Влияние гипоксического прекондиционирования и нанокомпозитных препаратов на развитие адаптивной реакции у животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Мурач, Елена Ивановна

• Мурач, Елена Ивановна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Мурач, Елена Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Молекулярные основы развития гипоксического ответа организма

1.1.1 Дезорганизация процессов энергообразования при гипоксии

1.1.2 Изменение электролитного баланса в условиях дефицита кислорода

1.1.3 Особенности протекания свободнорадикального окисления в условиях дефицита кислорода

1.2 Особенности молекулярных перестроек при повышении устойчивости

к кислородному голоданию

1.2.1 Адаптационный эффект прекондиционирования

1.2.2 Золотосодержащие нанокомпозиты с пчелиным ядом и их антигипоксическое действие

1.2.3 Антиоксидантные свойства биофлавоноидов

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Объект исследования

2.2 Постановка эксперимента

2.3 Методы исследования

2.3.1 Оценка процессов свободнорадикального окисления методом индуцированной Н202 и Fe -хемилюминесценции

2.3.2 Метод определения окислительной модификации белков по уровню карбонильных производных

2.3.3 Определение общего белка биуретовым методом

2.3.4 Определение концентрации белка методом М.М. Bradford

2.3.5 Определение содержания нейронспецифичной енолазы

2.3.6 Приготовление ткани головного мозга для определения субстратов

2.3.7 Количественное определение глюкозы

2.3.8 Определение концентрации пировиноградной кислоты

2.3.9 Определение концентрации лактата

2.3.10 Выделение цитоплазматической фракции мозга

2.3.11 Определение активности лактатдегидрогеназы

2.4 Статистическая обработка данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Активность окислительных реакций в мозге и крови крыс при тяжелой

гипобарической гипоксии

3.2 Оценка развития адаптивных реакций в мозге и крови у крыс при

использовании различных сроков прекондиционирования

3.3 Оценка обменных процессов при проверке устойчивости организма

тренированных животных к гипоксии

3.4Влияние на окислительные процессы головного мозга и крови наноструктурированного адаптогена «хитозан-золото-пчелиный яд» в условиях острой гипоксии

3.5 Исследование антигипоксического действия гидрогелей хитозана с

дигидрокверцетином в условиях тяжелой гипоксии

Заключение

ВЫВОДЫ

ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние гипоксического прекондиционирования и нанокомпозитных препаратов на развитие адаптивной реакции у животных»

ВВЕДЕНИЕ

Экология современного общества оказывает негативное действие на функциональное состояние человека, провоцируя развитие вторичных патологических дефицитных состояний. Так, дефицит кислорода затрагивает все виды обмена, что приводит к нарушению функционального состояния органов и систем, выраженность которых неодинакова (Пшенникова, 2003). Головной мозг при гипоксии страдает в первую очередь вследствие повышенной потребности в кислороде, которая связана с аэробным типом окисления и высокой интенсивностью обменных процессов. Гипоксия мозга влияет на организм в целом, сопротивляемость которого к кислородной недостаточности определяется состоянием его физиологических и биохимических систем (Болдырев, 2001, 2003; Долгих, 2002; Лукьянова, 2011; Patt et al., 1997; Schettler et al., 1999; Thykadavil et al., 2002).

Изучение молекулярных механизмов адаптации к гипоксии является важным условием для разработки эффективных методов предупреждения и коррекции возникающих изменений. Адаптация к гипоксии - это системная ответная реакция организма, направленная на формирование механизмов, способствующих поддержанию и сохранению кислородного гомеостаза в условиях его дефицита (Меерсон, 1993). При этом происходит мобилизация регуляторных центров дыхательной, сердечно-сосудистой систем, транспорта кислорода, а так же внутриклеточных механизмов, связанных с синтезом энергии (Гаркави и др., 1998, 2006; Агаджанян и др., 2003; Dos Santos et al., 2004; Stelmashook et al., 2010).

Повысить резистентность организма к дефициту кислорода можно разными путями, в том числе: применением методов прекондиционирования, либо с помощью использования препаратов адаптогенного действия.

Установлено, что даже короткий период слабого, неповреждающего гипоксического воздействия приводит к увеличению переносимости последующего отсроченного, более тяжелого воздействия гипоксии - эффект прекондиционирования (Агаджанян и др., 1970; Коваленко, 1993; Гаркави,

2006; XI е1 а1., 2002; Ме^епШакг е1 а1., 2011). В данной работе использовался метод интервального гипоксического прекондиционирования, который зарекомендовал себя как наиболее устойчивый и дающий положительные результаты (Березовский и др., 1990; Якобсон и др., 1992; Хватова и др., 2005; Самойленкова и др., 2008; Лукьянова и др., 2009; Випа§1 е1 а1., 2009; Бигакап е1 а1., 2010).

Применение гипоксии в качестве адаптирующего фактора поднимает ряд вопросов, наиболее актуальными из которых являются: особенности механизмов положительного и отрицательного действия гипоксии, сроки формирования адаптационных признаков и тканеспецифические особенности устойчивости к недостатку кислорода. Механизмы формирования срочной и долговременной адаптации к гипоксии различны и зависят от степени гипоксического воздействия на организм (Бельченко, 2001; Прокофьев и др., 2005; Лукьянова и др., 2009; Мошкова и др., 2010; ЬаМаппа е1 а1., 1992; Рисаг е1 а1., 2001; У1аБОУ е1 а1., 2005). Экспериментальное определение критерия режима тренировки следует рассматривать как необходимый этап для использования адаптации в практической медицине.

Увеличить резистентность организма к дефициту кислорода можно не только за счет тренировок, но и путем введения адаптогенов. Адаптогены -вещества, способные переводить организм в состояние неспецифически повышенной сопротивляемости (Яременко, 2007). Известно, что классические химически синтезируемые антигипоксанты имеют кратковременное действие и различные побочные эффекты (Копцов и др., 2002; Зарубина, 2005; Оковитый и др., 2005). В связи с этим актуальным является разработка и изучение натуральных адаптогенов с полифункциональными свойствами.

Несомненный интерес в этом направлении представляет многокомпонентный наноструктурированный комплекс «хитозан-золото-пчелиный яд», разработанный на кафедре высокомолекулярных соединений и коллоидной химии химического факультета ННГУ им. Н.И. Лобачевского.

В настоящее время имеются лишь немногочисленные исследования, посвященные изучению адаптогенных эффектов многокомпонентной наноструктурированной системы «хитозан-золото-пчелиный яд» в условиях ионизирующей радиации и гипобарической гипоксии (Корягин и др., 2006; Александрова, 2008; Таламанова и др., 2010; Ешкова и др., 2011; Esumi et al., 2003). Изучение влияния данного препарата на окислительные реакции организма в целом и его антигипоксического действия на наиболее чувствительный к дефициту кислорода орган - головной мозг не проводилось, что предполагает актуальность исследований.

Большой интерес вызывают также антиоксиданты природного происхождения и возможность их использовать в качестве антигипоксантов. Дигидрокверцетин (ДГК, таксифолин) - природный биофлавоноид растительного происхождения считают одним из наиболее значимых антиоксидантов, превосходящих по фармакобиологической активности многие другие биополимеры (Теселкин и др., 1996; Накусов и др., 2005; Areias et al., 2001; Kostyuk et al., 2007). Однако применимость ДГК ограничивается его низкой растворимостью в водных средах и связанной с этим пониженной способностью проникать в кровь и клетки (Pozharitskaya et al., 2009). На кафедре высокомолекулярных соединений и коллоидной химии химического факультета ННГУ им. Н.И. Лобачевского для улучшения проникающей способности ДГК разработали соединение дигидрокверцетина с хитозаном - биополимером, обладающим биосовместимостью и биоразлагаемостью (Скрябин, 2002; Dash et al., 2011),. Исследований адаптогенного действия гидрогелей хитозана с дигидрокверцетином не проводилось.

Цель работы - изучение влияния интервального гипоксического прекондиционирования и наноструктурированных адаптогенов на развитие адаптивной реакции у животных.

Задачи исследования

1. Изучить развитие адаптивных реакций у крыс при использовании различных сроков прекондиционирования по состоянию свободнорадикального окисления (СРО) и окислительной модификации белков (ОМБ), а также по некоторым показателям окисления глюкозы в мозге и крови крыс.

2. Установить возникновение резистентности к тяжелой гипобарической гипоксии у животных с разными сроками прекондиционирования.

3. Изучить влияние на окислительные процессы головного мозга и крови адаптогенов в составе золотосодержащих нанокомпозитов при предварительном курсовом пероральном применении в условиях острой гипоксии.

4. Исследовать действие гидрогелей хитозана с дигидрокверцетином на энергетический обмен и их антиоксидантные свойства в условиях моделирования тяжелой формы гипоксии.

Научная новизна исследования

Выявлены особенности течения окислительных процессов в мозге и крови в динамике развития адаптивных реакций у крыс при использовании различных сроков прекондиционирования.

Впервые установлено поэтапное изменение активности свободнорадикальных реакций при повышении устойчивости к гипоксии. Дана субстратная и ферментативная характеристика окислительного метаболизма глюкозы на разных сроках прекондиционирования.

Выработаны критерии повышения устойчивости организма к недостатку кислорода. Показано перераспределение интенсивности процессов окисления при развитии адаптогенного эффекта в зависимости от продолжительности тренировочного режима.

Показано, что нейронспецифическая енолаза (НСЕ) может служить прогностическим критерием развития устойчивости головного мозга к дефициту кислорода.

Впервые выявлено, что предварительное пероральное курсовое введение животным нанокомплекса «Хитозан-золото-пчелиный яд» в условиях гипобарической гипоксии сопровождается снижением интенсивности свободнорадикальных процессов как в крови, так и в головном мозге. Установлено что пероральное применение нанокомплекса «Хитозан-золото-пчелиный яд» нормализует процессы окисления глюкозы в условиях гипоксии.

Впервые установлено, что профилактическое применение комплексного препарата «Хитозан-дигидрокверцетин» приводит к развитию адаптации организма в условиях кислородной недостаточности. Данный препарат проявляет как антиоксидантное, так и ярко выраженное антигипоксическое действие, нормализуя процессы энергетического обмена.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты вносят существенный вклад в понимание молекулярных и физиологических механизмов развития адаптации и поддержания постоянства внутренней среды организма в условиях дефицита кислорода. Совокупность полученных экспериментальных данных выявляет физиолого-биохимические особенности протекания окислительных процессов в мозге и крови на различных этапах развития устойчивости к гипоксии.

Полученные данные позволяют оценить роль свободнорадикальных процессов, окислительной модификации белков, субстратных и ферментативных характеристик в отношении механизмов развития адаптации наиболее чувствительного к гипоксии органа - головного мозга и организма в целом.

Выявленные адаптогенные свойства нанокомплекса «Хитозан-золото-пчелиный яд» и комплексного препарата «Хитозан-дигидрокверцетин» в условиях гипобарической гипоксии дополняют и расширяют знания о молекулярных механизмах реагирования организма на дефицит кислорода и

позволяют рекомендовать данные препараты в качестве перспективных антигипоксантов.

Экспериментальные данные, полученные в настоящей работе, могут быть использованы при разработке подходов и методов профилактики гипоксических состояний. Нейронспецифичную енолазу в сыворотки крови можно использовать в качестве прогностического критерия развития устойчивости головного мозга к острому дефициту кислорода.

Основные положения, выносимые в защиту

1. Факторами регуляции развития адаптивного процесса при умеренной гипоксии являются торможение активности СРО, стабилизация показателей обмена глюкозы в мозге и крови. Выраженность и устойчивость метаболических изменений зависят от сроков тренировочного режима.

2. Интервальное гипоксическое прекондиционирование вызывает изменение и формирование нового метаболического состояния организма, устойчивость которого зависит от продолжительности адаптационного периода. При последующем моделировании тяжелой гипобарической гипоксии максимальный адаптогенный эффект достигался после 28-кратной тренировки животных.

3. Применение наноструктурированных композитов, содержащих в своем составе различные адаптогены: пчелиный яд и дигидрокверцетин, приводят к повышению устойчивости крыс к дефициту кислорода, снижая интенсивность СРО в плазме крови и головном мозге, приводя показатели окисления глюкозы и НСЕ в крови к исходному уровню.

Апробация работы

Результаты работы были доложены и обсуждены на IX юбилейной научной сессии молодых ученых и студентов, посвященной 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 2010); на

конференции молодых ученых, посвященной 85-летию со дня основания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы адаптации физиологических систем организма к факторам среды» (Санкт-Петербург-Колтуши, 2010); на VI Российской конференции с международным участием «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2011); Всероссийской научно-практической конференции биохимиков и специалистов по лабораторной медицине «Медицинская биохимия и клиническая лабораторная диагностика в аспекте модернизации системы научных исследований» (Омск, 2011); на X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012); IV съезде биофизиков России «Физико-химические основы функционирования биополимеров и клеток» и «Физика - медицине и экологии» (Нижний Новгород, 2012); II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2012); на V Российский научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2013).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов. Список цитируемой литературы включает 207 источников (109 отечественных и 98 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 18 рисунками и 9 таблицами.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Молекулярные основы развития гипоксического ответа организма

Проблема гипоксических воздействий на организм человека и животных привлекает внимание широкого круга исследователей, работающих в различных областях биологических знаний, поскольку в процессе жизнедеятельности организм сталкивается и вынужден приспосабливаться к гипоксии различного генеза (Колчинская, 1993; Меерсон, 1993; Жукова и др., 2005; Thykadavil et al., 2002).

Кислородная недостаточность в настоящее время является основным патогенетическим фактором в развитии различных заболеваний и нередко служит причиной смертельных исходов. При любом патологическом состоянии прямо или косвенно возникает нарушение кислородного гомеостаза организма (Лукьянова, 1997, 2004; Шаов и др., 2004; Balduini W., 2000). Инсульты, инфаркты, ишемические состояния различных органов, инфекционные заболевания - это лишь небольшой перечень тех патологий, в основе развития которых лежит гипоксия (Трофимова и др., 2007; Espey, 2006). В ряде случаев гипоксия становится ведущим патогенетическим фактором, определяющим развитие клинической картины болезни (Кашуро и др., 2010; Cellermajer, 1997; Mergenthaler et al., 2004).

Головной мозг при гипоксии страдает в первую очередь, вследствие повышенной потребности в кислороде, которая связана с аэробным типом окисления и высокой интенсивностью обменных процессов (Лукьянова, 2000; Болдырев, 2001; Schettler, 1999; Lai et al., 2003). Гипоксия мозга влияет на организм в целом, сопротивляемость которого к кислородной недостаточности определяется состоянием его физиологических и биохимических систем.

В результате снижения уровня кислорода в организме нарастает комплекс патобиохимических расстройств (Долгих, 2002; Болдырев, 2010). Несмотря на многообразие причин и различия в пусковых механизмах формирования гипоксии экзогенного или эндогенного происхождения,

метаболические сдвиги в условиях дефицита кислорода в биологических системах в значительной мере стереотипны. Исследования последних лет позволили по-новому взглянуть на динамику процессов повреждения организма при гипоксии, которая подразумевает каскадность метаболических изменений (Зозуля и др., 2000; Кухтевич, 2006; Kunz et al., 2010). 1.1.1. Дезорганизация процессов энергообразования при гипоксии

При самых разнообразных нарушениях физиологического состояния организма возникает гипоксический синдром (Кэйттал, 2001; Кухтевич, 2006; Harukuni et al., 2006). Энергетический обмен является центральным звеном в каскаде функционально-метаболических нарушений при кислородной недостаточности. Именно энергетический дефицит изменяет функцию, субклеточную структуру и регуляцию метаболизма в динамике нарастающей гипоксии, а также адаптацию к ней (Кашуро, 2010; Lai et al., 2003).

Несмотря на то, что в электрон-транспортной цепи непосредственно с кислородом реагирует только цитохромоксидаза, нарушения энергетического обмена начинаются задолго до снижения активности терминального участка дыхательной цепи (Константинов и др., 2010; La Manna et al., 1996).

Многочисленные исследования указывают на то, что изменения функции дыхательной цепи при гипоксии начинаются на ее субстратном участке, в области I митохондриального ферментного комплекса (Дудченко, 1997; Ливанов и др., 2006; La Manna et al., 1996). Наиболее ранним ответом на гипоксическое воздействие является усиление интенсивности НАДН-зависимого пути окисления. Лукьянова Л.Д. (2011) рассматривает эту стадию как своеобразную первичную срочную неспецифическую компенсаторную реакцию энергетического аппарата на снижение доставки кислорода к клетке. При этом в клетке происходит увеличение содержания аденозинтрифосфата (АТФ), повышение сопряженности митохондрий и снижение мембранного потенциала. Заметно усиливается функциональная активность клеток, например, импульсная активность нейронов, или сократительная способность миокарда (White, 2000). При продолжительном

кислородном дефиците происходит подавление НАДН-оксидазы, приводящее к нарушению переноса электронов на участке НАДН-CoQ и сопряженного с ним процесса окислительного фосфорилирования. Разобщение процессов дыхания и окислительного фосфорилирования сопровождается уменьшением содержания АТФ, креатинфосфата и ростом количества продуктов их распада: АДФ, АМФ, неорганического фосфата, аденозина (Luk'yanova et al., 1994; Walzel et al., 2002; Lensman et al., 2006). Этот первичный комплекс нарушений приводит к компенсаторной активации анаэробного гликолиза: повышается активность фосфорилазы и гексокиназы, далее высокая скорость процесса поддерживается за счет активации фосфофруктокиназы (Дудченко, 1997; Lai et al., 2003; Mergenthaler et al., 2012).

Резкая активация гликолиза в условиях дефицита кислорода удовлетворяет потребность основного обмена лишь на 1/3-2/3 и одновременно приводит к повышению уровня неорганического фосфата, усиленному накоплению лактата и ионов что обусловливает

формирование метаболического ацидоза (Kayser, 1996). Избыточное образование ионов

происходит вследствие накопления недоокисленных продуктов углеводного и липидного обмена, гидролиза АТФ в результате восстановления НАД+ и НАДФ+ до НАДН2 и НАДФН2, а также прочих факторов, снижающих утилизацию

Н+

из-за снижения синтеза АТФ (Маевский и др., 2001; Константинов и др., 2010).

Кроме того, избыток водородных ионов в дальнейшем тормозит гликолиз за счет ингибирования ключевых ферментов, что в итоге приводит к необратимому энергетическому дефициту клетки.

Значительное нарастание лактата в первые минуты после развития гипоксии вызывает снижение кислотно-щелочного баланса и провоцирует внутриклеточный ацидоз (Kayser, 1996). При длительном кислородном угнетении прогрессирование ацидоза приводит к денатурации некоторых белков, что вызывает снижение активности ферментов клетки. Многими

авторами было экспериментально показано ингибирующее действие ацидоза на ферменты дыхательной цепи (Лукьянова, 1997; Маевский и др., 2001; Хватова и др., 2005). Тем не менее, ацидоз оказывает целый спектр разнообразных влияний на все уровни метаболизма клетки, изменяя водно-электролитный транспорт и физико-химические свойства белков. Также внутриклеточное снижение рН создает благоприятные условия для усиления образования активных форм кислорода (АФК) и развития окислительного стресса (Константинов и др., 2010; Opie, 1977; Kayser, 1996).

В дальнейшем, увеличение тяжести или длительности гипоксического воздействия приводит к подавлению или полной инактивации электротранспортной функции дыхательной цепи в области цитохромов В-С, что отражает разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования. В результате, на фоне увеличения уровня восстановленных форм пиридиннуклеотидов и флавинов, клетка теряет способность к окислению целого ряда энергетических субстратов, даже при их наличии, что сопровождается развитием состояния, обозначенного Л.Д. Лукьяновой (1997) как «субстратный голод». Именно в этот период уровень энергетического дефицита становится достаточным для запуска основных механизмов, приводящих к нарушению и гибели клетки (Зозуля и др., 2000).

Головной мозг среди других тканей организма отличается высоким уровнем энергетического обмена (Долгих, 2002). Метаболизм головного мозга целиком зависит от завершенности энергетической реакции в митохондриях и возможности их регуляции в измененных условиях жизнедеятельности. Важнейшим проявлением кислородной недостаточности является нарушение субстратного обеспечения мозга, снижение уровня макроэргов (Ливанов и др., 2006; Lai et al., 2003; Mergenthaler et al., 2012).

Анализ литературных источников показал неоднозначность данных о характере субстратного обеспечения мозга в условиях острого дефицита кислорода, в частности его начального звена, связанного с включением глюкозы в окислительный процесс, что требует его дальнейшего изучения.

1.1.2. Изменение электролитного баланса в условиях дефицита кислорода

Нарушения энергетического метаболизма при действии гипоксии приводит к дефосфорилированию мембран, вызывает изменение заряда и конформационных свойств мембранных белков (Дубинина и др., 2006). Происходят изменения в белок-липидных взаимодействиях, что сопровождается снижением резистентности фосфолипидов мембран к гидролизирующему действию фосфолипаз (Болдырев, 2001; Wetzeis et al., 1993). Развивающийся энергетический дефицит приводит к угнетению активности Ыа+/К+-АТФазной ферментной системы, которая управляет энергозависимым ионным транспортом (Лукьянова, 1997; Кухтевич, 2006; Spector et al., 1980; Hartman et al., 2000). Снижение активности работы мембранных АТФ-аз приводит к деполяризации мембран, снижению величины трансмембранного потенциала, а также росту внутриклеточного осмотического давления (Болдырев, 2001; Миллер и др., 2003). Нарушение активного ионного транспорта влечет за собой пассивный отток К+ из клетки и приток Са++. В условиях гипоксии и, как следствие, дефицита энергетического обеспечения клеток возникает недостаточность механизмов инактивации цитоплазматического кальция и удаления его из клеток в связи с подавлением активности АТФ-зависимого Са++-насоса, натрий-кальциевого обменного механизма, дестабилизацией митохондриальных мембран и мембран эндоплазматического ретикулума, играющих в условиях нормы важную роль в поддержании баланса внутриклеточного кальция (Кашуро и др., 2010; Iadecola, 1999; Courtney et al., 2009).

Выброс Ca++ при гипоксии из внутриклеточных пулов и его накопление в цитозоле усиливает угнетение окислительного фосфорилирования и катаболические процессы. В конечном счете, происходит угнетение цикла трикарбоновых кислот, что ведет за собой торможение дыхания, снижение энергосинтезирующей функции и увеличение соотношения НАДНг/НАД* (Fonyo et al., 1960). Кроме действия

Са++ на ферменты цикла Кребса есть также ряд экспериментальных данных, подтверждающих участие Са++ в инактивации I митохондриального ферментного комплекса (Зозуля и др., 2000; Luk'yanova et al., 1994; Lensman et al., 2006), что говорит о его регуляторной роли в ингибировании электрон-транспортной функции дыхательной цепи при гипоксии. Таким образом, уже на стадии патобиохимических реакций, вызванных энергодефицитом, начинается процесс накопления Са++ и запускаются ключевые механизмы гибели клетки при гипоксии (Witko-Sarsat et al., 2000; Hartman et al., 2000).

Нарушение кальциевого обмена в нервной ткани обусловлено также активацией NMDA-рецепторов глутаматом, накопление которого происходит при энергодефиците и деполяризации пресинаптических мембран клеток (Тюлькова и др., 2011; Rodichok et. al., 1980; Anderson et. al., 1999). Активация под влиянием кальция мембранных фосфолипаз приводит к дальнейшей дезинтеграции мембран клеток, активации циклооксигеназы и липооксигеназы с последующим образованием простагландинов, лейкотриенов, свободных радикалов с выраженным цитотоксическим действием (Миллер и др., 2003; Болдырев, 2001; Iadecola, 1999). 1.1.3. Особенности протекания СРО в условиях дефицита кислорода

В настоящее время хорошо известно, что одним из ключевых механизмов повреждения клеток при кислородной недостаточности является чрезмерная активация СРО (Барабой и др., 1992; Болдырев, 2003; Дубинина и др., 2006; White et. al., 2000; Capela et. al., 2009).

В живых организмах в процессе биологического окисления постоянно образуются различные АФК (Чеснокова и др., 2006). Свободнорадикальные реакции при достаточно низкой интенсивности относятся к нормальным метаболическим процессам. Эти процессы в организме регулируются ферментами антиоксидантной защиты и эндогенными антиоксидантами (Зозуля и др., 2000; Stocker et. al., 1991). Не надо забывать, что свободные радикалы являются жизненно важными для клетки соединениями и многие

из них несут очень важные физиологические функции (Колесник и др., 2005; Чеснокова и др., 2006; Дубинина, 2006; Halliwell et. al., 1999).

Нарушение окислительно-антиокислительного баланса может вызвать лавинообразную цепную реакцию воспроизведения свободных радикалов, что сопровождается нарушением функционирования ключевой системы внутриклеточной регуляции и межклеточных коммуникаций и приводит к повреждениям, которые проявляются на уровне мембран, затем ткани (органа) и, наконец, целого организма (Барабой и др., 1992; Прокофьев и др., 2005; Iadecola, 1999; Dos Santos et. al., 2004).

При достаточно выраженной гипоксии и ишемии резко возрастает образование АФК в митохондриях, вследствие разобщения дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования. Причем скорость образования АФК находится в прямой зависимости от степени блокирования электрон-транспортной цепи (Маевский и др., 2001; Хватова и др., 2005). Известно, что даже в нормоксических условиях НАДН-дегидрогеназа и НАД-зависимая убихинонредуктаза способны генерировать супероксидные радикалы (02*) и Н202 в присутствии НАДН2 за счет одноэлектронного восстановления кислорода (Чеснокова и др., 2006; Дубинина, 2006; Hartman et. al., 2000).

Увеличение восстановленных эквивалентов в условиях гипоксии приводит к активации НАДН-оксидазы наружной митохондриальной мембраны, не связанной с дыхательной цепью. В таких тканях как мозг и миокард, активация данного фермента является механизмом, с помощью которого осуществляется окисление избыточного количества цитоплазматического НАДН2, образующегося в процессе анаэробного гликолиза (Лукьянова, 1997). Однако данная попытка убрать избыток восстановленных переносчиков электронов приводит к увеличению концентрации перекиси водорода, образующейся в ходе данной реакции. Следует отметить, что генерация свободных радикалов резко усиливается в условиях ацидоза, характерного при гипоксии (Маевский и др., 2001).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мурач, Елена Ивановна, 2013 год

ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Агаджанян, H.A. Горы и резистентность организма / H.A. Агаджанян, М.М. Миррахимов. - М.: Наука, 1970. - 182 с.

2. Агаджанян, H.A., Гипоксические, гипокапнические и гиперкапнические состояния / H.A. Агаджанян, А.Я.Чижов. - М.: Медицина, 2003. - 96 с.

3. Александрова, О.И. Исследование типа неспецифического адаптационного ответа и антиоксидантно-прооксидантного статуса организма при пероральном введении пчелиного яда в составе нанокомпозитов / О.И. Александрова // XIII Нижегородская сессия молодых ученых: тезисы докладов. - Н.Новгород, - 2008. - С. 7.

4. Артемов, Н.М. Физиологические основы действия на организм пчелиного яда: автореф. дис. ... док. биол. наук. / Н.М. Артемов. - Горький, 1969. - 55 с.

5. Артемов, Н.М. К вопросу о действии пчелиного яда на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы / Н.М. Артёмов, Н.В. Корнева, В.Н. Крылов // Механизм действия биологически активных веществ. -1974. № 175. - С.65-72.

6. Архипенко, Ю.В. Повышение резистентности мембранных структур сердца, печени и мозга при адаптации к периодическому действию гипоксии и гипероксии / Ю.В. Архипенко, Т.Г. Сазонтова, А.Г. Жукова // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2005. - Т.140, №9. - С. 257-260.

7. Асатиани, B.C. Новые методы биохимической фотометрии / B.C. Асатиани - М.: Наука, 1965. - 541 с.

8. Байдан, A.B. Апамин - высокоспецифичный и эффективный блокатор некоторых кальцийзависимых и калиевых проводимостей / A.B. Байдан, A.B. Жолос // Нейрофизиология. - 1988. - Т. 20, №6. - С. 843-846.

9. Барабой, В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин и др. - СПб.: Наука, 1992. - 160 с.

Ю.Балыкин, М.В. Морфофункциональная неоднородность изменений микроциркуляторного русла в головном мозге при гипобарической

гипоксии / M.B. Балыкии, М.М. Воротникова, Т.Г. Макарова // IV Международная конференция «Механизмы функционирования висцеральных систем». - Ульяновск, 2005. - С.28. П.Барышников, С.Н. Адаптивное влияние гипоксического прекондиционирования и низкочастотного импульсного магнитного поля - на показатели неспецифической резистентности животных. / С.Н. Барышников, И.А. Пахмутов // Ученые записки КГАВМ. - Казань, 2008. -Т. 194.-С. 15-20.

12.Бельченко, JI.A. Адаптация человека и животных к гипоксии разного происхождения / JI.A. Бельченко // Сорос, образоват. журн. - 2001. - Т.7, №7.-С. 33-39.

1 З.Березовский, В.А.. Влияние моделирования условий горного климата на общую и регионарную вентиляцию легких / В.А. Березовский, М.И. Левашов, В.И. Портниченко, С.Л.Сафонов // Кислородное голодание и способы коррекции гипоксии: сб. науч. ст. - Киев: Наук, думка, 1990. - С. 68-75.

Н.Болдырев, A.A. Окислительный стресс и мозг / A.A. Болдырев // Соровский образовательный журнал. - 2001. - №4. - С. 21-28.

15.Болдырев, A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона / A.A. Болдырев // Усп. физиол. наук. - 2003. -№34. -С. 21-34

16.Болдырев, A.A. Современные проблемы молекулярной нейрохимии / A.A. Болдырев. Сборник статей и обзоров. - М.: ИКАР, 2010. - 548 с.

17.Ванеева, О.В. Влияние ядов пчелы, жабы и саламандры на систему крови при фракционном гамма-облучении крыс: автореф. дис. ... канд. биол. наук / О.В. Ванеева - Н. Новгород, 2006. - 20 с.

18.Варламов, В.П. Хитин и хитозан: природа, получение и применение / В.П. Варламов, C.B. Немцев, В.Е. Тихонов. М.: Российское Хитиновское Общество, 2010.-292 с.

19.Габидуллина, Р.И. Нейроспецифические белки мозга в прогнозировании перинатальных поражений ЦНС у новорожденных при невынашивании

беременности / Р.И. Габидуллина, Г.Р. Хайруллина, Н.Х. Габитова, В.П. Чехонин // Казанский медицинский журнал. - 2004. - Т.85, № 4. № 2. - С. 269-271.

20.Гальбрайх, Л.С. Хитин и хитозан: строение, свойство, применение / Л.С. Гальбрайх // Соросовский образовательный журнал. - 2001. -Т.7, №1. - С. 51-56.

21.Гамова, О.Н. Механизмы радиопротекторного действия некоторых зоотоксинов на систему кроветворения крыс при однократном и фракционированном гамма-облучении: автореф. дис. ... канд. биол. наук / О.Н. Гамова - Н. Новгород, 2007. - 24 с.

22.Гаркави, Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, Т.С. Кузьменко. -М.: ИМЕДИС, 1998. - 565 с.

23.Гаркави, Л.Х. Активационная терапия / Л.Х. Гаркави. - Ростов н/Д: Изд-во Рост, ун-та, - 2006. - 256 с.

24.Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1999.-459 с.

25.Громова, И. А. Изучение взаимодействия мелиттина с многокомпонентными смесями с помощью липидспецифических флуоресцентных зондов / И.А. Громова, Ю.Г. Молотковский, Л.Д. Бергельсон // Биол. мембраны. - 1990. - № 9. - С. 986-1000.

26.Демина Е.И. Влияние пчелиного яда в составе золотосодержащих нанокомпозитов на перекисное окисление липидов при лучевом поражении экспериментальных животных / Е.И. Демина, О.И. Коновалова // Материалы Российской конференции «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии». - Челябинск, 2009. - С. 112-113.

27. Демина Е.И. Антиоксидантное действие пчелиного яда при внутрибрюшинном и пероральном введении в условиях нормы и при действии ионизирующей радиации экспериментальным животным / Е.И.

Демина, О.И. Коновалова, Е.И. Ерлыкина // Астраханский медицинский журнал,-2010.-Т 5., № 1.-С. 181-183.

28.Диже, Г.П. Введение в технику биохимического эксперимента / Г.П. Диже, Н.Д. Ещенко, A.A. Диже, И.Е. Красовская. - СПб, 2003. - 86 с.

29.Дмитриева, Е.Г. Наночастицы в медицине и фармацевтике / Е.Г. Дмитриева // Сборник научных трудов "Фундаментальные науки и практика" с материалами Третьей Международной Телеконференции "Проблемы и перспективы современной медицины, биологии и экологии". Томск - 2010.- Т. 1. - № 4. - С. 38-42.

30.Долгих, В.Т. Механизмы метаболических нарушений мозга при острой смертельной кровопотере / В.Т.Долгих // Бюллетень сибирской медицины. - 2002. - № 4.-С. 13-23.

31.Дубинина, Е.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения / Е.Е. Дубинина, С.О. Бурмистров, Д.А. Ходов, И.Г. Портов // Вопр. мед. химии. -1995. - Т.41, №1. - С. 24-26.

32.Дубинина, Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико - биологические аспекты / Е.Е. Дубинина. -СПб: Мед. пресса, - 2006. - 400 с.

33.Дудченко, A.M. Пути и возможности стабилизации энергетических функций клеток при гипоксии / A.M. Дудченко // Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция. Мат. Всерос. конф. - М., 1997. - С. 36-37.

34.Ешкова, О.Ю. Адаптогенные эффекты наноструктурированного препарата «хитозан» в условиях действия неблагоприятных факторов / О.Ю. Ешкова, М.Н. Таламанова, A.C. Корягин // Медицинский альманах. -2011.-№2.-С. 214-215.

35.Жукова, А.Г. Фактор транскрипции, индуцируемый гипоксией - HIF-la: функция и биологическая роль / А.Г. Жукова, Т.Г. Сазонтова // Hyp. Med. J. - 2005. - Т,13, № 3. - С. 34-43.

36.Зарубина, И.В. Молекулярные механизмы индивидуальной устойчивости к гипоксии / И.В. Зарубина // Обзоры по клинич. фармакол. и лекарств, терап. - 2005. - Т.4, № 1.- С. 49-51.

37.3вонкова, М.Б. Влияние гепарина на кардиотропные эффекты мелиттина и пчелиного яда / М.Б. Звонкова, К.А. Пурсанов, А.Е. Хомутов // Вестник ИНГУ. - 2011. - Т.2, №2. - С. 249-253.

38.Зимин, Ю.В. Гексокиназа и глутаматдегидрогеназа мозга при гипоксии и повышении устойчивости к кислородному голоданию: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Ю.В. Зимин. - Горький, 1987. - 20 с.

39.Зозуля, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. Зозуля, В.А. Боровой, Д.А. Сутковой. - М.: Знание-М, 2000. - 344 с.

40.Кашуро, В.А. Некоторые механизмы нарушения биоэнергетики и оптимизация подходов к их фармакотерапии. В.А. Кашуро, В.Б. Долго-Сабуров, В.А. Башарин, Е.Ю. Бонитенко, Н.В. Лапина // Фармакология. -2010.-Т.П.-С. 611-634.

41.Коваленко. Е.А. Гипоксическая тренировка в медицине / Е.А. Коваленко // Hyp. Med. J. - 1993. - T.l, №1. - С. 2-4.

42.Колесник, Ю.М. Сигнальная роль активных форм кислорода в регуляции физиологических функций / Ю.М. Колесник, И.Ф. Беленичев, О.В. Ганчева // Патология. - 2005.- Т.2, №1. - С. 4-10.

43.Колчинская, А.З. Нормобарическая интервальная гипоксическая тренировка в медицине и спорте: рук. для врачей / А.З. Колчинская, Т.Н. Цыганова, Л.А. Остапенко. - М.: Медицина, 2003. - 407 с.

44.Коновалова, О.И. Анализ адаптогенного действия пчелиного яда к гипобарической гипоксии при внутрибрюшинном и пероральном введении лабораторным животным. Автореф. дисс... кандидата биологических наук / О.И. Коновалова - Н.Новгород, 2009. -21 с.

45.Константинов, Ю.М. Дисфункция митохондрий при нейродегенеративных заболеваниях / Ю.М. Константинов, С.Б. Никифоров, Н.П. Судаков, И.В

Клименков, В.А. Бывальцев, В.А. Сороковиков // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. - 2010. -№9. - С. 87-91.

46.Копцов, C.B. Современные аспекты применения антигипоксантов в медицине критических состояний / C.B. Копцов, А.Е. Вахрушев, Ю.В. Павлов // Новые СПб врачебные ведомости. - 2002. - №2. - С. 54-56.

47.Корягин, A.C. Исследование адаптогенных свойств животных ядов к действию повреждающих факторов (на примере ионизирующей радиации) / A.C. Корягин, Е.А. Ерофеева // Поволжский экологический журнал. -2004. - №2.-С. 173-182.

48.Корягин A.C. Анализ антиоксидантных свойств хитозана и его олигомеров / A.C. Корягин, Е.А. Ерофеева и др. // Бюлл. экспер. биологии и медицины. - 2006. - Т. 142, №10. - С. 444-446.

49.Корягин, A.C. Эколого-физиологическая характеристика адаптогенных свойств зоотоксинов при повреждающем действии гамма-облучения на организм экспериментальных животных. Автореф. дисс. ... д-ра биол. наук / A.C. Корягин - Н. Новгород, 2007.- 44 с.

50.Корягин, A.C. Исследование неспецифического адаптационного ответа и антиоксидантно-прооксидантного статуса организма при пероральном введении нанокомпозитов, содержащих пчелиный яд / A.C. Корягин, Е.А. Ерофеева, О.И. Александрова // Биология: Теория, практика, эксперимент: мат-лы Междунар. науч. конф., поев. 100-летию со дня рожд. д.б.н., проф. Сапожниковой Е.В. Кн.2. - 2009. - С. 180-182.

51.Корягин, A.C. Адаптогенные эффекты нанопрепарата «хитозан-золото» в условиях гипоксии // A.C. Корягин, А.Е. Мочалова, Е.В. Саломатина, JI.A. Смирнова, О.Ю. Ешкова // Перспективные материалы. - 2012. № 5. - С. 53-60.

52.Кочетов, Г.А. Практическое руководство по энзимологии / Г.А. Кочетов. - М.: Высшая школа, 1980. - 272 с.

53.Крылов, В.Н. Пчелиный яд. Свойства, получение, применение / В.Н. Крылов. - Н.Новгород: ННГУ, 1995. - 223 с.

54.Крылов, В.Н. Защитные свойства пчелиного яда/ В.Н. Крылов, A.C. Корягин, Е.А. Ерофеева // Пчеловодство. -2004. - №6. - С. 52- 53.

55.Крылов, В.Н. Теория и средства апитерапии / В.Н. Крылов, A.B. Агафонов, Н.И. Кривцов, В.И. Лебедев, и др. - М.: ООО ПКФ «Комильфо», 2007. - 296 с.

56.Крылов, В.Н. Сравнительный анализ противолучевых свойств некоторых зоотоксинов / В.Н. Крылов, A.C. Корягин, Е.А. Ерофеева // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2008. - Т.44, №4. - С. 424-429.

57.Кухтевич, И.И. Ишемический инсульт / И.И. Кухтевич. - М.: Медицина, 2006.- 170 с.

58.Кэйттал, В.М. Патофизиология эндокринной системы / В.М. Кэйттал, P.A. Арки. - М.: Невский диалект: БИНОМ, 2001. - 336 с.

59.Ливанов, Г.А. Метаболическая десинхронизация при критических состояниях / Г.А. Ливанов, М.В. Александров и др. // Общая реаниматология. - 2006. - №1. - С. 42-46.

60.Лукьянова, Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие,, механизмы и способы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Бюл. Экспер. Биол. Мед. -1997. -Т. 124, №9. - С.244-255.

61.Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН. - 2000. - №9. - С. 3-12.

62. Лукьянова, Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2004. - №2. - С. 2-11.

63. Лукьянова, Л.Д. Закономерности формирования резистентности организма при разных режимах гипоксического прекондиционирования: роль гипоксического периода и реоксигенации / Л.Д. Лукьянова, Э.Л. Германова, P.A. Копаладзе // Бюл. Экспер. Биол. Мед. - 2009. - Т. 147, №4. -С. 380-384.

64.Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции/ Л.Д. Лукьянова

// Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2011. - №.1. -С. 3-19.

65.Маевский, Е.И. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий / Е.И. Маевский, A.C. Розенфельд и др. - Пущино, 2001.-155 с.

66.Меерсон, Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптация / Ф.З. Меерсон. - М.: Hypoxia Medical LTD. - 1993. - 246 с.

67.Меерсон, Ф.З. Адаптационная медицина: Концепция долговременной адаптации / Ф.З. Меерсон. - М.: Дело, 1993. - 318 с.

68.Миллер, O.JL, Постгипоксические нарушения глутаматергической сигнальной трансдукции в нейронах мозга крыс: корректирующий эффект прекондиционирования / O.JI. Миллер, Д.Г. Семенов, М.О Самойлов // Бюл. Экспер. Биол. Мед. - 2003. - Т.135, №4. - С. 398-401.

69.Микитюк, М.В. Наночастинки та перспективи ïx застосування в бюлогп i медицин! / М.В. Микитюк // Проблеми екологп та медицини. - 2011. - № 5-6.-С. 41-49.

70.Мошкова, А.Н. Подходы к прогнозированию адаптивного состояния энергетической системы мозга в условиях гипоксии / А.Н. Мошкова, Е.И. Ерлыкина, Т.Ф. Сергеева, Е.М. Хватова // Бюл. Экспер. Биол. Мед. -2010. -Т. 149, №3. - С. 282-285.

71 .Муццерелли, Хитозан per os / Муццерелли под ред. Рикарда H.A. -Н.Новгород: Вектор-ГиС, 2001. - 372с.

72.Накусов, Т.Т. Изучение влияния дигидрокверцетина на систему перекисного окисления липидов (антиоксидантная защита при острой экспериментальной гипоксии) / Т.Т. Накусов, Т.Х. Шортанова, Н.И. Самойлик, Н.М. Шилина // Вопросы детской диетологии. - 2005. - Т.З, N6.-С. 9-11.

73.0ковитый, C.B. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов / C.B. Оковитый, С.Н. Шуленин, A.B. Смирнов. - СПб.: ФАРМиндекс, 2005. - 284 с.

74. Омаров, Ш.М. Роль пчелиного яда и прополиса в структуре фармакотерапии / Ш.М. Омаров, М.Г. Атаев, З.Ш. Магомедова и др. // Вестник международной академии наук (русская секция). - 2006. - № 2. -С. 35-42.

75.Орлов, Б.Д. Зоотоксинология. Ядовитые животные и их яды / Б.Д. Орлов, Д.В. Гелашвили. - М.: Наука, 1985. - 280 с.

76.Пастушенков, JI.B. Фармакотерапия с основами фитотерапии / JI.B. Пастушенков, Е.Е. Лесиовская. - СПб.: СПХФИ, 1995. - 250 с.

77.Помогайло, А.Д. Наночастицы металлов в полимерах / А.Д. Помогайло, A.C. Розенберг, И.Е. Уфлянд. - М.: Химия, 2000. - 671 с.

78.Помогайло, А.Д. Металлополимерные нанокомпозиты с контролируемой молекулярной архитектурой / А.Д. Помогайло // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. Хим. Об-ва им. Д.И. Меделеева). - 2002. - T.XLVI, №5. - С.64-73.

79.Прокофьев, А.Б. Влияние курса адаптации к действию периодической гипоксии на липидный спектр сыворотки крови у больных инфарктом миокарда / А.Б. Прокофьев, А.Н. Тиньков, A.A. Никоноров // Hypoxia Medical J. - 2005. - Vol.13, № 3-4. - С. 55-58.

80.Пшенникова, М.Г. Врожденная эффективность стресс-лимитирующих систем как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям / М.Г. Пшенникова // Успехи физиол. наук. - 2003. - Т.34, №3. - С. 55-67.

81.Речкина, О.Ю. Адаптогенные эффекты хитозана и нанокомплекса "хитозан-золото" в условиях моделирования лучевого поражения и гипоксии на систему крови крыс: Автореф. Дис. ... канд. биол. наук -О.Ю. Речкина - Н.Новгород, 2012. - 19 с.

82.Рыбникова, Е.А. Гипоксическое прекондиционирование предотвращает развитие постстрессорных депрессивных состояний у крыс / Е.А. Рыбникова, В.И. Миронова, С.Г. Пивина, Н.Э. Ордян, Е.И. Тюлькова, М.О. Самойлов // Доклады АН. - 2006. - Т.411, №1. - С. 1-3.

83.Рябухин, И.А. Нейроспецифические белки в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера человека и животных: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / И.А. Рябухин - М., 2004. - 25 с.

84.Самойленкова, Н.С. Нейропротекторный и ангиопротекторный эффекты ишемического/гипоксического прекондиционирования мозга / Н.С. Самойленкова, С. А. Гаврилова, В.Б. Кошелев // Региональное кровообращение и микроцеркуляция. - 2008. - Т.7,№1. - С. 82-91.

85.Самойлов, М.О. Влияние гипобарической гипоксии на поведенческие реакции и экспрессию ранних генов в мозге крыс: корректирующий эффект прекондиционирующего воздействия / М.О. Самойлов, Е.А. Рыбникова, Е.И. Тюлькова и др. // Доклады АН. - 2001. - Т.381, №1. - С. 1-3.

86.Сауткин, М.Ф. Влияние на организм человека некоторых продуктов пчеловодства / М.Ф. Сауткин, Д.Г. Узбекова // Апитерапия сегодня: материалы совещ. по апитерапии. - Рыбное, 1993. - С. 72-75.

87.Сергеев, Г.Б. Нанохимия / Г.Б. Сергеев. - М.: Изд-во МГУ, 2007. - 336 с.

88.Скрябин, К.Г. Хитин и хитозан: Получение, свойства и применение / К.Г. Скрябин. - М.: Наука, 2002. - 368 с.

89.Смирнова, Л.А. УФ - индуцированное формирование наноразмерных частиц золота в полиметилметакрилатной матрице / Л.А. Смирнова, А.П. Александров, Н.О. Якимович и др. // Доклады академии наук. - 2005. -Т.400, № 6. -С. 779-781.

90.Таламанова, М.Н. Адаптогенные свойства нанокомпозитов на основе золота, хитозана и пчелиного яда при пероральном введении крысам в условиях относительной нормы и при повреждающем действии гамма -облучения / М.Н. Таламанова, Е.А. Ерофеева, A.C. Корягин // Биология: традиции и инновации в XXI веке. - Казань, 2008. - С. 107-109.

91.Таламанова, М.Н. Биопрепарат «яд пчелы и хитозан» как радиопротектор / М.Н. Таламанова, О.Ю. Ешкова, A.C. Корягин // Мат-

лы XXI съезда физиологического общества им. И. П. Павлова: тезисы докладов. - Калуга, 2010. - С.591-592.

92.Теселкин, Ю.О. Антиоксидантные свойства дигидрокверцетина Ю.О. Теселкин, Б.А. Жамбалова, И.В. Бабенкова, Г.И. Клебанов, H.A. Тюкавкина // Биофизика. - 1996. - Т.41, № 3. - С. 620-624.

93.Трофимова, С.А. Окислительный стресс у больных в постинсультном периоде / С.А. Трофимова, O.A. Балунов, Е.Е. Дубинина // Неврологический Вестник. - 2007. - Т.39, №1. - С. 31-36.

94 .Тюкавкина, H.A. Дигидрокверцетин как антиоксидант / H.A. Тюкавкина, Ю.А. Колесник, И.А. Руленко и др. // Тезисы II Российского Нац. Конгресса "Человек и лекарство". - М., 1995. - С. 295.

95.Тюлькова, Е.И. Влияние пренатальной гипобарической гипоксии на активность глутаматергической сигнальной трансдукции мозга крыс / Е.И. Тюлькова, Д.Г. Семенов, JI.A. Ватаева, A.B. Беляков, М.О. Самойлов // Бюл. Экспер. Биол. Мед. -2011. - Т. 151, №3. - С. 224-247.

96.Хватова, Е.М. Важнейшая ферментативная система регуляции окислительного метаболизма при гипоксии мозга и адаптации к кислородному голоданию / Е.М. Хватова, М.Р. Гайнуллин, А. Гарсия // Тез. четвертой Российской конф. с междунар. уч. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». - Москва, 2005. - С.115.

97.Хватова, Е.М. Принципы ферментативной регуляции метаболизма мозга в условиях ишемии и адаптации к кислородному стрессу / Е.М. Хватова, Е.И. Ерлыкина, М.Р. Гайнуллин // Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты. - Москва, 2005. - С. 205.

98.Хлебцов, Н.Г. Биораспределение и токсичность золотых наночастиц / Н.Г. Хлебцов, JI.A. Дыкман // Российские нанотехнологии. - 2011. - Т.6, № 1-2. -С. 1-21.

99.Хомутов, А.Е. Термоадаптивные свойства зоотоксинов / А.Е. Хомутов, Р.В. Гиноян, В.В. Ягин. -Н.Новгород: ННГУ, 2005. - 225 с.

100. Чеснокова, Н.П. Источники образования свободных радикалов и их значение в биологических системах в условиях нормы / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Современные наукоемкие технологии. - 2006. -№ 6. - С. 28-34.

101. Шабанов, П.Д. Гипоксия и антигипоксанты / П.Д. Шабанов // Вестник Рос. воен.-мед. академии. - 2003.- Т.9, № 1. - С. 111-121.

102. Шаов, М.Т. Нейросинергетические механизмы кислородного гомеостаза коры головного мозга при дефиците кислорода / М.Т. Шаов, О.В. Пшикова, Х.М. Каскулов, И.С. Абазова // Успехи соврем, естествознания. - 2004. - № 3. - С. 46.

103. Шаталин, Ю.В. Сравнительная характеристика антиоксидантных свойств гипоксена и дурохинона методом хемилюминесценции / Ю.В. Шаталин, A.A. Наумов, М.М. Поцелуева // Биофизика. -2008. -Т.53, №1. -С. 100-106.

104. Шкендеров, С. Пчелиные продукты / С. Шкендеров, Ц. Иванов. -София: Земиздат, 1985. -456 с.

105. Шумицкая, Н.М. Индивидуальные различия гликолиза при гипоксической гипоксии / Н.М. Шумицкая // Кислородный гомеостазис и кислородная недостаточность. - Киев, 1978. - С. 105-115.

106. Юдина, Т.П. Поиск антиоксидантов в экстрактах корней колючелистника / Т.П. Юдина, Н.П. Мищенко, Е.И. Цыбулько и др. // Вопросы питания. - 2004. -№2. - С. 46-51.

107. Якимович, Н.О. Антиоксидантные свойства наночастиц золота в условиях нормы и действия ионизирующей радиации / Н.О. Якимович, Е.А. Ерофеева, Е.А. Александрова и др. // Вестник ННГУ. - 2006. - № 1. -С. 60-68.

108. Якимович, Н.О. Синтез и свойства полимерных нанокомпозитов на основе метакрилатов и хитозана, содержащих наночастицы золота, и органо-неорганических композитов на основе поли(титаноксида):

Автореф. Дис. ... канд. хим. наук / Н. О. Якимович. - Н.Новгород, 2008. -27 с.

109. Якобсон, Л.И. Влияние кратковременной гипоксии на каталитические и кинетические свойства митохондриальных ферментов / Л.И. Якобсон, Т.С. Семенова, Н.А. Рубанова // Гипоксия и окислительные процессы: Сб. науч. тр. - Нижний Новгород, 1992. - С. 131-136.

110. Яременко, К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены / К.В. Яременко. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2007. - 132 с.

111. Anderson, K.J. The ontogeny of glutamate receptors and d-aspartate binding sites in the ovine CNS/ K.J. Anderson, K.L. Mason, T.S. McGraw, D.T. Theophilopoulos, M.S. Sapper, D.J. Burchfield // Brain Res. Dev. Brain Res. -1999. - V. 118.-P. 69-77.

112. Areias, F.M. Antioxidant effect of flavonoids after ascor-bate/Fe -induced oxidative stress in cultured retinal cells / F.M. Areias, A.C. Rego, C.R Oliveira, R.M. Seabra // Biochem. Pharmacol. - 2001.- V.62. -P. 111-118.

113. Arora, A. Structure-activity relationships for antioxidant activities of a series of flavonoids in a liposomal system / A. Arora, M.G. Nair, G.M. Strasburg // Free Radic. Biol. Med. - 1998.- V.24. - P. 1355-1363.

114. Arora, A. Modulation of liposomal membrane fluidity by flavonoids and isoflavonoids / A. Arora, M.G. Nair, G.M. Strasburg // Arch. Biochem. Biophys. - 2000. - V.373. - P. 102-109.

115. Balduini, W. Long lasting behavioral alterations following a hypoxic/ischemic brain injury in neonatal rats / W. Balduini // Brain Research. -2000.-V.859.-P. 318-325.

116. Barja, G. Free radicals and aging / G. Barja // Trends Neurosci. - 2004; V.27.-P. 595-600.

117. Bergmeyer, H.U. Methods of Enzymatic Analysis / H.U. Bergmeyer // Academic Press. - 1974. - V.4. - P. 2066-2072.

118. Beyer, G. Effects of selected flavonoids and caffeic acid derivatives on hypoxanthine-xanthine oxidase-induced toxicity in cultivated human cells / G. Beyer, M.F. Melzig // Planta Med.- 2003- V.69. - P. 1125-1129.

119. Bollinger, J.G. Interfacial binding of a bee venom secreted phospholipase A2 to membranes occurs predominantly by a non-electrostatic mechanism / J.G. Bollinger, K. Diraviyam, F.Ghomashchi, D. MurrayGelb // Biochemistry. -2004.-Y.43.-P. 13293-13304.

120. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M.M. Bradford // Anal. Biochem. - 1976. - V.72. - P. 248-254.

121. Brucklacher, R.M. Hypoxic preconditioning increases brain glycogen and delays energy depletion from hypoxia-ischemia in the immature rat / R.M. Brucklacher, R.C. Vannuccii, S.J. Vannuccii // Dev. Neurosci. - 2002. - V.24, №5.-P. 411-417.

122. Bors, W. Flavonoids as antioxidants: determination of radical-scavenging efficiencies / W. Bors, W. Heller, C. Michel, M. Saran // Methods Enzymol. -1990.- V.186. - P. 343-355.

123. Carney, D.N.Serum neuron-specific enolase: a marker for disease extent and response to therapy of small-cell lung cancer / D.N. Carney, P.J. Marangos, D.C. Ihde et al.// Lancet. - 1982. - V.l. - P. 583—585.

124. Cellermajer, D.S. Endothelial dysfunction: Does it matter? Is it reversible? / D.S. Cellermajer // J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. - V.30. - P. 325-353.

125. Chedeville, O. Modeling of fenton reaction for the oxidation of phenol in water / O. Chedeville, A. C. Tosun-Bayraktar // J. Autom. Methods Manag. Chem. - 2005. - V. 2005. - P. 31-6.

126. Cheng, I.F. On the ability of four flavonoids, baicalein, luteolin, naringenin, and quercetin, to suppress the Fenton reaction of the iron-ATP complex / I.F. Cheng, K. Breen // BioMetals. - 2000.- V.13. - P. 77-83.

127. Choi, J.S. The structure-activity relationship of flavonoids as scavengers of peroxynitrite / J.S. Choi, H.Y. Chung, S.S. Kang et al. // Phytother. Res. -

2002. -V. 16. - P. 232-235.

128. Colak E. New markers of oxidative damage to macromolecules / E. Colak // JMB. - 2008. - V.27. - P. 1-16.

129. Cotelle, N. Antioxidant properties of hydroxy-flavones / N. Cotelle, J.L. Bernier, J.P. Catteau et al. // Free Radic. Biol. Med. - 1996.- V.20. - P. 35-43.

130. Courtney, L. Mitochondrial mechanisms of cell death and neuroprotection in pediatric ischemic and traumatic brain injury. L. Courtney, L. Robertsona, S. Scafidia, M.C. McKennaa // Fiskum Exp Neurol. - 2009. - V.218. - P. 371380.

131. Daniel, M.C. Gold Nanoparticles: Assembly, Supramolecular Chemistry, Quantum-Size-Related Properties, and Applications toward Biology, Catalysis, and Nanotechnology / M.C. Daniel, D.Astruc // Chem. Rev. - 2004, - V.104. -P. 293-346.

132. Dash, M. Chitosan - A versatile semi-synthetic polymer in biomedical applications / M. Dash, F. Chiellini, R.M. Ottenbriteb, E. Chiellini // Progress in Polymer Science. - 2011. - V.36. - P. 981-1014.

133. Davies, S.P. Specificity and mechanism of action of some commonly used protein kinase inhibitors / S.P. Davies, H. Reddy, M. Caivano, P. Cohen // Biochem. J. - 2000.- V.351. - P. 95-105.

134. Deng, W. Flavonoids function as antioxidants: by scavenging reactive oxygen species or by chelating iron? / W. Deng, X. Fang, J. Wu // Radiat. Phys. Chem. - 1997.- V.50. - P. 271-276.

135. Devika, R. Chitosan reduced gold nanoparticles as novel carriers for transmucosal delivery of insulin / R. Devika, M. Hrushikesh, B. Pokharkar // Pharmaceutical research. - 2007. - V.24, №8. - P. 1415-1426.

136. Dirnagl, U. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia: from experimental strategies to clinical use / U. Dirnagl, K. Becker, A. Meisel // Lancet Neurology. - 2009. - V.8. - P. 398-412.

137. Di Renzo, L. Is antioxidant plasma status in humans a consequence of the antioxidant food content influence? / L. Di Renzo, D. Di Pierro, M. Bigionil,

V. Sodil, F. Galvano, R. Cianci, L. La Fauci, A. De Lorenzo // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2007. V.ll. - P. 185192.

138. Dos Santos, P. Alteration of the bioenergetics systems of the cell in acute chronic myocardial ischemia / P. Dos Santos, M.N. Laclau, S. Boudina, K.D. Garlid // Mol. Cell Biochem. - 2004. - V. 256-257, №1-2. - P. 157-166.

139. Durukan, A. Preconditioning-induced ischemic tolerance: a window into endogenous gearing for cerebroprotection / A. Durukan, T. Tatlisumak //Experimental & Translational Stroke Medicine. - 2010. V.21. - P. 125-127.

140. Esumi, K. Antioxidant-potentiality of gold-chitosan nanocomposites / K. Esumi, N. Takei, T. Yoshimura // Colloids and surfaces B: Biointerfaces. -2003.-V. 32.-P. 117-123.

141. Espey, M.G. Tumor macrophage redox and effector mechanisms associated with hypoxia / M.G. Espey Free // Radicals Biology and Medicine. - 2006. V. 41. - P. 1621-1628.

142. Ferguson, P.J. In vivo inhibition of growth of human tumor lines by flavonoid fractions from cranberry extract / P.J. Ferguson, E.M. Kurowska, D.J. Freeman, A.F. Chambers, J. Koropatnick // Nutr. Cancer. - 2006. - V.56. № l.-P. 86-94.

143. Fonyo, A. The phosphorylation of adenosinediphosphate and glucose in isolated brain mitochondria at different osmatic concentrations / A. Fonyo, J. Somogyi // Acta physiol. Acad. Sci., Hung. -1960. - Vol. 8, №3. - P. 191.

144. Gielen, S. Exercise training in coronary artery disease and coronary vasomotion / S. Gielen, G. Schuter, R. Hambrecht // Circulation. - 2001. -Vol. 103. - P. E1-E6.

145. Halliwell, B. Molecular Biology of Free Radicals in Human Diseases / B. Halliwell, O. Auroma. - London: OICA Intl (St. Lucia), 1999. - 352 p.

146. Hampl, V. Hypoxia potentiates nitric oxide synthesis and transiently increases cytosolic calcium level in pulmonary artery endothelial cells / V. Hampl // Eur. Resp. J. - 1995. - Vol. 8. - P. 515-522.

147. Harbome, J.B. Advances in flavonoid research since 1992 // J.B. Harbome, C.A. Williams // Phytochemistry.-2000.- Vol. 55.- P. 481-504.

148. Harms, H. Therapierelevante Pathophysiologic des akuten ischämischen Schlaganfalls: Was ist gesichert? / H. Harms, K. Prass, U. Dirnagl, A. Meisel // Akt Neurologie. - 2004. - V. 31. P. 113-121.

149. Hartman, A. Cerebral ischemia and basic therapy / A. Hartman, F. Yatsu, E. Kushinsky. Berlin: Spriger-Verlag, 2000. -514 p.

150. Harukuni, I. Mechanisms of brain injury after global cerebral ischemia / I. Harukuni, A. Bhardwaj // Neurol. Clin. - 2006; V.24. - P. 1-21.

151. Hatfield, R. CSF neuron-specific enolase as a. quantitative marker of neuronal damage in a rat stroke model / R. Hatfield, R. McKernan // Brain. Res. - 1992. -V.577. - P. 249-252.

152. Hillyer, J.F. Gastrointestinal persorption and tissue distribution of differently sized colloidal gold nanoparticles / J.F. Hillyer, R.M. Albrecht // J Pharm Sei. -2001. V.90(12).-P. 1927-1936.

153. Hummel, S.G. Nitric oxide as a cellular antioxidant: A little goes a long way / S.G. Hummel // Free Radical Biology & Medicine. - 2006. -№ 40. - P. 501506.

154. Iadecola, C. Mechanisms of cerebral ischemic damage / C. Iadecola. - New Jersey: Humana Press, - 1999. - P. 3-33.

155. Jung, H.A. Inhibitory activity of flavonoids from Prunus davidiana and other flavonoids on total ROS and hydroxyl radical generation / H.A. Jung, M.J. Jung, J.Y. Kim et al. // Arch. Pharm. Res. - 2003- Vol. 26.-P. 809-815.

156. Kayser, B. Lactate during exercise at high altitude / B. Kayser // Eur. J. Appl. Physiol. - 1996. - Vol. 74, №3. - P. 195-205.

157. Kim, S.K. Enzymatic production and biological activities of chitosan oligosaccharides (COS): A review / S.K. Kim, N. Rajapakse // Carbohydrate Polymers. - 2005. - V.62. P. 357-368.

158. Kinnula, V.L. Rat liver mitochondrial enzyme activities in hypoxia / V.L. Kinnula // Acta physiol. Scand. - 1975. - Vol. 95, №1. - P. 54-59.

159. Kostyuk, V.A. Metal complexes of dietary flavonoids: evaluation of radical scavenger properties and protective activity against oxidative stress in vivo / V.A. Kostyuk, A.I. Potapovich, T.V. Kostyuk, M.G. Cherian // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). - 2007. -V. 53, № 1. - P. 62-69.

160. Krieglstein, J. Pharmacology of cerebral ischemia / J. Krieglstein, H. Oberpichler-Schwenk. - Stuttgart: Medpharm Scientific, 2000. -548 p.

161. Kunz, A. Acute pathophysiological processes after ischaemic and traumatic brain injury / A. Kunz, U. Dirnagl, P. Mergenthaler // Best Pract Res Clin Anaesthesiol. - 2010. - V. 24. - P. 495-590.

162. Lai, J.C. Chronic hypoxia in development selectively alters the activities of key enzymes of glucose oxidative metabolism in brain regions / J.C. Lai, B.K. White, C.R. Buerstatte et al. // Neurochem. Res. - 2003. - Vol. 28, №6. - P. 933-940.

163. LaManna, J. C. Brain adaptation to chronic hypobaric hypoxia in rats / J. C. LaManna, L. M. Vendel, R. M. Farrell // J. Appl. Physiol. - 1992. - Vol. 72. -P. 2238- 2243.

164. La Manna, J.C.Decreased rat brain cytochrome oxidase activity after prolonged hypoxia / J.C La Manna, K.L. Kutina Nelson et al. // Brain Res. -1996. - Vol. 720, №1-2. - P. 1-6.

165. Lamers, K.J. Protein SI00, neuron-specific enolase (NCE), myelin basic protein (MBP) and glial fibrialy acidic protein (GFAR) in cerebrospinal fluid (CSF) and blood of neurological paitiens / K.J. Lamers, P. Vos, M.M. Verbeek et al. // Brain Res. Bull. -2003. - V. 15. - P. 261-264.

166. Lensman, M. Intracerebroventricular administration of creatine protects against damage by global cerebral ischemia in rat / M. Lensman, D.E. Korzhevskii, V.O. Mourovets, V.B. Kostkin, N. Izvarina et al. // Brain Res. -2006.-V.1114.-P. 187-194.

167. Levin ,S.D. Cerebrospinal fluid myelin basis protein immunoreactivity as an indicator of brain damage in children / S.D. Levin, N.R. Hoyle, J.K. Brown, D.G. Thomas // Dev. Med. Child. Neurol. - 1985. -V. 27 (6). -P. 807-813.

168. Luk'yanova, L.D. Effect of various oxygen concentrations on the ATP content in isolated hepatocytes of rats adapted and nonadapted to hepoxia / L.D. Luk'yanova, A.M. Dudchenko, V.V. Belousova // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 1994. -V.l 18, № 6. - P.1268-1272.

169. Manukhina, E.B. Role of nitric oxide in protective effects of adaptation / E.B. Manukhina, I.Yu. Malyshev // Adaptation biology and medicine. - 2002. -Vol. 3.-P. 312-327.

170. Mehta, S.S. Biochemical Serum Markers in Head Injury: An Emphasis on Clinical Utility / S.S. Mehta // Clinical Neurosurgery. - 2010. - V. 57, № 1. -P. 134-140.

171. Mergenthaler, P. Pathophysiology of stroke: lessons from animal models / P, Mergenthaler, U. Dirnagl, A. Meisel // Metab Brain Dis. - 2004. - V.l9. - P. 151-167

172. Mergenthaler, P. (2011). Protective conditioning of the brain: expressway or roadblock? // P. Mergenthaler, U. Dirnagl // J Physiol. - 2011. - V.589. - P. 4147-4155.

173. Mergenthaler, P. Mitochondrial hexokinase II (HKII) and phosphoprotein enriched in astrocytes (PEA 15) form a molecular switch governing cellular fate depending on the metabolic state / P. Mergenthaler, A. Kahl, A. Kamitz, V. van Laak, K. Stohlmann // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. - V.l09(5). -P. 18-23.

174. Moskaug, J.O. Molecular imaging of the biological effects of quercetin and quercetin-rich foods / J.O. Moskaug, H. Carlsen, M. Myhrstad, R. Blomhoff // Mech. Ageing Dev.- 2004.- Vol. 125.- P. 315-324.

175. Mutoh, M. Suppression by flavonoids of cyclooxygenase-2 promoter-dependent transcriptional activity in colon cancer cells: structure-activity relationship / M. Mutoh, M. Takahashi, K. Fukuda et al. // Jpn. J. Cancer Res.-2000.-Vol. 91.-P. 686-691.

176. Münstedt, K. Bee products and their potential use in modern medicine / K. Münstedt, S. Bogdanov // Journal of ApiProduct and ApiMedical Science. -2009. - Vol. 1, № 3. - P. 57-63.

177. Nakajima, Y. Neuroprotective Effects of Brazilian Green Propolis and its Main Constituents against Oxygen-glucose Deprivation Stress, with a Geneexpression Analysis / Y. Nakajima, M. Shimazawa, S. Mishima et al. // Phitotherapy research. - 2009. - № 23. - P. 1431-1438.

178. Nijveldt, R.J. Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications / R.J. Nijveldt, E. van Nood, D.E. van Hoorn et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2001.- Vol. 74. - P. 418-425.

179. Nishija, T. Mechanistic study on membrane basis by bee venom / T. Nishija // 12th Int. Conf. Phosp. Chem., Toulouse. - 1992. -V. 77, №14. -P. 117-120.

180. Ohki, S. Interaction of melittin with lipid membranes / S. Ohki, E. Marcus, D.K. Sukumaran, K. Arnold // Biochim. Biophys. Acta. -1994. - V. 1194. - P. 223-232.

181. Opie, L.H. Metabolic heart disease with special refeence to carbohydrate metabolism in health and disease/ L.H. Opie // In: Myocardial failure. Berlin etc.- 1987.-P. 275-290.

182. Patt, S. Cerebral angiogenesis triggered by severe chronic hypoxia displays regional differences / S. Patt // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1997. - Vol. 17. -P. 801-806.

183. Pozharitskaya, O.N. Determination and pharmacokinetic study of taxifolin in rabbit plasma by high-performance liquid chromatography / O.N. Pozharitskaya, M.V. Karlina, A.N. Shikov // Phytomedicine. - 2009. - V.16 (2-3).-P. 244-251.

184. Prass, K. Hypoxia induced stroke tolerance in the mouse is mediated by erythropoietin / K. Prass, A. Scharff, K. Ruscher, D. Löwl, C. Muselmann, I. Victorov, K. Kapinya, U. Dirnagl, A. Meisel // Stroke. - 2003. - V.34. - P. 1981-1986.

185. Pucar, D. Cellular Energetics in the Preconditioned State / D. Pucar, P.P. Dzeja, P. Bast // J Biol. Chem. - 2001. - V. 276 (48). - P. 44812-44819.

186. Rabinowicz, A.J. Neuron-specific enolase is increased after single seizures during in-patient video/EEG monitoring / A.J. Rabinowicz, J. Correale, R.B. Boutros et al. // Epilepsia. - 1996. - V. 37. - P. 122-125.

187. Rice-Evans, C.A. Antioxidant properties of phenolic compounds / C.A. Rice-Evans, N.J. Miller, G. Paganga // Trends Plant Sei.- 1997.- Vol.2. -P. 152-159.

188. Rodichok, L.D. The effect of g-aminobutyric acid on sustrate-level phosphorylation in brain mitochondria / L.D. Rodichok, W. Albers //J. Neurochem. - 1980. - Vol. 34. - P. 808-812.

189. Rybnikova, E. Involvement of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the antidepressant-like effects of mild hypoxic preconditioning in rats / E. Rybnikova, V. Mironova, S. Pivina, E. Tulkova, N. Ordyan, N. Nalivaeva, A. Turner, M. Samoilov // Psychoneuroendocrinology. -2007.-V. 32, №7. - P. 812-823.

190. Rybnikova, E. Preconditioning induces prolonged expression of transcription factors pCREB and NF-kappaB in the neocortex of rats before and following severe hypobaric hypoxia / E. Rybnikova, T. Gluschenko, E. Tulkova, A. Churilova, // Journal of Neurochemistry. - 2008.-V.106.-P. 14501458.

191. Santos, A.C. Effect of naturally occurring flavonoids on lipid peroxidation and membrane permeability transition in mitochondria / A.C. Santos, S.A. Uyemura, J.L. Lopes et al. // Free Radic. Biol. Med. - 1998.-Vol.24. -P. 14551461.

192. Schettler, V. Review: the oxidant/antioxidant balance during regular low density lipoprotein apheresis / V. Schettler, H. Methe, D. Staschinsky // Ther. Apher. - 1999. - № 3. - P. 219-226.

193. Spector, M. Reconstitution of the Na +K+ pump of Ehrlich ascites tumor and enhancement of efficiency by quercetin / M. Spector, S. O'Neal, E. Racker // J. Biol. Chem. - 1980. -V. 255. -P. 5504-7.

194. Stelmashook, E.V. Glutamine-mediated protection from neuronal cell death depends on mitochondrial activity / E.V. Stelmashook, E.R. Lozier // Neurosci Lett. - 2010. - V. 482.-P. 151-155.

195. Stocker, R. Endogenous antioxidant defences in human blood plasma / R. Stocker, B. Frei // In: Sies H. ed. Oxidative stress: oxidants and antioxidants. London: Academic Press. - 1991. -P.213-243.

196. Szabo, C. Peroxynitrite: biochemistry, patho+physiology and development of therapeutics / C. Szabo, H. Ischiropoulo, R. Radi // Nature publishing group. - 2007. - № 6. - P. 662-680.

197. Thykadavil, V.G. Biochemical, morphological and ultrastructural changes in the brain Hypoxia / V.G. Thykadavil, K. Rameshkumar, T. Venkatesh // Hyp. Med. J. - 2002. - V. 10. № 1-2. -P. 15-17.

198. Trendelenburg, G. Serial analysis of gene expression identifies metallothionein II as major neuroprotective gene in mouse focal cerebral ischemia / G. Trendelenburg, K. Prass, J. Priller, K. Kapinya, A. Polley, C. Muselmann, K. Ruscher, U. Kannbley, A.O. Schmitt, S. Castell, F. Wiegand, A. Meisel, A. Rosenthal, U. Dirnagl // J. Neuroscience. - 2002. - V.22. - P. 5879-5888.

199. Xi, L. Evidence that NOS2 acts as a trigger and mediator of late preconditioning induced by acute systemic hypoxia / L. Xi, D. Tekin, EE. Gursoy et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - V.283. - P. 1512.

200. Van Acker, S.A. A quantum chemical explanation of the antioxidant activity of flavonoids / S.A. Van Acker, M.J. de Groot, D.-J. van den Berg et al. // Chem. Res. Toxicol. - 1996.- Vol. 9.- P. 1305-1312.

201. Van Jaarsveld, H. Effect of flavonoids on the outcome of myocardial mitochondrial ischemia/reperfusion injury / H. Van Jaarsveld, J.M. Kuyl, D.H.

Schulenburg, N.M. Wiid // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. - 1996. -Vol.91. -P.65-75.

202. Vlasov, T.D. Ischemic preconditioning of the rat brain as a method of endothelial protection from ischemic/repercussion injury / T.D. Vlasov, D.E. Korzhevskii, E.A. Polyakova // Neurosci Behav Physiol. - 2005. - V.35(6). -P. 567-572.

203. Walters, D.M. Oxidative stress and antioxidants in the pathogenesis of pulmonary fibrosis: a potential role for Nrf2 / D.M. Walters, H.Y. Cho, S.R. Kleeberger // Antioxidants & redox signaling. - 2008. - V. 10 (2). - P. 321— 332.

204. Walzel, B. Novel mitochondrial creatine transport activity: implications for intracellular creatine compartments and bioenergetics / B. Walzel, O. Speer, E Zanolla, et al. // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P.37503-375511.

205. Wetzeis, J.F. Glycine protection against hypoxic but not phospholipase A 2-induced injury in rat proximal tubules / J.F. Wetzeis, X. Wang et. al. // Am. J. Physiol. - 1993. - Vol. 264, №1. - P. F94-F99.

206. White, B.C. Brain ischemia and reperfusion: molecular mechanisms of neuronal injury / B.C. White, J.M. Sullivan, D.J. De Gracia et al. // J. Neurol. Sei. - 2000. - V. 179. - P. 1—33.

207. Witko-Sarsat, V. Advanced oxidation protein products as novel markers of oxidative stress in ischemia / V. Witko-Sarsat, M. Friedlander // J. Neurochem. - 2000. - V. 22, № 6. - P. 342-350.

208. Zheng, W. Antioxidant activity and phenolic compounds in selected herbs / W. Zheng, S.Y. Wang // J Agric Food Chem. - 2001. - V.49. - P. 5165-5170.

127