Амфифильные полимеры N-винилпирролидона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат химических наук Кусков, Андрей Николаевич

• Кусков, Андрей Николаевич
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кусков, Андрей Николаевич

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1 о

2.1. АМФИФИЛЬНЫЕ ПОЛИМЕРЫ:

СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА

2.1.1. Строение амфифильных полимеров

2.1.2. Поведение амфифильных полимеров в растворах

2.1.3. Термодинамические аспекты ассоциации амфифильных полимеров

2.2. НАНОЧАСТИЦЫ НА ОСНОВЕ АМФИФИЛЬНЫХ ПОЛИМЕРОВ

2.2.1. Основные типы полимерных наночастиц

2.2.2. Получение полимерных наночастиц из амфифильных полимеров

2.2.3. Получение полимерных наночастиц содержащих БАВ и их свойства

2.3. ПОЛИМЕРНЫЕ НАНОСИСТЕМЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ БИОМЕДИЦИНСКИХ ЦЕЛЕЙ

2.3.1. Требования, предъявляемые к полимерным системам доставки

2.3.1.1. Состав полимерных систем доставки

2.3.1.2. Размер полимерных систем доставки

2.3.1.3. Скорость выделения БАВ

2.3.3. Примеры использования наноразмерных систем доставки биологически активных веществ на основе амфифильных полимеров

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ И ВЫБОР ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.2. АМФИФИЛЬНЫЕ ПОЛИМЕРЫ Ы-ВИНИЛПИРРОЛИДОНА: ПОЛУЧЕНИЕ И СВОЙСТВА

3.2.1. Полимеризация N-винилпирролидона в присутствии меркаптосоединений

3.2.2. Получение амфифильных производных поли-Ы-винилпирролидона

3.2.3. Изучение строения полученных полимеров

3.2.4. Синтез сополимеров N-винилпирролидона с п-аллилоксибензальдегидом

3.2.5. Синтез амфифильных производных сополимеров N-винилпирролидона и п-аллилоксибензальдегида

3.2.6. Исследование водных растворов сополимеров N-винилпирролидона и п-аллилоксибензальдегида и их амфифильных производных

3.3. НАНОЧАСТИЦЫ НА ОСНОВЕ АМФИФИЛЬНЫХ ПОЛИМЕРОВ N-ВИНИЛПИРРОЛИДОНА

3.3.1. Определение критической концентрации агрегации амфифильных поли^-винилпирролидонов

3.3.2. Получение полимерных наночастиц

3.3.3. Характеристика полимерных наночастиц

3.3.4. Изучение структуры полученных наночастиц методом 'Н-ЯМР спектроскопии высокого разрешения

3.3.5. Устойчивость дисперсии наночастиц на основе амфифильных полимеров N-винилпирролидона

3.3.6. Устойчивость полимерных наночастиц к нагреванию

3.4. ЛИПОСОМЫ, МОДИФИЦИРОВАННЫЕ АМФИФИЛЬНЫМИ ПОЛИМЕРАМИ N-ВИНИЛПИРРОЛИДОНА

3.4.1. Получение липосом, модифицированных амфифильными полимерами N-винилпирролидона

3.4.2. Исследование влияния амфифильных полимеров на свойства модифицированных липосом

3.4.3. Изучение устойчивости модифицированных липосом

3.4.4. Исследование поведения липосом, модифицированных амфифильными полимерами, in vitro

3.4.5. Исследование поведения липосом, модифицированных амфифильными полимерами, in vivo

3.5. НАНОНОСИТЕЛИ НА ОСНОВЕ АМФИФИЛЬНЫХ ПОЛИМЕРОВ Ы-ВИНИЛПИРРОЛИДОНА

С ВКЛЮЧЕННЫМИ БАВ

3.5.1. Полимерные наночастицы с включенным соевым ингибитором протеиназ типа Баумана-Бирк

3.5.2. Липосомы, модифицированные амфифильными полимерами, с включенными противогрибковыми антибиотиками

3.6. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АМФИФИЛЬНЫХ ПОЛИМЕРОВ Ы-ВИНИЛПИРРОЛИДОНА С КОМПОНЕНТАМИ КРОВИ

3.6.1. Устойчивость полимерных наночастиц в присутствии компонентов крови

3.6.2. Литическое действие амфифильных полимеров на компоненты крови

3.6.3. Активация системы комплемента в присутствии амфифильных полимеров М-винилпирролидона

3.6.4. Влияние амфифильных полимеров Ы-винилпирролидона на реологические свойства крови

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. МАТЕРИАЛЫ

4.2. МЕТОДЫ

4.2.1. Полимеризация Ы-винилпирролидона в присутствии меркаптосоединений

4.2.2. Изучение кинетики полимеризации М-винилпирролидона в присутствии меркаптосоединений

4.2.3. Модификация полимеров, содержащих концевую карбоксильную группу

4.2.4. Модификация полимеров, содержащих концевую аминогруппу

4.2.5. Синтез п-аллилоксибензальдегида

4.2.6. Сополимеризация Ы-винилпирролидона и п-аллилоксибензальдегида

4.2.7. Синтез амфифильных сополимеров

К-винилпирролидона и п-аллилоксибензальдегида

4.2.8. Измерение мутности растворов сополимеров Ы-винилпирролидона и п-аллилоксибензальдегида

4.2.9. Анализ полимеров Ы-винилпирролидона и сополимеров >1-винилпирролидона с п-аллилоксибензальдегидом

4.2.9.1. Определение содержания карбоксильных групп в полимерах

4.2.9.2. Определение содержания аминогрупп в полимерах

4.2.9.3. Определение содержания альдегидных групп в сополимерах М-винилпирролидона

4.2.9.4. Определение молекулярной массы полимеров методом паровой осмометрии

4.2.10. Определение критической концентрации агрегации

4.2.11. Получение полимерных наночастиц прямым растворением

4.2.12. Получение полимерных наночастиц диализным методом

4.2.13. Получение полимерных наночастиц эмульсионным методом

4.2.14. Изучение механической устойчивости полимерных наночастиц

4.2.15. Включение соевого ингибитора протеиназ типа Баумана-Бирк и его производных в полимерные наночастицы

4.2.16. Получение липосом, модифицированных амфифильными полимерами М-винилпирролидона

4.2.17. Исследование влияния на стабильность модифицированных липосом дестабилизирующих агентов

4.2.18. Флуориметрическое исследование стабильности липосом, модифицированных амфифильными полимерами

4.2.19. Включение нистатина и амфотерицина В в липосомы, модифицированные амфифильными полимерами

4.2.20. Количественное определение нистатина и амфотерицина В спектрофотометрическим методом

4.2.21. Исследование влияния ультразвукового воздействия на стабильность модифицированных липосом с включенными биологически активными веществами

4.2.22. Исследование влияния на стабильность модифицированных липосом процессов замораживания/размораживания

4.2.23. Изучение устойчивости агрегатов амфифильных полимеров в присутствии сыворотки крови

4.2.24. Измерение размеров наноносителей

4.2.25. Трансмиссионная электронная микроскопия

5. ВЫВОДЫ

Заключение диссертации по теме «Высокомолекулярные соединения», Кусков, Андрей Николаевич

5. ВЫВОДЫ

1. Путём проведения радикальной полимеризации Ы-винилпирролидона в присутствии меркаптанов, содержащих дополнительную функциональную группу, с последующим введением концевого длинноцепного алифатического радикала, синтезированы биологически совместимые амфифильные полимеры, содержащие одну концевую гидрофобную группу и способные к образованию агрегатов и модификации липосомальных мембран с получением наноразмерных систем доставки лекарственных веществ.

2. Выявлены условия проведения реакций, позволяющие получить амфифильные полимеры М-винилпирролидона, содержащие в качестве гидрофильного фрагмента поли-Ы-винилпирролидон с заданными величинами молекулярной массы в диапазоне Мп=1500+15000, а в качестве концевого гидрофобного фрагмента длинноцепной первичный (Сб + С2г) или вторичный ((Сб)2 (С^г) алифатический радикал. Показана возможность введения в полученные амфифильные полимеры дополнительных альдегидных групп сополимеризацией Ы-винилпирролидона с п-аллилоксибензальдегидом.

3. Показано, что полученные амфифильные полимеры образуют в водных системах сферические агрегаты с размерами от десятков до сотен нанометров в зависимости от строения полимера и способа получения наночастиц. При этом установлено, что значение критической концентрации образования агрегатов уменьшается с уменьшением молекулярной массы полимерного фрагмента и увеличением длины гидрофобной концевой группы. Сравнение методов получения наночастиц (метод прямого растворения, диализный и эмульсионный методы) показало, что частицы, полученные диализным и эмульсионным методом, имеют меньший размер и более узкое распределение по размерам.

4. Показано, что амфифильные поли-Ы-винилпирролидоны способны к встраиванию в мембраны липосом, повышая их устойчивость к действию разрушающих факторов (ультразвука, детергентов и поликатионов, спиртовых растворов). Модификация липосом амфифильными полимерами Ы-винилпирролидона увеличивают время циркуляции липосом в крови, и уменьшают их захват печенью (опыты на животных).

5. Установлено, что включение в наночастицы на основе амфифильных полимеров Ы-винилпирролидона соевого ингибитора протеиназ типа Баумана-Бирк и его гидрофобизованных производных повышает их растворимость в воде и устойчивость к инактивации.

6. Показано, что липосомы, модифицированные амфифильными полимерами Ы-винилпирролидона, с включенными противогрибковыми антибиотиками нистатином и амфотерицином В, обладают более высокой антифунгальной активностью чем неиммобилизованные антибиотики и повышенной стабильностью по сравнению с ^модифицированными липосомальными препаратами.

7. Исследование взаимодействия синтезированных амфифильных полимеров М-винилпирролидона с компонентами крови показало отсутствие их влияния на систему комплемента сыворотки крови и эритроциты. Введение полимеров в кровь не влияет на ее различные реологические свойства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кусков, Андрей Николаевич, 2006 год

1. Jeon Н.К., Schulze J.S., Macosko C.W. Block copolymers. Encyclopedia of Materials: Science and Technology. Elsevier, 2001, P.683-688.

2. Yasugi K., Nagasaki Y., Kato M., Kataoka K. Preparation and characterization of polymer micelles from poly(ethylene glycol)-poly(lactide) block copolymers as potential drug carrier. // J. Contrail. Rel., 1999, V.62, P.89-100.

3. Allen C, Han J., Yu Y., Maysinger D., Eisenberg A. Polycaprolactone-b-poly(ethylene oxide) copolymer micelles as a delivery vehicle for dihydrotestosterone. // J. Contrail. Rel., 2000, V.63, P.275-286.

4. Riess G. Micellization of block copolymers. // Prog. Polym. Sci., 2003, V.28, P.l 107-1170.

5. Klibanov A.L., Maruyama K., Torchilin V.P., Huang L. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes. // FEBS Lett., 1990, V.268, P.235-238.

6. Lasic D.D., Woodle M.C., Martin F.J., Valentincic T. Phase behavior of'stealth-lipid' decithin mixtures. // Period. Biol., 1991, V.93, P.287-290.

7. Русанов А.И. Мицеллообразование в растворах поверхностно-активных веществ. СПб.: Химия, 1992,358 с.

8. Hadjichristidis N., Pispas S., Floudas G. Block Copolymers: Synthetic Strategies, Physical Properties, and Applications. New York: John Wiley & Sons, Inc., 2003,409 p.

9. Reinhart T., Bauer K.H. The hemolysis and solubilization behavior of nonionic polymer surface active agents. // Pharmazie, 1995, V.50, P.403-407.

10. Tuzar Z., Kratochvil P. Micelles of block and graft copolymers in solution. In: Surface and colloid science (Matijevic E., editor). New York: Plenum Press; 1993, V.15, P.l-83.

11. Yasugi K., Nagasaki Y., Kato M., Kataoka K. Preparation and characterization of polymer micelles from poly(ethylene glycol)-poly(D,L-lactide) block copolymers as potential drug carrier. // J. Controll. Rel., 1999, V.62, P.89-100.

12. Hraska Z., Riess G., Goddard P. Synthesis and purification of a poly(ethyleneoxide)-poly((3-benzyl-glutamate) diblock copolymer bearing tyrosine units at the block junction. // J. Polymer., 1993, V.34, P.1333-1338.

13. Kabanov A., Batrakova E.V., Alakhov V.Yu. Pluronic block copolymers as novel polymer therapeutics for drug and gene delivery. // J. Controll. Rel., 2002, V.82, P. 189-212.

14. Winnik F.M., Davidson A.R., Hamer G.K., Kitano H. Amphiphilic poly(N-isopropylacrylamide) prepared by using a lipophilic radical initiator: synthesis and solution properties in water. // Macromolecules, 1992, V.25, P.1876-1880.

15. Gao Z., Eisenberg A. A model of micellization for block copolymers in solutions. //Macromolecules, 1993, V.26, P.7353-7360.

16. Ivanova R., Lindman B., Alexandridis P. Modification of the lyotropic liquid crystalline microstructure of amphiphilic block copolymers in the presence of cosolvents. // Adv. Coll. Interface Sci., 2001, V.89-90, P.351-382.

17. Пчелин В.А. Гидрофобные взаимодействия в дисперсных системах. М.: Знание, 1976, 64 с.

18. Stigter D. Micelle formation by ionic surfactants. I. Two phase model, Gouy-Chapman model, hydrophobic interactions. // J. Coll. Inter. Sci., 1974, V.47, P.473-482.

19. Astafieva I., Zhong X., Eisenberg A. Critical micellization phenomena in block poly electrolyte solution. // Macromolecules, 1993, V.26, P.7339-7352.

20. Kon-No K., Jin-No Т., Kitahara A. Solubility, critical aggregating or micellar concentration, and aggregate formation of nonionic surfactants in nonaqueous solutions. // J. Colloid. Interface Sci., 1974, V.49, P.383-389.

21. Arshady R. Dendrimers assemblies nanocomposites. London: Citus Ltd, 2002, 576 p.

22. Mittal K.L., Lindman B. Surfactants in Solution, vols. 1-3. New York: Plenum Press, 1991.

23. Ostro M.J. Liposomes: from biophysics to therapeutics. Princeton, New Jersey: Marcel Dekker Inc., 1987, 418 p.

24. Winterhalter B.M., Frederik P.M., Vallner J.J., Lasic D.D. Stealth liposomes: from theory to product. // Adv. Drug Deliv. Rev., 1997, V.24, P.165-177.

25. Le Bang Son, Kaplun A.P., Symon A.V., et al. // J. Liposome Research., 1998, V.8, P.78-85.

26. Torchilin V.P. Polymer-coated long-circulating microparticulate pharmaceuticals. // J. Microencapsulation, 1998, V.15, P.l-19.

27. Hrkach J.S, Peracchia M.T., Bomb A., Lotan N., Langer R. Nanotechnology for biomaterials engineering: structural characterization of amphiphilic polymeric nanoparticles by H-NMR spectroscopy. // Biomaterials, 1997, V.18, P.27-30.

28. Honda C, Sakaki K., Nose T. Micellization of an asymmetric block copolymer in mixed selective solvents. // Polymer, 1994, V.35, P.5309-5318.

29. Nose T., Iyama K. Micellization and relaxation kinetics of diblock copolymers in dilute solution based on A-W theory: I. Description of a model for core-corona type. // Comp. and Theor. Polymer Sci., 2000, V.10, P.249-257.

30. Muller R.H., Mehnert W., Lucks J.S., Schwarz C, zur Muhlen A., Weyhers H., Freitas C, Ruhl D. Solid lipid nanoparticles (SLN) an alternative colloidal carrier system for controlled drug delivery. // Eur. J. Pharm. Biopharm., 1995, V.41, P.62-69.

31. Archady R., Guyot A. Functional polymer colloids. London: Citus Ltd, 2002, 540 p.

32. Torchilin V.P. Structure and design of polymeric surfactant-based drug delivery systems. // J. Contrail. Rel., 2001, V.73, P.137- 172.

33. Matijevic E. Uniform inorganic colloid dispersions. Achievements and challenges. // J. Phys. Chem., 1993, V.97, P.8-16.

34. Torchilin V.P. Drug targeting. // Eur. J. of Pharm. Sci., 2000, V.l 1, P.81-91.

35. Maeda H., Wu J., Sawa T., Matsumura Y., Hori K. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics. // J. Contr. Rell.,2000, V.65, P.271-284.

36. Buckton G. Interfacial phenomena in drug delivery and targeting. Harwood Academic Publishers, 1995,208 p.

37. Lasic D.D. Liposomes: synthetic lipid microspheres serves as multipurpose vehicles for the delivery of drugs, genetic material and cosmetics. // Am. Sci., 1992, V.80, P.20-31.

38. Shek P.N., Barber R.F. Liposomes: a new generation of drug and vaccine carriers. //Mod. Med. Canada, 1986, V.41, P.314-382.

39. Allen T.M., Hansen C.B., De Menenez D.E.L. Pharmacokinetics of long-circulating liposomes. 11 J. Adv. Drug Deliv. Rev., 1995, V.16, P.267-284.

40. Govender T., Riley T., Ehtezazi T., Garnett M.C., Stolnik S., Ilium L., Davis S.S. Defining the drug incorporation properties of PLA-PEG nanoparticles. // Int. J. Pharm., 2000, V.1999, P.95-110.

41. Katayose S., Kataoka K. Water-soluble polyion complex associates of DNA and poly(ethylene glycol)-poly(L-lysine) block copolymer. // Bioconj. Chem., 1997, V.8, P.702-707.

42. Stolnik S., Ilium L., Davis S.S. Long circulating microparticulate drug carriers. // Advanced Drug Delivery Review, 1995, V.16, P. 195-214.

43. Kreuter J. Peroral administration of nanoparticles. // Adv. Drug Deliv. Rev., 1991, V.7, P.71-86.

44. Akerman M.E., Chan W.C., Laakkonen P., Bhatia S.N., Ruoslahti E. Nanocrystal targeting in vivo. // Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, V.99, P.12617-12621.

45. Gupta A.K., Wells S. Surface-modified superparamagnetic nanoparticles for drug delivery: preparation, characterization and cytotoxicity studies. // Trans Nanobioscience, 2004, V.3, P.66-73.

46. Bharali D.J., Sahoo S.K., Mozumdar S., Maitra A. Cross-linked polyvinylpyrrolidone nanoparticles: a potential carrier for hydrophilic drugs. // J. Coll. Interface Sci., 2003, V.258, P.415-423.

47. Gaur U., Sahoo S.K., DePrahlad T.K., Ghosh C., Maitra A., Ghosh P.K. Biodistribution of fluoresceinated dextran using novel nanoparticles evading reticuloendothelial system. // Int. J. Pharm., 2000, V.202, P. 1-10.

48. Speiser P.P. Nanoparticles and liposomes: a state of the art. // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol., 1991, V.13, P.337-342.

49. Jiao Y., Ubrich N., Marchand-Arvier M., Vigneron C, Hoffman M., Lecompte T., Maincent P. In vitro and in vivo evaluation of oral heparin-loaded polymeric nanoparticles in rabbits. // Circulation, 2002, V.105, P.230-235.

50. Hunter R.J. Introduction to Modern Colloid Science. Oxford: Oxford University Press, 1993, 346 p.

51. Kwon G.S., Kataoka K. Block copolymer micelles as long circulating drug vehicles. // Adv. Drug Deliv. Rev., 1995, V.16, P.295-309.

52. Kabanov A.V., Batrakova E.V, Alakhov V.Yu. Pluronic block copolymers as novel polymer therapeutics for drug and gene delivery. // J. Controll. Rel., 2002, V.82, P.189-212.

53. Barichello J.M., Morishita M., Takayama K., Nagai T. Absorption of insulin from Pluronic F-127 following subcutaneous administration in rats. // Int. J. Pharm, 1999, V.184, P.189-198.

54. Takeuchi H., Matsui Y., Yamamoto H., Kawashima Y. Mucoadhesive properties of carbopol or chitosan-coated liposomes and their effectiveness in the oral administration of calcitonin to rats. // J. Controll. Rel., 2003, V.86, P.235-242.

55. Sheikh N.A., Shamisi M., Morrow W.J. Delivery systems for molecular vaccination. // Curr. Opin. Mol. Ther., 2000, V.2, P.37-54.

56. Muller R.H. Emulsions and NanosuspensionsAJStuttgart: Scientific Publishers, 1998, 348 p.

57. Trubetskoy V.S., Frank-Kamentsky M.D., Whiteman K.R., Wolf G.L., Torchilin V.P. Stable polymeric micelles: lymphangiography contrast media for gamma scintigraphy and magnetic resonance imaging. // Acad. Radiol., 1996, V.3, P.232-238.

58. Kwon G. S., Naito M., Yokoyama M., Okano T., Sakurai Y., Kataoka K. Physical entrapment of Adriamycin in AB block copolymer micelles. // J. Controll. Rel., 1995, V.12, P.192-195.

59. Buckton G., Interfacial phenomena in drug delivery and targeting. Harwood Academic Publishers, 1995,376 p.

60. Гельдфейн М.Д. Кинетика и механизм радикальной полимеризации виниловых мономеров. Саратов: изд-во Саратовского университета, 1986, 139 с.

61. Drobnik J., Kaval J., Dabrowska L., et.al. // J. Polym. Sci.: Polym. Symp., 1979, V.66, P.75-81.

62. Сидельковская Ф.П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров,-М.: Наука, 1970,150 с.

63. Ito К., Effect of Radical Scavenger on Initiation Efficiency. // Journal of polymer science: part A-l, 1972, V.10, P.57-62.

64. Липатов Ю.С. Справочник по физической химии полимеров. Киев: Наукова Думка, 1984, 374 с.

65. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М.: Мир, 1970, Т.1., С.422-424.

66. Мани Р., Смит Д. Путеводитель по органическому синтезу. М.: Мир, 1985, С.329-332.

67. Оудиан Д. Основы химии полимеров. М.: Мир, 1974, 614 с.

68. Ушаков С.Н., Трухманова Л.Б., Маркелова Т.М., Кропачев В.А. О сополимеризации кротонового альдегида с винилпирролидоном. // Высокомолекул. соед., 1967, Т.9(А), №5, С.999-1004.

69. Cannon J.A., Fettes Е.М., Tobolsky A.V. Chain transfer of styrene with various dihalids and thew preparation of polystyrene dihalides. // J. Am. Chem. Soc, 1952, V.74, P.1854-1855.

70. Bevington J., Troth H. Tracer studies of transfer reactions. Part 3. Diphenylamine with various monomers. // Trans. Farad. Soc., 1963, V.59, P.1348-1352.

71. Гладышев Г.П. Полимеризация винильных мономеров. Алма-Ата: Акад. наукКаз. ССР, 1964, 322 с.

72. Liaw J., Aoyagi Т., Kataoka К., Sakurai Y., Okano Т. // Pharm. Res., 1998, V.15, P.1721-1726.

73. Kwon G.S., Okano T. Polymeric micelles as new drug carriers. // Adv. Drug Deliv. Rev., 1996, V.21, P.107-116.

74. Allen C., Maysinger D., Eisenberg A. Nano-engineering block copolymer aggregates for drug delivery. // Coll. and Surf. B: Biointerfaces, 1999, V.16, P.3-27.

75. Zhang L., Eisenberg A. // Science, 1995, V.268, P. 1728-1731.

76. Bootz A., Vogel V., Schubert D., Kreuter J. Comparison of scanning electron microscopy, dynamic light scattering and analytical ultracentrifugation for the sizing of poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles. // Eur. J. of Pharm., 2004, V.57, P.369-375.

77. Nuopponen M., Ojala J., Tenhu H. Aggregation behaviour of well defined amphiphilic diblock copolymers with poly (N-isopropylacrylamide) and hydrophobic blocks. // Polymer, 2004, V.45, P.3643-3650.

78. Досон P., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991,544 с.

79. Gorski N., Kalus J. Determination of the structure of tetradecyldimethylaminoxide micelles in water by small-angle neutron scattering. // J. Phys. Chem. B, V.101, P.4390-4393.

80. Jenning V., Mader K., Gohla S.H. Solid lipid nanoparticles (SLNTM) based on binary mixtures of liquid and solid lipids: a 1H-NMR study. // Int. J. Pharm., 2000, V.205, P. 15-21.

81. Lee H., Jung S.W., Kim I.S., Jeong Y.I., Kim S.H. Polymeric nanoparticle composed of fatty acids and poly(ethylene glycol) as a drug carrier. // Int. J. Pharm., 2003, V.24, P.23-32.

82. Фридрихсберг Д.А. Курс коллоидной химии. СПб.: Химия, 1995, 399 с.

83. Щукин Е.Д., Перцов А.В., Амелина Е.А. Коллоидная химия. М.: Высшая школа, 2004,446 с.

84. Tobyo M., Gref R., Sanchez A., Langer R., Alonso M.J. Stealth PLA-PEG nanoparticles as protein carriers for nasal administration. // Pharm. Res., 1998, V.15, P.270-275.

85. Birk Y. The Bowman-Birk Inhibitor. // Int. J. Peptide Protein Res., 1985, V.25, P.113-131.

86. Kennedy AR. Protease inhibitors as cancer chemopreventive agents. New York and London: Plenum Press, 1993, 315 p.

87. Larionova N.I., Gladysheva I.P., Polekhina O.V., Kurochkina L.P., Gorbatova E.N. Synthesis and biodistribution of Bowman-Birk soybean proteinase inhibitor conjugate with amphiphilic polyester. // Appl. Biochem. Biotechnol., 1996, V.61, P. 139-148.

88. Малых E.B., Тюрина О.П., Ларионова Н.И. Ацилирование соевого ингибитора протеиназ типа Баумана-Бирк производными ненасыщенных жирных кислот. // Биохимия, 2001, Т.66, С.549-554.

89. Малых Е.В., Ларионова Н.И. Изучение антипротеиназной активности ацилированных производных соевого ингибитора протеиназ типа Баумана-Бирк. // Биохимия, 2002, Т.67, С. 1676-1681.

90. Виллемсон А.Л., Малых Е.В., Штильман М.И., Ларионова Н.И. Самоорганизующиеся сиситемы на основе амфифильного поливинилпирролидона и их взаимодействие с модельными белками. // Биохимия, 2003, Т.68, С. 1063-1069.

91. Groll А.Н., Shah P.M., Mentzel С., et al. Trends in postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. // J. Infect, 1996, V.33, P.23-32.

92. Cohen S., Berstein H. Microparticulate systems for the delivery of proteins and vaccines. New York: Marcel Dekker, 1996, p. 1-49.

93. Ройт А. Основы иммунологии. M.: Мир, 1991, 327 с.

94. Торопцева А.А. и др. Лабораторный практикум по химии и технологии ВМС. Л.: Химия, 1972,414 с.