Анализ участия эндотелина-1 и оксида азота в развитии экспериментальной острой ишемии сердца у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Петрухина, Виктория Александровна

• Петрухина, Виктория Александровна
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Петрухина, Виктория Александровна

1. Введение

2. Обзор литературы

2.1. Роль эндотелиальной дисфункции в возникновении острых повреждений миокарда

2.2. Механизмы развития функционального расстройства сердца после ишемического повреждения миокарда.

2.2.1. Патологические и защитные процессы в миокарде, активирующиеся в ответ на ишемию.

2.2.2. Изменения системного кровообращения, вызванные повреждением сердечной мышцы.

2.3. Нейрогуморальные механизмы развития сердечной недостаточности.

2.3.1. Ренин-ангиотензиновая система.

2.3.2. Симпатическая система.

2.3.3. Эндотелины.

2.3.3.1. Биология и фармакология системы 20 эндотелинов.

2.3.3.2. Физиологические эффекты эндотелинов.

2.3.3.3. Эндотелины и сердечная недостаточность

2.3.4. Оксид азота.

2.3.4.1. Биология и фармакология эндогенной системы синтеза оксида азота.

2.3.4.2. Физиологические эффекты оксида азота в сердечно-сосудистой системе.

2.3.4.3. Роль оксида азота при развитии сердечной недостаточности.

2.4. Взаимодействие систем синтеза оксида азота и эндотелина.

2.4.1. Физиологические условия.

2.4.2. Патологические состояния сердечно-сосудистой 44 системы.

2.5. Экспериментальные модели изучения вызванной ишемией 46 миокарда сердечной недостаточности.

3. Материалы и методы

3.1. Животные.

3.2. Техника изготовления артериальных и венозных катетеров.

3.3. Вживление сосудистых катетеров.

3.4. Регистрация артериального давления.

3.5. Исследуемые параметры гемодинамики.

3.6. Регистрация электрической активности сердца.

3.7. Модель сердечной недостаточности (СН).

3.8. Ингибитор ЭПФ.

3.9. Исследование эффективности ингибитора ЭПФ.

3.10. Протокол основного эксперимента.

3.11. Тестирование сократительного резерва миокарда (в/в введение агониста бета-адренорецепторов) и влияния оксида азота (в/в введение селективного по отношению к индуцибельной NOS и неселективного блокаторов активности синтаз N0) на параметры системного и внутрисердечного артериального давления.

3.12. Определение содержания эндотелина в плазме крови.

3.13. Определение активности АПФ в сыворотке крови.

3.14. Определение количества белка eNOS в сердце.

3.15. Статистический анализ. 64 4. Результаты

4.1. Исследование эффективности ингибитора ЭПФ.

4.1.1. Влияние однократного введения ингибитора ЭПФ на величину сосудосуживающих эффектов про-ЭТ-1 и ЭТ-1.

4.1.2. Влияние однократного введения ингибитора ЭПФ на величину сосудосуживающих эффектов AT I и AT II.

4.1.3. Влияние хронического применения ингибитора ЭПФ на величину сосудосуживающего эффекта про-ЭТ-1. В

4.2. Влияние потребления РР36 в течение первых двух суток эксперимента на параметры контрактильности левого желудочка сердца (САДлжтах и +dP/dtmax) в ходе операции по эмболизации коронарных сосудов сердца крысы или ложной процедуры.

4.3. Изменение параметров системного (АДер., ЧСС, ОПСС, СИ) и левожелудочкового (САДлж, +dP/dt, -dP/dt, т, КДДлж, СВ, УО) кровообращения при хроническом ингибировании активности ЭПФ на вторые сутки после эмболизации коронарных сосудов или ложной операции.

4.3.1. А Дер., ЧСС, САДлж, +dP/dt, -dP/dt, т и КДДлж у бодрствующих животных в покое спустя двое суток после эмболизации коронарных артерий или ложной операции.

4.3.2. Параметры артериального давления (АДср., ЧСС, САДлж, +dP/dt, -dP/dt, т и КДДлж), насосной функции сердца (СВ, СИ, УО) и ОПСС у наркотизированных уретаном животных в покое спустя двое суток после эмболизации коронарных артерий или ложной операции.

4.3.3. Оценка сократительного резерва миокарда и относительного вклада эндогенной системы синтеза N0 в формирование величины артериального давления у бодрствующих животных на вторые сутки после эмболизации коронарных сосудов или ложной операции.

4.4. Влияние хронического ингибирования активности ЭПФ на электрическую активность миокарда.

4.4.1. Электрические характеристики сердца в ходе операции по эмболизации коронарных сосудов крысы или ложной процедуры на фоне модулирования активности ЭПФ.

4.4.2. Электрические характеристики миокарда спустя двое суток после операции по моделированию сердечной недостаточности.

4.5. Влияние эмболизации коронарных сосудов и хронического применения РР36 на содержание эндотелина-1 в плазме крови.

4.6. Влияние эмболизации коронарных сосудов и хронического применения РР36 на активность АПФ в сыворотке крови.

4.7. Влияние эмболизации коронарных сосудов и хронического применения РР36 на содержание белка eNOS в ткани миокарда.

4.8. Влияние блокатора синтеза iNOS дексаметазона на последствия эмболизации коронарных сосудов и хроническое применение РРЗ6.

4.8.1. Влияние дексаметазона на параметры контрактильности левого желудочка сердца (САДлжтах и +dP/dtmax) в ходе операции по эмболизации коронарных сосудов сердца крысы или ложной процедуры в зависимости от применения РР36.

4.8.2. Влияние дексаметазона на АДср., ЧСС, САДлж, +dP/dt, -dP/dt, т и КДДлж у бодрствующих животных в покое спустя двое суток после эмболизации коронарных артерий или ложной операции.

4.8.3. Влияние дексаметазона на сократительный резерв миокарда и относительныйо вклад эндогенной системы синтеза N0 в формирование величины артериального давления у бодрствующих животных на вторые сутки после эмболизации коронарных сосудов или ложной операции.

5. Обсуждение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ участия эндотелина-1 и оксида азота в развитии экспериментальной острой ишемии сердца у крыс»

Острая ишемия миокарда зачастую приводит к сердечной недостаточности (СН), которая остается одной из самых распространенных болезней человека. С конца 80-х годов существенно изменился взгляд на патогенез этого заболевания. В настоящее время ведущую роль в развитии СН отводят расстройствам нейрогуморальной регуляции. При этом особое внимание уделяют нарушениям секреторной функции эндотелия сердца, коронарных и системных сосудов, а так же взаимодействиям секретируемых ими вазоактивных агентов. Эндотелий выделяет факторы, которые могут проявлять как вазоконстрикторную, так и вазодилятаторную активность, принимая участие в местной и системной регуляции сосудистого тонуса [Kelly R.A., 1996; Kelly М.Р., 1997]. Свой вклад в развитие патологического процесса вносят и тканевые нейрогуморальные системы.

Одной из первых систем, вклад которой изучали в ходе развития СН была ренин-ангиотензиновая система (РАС). Показана разная по интенсивности тканеспецефическая активация экспрессии компонентов РАС, которая изменяется в зависимости от тяжести и длительности заболевания [Kelly М.Р., 1997; Sanbe А., 1995; Dunkan A.M., 1996].

Одновременно с нарушениями прогипертензивного звена регуляции сосудистого тонуса при СН наблюдают угнетение и/или структурную перестройку дилататорного звена. В последних процессах одну из основных ролей отводят системе синтеза оксида азота (N0). В ходе развития сердечной патологии выявляют нарушения продукции оксида азота, уменьшение и/или инверсию эффектов самой сигнальной молекулы на уровне клеток-мишеней [Binggeli С., 1996]. Последнее подразумевает нарушения внутриклеточной передачи сигнала через N0, например, снижение уровня экспрессии растворимой гуанилатциклазы в стенке системных сосудов.

Существенную роль в поддержании нормальной работы сердечнососудистой системы играет открытый в конце 80-х один из сильнейших эндогенных вазоконстрикторов преимущественно эндотелиального происхождения - эндотелии (ЭТ) [Yanagisawa М. et al., 1988]. Высокая активность ЭТ, разнообразие его эффектов, опосредуемых на тканевом уровне несколькими типами рецепторов, быстрое реагирование системы его синтеза на меняющиеся условия поддерживают к пептиду постоянный интерес. Однако его роль в развитии острых патологических процессов и их отдаленных последствий остается до сих пор спорным вопросом в мировой научно-исследовательской практике. Ряд работ свидетельствуют в пользу гипотезы о резко отрицательном вкладе этого пептида в течение болезней сердца [Grover G.J. et al., 1993; Lee J.Y. et al., 1994]. С другой стороны, показывают необходимость присутствия эндотелина для уменьшения ишемических повреждений миокарда и относительного положительного влияния на поддержание работы сердца на фоне повреждения сердечной мышцы [Richard V. et al., 1994; Kyriakides Z.S. et al., 2000].

Сведения о роли, взаимодействии и последовательности активации этих эндогенных регуляторных систем не всегда приводят к однозначным выводам. Разброс результатов и точек зрения может быть связан с различными условиями эксперимента (изолированные препараты сердца, сосудов, или in vivo исследования, тканевой анализ активности и экспресии факторов in vitro), с разнородными экспериментальными моделями (ишемия/реперфузия, инфаркт миокарда после перевязки левой нисходящей коронарной артерии и др.). В настоящей работе применяли комплексный подход (с применением гемодинамических, электрофизиологических, фармакологических, биохимических методов) в изучении выбранной патологии. Это позволяет судить не только о степени активации систем ЭТ, N0 и РАС сердца и периферического сосудистого русла, но и о взаимодействии между ними. В представленной работе так же акцентировали внимание именно на диффузной ишемии миокарда как причине последующих нейрогуморальных изменений. Это является отличием от распространенной практики использования для этих целей модели инфаркта миокарда, который в реальной ситуации зачастую является следствием локальной ишемии. Таким образом, методически мы приблизили наши экспериментальные условия к наблюдаемым в клинической практике при диффузном мелкоочаговом поражении коронарных сосудов.

В современную тактику лечения больных СН входят препараты, воздействующие на нейрогуморальные звенья патогенеза сердечной недостаточности и, прежде всего, ингибиторы ангиотензинпревращаюшего фермента. На роль новых препаратов для комплексного и более спецефичного исследования физиологической функции сердца и коррекции функциональных нарушений сердечной деятельности сегодня претендуют антагонисты других эндогенных факторов, принимающих участие в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, в частности, антагонисты эндотелина -эндогенного пептида с выраженной прогипертензивной активностью. В представленной работе впервые исследованы потенциальные возможности нового отечественного блокатора активности эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ) РР36, синтезированного и исследованного совместно с Институтом Биомедицинской химии, Москва, при развитии острых сердечных состояний.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Острые коронарные синдромы и сердечная недостаточность возникают как следствие ишемического повреждения миокарда в большинстве случаев всех обращений за врачебной помощью и всех смертельных исходов в индустриальных странах. Медицинское и хирургическое обслуживание этих случаев требует огромных ежегодных затрат, но современные терапевтические процедуры еще очень далеки от того, чтобы приемлемо снизить уровень смертности и нетрудоспособности из-за ишемической болезни сердца. Современные успешные подходы в лечении острых коронарных синдромов основываются на ограничении расширения области повреждения миокарда, которое вызывают быстрым восстановлением кровотока после окклюзии крупной коронарной артерии. Однако, для многих пациентов противопоказана терапия тромболитиками или ангиопластика. Кроме того, эти подходы, зачастую, применяются слишком поздно для того, чтобы предотвратить необратимые изменения сердечной мышцы. Большее понимание механизмов ишемического повреждения и эндогенных защитных механизмов могло бы благоприятствовать дополнительному улучшению клинического лечения.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Петрухина, Виктория Александровна

7. ВЫВОДЫ

1. Получены физиологические доказательства того, что отечественный оригинальный препарат РР35 (обводненная форма - РР36) обладает относительной специфичностью и эффективностью в качестве ингибитора ЭПФ как после однократного, так и хронического применения.

2. Ингибирование ЭПФ, как показано на наркотизированных нембуталом животных, улучшает контрактильную способность сердца и нормализует электрические процессы в миокарде.

3. Ингибирование ЭПФ, как показано на бодрствующих животных, не влияло на величину артериального давления, но приводило к положительному хронотропному эффекту.

4. Системное артериальное давление, контрактильность и насосная функция сердца у животных с острой ишемией нормализуются на фоне хронического применения ингибитора ЭПФ

5. Механизм корректирующего действия ингибитора ЭПФ на показатели сердечно-сосудистой системы животных с острой ишемией сердца включает в себя участие индуцибельной изоформы NO-синтазы.

8. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АМФ - аденозин монофосфат

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АР - адренорецепторы

АТФ - аденозин три фосфат

AT-I - ангиотензин-I, непосредственный предшественник активной формы пептида (ангиотензина-П) AT-II - ангиотензин-П

АЦП - аналогово-цифровой преобразователь бета-АР - бета-адренорецепторы в/б - внутрибрюшинное введение в/в - внутривенное введение

ВКГ - векторкардиография

КДДлж - конечно-диастолическое давление в левом желудочеке сердца

ЛЖ - левый желудочек сердца мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

НА - норадреналин об./мин - оборотов в минуту

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов про-ЭТ-1 - про-эндотелин-1, непосредственный предшественник активной формы пептида ("биг"-эндотелин) РАС - ренин-ангиотензиновая система рГц - растворимая гуанилатциклаза

САДлж - систолическое давление в левом желудочке сердца

САДлж/max - максимальное систолическое давление в левом желудочке сердца

СВ - сердечный выброс

СИ - сердечный индекс

СН - сердечная недостаточность уд/мин - ударов в минуту

УО - ударный объем цАМФ - циклический аденозин монофосфат ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭПФ - эндотелин-преврагцающий фермент

ЭТ - эндотелии

ЭТ-1 - эндотелии-1

I, II, VI - стандартные отведения ЭКГ dP/dt - скорость нарастания давления в левом желудочке dP/dtmax - максимальная скорость нарастания давления в левом желудочке наибольшая скорость сокращения миокарда левого желудочка)

-dP/dt - скорость падения давления в левом желудочке (наибольшая скорость расслабления миокарда левого желудочка) eNOS - эндотелиальиая изоформа синтазы оксида азота

F - фронтальная плоскость

Н - горизонтальная плоскость iNOS - индуцибельная изоформа синтазы оксида азота

MQRS - величину модуля QRS комплекса nNOS - нейрональная изоформа синтазы оксида азота

N0 - оксид азота

NOS - синтаза оксида азота

РР36 - RS)-Na-[l-карбокси-2-(бензил-аминокарбонил)этил]-Ь-лейцил-Ь-триптофан

QRS (комплекс) - период охвата возбуждением желудочков миокарда по ЭКГ-сигналу

QRS (вектор) - средний суммарный вектор QRS, рассчитываемый по площади векторной петли ВКГ-сигнала

QRSa - суммарную площадь под комплексом QRS ЭКГ-сигнала

QRSap - положительную площадь под комплексом QRS ЭКГ-сигнала

QRS F - угол отклонения вектора QRS проекции во фронтальнной плоскости от оси I отведения

QRS Н - угол отклонения вектора QRS проекции в горизонтальной плоскости от оси I отведения

QRSb F угол отклонения начальной составляющей вектора QRS, усредненной за первую половину кардиоцикла во фронтальнной плоскости

QRSb H угол отклонения начальной составляющей вектора QRS, усредненной за первую половину кардиоцикла в горизонтальной плоскости QRSe F угол отклонения конечной составляющей вектора QRS, - за вторую половину кардиоцикла во фронтальнной плоскости

QRSe Н угол отклонения конечной составляющей вектора QRS, - за вторую половину кардиоцикла в горизонтальной плоскости

QRSbAe F угол между начальным и конечным векторами QRS во фронтальнной плоскости

QRSbAe Н угол между начальным и конечным векторами QRS в горизонтальной плоскости

STTa - суммарная площадь под волной Т ЭКГ-сигнала STTan - негативная площадь под волной Т ЭКГ-сигнала Т (волна) - период реполяризации желудочков миокарда по ЭКГ-сигналу Т (вектор) - средний суммарный вектор, рассчитываемый по площади векторной петли ВКГ-сигнала

TNF-альфа - фактор некроза опухолей-альфа Тгр - аминокислота триптофан Val - аминокислота валин т - постоянная активного расслабления миокарда

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно результатам исследований, проведенным в настоящей работе, РР35(36) является эффективным, специфическим ингибитором эндотелинпревращающего фермента, который, что очень важно, может использоваться в хронических экспериментах не только парэнтерально, но и энтерально. Это дает возможность изучать значение эндогенного эндотелина (путем ингибирования его образования в организме) в норме и в ходе развития патофизиологических реакций сердечно-сосудистой системы (в нашем случае -острой ишемии сердца).

Двухдневное ингибирование ЭПФ, как показано у наркотизированных нембуталом крыс, приводило к улучшению контрактильной способности сердца и нормализации процессов де- и реполяризации миокарда, измененных в результате действия наркоза. Корректирующее влияние ингибитора ЭПФ на инотропные характеристики сердца и электрические свойства миокарда сохранялось у наркотизированных животных и после ложной операции. Можно предположить, что эндотелии в такой ситуации (наркоз) является фактором, ухудшающим деятельность сердца у экспериментальных животных. Наблюдаемые эффекты пептидного ингибитора, возможно, опосредуются через активацию iNOS. Предварительное ингибирование ЭПФ не влияло на степень нарушений инотропной функции сердца в ходе процедуры острой эмболизации и на смертность животных в течение двух последующих суток. Показали большую чувствительность ВКГ-параметров к особенностям протекания ишемии миокарда на фоне измененного уровня эндогенного ЭТ у крыс.

В регуляции сократительного резерва сердца бодрствующих животных через два дня после ложной операции участвует оксид азота, синтезируемый индуцибельной синтазой N0. Этот эффект, по-видимому, зависит от уровня эндогенного эндотелина, т.к. он не проявляется на фоне применения РРЗб.

Физиологическая (уровень артериального давления, контрактильность миокарда и насосная функция сердца), фармакологическая (анализ реакций на введение агониста бета1-адренорецепторов, селективного и неселективного блокаторов NOS, ингибитора синтеза iNOS) и биохимическая (активность АПФ в сыворотке и содержание ЭТ-1 в плазме крови, количество eNOS в ткани сердца) характеристики модели острой ишемии миокарда свидетельствовали в пользу острого ишемического повреждения сердечной мышцы, что отражалось на ее функции.

Одним из основных результатов, полученных в настоящем исследовании было улучшение фоновых и бета-адренергически стимулированных контрактильных свойств миокарда и восстанавление уровеня системного АД у животных с эмболизированными коронарными сосудами на фоне хронического ингибирования ЭПФ в течение четырех дней. Кроме того, применение РР36 приводило к нормализации содержания эндогенного эндотелина и коррекции связанных с ним нарушений в работе сердца через аминогуанидин-чувствительный механизм, отражающий вовлечение индуцибельной NOS.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Петрухина, Виктория Александровна, 2001 год

1. Аринчин Н.И. Эволюционное и клиническое толкование электрокардиограммы и фаз сердечного цикла. Минск: Беларусь, 1966, с.34-35, 4247, 56.

2. Гомазков О.А. Система эндотелинов: механизмы сердечно-сосудистой патологии. Вопр Мед Химии, 1999; 45(4):290-303.

3. Графов М.А. Международная конференция по эндотелинам. Биохимия. 2000, 65(6):876-878.

4. Графов М.А., Медведева Н.А., Медведев О.С. Физиологические концентрации эндотелина-1 вызывают расширение коронарных сосудов у наркотизированных крыс. Бюл. Эксп. Биол. Мед. 1995; 120(7): 16-19.

5. Давыдова С.А., Мурашев А.Н., Медведев О.С. Влияние эндотелина на гемодинамику и контрактильность миокарда у бодрствующих крыс с нормальным и искуственно увеличенным уровнем в крови атриального пептида. Эксп. Клин. Фармакол. 1994;57(4):21-4.

6. Захарова Н.В. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента -периндоприла на сердечно-сосудистую систему крыс с хронической сердечной недостаточностью. Диссертация на сосискание степени кандидата биологических наук, Москва, 1996.

7. Ивашев М.Н., Мартынова Е.Р., Медведев О.С. Влияние кавинтона на системную и регионарную гемодинамику у бодрствующих и наркотизированных крыс. Фармакол. и токсикол. 1989, 52:26-29.

8. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Захарова Н.В., Медведев О.С., Тищенко В.А., Кузнецова Т.В. Элиминация ангиотензина I в легких после экспериментального повреждения сердца. Бюл. Эксп. Биол. Мед. 1998, 126(10):389-392.

9. Медведев О.С., Мартынова Е.Р., Акчурин Р.Ф. и др. Оценка величины потери микросфер из миокарда крысы в условиях хронического эксперимента. Бюлл. экспер. биологии и мед. 1987, 1:8-10.

10. П.Медведев О.С., Мартынова Е.Р., Мурашев А.Н., Дугин С.Ф. Показатели системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих и наркотизированных нембуталом крыс. Физиол. Ж. СССР. 1989, 75:143-146.

11. Мурашев А.Н., Медведев О.С., Давыдова С.А. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения. Изд-во Саратовского университета, 1992

12. Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография. Учеб. пособие, 3-е издание, "МЕДпресс", Москва, 1998

13. Петрухина В.А., Постнов А.Ю., Зарецкая М.В., Зарецкий Д.В., Трапезин В.Е., Медведева Н.А. Гипертрофия миокарда у спонтанно гипертензивных крыс: векторкардиографическое исследование деполяризации миокарда (QRS-петля). Кардиология, 2000, (11):33-39.

14. Позднев В.Ф., Гомазков О.А., Давыдова М.П., Медведева Н.А. Синтез и гемодинамические эффекты нового ингибитора эндотелин-превращающего фермента 1998 Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1998, 26(11):526-9.

15. Abassi Z, Gurbanov К, Rubinstein I, Better OS, Hoffman A, Winaver J. Regulation of intrarenal blood flow in experimental heart failure: role of endothelin and nitric oxide. Am J Physiol. 1998 Apr;274(4 Pt 2):F766-74.

16. Abu-Soud HM, Loftus M, Stuehr DJ. Subunit dissociation and unfolding of macrophage NO synthase: relationship between enzyme structure, prosthetic group binding, and catalytic function. Biochemistry. 1995 Sep 5;34(35):11167-75.

17. Alderman EL, Bourassa MG, Cohen LS, Davis KB, Kaiser GG, Killip T, Mock MB, Pettinger M, Robertson TL. Ten-year follow-up of survival and myocardial infarction in the randomized Coronary Artery Surgery Study.Circulation. 1990 Nov;82(5): 1629-1646.

18. Allcock GH, Warner TD. Inhibition of ETB receptors limits the efficacy of nonselective endothelin antagonists in vivo. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26 Suppl 3:S177-S179.

19. Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopoulos D, Hjemdahl-Monsen CE, Leavy J, Weiss M, Borneo S, Gorlin R, Fuster V. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1988 Jul;12(l):56-62.

20. Anggard E, Galton S, Rae G, Thomas R, McLoughlin L, de Nucci G, Vane JR. The fate of radioiodinated endothelin-1 and endothelin-3 in the rat. J Cardiovasc Pharmacol. 1989; 13 Suppl 5:S46-S49.

21. Balligand J.-L., Cannon P.J. Nitric oxide synthases and cardiac muscle: autocrine and paracrine influences. Ateroscler Thromb Vase Biol 1997; 17:1846-1858.

22. Baigrie RJ, Lamont PM, Whiting S, Morris PJ. Portal endotoxin and cytokine responses during abdominal aortic surgery. Am J Surg. 1993 Sep;166(3):248-251.

23. Barnes K, Brown C, Turner AJ. Endothelin-converting enzyme: ultrastructural localization and its recycling from the cell surface. Hypertension. 1998 Jan;31(l):3-9.

24. Battistelli S, Billi M, Manasse G, Vittoria A, Roviello F, Forconi S. Behavior of circulating endothelin-1 in a group of patients with acute myocardial infarction. Angiology 1999; 50:629-638.

25. Battistini B, Kingma JG. Changes in plasma levels of ET-1 and its precursor, big ET-1, in the arterial and venous circulation following double myocardial ischemia-reperfusion injury in dogs. J Cardiovasc Pharmacol. 2000 Nov;36(5 Suppl l):S215-20.

26. Век EL, McMillen MA. Endothelins are angiogenic. J Cardiovasc Pharmacol 2000 Nov;36(5 Suppl 1):S135-S139.

27. Bernauer W. The metabolic role of endogenous catecholamines in acute myocardial infarction: effects of reserpinization and of infused noradrenaline. Eur J Pharmacol 1983 Mar 25;88(2-3): 161-168.

28. Berthold H, Just A, Kirchheim HR, Ehmke H. Interaction between nitric oxide and endogenous vasoconstrictors in control of renal blood flow. Hypertension. 1999 Dec;34(6):1254-8.

29. Beyer ME, Nerz S, Kramer BK, Hoffmeister HM. Hemodynamic and inotropic effects of endothelin-1 in vivo. Basic Res Cardiol. 1994 Jan-Feb;89(l):39-49.

30. Beyer ME, Nerz S, Kazmaier S, Hoffmeister HM. Effect of endothelin-1 and its combination with adenosine on myocardial contractility and myocardial energy metabolism in vivo. J Mol Cell Cardiol. 1995a Sep;27(9):1989-1997.

31. Beyer ME, Slesak G, Hoffmeister HM. In vivo hemodynamic and inotropic effects of the endothelinB agonist IRL 1620. J Cardiovasc Pharmacol. 1995b;26 Suppl3:S190-S 192.

32. Bhagat K. Endothelial function and myocardial infarction. Cardiovasc Res. 1998 Aug;39(2):312-317.

33. Bhagat К, Moss R, Collier J, Vallance P. Endothelial "stunning" following a brief exposure to endotoxin: a mechanism to link infection and infarction? Cardiovasc Res. 1996 Nov;32(5):822-9.

34. Bialik S, Cryns YL, Drincic A, Miyata S, Wollowick AL, Srinivasan A, Kitsis RN. The mitochondrial apoptotic pathway is activated by serum and glucose deprivation in cardiac myocytes. Circ Res. 1999 Sep 3;85(5):403-14.

35. Binggeli C., Wenzel R.R., Noll G. Sympathetic nervous system and endothelial function in heart failure. Schweiz Rundsch Med Prax. 1996 Feb 20;85(8):234-44.

36. Bohm M, Gierschik P, Jakobs KH, Pieske B, Schnabel P, Ungerer M, Erdmann E. Increase of Gi alpha in human hearts with dilated but not ischemic cardiomyopathy. Circulation. 1990 Oct;82(4):1249-1265.

37. Bohm M, La Rosee K, Schwinger RH, Erdmann E. Evidence for reduction of norepinephrine uptake sites in the failing human heart. J Am Coll Cardiol. 1995 Jan;25(l):146-53.

38. Bolotina VM, Najibi S, Palacino JJ, Pagano PJ, Cohen RA. Nitric oxide directly activates calcium-dependent potassium channels in vascular smooth muscle. Nature. 1994 Apr 28;368(6474):850-3.

39. Brady AJ, Williams FM, Williams TJ. Inflammatory injury in myocardial ischaemia. Clin Sci (Colch). 1992 Nov;83(5):511-518.

40. Brown CD, Barnes K, Turner AJ. Functional significance of the isoforms of endothelin-converting enzyme-1. J Cardiovasc Pharmacol. 2000 Nov;36(5 Suppl 1):S26-S27.

41. Brunner F, Leonhard B, Kukovetz WR, Mayer B. Role of endothelin, nitric oxide and L-arginine release in ischaemia/reperfusion injury of rat heart. Cardiovasc Res. 1997 Oct;36(l):60-66.

42. Brunner F, Stessel H, Kukovetz WR. Novel guanylyl cyclase inhibitor, ODQ reveals role of nitric oxide, but not of cyclic GMP in endothelin-1 secretion. FEBS Lett. 1995 Dec 4;376(3):262-6.

43. Bugge E, Ytrehus K. Endothelin-1 can reduce infarct size through protein kinase С and KATP channels in the isolated rat heart. Cardiovasc Res. 1996 Nov;32(5):920-929.

44. Buja L.M., Entman M.L. Modes of myocardial cell injury and cell death in ischemic heart disease. Circulation. 1998 Oct 6;98(14):1355-7.

45. Bush KT, Keller SH, Nigam SK. Genesis and reversal of the ischemic phenotype in epithelial cells. J Clin Invest. 2000 Sep;106(5):621-626.

46. Busse R, Fleming I. Regulation and functional consequences of endothelial nitric oxide formation. Ann Med. 1995 Jun;27(3):331-40.

47. Carruba MO, Bondiolotti G, Picotti GB, Catteruccia N, Da Prada M. Effects of diethyl ether, halothane, ketamine and urethane on sympathetic activity in the rat. Eur J Pharmacol. 1987 Jan 28;134(l):15-24.

48. Celermajer DS, Adams MR, Clarkson P, Robinson J, McCredie R, Donald A, Deanfield JE. Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilatation in healthy young adults. N Engl J Med. 1996 Jan 18;334(3): 150-4.

49. Celermajer DS, Sorensen KE, Bull C, Robinson J, Deanfield JE. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. J Am Coll Cardiol. 1994 Nov 15;24(6):1468-1474.

50. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spiegelhalter DJ, Miller OI, Sullivan ID, Lloyd JK, Deanfield JE. Non-invasive detection of endothelial dysfunction inchildren and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992 Nov 7;340(8828):1111-1115.

51. Challah M, Nadaud S, Philippe M, Battle T, Soubrier F, Corman B, Michel JB. Circulating and cellular markers of endothelial dysfunction with aging in rats. Am J Physiol. 1997 Oct;273(4 Pt2):H1941-8.

52. Cody RJ. The potential role of endothelin as a vasoconstrictor substance in congestive heart failure. Eur Heart J. 1992 Nov; 13(11): 1573-1578.

53. Cohn J.N. The sympathetic nervous system in heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 1989;14 Suppl 5:S57-S61.

54. Corbett J.A., McDaniel M.L. The Use of Aminoguanidine, a Selective iNOS Inhibitor, to Evaluate the Role of Nitric Oxide in the Development of Autoimmune Diabetes. Methods 1996,10(l):21-30.

55. Corder R., Carrier M., Khan N., Klemm P., Vane J.R. Cytokine regulation of endothelin-1 release from bovine aortic endothelial cells. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26 Suppl 3:S56-8.

56. Duncan A.M., Burrell L.M., Kladis A., Campbell D.J. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on angiotensin and bradykinin peptides in rats with myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol. 1996 Dec;28(6):746-54.

57. Dupuis J. Endothelin receptor antagonists and their developing role in cardiovascular therapeutics. Can J Cardiol. 2000 Jul;16(7):903-910.

58. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins. Atheroscler Suppl. 2001 Feb;2(l):9-14.

59. Eisenhofer G, Friberg P, Rundqvist B, Quyyumi AA, Lambert G, Kaye DM, Kopin I J, Goldstein DS, Esler MD. Cardiac sympathetic nerve function in congestive heart failure. Circulation. 1996 May 1;93(9):1667-1676.

60. Emoto N, Yanagisawa M. Endothelin-converting enzyme-2 is a membrane-bound, phosphoramidon-sensitive metalloprotease with acidic pH optimum. J Biol Chem. 1995 Jun 23;270(25): 15262-15268.

61. Falk E., Shah P.K., Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation. 1995 Aug 1;92(3):657-671.

62. Feldman A.M., Cates A.E., Veazey W.B., Hershberger R.E., Bristow M.R., Baughman K.L., Baumgartner W.A., Van Dop C. Increase of the 40,000-mol wt pertussis toxin substrate (G protein) in the failing human heart. J Clin Invest. 1988 Jul;82(l): 189-197.

63. Ferlito S. Cardiovascular diseases and nitric oxide in humans. Minerva Cardioangiol. 2000 Nov;48(l l):379-86.

64. Feron O, Belhassen L, Kobzik L, Smith TW, Kelly RA, Michel T. Endothelial nitric oxide synthase targeting to caveolae. Specific interactions with caveolin isoforms in cardiac myocytes and endothelial cells. J Biol Chem. 1996 Sep 13;271(37):22810-22814.

65. Francis G.S., Goldsmith S.R., Ziesche S.M., Cohn J.N. Response of plasma norepinephrine and epinephrine to dynamic exercise in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol. 1982 Apr 1;49(5):1152-1156.

66. Fujitani Y., Ueda H., Okada Т., Urade Y., Karaki H. A selective agonist of endothelin type В receptor, IRL 1620, stimulates cyclic GMP increase via nitric oxide formation in rat aorta. J Pharmacol Exp Ther 1993; 267:683-689.

67. Gaballa M.A., Raya Т.Е., Hoover C.A., Goldman S. Effects of endothelial and inducible nitric oxide synthases inhibition on circulatory function in rats after myocardial infarction. Cardiovasc Res 1999; 42:627-635.

68. Gabilondo A.M., Hegler J., Krasel C., Boivin-Jahns V., Hein L., Lohse M.J. A dileucine motif in the С terminus of the beta2-adrenergic receptor is involved in receptor internalization. Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Nov 11;94(23): 1228512290.

69. Garcia-Cardena G, Fan R, Stern DF, Liu J, Sessa WC. Endothelial nitric oxide synthase is regulated by tyrosine phosphorylation and interacts with caveolin-1. J Biol Chem. 1996 Nov l;271(44):27237-40.

70. Garcia-Villalon AL, Monge L, Fernandez N, Sanchez MA, Martinez MA, Gomez B, Dieguez G. Basal inhibitory action of endogenous endothelin on the sympathetic contraction in the isolated rat tail artery. Eur J Pharmacol. 1999 Nov 19;384(2-3):163-167.

71. Gonon A.T., Wang Q.D., Pernow J. The endothelin A receptor antagonist LU 135252 protects the myocardium from neutrophil injury during ischaemia/reperfusion. Cardiovasc Res 1998; 39:674-682.

72. Goodwin AT, Amrani M, Gray CC, Jayakumar J, Yacoub MH. Role of endogenous endothelin in the regulation of basal coronary tone in the rat. J Physiol. 1998 Sep 1;511 (Pt 2):549-57.

73. Gordon J.B., Ganz P., Nabel E.G., Fish R.D., Zebede J., Mudge G.H., Alexander R.W., Selwyn A.P. Atherosclerosis influences the vasomotor response of epicardial coronary arteries to exercise. J Clin Invest. 1989 Jun;83(6): 1946-52.

74. Gorodetskaya E.A., Dugin S.F., Medvedev O.S., Allabergenova A.E.Simple method to produce acute heart failure by coronary vessel embolization in closed chest rats with microspheres.! Pharmacol Methods. 1990, 24(1):43-51.

75. Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G, Lanfranchi A, Pozzi M, Morganti A, Carugo S, Mancia G. Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in heart failure. Circulation. 1997 Aug 19;96(4):1173-1179.

76. Grassi G, Seravalle G, Cattaneo BM, Lanfranchi A, Vailati S, Giannattasio C, Del Bo A, Sala C, Bolla GB, Pozzi M. Sympathetic activation and loss of reflex sympathetic control in mild congestive heart failure. Circulation. 1995 Dec 1;92(11):3206-3211.

77. Gratton JP, Cournoyer G, Loffler BM, Sirois P, D'Orleans-Juste P. ET(B) receptor and nitric oxide synthase blockade induce BQ-123-sensitive pressor effects in the rabbit. Hypertension. 1997 Nov;30(5): 1204-9.

78. Griffith OW, Stuehr DJ. Nitric oxide synthases: properties and catalytic mechanism. Annu Rev Physiol. 1995;57:707-36.

79. Grodos D., Tonglet R. Scandinavian simvastatin study (4S). Lancet. 1994 2431 ;344(8939-8940): 1768.

80. Grover GJ, Dzwonczyk S, Parham CS. The endothelin-1 receptor antagonist BQ-123 reduces infarct size in a canine model of coronary occlusion and reperfusion. Cardiovasc Res. 1993 Sep;27(9):1613-8.

81. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Washington, D.C: National Academy Press; 1996.

82. Hernanddez O.M., Discher D.J., Bishopric N.H., Webster K.A. Rapid activation of neutral sphingomyelinase by hypoxia-reoxygenation of cardiac myocytes. Circ Res. 2000 Feb 4;86(2): 198-204.

83. Hocher В., Thone-Reineke C., Bauer C., Raschack M., Neumayer H.H. The paracrine endothelin system: pathophysiology and implications in clinical medicine. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1997; 35(3): 175-189.

84. Hof RP. Measuring regional blood flow with tracer microspheres: a method, its problems and its application. Triangle. 1982;21(l):29-35.

85. Hosokawa A, Nagayama T, Masada K, Yoshida M, Suzuki-Kusaba M, Hisa H, Kimura T, Satoh S. Role of ET(B) receptors and nitric oxide in adrenal catecholamine secretion in anesthetized dogs. Am J Physiol. 1999 Oct;277(4 Pt 2):R1051-R1056.

86. Ни K, Gaudron P, Schmidt TJ, Hoffmann KD, Ertl G. Aggravation of left ventricular remodeling by a novel specific endothelin ET(A) antagonist EMD94246 in rats with experimental myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol. 1998 Sep;32(3):505-508.

87. Igawa A, Nozawa T, Yoshida N, Fujii N, Inoue M, Tazawa S, Asanoi H, Inoue H. Heterogeneous cardiac sympathetic innervation in heart failure after myocardial infarction of rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000 Apr;278(4):Hl 134-H1141.

88. Ignarro LJ. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1990;30:535-560.

89. Ishikawa T, Yanagisawa M, Kimura S, Goto K, Masaki T. Positive chronotropic effects of endothelin, a novel endothelium-derived vasoconstrictor peptide. Pflugers Arch. 1988 Nov;413(l):108-10.

90. Jia L, Bonaventura C, Bonaventura J, Stamler JS. S-nitrosohaemoglobin: a dynamic activity of blood involved in vascular control. Nature. 1996 Mar 21;380(6571):221-6.

91. Jung F, Palmer LA, Zhou N, Johns RA. Hypoxic regulation of inducible nitric oxide synthase via hypoxia inducible factor-1 in cardiac myocytes. Circ Res. 2000 Feb 18;86(3):319-325.

92. Kanai AJ, Mesaros S, Finkel MS, Oddis CV, Birder LA, Malinski T. Beta-adrenergic regulation of constitutive nitric oxide synthase in cardiac myocytes. Am J Physiol. 1997 Oct;273(4 Pt l):C1371-7.

93. Kanno S., Lee P.C., Zhang Y., Ho C., Griffith B.P., Shears L.L. 2nd, et al. Attenuation of myocardial ischemia/reperfusion injury by superinduction of inducible nitric oxide synthase. Circulation 2000; 101:2742-2748.

94. Kasuya Y, Kobayashi H, Uemura H. Endothelin-like immunoreactivity in the nervous system of invertebrates and fish. J Cardiovasc Pharmacol. 1991 ;17 Suppl 7.-S463-S466.

95. Kaye D.M., Lefkovits J., Jennings G.L., Bergin P., Broughton A., Esler M.D. Adverse consequences of high sympathetic nervous activity in the failing human heart. J Am Coll Cardiol. 1995 Nov 1 ;26(5): 1257-1263.

96. Kelly R.A., Balligand J.-L., Smith T.W. Nitric oxide and cardiac function. Circ Res 1996;79:363-380.

97. Kelly RA, Eid H, Kramer BK, O'Neill M, Liang ВТ, Reers M, Smith TW.Endothelin enhances the contractile responsiveness of adult rat ventricular myocytes to calcium by a pertussis toxin-sensitive pathway. J Clin Invest. 1990 Oct;86(4):l 164-1171.

98. Kelly R.A., Smith T.W. Nitric oxide and nitrovasodilators: similarities, differences, and interactions.Am J Cardiol. 1996; 77(13):2C-7C.

99. Kobayashi N, Higashi T, Нага K, Shirataki H, Matsuoka H. Effects of imidapril on NOS expression and myocardial remodelling in failing heart of Dahl salt-sensitive hypertensive rats. Cardiovasc Res. 1999 Dec;44(3):518-526.

100. Kobayashi T, Miyauchi T, Sakai S, Kobayashi M, Yamaguchi I, Goto K, Sugishita Y. Expression of endothelin-1, ETA and ETB receptors, and ECE and distribution of endothelin-1 in failing rat heart. Am J Physiol. 1999 Apr;276(4 Pt 2):H1197-H206.

101. Kobayashi T, Miyauchi T, Sakai S, Yamaguchi I, Goto K, Sugishita Y. Endothelin-converting enzyme and angiotensin-converting enzyme in failing hearts of rats with myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;31 Suppl l:S417-20.

102. Kojda G., Kottenberg K. Regulation of basal myocardial funcrion by NO. Cardiovasc Res 1999, 41:514-523

103. Kojda G, Kottenberg K, Nix P, Schluter KD, Piper HM, Noack E. Low increase in cGMP induced by organic nitrates and nitrovasodilators improves contractile response of rat ventricular myocytes. Circ Res. 1996 Jan;78(l):91-101.

104. Kojda G., Kottenberg K., Noack E. Inhibition of nitric oxide and soluble guanilate cyclase induces cardiodepressive effects on normal rat hearts. Eur J Pharmacol 1997 334:181-190.

105. Kojima M, Kusumoto K, Fujiwara S, Watanabe T, Fujino M. Role of endogenous endothelin in the extension of myocardial infarct size studied with the endothelin receptor antagonist, TAK-044. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26 Suppl 3:S365-8.

106. Koshi T, Suzuki C, Arai K, Mizoguchi T, Torii T, Hirata M, Ohkuchi M, Okabe T. Syntheses and biological activities of endothelin-1 analogs. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1991 Nov;39(l l):3061-3.

107. Koyama S, Kodama M, Izumi T, Shibata A. Experimental rat model representing both acute and chronic heart failure related to autoimmune myocarditis. Cardiovasc Drugs Ther. 1995 C)ct;9(5):701-7.

108. Kramer B.K., Ittner K.P., Beyer M., Hoffmeister H.M., Riegger G.A.J. Circulatory and myocardial effects of endothelin. J Mol. Med 1997; 75:886-890.

109. Kramer BK, Nishida M, Kelly RA, Smith TW. Endothelins. Myocardial actions of a new class of cytokines. Circulation. 1992 Jan;85(l):350-6.

110. Kramer BK, Smith TW, Kelly RA. Endothelin and increased contractility in adult rat ventricular myocytes. Role of intracellular alkalosis induced by activation of the protein kinase C-dependent Na(+)-H+ exchanger. Circ Res. 1991 Jan;68(l):269-279.

111. Kubo SH, Rector TS, Bank AJ, Raij L, Kraemer MD, Tadros P, Beardslee M, Garr MD. Lack of contribution of nitric oxide to basal vasomotor tone in heart failure. Am J Cardiol. 1994 Dec 1;74(11):1133-1136.

112. Kurihara N, Alfie ME, Sigmon DH, Rhaleb NE, Shesely EG, Carretero OA. Role of nNOS in blood pressure regulation in eNOS null mutant mice. Hypertension. 1998 Nov;32(5):856-861.

113. Kurihara Y, Kurihara H, Suzuki H, Kodama T, Maemura K, Nagai R, Oda H, Kuwaki T, Cao WH, Kamada N, et al. Elevated blood pressure and craniofacial abnormalities in mice deficient in endothelin-1. Nature. 1994 Apr 21;368(6473):703-710.

114. Laemmli UK. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 1970 Aug 15;227(259):680-5.

115. Lamge DL, Haywood JR, Hinojosa-Laborde C. Endothelin enchances and inhibits adrenal catecholamine release in deoxycorticosterone acetate-salt hypertesive rats. 2000, Hypertension, 35(1 Pt 2):385-390.

116. Lee JY, Warner RB, Adler AL, Opgenorth TJ. Endothelin ETA receptor antagonist reduces myocardial infarction induced by coronary artery occlusion and reperfusion in the rat. Pharmacology. 1994 Nov;49(5):319-324.

117. Leenen F.H.H., Skarda V., Yuan В., White R. Changes in cardiac ANG II postmyocardial infarction in rats: effect of nephrectomi and ACE inhibitors. Am J Physiol 1999, 276:(Heart Circ Physiol 45)H317-H325.

118. Lerman A, Edwards BS, Hallett JW, Heublein DM, Sandberg SM, Burnett JC Jr. Circulating and tissue endothelin immunoreactivity in advanced atherosclerosis. N Engl J Med. 1991 Oct 3;325(14):997-1001.

119. Lerman A, Holmes DR Jr, Bell MR, Garratt KN, Nishimura RA, Burnett JC Jr. Endothelin in coronary endothelial dysfunction and early atherosclerosis in humans. Circulation. 1995 Nov 1;92(9):2426-2431.

120. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990; 323:236-241.

121. Levine T.B., Olivari Т., Cohn J.N. Dissociation of the responses of the renin-angiotensin system and sympathetic nervous system to a vasodilator stimulus in congestive heart failure. Int J Cardiol 1986 Aug; 12(2): 165-173.

122. Li J.S., Schiffrin E.L.Chronic endothelin receptor antagonist treatment of young spontaneously hypertensive rats. J Hypertens. 1995 Jun;13(6):647-52.

123. Li RA, Leppo M, Miki T, Seino S, Marban E. Molecular basis of electrocardiographic ST-segment elevation. Circ Res. 2000; 87(10):837-839.

124. Liefeldt L, Bocker W, Schonfelder G, Zintz M, Paul M. Regulation of the endothelin system in transgenic rats expressing the human endothelin-2 gene. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26 Suppl 3:S32-S33.

125. Love MP, Ferro CJ, Haynes WG, Plumpton C, Davenport AP, Webb DJ, et al. Endothelin receptor antagonism in patients with chronic heart failure. Cardiovasc Res 2000;47:166-172.

126. Love MP, Haynes WG, Gray GA, Webb DJ, McMurray JJ. Vasodilator effects of endothelin-converting enzyme inhibition and endothelin ETA receptor blockade in chronic heart failure patients treated with ACE inhibitors. Circulation 1996; 94:2131-2137.

127. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, Wayne RR, Mudge GH, Alexander RW, Ganz P. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1986 Oct 23;315(17):1046-51.

128. Macarthur H, Hecker M, Busse R, Vane JR. Selective inhibition of agonist-induced but not shear stress-dependent release of endothelial autacoids by thapsigargin. Br J Pharmacol. 1993 Jan;108(l):100-5.

129. MacCarthy PA, Grocott-Mason R, Prendergast BD, Shah AM. Contrasting inotropic effects of endogenous endothelin in the normal and failing human heart: studies with an intracoronary ET(A) receptor antagonist. Circulation. 2000 Jan 18; 101 (2): 142-147.

130. Maggi CA, Meli A. Suitability of urethane anesthesia for physiopharmacological investigations in various systems. Part 2: Cardiovascular system. Experientia. 1986 Mar 15;42(3):292-297.

131. Mamode N, Cobbe S, PollockJG. Infarct after surgery. Br Med J 1995; 310:1215-1216;

132. Mann JM, Davies MJ. Vulnerable plaque. Relation of characteristics to degree of stenosis in human coronary arteries. Circulation. 1996 Sep 1;94(5):928-931.

133. Markewitz В A, Michael JR, Kohan DE. Endothelin-1 inhibits the expression of inducible nitric oxide synthase. Am J Physiol 1997; 272:L1078-L1083.

134. Marsen ТА, Egink G, Suckau G, Baldamus CA. Tyrosine-kinase-dependent regulation of the nitric oxide synthase gene by endothelin-1 in human endothelial cells. Pflugers Arch. 1999 Sep;438(4):538-544.

135. Marshall JL, Johns EJ. Influence of endothelins and sarafotoxin 6c and L-NAME on renal vasoconstriction in the anaesthetized rat. Br J Pharmacol 1999; 128:809-815.

136. Masaki T, Kimura S, Yanagisawa M, Goto K. Molecular and cellular mechanism of endothelin regulation. Implications for vascular function. Circulation. 1991 Oct;84(4):1457-1468.

137. Masaki T, Yanagisawa M, Goto K. Physiology and pharmacology of endothelins. Med Res Rev. 1992 Jul;12(4):391-421.

138. Mathew V, Miller VM, Hasdai D, Barber DA, Holmes DR Jr, Lerman A. Increased coronary effects of stimulation of endothelin-B receptor in experimental hypercholesterolemia. Coron Artery Dis. 2000 Dec;ll(8):585-92.

139. Matsuoka R, Sawamura T, Yamada K, Yoshida M, Furutani Y, Ikura T, Shiraki T, Hoshikawa H, Shimada K, Tanzawa K, Masaki T. Human endothelin converting enzyme gene (ECE1) mapped to chromosomal region lp36.1. Cytogenet Cell Genet. 1996;72(4):322-324.

140. Matsuyama K, Yasue H, Okumura K, Saito Y, Nakao K, Shirakami G, Imura H. Increased plasma level of endothelin-1-like immunoreactivity during coronary spasm in patients with coronary spastic angina. Am J Cardiol. 1991 Oct 15;68(10):991-995.

141. Matter CM, Mandinov L, Kaufmann PA, Vassalli G, Jiang Z, Hess OM. Effect of NO donors on LV diastolic function in patients with severe pressure-overload hypertrophy. Circulation. 1999 May 11;99(18):2396-2401.

142. Mattson DL, Maeda CY, Bachman TD, Cowley AW Jr. Inducible nitric oxide synthase and blood pressure. Hypertension. 1998 Jan;31(1): 15-20.

143. McMurdo L, Thiemermann C, Vane JR. The effects of the endothelin ETA receptor antagonist, FR 139317, on infarct size in a rabbit model of acute myocardial ischaemia and reperfusion. Br J Pharmacol. 1994 May;l 12(l):75-80.

144. Meyer M, Lehnart S, Pieske B, Schlottauer K, Munk S, Holubarsch C, Just H, Hasenfuss G. Influence of endothelin 1 on human atrial myocardium—myocardial function and subcellular pathways. Basic Res Cardiol. 1996 Jan-Feb;91(l):86-93.

145. Mitaka C, Hirata Y, Yokoyama K, Imai T. L-canavanine, a selective inhibitor of inducible NO synthase, increases plasma endothelin-1 concentrations in dogs with endotoxic shock. J Crit Care. 2001 Mar; 16(1): 17-23.

146. Mitsutomi N, Akashi C, Odagiri J, Matsumura Y. Effects of endogenous and exogenous nitric oxide on endothelin-1 production in cultured vascular endothelial cells. Eur J Pharmacol. 1999 Jan l;364(l):65-73.

147. Miyauchi T, Yanagisawa M, Tomizawa T, Sugishita Y, Suzuki N, Fujino M, Ajisaka R, Goto K, Masaki T. Increased plasma concentrations of endothelin-1 and big endothelin-1 in acute myocardial infarction. Lancet. 1989 Jul l;2(8653):53-54.

148. Miller AA, Megson IL, Gray GA. Inducible nitric oxide synthase-derived superoxide contributes to hypereactivity in small mesenteric arteries from a rat model of chronic heart failure. Br J Pharmacol. 2000 Sep; 13 l(l):29-36.

149. Montanari A, Biggi A, Carra N, Fasoli E, Calzolari M, Corsini F, et al. Endothelin-A blockade attenuates systemic and renal hemodynamic effects of L-NAME in humans. Hypertension 2000; 35:518-523.

150. Moreland S, McMullen DM, Delaney CL, Lee VG, Hunt JT. Venous smooth muscle contains vasoconstrictor ETB-like receptors. Biochem Biophys Res Commun. 1992 Apr 15;184(1):100-106.

151. Moroi M., Fukazawa M., Ishikawa M., Aikawa J., Namiki A., Yamaguchi T. Effect of endothelin on angiotensin converting enzyme activity in cultured vascular smooth muscle cells. Gem Pharmacol 1996 27:463-465.

152. Mulder P, Richard V, Bouchart F, Derumeaux G, Munter K, Thuillez C. Selective ETA receptor blockade prevents left ventricular remodeling and deterioration of cardiac function in experimental heart failure. Cardiovasc Res. 1998 Sep;39(3):600-8.

153. Murayama T, Oda H, Sasaki Y, Okada T, Nomura Y. Regulation of inducible NO synthase expression by endothelin in primary cultured glial cells. Life Sci. 1998;62(17-18): 1491-1495.

154. Murphy AM, Kogler H, Georgakopoulos D, McDonough JL, Kass DA, Van Eyk JE, Marban E. Transgenic mouse model of stunned myocardium. Science. 2000 Jan 21;287(5452):488-491.

155. Nabel EG, Selwyn AP, Ganz P. Large coronary arteries in humans are responsive to changing blood flow: an endothelium-dependent mechanism that fails in patients with atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 1990 Aug;16(2):349-56.

156. Nadeau RA, de Champlain J. Plasma catecholamines in acute myocardial infarction. Am Heart J 1979 Nov;98(5):548-554.

157. Naslung U., Haggmark S., Johansson G., Reiz S. Quantification of myocardium at risk and detection reperfusion by dynamic vectorcardiographic ST segment monitoring in pig occlusion-reperfusion model. Cardiovascular Research 1993;27:2170-2178.

158. Nathan C, Xie QW. Regulation of biosynthesis of nitric oxide. J Biol Chem. 1994 May 13;269(19):13725-8.

159. Neubauer S, Ertl G, Haas U, Pulzer F, Kochsiek K. Effects of endothelin-1 in isolated perfused rat heart. J Cardiovasc Pharmacol. 1990 Jul;16(l): 1-8.

160. Neumann J, Schmitz W, Scholz H, von Meyerinck L, Doring V, Kalmar P. Increase in myocardial Gi-proteins in heart failure. Lancet. 1988 Oct 22;2(8617):936-937.

161. Nikolova MP Mikhailova IY, Stoyanov DP. Comparative study of experimental atherosclerosis production in white rats. Fed Proc Transl Suppl. 1966, 25(3):458-62.

162. Oda H, Murayama T, Nomura Y. Inhibition of inducible nitric oxide synthase expression by endothelin in rat glial cells prepared from the neonatal rat brain. J Neurochem 1997; 69:669-674.

163. Ono K, Sakamoto A, Masaki T, Satake M. Desensitization of ET(A) endothelin receptor-mediated negative chronotropic response in right atria-species difference and intracellular mechanisms. Br J Pharmaco/ 1998; 125:787-797.

164. Pfeffer JM, Finn PV, Zornoff LA, Pfeffer MA. Endothelin-A receptor antagonism during acute myocardial infarction in rats. Cardiovasc Drugs Ther. 2000 Dec;14(6):579-587.

165. Picard P, Smith PJ, Monge JC, Stewart DJ. Expression of endothelial factors after arterial injury in the rat. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;31 Suppl l:S323-7.

166. Pieske B, Schlotthauer K, Schattmann J, Beyersdorf F, Martin J, Just H, Hasenfuss G. Ca(2+)-dependent and Ca(2+)-independent regulation of contractility in isolated human myocardium. Basic Res Cardiol. 1997;92 Suppl 1:75-86.

167. Reckelhoff J.F., Hennington B.S, Kanji V., Racusen L.C., Schmidt A.M., Yan S.D., Morrow J., Roberts L.J. 2nd, Salahudeen A.K. Chronic aminoguanidine attenuates renal dysfunction and injury in aging rats. Am J Hypertens. 1999;12(5):492-498.

168. Rubanyi GM, Polkoff MA. Endothelins: molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology, and pathophysiology. Pharmacol Rev. 1994 Sep;46(3):325-415.

169. Rundqvist B, Elam M, Bergmann-Sverrisdottir Y, Eisenhofer G, Friberg P. Increased cardiac adrenergic drive precedes generalized sympathetic activation in human heart failure. Circulation. 1997 Jan 7;95(1):169-175.

170. Russell FD, Molenaar P. The human heart endothelin system: ET-1 synthesis, storage, release and effect. Trends Pharmacol Sci. 2000 Sep;21(9):353-359.

171. Sabbah H.N., Stein P.D., Kono Т., Gheorghiade M., Levine T.B., Jafri S., Hawkins E.T., Goldstein S. A canine model of chronic heart Failure produced by multiple sequential coronary microembolizations. Am Physiological Society 1991; H1379-H1384.

172. Sasaki N, Sato T, Ohler A, O'Rourke B, Marban E. Activation of mitochondrial ATP-dependent potassium channels by nitric oxide. Circulation. 2000 Feb l;101(4):439-445.

173. Sakurai T, Yanagisawa M, Takuwa Y, Miyazaki H, Kimura S, Goto K, Masaki T. Cloning of a cDNA encoding a non-isopeptide-selective subtype of the endothelin receptor. Nature. 1990 Dec 20-27;348(6303):732-735.

174. Sanbe A., Tsukada J., Takeo S. Effects of trandolapril on cardiac angiotensin I converting enzyme activity in rats with chronic heart failure following myocardial infarction. Jpn Heart J. 1995 Jul;36(4):451-63.

175. Schocken D.D. Epidemiology and Risk Factors for Heart Failure in the Elderly. Clin Geriatr Med 2000; 16:407-418.

176. Schomig A., Haass M., Richardt G. Catecholamine release and arrhythmias in acute myocardial ischaemia. Eur Heart J 1991 Dec;12 Suppl F:38-47.

177. Schomig A., Richardt G., Kurz T. Sympatho-adrenergic activation of the ischemic myocardium and its arrhythmogenic impact. Herz 1995 Jun;20(3):169-186.

178. Schricker K, Scholz H, Hamann M, Clozel M, Kramer BK, Kurtz A. Role of endogenous endothelins in the renin system of normal and two-kidney, one clip rats. Hypertension. 1995 May;25(5):1025-1029.

179. Schweizer A, Valdenaire O, Nelbock P, Deuschle U, Dumas Milne Edwards JB, Stumpf JG, Loffler BM. Human endothelin-converting enzyme (ECE-1): three isoforms with distinct subcellular localizations. Biochem J. 1997 Dec 15;328 ( Pt 3):871-877.

180. Sellke FW, Quillen JE, Brooks LA, Harrison DG. Endothelial modulation of the coronary vasculature in vessels perfused via mature collaterals. Circulation. 1990 Jun;81(6): 1938-47.

181. Selye H., Bajusz E., Grasso S., Mendell P. Simple technique for the surgical occlusion of coronary vessel in the rat. Angiology 1960, 11(3):398-405

182. Semenza GL, Agani F, Feldser D, Iyer N, Kotch L, Laughner E, Yu A. Hypoxia, HIF-1, and the pathophysiology of common human diseases. Adv Exp Med Biol. 2000;475:123-30.

183. Serebruany VL, Schlossberg ML, Edenbaum LR, Herzog WR, Gurbel PA. Serial changes of soluble endothelin-1 levels during myocardial ischaemia-reperfusion. Effects of magnesium, diltiazem and a novel MAC-1 inhibitor. Pharmacol Res. 1998 Sep;38(3):165-72.

184. Sessa WC, Barber CM, Lynch KR. Mutation of N-myristoylation site converts endothelial cell nitric oxide synthase from a membrane to a cytosolic protein. Circ Res. 1993 Apr;72(4):921-4.

185. Setsuta K, Seino Y, Tomita Y, Nejima J, Takano T, Hayakawa H. Origin and pathophysiological role of increased plasma endothelin-1 in patients with acute myocardial infarction. Angiology. 1995 Jul;46(7):557-565.

186. Shiba R, Yanagisawa M, Miyauchi T, Ishii Y, Kimura S, Uchiyama Y, Masaki T, Goto K. Elimination of intravenously injected endothelin-1 from the circulation of the rat. J Cardiovasc Pharmacol. 1989;13 Suppl 5:S98-S101.

187. Shoji N, Oshika T, Masuda K. Inflammatory reaction via arachidonic acid cascade after intravitreal injection of endothelin-1. Curr Eye Res. 1998 Feb;17(2):205-210.

188. Shoji N, Oshika T, Amano S, Masuda K. Effects of endothelin receptor antagonists on anterior chamber inflammation induced by intravitreal injection of endothelin-1. Exp Eye Res. 1999 Oct;69(4):437-444.

189. Stewart DJ, Kubac G, Costello KB, Cernacek P. Increased plasma endothelin-1 in the early hours of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1991 Jul;18(l):38-43.

190. Stewart JT, Nisbet JA, Davies MJ. Plasma endothelin in coronary venous blood from patients with either stable or unstable angina. Br Heart J. 1991 Jul;66(l):7-9.

191. Stjernquist M. Endothelins vasoactive peptides and growth factors. Cell Tissue Res. 1998 Apr;292(l):l-9.

192. Su Z, Blazing MA, Fan D, George SE. The calmodulin-nitric oxide synthase interaction. Critical role of the calmodulin latch domain in enzyme activation. J Biol Chem. 1995 Dec 8;270(49):29117-22.

193. Swedberg К, Viquerat С, Rouleau JL, Roizen M, Atherton B, Parmley WW, Chatterjee K. Comparison of myocardial catecholamine balance in chronic congestive heart failure and in angina pectoris without failure. Am J Cardiol. 1984 Oct l;54(7):783-786.

194. Tanaka H., Habuchi Y., Nishio M., Yamamoto Т., Suto F., Yoshimura M. Endothelin-1 inhibits pacemaker currents in rabbit SA node cells. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31:S440-S442.

195. Taner CB, Severson SR, Best PJ, Lerman A, Miller YM. Treatment with endothelin-receptor antagonists increases NOS activity in hypercholesterolemia. J Appl Physiol. 2001 Mar;90(3):816-20.

196. Tepel M, Pytlik M, van der Giet M, Schluter H, Jankowski J, Zidek W. Effect of dexamethasone on the lymphocytic Na+/H+ antiporter activity. J Hypertens. 1999 Nov; 17(11): 1553-1556.

197. Tisdale JE, Patel R, Webb CR, Borzak S, Zarowitz BJ. Electrophysiologic and proarrhythmic effects of intravenous inotropic agents. Prog Cardiovasc Dis. 1995 Sep-Oct;38(2): 167-80.

198. Tonnessen T, Giaid A, Sal eh D, Naess PA, Yanagisawa M, Christensen G. Increased in vivo expression and production of endothelin-1 by porcine cardiomyocytes subjected to ischemia. Circ Res. 1995 May;76(5):767-772.

199. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, Durand JB, Bies RD, Young JB, Mann DL. Tumor necrosis factor-alpha and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart. Circulation. 1996 Feb 15;93(4):704-11.

200. Toth M, Solti F, Merkely B, Kekesi V, Horkay F, Szokodi I, Juhasz-Nagy A. Ventricular tachycardias induced by intracoronary administration of endothelin-1 in dogs. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26 Suppl 3:S153-S155.

201. Towbin H, Staehelin T, Gordon J. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications. Proc Natl Acad Sci USA. 1979 Sep;76(9):4350-4.

202. Tseng C.-D., Tseng Y., Carson W., Lo H., Hsu K., Chiang F., Wu T. Vectorcardiography in experimental miocardial infarction. Serial changes and correlation betwen QRS loop change and the infarction size. Jpn Heart J 1995; 36: 350-365.

203. Tsutsumi Т., Sekiya S., Osada H., Harumi K., Miyazawa Т., Sato S. Vectorcardiogram with McFee-Parungao lead system in spontaneously hypertensive rats. Japanese Circulation Journal 1985; 49: 1159- 1165.

204. Turner AJ, Barnes K, Schweizer A, Valdenaire O. Isoforms of endothelin-converting enzyme: why and where? Trends Pharmacol Sci. 1998 Dec;19(12):483-486.

205. Uren N.G., Crake Т., Lefroy D.C., de Silva R., Davies G.J., Maseri A. Reduced coronary vasodilator function in infarcted and normal myocardium after myocardial infarction. N Engl J Med. 1994 Jul 28;331(4):222-7.

206. Uren N.G., Marraccini P., Gistri R., de Silva R., Camici P.G. Altered coronary vasodilator reserve and metabolism in myocardium subtended by normal arteries in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1993 Sep;22(3):650-8.

207. Valdenaire О, Rohrbacher E, Mattei MG. Organization of the gene encoding the human endothelin-converting enzyme (ECE-1). J Biol Chem. 1995 Dec 15 ;270(50):29794-29798.

208. Valen G, Kawakami T, Tahepold P, Dumitrescu A, Lowbeer C, Vaage J. Glucocorticoid pretreatment protects cardiac function and induces cardiac heat shock protein 72. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000 Aug;279(2):H836-843.

209. Valen G, Paulsson G, Bennet AM, Hansson GK, Vaage J. Gene expression of inflammatory mediators in different chambers of the human heart. Ann Thorac Surg. 2000 Aug;70(2):562-567.

210. Valen G, Paulsson G, Vaage J. Induction of inflammatory mediators during reperfusion of the human heart. Ann Thorac Surg. 2001 Jan;71(l):226-232.

211. Valtonen V., Kuikka A., Syrjanen J. Thrombo-embolic complications in bacteraemic infections. Eur Heart J. 1993, 14 Suppl K:20-23.

212. Vanhoutte PM. Say NO to ET. J Auton Nerv Syst. 2000 Jul 3;81(1-3):271-277.

213. Varnauskas E. Survival, myocardial infarction, and employment status in prospective randomized study of coronary bypass surgery. 1985, Circulation

214. Wagner OF, Christ G, Wojta J, Vierhapper H, Parzer S, Nowotny PJ, Schneider B, Waldhausl W, Binder BR. Polar secretion of endothelin-1 by cultured endothelial cells. J Biol Chem. 1992 Aug 15;267(23):16066-16068.

215. Wang D., Yang X.P., Liu Y.H., Carretero O.A., LaPointe M.C. Reduction of myocardial infarct size by inhibition of inducible nitric oxide synthase. Am J Hypertens 1999; 12:174-182.

216. Wang P., Ba Z.F., Chaudry I.H. Administration of tumor necrosis factor-alpha in vivo depresses endothelium-dependent relaxation. Am J Physiol. 1994 Jun;266(6 Pt 2):H2535-H2541.

217. Wang QD, Li XS, Lundberg JM, Pernow J. Protective effects of non-peptide endothelin receptor antagonist bosentan on myocardial ischaemic and reperfusion injury in the pig. Cardiovasc Res. 1995 Jun;29(6):805-812.

218. Wang Y, Ashraf M. Role of protein kinase С in mitochondrial KATP channel-mediated protection against Ca2+ overload injury in rat myocardium. Circ Res. 1999 May 28;84(10).i 156-1165.

219. Wang Y, Hirai K., Ashraf M. Activation of mitochondrial ATP-sensitive K(+) channel for cardiac protection against ischemic injury is dependent on protein kinase С activity. Circ Res. 1999 Oct 15;85(8):731-741.

220. Warner TD, Elliott JD, Ohlstein EH. California dreamin' 'bout endothelin: emerging new therapeutics. Trends Pharmacol Sci. 1996 May; 17(5): 177-181.

221. Webb M.L., Meek T.D. Inhibitors of endothelin. Med Res Rev. 1997 Jan;17(l):17-67.

222. Wennmalm A. Endothelial nitric oxide and cardiovascular disease. J Intern Med 1994; 235:317-327.

223. Williams R.S., Benjamin I.J. Protective responses in the ischemic myocardium. J Clin Invest. 2000 0ct;106(7):813-818.

224. Winlaw DS, Smythe GA, Keogh AM, Schyvens CG, Spratt PM, Macdonald PS. Increased nitric oxide production in heart failure. Lancet. 1994; 344(8919):373-374.

225. Wong WH, Wong BP, Wong EF, Huang MH, Wong NL. Downregulation of endothelin В receptors in cardiomyopathic hamsters. Cardiology. 1998 Mar;89(3): 195-201.

226. Xiao X., Benjamin I.J. Stress-response proteins in cardiovascular disease. Am J Hum Genet. 1999 Mar;64(3):685-690.

227. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S., Tomobe Y., Kobayashi M., Mitsui Y., Yazaki Y., Goto K., Masaki T. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells Nature 1988 Mar 31 ;332(6163):411-415

228. Yang .F, Wilkinson M., Austin E.J., O'Donnell K.P. Yang et al. reply. Phys Rev Lett. 1993 Aug 23;71(8):1287.

229. Yasuda M, Kohno M, Tahara A, Itagane H, Toda I, Akioka K, Teragaki M, Oku H, Takeuchi K, Takeda T. Circulating immunoreactive endothelin in ischemic heart disease. Am Heart J. 1990 Apr;l 19(4):801-806.

230. Yeung A.C., Vekshtein V.I., Krantz D.S., Vita J.A., Ryan T.J. Jr., Ganz P., Selwyn A.P. The effect of atherosclerosis on the vasomotor response of coronary arteries to mental stress. N Engl J Med. 1991 Nov 28;325(22):1551-1556.

231. Zeiher A.M., Drexler H., Wollschlager H., Just H. Endothelial dysfunction of the coronary microvasculature is associated with coronary blood flow regulation inpatients with early atherosclerosis. Circulation. 1991 Nov;84(5): 1984-92.

232. Zeiher AM, Ihling C, Pistorius K, Schachinger V, Schaefer HE. Increased tissue endothelin immunoreactivity in atherosclerotic lesions associated with acute coronary syndromes. Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1405-1406.

233. Zhu Y., Yang H.T., Endoh M. Does nitric oxide contribute to the negative chronotropic and inotropic effects of endothelin-1 in the heart? Eur J Pharmacol 1997;332:195-199.

234. Zolk O, Quattek J, Sitzler G, Schrader T, Nickenig G, Schnabel P, Shimada K, Takahashi M, Bolim M. Expression of endothelin-1, endothelin-converting enzyme, and endothelin receptors in chronic heart failure. Circulation. 1999 Apr 27;99(16):2118-123.