Алифатические и арилалифатические N-(аминоалкил)амиды. Синтез, свойства и биологическое действие тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Хоанг Дык Куанг

• Хоанг Дык Куанг
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Хоанг Дык Куанг

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Методы получения Л-замещенных аминоамидов

1.1.1. Получение аминоамидов введением ацильной группы в молекулу аминов

1.1.2. Получение аминоамидов аминированием амидов

1.1.3. Получение аминоамидов реакцией конденсации

1.2. Фармакологические свойства Л-замещенных аминоамидов

1.2.1. Взаимосвязь действия и структуры

1.2.2. Антиаритмические препараты на основе аминоамидов различной структуры и их классификация

1.2.3. Изучение взаимосвязи антиаритмической активности и структуры

Л—замещенных аминоамидов

ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез Л-(аминоалкил)амидов

2.1.1. Синтез Л-(аминоалкил)амидов арилалифатического ряда

2.1.2. Синтез Л-(аминоалкил)амидов с двумя третичными аминогруппами

2.1.3. Синтез Л-(аминоалкил)амидов оксиэтиленового ряда

2.2. Изучение биологического действия Л-(аминоалкил)амидов,

зависимость между строением и биологической активностью

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИТЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Алифатические и арилалифатические N-(аминоалкил)амиды. Синтез, свойства и биологическое действие»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Соединения, содержащие в своей структуре как амидную, так и аминную группы, обладают широким диапазоном биологической активности. Многие из них проявляют антиоксидантные, спазмолитические, седативные, анальгетические, местноанестезирующие, антиаритмические свойства и используются как лекарственные средства. Особое внимание следует уделить соединениям, проявляющим антиаритмическую активность, в связи с тем, что нарушения сердечного ритма наиболее часто являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Возможности практического использования большинства из существующих на данный момент средств для лечения и профилактики нарушений сердечного ритма, ограничиваются рядом нежелательных побочных эффектов и низкой терапевтической эффективностью при заболеваниях. Таким образом, особенно актуальной является задача по поиску новых малотоксичных и высокоэффективных антиаритмических средств на основе ^-замещенных аминоамидов, которые соответствовали бы современным требованиям, и разработка способов синтеза их новых производных.

Амиды аминокислот к настоящему времени исследованы подробно, тогда как аминоамиды типа моноацилированных полиаминов изучены пока недостаточно. Это особенно относится к аминоамидам с объемным заместителем и гетероатомом в спейсере, соединяющем функциональные группы.

Из этого следует, что разработка доступных препаративных способов синтеза ^-замещенных аминоамидов, а также выявление зависимости между биологическим действием и строением этих соединений являются важной задачей для поиска и создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского Института тонких химических технологий и.м. М.В. Ломоносова ФГБОУ ВО «Московский технологический университет», по теме № 53-329 «Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих алифатических и гетераалифатических соединений для решения проблем экологии и медицины».

Цель работы: разработка направленных препаративных способов получения новых Л-(аминоалкил)амидов, изучение их строения и биологического действия, а также выявление зависимости между структурой и активностью полученных соединений.

Научная новизна:

Разработаны общие принципы получения новых Л-(аминоалкил)амидов с различными заместителями в аминной, амидной группах и спейсере между ними, которые базируются на реакциях ацилирования аминоспиртов, триаминов и амидоэтоксиэтилирования диаминов.

Разработаны эффективные способы получения новых диаминоспиртов арилалифатического ряда, их Л-ацилированных и Л,0-диацилированных производных, основанные на раскрытии оксираннового цикла окиси стирола Л,Л-дизамещенными этилендиаминами с последующим Л- или N,0-ацилированием хлорангидридами ароматических кислот.

Разработан удобный препаративный метод синтеза новых диэтилентриаминов, на основе реакции аминоалкилирования

Л, Л-диалкилэтилендиаминов.

На основе реакции амидоэтоксиэтилирования вторичных этилендиаминов различными амидоэтоксиэтилтозилатами разработан препаративный способ синтеза Л-(аминоалкил)амидов оксиэтиленового ряда.

Среди новых полученных Л-(аминоалкил)амидов выявлены малотоксичные соединения, проявляющие высокую антиаритмическую активность. Установлены закономерности зависимости биологической активности от структуры данных соединений.

Научно-практическая значимость:

1. Разработаны новые доступные способы синтеза Л-(аминоалкил)амидов с различными заместителями в аминной, амидной группах и спейсере, соединяющем функциональные группы. Полученные соединения относятся к ацилированным диаминоспиртам арилалифатического ряда, ацилированным диэтилентриаминам и аминоамидам оксиэтиленового ряда.

2. Предложенные методы позволяют получать с хорошими выходами разнообразные Л-(аминоалкил)амиды, которые могут быть использованы для получения лекарственных препаратов.

3. Получены новые диаминоспирты арилалифатического ряда, Л-замещенные диэтилентриамины и 2-(2-амидоэтокси)этилтозилаты, которые использованы для получения труднодоступных Л-аминоалкиламидов.

4. Синтезированы ранее неизвестные типы Л-(аминоалкил)амидов алифатического и арилалифатического ряда с различными заместителями в аминной и амидной группах и переменной длиной алифатической цепи между ними. Среди новых полученных Л-(аминоалкил)амидов обнаружены малотоксичные соединения, проявляющие высокую антиаритмическую активность.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Метод получения диаминоспиртов арилалифатического ряда реакцией раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола Л,Л-дизамещенными этилендиаминами.

2. Препаративный способ синтеза диэтилентриаминов реакцией аминоалкилирования Л,Л-диалкилэтилендиаминов.

3. Модифицированные способы синтеза арилалифатических и алифатических аминоамидов ацилированием диаминоспиртов и диэтилентриаминов.

4. Способ синтеза Л-(аминоалкил)амидов гетераалифатического ряда реакцией амидоэтоксиэтилирования вторичных диаминов 2-(2-амидоэтокси)этилтозилатами.

5. Новые Л-(аминоалкил)амиды с объемным заместителем и гетероатомом в спейсере, соединяющем функциональные группы.

6. Биологическая активность синтезированных Л-(аминоалкил)амидов алифатического, арилалифатического и гетераалифатического рядов и установленные закономерности зависимости биологической активности от структуры данных соединений.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

Функционально замещенные полиамины обладают большой практической значимостью на что указывает обширный объем данных о фармакологических свойствах, существующих на сегодняшний день. Многие из этих соединений потенциально являются биологически активными веществами. В представленном литературном обзоре приведены данные описывающие способы получения и биологическое действие функционально замещенных полиаминов, включающих в свою структуру амидную группу.

1.1. Методы получения ^-замещенных аминоамидов

В настоящее время используемые методы получения Л-замещенных аминоамидов можно разделить на три основных вида, последовательно рассматривающиеся далее.

1.1.1. Получение аминоамидов введением ацильной группы в молекулу аминов

Ацилирование Л-замещенных диаминов является наиболее распространенным способом получения аминоамидов.

^ О ф N

Л,-- JL

тИ-)п R4' -N

Rl R1

Карбоновые кислоты [1], их хлорангидриды, ангидриды, а также эфиры [2, 3] используются в качестве ацилирующих агентов. Реакцию проводят в эфире, бензоле, хлороформе, тетрагидрофуране (THF) или без растворителя.

Серия аминоамидов (6) получена ацилированием соответствующих первичных диаминов кислотами в THF в присутствии этилхлорформиата (ClCOOEt) и N-метилморфолина (NMM) [4]. Выходы аминоамидов составляли 82-88%.

ноЮ

ClCOOEt

имм

N I

Вое

ТНК 12Ь

N

I

Вое

в—Я1

Я1 = Е^ Ви, Вп, руг1<1т-2-у1теАу1

Аналогично, соединения (7а-Ь) были превращены в соответствующие диастереомерные и энантиомерные бис-пролинамиды (9) с выходами 86-88% путем обработки ^защищенных производных пролина S-2 или R-2 в присутствии CЮOOEt / EtзN в ТHF при комнатной температуре [5].

Ацилирование ^замещенного диамина карбоновой кислотой также проводят в присутствии связывающих реагентов изобутилхлорформиата (ШCF) и NMM, выход продукта составил 81%. После подкисления полученного продукта в этилацетате получали гидрохлорид аминоамида (12) оксиэтиленового ряда с выходом 98 % [6].

XXX..«

Н2ы'

N

н

Ы' н

1. ШСБ, ЫММ, 81 %

2. НС1 / ЕЮ Ас, 98 %

Н

.Вое

ЫН

Я

о

г1

МН3С1

Реакции проводят с веществами, активирующими карбоксильную группу (например, дициклогексилкарбодиимид фСС), хотя в качестве ацилирующих агентов также часто используют замещенные ароматические кислоты [7].

Так, с хорошим выходом аминоамиды получали ацилированием 3- и 4-аминопиридинов замещенной бензойной кислотой (13) в присутствии DCC.

О /=\

О

х-О^

осс

Аминоамиды были получены ацилированием соответствующего диамина (16) с помощью ^-Вос-защищенных аминокислот, с использыванием DCC в смеси со вспомогательным нуклеофилом 1-гидроксибензотриазолом (HOBt), с выходами 78-93% [8].

О

но т^ МеО>

МеО

Н

И-Вос

Реакция карбоновой кислоты (19) и 1-метилпиперидин-4-амина (20) была проведена в присутствии 2-(1Н-бензотриазолил-1)-1,1,3,3-тетраметилмочивины гексафторфосфата (НВТи) в ^метил-2-пирролидиноне (NMP). Выход составил 88% [9].

Индол-2-карбамиды (24) с выходом 80-85% были получены при ацилировании диаминов ароматическими кислотами в присутствии замещенной мочевины [10].

O

RJ

(22)

R2

+

х0-0

-а

.та

TBTU, DIPEA

DMA, П, 80-85%

п=0 ; 2 X = О, КМе

(23)

R3

R3

X

Ацилирование полиаминов карбоновыми кислотами большой молекулярной массы проводят под давлением при нагревании [11]. Так, бис^-(3-диметиламинопропил))октанамид был синтезирован ацилированием бис(3-(^К-диметиламинопропил)амина октановой кислотой при температуре 200оС (выход 72%).

I V N V N

N

Н

200°С

/

N

СН3(СН2)5СН2СООН

\

N

' ' I

Для синтеза определенного конфигурационного изомера или при получении содержащих функциональные группы в гетероцикле аминоамидов гетероциклического ряда используются в качестве ацилирующих агентов сложные эфиры. Реакцию проводят с выходом около 50% без растворителя при нагревании [12, 13] или с выходом 80-90% в хлороформе [14].

H3C'ôXN

R = Me, Et

H4C " N

В этой реакции обычно используются метиловые и этиловые эфиры карбоновых кислот.

Согласно другой публикации, авторы [15] описывали, что две первичные аминогруппы полиаминов были превращены в соответствующие ацетамиды ацилированием их 2.2-кратным избытком фенилацетата в ацетонитриле. Выходы составили 41 - 50%.

HoN

CH.CN

n=0, 1

О

H

Диамины в мягких условиях ацилируются ангидридами кислот. Реакцию проводят в THF или в этаноле при 20-25оС с выходом 80-90% [16]. Эта реакция особенно часто применяется для полиаминов, содержащих и другие функциональные группы [17].

N-R"

Чаще всего хлорангидриды карбоновых кислот применяются как ацилирующие агенты. Реакцию проводят в безводных органических

растворителях, а также в водно-щелочной среде по способу Шоттена-Баумана [18].

гидроксигруппу, авторы [19] разработали модифицированный метод по способу Шоттена-Баумана ^ацилирования диаминоспиртов. Использовались хлорангидриды ароматических кислот, реакцию проводили в смеси растворителей вода - бензол в присутствии ^ОН в качестве акцептора хлороводорода. Выходы аминоамидов составили 53-90%. Прямое N,0-диацилирование аминоспиртов в тех же условиях приводило к аминоамидоэфирам с выходом 42%.

Часто проводят ацилирование полиаминов в органических растворителях в присутствии сильных органических оснований в качестве акцептора хлороводорода. Гетероциклический диамин (41) реагиривовал с хлорангидридами карбоновых кислот в THF в присуствии триэтиламина (TEA) с выходами 53-75% [20].

Для получения производных аминоамидов, содержащих

о.

ЯСОСМ, 5% ад. №ОН

огЯСОС!,

Я: Ме ; РЬ ; 4-Ж)2РЬ ; Н

Аминоамид (47) синтезировали с высокими выходами при ацилировании вторичного амина дихлорангидридом дикарбоновой кислоты в присутствии триэтиламина в THF с последующим удалением Вос-защитных групп трифторуксусной кислотой (TFA) [21]. С1

Вое

Вос-Ы НТчГ +

¿ос

Ш

По этому методу в сухом хлороформе получали аминоамиды пирролидинового ряда (50) [22].

Я

АН5

[\м-с2н5 + СЬ ^"'СН2КН2

н

СХ н

-N-

Я

НН2

С II

о

С высоким выходом авторы [23] получили целевой аминоамид, проведя ацилирование при комнатной температуре хлорангидридами кислот в течение 2 часов.

Однако, при получении аминоамидов ацилированием диаминов, аминоамиды могут сами, по-видимому, выступать в качестве акцепторов хлороводорода, так как в молекуле содержится сильный основный центр (третичная аминогруппа, как правило). В этом случае возможно получать гидрохлориды аминоамидов в одну стадию:

Гидрохлорид ^-(2-диэтиламиноэтил)-4-нитробензамида получали в сухом дихлорэтане из 4-нитробензоилхлорида и 2-диэтиламиноэтиламина

Аминоамиды (56) с хорошими выходами были синтезированы авторами [25] ацилированием полиаминов (55) хлорангидридами замещенных пропионовых кислот при температуре 0оС в диэтиловом эфире.

з

| • НС1

[24].

О

К5ч Г

■Ш42

ОН

Л.

С1

НЫ-е7)« 55

з

ог 80С12 Я

Е^О, 0°С

О

Я1; Я2; Я3; Я4 = А1к; хус1оа1ку1; Аг Я5 = Н, А1к, СН2(СН2)пКЯ42 и—1; 2

Одной из наиболее интересных реакций ацилирования полиаминов является модификация галоформной реакции [26]. Аминоамид (59) образуется в результате реакции триамина (57) с трихлорметилкетоном (58). Реакция протекала при кипении в THF в течение 3 часов с выходом 41%.

Одним из перспективных методов получения разветвленных аминоамидов является реакция аминоспиртов с нитрилами в присутствии сильной неорганической кислоты (реакция Виланда-Риттера) [27], которая получила распространение при синтезе Л-замещенных амидов и азотсодержащих гетероциклов. В качестве катализаторов в реакции Риттера, наряду со 100%-ной дымящей серной кислотой, могут быть применены 85-96%-ная серная кислота, смесь серной и фосфорной кислот, бензолсульфокислота, другие кислоты и их смеси. Применение трифторметансульфокислоты значительно повышает выход реакции [28].

Природа катализатора оказывает существенное влияние на температурный режим реакции. Так, при использовании серной кислоты реакция протекает при 40-80 оС, а в случае муравьиной кислоты реакционную массу необходимо кипятить.

В зависимости от природы реагирующих компонентов возможно проведение синтеза как при низкой (0 оС) температуре, так и при нагревании до 90-175 оС под давлением.

\

Большое значение в реакции Виланда-Риттера имеет растворитель. В качестве растворителей чаще всего применяют уксусную и трифторуксусную кислоты, дибутиловый эфир и хлористый метилен. При использовании муравьиной кислоты, диоксана, четырёххлористого углерода и гексана выход амида значительно снижается. Отмечено также, что в метиловом и этиловом спиртах реакция не идет совсем [29].

Описаны реакции спиртов и олефинов с различными нитрилами. Широко используются нитрилы алифатических одноосновных насыщенных и ненасыщенных, ароматических, двухосновных (малеиновой, адипиновой, малоновой, терефталевой) и других кислот [30].

В литературе имеются данные о получении аминоамидов из 1-фенил-3-пиперидинопропанола [31], дифенил-(2-пиперидиноэтил)карбинола [32] и других гетероциклических аминоспиртов (60) [33].

Я. рн к МТС(0)СТЬ

СН3СЫ

Н2804

Я = Мс. Е1. Ви

Проведена серия работ по получению аминоамидов (64) арилалифатического ряда [34-40]. Установлены оптимальные условия проведения реакции и показано, что параллельно с основным продуктом реакции, ^-замещенным аминоамидом, образуется ряд побочных соединений: незамещенный амид и непредельные соединения.

ОН

Я

-(СНАЯ'

Н2804

я

я (62)

МТСОТГ'

—(СН2)ПЯ' я (64)

Я = Н,Ме, Е1, Ви;

Я' = 1ЧНМе, 1ЧНЕ1;, 1ЧНРг, ТЧНВи. КНСбН1Ь ТЧНВги

КМе2, Ш12! ТЧС4Н80. ТЧС5Н10: Я" = Мс. Е1. Ви. РН:

Я'" = Н. Мс. СН=СН2. РН. Вп. ОВп; п = 1 - 8

Значительное влияние на состав образующихся продуктов реакции оказывает структура спирта и, особенно, характер заместителей при карбинольном атоме углерода. Влияние на выход продукта длины углеводородной цепи аминоспирта сказывается слабее (табл. 1) [34-36]. Однако введение гетероатомов в углеводородную цепь снижает стабильность исходных аминоспиртов в сильнокислой среде и выход аминоамидов уменьшается [37].

В зависимости от строения нитрилов их поведение в реакции Риттера различно. Так, синильная кислота, ацетонитрил, нитрил фенилуксусной кислоты образуют амиды как со вторичными, так и с третичными спиртами, а бензонитрил и феноксиацетонитрил реагируют только со вторичными аминоспиртами. В остальных случаях образуются непредельные соединения [38-41] (табл. 2) .

Таблица 1. Зависимость выхода аминоамидов (64) в % от структуры исходного аминоспирта (62) = Р^ = Ме)

NMe2 NEt2 ^зНю

п

R 1 2 3 1 2 2 2

Н 73 67 49 60 63 59 52

Et 26 25 25 43 29 23 22

Таблица 2. Зависимость выхода аминоамидов (64) в % от природы нитрила

(^ = NMe2; = Р^ п = 2)

R К"

Н Ме Ph Вп PhOCH2

Н 52 67 42 42 22

Et 62 25 0 51 0

1.1.2. Получение аминоамидов аминированием амидов

Широко применяемым примером подхода к получению аминоамидов данным способом является аминирование гидроксильной группы в составе гидроксиамидов [42], которое проводится в водном растворе при 100^ или в уксусной кислоте при нагревании до 75

Я

V

о

н

N ОН

п

Я,

+

Н

'п

О

Установлено, что согласно этой схеме аминоамиды образуются лишь применяя вторичные амины. С первичными аминами реакция идет дальше, давая бисаминоамид:

Я

У

о

н

N.

,он

я

+ МеТЧН2

У

о

н

N.

N.

Н .К

У

о

Я = РЬ, Вп, РЬ(СН2)з

Для активации гидроксильной группы, авторы [43] превращали амидоспирт в метилсульфонилоксиамид, затем проводили аминирование с образованием амино а-лактама с выходом 70-90%.

Меч

N-

Ме^

Н

Г

"о

О

н

1. МяС1,

СН2С12, 0°С, 0.5И

2. ВпШ2, Т7ТГ

50-60°С, 64 Ь

Ме

Ме44

С'//-

н

(71) ОН

н

(72) №ТВп

Также обработка спирта (73) метансульфоновым ангидридом привело непосредственно к образованию циклической соли (75). Аминированием

соли (75) аминами и диаминами получены соответствующие производные с высокими выходами [44, 45].

О

RO

N

чОН

1. Ms2O, EtзN СН2С12, 0-25оС

2. СНС13, 25оС

(73)

О

RO

N

>'OMs

(74)

О

ВпО

О

НШ.^2 (76)

N

ВпО

СН^

(77)

N

(75)

MsO

Я= Н, Вп

R1 = Н, Ме, Et, Вп

R2 = ¿-Ви, Et, Ph, Вп

R3 = Me п = 0 ; 1

Н

R3 = Ме, R3+R3 = СН2СН2

-И-

Н N.

О

(78)

О

RO

N

I п I

N

R3

R3

(79)

OR

Аминированию подвергаются также ацилкетимины (80) [46], Я.

т

о

N Аг

Аг

хлорамиды (83) [47],

Я

Н

ТУ

о С1

Я"

н .к

о

.Аг "Аг

N1^

Я

т

н

N.

.Я"

о

Обработка ^бромалкиламидов (86) избытком первичных диаминов при кипении этанола давала полиаминоамиды (87) с выходом 49-68% [48].

№Т,

осн

но

осн

еюн

но

П н щ

п=0, т=2 п=1, т=1

Было разработано аминирование бромамида (88) морфолином в присутствии К2СО3 и К1 в диметилсульфоксиде (DMSO), выход продукта (90) до 42% [49].

Вг К2С03, К1, (88) БМ80, 90°С, 16Ь

Описан метод получения аминоамидов через ^-этиленимиды кислот

[50]. ^этиленимиды, имеющие электроноакцепторные заместители у атома

азота (так называемые "активированные" ^-этиленимиды) легко раскрывают

азиридиновый цикл при взаимодействии с аминами.

О

КЕШН

/X/

NRR'

Существует метод синтеза 5-^-ариламино)пирролидин-2-онов реакцией окислительного сочетания первичных ароматических аминов с избытком

2-пирролидинона, используя наночастицы оксида меди (II) (CuO) и трет-бутилгидропероксида (^BuOOH) в качестве катализатора. Выход продуктов составил 30-76% [51].

Аг-ЫН2 + / \ СиО (20 то1%) ^ Агч

\ /^О ¿-ВиООН (4 щиЫ* -О

Ш) н 15 Ь, 80°С Н

1.1.3. Получение аминоамидов реакцией конденсации.

Конденсация формальдегида с аминами и первичными амидами является наиболее распространенным способом получения аминоамидов [52].

Н

к Шг Я. .К. .Ж,

V

+ сн2о +

6 О

Реакцию проводят в обычных условиях по Манниху. Установлено, что выходы аминоамидов значительно зависят от кислотности амидов и основности аминов, вступающих в реакцию.

Кроме формальдегида, также в реакции конденсации можно использовать и ароматические альдегиды, позволяющие получать арилалифатические аминометиламиды [52].

О Аг'

АгС(ЖН2+ АГ'СНО + нф --

Н

О

Аминоамид (106) был получен конденсацией 5-оксокарбоной кислоты с гидрохлоридом О-метилгидроксиламина ^Н20Ме^НС1) в уксусной кислоте (АсОН) при 160 °С в течение 7 часов, с последующим удалением защитной карбоксибензильной группы (Cbz) водородом в присутствии катализатора Pd/C в метаноле [53].

Ъ НС1 Ш2ОМе АсОН

Н

Четырехкомпонентная конденсация Уги, открытая в 1959 году, заключается во взаимодействии изоцианидов, карбонильных соединений, аминов и органических/неорганических кислот [54].

Так, конденсацию 2-формилиндола, п-толуидина, коричной кислоты и циклогексилизоцианида проводили в метаноле при кипении растворителя 24 ч, получая Уги-аддукты с 86% выходом [55].

-сно

МеОН

О

РИ'

он

Аналогично, аддукты Уги были получены реакцией замещенных 2-хлорхинолин-3-карбоксальдегидов (1 ммоль), аллиламина (1.2 ммоль), изоцианидов (1 ммоль) и уксусной кислоты (1.2 ммоль) в метаноле при комнатной температуре в течение 12 ч с выходом 89% [56].

СШ)

МеОН

(Ш)

Симметричные бис(аминоамиды) были синтезированы исходя из

четырехкомпонентной конденсации Уги. Использование 2-гидроксиметил-бензойной кислоты, необходимо, чтобы подавить конкурирующую реакцию расщепления продукта Уги, для повышения выхода и упрощения стадии очистки [57].

Пиперазин или 1,4-диазепан были обработаны двойным избытком 2-гидроксиметилбензойной кислоты, изоцианидами и параформальдегидами в метаноле при кипении растворителя, получили желаемые продукты с 3682% выходами.

Важно подчеркнуть, что 2-гидроксиметилбензойная кислота служит «ловушкой» для нитрил-иона, как в обычной реакции Уги. Затем эта кислота подвергается внутримолекулярной циклизации, в результате которой остается только один атом кислорода в продукте и выделяется ароматический лактон фталида [57].

симметричных вторичных диаминов с помощью двойной

о

в

(123)

О.

я

(124)

Я

Проанализировав вышеизложенный материал можно отметить, что большинство известных методов получения аминоамидов не универсальны. Это связано либо с ограничениями, свойственными тому или иному методу синтеза, либо с доступностью ряда исходных веществ. Так, аминированием амидов получают разветвленные аминоамиды с самой различной углеродной цепью между функциональными группами. При получении аминоамидов ацилированием диаминов, содержащих углеводородную цепь различной длины и включающих в себя гетероатомы, основные синтетические сложности связанны с синтезом несимметричнозамещенных Л-алкилполиаминов.

1.2. Фармакологические свойства ^-замещенных аминоамидов

1.2.1. Взаимосвязь действия и структуры

Л-замещенные аминоамиды проявляют разнообразную биологическую активность [58].

Аминоамиды замещенных бензойных кислот являются классом, обладающим ценными нейролептическими или антипсихотическими свойствами, используемым при лечении больных шизофренией и прочих заболеваний психики [59]. «Ремоксиприд» (125) - это типичный препарат-представитель этого класса [60].

Молекулу (125) модифицируют для того, чтобы увеличить активность и снизить побочные действия. Основные части молекулы заменяются: заместители у атома азота, длина и разветвленность углеводородной цепи, заместители в ароматическом кольце.

Авторами работы [17] рассмотрены нейролептические свойства ряда монозамещенных по бензольному кольцу производных бензамида, имеющих при амидном азоте бутил-1-пиперазинил-1,2-бензимидазольный заместитель

Из ряда соединений, изученных за последнее время, высокоактивным и лишенным побочных действий оказался препарат 2-амино^-(4-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)бутил)бензамид ^ = 2-№Н2, ^ = И).

Вг

(125)

Щб).

В качестве антимиметических средств и, потенциально, в качестве лекарственных препаратов могут рассматриваться бензамиды (127, 128) [61].

R', R" = H, Hal; R''' = A' = алкил; A'' = ацил

Также изучено воздействие конформации гетероциклической аминной части на антипсихотическое действие аминоамидов (129-130) [62].

Известно, что блокировка рецепторов разных структур мозга, чувствительных к дофамину, является выражением действия препаратов с антипсихотическим действием. Исходя из этого, для взаимодействия нейролептиков с дофаминовыми рецепторами важным является расстояние между активными группами препаратов и, соответственно, их конформация. Так же, тот факт, что соединение (129) наиболее активно в транс-конформации (расстояние между атомами азота амидной группы и пиперазинового фрагмента ~ 11.7 А близко к расстоянию между активными областями рецептора) говорит в пользу этого заключения. Тот конформер, в котором пиперазиновый и амидный фрагменты находятся в диэкваториальном положении (в этом случае расстояние между фрагментами - 11.83 А), является наиболее активным из четырех конформеров (130).

Эффективный поиск антидепрессантов [63] проведен в ряду бензамидоаминов (131).

N=\

"О

СШ)

Я'

№Т(СН2)П>Ж2

~ N N11"; N О

Изучена связь биологической активности Л-замещенных аминоамидов с физико-химическими свойствами и их структурой. Показано влияние расстояния между функциональными группами, заместителем и природой аминогруппы на выраженность антидепрессантного действия соединений. Было выяснено, что для указанной биологической активности оптимальными являются: длина цепи, соответствующая трем метиленовым звеньям, наличие в бензольном кольце хлора в и-положении, а в качестве аминогруппы -морфолин.

Способность образовывать псевдоциклы благодаря внутримолекулярной водородной связи является определяющим фактором в проявлении антидепрессантного действия у аминоамидов. Активность выше тогда, когда выше прочность связи. Основность аминогруппы не оказывает влияния на антидепрессантную активность. Была проведена работа по синтезу и изучению антиконвульсантной активности производных 2-амино-3-гидрокси-пропанамида и 2-аминоацетамида [64].

4-Аминопиримидины, включающие Л-замещенную амидную группу являются ингибиторами ВИЧ-1 [65].

Я', Я" = Н, Ме

Соединения содержащие заместитель с метиловым или оксиэтиле новым фрагментом проявляют высокую ингибиторную активность, Данный факт был выяснен при варьировании различных заместителей при амидном атоме азота, однако ингибиторная способность значительно снижается при использовании 3-пропилацетамидного заместителя. При использовании удлиненного на два метиленовых звена аналога вместо заместителя с оксиэтиленовым звеном, соединение (132) также активно, но введение заместителя с тремя оксиэтиленовыми звеньями приводит к полной потере антивирусной активности. Водород не снижает антивирусную активность соединения при замене им метильной группы при амидном атоме азота. Замена водорода аминной группы на метил приводит к полной потере антивирусной активности, что указывает на критическую роль NH-аминной группы во взаимодействии с мишенью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хоанг Дык Куанг, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Nicolas A., Guy P., Andre. S.N. New 2,3-diaminopropionic acid inhibitors of AGE and ALE formation // Org. Biomol. Chem. - 2013. - V.11. -P. 773-780.

2. Патент США 4990619. Porazoline derivatives / Morinaka Y., Nishi H., Watanabe T., Yuki S. - 1991.

3. Патент Европа 299407. Antiarrhythmic 1-H-Pyrazole-1-alkanamides, processer for their preparation and their pharmaceutical compozition and use / Bailey D M. - C.A. - 1989. - V. III. - 7396 C.

4. Zhiyong G., Chiyu W., Ye S., Qingchuan Z., Zhiguang S., Zaiqun L. Novel chiral bifunctional L-thiazoline-amide derivatives: design and application in the direct enantioselective aldol reactions // Tetrahedron. - 2014. V. 7(9). - P. 1827-1835.

5. Vladislav G., Alexander S.K., Edward F.V., Sergei G.Z. (1,2-Diaminoethane-1,2-diyl)bis(N-methylpyridinium) salts as a prospective platform for designing recyclable prolinamide-based organocatalysts // J. Org. Chem. -2015. - V. 80(19). - P. 9570-9577.

6. Hiroyuki Suzuki, Ayaka Kanai, Tomoya Uehara, Francisco L. Guerra Gomez, Hirofumi Hanaoka, Yasushi Arano. Facile synthesis and evaluation of C-functionalized benzyl-1-oxa-4,7,10-triazacyclododecane-N,N',N''-triacetic acid as chelating agent for 111In-labeled polypeptides // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - V. 20(2). - P. 978-984.

7. Wilkerson W.W., Akamike E., Cheatham W.W., Hollis A.Y., Collins R.D., DeLucca I., Lam P.Y.S. HIV Protease Inhibitory Bis-benzamide Cyclic Ureas: A Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis // J. Med. Chem. -1996. -V. 39(21). - P. 4299-4312.

8. Paula G., Maria J.A., Manuela R., Nuno V., Zelia A., Jim I., Paula C., Jose M., Rui M. Synthesis of imidazolidin-4-one and 1H-imidazo[2,1-a] isoindole-

2,5(3H,9bH)-dione derivatives of primaquine: scope and limitations // Tetrahedron. - 2004. - V. 60(26). -P. 5551-5562.

9. Masahiro M., Misayo S., Tsuyoshi U., Hideya M., Atsuhiko Z., Colin O'B., Jason B., Nick S. Integrated Cross-Coupling Strategy for an а-Carboline-Based Aurora B Kinase Inhibitor // J. Org. Chem. - 2015. - V. 80 (3). - P. 15641568.

10. Zhiguo L., Longguang T., Heping Z., Tingting X., Chenyu Q., Suqing Z., Yugui G., Jian-Peng F., Yali Z., Guang L. Design. Synthesis and structure-activity relationship study of novel indole-2-carboxamide derivatives as antiinflammatory agents for the treatment of sepsis // J. Med. Chem. - 2016. -V. 59(10). - P. 4637-4650.

11. Патент США 2014/0080708. Agricultural and detergent compositions containing a tertiary amide as adjuvant or as surfactant / Brugge. K.B., Hamme K M. - 2014.

12. Morgan Th.K., Lis Jr.R., Lumma W.C., Nickisch Jr.K., Wohl R.A., Phillips G.B., Gomez R.P., Lampe J.W. Synthesis and cardiac electrophysiological activity of N-substituted-4-(1#-imidazol-1-yl)benzamides - new selective class III agents // J. Med. Chem. - 1990. -V. 33(4). - P. 1091-1097.

13. Lumma W.C., Wohl Jr. R. A., Davey D.D., Argentiery T.M., De Vita R.J. Rational design of 4-[(methylsulfonyl)amino]benzamides as class III antiarrhythmic agents // J. Med. Chem. - 1987. - V. 30(5). - P. 755-758.

14. Nizova I.A., Krasnov V.P., Levit G.L., Kodess M.I. Synthesis of (2s,4s)-4-phenylamino-5-oxoproline derivaties // Amino Acids. - 2002. - V. 22. - P. 179186.

15. Sebahat U., Alex R.K., Merja R. H., Petri A T. Jouko J.V., Janne W. Selective acetylation of primary amino groups with phenyl acetate: simple conversion of polyamines into N,N'-diacetyl derivatives // ARKIVOC. - 2015. - V. 2015(7). - P. 42-49.

16. Krakowiak K.E., Bradshaw J.S., Izatt R.M., A New Building Block Method to Synthesize Symmetrical and Asymmetrical Per-N-alkyl-Substituted Polyaza-Croun Compounds // J. Org. Chem. - 1989. - V. 54(17). - P. 4061-4067.

17. Norman M.H., Rigdon G.C., Hall W.R., Navas F. III. Structure-Activity Relationships of a Series of Substituted Benzamides: Potent D2/5-HT2 Antagonists and 5-HT1a Agonists as Neuroleptic Agents // J. Med. Chem - 1996. -V. 39(5). - P. 1172-1188.

18. Agwada V.C. Potential central nervous system active agents. 3. Synthesis of some substituted benzamides and phenylacetamides // J. Chem. Eng. Data - 1984. -V. 29(2). - P. 231-235.

19. Иванова А.И., Борисова Н.Ю., Борисова Е.Я., Федорова Г.А., Васильева Г.А., Афанасьева Е.Ю., Арзамасцев Е.В., Самарова О.С. Синтез и биологическая активность Л-(2-аминоэтил)-Л-(2-ацилоксициклогексил)-карбоксамидов циклогексанового ряда // Изв. АН.. Сер. хим. - 2015. - V. 1. -P. 92-98.

20. Mohammad G.R., Rabiul I.Md., Mcsbaliuddin A.A., Hossions M.L. Synthesis of some NH-Derivatives of ciprofloxacin as antibacterial and antifungai agents // Bangladesh J. Pharmacol. - 2011. - V. 6. - P .8-13.

21. Lijun T., Di W., Xin W., Xin D., Keli Z. A novel carbazole-based

2+

ratiometric fluorescent sensor for Zn recognition through excimer formation and application of the resultant complex for colorimetric recognition of oxalate through IDAs // Tetrahedron. - 2014. - V. 70(47). - P. 9118-9124.

22. Kung H.F., Kasliwal R., Pan S., Kung M.P., Mach R.M. Dopamine D-2 receptor imaging radiopharmaceuticals: synthesis, radiolabeling and in vitro binding of (R)-(+)- and (S)-(-)-3-iodo-2-hydroxy-6-methoxy-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]benzamide // J. Med. Chem. - 1988. - V. 31(5). - P. 10391043.

23. Eisenhut M., Hull W. E., Mohammed A., Mier W., Lay D., Just W., Gorgas K., Lehmann W. D., Haberkorn U. Radioiodinated N-(2-

diethylaminoethyl)benzamide derivatives with high melanoma uptake: Structure-affinity relationships, metabolic fate, and intracellular localization // J. Med. Chem. - 2000. -V. 43(21). - P. 3913-3922.

24. Патент Европа 0049071B1. Л-Arylbenzamide derivatives / Burow K.W. Jr.- 1981.

25. Патент США 6172262. Amphiphilic agents for membrane protein solubilization / McQuade D.T., Samuel H.G. - 2001.

26. Han X., Li C., Mosher M.D., Rider K.C., Zhou P., Crawford R.L., Fusco W., Paszczynski A., Natale N.R. Design, synthesis and biological evaluation of a novel class of anticancer agents: Anthracenylisoxazole lexitropsin conjugates // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - V. 17. - P. 1671-1680.

27. Ritter J.J., Kalish J. A new reaction of nitriles. II. Synthesis of t-carbin-amines // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - V. 70. - P. 4048-4050.

28. Бородаев С.В., Зубкова О.В., Лукьянов С.М.. Синтез пиримидинов из винилхлоридов и нитрилов реакцией Риттера // Журн. Opган. Xимии. -1988. - Т. 24. - № 11. - С. 2330-2332.

29. Glikmans G., Torck B., Mellin M., Coussemant F. Ritter reaction between isobutene and acrylonitrile // Bull. Soc. Chim. France - 1966. - V. 4 - P. 1376-1383.

30. Lee Lester T.C., Pearsce E.M. New Polyamides via Ritter reaction // J. Polym. Sci. - 1971. - Part A I. - V. 9. - № 2. - P. 557-561.

31. Патент США 2778835. Synthesis of 1-Benzamido-1-Phenyl-3-piperidinopropane / Poland A. - C.A. - 1958. - V. 52. - 12930b.

32. Prajsnar B. Proby identyfickacji aromatycznych alkoholi II i III-rzedo-wych w postaci N-postawionych amidow // Chem. Anal. - 1963. - V. 8. - P. 255259.

33. Загоревский В.А., Лопатина К.И. Исследование в ряду пирана, его аналогов и родственных соединений. III. 1-метил-4-алкил-4-аминопиперидины // Журн. Oбщ. Химии. - 1963. - Т. 33. - C. 2525-2528.

34. Черкасова Е.М., Борисова Е.Я. Синтез новых жирноароматических аминоамидов // ДАН СССР. - 1967. - Т. 172. - С. 1350-1353.

35. Борисова Е.Я., Зайцева М.Г., Рубцов И.А., Черкасова Е.М. Аминоамиды. IV. Синтез 1-диалкиламино-2-алкил-2-фенил-2-ациламиноэтанов и 1- диалкиламино-4-алкил-4-фенил-4-ациламинобутанов // Журн. Орг. Химии. - 1969. - Т. 5. - Вып. 2. - С. 1056-1058.

36. Борисова Е.Я., Лободина В.Т., Зайцева М.Г., Черкасова Е.М. Аминоамиды III. 1-диалкиламино-3-фенил-3-ациламинопентаны // Журн. Орг. Химии. - 1969. - Т. 5. - Вып. 2. - С. 284-288.

37. Патент РФ 2128163. Арилалифатические аминоамиды феноксиуксусной (замещенных феноксиуксусных) кислот, обладающие антиаритмической, местноанестезирующей и анальгетической активностью / Е.Я. Борисова, Е.В. Арзамасцев, П.В. Головков, М.И. Черкашин, Н.Ю. Борисова, И.А. Елисеева, И.Л. Попова. - 27 Марта, 1999.

38. Борисова Е.Я., Лукашова Л.А., Козленкова Р.В., Мариева Т.Д., Черкасова Е.М. Синтез жирноароматических аминоамидов пентанового ряда // ЖВХО им. Д. И. Менделеева. - 1974. - № 4. - С. 225-228.

39. Борисова Е.Я., Рубцов И.А., Ботова Л.А., Лукашова Л.А., Черкасова Е.М. Синтез жирноароматических аминокетонов, аминоспиртов и аминоамидов на основе капролактама // Изв. ВУЗов. Сер. хим. и хим. технол. - 1977. - Т. 20. - № 3. - С. 366-370.

40. Борисова Е.Я., Черкасова Е.М., Булгакова Е.И., Аминоамиды. VII. Синтез аминоамидов гептанового и нонанового рядов // Журн. Орг. Химии. -1972. - Т. 8. - Вып. 6. - С. 1157-1160.

41. Борисова Е.Я., Васильева Т.Т., Лукашова Л.А., Минаева С.В., Черкасова Е.М. Синтез аминоамидов и аминоспиртов из 1,1,1,7-тетра-хлоргептана // Журн. Орг. Химии. - 1975. - Т. 11. - Вып. 5. - С. 943-945.

42. Banfield J.E., Brown G.M., Davey F. M., Davis W., Ramsey T. M. N-Acylderivatives of aromatic ketimines // Australian J. Sci. Research. - 1948. - P. 330-342.

43. Thomas J.F., William W.M., Jr., Richard N.D., Bruce A.P. Synthesis of N-Methyl-N-{(1 S)-1 -[(3R)-pyrrolidin-3-yl]ethyl}amine // J. Org. Chem. - 2003. -V. 68(25). - P. 9612-9617.

44. Lambert T.N, Chittamuru S., Jacobs H.K., Gopalan A.S. New methodology for the preparation of 3-hydroxy-2-pyridinone (3,2-HOPO) chelators—reaction of amines with a novel electrophilic 3,2-HOPO precursor // Tetrahedron Lett.. - 2002. - V. 43. - P. 7379-7383.

45. Harrington J.M., Chittamuru S., Dhungana S., Jacobs H.K., Gopalan A.S., Crumbliss A.L. Synthesis and iron sequestration equilibria of novel exocyclic 3-Hydroxy-2-pyridinone donor group siderophore mimics // Inorg. Chem. - 2010. - V. 49. - P. 8208-8221.

46. Hoover F.M., Stevenson H.B., Rotrock H.S. Reactions of isocyanic acid with carbonyl compounds // J. Org. Chem. - 1963. - № 7. - P. 1825-1830.

47. Сицунь Ван, Борисова Е.Я., Головков П.В., Бурделев О.Т., Черкашин М.И., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу N-замещенных аминоамидов // Журн. Opг. Xимии. - 1995. - Т. 31. - № 8. - C. 1169-1172.

48. Ramiandrasoa, F.; Milat, M.L.; Kunesch, G.; Chuilon, S. A new

1 8

regioselective synthesis of N and N -monoacylated spermidines // Tetrahedron Lett. - 1989. - V .30(11). - P. 1365-1368.

49. Mohamed S. A. Elsayed, Matthias Zeller & Mark CushmanSynthesis of indolo[4,3-bc]phenanthridine-6,11(2H,12H)-diones using the schiff base-homophthalic anhydride cyclization reaction // Synth. Commun. - 2016. - V. 46. -№ 23. - P. 1902-1908.

50. Вальтер Р.Э., Вальтер С.П., Киття А.Э. Синтез местных анестетиков на базе дикетонов. Кольчато-цепная изомерия в ряду N-диалкиламинаэтиламидов // Журн. Opг. Xимии. - 1968. - Т. 4. - C. 445-452.

51. Priyadarshini S., Amal J.P.J., Lakshmi K. M. Copper catalyzed oxidative cross-coupling of aromatic amines with 2-pyrrolidinone: A facile synthesis of Л-aryl-y-amino-y-lactams // Tetrahedron. - 2014. - V. 70(36). - P. 6068-6074.

52. Kaskhediker S.G., Triredi P., Abolare G.T., Gaud R. S. Synthesis and properties anthranilamide // Indian Drugs. - 1991. - V. 28. - № 5. - P. 445-452.

53. Hiroaki Ishida y, Shinya Kimura y, Noriyuki Kogure, Mariko Kitajima, Hiromitsu Takayama. Total synthesis of (±)-lycoposerramine-R, a novel skeletal type of Lycopodium alkaloid // Tetrahedron. - 2015. - V. 71(7). - P. 51-56.

54. Ugi I., Meyr R., Fetzer U., Steinbrückner C. Versuche mit Isonitrilen // Angew. Chem. - 1959. - V. 71 (11). - P. 386-388.

55. Morteza S., Behnaz F., Zahra B.S., Suhas A.S., Neil A.K., Hendrik G.K., Behrouz N. Transition-metal free highly selective aerobic oxidation of hindered 2-alkylindoles // Tetrahedron. - 2015. - V .71(34). - P .5531-5537.

56. Mrityunjaya A., Neha S. Radhey M.S. Densely functionalised 1,2-dihydrobenzo[6][1,6]naphthyridines: One-pot synthesis via sequential Ugi and Heck reactions // Tetrahedron. - 2014. - V.70 (43). - P. 7996-8083.

57. Fabio L.S., Alberto F., Riccardo M., Gian C.T. An Efficient Synthesis of Symmetric and Unsymmetric Bis-(ß-aminoamides) via Ugi Multicomponent Reaction // Org. Lett. - 2012. - V. 14(23). - P. 6044-6047.

58. Борисова Е.Я., Ван Сицунь, Борисова Н.Ю. и др. Биологически активные аминоамиды / Деп. в ВИНИТИ. - № 3064-В98. - 21.10.98.

59. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. // С-Пб.: Невский диалект, М.: БИНОМ, 1998, В 2 т., Т.1, 611 с.

60. Reitz A.B., Baxter E.W. et all. Orally active benzamide antipsychotic agents with affinity for Dopamine D2, Serotonin 5-HTiA, and adrenergic ai receptors // J. Med. Chem. - 1998. - V. 41. - № 12. - P. 1997-2009.

61. Патент Европа EP0353372B1. Antischizophrenic-S-N-[1-azabicyclo(2,2,2)-oct-3-yl]benzamides and throbenzamides / Renaud A., Langlois M., Naylor R.J., Naylor B. - 1988.

62. Wustrow D.J., Wise L.D., Cody D.M., MacKenzie R.G., Georgic L.M., Pugsley T.A., Heffner T.G.. Studies of the active conformation of a novel series of benzamide dopamine D2 agonists // J. Med. Chem. - 1994. - V. 37(24). - P. 42514257.

63. Загоревский В.А., Вильдман А.В., Козловская М.М., Лопатина К.И. Поиск антидепрессантов среди производных бензамида / Хим.-фарм. журн. -1989. - № 11. - с.1304 -1309.

64. Ghidini E., Delcanale M., Fanti R.D.,Rizzi A., Mazzuferi M., Rodi D. Synthesis and anticonvulsant activity of a class of 2-amino 3-hydroxypropanamide and 2-aminoacetamide derivatives // Bioorg. Med. Chem.. - 2006. - V. 14. - P. 3263-3274.

65. Gadhachanda V.R., Baogen W., Zhiwei W., Kuhen K.L., Caldwell J., Zondler H., Walter H., Havenhand M., Yun H.. 4-Aminopyrimidines as novel HIV-1 inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett.. - 2007. - V. 17(1). - P. 260-265.

66. Коноплицкая К.Л., Кислова О.В., Виноградова Е.Г., Щербина Ф.Ф. Поиск антиалкогольных средств в ряду амидов бензойных и гетероциклических кислот // Хим.-фарм. журн. - 1994. - Т.28. - № 1. - с.7-12.

67. Патент США US 7754729 B2. Quinazoline and quinoline derivatives as irreversible protein tyrosine kinase inhibitors / Zhang Hesheng. - 2010.

68. Патент США US 8648068 B2. Heterocycloalkyl-containing thienopyrimidines for pharmaceutical compositions / Lehmann-Lintz T., Kley J., Redemann N., Sauer A., Thomas L., Wiedenmayer D., Austen M., Danilevitcz J., Schneider M., Schreiter K., Black P., Blackaby W., Linney I. - 2014.

69. Патент США US 8759535 B2. Substituted fused, pharmaceutical composition, and methods use thereof / Mjalli A.M.M., Polisetti D.R., Kassis J.N., Kostura M.J., Guzel M., Attucks O.C., Andrews R.C., Victory S., Gupta S. - 2014.

70. Патент ФРГ 3811715. Stickstoffhaltige cycloaliphatische n-gen miteinem aminosaurerest sowieeinem pyyidinrest, Verfaharen zu ihner Herstellung Sowiesie

enthaltende Arzneimittel / Engel J., Kleemann A., Nickel B., Szelenyi I. - РЖ Хим. - 1989. - 11057п.

71. Патент США 4855316. 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds / Horwell D.C., Johnson S.J. - 1989.

72. Патент США 4738981.Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds / Horwell D.C. - 1988.

73. Borisova E.Ya., Lukashova L.A., Kuyantseva A.M., Belikov V.G., Cherkasova E.M. Synthesis of new aliphatic-aromatic aminoamides of the butane series and their anesthetic properties // Pharm. Chem. J. (Engl Trans). - 1981. - V. 15(10). - P. 725-728.

74. Singh B.N. The coming of the class III antiarrhythmic principle: retrospective and future trend // Am. J. Cardiol. - 1996. - V. 78 (4A). - P. 28-33.

75. Глушков Р.Г., Голицин С.П., Дородникова Е.В. и др. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан // Вестн. РАМН. - 1998. - № 11. - C. 38-41.

76. Reynolds R.D., Burmeister W.B., Calzadilla S.V., Lee R.J., Redenberg M.M., Drayer D.E. Comparison of Antiarrhythmic Effects of Procainamide, N-Acetylprocainamide, and ^-Hydroxy-N-(3-diethylaminopropyl)benzamide // Prос. !3ос. Exр. Bw. Меd. - 1982. - V. 169 (2). - Р. 156-160.

77. Drayer D.E., Slaver B.H., Reidenberg M.M., Bagwell E.E., Cordova M. Antiarrhythmic activity of ^-hydroxy-N-(2-diethyl-aminoethyl)benzamide (the p-hydroxy isostere of procaineamide) in dogs and mice // J. Med. Chem. - 1977. - V 20. - P. 270-274.

78. Luu^c С., Ма^ш-а А., СЬЯ1ОП С., Мейе D., Магет D. Sуnthеsе dеs N-phеnуlmаlеimidеs. Сinеtiquе dе lection аntifibrillаntе d'un dеrirе рrосаinеаmide // Farmaco. Ed. Sci. - 1985. - V. 40(4). - P. 253-258.

79. Патент США 4900841. 1-[4-(methy-sulfony)amino)benzoyl]- aziridine / Morgan T.K., Schering A G. - 1990.

80. Патент Европа EP0158775B1. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrythmic agents and compositions thereof. Davey D.D., Lumma W.C. Jr. Wohl R A. - 1988.

81. Drауеr D.E., Rеidеnbеrg М.М., Sеvу R.W. N-асеtylрrоcainеаmide: an а^г^ metabоlite оf рrосаinеаmidе (38104) // Proc. Soc. Exp. Bio. Med. - 1974. -V. 146 (2). - Р. 358-363.

82. Hazard R., Chabrier P., Bourdals J. Pharmacology of o-procaine amide derivatives. Structure activity reactions // Therapie. - 1965. - V.20. - p.1043-1049.

83. Rеishеr D^., ^^sro M.G. 2-СЫогоргосате аmidе а^ 2-сhlоrоthiосainе. // J. Org. Chem. - 1958. - V. 23. - Р. 1403.

84. Liu Y.-Sun, Z^u^n, Gu Ke-На // Yao H. Suchbao. - 1981. - V16. -Р.158.

85. Hankovsky O.H., Hideg K., Bodi N., Frank L. New antiarrhythmic agents. 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrroline-3-carboxamides and 2,2,5,5-tetramethyl-pyrrolidine-3-carboxamides // J. Med. Chem. - 1986. - V.29(7). - P. 1138-1152.

86. Shklyaev V.S., Pantsurkin V.I., Ryazanov V.N., Gorbunova V.V, Sukhanov A.A., Moroz A.P., Ivanova A.P. Synthesis, acute toxicity and antiarrhythmic and surface activities of arylamides of diethylaminoacetic acid // Pharm. Chem. J. - 1991. - V. 25(9). - P. 629-632.

87. Патент Франция 2323378. Nоuvеllеs аmidinеs ауай des рrоpriеtеs аntiаrуthmiquеs / Rеynаud Р. - 1977.

88. ^лсти^в r.A., Бopисoвa E.^., Чepкaшин M.^, Кoмapoв В.М., Арзамасцев Е.В. ^ш^з и рeaкциoннaя спocoбнocть N-зaмeщeнных aминoaмидoв, aнтиapитмичecкая и мecтнoaнестезирyющая aктивнocть // Успехи химии. - Т.60, - Вып. 4. - 852-880с.

89. Бopисoвa Е.Я., Кoмapoв B.M., Чepкaшин М.И., Toлстиков r.A. Bлияниe cтpoeния нa биoлoгичeскyю aктивнocть aминoaмидoв // Дoкл. АН CCCP. - 1990. - T. 313. - № 3. - C. 616-619.

90. Пaтeнт USA 5104892. Substitut bеnzimidаzоlе dеrivаtivеs роssеssing class III аntiаrrhуthmic аctivitу / Butera Jоhn А., Bаgli Jеhan F., Ellingbое Jоhn W. - 1992.

91. Korzycka L., Bialasiewicz W., Szadowska A. Synthesis of asymmetric 1,4-distributed piperazines and their psychotropic and cardiovascular actions. Part III // Pol. J. Pharmacol. Pharm. - 1986. - 38(5-6). - P. 545-553.

92. Miyano S., Shima K., Hayashimatsu M., Satoh F., Sumoto K. Synthesis of 7a-substituted benzoylaminoalkyl-hexahydro-1H-pyrrolizines and evaluation of their antiarrhythmic activity // J. Pharm. Sci. - 1987. - V.76. - No 5. - p.416-418.

93. Патент США 4684733. Process for the preparation of intermediates of derivatidine of Pyrrolidine and piperidine / Leir C.M. - 1987.

94. Пaтeнт 1833612 CCCP. Гидpoхлopиды 1-фенил-1-(w-нитpoбeн-зoиламинo)-5-N-пипepидинo) или (N-диэтилaминo) пeнтанoв пpoявляют aнтиopитмичеcкyю и aнтифибриллятopную a^i^roc^ / Маш^в^ий M^., Глyшкoв Р. Г., Cкaчилoвa C. Я., Дopoдникoва E.B., Bopoнин B.T., Желтyхин И. К., 4epra^a Е. М. - Бюл. № 6. - 1996.

95. Мaшкoвcкий M.Д., Глyшкoв P.T., Дopoдникoвa Е.В., Южaкoв С.Д. ^тек aнтиapитмичecких cpeдcтв cpeди пpoизвoдных 1,5-диaминoпентaнa // Хим.-фарм. журн. - 1995. - Т. 29. - № 3. - С. 27-31.

96. Гaйдeрoв AA., Aрзaмacцeв E.B., Бopиcoва Н.Ю., Клoчкoвa A.P., Пуппи Л., Тeвяшoв A.B. Изyчeниe фapмакoлoгичеcких cвoйcтв и тoкcичнocти aминocпиртoв и их пpoизвoдных // Teзиcы VII Poc^^^re Haциoнaльнoгo Kонгpeccа «Челoвeк и лeкapcтво». - Москва. - 2000. - С. 485.

97. Пaтeнт Франция 9901525. №w hеtеrоcyclic derivаtives оf 4-аminоmеthуlpiреridine, sуnthеsis аnd ше аs рhаrmаcеuticаl substаncеs / Dеnnis Bigg, Flеrеnce Cаstаn, Kоеk Wоuter, Bеrnаrd Bоnnaud. - 1994.

98. Пaтeнт США 4870095. 1Н-рyrаzоle-1-аlkаnаmidеs, аntiаrrhуthmic cоmpоsitiоns аnd usе / Bailley D.M. - 1989.

99. Mathison I.W., Guelder R.C. Peamination of 5-aminodecahydro-isoquinolines. An Improved synthesis of cis-5,9,10-handtrans- 9.10 -trans-5-H-5-hydroxybecahydroisoquinolines // J. Org. Chem. - 1968. - V.33. - p.2510.

100. Ecksteim M., Zajacezkowska J., Samochowiec L. (RS), (R)(-) and (S)(+) derivatives of 2-N-arylalkylamino-1-butanol having antiarrhythmic properties // Pol. J. Pharmacol. Pharm. - 1988. - V. 40(4). - Р. 401-411.

101. Banitt E., Schmid J., Neumarbe R. Resolution at flecanide acetate, N-(2-piperidylmethyl)-2,5-bis-(2,2,2,trifluoroethocxy)benzamide acetate, and antiarrhythmic properties of the enantiomers // J. Med. Chem. - 1986. - V.29(2). - P. 6.

102. Шкляев B.C., Шнцуркин В.И., PH3aHoB B.H. и др. Синтез, ocipaH TOKcmHocTb, aнтиapитмичecкaя и noBepxHocTHaH aктивнocть apилaмидoв диэтилaминoyкcycнoй ^motbi. // Хим.-фарм. журн. - 1991. - T. 25 - № 9. -С. 33-35.