Анализ эффективности и безопасности антагониста фактора некроза опухолей-альфа (Адалимумаба) и Мофетила Микофенолата в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Вахлярская, Светлана Сергеевна

• Вахлярская, Светлана Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Вахлярская, Светлана Сергеевна

ЕШАЯ

Ш.2.5.2. Оценка эффективности терапии адалимумабом по критериям АСЯ-ресИ

111.2.6. Динамика дозы глюкокортикостероидов у больных системным

вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом

Ш.З. Динамика показателей активности заболевания у пациентов с

полиартикулярным вариантом ЮРА

Ш.3.1. Динамика показателей клинической активности заболевания

Ш.3.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни

Ш.З.З. Динамика показателей лабораторной активности заболевания

Ш.З.4. Динамика экстраартикулярных проявлений

Ш.З.5. Оценка эффективности терапии адалимумабом

Ш.3.5.1. Оценка эффективности терапии адалимумабом по критериям

ЕШАЯ

Ш.З.5.2. Оценка эффективности терапии адалимумабом по критериям АСЯ-

ресИ

Ш.З.6. Динамика дозы глюкокортикостероидов у больных полиартикулярным

вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом

Ш.4. Динамика показателей активности заболевания у пациентов с

олигоартикулярным вариантом ЮРА

Ш.4.1. Динамика течения увеита на фоне терапии адалимумабом

Ш.4.2. Динамика показателей клинической активности заболевания

III.4.3. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни

111.4.4. Динамика лабораторной активности заболевания

111.4.5. Динамика экстраартикулярных проявлений

111.4.6. Оценка эффективности терапии адалимумабом

111.5. Токсичность и переносимость адалимумаба

111.6. Клинический пример №1

Глава IV. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ МОФЕТИЛА

МИКОФЕНОЛОТОМ У БОЛЬНИХ СИСТЕМНЫМ ВАРИАНТОМ

ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

IV. 1. Клиническая и демографическая характеристика больных

IV.2. Динамика показателей активности заболевания на фоне терапии

мофетила микофенолатом

IV.2.1. Динамика показателей клинической активности заболевания

IV.2.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни

IV.2.3. Динамика показателей лабораторной активности заболевания

IV.2.4. Динамика системных проявлений

IV.2.5. Оценка эффективности терапии мофетила микофенолатом

IV.2.5.1. Оценка эффективности терапии мофетила микофенолатом по

критериям ELUAR

IV.2.5.2. Оценка эффективности терапии мофетила микофенолатом по

критериям ACR-pedi

IV.2.6. Динамика дозы глюкокортикостероидов у больных системным

вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом

IV.2.7. Токсичность и переносимость мофетила микофенолата

IV.3. Клинический пример №2

Глава V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава VI. ВЫВОДЫ

Глава VII. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ ВАШ - визуально аналоговая шкала ГКС - глюкокортикостероиды

НПВС - нестероидные провтивовоспалительные средства

МАТ - моноклоналыюе антитело

РА - ревматоидный артрит

РДКБ - Российская детская клиническая больница

РКПИ - рандомизированное клиническое плацебо-контролируемое

исследование

СКВ - системная красная волчанка

соэ - скорость оседания эритроцитов

СРВ - С-реактивный белок

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КГ - эхокардиография

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

ACR-pedi - педиатрические критерияи Американской коллегии ревматологов CHAQ - опросник Children Health Assessment Ques tionnaire - CHAQ DAS28 - шкала активность болезни

DMARDs - антиревматические болезнь модифицирующие средства (disease

modifying antirheumatic drugs)

EULAR - Европейская антиревматическая лига

G-CSF - гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор

IL - интерлейкин

MMF - мофетила микофенолат

Rg-графия- рентгенография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ эффективности и безопасности антагониста фактора некроза опухолей-альфа (Адалимумаба) и Мофетила Микофенолата в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита»

ВВЕДЕНИЕ

ТЕМА: Анализ эффективности и безопасности антагониста фактора некроза опухолей-альфа (адалимумаба) и мофетила микофенолата в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита. АКТУАЛЬНОСТЬ:

Ювенильный ревматоидный артрит одно из наиболее частых ревматических заболеваний у детей (J.T. Cassidy, R.E. Petty, 2005). В отличие от взрослых, у детей данное заболевание протекает более агрессивно и приводит к быстрому поражению различных органов и систем с формированием тяжелой инвалидности или даже гибели больного. Своевременная правильная диагностика и адекватная терапия позволяют предотвратить развитие тяжелых, необратимых осложнений, стабилизировать состояние больного и могут способствовать обратному развитию некоторых уже сформировавшихся патологических симптомов (Никишина И.В. 2003).

Современные подходы к терапии ревматоидного артрита предполагают раннее назначение базисных или болезпь-модифицирующих антиревматических препаратов (DMARDs - disease modifying antirheumatic drugs), действующих на основные патогенетические механизмы заболевания, а вследствие этого и на его течение прогрессию и исходы [16, 30, 51, 57, 58, 172]. Если до начала 90-х годов назначение базисных препаратов проводилось лишь после нескольких курсов терапии НПВС, базисное средство назначалось в виде монотерапии и при отсутствии эффекта заменялось на другое, то в настоящее время подходы к терапии DMARDs кардинально изменились. Ряд исследований показал преимущества и рациональность ранней базисной терапии по сравнению с отсроченной [23, 49, 57, 69, 71, 82, 89, 120, 165, 177, 182, 138]. В связи с этим терапия ревматоидного артрита становится более агрессивной уже на ранних стадиях заболевания, что подразумевает под собой раннее начало базисной терапии и использование комбинаций базисных препаратов. Такой подход к лечению РА предотвращает прогрессию заболевания, разрушение суставов и инвалидизацию больного.

Актуальной проблемой в терапии ЮРА является агрессивное течение заболевания и резистентность к стандартным схемам терапии, что требует использования новых препаратов для лечения данного заболевания [5, 91, 106, 152, 169, 245].

Одним из перспективных направлений в терапии ЮРА является использование биологических препаратов, в частности антител к фактору некроза опухолей (Адалимумаба). Доказана эффективность и безопасность данного препарата у взрослых [62, 70, 72, 74, 75 „ 79, 80, 108, 109, 127, 132, 140, 141, 142, 143, 215, 220, 231, 232, 246, 247]. Однако, насколько нам известно, количество исследований по применению адалимумаба у детей с ЮРА значительно меньше и касается в основном полиартикулярного варианта заболевания [133, 138, 153, 154, 179] и ЮРА, ассоциированного с увеитом [66, 100, 101, 130, 157, 164, 209, 228, 237]. Наша задача - оценить эффективность и безопасность адалимумаба у пациентов, в том числе раннего возраста с различными вариантами ювенильного ревматоидного резистентного к терапии стандартными схемами.

Наиболее тяжелым вариантом ЮРА является системный, характеризующийся более агрессивным течением по сравнению с другими вариантами артрита, высоким риском развития амилоидоза почек в связи с выраженной воспалительной активностью, а также риском летального исхода в связи с поражением не только суставов, но и внутренних органов. Особенностью этого варианта артрита является не только его злокачественное течение, но и формирование стероидозависимости [3, 5, 67, 122, 152, 185, 205]. Соответственно данный вариант заболевания требует и более агрессивной иммуносупрессивной терапии. Одним из мощных иммуносупрессантов, оказывающих выраженное цитостатическое действие на Т- и В-лимфоциты является мофетила микофенолат. Мофетила микофенолат активно используется в трансплантологии, в том числе и у детей. В мировой литературе есть данные об использовании данного препарата при различных аутоиммунных заболеваниях и аутоиммунных осложнениях [39, 55, 61, 63, 90,

7

92, 104, 111, 121, 123, 129, 131, 137, 145, 148, 174, 176, 196, 240]. Нам представляется возможным применение мофетила микофенолата в терапии системного варианта ЮРА, резистентного к стандартной терапии. Наша задача оценить эффективность и безопасность мофетила микофенолата у детей, в том числе раннего возраста с системным вариантом ЮРА, резистентным к стандартным схемам терапии.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Оценка эффективности и безопасности применения новых схем иммуносупрессивной терапии, включающей биологические препараты и иммунодепрессанты нового поколения в терапии, при различных вариантах ЮРА.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить эффективность и переносимость терапии адалимумабом у пациентов с различными вариантами и различной длительностью ЮРА.

2. Изучить влияние терапии адалимумабом на возможность снижения дозы глюкокортикостероидов или их отмены при лечении различных вариантов ЮРА.

3. Определить эффективность мофетила микофенолата в комбинированной терапии у пациентов с различной длительностью заболевания, страдающих системным вариантом ЮРА с резистентным течением.

4. Определить влияние мофетила микофенолата на возможность снижения дозы глюкокортикостероидов или их отмены при лечении системного варианта ЮРА.

5. Оценить переносимость мофетила микофенолата в комбинированной терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в детской ревматологической практике проведена оценка эффективности и безопасности мофетила микофенолата (ММБ) в составе комбинированной терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА с различной длительностью заболевания. Показано, что препарат обеспечивает развитие клинико-лабораторной ремиссии у 84,6% пациентов с системным ЮРА. Установлено, что применение ММБ в комбинированной терапии позволяет сократить суммарную дозу глюкокортикостероидов и длительность их применения у детей с системным вариантом заболевания.

Доказана эффективность адалимумаба в терапии системного варианта ЮРА, установлено, что его применение позволяет отменить глюкокортикостероидную терапию у 77,8% пациентов, а также значительно сократить длительность применения и сократить суммарную дозу ГКС. Использование адалимумаба у детей с ревматоидным увеитом позволяет сократить объем иммуносупрессивной терапии. Впервые в России оценена эффективность и безопасность назначения антагониста ФНО-альфа -Адалимумаба у детей с различными вариантами и различной длительностью ЮРА. Установлено, что адалимумаб эффективен у больных как с ранним, так и поздним ЮРА при всех вариантах болезни. Подтверждена высокая эффективность препарата у пациентов с полиартикулярным и олигоартикулярными вариантами ЮРА.

ПРАКТИЧЕСКИЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Определены показания для назначения адалимумаба у пациентов с различными вариантами ЮРА. Полученные в процессе исследования результаты подтверждают целесообразность применения адалимумаба при всех вариантах ЮРА, в том числе системном. Обоснована необходимость назначения адалимумаба в максимально ранние сроки после постановки диагноза у больных с высокой степенью активности ЮРА. Сформулированы и

9

обоснованы показания к назначению мофетила микофенолата в составе комплексной терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА. Показано, что мофетила микофенолат может назначаться в качестве альтернативы циклоспорина А в случае непереносимости или низкой концентрации последнего у больных с резистентным течением системного ЮРА. Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в комплексном лечении детей с ЮРА отделении клинической иммунологии РДКБ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

Результаты, полученные в ходе исследования, внедрены в практическую деятельность отделения клинической иммунологии ФГБУ РДКБ Минздрава России, отделения детского клиники ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, детского отделения Ростовской клинической больницы ФГБУЗ ЮОМЦ ФМБА России и используются в методической и практической работе для занятий со студентами, ординаторами на кафедре клинической иммунологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Использование адалимумаба позволяет добиться клинико-лабораторной ремиссии и восстановления функций у пациентов со всеми вариантами ювенильного ревматоидного артрита, как при раннем, так и при позднем ювенильном ревматоидном артрите.

2. Применение адалимумаба сокращает длительность применения и суммарную дозу глюкокортикостероидов при системном варианте ювенильного ревматоидного артрита, позволяет избежать применения глюкокортикостероидов при суставных вариантах ЮРА.

3. Назначение мофетила микофенолата в составе комбинированной терапии позволяет добиться клинико-лабораторной ремиссии, улучшения функционального статуса и уменьшения суммарной дозы

ю

глюкокортикостероидов у пациентов с различной длительностью заболевания с резистентным течением системного варианта ЮРА и не сопровождается серьезными осложнениями и реакциями у данной категории больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Материалы диссертационной работы обсуждены на совместной конференции сотрудников кафедры госпитальной педиатрии №1 и кафедры клинической иммунологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и сотрудников отделений ФГБУ РДКБ Минздрава России.

ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 5 в журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ: Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 27 рисунками.

Глава I. ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Этиология и патогенез ювенильного ревматоидного артрита.

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) - самостоятельная нозологическая форма из группы коллагенозов неизвестной этиологии со сложными аутоиммунными процессами патогенеза, начинающаяся до 16 лет и характеризующаяся хроническим, у большей части больных прогрессирующим течением, с системным поражением соединительной ткани и преимущественно воспалительным поражением суставов [9].

ЮРА - одно из наиболее частых инвалидизирующих ревматических заболеваний у детей. Заболеваемость ЮРА составляет 1-16 случаев на 100 ООО детского населения в возрасте до 16 лет. Смертность составляет 0,5-1% [10,42].

Этиология ЮРА аналогична таковой для ревматоидного артрита (РА), развивающегося у пациентов страше 16 лет и до настоящего времени остается неизвестной. Большое значение в развитии ЮРА придается наследственному фактору. Выявлена тесная связь некоторых участков главного комплекса гистосовместимости артрита ( НЬА - БЯ4, ЭЯ 5, БК 8, Б\л4, В27, В35, В1) и развитием ревматоидного артрита [4, 105, 136, 183, 192, 224, 252].

По современным представлениям, основной причиной развития РА является аутоиммунитет. Нарушение регуляции иммунного ответа приводит к развитию иммунопатологических реакций, вследствие чего иммунная система действует против собственных антигенов посредством аутоантител и цитотоксических Т-лимфоцитов [54, 135, 149, 175, 253]. При РА аутоантиген запускает патологический иммунный ответ, что приводит к активации и формированию пула аутореактивных Т-клеток, которые в свою очередь стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию аутоантител [116, 171]. В качестве аутоантигенов могут выступать любые ткани, клетки и компоненты плазмы, в том числе сами иммуноглобулины. Так, ревматоидный фактор, например,— это аутоантитела класса к

Факторами, запускающими аутовоспалительные процессы при ЮРА, могут быть вирусы и бактерии, предшествующая иммунизация, частые заболевания, переохлаждение, инсоляция, травмы, неблагоприятные экологические факторы, хронические психоэмоциональные стрессы и другие. Вероятнее всего, ЮРА развивается под влиянием разнообразных воздействий окружающей среды при условии генетической предрасположенности [11, 12, 32, 52, 59, 166].

Патогенез ревматоидного артрита многоступенчат и сложен. В основе его лежит нарушение регуляции иммуиного ответа, которое в свою очередь запускает каскад взаимообусловленных цепных иммунологических и биохимических реакций. Независимо от первичного антигенного стимула

12

активируются антигенпрезентирующие клетки (макрофаги синовиальной оболочки и В-лимфоциты), что запускает синтез и секрецию цитокинов и прочих растворимых факторов, опосредующих развитие воспалительного процесса [97, 124]. Упрощенно схему патогенеза можно представить следующим образом:

Autoantibody

Схема 1. Роль цитокинов в патогенезе РА [124].

Цитокины опосредуют развитие острой фазы воспаления при ЮРА. Каждый цитокин (или группа цитокинов) обладают перекрещивающейся, синергической или ингибирующей активностью по отношению к другим цитокинам, что обеспечивает оптимальное развитие иммунного ответа. Характер иммунного ответа, во многом определяющий особенности развития воспаления, зависит от активации определенных субпопуляций Т-лимфоцитов (ТЫ, ТЪ2, ТЫ)). К цитокинам ТЫ типа относят ИЛ-2, ИЛ-12, ИФ^, ИЛ-17 и в определенной степени ФНО-а; к цитокинам ТЬ2 типа - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13. Предполагают, что ТЬ2-цитокины обеспечивают в первую очередь хелперный сигнал в отношении синтеза антител; ТЫ цитокины участвуют в реакциях клеточного иммунитета, а именно гиперчувствительность замедленного типа, воспаление, клеточная

13

цитотоксичность [19, 40]. В патогенезе ЮРА активация CD4+T лимфоцитов по Thl типу, вызывает избыточный синтез Thl цитокинов, а они в свою очередь опосредуют развитие острой фазы воспаления [68, 112, 244]. В дальнейшем дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а) интерлейкинов (ИЛ), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и анти-воспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-а рецепторы), с преобладанием первых над вторыми поддерживает воспалительный процесс [15, 43, 87, 99, 103, 134, 162, 178, 238].

Первым обнаруженным в синовиальной мембране цитокином, участвующим в разрушении хряща in vitro, был ИЛ-1, а вскоре было показано, что наряду с ним ФНО также обладает способностью стимулировать хондроциты, вызывая, тем самым, деградацию хрящевой ткани. Кроме того, эти цитокины стимулируют продукцию фактора роста фибробластов и важнейшего медиатора воспаления - простагландина Е2. При РА ИЛ-1 и ФНО в избытке синтезируются синовиальными клетками. Основным источником цитокинов в синовиальной мембране являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда [36, 85, 139, 236]. Существенное значение имеет и тот факт, что ФНО синтезируется клетками, обнаруживаемыми в избыточном количестве на стыке между паннусом и суставным хрящом, то есть в той зоне, с которой начинается деструкция сустава [28, 144]. ФНО индуцирует экспрессию молекул адгезии, что вызывает трапсэпдотелиальную миграцию лейкоцитов по направлению к полости сустава; стимулирует синтез провоспалительных медиаторов, таких как простагландины, фактор активации тромбоцитов, супероксидных радикалов металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа, стромелизин), вызывающих повреждение кости и хряща; индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-СКФ) и хемокинов (ИЛ-8, RANTES, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, макрофагальный воспалительный белок-1а и др.); стимулирует неоангиогенез и пролиферацию фибробластов, играющих важную

роль в формировании ревматоидного пануса [21, 64, 76, 84, 160, 175, 191, 235].

Proinflammatory cytokine release (including IL-1, IL-6, IL-23, and GM-CSF)

Chemokine release (including RANTES, MCP-1, IL-8, and SDF-1) Leukocyte accumulation

TNF-a

» i

\

Hepcidin induction Acute-phase response

:-a к

\J.

/

TNF-a

/

TNF-c

Endothelial cell activation Upregulation of E-selectin ^ik^

and VCAM-1 TNF-a

Leukocyte accumulation

^ —►TNF-a—► PGE2 ^^^^^^^ production

Leukocyte TNF-a-" accumulation Induction/maintenance of A I

HLA class II expression TNF-a • TNF^a

Activated macrophage

TNF-a \ S.

/TNF-a

Osteoclast activation Angiogenesis I Bone resorption

Chondrocyte activation Metalloproteinase production Cartilage destruction

»TheJournal of Clinical Investigación

Схема 2. Роль ФНО-а в патогенезе РА [76].

ИЛ-1 и ФНО являются мощными индукторами синтеза еще одного провоспалительного цитокина - ИЛ-6, концентрация которого тесно коррелирует с клиническими и лабораторными параметрами активности воспалительного процесса при РА. ИЛ-6 фактически является единственным цитокином, непосредственно индуцирующим синтез острофазовых белков

(ОФБ) гепатоцитами. Кроме того ИЛ-6, наряду с ИЛ-1,3, принимает участие в развитии остеопороза, характерного для РА. Способность ИЛ-б регулировать дифференцировку В-клеток в плазматические клетки также может иметь патогенетическое значение, вызывая синтез РФ, и гипергаммаглобулинемию. Прямое участие ИЛ-6 в развитии деструкции хряща не доказано. Однако, результаты клинических исследований свидетельствуют о существовании тесной корреляции между увеличением концентрации ОФБ в плазме и скоростью прогрессирования суставной деструкции. Важное значение в развитии РА играет ГМ-КСФ, который, наряду с интерфероном-гамма и ФНО, вызывает активацию ИЛ-6 и гиперэкспрессию молекул II класса главного комплекса гистосовместимости на мембранах различных клеток и, тем самым, принимает участие в развитии аутоиммунного процесса при РА. Кроме того ГМ-КСФ индуцирует усиленное созревание в синовиальной оболочке дендритных клеток, которые обладают особенно значимой способностью представлять аутоантигены иммуннокомпетентным клеткам [16, 45, 169, 221, 223].

Параллельно с выбросом цитокинов происходит активация В-клеток, с формированием аутоагрессивного клона В-клеток. По всей вероятности, активация В-клеточного звена обусловлена нарушением Т-клеточной регуляции [14, 180]. На более поздних стадиях заболевания дополнительная стимуляция аутоагрессивного пула В-клеток осуществляется цитокинами, как опосредованно (через стимулирующее влияние на Т-клетки), так и непосредственно. Активация В-клеток приводит к повышению синтеза иммуноглобулинов [189, 254]. Взаимодействие иммуноглобулинов с РФ приводит к образованию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которые откладываются в стенках сосудов. Макрофаги и нейтрофилы фагоцитируют иммунные комплексы с высвобождением «новых порций» цитокинов и протеолитических ферментов. Выброс ферментов (коллагепаза, эластаза, миелопероксидаза, протеиназы) вызывает повреждение синовиальной оболочки, околосуставных тканей, хряща, субхондральной кости, внутренних

16

органов. Повреждение собственных тканей организма не только формирует клиническую картину заболевания, но и приводит к образованию «новых порций» аутоантигенов, что стимулирует В-клетки к синтезу иммуноглобулинов [6, 25, 48].

Гиперпродукция цитокинов запускает следующий каскад реакций -активирует цикл арахидоновой кислоты, что приводит к образованию простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов. Эти медиаторы вызывают внешние проявления заболевания: гиперемию, воспаление, отек, гипералгезию, гипертермию [125, 167]. В итоге формируется патологический круг, в котором цитокины и локальные медиаторы воспаления вызывают миграцию клеточных элементов в суставные ткани, которые в свою очередь осуществляют синтез и секрецию «новых порций» цитокинов и простагландинов, а они привлекают новые клетки в очаг воспаления. В условиях преобладания провоспалительных цитокинов над противовоспалительными, каскад выше описанных реакций не прерывается, и воспаление принимает патологический характер [18, 34]. 1.2. Терапия ювенильного ревматоидного артрита.

Разнообразие клинический форм ЮРА, требует дифференцированного подхода к терапии заболевания. Лечение РА направлено в первую очередь на подавление активности и прогрессирования заболевания. Патогенетическая терапия РА включает два направления: противовоспалительная терапия и базисная терапия [8].

Противовоспалительная терапия проводится нестероидными

противовоспалительными средствами. Основной мишенью их действия являются ферменты циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, что приводит к значительному снижению уровня простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Это в свою очередь предупреждает повреждение клеточных структур, уменьшает проницаемость капилляров, ограничивает экссудативные проявления воспалительного процесса, тормозит синтез и активацию таких медиаторов воспаления как гистамин, серотонин, брадикинин, факторов комплемента, уменьшает интенсивность свертывания в

17

капиллярах воспаленных областей, препятствует нарушению микроциркуляции. НПВС блокируют те этапы патогенеза, которые обеспечиваются и запускаются метаболитами арахидоновой кислоты, не оказывая влияния на более ранние звенья патогенеза. Т.е. НПВС безусловно оставаясь важным звеном в терапии РА, действуют лишь как симптоматические средства, уменьшая выраженность воспаления в синовиальной оболочке, боль и скованность, лихорадку [21, 26, 35, 38, 45, 50]. Базисные или болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (DMARDs - disease modifying antirheumatic drugs) такие как сульфасалазин, метотрексат, циклоспорин и другие являются основным компонентом медикаментозного лечения РА, действующими на основные патогенетические механизмы заболевания, а вследствие этого и на его течение прогрессию и исходы. В настоящее время доказана целесообразность раннего назначения DMARDs [24, 49, 57, 69 , 71, 82, 89, 120, 165, 177, 182, 238]. Рациональность ранней базисной терапии объясняется особенностями начальных и более поздних этапов патогенеза РА. Более ранние стадии РА обусловлены активацией Т-клеток, приводящей к выбросу провоспалительных цитокинов и следующему за этим каскаду иммунопатологических и биохимических реакций. На более поздних этапах РА включаются иные механизмы патогенеза, белее схожие с опухолеподобными процессами: активная пролиферация фибробластов и синовиоцитов, неоангиогенез, провоцирующее образование паннуса и разрушение суставных поверхностей кости. Т.о. если на первом этапе основное значение имеет Т-клеточно-макрофагальный механизм с цитокиновым каскадом, то на более поздних стадиях заболевания преобладают автономные неиммунные механизмы, в основе которых лежат пролиферативные процессы. Первый этап опосредуется активно пролиферирующими и потому чувствительными к базисной терапии клетками. Второй этап патогенеза осуществляется более зрелыми и рефрактерными к терапии клетками паннуса, имеющими опухолеподобный рост [6, 14]. Период между дебютом заболевания и образования паннуса является «терапевтическим окном» - оптимальным сроком

18

для начала базисной терапии. Раннее начало терапии (предпочтительно в первые три месяца от начала заболевания) является необходимым условием для предотвращения нарушения функций суставов и инвалидизации больного [16, 30, 51, 57, 58, 172]. Рядом авторов доказана эффективность и рациональность комбинированной терапии DMARDs [2, 13, 147, 155, 188, 213]. Таким образом, основными принципами современной терапевтической стратегии РА являются: раннее назначение базисной терапии, проведение непрерывной базисной терапии, использование высокоэффективных препаратов с быстрым началом клинического действия, более широкое использование комбинаций базисных препаратов.

«Золотым стандартом» базисной терапии является Метотрексат (MTX) -основной и наиболее часто применяемый цитостатик для лечения РА. В терапии ювенильного ревматоидного артрита MTX используется в низких дозах 10 -20 мг/м2. Являясь антагонистом фолиевой кислоты, он необратимо конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, в результате этого происходит блок синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин. Цитостатический эффект метотрексата проявляется подавлением клеточного митоза в S фазе пролиферирующих клеток. В первую очередь MTX влияет на наиболее активно пролиферирующие клетки - лимфоциты, тем самым обрывая механизмы патогенеза РА на начальном этапе - активации Т- и В-клеточного звена иммунной системы. Ингибируя синтез ДНК в эндотелиоцитах, MTX замедляет процессы неоангиогенеза, что тормозит образование паннуса. Накоплен обширный опыт использования меторексата в терапии ревматоидного артрита взрослых и ювенильного ревматоидного артрита [20, 22, 27, 37, 39, 126].

Лефлюномид, относящийся к препаратам второй линии терапии РА, продемонстрировал высокую эффективность, что подтверждено рядом исследований у детей и взрослых [33, 73, 96, 102, 107, 146, 206, 207, 208, 212, 217].

Циклоспорин А также является препаратом второй линии. Основными клетками мишенями для CsA являются CD4+ лимфоциты. Блокируя ранние кальций-зависимые этапы активации (G0-G1 фазы) и пролиферации (G0-S фазы) CD4+ лимфоцитов CsA тормозит активацию CD4+ лимфоцитов после контакта с антигеном. Соединяясь с внутриклеточными цитозольными рецепторами, CsA образует CsA-циклофилиновый комплекс, что приводит к прерыванию активационного сигнала от Т-клеточных рецепторов к фактору активации транскрипции NF-KB, принимающему участие в транскрипции генов, кодирующих синтез цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИФН). В результате снижается продукция интерлейкинов 2, 3 и 4 и гамма-интерферона, что приводит к угнетению иммунной реакции и соответственно к торможению воспаления, вызванного ею. Селективность действия CsA проявляется, в частности, в том, что он тормозит синтез только части цитокинов, вырабатываемых Т-лимфоцитами. Так, продукция гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора не снижается, что, возможно, объясняет редкость гематологических осложнений при лечении CsA. Циклоспорин используют в качестве монотерапии и в комбинации с MTX при лечении артритов, резистентных к монотерапии MTX [113, 114, 115, 188, 198].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вахлярская, Светлана Сергеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева A.M. Эффективность и безопасность блокатора ФНО-альфа -Инфликсимаба у больных с ювенильным ревматоидным артритом // Диссертация канд. Мед. Наук-Москва. - 2008 - С. 153-154.

2. Алексеева Е.И., Валиева С.И. Эффективность и безопасность комбинированной иммуносупрессивной терапии циклоспорином и метотрексатом у больных тяжелым ювенильным ревматоидным артритом. // Вопросы педиатрии 2006. - Т5. - №2. Прил. Ревматические болезни» -С.19-27.

3. Алексеева Е.И., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит. // Рук-во для врачей, преподавателей, науч.сотрудников.- Москва- 2007. -С.178-179.

4. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. // Рук-во для врачей, преподавателей, науч.сотрудников. - Москва. - 2007. - С.368.

5. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. // Серия Аутоиммунные заболевания №5. - Москва. - 2002. - С. 127.

6. Балабанова Р. М. Ревматоидный артрит: новые подходы к старой проблеме. // М.Здоровье - 2005. - С.64.

7. Балабанова P.M. Новые возможности комбинированной терапии артрита: лефлюномид (Арава) и биологические агенты. // РМЖ- 2008. - Т16. - №29 - С.633-637.

8. Баранов A.A., Алексеева Е.И. Ревматические болезни у детей: проблемы и пути их решения. // Вопросы современной педиатрии - 2004.- Т.З.-Nol -С.7-11.

9. Баранов A.A., Баженова Л.К. Детская ревматология. // Руководство для врачей. - Москва. - 2002. - С.336.

10. Баранов A.A.. Ювенильный ревматоидный артрит. // Клинические рекомендации. Педиатрия. - Москва. - 2005. - С.32.

11. Беляева Л.М.. Болезни суставов у детей и подростков. // Учебно-методическое пособие. - Минск: БелМАПО. - 2009. - С.52.

12. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А., Алексеева Л.И. и др. Исследование генетической детерминации ревматоидного артрита. // Генетика. - 1991. -Т.27, №1. - С.138-146.

13. Валиева С.И., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М. и др. Эффективность комбинированно терапии лефлюнамидом и метотрексатом у больных с ювенильным ревматоидным артритом. // Вопросы современной педиатрии.

- 2006.- Т5 - №2. Прил. «Ревматические болезни» - С.28-32.

14. Гнилорыбов A.M. Патогенез ревматоидного синовита. Механизмы активации клеток синовиальной оболочки и продукция цитокинов. // Украинский ревматологический журнал. - 2000. - №1 - С.23-29.

15. Зонова Е.В., Голованова О. В., Леонова Ю.Б. и др. Зависимость эффективности терапии от уровня сывороточных цитокинов у больных ревматоидным артритом. // Бюллетень СО РАМН - 2008. -№ 5. - С.72-77.

16. Каратеев Д.Е. Современная медикаментозная терапии ревматоидного артрита. // Лечащий врач. - 2007. - № 2. - С.40^16.

17. Кевра М.К., Сорока Н.Ф., Дубовик Б.В. и др. Антицитокиновая терапия ревматоидного артрита // Медицинские новости. - 2002. - №5. - С.30-35.

18. Коваленко В.Н., Гавриш A.C., Гавриленко Т.И. и др. Клеточные и гуморальные факторы рецидивирующего артрита. // Украинский ревматологический журнал. - 2007. - №1(27) - С.47-55.

19. Кольман Я., Рём К. Г.. Наглядная биохимия. // Издательство «Мир». - 2000.

- С.378-379.

20. Кузьмина H.H., Никишина И.П. Современная фармакотерапия ювениальных артритов. // Вестник Российской Академии медицинских наук.-2008.-N6.-С.41-48.

21. Кузьмина H.H., Никишина И.П., Салугина С.О. Современная стратегия и тактика фармакотерапии ювенильных артритов. // РМЖ. - 2003. — Том 11.

- № 7. - С.132-135.

22. Ледяев М. Я., Жукова 10. А., Золотарева Н. М. и др Опыт применения иммуносупрессивной терапии у больных тяжелым ювенильным

151

ревматоидным артритом. // Лекарственный Вестник. - 2012. - №7(47) -С.22-26.

23. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Безопасность терапии адалимумабом. // Научно-практическая ревматология. - 2008. - №2. - С.60-64.

24. Лыскин А.Г. Рациональная терапия ювенильного ревматоидного артрита у детей раннего возраста. // Афтореферат. - 2004. - С.2-8.

25. Мазуров В.И. Клиническая ревматоилогия. // Руководство для врачей. -Медицина. 2001. - С.89-91.

26. Макарова Т.П., Сенек С. А. Ювенильный ревматоидный артрит: Современные аспекты. // Казанский медицинский журнал. - 2004. - Т85.-№4. - С.291-297.

27. Насонов ЕЛ. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. // Рус. мед. журн. - 2000. - № 9. - С.372-376.

28. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Самсонов М.Ю. и др. Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите. // Клин, мед. - 2001. - №8 - С.33-36.

29. Насонов Е.Л. Адалимумаб при ревматоидном артрите. // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 5. - Приложение 1. - С.1-22.

30. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? // Русский Медицинский Журнал. - 2002. -№ 10(6). - С.5-21.

31. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. // Клин. мед. - 2005. - № 6. - С.8-12.

32. Насонов Е.Л., Гукасян Д. А., Насонова М.Б.. Иммунопатология ревматоидного артрита и остеопороз: новые данные. // Остеопороз и остеопатии. - 2001. - №1- С.4—8.

33. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Чижова К.А. Перспективы применения лефлуномида в ревматологии. // РМЖ. - 2004. - №20. - С.1147 - 1155.

34. Насонова В.А. Справочник по ревматологии. // Издание третье переработанное и дополненное. - Москва. - "Медицина" - 1995 - С. 14-16.

152

35. Насонова В.А., Насонов E.J1. Рациональная Фармакотерапия Ревматических заболеваний. // Практическое руководство. - ЛитТерра. -20003 -С.12-14.

36. Насонова В.А.Справочник по ревматологии. // 2-е изд.Л., Медицина, 1983, С.25-27.

37. Никишина И.П., Родионовская С.Р. Метотрексат в терапии Ювенильного ревматоидного артрита - новые возможности повышения эффективности лечения. // Фарматека. - 2008. -N 6. - С.46-51.

38. Новик Г.А., Абакумова Л.Н., Летенкова Н.М., Слизовский Н.В., Слизоваская H.H. Ювенильные артриты - опыт диагностики и лечение. // Лечащий врач. - 2008. - №4. - С.23-27.

39. Омельченко Л.И., Ошлянская Е.А. Современные подходы к базисной терапии ювенильного ревматоидного артрита. // Перинатология и Педиатрия. 2010. - №2 (42) - С.44-50.

40. Пальцев М.А. Цитокины от теории к практике. // Вестник Российской Академии Наук. 1996.- том 66. -№12.- С.1079-1084.

41. Приходина Л. С., Длин В. В. Мофетила микофенолат в лечении гломерулярных болезней: экспериментальные и клинические данные. // Нефрология и диализ. - 2005. - Т.7. - №1. - С.25-31/

42. Салугина С. О. Ювенильный артрит — клинические варианты, течение и исходы при длительном наблюдении. // Автореф. дисс. - М. - 2009. - С.44.

43. Свиридова B.C., Кологривова E.H., Пронина H.A. и др. Цитокиновая регуляция иммунных реакций при ревматоидном артрите. // Цитокины и воспаление,- 2010. - № 2 - С.3-7.

44. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии. // Практическая медицина. - 2009. - С.41.

45. Страчунский Л.С, Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. // Методическое пособие. - Смоленск. - СГМУ. - 2000. - С.54.

46. Топчиева З.С. Уровень некоторых цитокинов в сыворотке крови у больных РА. // Клиническая и лабораторная дианостика. - 2007. - №9. - С.51.

47. Тябут Т.Д., Буглова А.Б. Роль интерлейкина-6 в развитии ревматоидного артрита: новеые возможности антицитокиновой терапии. // Здравоохранение. - 2010. - №4. - С.55-60.

48. Уоллис, Д. Аутоиммунные заболевания // Клиническая иммунология и аллергология / Д. Уоллис, А. Метцгер, Р. Эшман. М.: Практика. - 2000. -С.410-481.

49. Чичасова Н.В. Стратегические подходы к лечению ревматоидного артрита. // Фарматека. - 2009.- №20. - С.22-26.

50. Шелковский В. И., Студеникин В. М., Пак Л. А. и др. Нестероидные противовоспалительные средства в педиатрической практике. // Лечащий Врач.- 2011.- N 11.- С.82-84.

51. Яременко О.Б. Ранний ревматоидный артрит: диагностика и лечение // Мистецтво лжування. - 2004. - № 3. - С. 38-45.

52. Яременко О.Б. Этиология и иммунопатогенез ревматоидного артрита. // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. - 2005. - №1. -С. 48-51.

53. Abe Т., Takeuchi Т., Miyasaka N. et al. A multicenter, double-blind, randomized, placebo controlled trial of infliximab combined with low-dose methotrexate in Japanese patients with rheumatoid arthritis. // J Rheumatol. -2006. - 33. - P.37-44.

54. Adams A., Lehman T.J.. Update on the pathogenesis and treatment of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. // Curr Opin Rheumatol. - 2005. - 17. -C.612-616.

55. Adu D., Cross J., Jayne D.R. Treatment of systemic lupus erythematosus with mycophenolate mofetil. // Lupus. - 2001. - 10. - C.203-208.

56. Allison A.C., Eugui E. M. Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action. // Immunopharmacology. 2000. - Vol.47 - Issues 2-3 - P.85-118. (58).

57. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines of management of rheumatoid arthritis: 2002 update. // Arhritis Rheum. - 2002. -46. - P.328-346.

58. Andreson J. et al. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis. The importance of disease duration. // Arthritis Rheum. - 2000. - 43. -P.22-29.

59. Asian M., Kasapcopur O., Yasar H. et al. Do infections trigger juvenile idiopathic arthritis? // Rheumatol Int. - 2011. - 31(2). - P.215-220.

60. Avramescu C., Vere C. C., Margaritescu C.C1. Cytokinic panel in rheumatoid arthritis and correlation with histological patterns of synovitis - active type of disease. // Romanian Journal of Morphology and Embryology. - 2005. - 46(2). -P.87-92.

61. Bandeliera C., Guerneb P., Genevayb S., et al. Clinical experience with mycophenolate mofetil in systemic autoimmune conditions refractory to common immunosuppressive therapies. // Swiss Med WKLY. - 2009. - 139 (34). - P.41-46.

62. Bejarano V., Quinn M., Conaghan P.G. et al. Adalimumab plus methotrexate improves work stability and reduse job loss in early rheumatoid arthritis (RA): Result of Prevention Of Work Disability (PROWD) study. // Ann. Rheum. Dis. -2007. - 66 (suppl.II). -P.176.

63. Bennett A.N., Peterson P., Sangle S., et al. Adult onset Still's disease and collapsing glomerulopathy: successful treatment with intravenous immunoglobulins and mycophenolate mofetil. // Rheumatology (Oxford). -2004. - 43(6). - P.795-799.

64. Bettier B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease. // J. Rheumatol. - 1999. - 26(57) P. 16-21.

65. Beukelman T., Patkar N.M., Saa K.G., et all 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features. // Arthritis Care & Research. -2011. - Vol. 63. - 4. - P.465—482.

66. Biester S., Deuter C., Michels H. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. // Br J Ophthalmol. - 2007. - 91. - P.319-324.

67. Bijlsma. JWJ, Boer M., Saag K.G. Furst Glucocorticoid in the treatment of early and late RA. // Ann Rheum. Dis. - 2003. - 62. - P. 1033-1037.

68. Black A.P., Bhayani H., Ryder C.A. et al An association between the acute phase response and patterns of antigen induced T cell proliferation in juvenile idiopathic arthritis. // Arthritis Res Ther. - 2003. - 5. - P.277-284.

69. Boers M. COBRA combination therapy in daily practice - getting back to the future. //Rheumatology. -2008. -47(1). - P. 1-2.

70. Bombardieri S., Ruiz A. A., Fardellone P.et al. Effectiveness of adalimumab for rheumatoid arthritis in patients with a history of TNF-antagonist therapy in clinical practice. // Rheumatology. - 2007. - 46 - P. 1191-1197.

71. Breedveld F., Kalden J. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - 63,- P.627-633.

72. Breedveld F., Weisman M., Kavanaugh A. et al. A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment // Arthritis Rheum. - 2006. - 54. - P.26-37.

73. Breedveld F.C. Leflunomide in treatment of rheumatoid arthritis. // The Lancet. - 2002. - Vol. 359. - Is. 9312.- P. 1158 (Abstract).

74. Breedveld F.C., Allaart CF, Rau R., et al. . The fully human anti-TNF antibody adalimumab (D2E7) in combination with methotrexate (MTX) in the treatment of active rheumatoid arthritis: results of a 2-year study. // Ann Rheum Dis. -2001. - №60. - Suppl I - P.62.

75. Breedveld F.C., Weisman M.H., Kavanaugh A.F. et al. The PREMIER study: a multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. // Arthritis Rheum. - 2006. - 54. -P.26-37.

76. Brennan F.M., Mclnnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. // J Clin Invest. - 2008. - 118(11) - P.3537-3545.

77. British Thoracic Society Standards of Care Committee (2005) BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF-alpha treatment. // Thorax. 2005 - 60. - P.800-805.

78. Burmester G. R., Mease P., Dijkmans B. A. C. et al. Adalimumab safety and mortality rates from global clinical trials of six immune-mediated inflammatory diseases. // Ann Rheum Dis. - 2009. - 68(12). - P. 1863-1869.

79. Burmester G., Kary S., Unnebrink K. et al. Low disease activity during 4 years of adalimumab treatment for patients with rheumatoid arthritis with and without history of other tumor necrosis factor-antagonist therapy. // Ann Rheum Dis. -2010. - 69(Suppl. 3)-P. 207.

80. Burmester G., Van de Putte L., Rau R., et al. Susttained efficacy of adalimumab monotherapy for more then four years in DMARDs-refractory RA. // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - 62. - (suppl.l). - P. 192.

81. Busca A., Locatelli F., Marmont F. et al.Response to mycophenolate mofetil therapy in refractory chronic graft-versus-host disease. // Haematologica. -2003,- 88(7) -P.837-839.

82. Bykerk V.P., Baron M., Boire G. et al. Canadian Consensus Statement on Early Optimal Therapy in Early Rheumatoid Arthritis. // The Journal of the Canadian Rheumatology Association. - 2004. - P.11-13.

83. Carol A., Wallace, David D. et al. Trial of intravenous pulse cyclophosphamide and methylprednisolone in the treatment of severe systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis. // Arthritis & Rheumatism. - 1997. - Vol. 40. - Issue. 10. -P. 1852-1855.

84. Choy E.H.S, Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. // N Engl J ed. 2001. - Vol. 344, No.12. - P.907-916.

85. Clifton O., Bingcham III. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis: Pivotal Cytokines Involved in Bone Degradation and Inflammation. // J Rheumatol. -2002. - 29.-Suppl 65. - P.3-9.

86. De Castro T.C., Terreri M.T., Len C., Hilärio M.O. Treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis via pulse therapy using methylprednisolone and cyclophosphamide. //Sao Paulo Med J. - 2003. - 5. - 121(3). - P. 117-120.

87. De Jager W., Hoppenreijs E.P., Wulffraat N.M., et al. Blood and synovial fluid cytokine signatures in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional study. // Ann Rheum Dis. - 2007. - 66. - P.589-598.

88. Dixon W.G., Hyrich K.L., Watson K.D. et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatod arthritis treated with anti-TNF therapy: results from British Socoety for Rheumatology Biologies Register (BSRB). // Ann Rheum Dis. - 2010. - 69. - P.522-528.

89. Donahue K., Gerald g., Jonas D.E. et al. Systemic Review: Comperative Effectivness and Harms of Disease-Modifyinf Medicatione for Rheumatoid Arthritis. // Ann. Int. Med. Jan. - 2008. - Vol.148. - Iss 2. - P. 124-136.

90. Doycheva D., Deuter C., Stuebiger N. et al. Mycophenolate mofetil in the treatment of uveitis in children. // Br. J. Ophthalmol. - 2007.- 91.- 180-184.

91. El-Gabalawy H.S., Lipsky P.E. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? // Arthritis Res. - 2004. - 4. - P.297-301.

92. Eaton P.A., Callen J.P., Mycophenolate Mofetil as Therapy for Pyoderma Gangrenosum. // Arch Dermatol.- 2009. - 145(7). -P.781-785.

93. Edrees A.F., Misra S.N., Abdou N.I. Anti-tumor necrosis factor (TNF) therapy in rheumatoid arthritis: correlation of TNF-alpha serum level with clinical response and benefit from changing dose or frequency of infliximab infusions. // Clin Exp Rheumatol. - 2005. 23(4). - P.469-474.

94. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M., et al. : Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. // Arthritis Rheum. - 1993. - 36. - 1681-1690.

95. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, et al: Randomised doubleblind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. // Lancet. - 1994. -344. - P.l 105 -1110.

96. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Multinational Leflunomide Study Group. // Rheumatology.- 2000. - 39. - P.655-665.

97. Ernest H.S., Choy M.D., Panayi G.S. Cytokine Pathways and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis. // The new England Jornal of Medicene. 2001. - Vol 344.-P. 907-916.

98. Feldmann M., Maini R.N. TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. // LASKER CLINICAL MEDICAL RESEARCH AWARD. -2003. - 1245-1250.

99. Firestein G.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: how ealy is ealy? // Arthritis Research&Therapy. - 2005. - 7. - P.157-159.

100. Foeldvari I., Nielsen S., Kummerle Deschner J. et al. Tumor necrosis factor'alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis refractory to second'line agents: results of a multinational survey // Nat. Clin. Pract. Rheumatol.- 2007. - V. 3, № 11. - P.608-609.

101. Foeldvari I., Nielsen S., Kummerle-Deschner J. et al. Tumor necrosis factor-alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis refractory to second-line agents: results of a multinational survey. // J. Rheumatol. - 2007. -34.- 1146-1150.

102. Foeldvari I., Wierk A. Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile idiopathic arthritis in clinical practice. J. Rheumatol. 2010 Aug 1;37(8): 1763-7.

103. Foell D., Kane D., Bresnihan B. et al Expression of the pro-inflammatory protein S100A12 (EN-RAGE) in rheumatoid and psoriatic arthritis. // Rheumatology. -2003. - 42 (11). - P. 1383-1389.

104. Ford A.C., Towler RJ, Moayyedi P, et. al. Mycophenolate mofetil in refractory inflammatory bowel disease. // Aliment Pharmacol Ther. - 2003. - 7(11). -P.1365-1369.

105.F0rre O., Smerdel A. Genetic epidemiology of juvenile idiopathic arthritis.// Scand J Rheumatol. - 2002. -31.- P. 123-128.

106. Foster H.E., Marshall N., Myers A., Dunklet P., Griffiths I.D. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study. // Arthritis Rheum. — 2003.-48.-P.767-775.

107. Fox R.I., Herrmann M.L., Frangou C.G. et al. Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis. // Clin Immunol. - 1999. - 93(3). - P. 198208.

108. Furst D.E., Schiff M.H., Fleischmann R.M. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). // J Rheumatol. - 2003. -30(12).-P.2563-2571.

109. Furst D.E., Schiff M.H., Fleischmann R.M., et al. Efficacy and safety of the fully human anti-tumour necrosis factor-monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). // J Rheumatol. -2003.-30-P.2563-2571.

110. Gallagher K.T., Bernstein B. Juvenile rheumatoid arthritis. // Curr Opin Rheumatol. - 1999/ - 11(5)/ - P.:372-376.

111.Garcia-Canton C., Toledo A., Palomar R., et. al. Goodpasture's syndrome treated with mycophenolate mofetil. // Nephrol Dial Transplant. - 2000/- 15(6) - P.920-2.

112.Gattomo M., Prigione I., Moranti F. et al. Phenotypic and functional characterization of CCR7+ and CCR7- CD4+ memory T cells homing to the joints in juvenile idiopathic arthritis. // Arthritis Res Ther. - 2005. - 7 - P.256-267.

113.Gerards A.H., Landewe R.B., Prins A.P., et al. Cyclosporine A monotherapy versus cyclosporine A and methotrexate combination therapy in pathions with early rheumatoid arthritis: a double blind randommised placebo controlled trial. // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - 62 - P.291-296.

114. Gerloni V., Cimaz R., Gattinara M., et al. Efficacy and safety profile of cyclosporin A in the treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis. Results of a 10-year prospective study. // Rheumatology. - 2001. - 40 - P.907-913.

115. Gerloni V., Cimaz R., Gattinara M., et al. Efficacy and safety profilofn cyclosporin A in the treatment of juvenale chronic (idiopathic) arthritis: result of a 10-year prospective study.//Rheum. (Oxof). - 2001.-40 - P.907-913.

116. Gibson D.S., Qiu J., Mendoza E.A. et al. Circulating and synovial antibody profiling of juvenile arthritis patients by nucleic acid programmable protein arrays. // J. Arthritis Res Ther. - 2012. - 14(2) - R.77.

117. Goldblum R. Therapy of rheumatoid arthritis with mycophenolate mofetil. // Clin Exp Rheumatol. - 1993.-11- Suppl 8. P. 117-9.

118. Gomez-Reino J.J., Carmona L., Angel D.M. Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection Arthr Rheum 2007;57:756-61.

119. Gomez-Reino J. J., Cormona L., Descalzo M.A., Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. // Arthr. Rheum. - 2007. - 57 - P.756-761.

120. Grossec I., Dougados M., Goupilli P. et al. Prognosis factors for remission in early arthritis: a multiparamenter prospective study//Ann Rheum Dis. -2004.63 - P.675-680.

121. Grundmann-Kollmann M., Podda M., Ochsendorf F. et. al. Mycophenolate mofetil is effective in the treatment of atopic dermatitis. // Arch Dermatol. -2001 - 137(7)-P.870-3.

122. Gurion R., Lehman T.J.A. and Moorthy L.M. Systemic Arthritis in Children: A Review of Clinical Presentation and Treatment. // International Journal of Inflammation. Vol. 2012 - Article ID 271569 - 16 pages.

123.Hafraoui S., Dewit O., Marteau P. et. al. Mycophenolate mofetil in refractory Crohn's disease after failure of treatments by azathioprine or methotrexate. // Gastroenterol Clin Biol. - 2002. - 26(1). - P. 17-22.

124.Hahn YS, Kim JG - Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile rheumatoid arthritis. // Korean J Pediatr. - 2010. - 53(11). - P.921-930.

125.Hajime Sano. The Role of Lipid Mediators in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis.// Inflammation and Regeneration. - 2011. - Vol.31. - No.2. - P. 151156.

126.Halilova K.I., Brown E.E, Morgan S. et al. Markers of Treatment Response to Methotrexate in Rheumatoid Arthritis: Where Do We Stand? // International Journal of Rheumatology. - 2012. - Vol.2012 (2012). - 1155-1162.

127. Halpern M.T., Cilfaldi M., Quien T., Impact of adalimumabe on rheumatoid arthritis (RA) outcomes: Comparison of an open-label extension study and registry-based control group. // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - 66 (suppl.II). -P.171.

128. Hashizume M. and Mihara M. The Roles of Interleukin-6 in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. // Arthritis. - 2011. - Vol 2011. - 1155-1163.

129. Heatwole C., Ciafaloni E. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: a clear and present controversy. // Neuropsychiatr Dis Treat.- 2008. - 4(6). P. 12031209.

130. Heiligenhaus A., Horneff G., Greiner K. et al. Inhibitors of tumour necrosis factor'alpha for the treatment of arthritis and uveitis in childhood // Klin. Monatsbl. Augenheilkd.- 2007. - V. 224, № 6. - P.526-531.

131. Hind I Fallatah, Hisham O Akbar. Mycophenolate Mofetil as a Rescue Therapy for Autoimmune Hepatitis Patients Who Are Not Responsive to Standard Therapy. // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2011. - 5(4). - P.517-522.

132. Horslev-Petersen K., Lund Hetland M. , Junkerhttp://ard.bmi.com/content/early/2013/03/06/annrheumdis-2012-202735.abstract - aff-3 P. et al. Adalimumab added to a treat-to-target strategy with methotrexate and intra-articular triamcinolone in early rheumatoid arthritis increased remission rates, function and quality of life. The OPERA Study: an investigator-initiated, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. // Ann Rheum Dis. - 2013. - 7 - (Abstract)

133.1magawa T., Takei S., Umebayashi H., et al. Efficacy, pharmacokinetics, and safety of adalimumab in pediatric patients with juvenile idiopathic arthritis in Japan. // Clin Rheumatol. - 2012. - 31(12) - P. 1713-21.

134. Jaochim R., Kalden R. The balans of Thl/Th2 cytokines in rheumatoid arthritis. // Clinical Rheumatology, - 2001 - Vol.15 - P. 677-691.

135. Jarvis J.N., Kaplan J., Fine N. Increase in CD5+ B cells in juvenile rheumatoid arthritis. Relationship to IgM rheumatoid factor expression and disease activity. // Arthritis Rheum. - 1992. - (2) - P.204-7.

136. Jawaheer D., Gregersen P.K. Rheumatoid arthritis. The genetic components // Rheum. Dis. North. Clin. North. Am. -2002. -28. - P. 1-15.

137. Karim M.Y., Alba P., Cuadrado M.-J., et al P.1-15. Mycophenolate mofetil for systemic lupus erythematosus refractory to other immunosuppressive agents. // Oxford Journals Medicine Rheumatology. - 2002. - Vol. 41 - Issue 8 - P. 876882.

138.Katsicas M.M., Russo R.A. Use of adalimumab in patients with juvenile idiopathic arthritis refractory to etanercept and/or infliximab. // Clin Rheumatol. -2009.-28(8)-P.985-8.

139. Kay J., Calabrese L. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. // Rheumatology.- 2004 - 43 (Suppl. 3) - P.32-39.

140. Keystone E.C., Furst D.E., Kavanaugh A.F., et al. Subgroup analisys of radiografíe progression in RA patients with adalimumab. // Ann. Rheum. Dis. -2003 - 62(suppl.l) - P. 169.

141. Keystone E.C., Haraoui D., Bykerk V.P. Role of adalimumab in treatment of early rheumatoid arthritis. // Clin. Exper. Rheumatol. - 2003. - 21(suppl. 31) -P.198-199.

142. Keystone E.C., Kavanaugh A.F., Sharp J.T., et al. Adalimumab (D2E7), a fully human anti-TNF-a monoclonal antibody, inhibits the progression of structural joints in patients with active RA despite concomitant methotrexate therapy. // Arthr. Rheum. - 2002. - 46(suppl.) - P. 205.

143. Keystone E.C., Kavanaugh A.F., Sharp J.T., et al. Radiographic, clinical and functional outcomes of treatment with adalimumab in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy. // Arthr. Rheum. - 2004. - 50 - P.140-1411.

144. Kinne R.W., Stuhlmuller B., Burmester G.R. Cell synovium in rheumatoid arthritis Macrophages. // Arthritis Research & Therapy. - 2007. - 9 - P.224.

145. Kirtschig G., Nonhlanhla P.K. Management of bullous pemphigoid: recommendations for immunomodulatory treatments. // Am J Clin Dermatol. -2004.- 5 -P.319-326.

146.Kremer J. M., Cannon G.W. Benefit/risk of leflunomide in rheumatoid arthritis. // Clin Exp Rheumatol. 2004. - 22(Suppl. 35) - P. 95-100.

147.Kremer J.M., Genovese M.C., Cannon G.W., et al. Concomitant leflunomid therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // Ann Intern Med. - 2002. - 137 - P.726-733.

148.Langford C.A., Talar-Williams C, Sneller M.C. Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener's granulomatosis. // Arthritis Rheum. - 2004. -51(2) - P.278-283.

149. LeakA.M. Autoantibody profile in juvenile chronic arthritis. // Annals of the Rheumatic Diseases. - 1988. - 47 - P. 178-182.

150. Levalampi T., Honkanen V., Lahdenne P. et a. Effects of infliximab on cytokines, myeloperoxidase, and soluble adhesion molecules in patients with juvenile idiopathic arthritis. // Scand J Rheumatol. - 2007. - 36 - P.189-193.

151.Lipsky P., van der Heijde D, St. Clair W. et al. 102-wk clinical & radiologic results from the ATTRACT trial: a 2 year, randomized, controlled, phase 3 trial of infliximab (Remicade®) in pts with active RA despite MTX [abstract]. // Arthritis Rheum. - 2000. - 43 - P.269.

152. Lomater C, Gerloni V., Gattinara M., Mazzotti J. Cimaz R., Fantini F. Systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years. // J. Rheumatol. - 2000. - 27. - P. 491-496.

153.Lovell D.J., Ruperto N., Goodman S. et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. // N Engl J Med. - 2008. - 359(8)

- P.810-20.

154. Lovell D.J., Ruperto N., Goodman S. et al. Preliminary data from the of the open label phase of the randomized trial of adalimumab in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA). // Clin Exp Rheumatol. - 2004. - 22(4) - P.52.

155.Lynden J. R., Cleland L.G. , Ranjeny T. et al. Early combination disease modifying antirheumatic drug treatment for rheumatoid arthritis. // MJA. - 2006.

- 184(3) -P.122-125.

156.Madson K.L., Moore T.L., Lawrence J.M. et al. Cytokine levels in serum and synovial fluid of patients with juvenile rheumatoid arthritis. // J Rheumatol. -1994. -21(12)-P.2359-63.

157. Magli A., Forte R., Navarro P. Adalimumab for juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2013. - 251(6) - P. 1601-6 (Abstract)

158.Maini R., St. Clair E.W., Breedveld F., et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. // Lancet. - 1999. - 354. - P. 1932-1939.

159. Maini R.N., Feldmann M. How does infliximab work in rheumatoid arthritis? // Arthritis Res. - 2002. - 4(Suppl 2) - P.22-28.

160. Maini R.N., Taylor P.C., Paleolog E. The Role of TNFa in the Pathogenesis of Rheumatoid Synovitis. // Arthritis Res. - 2000. - l(Suppl l)-P.46-223.

161.Maksimov A.A., Shalkov A.V., Speranskii A.I., Solov'ev S.K. Pulse therapy with methylprednisolone and cyclophosphamide in systemic juvenile rheumatoid arthritis: the results of an open, parallel, controlled, randomized, 12-month study. // Ter Arkh. - 1992 - 64(5) - P.47-51. (Abstract)

162.Mangge H., Kenzian H., Gallistl S. et al. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis. Correlation with conventional inflammation parameters and clinical subtypes. // Arthritis Rheum. - 1995 - 38 - P.211-220.

163.Mangge H., Kenzian H., Gallistl S. et al. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis. Correlation with conventional inflammation parameters and clinical subtypes. // Arthritis Rheum. - 1995. - 38(2) - P.211-20.

164. Mansour A.M.. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. // Br J Ophthalmol. - 2007. - 91(3) - P.274-276.

165.Marzan K. and Reiff F. The rationale for early aggressive treatment in juvenile idiopathic arthritis. // International Journal of Clinical Rheumatology. - 2012. -Vol. 7-No. 6-P.591-595.

166.Massa M., Mazzoli F., Pignatti P. et al. Proinflammatory responses to self HLA epitopes are triggered by molecularmimicry to Epstein-Barr virus proteins in oligoarticular juvenile idiopathic arthritis. // Rheum. Arthr. - 2002. - 46(10)-2721-9.

167. Mclnnes I.B., Schett G. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. // T h e n e w englandjournalofmedicine. -2011.- 365(23) - P.2205-19.

168. Mease P.J. Adalimumab in the treatment of arthritis. - Ther Clin Risk Manag. -2007,-3(1)-P.133-148.

169.Minden K., Niewerth M., Listing J. et al. Long-term outcome in patients with juvenile rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. - 2002. - 46. - P. 2392-2401.

170.Mitoma H., Horiuchi T, Tsukamoto H, et al : Mechanisms for cytotoxic effects of anti-tumor necrosis factor agents on transmembrane tumor necrosis factor alpha-expressing cells: comparison among infliximab, etanercept, and adalimumab. // Arthritis Rheum. -2008. - 58. - P. 1248-1257.

171. Morbach H., Girschick H.J. Do B cells play a role in the pathogenesis of juvenile idiopathic arthritis? // Autoimmunity. - 2009. - 42(4) - P.373-5.

172. Mottonen T., Hannonen P. et al. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. - 2002. - 46 -P.894-898.

173.Navarro-Sarabia F, Ariza-Ariza R, Hernández-Cruz B, Villanueva I. Adalimumab for treating rheumatoid arthritis. // J Rheumatol. - 2006. - 33(6) -P.1075-81.

174.Neurath M.F., Wanitschke R., Peters M., et al. Randomised trial of myeophenolate mofetil versus azathioprine for treatment of chronic active Crohn's disease. // Gut. - 1999. - 44(5) - P.625-8.

175.Niehues T., Feyen O., Telieps T. Concept on the pathogenesis of juvenale idiopatic arthritis. // Rheumatol. - 2008. - 667 (2) - P. 118-20.

176.Nowack R., Gobel U., Klooker P., et al. Myeophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. // J Am Soc Nephrol. - 1999. - 10 -P. 1965-71.

177.0'Dell J.R. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. // The New England Jornal of Medicine. - 2004. - Vol. 350 - P.2591-2602.

178.0gilvie E.M., Khan A., Hubank M. et al. Specific gene expression profiles in systemic juvenile idiopathic arthritis. // Arthritis Rheum. - 2007. - 56(6) -P. 1954-65.

179. Otten M.H., Prince F.H., Anink J. et al. Effectiveness and safety of a second and third biological agent after failing etanercept in juvenile idiopathic arthritis: results from the Dutch National ABC Register. // Ann Rheum Dis. - 2013 - 72(5) - P.721-7.

180. Panayi G.S., Corrigall V.M., Pitzalis C. Pathogenesis of rheumatoid arthritis -The role of T cells and other beasts // Rheum. Dis. Clin. N. Am. - 2001. - 27. -P. 317-334.

181. Park J.Y., Pillinger M.H. Interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. // Bull NYU Hosp Jt Dis. - 2007. - 65 (Suppl.l) - P.4-10.

182.Pincus T., Sokka T., Kautiainen H. Patients seen for standard rheumatoid arthritis care have significantly better articular, radiographic, laboratory, and functional status in 2000 than in 1985. // Arthritis Rheum. - 2005. - 52(4) -P.991-4.

183.Prahalad S. Genetics of juvenile idiopathic arthritis: an update. // Curr Opin Rheumatol. - 2004. - 16 - P. 588-594.

184. Ramanan AV, Dick AD, Benton D. A randomised controlled trial of the clinical effectiveness, safety and cost-effectiveness of adalimumab in combination with methotrexate for the treatment of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis (SYCAMORE Trial). // Trials. - 2014. - 9 (15)- P. 14 (Abstract).

185. Ramanan A.V., Grom A.A. Does systemic-onset juvenile idiopathic arthritis belong under juvenile idiopathic arthritis? // Rheumatology. 2005 - Vol. 44, Issue 11, 1350-1353.

186. Ransom J.T. Mechanism of action of mycophenolate mofetil. // Ther Drug Monit. - 1995. - 17(6) - P.681-4.

187. Rau R., Sander O., den Broeder A. et al. Long-term efficacy and tolerability of multiple iv doses of the fully human anti-TNF anti-body D2E7 in patients with rheumatoid arthritis. // Arthr Rheum. - 1998. - 41(Suppl. 9) - P.55.

188.Ravelli A., Moretti C., Temporini F., et. al. Combination therapy with methotrexate and cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis. // Clinical and experimental rheumatology. - 2002.- 20 (4) - P. 569-72.

189. Rezaei A., Aghamohammadi A. , Moradinejad M.H. et al. B-cell Lineage Study in Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis. // Iran J Pediatr. - 2008. - Vol 18 (№ 4) - P.343-350.

190. Rindfleisch J.A., Muller D.Am Fam Physician. Diagnosis and management of Rheumatoid Arthritis. // Am Fam Physician. - 2005. - 72(6) - P. 1037-47.

191.Rooney M., Varsani H., Martin K. et al. Tumor necrosis factor alfa and its soluble receptor in juvenale rheumatoid arthritis. // Rheumatol. - 2000 - 39 - P. 432-8.

192. Rosen P, Thompson S, Glass D. Non-HLA gene polymorphisms in juvenile rheumatoid arthritis. // Clin Exp Rheumatol. - 2003 - 21 - P.650-656.

193. Ruperto N., Lovell D.J., Cuttica R. et al. A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. - 2007. - 56(9) - P.3096-106.

194.Ruperto N., Lovell D.J., Cuttica R., et al. Long-term efficacy and safety of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: findings from an open-label treatment extension. // Ann Rheum Dis. - 2010. - 69(4) - P.718-22.

195.Russo R.A., Katsicas M.M. Clinical remission in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with anti-tumor necrosis factor agents. // J Rheumatol. -2009.-36(5)-P. 1078-82.

196. Saketkoo L.A., Espinoza L.R. Rheumatoid arthritis interstitial lung disease: mycophenolate mofetil as an antifibrotic and disease-modifying antirheumatic drug. // Arch Intern Med. - 2008. - 168(15) - P. 1718-9.

197. Salfeld J., Kaymakgalan Z, Tracey D, Roberts A, Kamen R. Generation offully human anti-TNF antibody D2E7. // Arthritis Rheum. - 1998. - 41(suppl) - P.57.

198. Sarzi-Puttini P., D'Ingianna E., Fumagalli M., et. Al.. An open, randomized comparison study of cyclosporine A, cyclosporine A + methotrxate and cyclosporine A + hydroxychloricine in treatment of early severe rheumatoid arthritis. // Rheumatol. Int. - 2005. - Vol. 25 - №1 - P. 15-22.

199. Saxena N., Aggarwal A., Misra R. Elevated concentrations of monocyte derived cytokines in synovial fluid of children with enthesitis related arthritis and polyarticular types of juvenile idiopathic arthritis. // J Rheumatol. - 2005. - 32(7) -P. 1349-53.

200. Schattenkirchner M., Kriiger K, Sander O, Rau R, Kroot E-J, van Riel PLCM, et al.Efficacy and tolerability of weekly subcutaneous injections of the fully human anti-TNF-antibody D2E7 in patients with rheumatoid arthritis—results of a phase I study. // Arthritis Rheum - 1998. - 41(suppl) - P.57.

201. Scheinfeld N. Adalimumab: a review of side effects. // Expert Opin Drug Saf. -2005,- 4(4) - P.637-41.

202. Schiff M., Beaulieu A., Scott D.L., Rashford M. Mycophenolate mofetil in the treatment of adults with advanced rheumatoid arthritis: three 24-week, randomized, double-blind, placebo- or ciclosporin-controlled trials. // Clin Drug Investig. - 2010. - 30(9) - P.613-24.

203. Schiff M.H., Burmester G.R., Kent J., et al. Safety analyses of adalimumab (HUMIRA0) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. - 2006. - 65 - P.889-94.

204. Schiff M.H., van de Putte L.B., Breedveld F.C., et al. Rates of infection in adalimumab rheumatoid arthritis clinical trials. // Ann Rheum Dis. - 2003. -62(Suppl 1) - P.184.

205. Schneider R., Laxer R.M. Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. // The Rheumatologist. - 2012 - 39(9) - P. 1875-9.

206. Sharp J.T., Strand V., Leung H. et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. // Arthritis Rheum. -2000.-43(3)-P.495-505.

207. Silverman E., Mouy R., Spiegel L. et al. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. // N Engl J Med. - 2005. - 352(16) - P. 1655-66.

208. Silverman E., Strand V. Drug Evaluation: Leflunomide in juvenile idiopathic arthritis. // Future Rheumatology. - 2006.- Vol.1 - No.6 - P.673-682.

209. Simonini G., Taddio A., Cattalini M., et al. Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: an open-label comparative study of adalimumab versus infliximab. //Arthritis Care Res (Hoboken). 2011. - 63(4) -P.612-8.

210. Singh J.A., Fürst D.E., Bharat A., et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2012. - 64(5) - P.625-39.

211. Smith K.G., Isbel N.M., Catton M.G. et al. Suppression of the humoral immune response by mycophenolate mofetil. // Nephrology Dialysis Transplantation. -1998. - 13(1)-P.160-164.

212. Smolen J.S., Emery P. Efficacy of Leflunomide Monotherapy in Rheumatoid Arthritis: Towards the Goals of Disease Modifying Antirheumatic Drug Therapy. // J Rheumatol. - 2004. - 31(Suppl 71) - P. 13-20.

213. Smolen J.S., Aletana D., Keystone E. Superior efficacy of combination therapy for rheumatoid arthritis. Fact or fiction? // Arthritis Rheum. - 2005. - 52 - P. 2975-83.

214. Smolen J.S., Emery P. (2011) Infliximab: 12 years of experience. // Arthritis Res.Ther. - 13(Suppl. 1) - S2. Abstract.

215. Smolen J.S., Fleischmann R., Emery P. et al. The OPTIMA study of methotrexate and adalimumab: 78-week outcome in early rheumatoid arthritispatients based on achiving o low DAS28 target after 26 weeks. // Ann Rheum Dis. -2011. -70(Suppl.3) - P.259.(222).

216. Smolen J.S., Han C., van der Heijde et al. Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset (ASPIRE) Study Group: Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade. // Ann Rheum Dis. -2009. - 68 - P.823-827.

217. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double blind, randomized, multicenter trial. European Study Group. // Lancet. -1999.-353-P.259-66.

218. Smolen, J. S., van der Heijde, St. Clair W. et al. (2006). Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. // Arthritis Rheum. - 2006. - 54 - P.702-710.

219. Sollinger H.W. Mycophenolate mofetil. Kidney Int Suppl. 1995 Dec;52:S14-7. S.A. Birkeland Mycophenolate mofetil to rescue children with acute renal transplant rejection. // The Lancet. - 1996. - Vol.347 - Issue 9016 - P. 1699 -1700.

220. Soubrier M., Puechal X., Sibilia J. et al. (2009) Evaluation of two strategies (initial methotrexate monotherapy vs its combination with adalimumab) in management of early active rheumatoid arthritis: data from the GUEPARD trial. // Rheumatology (Oxford). - 2009. - 48 - P. 1429-1434.

221. Srinivasan Srirangan The role of Interleukin 6 in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. // Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease. -2010-2(5)-P.247-256.

222. Keystone E.C., Haraoui B., Guerette B., et all Clinical, functional, and radiographic implications of time to treatment response in patients with early rheumatoid arthritis: a posthoc analysis of the PREMIER study. // J. Reumatol. -2014.-41(2)-P.235-43.

223. Tak P.P. New Therapeutic Targets in Rheumatoid Arthritis. // Basel. - 2009. -P.59-61.

224. Thomson W., Donn R. Juvenile idiopathic arthritis genetics-what's new? What's next? // Arthritis Res. - 2002. - 4 - P.302-306.

225. Tsakonas E., Fitzgerald A., Fitzcharles M., et al consequences of delay therapy with second-line agents in rheumatoid arthritis: 3-year follow-up of the hydroxychlorouine in early rheumatoid arthritis (HERA) study. // J. Rheumatol. - 2000. - 27 - P.623-629.

226. T. Takeuchi. Revolutionary Change in Rheumatoid Arthritis Management with Biological Therapy. // The Keio Journal of Medicine. - 2011 - 60(3) - P.75-81.

227. Tubach F., Salmon D., Ravaud P. et al. Risk of tuberculosis is higher with antitumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. // Arthritis Rheum. - 2009. - 60(7) -P. 1884-94.

228. Tynjala P., Kotaniemi K., Lindahl P. et al. Adalimumab in juvenile idiopathic arthritis-associated chronic anterior uveitis. // Rheumatology (Oxford). - 2008. -47(3) - P.339-44.

229.Uppal S.S., Raghupathy R., Hayat S.J. et al. Disease Activity and Cytokine Production in Mitogen-Stimulated Peripheral Blood Mononuclear Cells from Patients with Rheumatoid Arthritis. // Med Princ Pract. - 2010. - 19 - P.33-39.

230. Van Aken J., Lad L.R., Le Cessie S., et al. Radiological outcome after four years of early versus delay treatment strategy in patients with recent onset rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - 63 - P.274-279.

231. Van de Putte L., Atkins C., Malaise M., et al. Adalimumab monotherapy in the treatment of patients with sever active RA. // Arthr. Rheum. - 2002. - 46(suppl.)

- S205.

232. Van de Putte L.B.A., Atkins C., Valaise M. et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. // Ann. Rheum.Dis. - 2004. -63 - P.508-516.

233. Van de Putte L.B.A., van Riel P.L.C.M., der Breeder A. et al. A single-dose, placebo-controlled, phase 1 study of the fully human anti-TNF antibody D2E37 in patients with rheumatoid arthritis. // Arthr Rheum. - 1998. - 41(Suppl. 9) -S57.

234. Van der Kooij S.M., Allaart C.F., de Vries-Bouwstra J.K. et al. Remission induction in Early Rheumatoid Arthritis with initial infliximab and methotrexate therapy: 4-year follow-up data of the disease course after infliximab discontinuation in the BeSt trial // Ann Rheum Dis. - 2007 - 66(Suppl II) -P.192.

235.Vasanthi P., Nalini G., Rajasekhar G. Role of tumor necrosis factor-alpha in rheumatoid arthritis: a review APLAR. // Journal of Rheumatology. - 2007. - 10

- P.270- 274.

236.Vastrt S.J., Kuis W., and Grom A.A. Systemic JIA: New Development in Understending of Pathophysiology and therapy. // Best Prac Res Clin Rheumatol. - 2009 - 23(5) - P.655-64.

237. Vazquez-Cobian L.B., Flynn T., Lehman T.J. Adalimumab therapy for childhood uveitis. // J Pediatr. - 2006. - 149 (4) - P.572-5.

238. Verstappen S.M.M., Jacobs J.W.G., Bijlsma J.W.J, et al. Five-yaer follow-up of rheumatoid arthritis after early treatment with disease-modifying antirheumatic drugs versus treatment according to the pyramid approach in the first year. // Arthritis Reum. - 2003. - 49 - P. 1797-1807.

239. Vervoordeldonk M., Tak P.P. Cytocines in rheumatoid arthritis. // Current rheumatology reports. - 2002 - 4(3) - P.208-17.

240. Villarroel M.C., Hidalgo M., Jimeno A. Mycophenolate mofetil: An update. // Drugs Today (Bare). - 2009. - 45(7) - P.521-32.

241. Visvanathan S., Marini J.C., Smolen J.S., et al. Changes in Biomarkers of Inflammation and Bone Turnover and Associations with Clinical Efficacy Following Infliximab plus Methotrexate Therapy in Patients with Early Rheumatoid Arthritis. // J Rheumatol. - 2007. - 34 - P. 1465-1474.

242. Visvanathan S., Wagner C., Marini J.C. et al. The effect of infliximab plus methotrexate on the modulation of inflammatory disease markers in juvenile idiopathic arthritis: analyses from a randomized, placebo-controlled trial. // Pediatric Rheumatology. -2010.-8 -P.24.

243.Wallis R.S. Mycobacterial Disease Attributable to Tumor Necrosis Factor-a Blockers. // Clinical Infectious Diseases. - 2008. - 47(12) - P. 1603-1605.

244. Wedderburn L.R., Robinson N., Patel A. et al. Selective recruitment of polarized T cells expressing CCR5 and CXCR3 to the inflamed joints of children with juvenile idiopathic arthritis. // Arthritis Rheum. - 2000. - 43 - P.765-774.

245. Wedderburn L.R., Woo P. Juvenile chronic arthritis. // Lancet. - 1998. - 351. - P. 969-973.

246. Weinblatt M., Keystone T., Frust D., et al. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrxate in patient with RA: ARMADA 4-years study. // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - 65 - P.753-759.

247. Weinblatt M., Keystone T., Frust D., et al. The ARMADA trial: efficacy and safety of adalimumab in patient with active RA at 24 months. // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - 62(supple.I) - P.98.

248. Wiegering V., Girschick H. J. and Morbach H. B-Cell Pathology in Juvenile Idiopathic Arthritis. // Arthritis. - 2010 - Article ID 759868 - P. 1-6.

249. Winthrop K.L., Chille T. Preventing and treating biologic-associated opportunistic infections Nat. // Rev. Rheumatol. - 2009. - 5 - P.405^410.

250. Winthrop K.L. et al. Risk and Prevention of Tuberculosis and Other Serious Opportunistic Infections Associated with the Inhibition of Tumor Necrosis Factor. // Nat Clin Pract Rheumatol. - 2006. - 2(11) - P.602-610.

251. Yamanaka H., Tanaka Y., Sekiguchi N., et al : Retrospective clinical study on the notable efficacy and related factors of infliximab therapy in a rheumatoid arthritis management group in Japan (RECONFIRM). // Mod Rheumatol. -2007.- 17-P.28-32.

252. Yen J.H., Moore B.E., Nakajima T. et al. Major histocompatibility complex class I-recognizing receptors are disease risk genes in rheumatoid arthritis // J. Exp. Med.-2001,- 193.-P. 1159-1167.

253.Youn-Soo Hahn, Joong-Gon Kim Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile rheumatoid arthritis. // Korean J Pediatr. - 2010. - 53(11) - P.921-930.

254.Zang Z.X., Bridges S.L. Pathogenesis of rheumatoid arthritis - Role of B lymphocytes // Rheum. Dis. Clin. N. Am. - 2001. - 27. - P. 335-353.

255.Zannin M.E., Zulian F. New Developments in the Management of Juvenile Idiopathic Arthritis-related Uveitis. // Future Rheumatol. - 2008. - 3(6). -P.587-59.