Антиапоптозные белки – мишени для поиска новых антихламидийных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат медицинских наук Борцов, Петр Александрович

• Борцов, Петр Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Борцов, Петр Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биология хламидий.

1.1.1. Геносистематика и таксономия хламидий.

1.1.2. Строение и жизнедеятельность хламидий.

1.1.2.1. Строение клеточной оболочки и антигенные детерминанты хламидий

1.1.2.2. Секретируемые факторы хламидий.

1.1.2.2.1. Система секреции III типа хламидий.

1.1.2.2.2. Секретируемые факторы хламидий вне системы секреции III типа

1.1.3. Жизненный цикл хламидий.

1.1.3.1. Ранний этап внутриклеточной стадии жизненного цикла хламидий стадия инвазии).

1.113.2. Средний этап внутриклеточной стадии жизненного цикла хламидий (стадия активного деления).

1.1.3.3. Поздний этап внутриклеточной стадии жизненного цикла хламидий (завершение внутриклеточного этапа развития).

1.2. Апоптоз эукариотической клетки-.

1^.2.1. Сигнальные пути индукции и реализации-апоптоза.

Г.2.2. Регуляция апоптоза транскрипционным фактором р53.

1.2.3. Сигнальные пути, негативно регулирующие процесс апоптоза.

112.3.1. Р13-К/Ак^сигнальный путь.

1.2.3.2. Транскрипционный фактор ОТ-кВ.".

Г.2.3.3. Антиапоптозные белки субсемейства Вс1-2'.

1.3. Регуляция апоптоза бактериями.

1.3.1. Антиапоптозная активность хламидий.

1.3.1;Г. Роль 1псв в антиапоптозной активности хламидий.

1.3.1.2. Диацилглицерин, как фактор антиапоптозной активности хламидий.

1.3.131 Активация МАРК- сигнального пути.

1.3.1.4. Роль СРАЕ в антиапоптозной активности хламидий.

1.3.1.5. Значение ОТ-кВ в антиапоптозной активности хламидий.

1.3.2. Проапоптозная активность хламидий.

ГЛАВА 21 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы.

2.14.1-Клеточные линии.

2.1.2. Штаммы хламидий.

2.1.3. Лабораторные животные.

2.2. Культуральные методы.

2.211 Культивирование клеток.

2.2.1.1. Культивирование клеток НЕК-293 и НСТ-116.

2.2.112. Культивирование клеток McCoy.

2.2.2.* Получение инфекционного материала.

2.2.2.1. Получение инфекционного материала C.trachomatis.

2.2.2.2Получение инфекционного материала C.muridarum.

2.3. Методы оценки уровняинфекции.

2.3.1. Флуоресцентная микроскопия (оценка процента инфицированных клеток и уровень апоптоза).

2.3.21 Модификация метода ИФА для количественного учета развития* хламидийной инфекции^.

2.4. Методы.оценки уровня апоптоза и выживаемости.

214.1. ONPG тест (оценка активности Р-галактозидазы).

2.4.2 Измерение уровня каспаз 3 и 7.

2.4.3. МТТ-тест.

2.4.4. Окраска метиленовым синим.

2.5. Цитометрическая.оценка процента инфицированных хламидиями клеток и, уровня апоптоза.

2.6. Экспериментыin,vivo.

2.7. Статистическая обработка результатов;.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Влияние хламидийной инфекции на митохондриальный>путь апоптоза.

3.1.1. Оценка влияния C.trachomatis на апоптоз на различных этапах развития инфекции в условиях индукции митохондриального апоптоза.

3.1.21Колнчественная оценка развития хламидийной инфекции и уровня апоптоза на фоне индукции апоптоза стауроспорином.

3.13. Оценка уровня активности каспаз в инфицированных Gtrachomatis клетках на фоне индукции стауроспорином.

3.2. Влияние инфекции C.trachomatis на транскрипционный фактор NF-kB.

3.2.1 Влияние хламидийной инфекции на активность NF-kB.

3.2.2 Влияние структурных компонентов C.trachomatis на активность NF-kB через .Толл-подобные рецепторы.

3.3. Влияние C.trachomatis на белок р53.

3.3.1 Индукция активности белка р53 в зависимости от дозы 5-фторурацила на фоне инфекции.

3.3.2 Влияние инфекции C.trachomatis на функциональную активность белка р на различных этапах развития инфекции.

3.3.3. Определение выраженности эффекта подавления функциональнойактивности белка р53"от дозы инфекции, вызванной C.trachomatis.

3.3.4 Оценка уровня белка р53 в клетках на фоне инфекции, вызванной

С. trach omatis, методом < Western »Blot.

3.3.4 Влияние активности белка р53 на развитие инфекции C.trachomatis вкультуре клеток.

3.3.5. Оценка развития спонтанного апоптоза в культуре инфицированных клеток НСТ-116 дикого типа (wt) и нокаутных по гену белка р53 (-/-).

3.3.6.0ценка влияния активности белка р53 на развитие хламидийной. инфекции в.условиях in vivo.

3.4. Взаимодействие хламидий с протеинкиназой В (Akt сигнальным-путем).

3.4;1. Активация Akt на различных этапах развития инфекции.

3.5. Выявление новых мишеней для действия лекарственных препаратов, направленных на борьбу с хроническими инфекциями, на основе идентифицированных молекулярных механизмов подавления.хламидиями апоптоза.

3.5.1. Выбор III транспортной системы хламидий в качестве мишени для инактивации.антиапоптозной активности патогена.

3.5.1.1. Оценка влияния химического соединения LHC-709-на апоптоз инфицированных C.trachomatis клеток.

3.5.1.2.* Оценка влияния ингибитора ССТТ на внутриклеточный жизненный^ цикл;.

3.5.2. Модуляция активности эндогенных сигнальных путей, ответственных за, устойчивость к апоптозу, с которыми взаимодействуют патогены.

3.5.2.1. Оценка токсичности ресвератрола для клеток.

3.5.2.2 Влияние ресвератрола на апоптоз клеток, инфицированных*

C.trachomatis.

3.5.2.2.1. Оценка,уровня апоптоза методом люминесцентной микроскопии при окраске пропидиумом иодидом.

3.5.2.2.2.0ценка уровня апоптоза- методом проточной цитометрии.

3.5.2.2.3. Оценка влияния ресвератрола на активность каспазы-3.

3.5.2.3. Влияние ресвератрола на инфекцию, вызванную С.Ь-асНотаШ.

3.5.2.3.1. Количественная оценка влияния ресвератрола на развитие инфекции в культуре клеток методом ИФА.

3.5.2.3.2. Цитометрическая оценка влияния ресвератрола на развитие инфекции в культуре клеток.

3.5.2.4. Влияние ресвератрола на разные этапы жизненного цикла С.&аскотаН

3.5.2.5 Изучение влияния ресвератрола на инфекцию, вызванную С.тип(1аг11т у лабораторных животных.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиапоптозные белки – мишени для поиска новых антихламидийных препаратов»

Актуальность

Для выживания и сосуществования с клеткой хозяина бактериям, также как и вирусам, необходимо эффективно инактивировать защитные механизмы макроорганизма. И в первую очередь они должны блокировать наиболее эффективную и кардинальную защиту хозяина — апоптоз, т.к. генетической программой эукариотической клетки предусмотрено, что она «самоликвидируется», если в нее попала инфекция. Подавление апоптоза приводит в диссеминации возбудителя в различные ткани и органы, распространению инфекционного процесса, выживанию патогена и его персистенции. Все это определяет возможность развития тяжелых хронических состояний.

Подавление апоптоза показано для целого ряда бактерий, но в большей степени эта активность связана с внутриклеточным типом паразитирования. Такое взаимодействие реализуется в результате действия отдельных структурных компонентов бактериальной клетки, либо секретируемых молекул с конкретными звеньями сигнального пути, ведущего к апоптозу. К настоящему времени изучение молекулярных механизмов управления клеточной гибелью позволило во многом определить роль ряда неспецифических бактериальных молекул таких, как ЛПС, липотейхоевые кислоты, ДНК в регуляции апоптоза. Однако наименее изученной областью является молекулярная характеристика действия специфических бактериальных факторов, ингибирующих апоптоз, а также идентификация эукариотических мишеней апоптозного сигнального пути, с которыми взаимодействуют бактерии.

Становится очевидным, что контроль клеточной гибели для возбудителей широко распространенных заболеваний человека, внутриклеточных патогенов, хламидий является одним из ведущих механизмов инактивации защитных факторов макроорганизма, определяющих патогенез хламидийной инфекции. Антиапоптозная активность хламидий, по-видимому, была закреплена в процессе эволюции как фактор патогенности. Исследования последнего времени дают основания предполагать, что хламидии используют различные механизмы управления клеточной гибелью, которые работают на нескольких этапах проведения апоптозного сигнала. В экспериментах in vitro на различных клеточных моделях было показано, что хламидии защищают эпителиальные клетки, моноциты/макрофага от апоптоза, индуцированного как внешними, так и внутренними сигналами, например, ФНО-а, стауроспорином, этопозидом, гранзимом В/перфорином, УФ-облучением. Показано, что блокирование апоптоза происходит как при продуктивной, так и при персистентной инфекции, что и определяет высокий риск развития хронических хламидийных инфекций. Однако молекулярные механизмы сложного взаимодействия патогена с сигнальными путями хозяйской клетки, ведущими к апоптозу, остаются во многом не изученными.

Идентификация бактериальных факторов, ответственных за подавление патогенами апоптоза клетки хозяина и выявление внутриклеточных сигнальных путей, ведущих к апоптозу, которые использует патоген для своего выживания и размножения, направлено на создание антибактериальных препаратов. Это позволит разработать принципиально новый подход к терапии тяжелых хронических заболеваний и создать новое поколение лекарственных средств, влияющих на основы персистенции инфекционных агентов в организме. Бактериальные факторы с антиапоптозной активностью будут использованы как молекулярные мишени для выбора специфических (мишень-направленных) ингибиторов с применением современной технологии скрининга низкомолекулярных химических соединений. С другой стороны, выбор эукариотических белков, являющихся мишенями бактериальных антиапоптозных факторов, даст возможность разработать препараты, модулирующие активность данных белков с целью предотвращения и/или прекращения хронизации инфекционного процесса. Выяснение эндогенных механизмов, определяющих чувствительность к инфекционному агенту, позволит прогнозировать характер развития инфекции, а также обеспечит научно обоснованный подход для выбора эффективного препарата из списка существующих лекарственных средств, модулирующих клеточные сигнальные пути.

Цель: изучить механизмы взаимодействия с сигнальными путями, ведущими к апоптозу, и идентифицировать перспективные мишени для подавления антиапоптозной активности патогена.

Задачи:

1. Охарактеризовать влияние С. trachomatis на апоптоз клетки-хозяина на разных этапах жизненного цикла патогена.

2. Изучить молекулярные механизмы взаимодействия С.trachomatis с основными эндогенными сигнальными путями, ведущими к апоптозу.

3. Изучить влияние ингибитора идентифицированной бактериальной мишени на апоптоз в инфицированных клетках и на развитие внутриклеточной инфекции.

4. Выбрать модулятор активности эукариотических мишеней и исследовать его проапоптозное и антихламидийное действие в условиях in vitro и in vivo .

Научная новизна

Впервые показано взаимодействие С. trachomatis с р53 сигнальным путем. Инфекция в культуре клеток приводила к подавлению функциональной активности белка р53 и повышению резистентности клеток к спонтанному апоптозу, активируемому при участии этого регулятора клеточной гибели. Впервые установлено, что активность белка р53 негативно влияет на развитие внутриклеточной инфекции, обусловленной С.trachomatis.

Впервые экспериментально продемонстрировано, что идентифицированные биомолекулы, ответственные за подавление апоптоза, как у самих патогенов, так и у хозяйской клетки, являются перспективными мишенями для поиска новых антибактериальных препаратов.

Впервые продемонстрировано, что ингибирование системы секреции III типа хламидий на ранних этапах жизненного цикла возбудителя приводит к индукции апоптоза в инфицированных клетках с прекращением развития инфекции.

Впервые показано, что модулятор активности эндогенных сигнальных путей выживания клетки подавляет развитие хламидийной инфекции у мышей, инфекции обладает протективным эффектом от летальной дозы хламидий.

Практическая значимость

Разработаны оригинальные скрининговые системы для количественной оценки хламидийной инфекции in vitro.

Апробированы методы для характеристики антиапоптозной активности хламидий в культуре клеток. Предложены ингибиторы, модулирующих взаимодействие патогена с системой апоптоза хозяйской клетки для создания методической базы в технологии разработки мишень направленного поиска лекарственных препаратов нового поколения, влияющих на основы патогенности возбудителя.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Борцов, Петр Александрович

выводы

1. Показано, что вегетативные, метаболически активные формы С.trachomatis на средней стадии внутриклеточного цикла развития защищают эукариотические клетки от апоптоза, индуцированного стауроспорином и развивающегося по митохондриальному пути. На ранней стадии жизненного цикла подавления индуцированного апоптоза не наблюдается, что приводит к резкому снижению развития инфекции в клетках.

2. Показано, что C.trachomatis на внеклеточной стадии жизненного цикла вызывает активацию транскрипционного фактора NF-kB посредством взаимодействия элементарных телец с рецепторным комплексом TLR4/MD2/CD14 на мембране эукариотической клетки.

3. Впервые установлено, что C.trachomatis подавляет активность одного из ключевых регуляторов апоптоза, белка р53, на этапе активного внутриклеточного развития патогена. Это приводит к ингибированию патогеном р53- зависимого апоптоза. В свою очередь, активность белка р53 негативно влияла на развитие хламидийной инфекции в культуре клеток.

4. Показано, что инфекция, вызванная C.trachomatis, на ранних этапах жизненного цикла активирует основной' эндогенный путь выживания клетки, опосредованный активностью протеинкиназы-В.

5. Подавление системы секреции III типа хламидий специфическим ингибитором приводит к активации апоптоза в инфицированных клетках и подавлению развития внутриклеточной инфекции.

6. Модулятор процессов клеточной гибели и пролиферации - препарат ресвератрол -вызывает повышение уровня апоптоза в культуре инфицированных клеток, что приводит к подавлению хламидийной инфекции в условиях in vitro.

7. Впервые показано, что ресвератрол подавляет накопление C.muridarum в легких экспериментально инфицированных животных и защищает от развития летальной пневмонии у мышей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Борцов, Петр Александрович, 2010 год

1. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы // Молекулярная биология.- 1996.-Т. 30.-№. 3.- С. 487-502.

2. Эделышпейн И. А. Фундаментальные изменения в классификации хламидий и родственных им микроорганизмов порядка Chlamydiales // КМАХ -1999.-Т.1.-№.1.- С.5-11.

3. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии // Актуальные проблемы патофизиологии. Под ред. Б.Б.Мороза. М.: Медицина, 2001.-С. 13-56.

4. Amoult D, Gaume В, Karbowski М, Sharpe JC Mitochondrial release of AIF and EndoG requires caspase activation downstream of Bax/Bak-mediated permeabilization EMBO J. 2003 Sep l;22(17):4385-99

5. Attardi L.D., Reczek E.E., Cosmas C. et al. PERP, an apoptosis-associated target of p53, is a novel member of the PMP-22/gas3 family // Genes & Dev.-200.-Vol. 14.-№.6.-P. 704-718

6. Au J., Panchal N., Li D. Apoptosis: a new pharmacodynamic endpoint // Pharm.Res.-1997.-Vol.14.- №.12.-P. 1659-1671.

7. Backert S., Selbach M. Tyrosine-phosphorylated bacterial effector proteins: the enemies within. Trends Microbiol. 2005,- Vol. 13,- №.10.- P. 476-484.

8. Bai S., Liu H., Kun-Hung C. NF-кВ-regulated expression of cellular FLIP protects rheumatoid arthritis synovial fibroblasts from tumor necrosis factor a-mediated apoptosis // Arthritis and rheumatism 2004.- Vol. 50.-№.12.- P. 3844-3855

9. Balsara Z., Misaghi S., Lafave J. et al.Chlamydia trachomatis Infection Induces Cleavage of the Mitotic Cyclin B1 // Infect Immun. 2006,- Vol. 74.-№.10.-P. 56025608.

10. Bannantine J. P., Rockey D.D., Hackstadt T. Tandem genes of Chlamydia psittaci that encode proteins localized to the inclusion membrane // Molecular Microbiology.-1998.-Vol. 28.-№.5,-P. 1017-1026

11. Bao Q, Shi Y. Apoptosome: a platform for the activation of initiator caspases// Cell Death and Differentiation.-2007.- Vol.14.- P. 56-65

12. Baron. S. Medical Microbiology // 4th ed.- U. of Texas, Galveston, 1996.- 348 p.

13. Baumgartner H.K., Gerasimenko J.V.,Thome C. et al. Caspase-8-mediated apoptosis induced by oxidative stress is independent of the intrinsic pathway and dependent on cathepsins // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol-2007. Vol. 293.- №.1.- P.296-307

14. Bavoil P.M., Wyrick P. Chlamydia: genomics and pathogenesis // Horizon Bioscience, Norfolk, United Kingdom.- 2006.- 542 p.

15. Beiland R.J., Zhong G., Crane D.D.et al. Genomic transcriptional profiling of the developmental cycle of Chlamydia trachomatis // PNAS- 2003.- Vol. 100.-№.1.-P.48478-8483.

16. Bender L, M., Morgan M. J., Thomas L. R. et al. The adaptor protein TRADD activates distinct mechanisms of apoptosis from the nucleus and the cytoplasm// Cell Death Differ -2005.- Vol. 12.- №.5,- P. 473-481.

17. Bennett M., Macdonald K., Chan S.W. et al. Cell surface trafficking of Fas: a rapid mechanism of p53-mediated apoptosis.// Science.- 1998.- Vol.282.- №.5387.-P.290-293

18. Bernal-Mizrachi L., Lovly C., Ratner L. The role of NF-kB-1 and NF-KB-2-mediated resistance to apoptosis in lymphomas // PNAS 2006.- Vol. 103.-№. 24.-P. 9220-9225

19. Billen L.P., Kokoski C.L., Lovell J.F. et al. Bcl-XL inhibits membrane permeabilization by competing with Bax.// PLoS Biol. -2008.- Vol.6.-№.6.-1268-1280.

20. Birbes H., Bawab S., Obeid L. et al. Mitochondria and ceramide: intertwined roles in regulation of apoptosis//Adv. Enzyme Regul 2002.- Vol.42.- P. 113-129

21. Bonizzi G., Karin M. The two NF-kB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity // Trends in Immunology.-2004.- Vol.25.- №.6.- P.280-288

22. Boulares A.H., Yakovlev A.G., Ivanova V. et al. Role of Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) cleavage in apoptosis: caspase 3-resistant PARP mutant rates of apoptosis in transfected cells // J Biol Chem.-1999.- Vol. 274.-№.33.- P. 22932-22940

23. Brasier A.R. The NF-kB regulatory network // Cardiovasc. Toxicol. 2006. - Vol.6.-№.2.-P. 111-130.

24. Brunet A., Bonni A., Zigmond M. et al. Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor // Cell- 1999.- Vol. 96.- №.6.- P. 857-868

25. Brutinel E.D., Yahr T.L. Control of gene expression by type III secretory activity //Curr Opin. Microbiol.-2008.-Vol.ll.-№.2.-P. 128-133.

26. Cahill C.M, Tzivion G., Nasrin N. et al. Phosphatidylinositol 3-kinase signaling inhibits DAF-16 DNA binding and function via 14-3-3-dependent and 14-3-3-independent pathways //J Biol Chem. -2001.- Vol. 276.- №.16.- P. 13402-13410.

27. Candé C, Cohen I, Daugas E et al. Apoptosis-indueing factor (AIF): a novel caspase-independent death effector released from mitochondria // Biochimie. 2002.- Vol.84.-№.2-3.-P.215-222

28. Carabeo R., Grieshaber S., Hasenkrug A. Requirement for the Rae GTPase in Chlamydia trachomatis invasion of non-phagocytic cells// Traffic.- 2004.- Vol. 5.-№.6.-P. 418-425.

29. Carabeo R.A., Grieshaber S.S., Fischer E. et al. Chlamydia trachomatis induces remodeling of the actin cytoskeleton during attachment and entry into HeLa cells // Infect.Immun.- 2002.-Vol.70.- №.7.-P. 3793-3803.

30. Carlson J.H., Porcella S.F., McClarty G. et al. Comparative genomic analysis of Chlamydia trachomatis oculotropic and genitotropic strains //Infect.Immune.-2005.-Vol. 73.-№. 10.-P. 6407-6418.

31. Chauhan D., Li G., Hideshima T. et al. JNK-dependent release of mitochondrial protein, Smac, during apoptosis in multiple myeloma // J Biol Chem.- 2003.- Vol.278.- №.20.-P.17593-17596.

32. Chen D., Chai J., Hart P. Identifying catalytic residues in CPAF, a Chlamydia-secreted protease// Arch Biochem Biophys -2009.- Vol. 485.- №.1.-P. 16-23

33. Cheng E.H, Wei M., Weiler S. et al. BCL-2, BCL-XL Sequester BH3 domain-only molecules preventing BAX- and BAK-mediated mitochondrial apoptosis // Molecular Cell.-2001.- Vol. 8.- №.3.-P. 705-711

34. Chowdhury I, Tharakan B, Bhat GK.Caspases an update // Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. - 2008,- Vol.151.- №.1.- P. 10-27.

35. Clifton D.R., Fields K.A., Grieshaber S.S. A chlamydial type III translocated protein is tyrosine-phosphorylated at the site of entry and associated with recruitment of actin. Proc. Natl. Acad. Sci.USA.-2004.- Vol: 101,- №.27.- P.10166-10171.

36. Cory S, Huang DC, Adams JM. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis // Oncogene.- 2003.-Vol.22.-№.53.-P.8590-8607.

37. Creagh E.M., Conroy H., Martin S.J. Caspase-activation pathways in apoptosis and immunity.// Immunol Rev. -2003.- Vol.193.- P.10-21

38. Culmsee C., Plesnila N. Targeting Bid to prevent programmed cell death in neurons/ZBiochemical Society Transactions 2006,- Vol.34.-№. 6.-P.1334-1340.

39. Datta S.R., Dudek H., Tao X. et al. Akt phosphorylation of BAD couples survival signals to the cell-Intrinsic death machinery// Cell.- Vol. 91.- №. 2. -P. 231-241

40. Daugas E, Susin SA, Zamzami N et al. Mitochondrio-nuclear translocation of AIF in apoptosis and necrosis// FASEB J.- 2000.- Vol.l4.-№.5.- P.729-739.

41. Delevoye C., Nilges M., Dehoux P. et al. SNARE protein mimicry by an intracellular bacterium// PLoS Pathog.- 2008.- Vol. 4.- №.3.-P. 1-14.

42. Dlugosz P., Billen L., Annis G. et al. Bcl-2 changes conformation to inhibit Bax oligomerization// The EMBO Journal 2006.- Vol. 25.-№.l 1.- P.2287-2296.

43. Dremina E., Sharov V., Kumar K. Anti-apoptotic protein Bcl-2 interacts with and destabilizes the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA)// Biochem. J. 2004,- Vol. 383- №.2.-P. 361-370.

44. Dremina E.S., Sharov V.S., Schöneich C. Displacement of SERCA from SR lipid caveolae-related domains by Bcl-2: a possible mechanism for SERCA inactivation // Biochemistry. 2006,- Vol.45.-№. 1.- P. 175-84

45. Dufour J.F., Clavien P., Trautwein C. et al. Signaling Pathways in Liver Diseases.// Springer, 2005.-442p.

46. Dumrese C., Maurus C.F., Gygi D. Chlamydia pneumoniae induces aponecrosis in human aortic smooth muscle cells // BMC Microbiol. -2005 .- Vol.5.-№.2.-P.l-15.

47. Earnshaw W., Martins L., Kaufmann S. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis.// Annu Rev Biochem .-1999. Vol. 68.-P. 383-424.

48. Eley A., Hosseinzadeh S., Hakimi H. et al. Apoptosis of ejaculated human sperm is induced by co-incubation with Chlamydia trachomatis lipopolysaccharide // Hum Reprod.- 2005.- Vol.20.-№.9.-P.2601-267

49. Elwell C.A., Ceesay A., Kim J.H. et al. RNA interference screen identifies Abl kinase and PDGFR signaling in Chlamydia trachomatis entry. // PLoS Pathog. 2008.- Vol.4.-№.3.-P. 1-15.

50. Embree-Ku M., Venturini D., Boekelheide K. Fas Is Involved in the p53-Dependent Apoptotic Response to Ionizing Radiation in Mouse Testis // Biol Reprod.- 2002.-Vol.66.-№.5.- P.1456-1461

51. Equils O., Lu D., Gatter M. et al.Chlamydia heat shock protein 60 induces trophoblast apoptosis through TLR4// J. Immunol. 2006.-Vol. 177.-№2.-P. 1257-1263.

52. Evan D. Brutinel E.D., Yahr T.L. Control of gene expression by type III secretory activity // Curr Opin Microbiol. -2008.- Vol. 11.- №.2.-P. 128-133.

53. Everett K.D., Andersen AA. The ribosomal intergenic spacer and domain I of the 23S rRNA gene are phylogenetic markers for Chlamydia spp.// Int J Syst Bacterid. -1997.-Vol.47.- №. 2.-P.461-473

54. Fadel S., Eley A. Chlamydia trachomatis OmcB protein is a surface-exposed glycosaminoglycan-dependent adhesion // Med Microbiol.- 2007.- №. 56.- P. 15-22.

55. Fadel S., Eley A. Differential glycosaminoglycan binding of Chlamydia trachomatis OmcB protein from serovars E and LGV // J Med Microbiol.-2008.- №.57.-P.1058-1061.

56. Fan T.J., Han L.H., Cong R.S., Liang J.Caspase family proteases and apoptosis. // Acta Biochim Biophys Sin 2005.- Vol.37.-№.l 1.- P.719-727

57. Fang X., Yu S., Eder A. et al. Regulation of BAD phosphorylation at serine 112 by the Ras-mitogen-activated protein kinase pathway// Oncogene.- 1999.- Vol.18.- №48.-P. 6635-6640

58. Fields K.A., Hackstadt T. Evidence for the secretion of Chlamydia trachomatis CopN by a type III secretion mechanism // Mol. Microbiol.-2000.-Vol. 38.-№.5.-P. 1048-1060

59. Fields K.A., Fischer E., Hackstadt T. Inhibition of fusion of Chlamydia trachomatis inclusions at 32°C correlates with restricted export of IncA //Infect.Immun.- 2000.- Vol. 68,-№. l.-P. 360-367.

60. Fields K.A., Mead D.J., Dooley C.A. et al. Chlamydia trachomatis type III secretion: evidence for a functional apparatus during early-cycle development // Mol. Microbiol.-2003.-Vol.48.-№.3.-P. 671-683.

61. Findlay HE, McClafferty H, Ashley RH. Surface expression, single-channel analysis and membrane topology of recombinant Chlamydia trachomatis Major Outer Membrane Protein // BMC Microbiol. 2005.-Vol. 26.-№.5.- P.5-20.

62. Fujita E., Jinbo A., Matuzaki H. et al. Akt Phosphorylation site found in human Caspase-9 is absent in mouse Caspase-9 // Biochem Biophys Res Coramun.- 1999.-Vol.264.-№.2.-P.550-555.

63. Galan JE, Collmer A.Type III Secretion machines: bacterial devices for protein delivery into host cells // Science. -1999.- Vol.284.-№.5418.-P.1322-1328

64. Gerard H.C, Freise J., Wang Z. et al. Chlamydia trachomatis genes whose products are related to energy metabolism are expressed differentially in active vs. persistent infection.//Microb.Infect.- 2002.-Vol.4. №.1.-P. 13-22.

65. Gerlach R.G., Hensel M. Protein secretion systems and adhesins: The molecular armory of Gram-negative pathogens // Int. J. Med. Microbiol. -2007.-Vol.297.-№.6.-P.401-415.

66. Ghosh P. Process of protein transport by the type III secretion system // Microbiol. Mol. Biol. Rev.- 2004. Vol. 68.- №. 4,- P. 771-795

67. Gilmore T.D. Introduction to NF-kB: players, pathways, perspectives // Oncogene-2006.-Vol. 25.-№.51.-P. 6680-6684

68. Gnesutta N., Minden A. Death receptor-induced activation of initiator Caspase 8 is antagonized by serine/threonine kinase PAK4 // Mol. Cel. Biol.- 2003.- Vol. 23.-№. 21,-P. 7838-7848

69. Gottlieb T., Leal J., Seger R. et al. Cross-talk between Akt, p53 and Mdm2: possible implications for the regulation of apoptosis // Oncogene 2002.-Vol.21.-№.8.- P. 12991303

70. Grieshaber N.A., Sager J.B., Dooley C.A. et al. Regulation of the Chlamydia trachomatis histone HI-like protein Hc2 is IspE dependent and IhtA independent // J. Bacteriol.-2006.- Vol. 188.- №. 14.- P. 5289-5292

71. Grinberg M., Sarig R., Zaltsman Y. et al. tBID homooligomerizes in the mitochondrial membrane to induce apoptosis // J.Biol.Chem.-2002.- Vol. 277.-№.14.- P. 12237-12245.

72. Habelhah H., Takahashi S., Cho S. et al. Ubiquitination and translocation of TRAF2 is required for activation of JNK but not of p38 or NF-kB//EMBO J. 2004,- Vol. 23.2.- Р.322—332.

73. Hackstadt Т., Scidmore-Carlson M.A., Shaw E.I., Fischer E.R. The Chlamydia trachomatis IncA protein is required for homotypic vesicle fusion.// Cell Microbiol. -1999.-Vol.L- №.2.-P.l 19-130.

74. Haimovitz-Friedman A., Kolesnick R.N., Fuks Z. Ceramide signaling in apoptosis //British Medical Bulletin.- 1997.-Vol.53.-№.3.- P. 539-553

75. Ho T.D.,. Stambach M.N. The Salmonella enterica serovar Typhimurium-encoded type III secretion systems can translocate Chlamydia trachomatis proteins into the cytosol of host cells //Infect.Immun.-2005.- Vol. 73.- №. 2,- P.905-911

76. Holohan C., Szegezdi E., Ritter Т. et al. Cytokine-induced ß-cell apoptosis is N0-dependent, mitochondria-mediated and inhibited by BCL-XL // J Cell Mol Med.-2007.-Vol.l2.-№.2.~ P. 591 -606

77. Hsu H, Shu HB, Pan MG et al. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduc // Cell.- 1996.- Vol.84.-№.2.-P.299-308.

78. Huang Z., Feng Y.,Chen D. et al, Structural basis for activation and inhibition of the secreted Chlamydia protease CPAF// Cell Host & Microbe.-2008.- Vol.4.-№.6.-P. 529542

79. Hybiske K., Stephens R. Mechanisms of host cell exit by the intracellular bacterium Chlamydia // Proc Natl Acad Sei U S A.- 2007.- Vol.104.- №.27.-P. 11430-11435.

80. Iliffe-Lee ER, McClarty G. Glucose metabolism in Chlamydia trachomatis: the «energy parasite» hypothesis revisited.// Mol Microbiol. -1999.- Vol.33.- №.1.- P.177-187.

81. Isao Miyairi I., Byrne G.I.Chlamydia and programmed cell death Curr Opin Microbiol -2006.- Vol. 9.-№.l.-P. 102-108

82. Jewett Т., Fischer E.R., Mead D.J., Hackstadt Т. Chlamydial TARP is a bacterial nucleator of actin //PNAS.- 2006.-Vol. 103,- №. 42 P. 15599-15604.

83. Kandel, E.S., Hay, N., The regulation and activities of the multifunctional serine/threonine kinase Akt/PKB.// Exp Cell Res. -1999.- Vol. 253.- №.1.- P. 210-229

84. Kelekar A., Chang B., Harlan J. et al. Bad Is a BH3 domain-containing protein that forms an inactivating dimer with Bcl-xL// Mol. Cel.Biol.- 1997.- Vol. 17.- №. 12.- P. 7040-7046

85. Kepp O., Gottschalk K., Churin Y. Bim and Bmf synergize to induce apoptosis in Neisseria gonorrhoeae infection//PLoS Pathogens 2009. - Vol. 5.- №. 3.-1-10.

86. Kim D., Kim S., Lee J. et al. Sphingosine-1 -phosphate-induced ERK activation protects human melanocytes from UVB-induced apoptosis// Arch Pharm Res.-2003.- Vol. 26.-№.9.- P.739-746

87. Kim J., Kim K, Leeb E. Up-regulation of Bfl-l/Al via NF-kB activation in cisplatin-resistant human bladder cancer cell line // Cancer Letters 2004. -Vol. 212.-№.1.- P. 61-70

88. Klee M., Pallauf K., Alcala S. et al. Mitochondrial apoptosis induced by BH3-only molecules in the exclusive presence of endoplasmic reticular Bak // The EMBO Journal -2009.-Vol. 28.-P. 1757 1768

89. Kohout S., Corbalan-Garcia S., Torrecillas A. et al. C2 domains of protein kinase C isoforms alpha, beta, and gamma: activation parameters and calcium stoichiometrics of the membrane-bound state.//Biochemistry 2002.- Vol.41 .-№.38.-P.l 1411-11424.

90. Kubo A, Stephens RS. Characterization and functional analysis of PorB, a Chlamydia porin and neutralizing target // Mol Microbiol.- 2000.- Vol.38.-№.4.-P.772-780.

91. Kubo A, Stephens RS. Substrate-specific diffusion of select dicarboxylates through Chlamydia trachomatis PorB // Microbiology. 2001.- Vol.147.- №.11.-P.3135-3140.

92. Kumar Y., Valdivia R.H. Actin and intermediate filaments stabilize the Chlamydia trachomatis vacuole by forming dynamic structural scaffolds // Cell Host Microbe.-2008.- Vol.4.- №.2,- P. 159-69

93. Kuribara R.,Honda H., Matsui H. et al. Roles of Bim in apoptosis of normal and Bcr-Abl-expressing hematopoietic progenitors // Mol. Cel. Biol.- 2004.- Vol. 24.- №. 14. -P. 6172-6183

94. Kwon D.S., Kwon C.H., Kim J.H. et al. Signal transduction of MEK/ERK and PI3K/Akt activation by hypoxia/reoxygenation in renal epithelial cells.// Eur J Cell Biol. 2006.- Vol.85.-№. 11.- P. 1189-1199.

95. Landshamer S., Hoehn M., Barth N. et al.Bid-induced release of AIF from mitochondria causes immediate neuronal cell death// Cell Death Differ. 2008.- Vol.l5.-№.10.-P.1553-1563

96. Lane B.J., Mutchler C., Khodor S. et al Chlamydial entry involves TARP binding ofiguanine nucleotide exchange factors // PLoS Pathog. 2008 Vol. 4.-№.3.- P.l-11

97. Le Negrate G., Krieg A., Faustin B. et al.ChlaDubl of Chlamydia trachomatis suppresses NF-kappaB activation and inhibits IkappaBalpha ubiquitination and degradation. // Cell Microbiol. -2008.-Vol.10.-№.9.-P. 1879-1892

98. LeBlanc HN, Ashkenazi A. Apo2L/TRAIL and its death and decoy receptors // Cell Death Differ 2003.-Vol. 10.- №.l.-P.66-75

99. Li H, Zhu H, Xu CJ, Yuan J Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis.// Cell 1998.- Vol.94.-№.4.-P.491-501.

100. Li J, Lee B, Lee AS. Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis: multiple pathways and activation of p53-up-regulated modulator of apoptosis (PUMA) and NOXA by p53.//J Biol Chem.- 2006.-Vol.281.-№.11.-P.7260-7270.

101. Li Z., Chen C., Chen D.et al. Characterization of fifty putative inclusion membrane proteins encoded in the Chlamydia trachomatis genome.// Infect Immun. 2008.-Vol. 76.-№.6.- P. 2746-2757.

102. Liu J., Lin A. Role of JNK activation in apoptosis: A double-edged sword // Cell Research- 2005.-Vol. 15.-№.1.-P. 36-42.

103. Los M., Gibson S.B. Apoptotic pathways as targets for novel therapies in cancer and other diseases.- Business Media, 2005.-P.395.

104. Los M., Mozoluk M., Ferrari D. et al. Activation and caspase-mediated inhibition of PARP: A molecular switch between fibroblast necrosis and apoptosis in death receptor signaling//MBC.- 2002.-Vol. 13.-№.3.-P. 978-988.

105. Lu B., Wang L., Stehlik C. Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt positively regulates Fas (CD95)-mediated apoptosis in epidermal C141 cells// J Immunol. 2006 .- Vol. 176.-№.11.-P. 6785-6793

106. Lu M.L, Sato M, Cao B. UV irradiation-induced apoptosis leads to activation of a 36-kDa myelin basic protein kinase in HL-60 cells// Proc Natl Acad Sci U S A 1996.-Vol. 93.-№.17.-P. 8977-8982

107. Lukacova M, Baumann M, Brade L, et al. Lipopolysaccharide smooth-rough phase variation in bacteria of the genus Chlamydia//Infect Immun.- 1994.-Vol.62.- № 6,-P.2270-2276.

108. MacLachlan T., El-Deiry W. Apoptotic threshold is lowered by p53 transactivation of caspase-6 // Proc Natl Acad Sci USA- 2002.-Vol. 99.-№.14.-P. 9492-9497.

109. Majeed M., Kihlstrom E. Mobilization of F-actin and clathrin during redistribution of Chlamydia trachomatis to an intracellular site in eucaryotic cells // Infect Immun. -1991. -Vol. 59.- №.12.- P. 4465-4472.

110. Marani M., Tenev T., Hancock D. et al. Identification of novel isoforms of the BH3 domain protein Bim which directly activate Bax to trigger apoptosis// Mol.Cel. Biol.2002.- Vol. 22,- №. 11.- P. 3577-3589

111. Marek L., Henning W. Caspases: their role in cell death and cell survival.- Hardcover,2003.- 260p.

112. Marek L., Henning W. Caspases: their role in cell death and cell survival.- Hardcover, 2003.- 260p.

113. Marra F, Delogu W, Petrai I et al. Differential requirement of members of the MAPK family for CCL2 expression by hepatic stellate cells // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2004.- Vol.287.-№. 1 .-P. 18-26

114. Marsters S.,Sheridan J.P., Pitti R. et al. Identification of a ligand for the death-domain-containing receptor Apo3 //Current Biology.-1998.- Vol. 8.-№.9.-P. 525-562.

115. Martins M., Iaccarino I., Tenev T. The serine protease Omi/HtrA2 regulates apoptosis by binding XIAP through a reaper-like motif// J Biol Chem 2002.-Vol. 277.-№.l.- P. 439-444

116. Masters S.C., Yang H., Datta S.R. et al. 14-3-3 inhibits Bad-induced cell death through interaction with serine-136 // Mol Pharmacol.- 2001.- Vol.60.- №.6.- P.1325-1331.

117. Mayer B.,Oberbauer R. Mitochondrial regulation of apoptosis// News Physiol Sci.-2003.-Vol. 18.-№.3.-P. 89-94.

118. McCoy A.J., Maurelli A.T. Building the invisible wall: updating the chlamydial peptidoglycan anomaly // Trends in Microbiology 2006,-Vol. 14.- №.2.- P. 70-77

119. Mignotte B, Vayssiere JL. Mitochondria and apoptosis // Eur J Biochem. -1998.-Vol.252.-№.l.- P. 1-15

120. Misaghi S., Balsara Z.R., Catic A. et al.Chlamydia trachomatis-derived deubiquitinating enzymes in mammalian cells during infection. // Mol Microbiol. 2006.-Vol.61.-№.1.-P. 142-50i

121. Mochizuki T., Asai A., Saito N. Akt protein kinase inhibits non-apoptotic programmed cell death induced by ceramide // J. Biol. Chem.-2002.- Vol. 277.-№.4.- P.2790-2797

122. Moelleken K., Hegemann J.H. The Chlamydia outer membrane protein OmcB is required for adhesion and exhibits biovar-specific differences in glycosaminoglycan binding // Mol Microbiol.- 2008.- Vol.67.-№.2.- P. 403^19.

123. Molestina R., Miller R. Requirement for NF-kB in Transcriptional Activation of Monocyte Chemotactic Protein 1 by Chlamydia pneumoniae in Human Endothelial Cells //Infect.Immun.- 2000.- Vol. 68.- №. 7.- P. 4282-4288.

124. Moraes T.F., Spreter T., Strynadka N. Piecing together the Type III injectisome of bacterial pathogens // Curr. Opin. Struct. Biol.- 2008.-Vol.l8.-N.2.- P.258-266.

125. Morgan M., Thorburn J., Pandolfi P.P et al. Nuclear and cytoplasmic shuttling of TRADD induces apoptosis via different mechanisms// JCB.-2002.-Vol.-157.-№. 6.- P. 975-984

126. Moroni M.C., Hickman E.S., Denchi E. et al. Apaf-1 is a transcriptional target for E2F and p53//Nature cell biology.-2001.-Vol. 3.-№.6.-P.552-558.

127. Mukhopadhyay S., Good D., Miller R. Identification of Chlamydia pneumoniae Proteins in the Transition from Reticulate to Elementary Body Formation // Molecular & Cellular Proteomics -2006.- Vol.5.-№.12.- P.2311-2318.

128. Muraoka R.S., Dumont N., Ritter C. Blockade of TGF-P inhibits mammary tumor cell viability, migration, and metastases // J. Clin. Invest. 2002.- Vol.109.- №.12.- P. 1551-1559

129. Nakajima W, Tanaka N. Synergistic induction of apoptosis by p53-inducible Bcl-2 family proteins Noxa and Puma // J Nippon Med Sch. 2007.-Vol.74.-№.2.- P.148-157

130. Neff L., Daher S., Muzzin P. Molecular characterization and subcellular localization of Macrophage infectivity potentiator, a Chlamydia trachomatis lipoprotein // J. Bacteriol.-2007.- Vol. 189.- № 13.- P. 4739-4748.

131. Nguyen J.T., Wells J.A.Direct activation of the apoptosis machinery as a mechanism to target cancer cells // PNAS.- 2003,- Vol. 100.- №. 13.- P. 7533-7538

132. Ni H., Chen X., Shi Y. et al. Genetic delineation of the pathways mediated by Bid and JNK in Tumor Necrosis Factor-a-induced liver injury in adult and embryonic mice // J. Biol. Chem.-2009.- Vol. 284.- №.7.-P. 4373-4382

133. Nicholson K.M., Anderson N.G. The protein kinase B/Akt signalling pathway in human malignancy. Cell Signal. 2002.- Vol.14.- №.5.- P.381-395

134. Ninomiya E., Ito Y., Shibata M. et al. The activation of caspase-3 and DNA fragmentation in B cells phagocytosed by macrophages // Med Electron Microsc. -2003.- Vol. 36.- №.2,- P. 87-93

135. Obsilova V., Silhan J., Boura E. et al. 14-3-3 proteins: a family of versatile molecular regulators // Physiol Res. 2008.- Vol.57.-№.3.- P.l 1-21.

136. Oda E., Ohki R., Murasawa H. et al. Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis.// Science. 2000.- Vol. 288.-№.5468.-P.1053-1058

137. Ogawara Y., Kishishita S., Obata T.et al. Akt enhances Mdm2-mediated ubiquitination and degradation of p53.// J Biol Chem. 2002.- Vol.277.-№.24.-P.21843-21850.

138. Ooij C., Apodaca G., Engel J. Characterization of the Chlamydia trachomatis vacuole and its interaction with the host endocytic pathway in HeLa cells // Infect. Immun.-1997.-Vol.65.-№.2.-P.758-766.

139. Ouellette S.P., Rahman Y.M., Belland R.J.et al. The Chlamydia pneumoniae type III secretion-related lcrH gene clusters are developmentally expressed operons // J. Bacterid. 2005.- Vol. 187.- №. 22.- P. 7853-7856

140. Pallen M.J., Bailey C.M., Beatson S.A. Evolutionary links between FliH/YscL-like proteins from bacterial type III secretion systems and second-stalk components of the FoFl and vacuolar ATPases.//Protein Sei. -2006.-Vol.l5.-№.4.-P.935-941.

141. Park H.H., Wu H. Crystal Structure of RAIDD Death Domain Implicates Potential Mechanism of PIDDosome Assembly// J Mol Biol.-2006.- Vol.357.-№.2.- P.358-364

142. Paschen S.A., Christian J.G., Vier J. et al. Cytopathicity of Chlamydia is largely reproduced by expression of a single chlamydial protease //J Cell Biol. 2008.-Vol.l82.-№.l.-P. 117-127

143. Pearson G., Robinson F., Beers G.T, et al. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions // Endocr. Rev.2001.-Vol. 22.-№.2.-P.153-183.

144. Peeling R.W, Peeling J, Brunham R.C. High-resolution 31P nuclear magnetic resonance study of Chlamydia trachomatis: induction of ATPase activity in elementary bodies.// Infect Immun. -1989.- Vol.57.-№.l 1.- P.3338-3344.

145. Peng J., Tan C., Roberts GJ. et al. tBid elicits a conformational alteration in membrane-bound Bcl-2 such that it inhibits Bax pore formation //J Biol Chem. 2006 Vol.281.-№.47.-P.35802-35811.

146. Perfettini J.L, Ojcius D.M, Andrews C.W et al. Role of proapoptotic BAX in propagation of Chlamydia muridarum (the mouse pneumonitis strain of Chlamydia trachomatis) and the host inflammatory response.// J Biol Chem.- 2003.-Vol. 278.-№.ll.-P.9496-502

147. Perkins N.D. Integrating cell-signalling pathways with NF-kB and IKK function. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. -2007. -Vol.8.-№.l.-P. 49-62.

148. PesoL., Gonzalez-Garcia M., Page C. et al. Interleukin-3-induced phosphorylation of BAD through the protein kinase Akt// Science.-1997.-Vol. 278.-№. 5338.- P. 687-689.

149. Peters J.M.,Wilson D.P.,Myers G. et al. Type III Secretion a la Chlamydia // Trends In Microbiology.-2007.-Vol.l5.-№.6.-P. 241-251.

150. Pirbhai M., Dong F., Zhong Y. et al. The secreted protease factor CPAF is responsible for degrading proapoptotic BH3-only proteins in C. trachomatis-infected cells // J. Biol. Chem.-2006.- Vol. 281.-№.42.-P. 31495-31501.

151. Prebeck S., Kirschning C., Durr S. et al. Predominant role of Toll-Like Receptor 2 versus 4 in Chlamydia pneumoniae-induced activation of dendritic cells // J. Immunol.-2001.-Vol. 167.-№. 6.- P. 3316-3323.

152. Rajalingam K., Sharma M., Lohmann C. Mcl-1 is key regulator of apoptosis resistance in Chlamydia trachomatis-infected cells//PlosOne 2008.-Vol.3.-№.9.-P.l-l 1.

153. Rakesh Srivastava Apoptosis, cell signaling, and human diseases : molecular mechanisms -Humana Press, 2007. 402 p.

154. Ravagnan L., Gurbuxani S., Susin S. et al. Heat-shock protein 70 antagonizes apoptosis-inducing factor//Nature Cell Biology-2001.-№. 3.- P. 839 843

155. Reed J., Cardone M. Caspase phosphorylation, cell death, and species variability // Science 2000.- Vol. 287.- №. 5457. - P. 1363

156. Robles A.I., Bemmels N.A., Foraker A.B.et al. APAF-1 Is a transcriptional target of p53 in DNA damage-induced apoptosis cancer res.-2001.- Vol.61.-№.18.-P. 6660-6664.

157. Rockey D.D., Heizen R.A., Hackstadt T. Cloning and characterization of a Chlamydia psittaci gene encoding for a protein localized in the inclusion membrane of infected cells.//Mol Microbiol. 1995.- Vol. 15.-№.4.- P.617-626

158. Rockey D.D., Scidmore M.A., Bannantine J.P., Brown W.J. Proteins in the chlamydial inclusion membrane // Microbes and Infection .-2002.-Vol.4.-№.3.- P. 333-340.

159. Roy S., Nicholson D.W. Cross-talk in cell death signaling // J Exp Med.-2000.- Vol. 192.-№. 8.-P.21-26

160. Rytkonen A, Holden D.W. Bacterial interference of ubiquitination and deubiquitination.//Cell Host Microbe. -2007.- Vol.l.-№.l- P. 13-22.

161. Rytomaa M.,Martins L.M., Downward J. Involvement of FADD and caspase-8 signalling in detachment-induced apoptosis //Current Biology.-1999.-Vol. 9.- №.18.-P.1043-1052

162. Rzomp K. A., Moorhead A. R., Scidmore M. A. The GTPase Rab4 Interacts with Chlamydia trachomatis Inclusion Membrane Protein CT229 // Infect. Immun.- 2006.-Vol. 74.-№. 9.- P. 5362-5373.

163. Salari SH, Ward ME. Polypeptide composition of Chlamydia trachomatis.//J.Gen Microbiol.-1981.- Vol.-123 .-№.2.-P. 197-207

164. Sandu C, Morisawa G, Wegorzewska I. FADD self-association is required for stable interaction with an activated death receptor // Cell Death and Differentiation.- 2006.-Vol. 13.- P.2052-2061

165. Saraste A, Pulkki K. Morphologic and biochemical hallmarks of apoptosis.//Cardiovasc Res.-2000.- Vol.45.-№.3.-P.528-537

166. Saraste A. Morphologic criteria and detection of apoptosis.// Herz.-1999.- Vol.24.-№.3.-P.189-195

167. Sattler M., Liang H., Nettesheim D. et al. Structure of Bcl-xL-Bak Peptide Complex: Recognition Between Regulators of Apoptosis // Science -1997.- Vol. 275.-№. 5302. -P. 983-986

168. Savill J, Fadok V, Henson P, Haslett C. Phagocyte recognition of cells undergoing apoptosis // Immunol Today. 1993,- Vol. 14.-№.3.-P.131-136.

169. Schmitz-Esser S., Linka N., Collingro A. et al. ATP/ADP translocases: a common feature of obligate intracellular amoebal symbionts related to Chlamydiae and Rickettsiae // J. Bacteriol.- 2004.- Vol. 186.- №. 3.- P. 683-691

170. Schuler M, Green DR. Mechanisms of p53-dependent apoptosis.// Biochem Soc Trans. 2001 Nov;29(Pt 6):684-8.

171. Scidmore M.A., Fischer E.R., Hackstadt T. Restricted fusion of Chlamydia trachomatis vesicles with endocytic compartments during the initial stages of infection // Infect. Immun.- 2003.- Vol. 71.- №. 2.- P. 973-984.

172. Scidmore M.A., Fischer E.R., Hackstadt T. Sphingolipids and Glycoproteins Are Differentially Trafficked to the Chlamydia trachomatis Inclusion// J Cell Biol. 1996.-Vol. 134.-№.2,-P. 363-374.

173. Scidmore M.A., Hackstadt T. Mammalian 14-3-3beta associates with the Chlamydia trachomatis inclusion membrane via its interaction with IncG// Mol Microbiol.- 2001.-Vol.39.-№.6.-P. 1638-1650.

174. Seger R, Krebs EG. The MAPK signaling cascade. // FASEB J. -1995.-Vol.9.-№.9.-P.726-735

175. Shankar S, Srivastava RK. Involvement of Bcl-2 family members, phosphatidylinositol 3-kinase/AKT and mitochondrial p53 in curcumin (diferulolylmethane)-induced apoptosis in prostate cancer // Int J Oncol.- 2007.- Vol.30.-№.4.-P.905-918.

176. Sharma M., Rudel T. Apoptosis resistance in Chlamydia-infected cells:a fate worse than death?// FEMS Immunol Med Microbiol. 2009.- Vol.55.-№.2.-P.154-61

177. Shen Y, White E. p53-dependent apoptosis pathways. //Adv Cancer Res. 2001;82:55-84.

178. Sianna Castillo S.S., Teegarden D. Sphingosine-1-Phosphate Inhibition of Apoptosis Requires Mitogen-Activated Protein Kinase Phosphatase-1 in Mouse Fibroblast C3H10T 1/2 Cells //J. Nutr. -2003.- Vol.133.-P.3343-3349

179. Singh R., Pervin S., Chaudhuri G. Caspase-8-mediated BID cleavage and release of mitochondrial cytochrome c during N-Hydroxy-L-arginine-induced apoptosis in MDA-MB-468 cells //J. Biol. Chem. -2002. -Vol. 277.-№.40.-P. 37630-37636

180. Slepenkin A., Maza L.M., Peterson E.M. Interaction between components of the type III secretion system of Chlamydiaceae // J.Bacteriol.-2005.- Vol. 187.- №. 2.- P. 473-479

181. Slepenkin A., Motin V., Maza L. et al. Temporal expression of type III secretion genes of Chlamydia pneumoniae// Infect.Immun. 2003.- Vol. 71,- №. 5.- P. 2555-2562

182. Song G, Ouyang G, Bao S. The activation of Akt/PKB signaling pathway and cellsurvival.// J Cell Mol Med.- 2005.- Vol. 9.- №. 1.- P. 59-71

183. Stenner-Liewen F., Liewen H., Zapata J. et al.CADD, a Chlamydia Protein That Interacts with Death Receptors //J. Biol. Chem.- 2002.- Vol. 277.-№.12.- P. 9633-9636

184. Stephens R.S. Chlamydia: Intracellular biology, pathogenesis, and immunity // Washington: ASM Press 1999, 321 p.

185. Su H., Watkins N.G., Zhang Y X et al.Chlamydia trachomatis-host cell interactions: role of the chlamydial major outer membrane protein as an adhesion // Infect Immun. -1990.-Vol.58.- №.4.-P. 1017-1025.

186. Su H., Raymond L., Rockey D.D. et al. A recombinant Chlamydia trachomatis major outer membrane protein binds to heparan sulfate receptors on epithelial cells // Proc. Nat. Acad. Sci.-1996.-Vol. 93.-№.20.-P. 11143-11148

187. Suchland R.J., Rockey D.D., Weeks R.K. et al. Development of secondary inclusions in cells infected by Chlamydia trachomatis // Infect. Immune.- 2005:- Vol. 73.-№. 7.-P.3954-3962.

188. Suchland R.J., Rockey D.D., Bannantine J.P. et al. Isolates of Chlamydia trachomatis that occupy nonfusogenic inclusions lack IncA, a protein localized to the inclusion membrane. // Infect. Immun. 2000.- Vol.68.-№.l .-P.360-367.

189. Takimoto R., El-Deiry S. Wild-type p53 transactivates the KILLER/DR5 gene through an intronic sequence-specific DNA-binding site // Oncogene- 2000.- Vol.l9.-№. M.P.I 735-1743

190. Tan K.O., Tan K.M., Yu V.C.A novel BH3-like domain in BID is required for intramolecular interaction and autoinhibition of pro-apoptotic activity.// J Biol Chem. -1999.- Vol.274.-№.34.- P.23687-23690.

191. Tang D., Kidd V.J. Cleavage of DFF-45/ICAD by multiple caspases is essential for its function during apoptosis // J Biol Chem. -1998.- Vol. 273.- №. 44.-P. 28549-28552.

192. Tang G., Minemoto Y., Dibling B. et al. Inhibition of JNK activation through NF-kappaB target genes//Nature -2001.-Vol. 414.-P. 313-317.

193. Tenzer A., Zingg D., Rocha S. et al. The phosphatidylinositide 3'-kinase/Akt survival pathway is a target for the anticancer and radiosensitizing agent PKC412, an inhibitor of protein kinase C. // Cancer Res. 2001.- Vol.61.-№.22.- P.8203-8210.

194. Thorburn A. Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) Pathway Signaling// Journal of Thoracic 0ncology.-2007.- Vol.2.-№.6.-P.461-465

195. Touny L., Baneijee P. Akt-GSK-3 pathway as a target in genistein-induced inhibition of TRAMP prostate cancer progression toward a poorly differentiated phenotype // Carcinogenesis -2007,-Vol. 28,- №.8.- P.1710-1717

196. Tse S.,Mason D., Botelho R. Accumulation of Diacylglycerol in the Chlamydia Inclusion Vacuole Possible role in the inhibition ot host apoptosis //J. Biol. Chem.-2005.- Vol. 280.-№.26.-P. 25210-25215

197. Tsujimoto Y, Shimizu S. Bcl-2 family: life-or-death switch // FEBS Lett. 2000.-Vol.466.-№.l.-P. 6-10

198. Tsujimoto Y. Role of Bcl-2 family proteins in apoptosis: apoptosomes or mitochondria?//Genes Cells. 1998.- Vol.3.-№. 11.-P. 697-707

199. Tsujimoto Y., Shimizu S. VDAC regulation by the Bcl-2 family of proteins// Cell Death Differ.-2000.-Vol.7.-№.12.- P.l 174-1181

200. Vander Heiden M., Xian X., Gottlieb Y. et al. Bcl-xL promotes the open configuration of VDAC and metabolite passage through the outer mitochondrial membrane // J. Biol. Chem.- 2001. Vol.276.-№.22.-P. 19414-19419.

201. Verbeke P., Welter-Stahl L., Ying S. et al. Recruitment of BAD by the Chlamydia trachomatis vacuole correlates with host-cell survival// PLoS Pathog. 2006.-Vol.2.-№.5.-0408-0417.

202. Verma A., Maurelli A.T. 2003. Identification of two eukaryote-like serine/threonine kinases encoded by Chlamydia trachomatis serovar L2 and characterization of interacting partners of Pknl.// Infect Immun. -2003.- Vol.71.- №.10.-P. 5772-5784.

203. Wahl C., Mailer S., Marre R. et al. Chlamydia pneumoniae induces the expression of inhibitor of apoptosis 2 (c-IAP2) in a human monocytic cell line by an NF-kappaB-dependent pathway // Int. J. Med. Microbiol 2003.- Vol. 293.-№.5.- P. 377-381

204. Wan Q., Kuang E., Dong W. et al. Reticulon 3 mediates Bcl-2 accumulation in mitochondria in response to endoplasmic reticulum stress. // Apoptosis. 2007,-Vol. 12.-№.2.-P. 319-328

205. Wang X. The expanding role of mitochondria in apoptosis// Genes Dev.- 2001.- №. 15.-P.2922—2933

206. Wang CY, Mayo MW, Korneluk RG et al. NF-kappaB antiapoptosis: induction of TRAF1 and TRAF2 and c-IAPl and c-IAP2 to suppress caspase-8 activation // Science 1998.-Vol. 281 .-№.5383.-P. 1680-1683

207. Wang J., Chun H., Wong W. et al Caspase-10 is an initiator caspase in death receptor signaling//PNAS -2001.- Vol. 98.-№.24.- P.13884-13888

208. Wang K., Yin X., Chao D.T. et al. BID: a novel BH3 domain-only death agonist // Genes Dev. 1996.- Vol.l0.-№.22.-P.2859-2869.'

209. Wang P., Yu J., Zhang L. The nuclear function of p53 is required for PUMA-mediated apoptosis induced by DNA damage // PNAS 2007.- Vol. 104.-№.10.-P. 4054-4059

210. Wang X, Zhang J, Kim HP et al. disrupts death-inducing signal complex formation in plasma membrane induced by hypoxia/reoxygenation // FASEB J.- 2004.- Vol. 18.-№. 15.-P. 1826-1833

211. Wang Z, Cao N, Nantajit D et al. Mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 represses c-Jun NH2-terminal kinase-mediated apoptosis via NF-kappaB regulation. // J Biol Chem. -2008,- Vol.283.-№.30.- P.21011-21023.

212. Wehrl W, Brinkmann V, Jungblut PR. From the inside out-processing of the Chlamydial autotransporter PmpD and its role in bacterial adhesion and activation of human host cells.// Mol Microbiol. 2004.- Vol.51.-№.2.- P.319-334.

213. Wiman K.G., Hainaut P. 25 Years of p53 research.-Springer, 2007.- 446 p.

214. Woo H.N., Seo Y.W, Moon A.R. et al. Effects of the BH3-only protein human Noxa on mitochondrial dynamics. // FEBS Lett. 2009.

215. Wright M.M .,McMaster C.R. Phospholipid synthesis, diacylglycerol compartmentation, and apoptosis.// Biol. Res. -2002.-Vol.35.-№.2.-P.223-229

216. Wright M.M .,McMaster C.R. Phospholipid synthesis, diacylglycerol compartmentation, and apoptosis.// Biol. Res. -2002.-Vol.35.-№.2.-P.223-229

217. Wu M.X. Roles of the stress-induced gene IEX-1 in regulation of cell death and oncogenesis // Apoptosis 2003.- Vol.8.-№.l.-P.l 1-18

218. Wu M.X., Ao*Z., Prasad K.V. et al. IEX-1 L, an apoptosis inhibitor involved in NF-kappaB-mediated cell survival // Science 1998.-Vol.281.-№.5379.-P.998-1001

219. Wullaert A, Heyninck K, Beyaert R. Mechanisms of crosstalk between TNF-induced NF-kappaB and JNK activation in hepatocytes.// Biochem Pharmacol. 2006,- Vol.72.-№.9.- P.1090-1101

220. Wyrick P.B. Intracellular survival by Chlamydia // Cell Microbiol.- 2000.- Vol.2.-№.4.-P.275-282.

221. Wyttenbach A., Tolkovsky A.M. The BH3-only protein Puma is both necessary and sufficient for neuronal apoptosis induced by DNA damage in sympathetic neurons.// J Neurochem. -2006.- Vol.96.- №.5.-P.1213-1226.

222. Xiao Y., Zhong Y., Greene W. et al.Chlamydia trachomatis infection inhibits both Bax and Bak activation induced by staurosporine // Infect. Immun. 2004.- Vol. 72.-№. 9.-P.5470-5474

223. Xiao Y.,Zhong Y., Su H.et al. NF-kB activation is not required for Chlamydia trachomatis inhibition of host epithelial cell apoptosis// J. Immunol.- 2005,- Vol.-174.-№.3.-P. 1701-1708.

224. Yamaguchi Y., Shirai Y., Matsubara T. et al. Phosphorylation and up-regulation of diacylglycerol kinase gamma via its interaction with protein kinase C gamma.// J Biol Chem. -2006.- Vol.28l.-№.42.-P.31627-31637

225. Yang X., Fraser M., Moll U.M. et al. Akt-mediated cisplatin resistance in ovarian cancer: modulation of p53 action on caspase-dependent mitochondrial death pathway// Cancer Res. -2006,- Vol.66.-№.6.-P.3126-3136

226. Yasuda M., Chinnadurai G. Functional identification of the apoptosis e.ector BH3 domain in cellular protein BNIP1// Oncogene 2000.- Vol.19.- №. 19.- P.2363-2367.

227. Ying S., Pettengill M., Ojcius D. et al. Host-cell survival and death during Chlamydia infection // Current Immunology Reviews.- 2007.- Vol.3.- №.1.-P. 31-40

228. Zambetti G. The p53 tumor suppressor pathway and cancer.- Science, 2005.- 246 p.

229. Zermati Y., Garrido C., Amsellem S. et al. Caspase activation is required for terminal erythroid differentiation // J. Exp. Med.-2001. Vol. 193. -№. 2. -P. 247-254

230. Zhao T., Zhang H., Guo H. Granzyme K Directly processes Bid to release cytochrome c and endonuclease G leading to mitochondria-dependent cell death // J. Biol. Chem.-2007.- Vol. 282.-№.16.- P. 12104-12111.

231. Zhivotovsky B., Orrenius S. Caspase-2 function in response to DNA damage.// Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005.-Vol. 331.-№.3.-P.859-867

232. Zhong G., Fan P., Ji H., Dong F., Huang Y. 2001. Identification of a chlamydial protease-like activity factor responsible for the degradation of host transcription factors. // J Exp Med. 2001.- Vol.193.- №.8.- P.935-942.

233. Zhong G., Fan T., Liu L. Chlamydia inhibits interferon gamma-inducible major histocompatibility complex class II expression by degradation of upstream stimulatory factor 1 // J Exp Med. 1999.-Vol.l89.-№.12.- P.1931-1938.

234. Zhou H., Li X., Meinkoth J et al. Akt regulates cell survival and apoptosis at a postmitochondrial level// J. Cell Biol. -2000,-Vol. 151,- №.3.- P. 483-494

235. Zhu L., Xiang R., Dong W. et al. Anti-apoptotic activity of Bcl-2 is enhanced by its interaction with RTN3 // Cell Biol Int. 2007.- Vol.31.- №.8,- P. 825-830.

236. Zhuang S., Yan Y., Daubert R.A. et al. ERK promotes hydrogen peroxide-induced apoptosis through caspase-3 activation and inhibition of Akt in renal epithelial cells // Am J Physiol Renal Physiol. 2007. - Vol. 292.-№.l.- P.440-447

237. Zilfou J.T.,Spector M.S., Low S. Slugging it out: fine tuning the p53-PUMA // Death Connection Cell.-2005.- Vol.123.- №.4.-P. 545-548

238. Zong W., Edelstein L., Chen C. et al. The prosurvival Bcl-2 homolog Bfl-l/Al is a direct transcriptional target of NF-kB that blocks TNFa-induced apoptosis// Genes Dev.-1999.- Vol. 13.-№.4.-P. 382-387.