Водорастворимые функциональные амфифильные полимеры тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат химических наук Горячая, Анастасия Валерьевна

• Горячая, Анастасия Валерьевна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Горячая, Анастасия Валерьевна

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Амфифильные полимеры. Основные понятия и характеристики

2.1.1. Строение амфифильных полимеров

2.1.2. Самоорганизация амфифильных полимеров

2.1.3. Движущие силы самоорганизации

2.2. Наночастицы на основе амфифильных полимеров

2.2.1. Полимерные мицеллы

2.2.2. Нанокапсулы и наночастицы

2.2.3. Липосомы. Модификация полимерами

2.3. Применение полимерных наносистем в биомедицинских целях

2.3.1. Общие требования, предъявляемые к полимерам, входящим в лекарственные системы

2.3.2. Требования, предъявляемые к наноразмерным полимерным системам доставки БАВ

2.3.3. Поведение полимерных наносистем в организме

2.3.4. Потенциальные области применения полимерных наночастиц в качестве систем доставки БАВ

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Обоснование выбора метода синтеза амфифильных полимеров N-винилпирролидона и акриламида

3.2. Синтез амфифильных полимеров N-винилпирролидона и акриламида

3.2.1. Полимеризация N-винилпирролидона

3.2.2. Полимеризация акриламида

3.3. Синтез функциональных производных амфифильных полимеров N-винилпирролидона и акриламида

3.3.1. Синтез амфифильных полимеров N-винилпирролидона, содержащих боковые эпоксидные группы

3.3.2. Синтез амфифильных полимеров N-винилпирролидона, содержащих аминокислотные остатки

3.3.3. Синтез полимерных металлокомплексов

3.3.4. Синтез амфифильных полимеров акриламида, содержащих боковые аминогруппы

3.4. Исследование строения и свойств синтезированных амфифильных полимеров

3.4.1. Растворимость амфифильных полимеров

3.4.2. Определение критической концентрации агрегации амфифильных полимеров N-винилпирролидона

3.4.3. Характеристика полимерных наночастиц

3.4.4. Возможность модификации липидных слоев

3.5. Возможность использования функциональных амфифильных полимеров N-винилпирролидона и акриламида в медико-биологических областях

3.5.1. Токсичность полимеров

3.5.2. Индукция интерферона

3.5.3. Использование полимеров в качестве носителей ДНК 95 3.5.3. Адъювантная активность

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Исходные реагенты

4.2.1. Синтез хлорангидрида стеариновой кислоты

4.2.2. Синтез полимеров N-винилпирролидона и акриламида в присутствии хлорангидрида стеариновой кислоты

4.2.3. Синтез эпоксидированного ПВП (ЭПВП)

4.2.4. Синтез сополимера N-винилпирролидона и аллилглицидилового эфира (исходное соотношение 80:20 мол.%)

4.2.5. Модификация эпоксидированного поливинилпирролидона (ЭПВП) аминокислотами

4.2.6. Реакция сополимера N-винилпирролидона и аллилглицидилового эфира с аминокислотами

4.2.7. Реакция модифицированного эпоксидированного амфифильного поливинилпирролидона, содержащего аминокислотные остатки с солями металлов (хлоридами кобальта и меди)

4.2.8. Синтез амфифильных полимеров акриламида, содержащих боковые аминогруппы

4.3. Методы анализа и исследование реакций

4.3.1. Изучение кинетики полимеризации N-винилпирролидона в присутствии хлорангидрида стеариновой кислоты

4.3.2. Исследование возможности взаимодействия акриламида с хлорангидридом стеариновой кислоты

4.3.3. Определение молекулярной массы, полученных амфифильных полимеров

4.3.4. Определение количества эпоксидных групп методом потенциометрического титрования

4.3.5. Анализ полимера, содержащего аминокислотные группы

4.3.6. Определение критической концентрации мицеллообразования

4.3.7. Исследование с помощью монослойной техники структурной организации липидных и смешанных полимер-липидных мембран

4.3.8. Методы исследования свойств низкомолекулярных и полимерных соединений

4.4. Биологические исследования

4.4.1. Исследование цитотоксичности полимеров

4.4.2. Подговка клеток для исследований

4.4.3. Исследование антиген-специфической и поликлонально индуцированной пролиферации

5. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Водорастворимые функциональные амфифильные полимеры»

Актуальность исследования. В последние несколько десятилетий заметно вырос интерес к наноразмерным материалам, как новому поколению фармацевтически перспективных систем.

Типичными и достаточно хорошо исследованными наноразмерными структурами, нашедшими применение, в том числе в фармацевтической технологии, являются липосомы, представляющие собой мицеллярные водосовместимые системы на основе липидов. Липосомы могут быть эффективно использованы для лиофилизации плохо растворимых в воде препаратов и пролонгирования их действия за счет иммобилизации в липосомальных структурах.

В то же время, несмотря на свою привлекательность при использовании в качестве носителей лекарственных препаратов, основывающуюся на безвредности липидов и их высокой способности к самоагрегации, липосомы имеют ряд существенных недостатков.

В первую очередь это относится к недостаточной устойчивости липосом в среде биологических жидкостей, их склонности к захвату клетками ретикуло-эндотелиальной системы, наконец, высокой стоимости липидов и их неустойчивости при хранении.

Наиболее широко используемым методом устранения этих недостатков липосом является модификация липосомальных мембран водорастворимыми амфифильными полимерами, содержащими в структуре гидрофильные и гидрофобные блоки. Такие полимеры, встраиваясь гидрофобными фрагментами в липидные оболочки, образуют на поверхности липосом слой гидрофильных фрагментов, защищающих их от разрушающих воздействий.

В настоящее время основным типом амфифильных полимеров, применяемых для модификации липосом, являются амфифильные производные полиэтиленоксида - относительно низкомолекулярный полиэтиленгликоль, содержащий одну или две концевые гидрофобные группы, и блоксополимеры полиэтилен- и полипропиленоксидов (плюроники).

Существенно, что амфифильные полимеры способны образовывать агрегированные наноразмерные структуры, которые представляют самостоятельный интерес. Причем, варьируя химическое строение синтезируемых макромолекул, удается эффективно управлять процессом молекулярной сборки, добиваясь получения наносистем различного строения.

Можно отметить ряд областей использования наносистем на основе амфифильных полимеров, например, фармацевтическую химию, хроматографию, процессы эмульсионной полимеризации, косметологию, биотехнологию, биохимию.

Однако ряд недостатков агрегатов на основе полиэтиленоксида ограничивает их эффективность. Среди таких недостатков можно отметить сложности дополнительной функционализации таких полимеров, что затрудняет возможность введения в них группировок-векторов, обеспечивающих транспорт всей системы к пораженному органу. С другой стороны, до сих пор окончательно не ясны аспекты токсикологии полимеров этиленгликоля.

Все это определило необходимость поиска альтернативных амфифильных полимеров, которые могут быть использованы для создания функционализованных липосомальных мембран и агрегатов.

В данной работе для создания таких систем были использованы производные поли-Ы-винилпирролидона (ПВП), который широко используется в качестве компонента различных лекарственных систем.

Однако, к началу данной работы функциональные амфифильные полимеры карбоцепных водорастворимых полимеров, в первую очередь поли-N-винилпирролидона (ВП), разработаны не были.

Поэтому данная работа была направлена на разработку метода синтеза амфифильных производных полимеров N-винилпирролидона, содержащих дополнительные функциональные группы, их исследование и выявление возможности применения. Определенное внимание в работе было уделено также синтезу и исследованию функциональных амфифильных полимеров акриламида (АА).

Цели и задачи исследования. Целью работы является разработка методов синтеза амфифильных полимеров винилпирролидона и акриламида, способных к образованию самоорганизующихся в водных растворах наноразмерных систем и содержащих боковые функциональные группы в полимерном фрагменте, исследование их свойств и первичное изучение биологической активности разработанных полимеров.

Научная новизна.

• Показано, что радикальная полимеризация N-винилпирролидона и акриламида в присутствии инициатора радикальной полимеризации (азодиизобутиронитрила) и хлорангидрида длинноцепной монокарбоновой кислоты (на примере стеароилхлорида (ХАСК)) приводит к получению новых водорастворимых низкомолекулярных амфифильных поли-Ы-винилпирролидона и полиакриламида, содержащих один концевой стеароильный фрагмент, связанный с основной цепью кетонной группой.

• Разработаны методы синтеза новых функциональных амфифильных полимеров, содержащих боковые функциональные группы в полимерном фрагменте - эпоксидные и аминокислотные - для амфифильного поли-N-винилпирролидона и третичные аминные - для амфифильного полиакриламида. С использованием модифицированной реакции Дарзана разработан метод синтеза амфифильных полимеров N-винилпирролидона, содержащих боковые эпоксидные группы, на основе которых могут быть получены биологически активные аминокислотные производные и их комплексы с переходными металлами.

• Установлено, что такие функциональные амфифильные полимеры образуют в водных системах организованные наноразмерные структуры.

• Показано, что амфифильные полимеры с боковыми аминокислотными группами обладают адъювантной активностью при комплексовании с гаптенами, а их комплексы с переходными металлами являются индукторами интерферона. Установлено, что аминосодержащий амфифильный полиакриламид образует комплексы с нуклеиновыми кислотами.

Практическая значимость. Показано, что полученные функциональные амфифильные полимеры N-винилпирролидона и акриламида могут быть использованы в качестве носителей биологически активных веществ и систем с собственной биологической активностью.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ - 2004» (Москва, 2004); Всероссийской конференции «Молодые ученые и инновационные химические технологии» (Москва, 2007); Международных конференциях студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005» и «Ломоносов-2007» (Москва, 2005 и 2007); 4-ом международном конгрессе «Biotechnology: State of the art and prospects of development» (Москва, 2007); международных конференциях 11ш W. Mejbaum-Katzenellenbogen's Molecular Biology Seminars on Amphiphiles and Their Supramelecular Aggregates in Basic and Applied Science (Вроцлав, Польша, 2005); «New Polymers and Radioprotectors for Biology and Medicine» (Ереван, Республика Армения, 2007).

Публикации. Основные положения и результаты работы изложены в 10 печатных работах, в том числе, 3 статьях в журналах и сборниках, 7 тезисах докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 133 страницах, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы; содержит 10 таблиц, 26 рисунков, 128 библиографических ссылок.

Заключение диссертации по теме «Высокомолекулярные соединения», Горячая, Анастасия Валерьевна

5. ВЫВОДЫ.

1. Впервые синтезированы амфифильные полимеры N-винилпирролидона и акриламида, содержащие одну концевую стеароильную группу и боковые функциональные группы в полимерном фрагменте, показана их способность образовывать наноразмерные агрегаты, и установлено, что такие полимеры могут являться носителями биологически активных веществ и обладают собственной биологической активностью.

2. Разработан новый одностадийный метод синтеза низкомолекулярных (Мп = 2-12 тыс.) амфифильных полимеров N-винилпирролидона и акриламида путем полимеризации мономеров в присутствии инициатора (азодиизобутиронитрила) и хлорангидрида длинноцепной монокарбоновой кислоты (стеариновой). При этом хлорангидрид является передатчиком и обрывателем цепи. Установлено, что в этих полимерах радикал кислоты связан с концом полимерной цепи кетонной группой.

3. Показано, что в синтезированные таким путем амфифильные полимеры N-винилпирролидона с использованием модифицированной реакции Дарзана могут быть введены боковые эпоксидные группы, а затем взаимодействием с аминокислотами - боковые аминокислотные группировки. Установлено, что реакцией амфифильного полиакриламида с N,N-диметилэтилендиамином в полимер могут быть введены звенья 2-(N',N'-диметил)-М-этилакриламида.

4. С использованием флуоресцентного зонда и метода динамического светорассеяния выявлена способность синтезированных амфифильных полимеров образовывать в водной среде устойчивые наноразмерные (30-150 нм) агрегаты с критической концентрацией мицеллообразования 0,2-0,3 % масс., которые могут быть отделены диализом.

5. Показано, что амфифильные полимеры с боковыми аминокислотными группами обладают адъювантной активностью по отношению к гаптенами, а их комплексы с переходными металлами являются индукторами интерферона. Установлено, что аминосодержащий амфифильный полиакриламид образует комплексы с нуклеиновыми кислотами. При этом в опытах на клетках подтверждена невысокая токсичность синтезированных полимеров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Горячая, Анастасия Валерьевна, 2009 год

1. Халатур, П.Г. Самоорганизация полимеров. / П.Г. Халатур // Соросовский образовательный журнал. —2001. Т.7, № 41. - С.36-43.

2. Alexandris, P. Amphiphilic copolymers and their applications. / P. Alexandris // Curr. Opin. Colloid Interface Sci. 1996. - V.l, № 4. - P.490-501.

3. McCormick, C.L. Water-soluble polymers / C.L. McCormick, J. Bock, D.N. Schulz // Encycl. Polym. Sci. 1989. - V.17. - P.730-784.

4. Cakmak, I. A review of poly(ethylene oxide)-based block copolymers / I.Cakmak //Macromol. Rep.- 1995.-V.32,№ 1. P.l 113-1122.

5. Schmolka, I.R. Polyalkylene oxide block copolymers / I.R. Schmolka // In Nonionic Surfactants // Surfactant science series. 1967. - V.l. - P.300-371.

6. Whitmarsh, R.H. Synthesis and chemical modification of polyoxyalkylene block copolymers / R.H. Whitmarsh // Surfactant Sci. Ser. 1996. - V.60. - P.l-30.

7. Riess, G. Micellization of block copolymers / G. Riess // Prog. Polym. Sci. -2003. V.28, № 7. - P.l 107-1170.

8. Yasugi, K. Preparation and characterization of polymer micelles from poly(ethylene glycol)-poly(lactide) block copolymers as potential drug carrier / K. Yasugi, Y. Nagasaki, M. Kato, K. Kataoka // J. Controll. Rel. 1999. - V.62, № 1-2. -P.89-100.

9. Allen, C. Polycaprolactone-b-poly(ethylene oxide) copolymer micelles as a delivery vehicle for dihydrotestosterone / C. Allen, J. Han, Y. Yu, D. Maysinger, A. Eisenberg // J. Controll. Rel. 2000. - V.63, № 3. - P.275-286.

10. Kabanov, A.V. Micelle formation and solubilization of fluorescent probes in poly(oxyethylene-b-oxypropylene-b-oxyethylene) solutions / A.V. Kabanov, I.R.

11. Nazarova, I.V. Astafieva, E.V. Batrakova, V. Yu. Alakhov, A.A. Yaroslavov, V.A. Kabanov // Macromolecules. 1995. - V.28, № 7. - P.2303-2314.

12. Klibanov, A.L. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes / A.L. Klibanov, K. Maruyama, V.P. Torchilin, L. Huang //FEBS Lett. 1990. - V.268, № 1. - P.235-238.

13. Кусков, A.H. Синтез амфифильных полимеров поли->Т-винил-пирролидона и акриламида различного строения / А.Н. Кусков, М.И. Штильман, A.M. Тсатсакис, В.П. Торчилин, И.А Ямсков // Журнал прикладной химии. 2005. - Т. 78, № 5. - С.822-826.

14. Русанов, А.И. Мицеллообразование в водных растворах поверхностно-активных веществ/ А.И. Русанов. СПб.: Химия, 1992. - 358 с.

15. Alexandridis, P. Amphiphilic Block Copolymers: Self-Assembly and Applications / P. Alexandridis, В Lindman. Elsevier: Amsterdam, 2000. - 448p.

16. Structure and Reactiviity in Reversed Micelles. Elsevier, Amsterdam, 1989. Ed. by M.P. Pileni. Ред. 2. XVIII. 379 с.

17. Eick, H.F. Stability of micelles in apolar media / H.F. Eick, H. Christen // J. Colloid Interface Sci.-1974.- V.46,№3.- P.417.

18. Christen, H. Monte-Carlo model of micelle formation / H. Christen, H. F. Eick // J. Phys. Chem. 1974. - V.78, № и. - P.1423-27.

19. Derecskei, B. Atomic-Level Molecular Modeling of AOT Reverse Micelles. 1. The AOT Molecule in Water and Carbon Tetrachloride / B. Derecskei, A. Derecskei-Kovacz, Z.A. Schelly//Langmuir. 1999.- V.15, № 6. - P.1981-1992.

20. Kwon, G.S. Polymeric micelles as new drug carriers / G.S. Kwon, T. Okano // Adv. Drug Deliv. Rev.- 1996. V.21,№2. - P.107-116.

21. Bader, H. Water soluble polymers in medicine / H. Bader, H. Ringsdorf, B. Schmidt // Angew. Makromol. Chem. 1984. - V.123/124, Aug. - P.457-485.

22. Malmsten, M. Self-assembly in aqueous block copolymersolutions / M. Malmsten, B. Lindman // Macromolecules. 1992. - V.25, № 20. - P.5440-5445.

23. Scholz, C. Novel reactive polymeric micelle with aldehyde groups on its surface / C. Scholz, M. Iijima, Y. Nagasaki, K. Kataoka // Macromolecules. 1995. - V.28, № 21. - P.7295-7297.

24. Nagasaki, Y. The reactive polymeric micelle based on an aldehyde-ended poly(ethylene glycol)/poly(lactide) block copolymer / Y. Nagasaki, T. Okada, C. Scholz, M. Iijima, M. ICato, K. ICataoka II Macromolecules. 1998. - V.31, № 5. -P.1473-1479.

25. Cammas, S.Functional poly(ethylene oxide)-co-(bbenzyl-l-aspartate). polymeric micelles: block copolymer synthesis and micelle formation / S. Cammas, K. Kataoka // Macromol. Chem. Phys. 1995. - V.196, № 6. - P. 1899-1905.

26. Hrkach J.S. Nanotechnology for biomaterials engineering: structural characterization of amphiphilic polymeric nanoparticles by H-NMR spectroscopy /J.S. Hrkach, M.T. Peracchia, A. Bomb, N. Lotan, R. Langer // Biomaterials. 1997. - V.18, № 1. - P.27-30.

27. Le Bang Son. Solubilization of betulinic acid, a new antimelanoma compound / Le Bang Son, A.P. Kaplun, A.V. Symon, et al. // Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater. 1998. - P.419-420.

28. Shtilman, M.I. Polymeric biomaterials. Part I. VSP: Utresht-Tokyo, 2000. 247 p.

29. Коршак, В.В. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений / В.В. Коршак, М.И. Штильман. М.: Наука, 1984. - 261 с.

30. Торчилин, В.П. Иммобилизованные ферменты в медицине / В.П. Торчилин. -М.: Знание, 1986.-31 с.

31. Hasegawa, I. Styrene maleic acid neocarzinostatin-transcatheter embolization for hepatocellular carcinoma / I. Hasegawa, N. Hirashima // Gan To Kagaku Ryoho. -2002. V.29, № 2 - P. 253-259.

32. Takakura, Y. Disposition characteristics of macromolecules in tumor-bearing mice / Y. Takakura, T. Fujita, M. Hashida, H. Sezaki // Pharm. Res. 1990. - V. 7, № 4. -P. 339-346.

33. Mayerson, H.S. Capillary permeability to macromolecules: stretched pore phenomenon / H.S. Mayerson, C.G. Wolfram // Am. J. Phisiol. 1999. - V. 198, № 2. -P. 155-160.

34. Коршак, В.В. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений / В.В. Коршак, М.И. Штильман. М.: Наука, 1998. -281 с.

35. Платэ, Н.А. Физиологически активные полимеры / Н.А. Платэ, А.Е. Васильев. М.: Химия, 1986. - 296 с.

36. Штильман, М. И. Полимеры медико-биологического назначения / М. И. Штильман. М.: ИКЦ «Академкнига», 2006.- 400 с.

37. Jiang, G. Preparation and in vitro/in vivo evaluation of insulin-loaded poIy(acryloyl-hydroxyethyl starch)-PLGA composite microspheres / G. Jiang, W. Qiu, P.P. DeLuca // Pharm. Res. 2003. - V. 20, № 3. - P. 452-459.

38. Gupta, A.K. Surface-modified superparamagnetic nanoparticles for drug delivery: preparation, characterization, and cytotoxicity studies / A.K. Gupta, S. Wells // Trans Nanobioscience. 2004. - V. 3, № 1. - P. 66-73.

39. Bharali, D.J. Cross-linked polyvinylpyrrolidone nanoparticles: a potential carrier for hydrophilic drugs / D.J. Bharali, S.K. Sahoo, S. Mozumdar, A. Maitra // J. Coll Interface Sci. 2003. - V. 258, № 2. - P. 415-423.

40. Gaur, U. Biodistribution of fluoresceinated dextran using novel nanoparticles evading reticuloendothelial system / U. Gaur, S.K. Sahoo, Т.К. DePrahlad, C. Ghosh, A. Maitra, P.K. Ghosh // Int. J. Pharm. 2000. - V. 202, № 1-2. - P. 1-10.

41. Speiser, P.P. Nanoparticles and liposomes: a state of the art. Methods Find / P.P. Speiser//Exp. Clin. Pharmacol. 1991. - V. 13, № 5. . p. 337-342.

42. Kreuter, J. The influence of coatings with surfactants on the body distribution of nanoparticles after intravenous injection to rats / J. Kreuter //.Clinical. Materials. 1993. - V. 13, № 1-4. - P. 131-134.

43. Luo, Y. Cancer-targeted polymeric drugs / Y. Luo, G.D. Prestwich // Curr. Cancer Drug Targets. 2002. - V. 2, № 3. - P. 209-226.

44. Jiao, Y. In vitro and in vivo evaluation of oral heparin-loaded polymeric nanoparticles in rabbits / Y. Jiao, N. Ubrich, M. Marchand-Arvier, C. Vigneron, M. Hoffman, T. Lecompte, P. Maincent // Circulation. 2002. - V. 105, № 2. - P. 230-235.

45. Webber, M.M. Thrombosis detection using radionuclide techniques / M.M. Webber, P. Sansi // CRC Crit. Rev. Clin. Radiol. Nucl. Med. 1976. - V. 7, № 3. - P. 263-290.

46. Hunter, RJ. Introduction to Modern Colloid Science / R.J. Hunter (Ed.). -Oxford: Oxford University Press, 1993. 346 p.

47. Kwon, G.S. Block copolymer micelles as long circulating drug vehicles / G.S. Kwon, K. Kataoka // Adv. Drug Deliv. Rev. 1995. - V. 16, № 2-3. - P. 295-309.

48. Papisov, M.I. Modeling in vivo transfer of long-circulating polymers (two classes of long circulating polymers and factors affecting their transfer in vivo) / M.I. Papisov // Adv. Drug Deliv. 1995. - V. 16, № 2-3. - P. 127-139.

49. Duncan, R. Soluble synthetic polymers as potential drug carriers / R. Duncan, J. Kopecek//Adv. Polym. Sci. 1984. - V. 57. - P. 53-101.

50. Widder, K. Targeting antineoplastic agent using magnetic albumine microspheres / K. Widder, P. Marino // In.: Targeted drug (Ed. Goldbery E.P.), N.Y., 1986. P. 153200.

51. Fawaza, F. Ciprofloxacln-loaded polyisobutylcyanoacrylate nanoparticles: pharmacokinetics and in vitro antimicrobial activity / F. Fawaza, F. Boninia, J. Maugeinb, A.M. Laguenya // Int. J. Pharm. 1998. - V. 168, № 2 - P. 255-259.

52. Williams, J. Nanoparticle drug delivery system for intravenous delivery of topoisomerase inhibitors / J. Williams, R. Lansdown, R. Sweitzer, M. Romanowski, R. LaBell, R. Ramaswami, E. Unger // J. Controll. Rel.- 2004. V. 96, № 1. - P. 135- 148.

53. Banerjeea, T. Preparation, characterization and biodistribution of ultraflne chitosan nanoparticles / T. Banerjeea, S. Mitraa, A.K. Singhb, R.K. Sharma, A. Maitra // Int. J. Pharm. 2002. - V. 243, № 1-2. - P. 93-105.

54. Chang, S.F. Nonionic polymeric micelles for oral gene delivery in vivo / S.F. Chang, H.Y. Chang, Y.C. Tong, S.H. Chen, F.C. Hsaio, S.C. Lu, J. Liaw // Hum. Gene. Ther. -2004. V. 15, №5.-P. 481-493.

55. Kovarik, J.M-. Reduced inter- and intra-individual variability in cyclosporin pharmacokinetics from a microemulsion formulation / J.M. Kovarik, E.A. Mueller, J.B. Van Bree, W. Tetzloff, K. Kutz // J. Pharm. Sci. 1994. - V. 83, № 3. - P. 444-446.

56. Moutardier, V. Colloidal anticancer drugs bioavailabilities in oral administration models / V. Moutardier, F. Tosini, P. Vlieghe, L. Cara, J.R. Delpero, T. Clerc // Int. J. Pharm. 2003. - V. 260, № 1. - P. 23-38.

57. Gabizon, A.A. Pegylated liposomal doxorubicin: metamorphosis of an old drug into a new form of chemotherapy / A.A. Gabizon // Cancer Invest. V. 19, № 4. - P. 424-436.

58. Gelperina, S.E. Toxicological studies of doxorubicin bound to polysorbate co-coated poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles in healthy rats and rats with intracranial glioblastoma / S.E. Gelperina, A.S. Khalanskyb, I.N. Skidana, Z.S. Smirnovac, A.I.

59. Bobruskina, S.E. Severina, B. Turowskid, F.E. Zanellad, J. Kreuter // Toxicology Lett. -2002. -V. 126, №2.-P. 131-141.

60. Kwon, G.S. Physical entrapment of Adriamycin in AB block copolymer micelles / G.S. Kwon, M. Naito, M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai, K. Kataoka // J. Contrail. Rel. 1995. - V.12, № 2. - P.192-195.

61. Arshady, R. Microspheres, microcapsules and liposomes / R. Arshady. -London, 1999.-V. 1,2.-287 p.

62. Asselin, B.L. The three asparaginases. Comparative pharmacology and optimal use in childhood leukemia / B.L. Asselin // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. - V. 457. - P. 621-629.

63. Позднякова C.B. Влияние декстрана и поливинилпирролидона на функциональную активность фагоцитирующих клеточных систем // Дисс. канд. биол. наук. Новосибирск, 2001. - 136 с.

64. Barichello, J.M. Absorption of insulin from Pluronic F-127 following subcutaneous administration in rats / J.M. Barichello, M. Morishita, K. Takayama, T. Nagai // Int. J. Pharm. 1999. - V.184, № 2. - P. 189-198.

65. Sheikh, N.A. Delivery systems for molecular vaccination / N.A. Sheikh, M. Shamisi, W.J. Morrow // Curr. Opin. Mol. Ther. 2000. - V.2, № 1. - P.37-54.

66. Muller, R.H. Emulsions and Nanosuspensions / R.H. Muller. Stuttgart: Scientific Publishers, 1998. - 348 p.

67. Ghanem, G.E. Labelled polycyanoacrylate nanoparticles for human in vivo application / G.E. Ghanem, C. Jourban, R. Arnould, F. Lejeune, J. Fruhling // Appl. Radiat. Isot. 1993. - V. 44, № 9. - P. 1219-1224.

68. Torchilin, V.P. Polymeric contrast agents for medical imaging / V.P. Torchilin // Current Pharmaceutical Biotechnology. 2000. - V. 1, № 52. - P. 183-215.

69. Brigger, L. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis / L. Brigger, C. Dubernet, P. Couvreur // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002. - V. 54, № 5. - P. 631-651.

70. Torchilin, V.P. Amphyphylic vinyl polymers effectively prolong liposome circulation time in vivo / V.P. Torchilin, M.I. Shtilman, V.S. Trubetskoy, K. Whiteman,

71. A.M. Milshtein//Biochimica et Biophysica Acta.- 1994.- V.1195, № 1. p. 181-184.

72. Штильман, М.И. Амфифильные полимеры N-винилпирролидона / М.И. Штильман, И.И. Твердохлебова, М.Ю. Ярмыш, Е.В. Михайлова, A.M. Тсатсакис,

73. B.П. Торчилин, А. Ризос // Высокомолек. соед.- 1999. Т.41, № 5.- С.906-909.

74. Villemson, A.L. Self-assembling systems based on amphiphilic poly-N-vinylpyrrolidone and their interaction with model proteins / A.L. Villemson, E.V. Malykh, M.I. Shtilman, N.I. Larionova // Biochemistry. 2004. - № 2. - C.23-27.

75. Кусков, A. H. Синтез амфифильных полимеров N-винилпирролидона и акриламида различного строения / А. Н. Кусков, М. И. Штильман, A.M. Тсатсакис, В.П. Торчилин, И. А. Ям сков // Журнал прикладной химии. 2005. - Т. 78, вып. 5. - С. 822-826.

76. Штильман, М.И. Эпоксидсодержащий поли-№винилпирролидон / М.И. Штильман, В.Ю. Хвостова, Р.И.Ташмухамедов, Т.А. Головкова, A.M.Tsatsakis // Пластмассы.- 2001. № 7. - С.5-9.

77. Липатов, Ю.С. Справочник по физической химии полимеров / Ю.С. Липатов. Киев: Наукова Думка, 1984. - 374 с.

78. Wilson, G. An acyl radical cascade model for the total synthesis of lyconadin A / G. Wilson. Birmingham: Birmingham Young University, 2005. - 11 lp.

79. Фрейдлина, P.X. Радикальная теломеризация / P.X. Фрейдлина, Ф.К. Величко, С.С. Злотский и др. М.: Химия, 1988. - 288с.

80. Ito, К. Effect of Radical Scavenger on Initiation Efficiency / K. Ito // Journal of polymer science, part A-1. 1972. - V.10. - P.57-62.

81. Tsatsakis, A.M. Phytoactive polymers. New synthetic plant growth regulators / A.M. Tsatsakis, M.I. Shtilman // Plant morphogenesis. / Eds.K.Angelakis and Tran Thah Van.- Plenum.Publ Co.: New-York London.- 1993.- P.255-272.

82. Морган, П. Поликонденсационные процессы синтеза полимеров / П. Морган. Л.: Химия, 1970. - 448 с.

83. Малиновский, М.С. Окиси олефинов и их производные / М.С. Малиновский. М.:Химия, 1961. - 553 с.

84. Альберт, А. Константы ионизации кислот и оснований / А. Альберт, Е. Сержент. М-Л.: Химия, 1964.-180 с.

85. Петров, А.А. Органическая химия / А.А. Петров, Х.В. Бальян, А.Т. Трощенко. М.: Высшая школа, 1973. - 624 с.

86. Ташмухамедов, Р.И. Взаимодействие глицина с 4-метил-1-окса-4-азаспиро2,4.гептанкарбоксамидом / Р.И. Ташмухамедов, М.В. Клягина, В.Ю. Хвостова, М.И. Штильман // Вестник РУДН: Серия Экология и природоведение. - 2005. - С.75-78.

87. Ташмухамедов, Р.И. Поли-№винилпирролидон с боковыми аминокислотными группами / Р.И. Ташмухамедов, М.И. Штильман, В.Ю. Хвостова, М.В. Клягина, A.M. Tsatsakis, И.М. Шашкова // Высокомолекул.соедин., Серия А. -2005. Т.47, №6. - С.1-4.

88. Ташмухамедов, Р.И. Присоединение аминокислот к дизамещенным эпоксидам / Р.И. Ташмухамедов, М.И. Штильман, В.Ю. Хвостова, М.В. Клягина // ИзвВУЗов. Хими и хим.техн. 2006. - Т.49, № 1, С.93-95.

89. Крисс, Е.Е. Координационные соединения металлов в медицине / Е.Е. Крисс, А.С. Волченскова, А.С. Григорьева.- Киев, 1986.- 216 с.

90. Lee, V.A. Metal complexes of polymers with amino acid residues. Formation, stability and controlled biological activity / V.A. Lee, R.I. Musin, R.I. Tashmuhamedov, M.I. Shtilman, S.Sh. Rashidova // J.Contr.Rel.- 1990.-V.14, № 11.-P.61-70.

91. Мусин, Р.И. Фармакологическое исследование металлокомплексов ПВП / Р.И. Мусин, Р.Т. Туляганов, Х.У. Алиев // Синтез, свойства и применение полимеров на основе N-виниллактамов. — Ташкент, 1990. с.197-209.

92. Полинский А.С. Особенности комплексообразования между двухвалентным кобальтом и полиэтиленимином / А.С. Полинский, B.C. Пшежецкий // Полимер, амины: синтез мономеров, полимериз. и пути использ. в нар. х-ве.- М., 1980. С. 85-89.

93. Тагер, А.А. Физикохимия полимеров: Уч. пособие. / А.А. Тагер. М.: Химия, 1978.-544 с.

94. Zaflropoulos, A. In vitro induction of somatic muta, tions in human peripheral В lymphocytes / A. Zaflropoulos, M. Kandilogiannaki, C. Dahlenbord, C.A. Borrebaeck, E. Krambovitis // Int. J. Mol Med. 2000. - V.6 № 4. - P.475-484.

95. Zaflropoulos, A. Induction of antigen-specific isotype switching by in vitro immunization of human naive В lymphocytes / A. Zaflropoulos, E. Andersson, E. Krambovitis, C.A Borrebaeck // J. Immunol. Meth. 1997. - V. 200, № 1-2. - P. 181190.

96. Хвостова В.Ю. Водорастворимые металлокомплексы на основе производных поли-Ы-винилпирролидона // Дисс. канд. хим. наук. Москва, 2000. - 157 с.

97. Петров, Р.В. Иммуногенетика и искусственные антигены / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Р.И. Атауллаханов. М.: Медицина, 1983. - 255 с.

98. Сидельковская, Ф.П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров / Ф.П. Сидельковская. М.: Наука, 1970. - 150 с.

99. Химическая энциклопедия.-М.: «Большая Российская энциклопедия», Т.1-5.-1988, 1990, 1992, 1995, 1998.-622, 671, 638, 639, 783 с.

100. Справочник химика.-М.: Химия, 1984. Т. 4. - 448 с.

101. Карякин, Ю.В. Чистые химические реактивы / Ю.В. Карякин, И.И. Ангелов. 4 изд., перераб. Доп.-М.: Химия, 1974. - 408 с.

102. Райхардт, X. Растворители в органической химии / X. Райхардт. Д.: Химия, 1973.- 416 с.

103. Devarajan, R. Darsen's glycidic ester condensation reaction on poly(N-vinylpyrrolidone) / Devarajan R., Arunachalam V., Kumaraswamy M., Tajuddin I., Joghee T. J.// Of appl. Polym. Sci. 1992. - V. 44.- P. 1473-1475.

104. Ташмухамедов Р.И. Синтез и свойства металлокомплексов сополимеров виниллактамов и аллилглицидилового эфира с аминокислотными остатками // Дисс. канд. хим. наук.- Ташкент, 1987.-167 с.

105. Торопцева, А.А. Лабораторный практикум по химии и технологии ВМС / А.А. Торопцева, К.В. Белогородская, В.М. Бондаренко. Л.: Химия, 1972. - 414 с.