger, F. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors / F. Sanger, S. Nicklen, A.R Coulson // PNAS. - 1977. - Vol. 74, № 12. - P. 5463-5467.

150. Schneider, S.C. Antibiotic Susceptibility and Sequence Type Distribution of Ureaplasma Species Isolated from Genital Samples in Switzerland / S.C. Schneider, R. Tinguely, S. Droz, M. Hilty,V. Dona,T. Bodmer, A. Endimiania // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2015. -Vol.59, № 10. - P. 6026 - 6031.

151. Shimada, Y. Emergence of clinical strains of Mycoplasma genitalium harbouring alterations in ParC associated with fluoroquinolone resistance / Y. Shimada, T. Deguchia, K. Nakanea, T. Masuea, M. Yasudaa, S. Yokoia [et al.] // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2010. - № 36. - P. 255 - 258.

152. Shipitsyna, E. Prevalence of macrolide and fluoroquinolone resistance-mediating mutations in Mycoplasma genitalium in five cities in Russia and Estonia / E. Shipitsyna, A. Savicheva, D. Golparian, A.C. Lagos, M. Unemo, T. Rumyantseva, G. Khayrullina, A. Guschin, I. Edelstein [et al.] // J. PLOS ONE. - 2017. - Vol. 12, № 4. doi: 10.1371/journal.pone.0175763.

153. Skiljevic, D. Prevalence and antibiotic susceptibility of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in genital samples collected over 6 yaers at a Serbian university hospital / D. Skiljevic, D. Mirkov, J. Vukicevic // Indian Journal of Dermatology, Venerology and Leprology. - 2016. - Vol.82, №1. - P. 37 - 41.

154. Su, H. Mapping phosphoproteins in Mycoplasma genitalium and Mycoplasma pneumoniae / H. Su, C.A. Hutchison, M.C. Giddings // BMC Microbiol. - 2007. - № 7. - 63s.

155. Sun, J. Bacterial multidrug efflux pumps: Mechanisms, physiology and pharmacological exploitations / J. Sun, Z. Deng, A. Yan // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2014. - № 453. - P. 254- 267.

156. Tagg, K.A. Fluoroquinolone and Macrolide Resistance-Associated Mutations in Mycoplasma genitalium / K.A. Tagg, N.J. Jeoffreys, D.L. Couldwell, J.A. Donald, G.L. Gilbert // Journal of Clinical Microbiology. - 2013. - Vol. 51, №7. - P. 2245 - 2249.

157. Tait-Kamradt, A. Mutations in 23S rRNA and Ribosomal Protein L4 Account for Resistance in Pneumococcal Strains Selected In Vitro by Macrolide Passage / A. Tait-Kamradt, T. Davies, M. Cronan, M.R. Jacobs, P.C. Appelbaum, J. Sutcliffe // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2000. -Vol. 44, № 8. - P. 2118 - 2125.

158. Taylor-Robinson, D. The history and role of Mycoplasma genitalium in sexually transmitted diseases / D. Taylor-Robinson // Genitourin Med. - 1995. - № 71. - P. 1 - 8.

159. Taylor-Robinson, D. Infections Due to Species of Mycoplasma and Ureaplasma: An Update / D. Taylor-Robinson // http://cid.oxfordjournals.org/ - 2014. - № 18. - P. 671 - 684.

160. Thompson, J.D. CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position-specific gap penalties and weight matrix choice / J.D. Thompson, D.G. Higgins, T.J. Gibson // Nucleic Acids Res. - 1994. - V.22.- P. 4673-4680.

161. Ueno, P.M. Interaction of Mycoplasma genitalium with host cells: evidence for nuclear localization / P. M. Ueno, J. Timenetsky, V.E. Centonze [et al.] // Microbiol. -2008. -№ 154. - P. 3033 - 3041.

162. Vester, B. Domain V of 23S rRNA Contains All the Structural ElementsNecessary for Recognition by the ErmE Methyltransferase / B.Vester, S. Douthwaite // Journal of Bacteriology. - 1994. - Vol.176, №22. - P. 6999 - 7004.

163. Voelkerding, K.V. Next-generation sequencing: from basic research to diagnostics / K.V. Voelkerding, S.A. Dames, J.D. Durtschi // Clin. Chem. - 2009. -Vol. 55, № 4. - P. 641-658.

164. Waites, K.B. Comparative In Vitro Activities of the Investigational Fluoroquinolone DC-159a and Other Antimicrobial Agents against Human Mycoplasmas and Ureaplasmas / K.B. Waites, D.M. Crabb, L.B. Duffy // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2008. - Vol. 52, № 10. - P. 3776 - 3778.

165. Waites, K.B. Congenital and opportunistic infections: Ureaplasma species and Mycoplasma hominis / K.B. Waites, R.L. Schelonka, L. Xiao [et al.] // Semin Fetal Neonatal Med. - 2009. - Vol.14, № 3. - P.190 - 199.

166. Waites, K.B. In Vitro Activities of Omadacycline (PTK 0796) and Other Antimicrobial Agents against Human Mycoplasmas and Ureaplasmas / K.B. Waites, D.M. Crabb, Y. Liu, L.B. Duffy // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2016. -Vol. 60, № 12. - P.7502 - 7504.

167. Waites, K.B. In Vitro Activities of Gepotidacin (GSK2140944) and Other Antimicrobial Agents against Human Mycoplasmas and Ureaplasmas / K.B. Waites, D.M. Crabb, L. Xiao, L.B. Duffya // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2017. -Vol. 61, № 10. - e01064-17. https://doi.org/10.1128/AAC.01064-17.

168. William, A. A. Epidemiologic Factors and Urogenital Infections Associated With Preterm Birth in a Midwestern U.S. Population / A.A. William, D. Siddiqui, S.D. Lovrich, S.M. Callister, A.J. Borgert, K.W. Merkitch, T.C. Mason, D.J. Baumgardner, J.K. Burmester, S.K. Shukla, J.D. Welter, K.S. Stewart, M.J. Washburn, H.H. Bailey // J. Obstet Gynecol. - 2014. - Vol.124, № 5. - P. 969 -977.

169. Wu, H.N. Complete Genome Sequence of Ureaplasma parvum Serovar 3 Strain SV3F4, Isolated in Japan / H.N. Wu, Y. Nakura, D. Motooka, S. Nakamura, F. Nishiumi, S. Ishino [et al.] // Genome Announcements. - 2014. - Vol. 2, № 3. -e00256-14.

170. Xiao, L. Mutations in ribosomal proteins and ribosomal RNA confer macrolide resistance in human Ureaplasma spp. / L. Xiao, D.M. Crabb, L.B. Duffy, V. Paralanov, J.I. Glass, D.L. Hamilos, K.B. Waites // J. Antimicrob Agents. - 2011. - Vol. 37, № 4. -P. 377 - 379.

171. Yoshida, H. Quinolone resistance determining region in the DNA gyrase gyrA gene of Escherichia coli / H.Yoshida, M. Bogaki, M. Nakamura // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1990. Vol.34, № 6. - P. 1271 - 1272.

172. Yoshida, H. Quinolone resistance determining region in the DNA gyrase gy^ gene of Escherichia coli / H. Yoshida, M. Bogaki, M. Nakamura, L.M. Yamanaka, S. Nakamura // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1991. -Vol.35, № 8. - P. 1647 - 1650.

173. Zeinab, A.A. Vaginal infections among pregnant women at Omdurman Maternity Hospital in Khartoum, Sudan / A.A. Zeinab, E.I. Mutasim, E.B. Naser, E.H. Mohamed // J. Infect Dev Ctries. - 2014. - Vol. 8, № 4. - P. 490 - 497.

174. Zeng, X.Y. Prevalence and antibiotic susceptibility of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in Xi'an, China / X.Y. Zeng, N.Xin, X.N. Tong, J.Y. Wang, Z.W. Liu // Eur J ClinMicrobiol Infect Dis. - 2016. - Vol.8. - P. 3 - 7.

175. Zhang, J. The impact of next-generation sequencing on genomics / J. Zhang, R. Chiodini, A. Badr [et al.] // J. Genet. Genomics. - 2011. - Vol. 38, № 3. - P. 95-109.

176. Zhang, R. DEG 5.0, a database of essential genes in both prokaryotes and eukaryotes /R. Zhang, Y. Lin // Nucl Acid Res. - 2009. - № 37. - P. 455 - 458.

177. Zhu, X. Epidemiology of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in the semen of male outpatients with reproductive disorders / X.Zhu, M. LI, H. Cao, X. Yang, C. Zhang // Experimental And Therapeutic Medicine. - 2016. - № 12. -P. 1165 -1170.