Анализ адаптогенного действия пчелиного яда к гипобарической гипоксии при внутрибрюшинном и пероральном введении лабораторным животным тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Коновалова, Ольга Игоревна

• Коновалова, Ольга Игоревна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Коновалова, Ольга Игоревна

Введение.

1. Обзор литературы.:.

1.1. Неспецифические адаптационные реакции организма.

1.2. Молекулярные и физиологические механизмы гипоксии.

1.3. Адаптогены.

1.3.1. Химический состав пчелиного яда и его биологическое действие.

1.3.2. Золотосодержащие нанокомпозиты хитозана и их биологическое действие на организм.

2. Материалы и методы исследования.

3. Результаты и их обсуждение.

3.1. Физиолого-биохимические показатели состояния системы крови крыс после курсового внутрибрюшинного введения яда пчелы.

3.1.1. Исследование состояния свободнорадикальных процессов, антиоксидантного статуса плазмы крови и ферментов энергетического обмена крови при курсовом внутрибрюшинном введении пчелиного яда в условиях нормоксии.

3.1.2. Определение возникновения состояния устойчивости к гипоксии при внутрибрюшинном введении пчелиного яда

3.2. Определение типа адаптационной реакции при курсовом пероральном введении нанокомпозитов, содержащих пчелиный яд, экспериментальным животным.

3.2.1. Определение типа адаптационной реакции при курсовом пероральном введении нанокомпозитов, содержащих пчелиный яд, экспериментальным животным в условиях нормоксии.

3.2.2. Диагностика возникновения состояния устойчивости к гипоксии при пероральном введении нанокомпозитов, содержащих пчелиный яд.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ адаптогенного действия пчелиного яда к гипобарической гипоксии при внутрибрюшинном и пероральном введении лабораторным животным»

Актуальность проблемы

Роль гипоксии очень велика в развитии многих альтерирующих изменений в организме человека. Практически при всех нарушениях сердечнососудистой системы, лёгких, системы крови, отравлениях изменяется либо доставка, либо утилизация кислорода. Классические химически синтезированные антигипоксанты, обычно косвенно снижающие последствия гипоксических состояний, зачастую обладают симптоматическим действием и имеют серьезные побочные эффекты. В решении указанной проблемы большое значение принадлежит поиску натуральных адаптогенных средств, которые включают зоо- и фитопрепараты, в том числе и зоотоксины (Яременко, 2008).

В настоящее время известно три типа адаптационных реакций: стресс, реакция активации и реакция тренировки. Стресс развивается в ответ на действие сильных раздражителей, обычно неблагоприятных для организма (Селье, 1972, 1977). При стрессе, наряду с элементами защиты, имеются элементы повреждения. Реакция активации развивается в ответ на средние по силе воздействия. При продолжительном действии раздражителя средней силы развивается устойчивая (стойкая) активация (Гаркави и др. 1998). Реакция тренировки возникает при действии на организм относительно слабых раздражителей. В отличие от стресса изменения при реакции активации и тренировки по своему характеру близки к вариантам нормы. На этой стадии происходит повышение резистентности, обусловленной подъёмом активности защитных и регуляторных систем организма (Гаркави и др., 1990).

Пчелиный яд представляет собой многокомпонентную систему, и, соответственно, может одновременно воздействовать на многие ре1уляторные и исполнительные системы организма. Хорошо известно, что малые дозы пчелиного яда оказывают радиозащитное действие, причем в его основе лежат механизмы развития неспецифической адаптационной реакции активации ((Корягин, Ерофеева, 2004; Корягин, 2007). Необходимо отметить, что исследований по изучению адаптогенных эффектов малых доз пчелиного яда к условиям действия других экологических неблагоприятных факторов, в частности, вызывающих развитие гипоксии, практически не проводилось.

В связи с высокой аллергенной и антигенной активностью пчелиного яда внутрибрюшинное введение зоотоксинов является малоперспективным в практической медицине. Более предпочтительным и общепризнанным методом применения препаратов является пероральный. Однако, поскольку яд пчелы имеет белково-пептидную природу и способен разрушаться протеазами пищеварительного тракта, его введение через рот в организм малоэффективно. Одним из вариантов решения этой задачи является пероральное введение зоотоксинов в составе нанокомпозитов, созданных на основе хитозана и наночастиц золота, способных связывать яд, предотвращать его разрушение, а также облегчать транспортировку в кровь через внутренний эпителиальный барьер кишечника (Таламанова и др., 2008).

Система крови является интегративной системой, наиболее полно отражающей состояние и характер метаболизма всего организма. Она играет решающую роль в развитии неспецифических и специфических реакций защиты организма. Кровь легко доступна для динамического и комплексного анализа. В качестве основных индикаторных показателей типа адаптационных реакций используют лейкоцитарную формулу и лейкоцитарный коэффициент (отношение между процентным содержанием лимфоцитов и сегментоядерных нейтрофилов). Данные параметры шмеостаза крови достаточно полно отражают состояние важнейших физиологических систем и используются в качестве критериев адаптационных реакций организма (Васильев и др., 1992).

Вышеизложенное указывает на важность исследований по изучению адаптогенных свойств яда пчелы и нанокомпозитов, содержащих зоотоксины пчелы к условиям гипобарической гипоксии.

Цель исследования

Проведение анализа адаптогенного действия яда пчелы медоносной (Apis mellifera L.) к условиям гипобарической гипоксии, оцениваемого по показателям системы крови лабораторных животных, при курсовом внутрибрюшинном введении пчелиного яда и пероральном применении нанокомпозитов, содержащих зоотоксины пчелы.

Задачи исследования

1. Исследовать состояние свободнорадикальных процессов, антиоксидантного статуса плазмы крови, некоторых ферментов энергетического обмена и форменных элементов крови при курсовом внутрибрюшинном введении пчелиного яда экспериментальным животным в дозах, вызывающих развитие адаптационной реакции устойчивой активации.

2. Оценить возникновение резистентности экспериментальных животных к гипобарической гипоксии по показателям системы крови, активности процессов перекисного окисления липидов и активности ферментов энергетического обмена при предварительном курсовом внутрибрюшинном введении пчелиного яда.

3. Определить тип адаптационной реакции и изучить ее формирование у экспериментальных животных по показателям системы крови и свободнорадикального окисления при курсовом пероральном введении нанокомпозитов, содержащих зоотоксины пчелы.

4. Установить возникновение резистентности к гипобарической гипоксии лабораторных животных при предварительном пероральном введении нанокомпозитов, содержащих пчелиный яд, по показателям системы крови, свободнорадикальных процессов и активности ферментов энергетического обмена.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что внутрибрюшинное курсовое введение лабораторным животным раствора яда пчелы (0,1 мг/кг), вызывающее в условиях нормоксии развитие неспецифической адаптационной реакции устойчивой активации, сопровождается снижением интенсивности свободнорадикальных процессов, увеличением мощности антиоксидантной системы организма, повышением активности фермента энергетического обмена сукцинатдегидрогеназы.

Впервые установлено, что реакция устойчивой активации, развивающаяся непосредственно после окончания курсового внутрибрюшинного введения пчелиного яда (0,1 мг/кг) характеризуется резистентностью к барометрической гипоксии.

Впервые выявлено, что при курсовом пероральном введении нанокомпозитов, содержащих зоотоксины пчелы, реакция активации и резистентность к гипоксии формируются в течение недели после окончания применения препаратов.

Научно-практическая значимость

Полученные результаты расширяют представления о физиологических механизмах адаптации и поддержания постоянства внутренней среды организма в условиях гипоксии. Выявленные адаптогенные свойства раствора пчелиного яда (0,1 мг/кг) в условиях моделирования гипобарической гипоксии дополняют знания о молекулярных механизмах реагирования организма на возникающий дефицит кислорода. Обнаруженные адаптогенные эффекты нанокомпозитов, содержащих зоотоксины пчелы, открывают перспективу их профилактического применения с целью повышения адаптационной устойчивости организма в условиях гипоксии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Адаптационная реакция устойчивой активации, вызванная курсовым внутрибрюшинным введением яда пчелы (0,1мг/кг) крысам, сопровождается снижением интенсивности свободнорадикальных процессов, усилением мощности антиоксидантной системы плазмы крови и увеличением активности энергетических процессов.

2. Реакция устойчивой активации развивается непосредственно после окончания внутрибрюшинных инъекций пчелиного яда (0,1 мг/кг) лабораторным животным и характеризуется повышением толерантности к гипобарической гипоксии.

3. Курсовое пероральное введение нанокомпозитов, содержащих пчелиный яд, экспериментальным животным вызывает развитие неспецифической адаптационной реакции устойчивой активации спустя неделю после окончания применения препаратов.

4. Реакция устойчивой активации, возникающая при курсовом пероральном введении нанокомпозитов, содержащих пчелиный яд (доза 0,5 мг/кг), приводит к возникновению резистентности животных к гипобарической гипоксии.

Апробация работы

Результаты работы были доложены и обсуждены на XIV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии», посвященной 20-летию Кировской государственной медицинской академии (Киров, 2007), Международной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения д.б.н., проф. Сапожниковой Е.В. (Саранск, 2008), XIII Нижегородской сессии молодых ученых (Нижний Новгород, 2008), Нижегородском биохимическом обществе (Нижний Новгород, 2008).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах, включая список литературы, и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов, приложения и библиографического указателя. Список цитируемой литературы содержит 147 источников. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами, 16 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Коновалова, Ольга Игоревна

ВЫВОДЫ

1. Развитие неспецифической адаптационной реакции устойчивой активации, вызванное курсовым внутрибрюшинным введением пчелиного яда (0.1 мг/кг) крысам, характеризуется статистически значимым повышением содержания эритроцитов, снижением светосуммы S биохемилюминесценции, уменьшением содержания продуктов липопероксидации (диеновых, триеновых конъюгатов и оснований Шиффа), увеличением активности СОД и СДГ.

2. Адаптационная реакция устойчивой активации, индуцированная курсовым внутрибрюшинным введением пчелиного яда (0,1 мг/кг) сопровождается формированием устойчивости лабораторных животных к гипобарической гипоксии спустя сутки после окончания инъекций, о чем свидетельствуют: а) соответствие количества и соотношения форменных элементов крови условиям нормы; б) снижение интенсивности свободнорадикальных процессов и нормализация активности ферментов энергетического обмена.

3. Курсовое пероральное введение нанокомпозитов, содержащих пчелиный яд (0,5 мг/кг и 1 мг/кг), экспериментальным животным вызывает возникновение адаптационной реакции устойчивой активации через неделю после окончания введения препаратов.

4. Реакция устойчивой активации, стимулированная пероральным введением нанокомпозитов, содержащих пчелиный яд, приводит к повышению устойчивости крыс к гипоксии, на что указывает: а) соответствие индикаторных показателей системы крови опытных животных параметрам нормы, б) снижение интенсивности свободнорадикальных процессов, активация антиоксидантной системы, уменьшение активности лактатдегидрогеназы плазмы крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Курсовое внутрибрюшинное введение лабораторным животным пчелиного яда в дозе 0,1 мг/кг, вызывающее развитие неспецифической адаптационной реакции устойчивой активации непосредственно после окончания введения препарата, сопровождается снижением интенсивности перекисного окисления липидов и увеличением антиоксидантного статуса организма. Предположительно, введение зоотоксинов вызывает активацию симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой систем, и, как следствие, продукцию активных форм кислорода, которые с большой долей вероятности индуцируют мощность антиоксидантной системы защиты. Наблюдаемое повышение активности сукцинатдегидрогеназы указывало на стимуляцию биоэнергетических процессов.

При моделировании барометрической гипоксии у контрольных животных происходило развитие стресса, о чем свидетельствовали показатели лейкоцитарной формулы. В опытных группах, которым предварительно вводили раствор пчелиного яда, развития стресс-реакции после барометрической гипоксии в организме не наблюдалось. По всей видимости, это связано с реализацией стресс-лимитирующих систем, индуцируемых предварительным введением яда. Таким образом, реакция устойчивой активации, формирующаяся при курсовом внутрибрюшинном введении пчелиного яда, характеризуется возникновением устойчивости лабораторных животных к гипоксии.

При пероральном введении нанокомпозитов, содержащих зоотоксины пчелы, возникновение реакции устойчивой активации наблюдалось через неделю после окончания применения препаратов. Можно полагать, что это обусловлено неполным всасыванием нанокомпозитов, а также длительной диссоциацией компонентов яда от ядра всосавшихся наночастиц в крови. Реакция активации, вызванная пероральным введением нанокомпозитов, как и при внутрибрюшинном введении яда, сопровождается индукцией антиоксидантной системы.

Реакция активации, развивающаяся через неделю после окончания перорального введения нанокомпозитов, содержащих пчелиный яд, характеризуется резистентностью к гипоксии, на что указывали индикаторные показатели системы крови. Это, видимо, связано с повышением антиоксидантного статуса организма и коррекцией энергетического обмена.

Полученные результаты указывают на перспективность использования нанокомпозитов, содержащих пчелиный яд, в качестве адаптогена к экологически неблагоприятным условиям, в частности, гипоксии.

102

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Коновалова, Ольга Игоревна, 2009 год

1. Ажуцкий Д.Г., Ажуцкий Г.Ю., Борисенко С.Н. Взаимодействие мелиттина пчелиного яда с альбумином крови человека // Украинский биохимический журнал. - 1995. - Т. 67, №4. - С. 54-62.

2. Артемов Н.М. Физиологические основы действия на организм пчелиного яда. Автореф. дисс. д-ра биол. наук. Горький, 1969. - 55 с.

3. Артемов Н.М., Зевеке А.В. Физиологический анализ гипотензивного действия пчелиного яда // Яды пчел и змей в биологии и медицине : Уч. зап. Горьк. ун-та. Сер. биол. — Горький, 1967. Вып. 82. — С. 25-47.

4. Артемов Н.М., Конькова Л.Г. Влияние пчелиного яда на функцию половой системы самок крыс // Матер. Межд. симпоз. по применению продуктов пчеловодства в медицине и ветеринарии в Москве. Бухарест: Апимондия, 1972. - С. 27-30.

5. Артемов Н.М., Корнева Н.В., Крылов В.Н. К вопросу о действии пчелиного яда на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы // Уч. зап. Горьк. ун-та. — Горький, 1974. Вып. 175. - С. 65-71.

6. Ашмарин И.П. Нейрохимия. М.: Изд-во Института Биомедицинской химии РАМН, 1996. - 470с.

7. Байдан А.В., Жолос А.В. Апамин — высокоспецифичный и эффективный блокатор некоторых кальцийзависимых и калиевых проводимостей // Нейрофизиология. 1988. - Т.20, №6. - С. 843-846.

8. Барабой В.А. Стресс: природа, биологическая роль, механизмы, исходы. — Киев: Фитосоциоцентр, 2006. —424 с.

9. Баркаган JI.3. Нарушение гемостаза у детей. — М.: Медицина, 1993. —176

10. Барсукова Л.П., Котляревская Е.С., Марьяновская Г.Я. К вопросу об энергетическом гомеостазе организма при развитии различных адаптационных реакций // Гомеостатика живых и технических систем. —Иркутск, 1987.-С.49-50

11. Белоусов Ю. Б., Леонов М. В. Антогонисты кальция пролонгорованного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость// Кардиология. 2001. - № 4. — С. 87-93.

12. Бельченко Л.А. Адаптация человека и животных к гипоксии разного происхождения // Соросовский образовательный журнал. 2001. — Т. 7, №7. — С. 33-39.

13. Брехман ИИ. Валеология наука о здоровье // Новые данные об элеутерококке и других адаптогенах. - Владивосток: ДВНЦ АН СССР, 1981. — С. 7-11.

14. Вальдман А.В. Нервная система и гомеостаз // Гомеостаз. М., 1981. -С.29-44.

15. Ванеева О.Ю. Влияние ядов пчелы, жабы и саламандры на систему крови при фракционированном гамма-облучении крыс. Автореф. дис. .канд. биол. наук. Н.Новгород, 2006. -20 с.

16. Васильев Н.В., Захаров Ю.М., Коляда Т.И. Система крови и неспецифическая резистентность в экстремальных климатических условиях. -Новосибирск: ВО «Наука». Сибирская издательская фирма, 1992.-257 с.

17. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М.: Наука, 1972. 252 с.

18. Волчегорский И.А., Налимов А.Г., Яровинский Б.Г., Лифшиц Р.И. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного

19. Гаврилов O.K., Козинец Г.И., Черняк Н.Б. Клетки костного мозга и периферической крови. -М.: Медицина, 1985. -288с.

20. Гальбрайх JI.C. Хитин и хитозан: строение, свойства, применение // Соросовский образовательный журнал. — 2001. — Т.7, №1. С. 51-56.

21. Гамова О.Н Механизмы радиопротекторного действия некоторых зоотоксинов на систему кроветворения крыс при однократном и фракционированном гамма-облучении. Автореф. дис. .канд. биол. наук. -Н.Новгород, 2007. -24 с.

22. Гаркави JI.X. Адаптационная «реакция активации» и ее роль в механизме противоопухолевого влияния раздражителей гипоталамуса. Автореф. дисс . д-ра мед. наук. -Донецк, 1969. -30 с.

23. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1990. -375 с.

24. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. О критериях оценки неспецифической резистентности организма при действии различных биологически активных факторов с позиции теории адаптационных реакций // Миллиметровые волны в биологии и медицине. 1995. -№ 6. -С. 11-21.

25. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации. -М.: ИМЕДИС, 1998. 656 с.

26. Гиниятуллин М. Г., Салихов С. С. Технология получения пчелиного яда. Рекомендации. Рига, 1991. - 40с.

27. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника. Под ред. Ю.Л. Шевченко. -СПб.: ООО «Элби-СПб», 2000. 384 с.

28. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Лечащий врач. 2003. - №4. - С.70-74.

29. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шерстобоев Е.Д. Механизмы локальной регуляции кроветворения. — Томск: STT., 2000. 148 с.

30. Горизонтов П.Д., Белоусова О.Н., Федотова М.И. Стресс и система крови. -М.: Медицина, 1983. 240 с.

31. Громова И.А., Молотковсгсий Ю.Г., Бергельсон Л.Д. Изучение взаимодействие мелиттина с многокомпонентными смесями с помощью липидспецифических флуоресцентных зондов // Биологические мембраны. — 1990.-№9.-С. 986-1000.

32. Демченко А.Н., Костаржевская Е.Г. Мелиттин: структура, свойства, взаимодействие с мембраной // Украинский биохимический журнал. 1986. - Т. 58,№5.-С. 74-90.

33. Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Триггерная роль энергетического обмена в каскаде функционально-метаболитических нарушений при гипоксии // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. -М., 2004.-С. 51-84.

34. Ещенко Н.Д., Вольский Г.Г. Определение активности сукцинатдегидрогеназы // Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен). Под ред. М.И. Прохоровой. — Л.: ЛГУ, 1982. -С. 210212.

35. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. — М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001.-243 с.

36. Капелько В. И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т.11, № 21. — С. 1185-1188.

37. Козинец Г.И. Общие вопросы кроветворения // Исследование системы крови в клинической практике. М.: Триада-Х, 1998. - 480 с.

38. Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия (Пособие для врачей-лаборантов). Минск: Беларусь, 1976. 312 с.

39. Корнева Н.В. Фармакологический анализ рефлекторного действия некоторых животных ядов. Автореф. дисс. канд. биол. наук. Горький, 1970. -20 с.

40. Корягин А.С. Эколого-физиологическая характеристика адаптогенных свойств зоотоксинов при повреждающем действии гамма-облучения на организм экспериментальных животных. Автореф. дисс. д-ра биол. наук. — Нижний Новгород, 2007. 44с.

41. Корягин А.С., Ерофеева Е.А. Исследование адаптогенных свойств животных ядов к действию повреждающих факторов (на примере ионизирующей радиации) // Поволжский экологический журнал. — 2004. №2. -С. 52-58.

42. Корягин А.С., Ерофеева Е.А., Якимович Н.О., Александрова Е.А., Смирнова Л.А., Мальков А.В. Анализ антиоксидантных свойств хитозана и его

43. Котляревская Е.С. Исследование функционального состояния гипоталамической области головного мозга при противоопухолевом действии магнитных полей. Автореф. дисс. канд. биол. наук. -Ростов-на-Дону, 1974. -24 с.

44. Кочетов Г.А. Практическое руководство по энзимологии. -М.: Высшая школа, 1971. С. 114-115.

45. Крылов В.Н. Пчелиный яд. Свойства, получение, применение: научно-справочное издание. — Н.Новгород: Изд-во ННГУ, 1995. 224 с.

46. Крылов В.Н., Агафонов А.В., Кривцов Н.И., Лебедев В.И., Бурмистрова Л.А., Ошевенский Л.В., Сокольский С.С. Теория и средства апитерапии, М.: ООО ПКФ «Комильфо», 2007. -296 с.

47. Крылов В.Н., Лукьянова Л.Д. Антигипоксическое действие экзогенного убихинона (коэнзима Q) // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. — М., 2004. С. 488-514.

48. Крылов В.Н., Корягин А.С., Ерофеева Е.А. Сравнительный анализ противолучевых свойств некоторых зоотоксинов // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. -2008. Т. 44, №4. С. 424-429.

49. Кузьмина Е.И., Нелюбин А.С., Щенникова М.К. Применение индуцированной ХЛ для оценки свободнорадикальных реакций в биологических субстратах // Межвузовский сборник. Биохимия и биофизика микроорганизмов. Горький, 1983. —С. 179-183.

50. Лосев Н.И., Хитров Н.К., Грачев С.В. Патофизиология гипоксических состояний и адаптации организма к гипоксии. — М., 1982. 256 с.

51. Лукьянова Л. Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. — 2000. —№9. —С. 3- 12.

52. Лукьянова Л.Д. Митохондриальная дисфункция типовой процесс, молекулярный механизм гипоксии // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. - М., 2004. - С. 8-51.

53. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция митохондриальной дисфункции при гипоксии // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. -М., 2004. — С. 456-488.

54. Лукьянова Л. Д., Балмуханов Б. С., Уголев А. Т. Кислород — зависимые процессы в клетке и её функциональное состояние. — М.: Наука, 1982. — 301 с.

55. Лыско А.И., Лукьянова Л.Д., Арутюнян A.M., Журавлева Д.В. Антигипоксический эффект и пероксидазная активность гем-протеидов цитохрома с // Гипоксия и окислительные процессы. — Нижний Новгород, 1992. С. 60-72

56. Меерсон Ф. 3. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. — М.: Медицина, 1984. — 268 с.

57. Меерсон Ф.З. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца // Кардиология. 1990. - №3. - С. 3-12.

58. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации. -М: Издание Hypoxia Medical LTD, 1992, 331 с.

59. Меерсон Ф.З., Малышева И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца.-М.: Наука, 1993. 159 с.

60. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др. Лабораторные методы исследования в клинике. — М.: Медицина, 1987. — 368 с.

61. Мищенко В.П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и свертываемость крови // Актуальные проблемы гемостазиологии. Молекулярно-биологические и физиологические аспекты. 2-е доп. изд. М.: Наука, 1981. — 504 с.

62. Молчанова Л.В., Пылова С.И., Закс И.О. Поврежедение мембран субклеточных структур головного мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1983. - Вып.5. — С. 17-19.

63. Мошкова А. Н. Исследование зависимости скорости фосфорилирования АДФ от концентрации экзогенногоАДФ при гипоксии разной тяжести и продолжительности // Гипоксия и окислительные процессы. Нижний Новгород, 1992. - С. 79-83.

64. Мулатова А.К. Морфофункциональная характеристика лимфоидных органов крыс при адаптационных реакциях // Функциональная морфология лимфузлов и других органов иммунной системы. -М., 1983. С. 120.

65. Оковитый С.В. Клиническая фармакология антигипоксантов (часть I) // ФАРМиндекс-Практик. -2004. Вып. 6. -С. 30-39.

66. Оковитый С.В. Клиническая фармакология антигипоксантов (часть П) // ФАРМиндекс-Практик. -2005. Вып. 7. -С. 48-63.

67. Ольбинская JI. И., Литвицкий П. Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. — М.: Медицина, 1986. — 272 с.

68. Орлов Б.Н., Гелашвили Д.Б. Зоотоксинология (ядовитые животные и их яды): Учеб. пос. для студ. вузов по спец: «Биология». — М. Высшая школа, 1985. -280 с.

69. Пигулевский С.В. Ядовитые животные. Токсикология беспозвоночных. -Л.: Медицина, 1975. -376 с.

70. Помогайло А.Д. Металлополимерные нанокомпозиты с контролируемой молекулярной архитектурой // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. Хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2002. - Т. XLVI, №5. С. 64-73.

71. Розанов А. Я., Терщинский А. И., Хмелевский Ю. В. Ферментативные процессы и их коррекция при экстремальных состояниях. — Киев: Здоров'я, 1985. —208 с.

72. Сазонтова Т.Г., Архипенко ЮВ. Роль свободнорадикальных процессов в адаптации организма к изменению уровня кислорода // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. — М., 2004. С. 112138.

73. Сапронов Н.С. Фармакология гипофизарно-надпочечниковой системы. -СПб.: Специальная Литература, 1998. 336 с.

74. Селье Г. На уровне целого организма. М.: Наука, 1972. - 121 с.

75. Селье Г. Концепция стресса как мы ее представляем в 1976 году // Новое о гормонах и механизме из действия. — Киев: Наукова Думка, 1977. -С. 27-51.

76. Сергеев Г.Б. Нанохимия. 2-е изд., испр. и доп. - М.: Изд-во МГУ,2007.-336 с.

77. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород // Соросовский образовательный журнал. 1999. - №9. - С.4-10.

78. Смирнов А.В., Зарубина И.В., Криворучко Б.И., Миронова О.П. Влияние триметазидина на метаболизм мозга при острой ишемии, осложненной гипоксией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. -Т. 129, Вып.2.-С. 142-144.

79. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Гипоксия и ее фармакологическая коррекция одна из ключевых проблем анестезиологии и интенсивной терапии // Анестезиология и Реаниматология. - 1997. — Вып.З. - С.97-98.

80. Стальная И. Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот // Современные методы в биохимии. — М., 1977. —С. 63-64.

81. Физиология человека. В 3-х томах. Т. 3. Пер. с англ./Под ред. Р.Шмидта и Г.Тевса. -М.: Мир, 1996. 198 с.

82. Филаретов А.А., Подвигина Т.Т., Филаретова Л.П. Адаптация как функция гипофизарно- адренокортикальной системы. -СПб.: Наука, 1994. -131 с.

83. Хватова Е.М., Мартынов Н.В. Метаболизм острой гипоксии. —Горький: Волго-Вятское книжное изд-во, 1977. 160с.

84. Хватова Е.М., Сидоркина А.Н., Миронова В.Г. Нуклеотиды мозга. (Метаболизм и оценка при кислородном голодании). — М., 1987. 208 с.

85. Хватова Е.М. Этимологическая концепция регуляции энергетического обмена мозга при гипоксии и повышении устойчивости к кислородному голоданию // Гипоксия и окислительные процессы. — Нижний Новгород, 1992. — С. 121-126.

86. Хаитов P.M., Лесков В.П. Иммунитет и стресс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2001. Т. 87, №8, — С. 10601072.

87. Хомутов А.Е., Гиноян Р.В., Ягин В.В. Термоадаптивные свойства зоотоксинов. Монография. Н.Новгород: Изд-во ННГУ, 2005.-225 с.

88. Хубецова Р.Д., Хетагурова Л.Г. Свертываемость крови у собак приiоднократно введеных и повторных инъекциях адренокортикотропина // Проблемы эндокринологии. 1971. -№3. — С. 85-94.

89. Чевари С., Чаба И, Сокей Й. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод её определения в биологических материалах // Лабораторное дело. — 1985. — № 11. — С. 678 — 681.

90. Шилов Ю.И., Орлова Е.Г. Адренергические механизмы регуляции фагоцитарной активности нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов периферической крови крыс при остром стрессе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2000. Т. 129, №5. — С. 563-565.

91. Шкендеров С. Фракционирование пчелиного яда и исследование его компонентов в качестве стимуляторов коры надпочечных желез и анафилотогенности //Сб.: Пчелиный яд — ценное естественное терапевтическое средство. — Бухарест: Апимондия, 1983. С. 87-88.

92. Шкендеров С., Иванов Ц. Пчелиные продукты. София: Земиздат, 1985.-456 с.

93. Шуматова Е.Н., Савельева С.Н. Влияние кратковременной барометрической гипоксии на каталитические свойства митохондриальной креатинкиназы мозга // Гипоксия и окислительные процессы. Нижний Новгород, 1992.-С. 126-131.

94. Шурлыгина А.В., Обут Т.А., Шварц Я.Ш., Труфакин В.А. Влияние гидрокортизона и их совместного применения на показатели фагоцитарной активности нейтрофилов крови крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. - №2. - С. 179-180.

95. Якобсон Л.И., Семенова Т.С., Рубанова Н.А. Влияние кратковременной гипоксии на каталитические и кинетические свойства митохондриальных ферментов // Гипоксия и окислительные процессы. Нижний Новгород, 1992. -С. 131-136.

96. Яременко К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены. —СПб.: Изд-во «ЭЛБИ-СПб», 2007. 132 с.

97. Alder G.M., Arnold W.M, Bashford C.L. et al. Divalent cation-sensitive pores formed by natural and synthetic melittin and by Triton X-100 // Biochim. Biophys. Acta. -1991. Vol. 1061, №1. - P.l 11-120

98. Banks B.E.C., Shipolini A.R. Chemistry and pharmacology of Honey-bee venom // In Venoms of Hymenoptera. London: Academic Press, 1986. - P. 329416.

99. Bollinger J. G, Diraviyam K., Ghomashchi F., Murray D., Gelb M. H. Interfacial Binding of Bee Venom Secreted Phospholipase A2 to Membranes Occurs Predominantly by a Nonelectrostatic Mechanism // Biochemistry. 2004. — 43. — 13293-13304.

100. Cuppoletti J., Abbott A.J. Interaction of melittin with the (Na+- K+) ATPase: evidence for a melittin-induced conformational chage // Arch. Biochem. Biophys. — 1990. -Vol. 283, №2. -P.249-257.

101. Cuppoletti J., Blumenthal K.M., Malinovska D.H. Melittin inhibition of the gastric ATPase and photoaffmity labeling with azidosalicylyl melittin // Arch. Biochem. Biophys. 1989. - Vol.275, №1. -P.263-270.

102. Esumi K., Takei N., Yoshimura T. Antioxidant-potentiality of gold-chitosan nanocomposites // Colloids and surfaces B: Biointerfaces. 2003. - 32. - P. 117-123.

103. Habermann E. Bee and Wasp venoms // Science. 1972. - V. 177, № 4046. -P. 314-322.

104. Habermann E. Apamin // Pharmacol. Ther. 1984. - V. 25, №2. - P. 255270.

105. Hoet P. HM., Briiske-Hohlfeld I., Salata O.V. Nanoparticles known and unknown health risk // Journal of nanobiotechnology. - 2004, 2: 12, P. 1-15.

106. Juwadi P., Vunnam S., Yoo В., Merrifield R.B. Structure-activity studies of normal and retro pig cecropin-melittin hybrids // J. Pept. Res. -1999. Vol. 53, №3. -P. 244-251.

107. Kaijita S., Iizuka H. Melittin-induced alteration of epidemiam adenilate cyclase responses II Acta. Demi. Venereol. -1987. Vol. 67, №4. -P.295-300.

108. Kaneko M., Beamish R. E., Dhalla N. S. Depression of heart sarcolemmal Ca2+-pump activity by oxygene free radicals // Amer. J. Physiol. 1989. - Vol. 256, №2.-P. 368-375.

109. Kaplinsky E., Iskay J., Gitter S. Oriental honey venom: effects on cardiovascular dynamics // Toxikon. 1977. -V. 12. № 1. - P. 69-73.

110. Kim S.K., Rajapakse N. Enzymatic production and biological activities of chitosan oligosaccharides (COS). A review // Carbohydrate Polymers.n 2005. 62. -P. 357-368.

111. Kreil G., Backmayer H. Biosyntesis of melittin, a toxic peptide from bee venom. Detection of a possible precursor // Eur. J. Biochem. 1971. - V. 20. № 3. — P. 344-350.

112. Mahaney J. E., Kleinschmidt J., Marsh D., Thomas D. D. Effects of melittin on lipid-protein interactions in sarcoplasmic reticulum membranes // Biophysical Journal. 1992. -V. 6633, Dec. -P. 1513-1522.

113. Malencik D. A., Anderson S. R. Association of melittin with the isolatedmyosin light chain // Biochemistry. 1988. - 27. - P. 1941-1949.• •• • • th

114. Nishija T. Mechanistic study on membrane basis by bee venom-12 Int.

115. Ohki S., Marcus E., Sukumaran D.K., Arnold K. Interaction of melittin with lipid membranes // Biochim. Biophys. Acta. 1994. - Vol. 1194. -P. 223-232.

116. Phillips K. The hypoxic brain // Journal of Experimental Biology. 2004. -207 (18). - P. i - iii.

117. Rao N.M. Differential suscetibility of phosphotidylcholine small unilamellar vesicles to phospholipases A2, С and D in the presence of membrane active peptides. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 182, № 2. -P. 682-688.

118. Sharon M Oren., Z., Shai Y., Anglister J. 2D-NMR and ATR-FTIR Study of the Structure of a Cell-Selective Diastereomer of Melittin and Its Orientation in Phospholipids //Biochemistry. 1999. -38. - P. 15305-15316.

119. Steiner R.F., Norris L. The interactin of melittin with troponin C. // Arch. Biochem. Biophys. 1987. - Vol.254, №1. - P. 342-352.

120. Subbalakshmi C., Nagarai R., Sitram N. Biological activities of C-terminal 15-residue synthetic fragment of melittin: design of an analog with improved antibacterial activity//FEBS Lett. 1999. - Vol. 448, №1. - P. 62-66.

121. Vannucci S. J., Seaman L. B. Vannucci R. C. Effects of Hypoxia-Ischemia on GLUT1 and GLUT3 Glucose Transporters in Immature Rat Brain // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 1996. - 16. - P. 77-81.

122. Vento, R., D'Alessandro, N., Giuliano, M., Lauricella, M., Carabillo\ M., Tesoriere, G. Induction of apoptosis by arachidonic acid in human retinoblastoma Y79 cells: involvement of oxidative stress // Exp. Eye Res. 2000. - 70. - P. 503517.

123. Vogel H , Jahnig F The structure of melittin in membranes. // Biophys. J. -1986. -Oct., 50(4). P. 573-582.

124. Voss J., Birmachu W., Hussey D.M., Thomas D.D. Effects of melittin on molecular dynamics and Ca- ATPase activity in sarcoplasmic reticulum membranes: time-resolved optical anisotropy // Biocemistry. 1991. - Vol.30, №30. - P. 74987506.

125. Winder, D., Gunzburg, W.H., Erfle, V., Salmons, B. Expression ofantimicrobial peptides has an antitumour effect in human cells. Biochem. Biophys.i

126. Res. Commun. 1998. - 242. - P. 608-612.

127. Yin C. S., Leeb H. J., Hongc S.-J., Chungb J.-H., Koha H.-G. Microarray analysis of gene expression in chondrosarcoma cells treated with bee venom // Toxicon. -2005. 45. - P. 81-91.120