Синтез, свойства и биологическое действие алифатических и гетераалифатических аминоамидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Иванова, Александра Игоревна

• Иванова, Александра Игоревна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Иванова, Александра Игоревна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Методы синтеза А^-замещенных аминоамидов

1.1. Синтез аминоамидов введением амидной группы в молекулу

амина

1.2. Синтез аминоамидов аминированием амидосодержащих соединений

1.3. Синтез аминоамидов реакцией конденсации. Аминомстилирование амидов кислот

2. Фармакологические свойства аминоамидов

2.1. Взаимосвязь структуры и действия

2.2. Антиаритмические препараты на основе аминоамидов различной структуры и их классификация

2.3. Изучение взаимосвязи структуры и антиаритмического дейевия А-замещенных аминоамидов

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Синтез А-замещенных аминоамидов

1.1. Синтез аминоамидов оксиэтиленового ряда

1.2. Синтез третичных аминоамидов с двумя аминогруппами

1.3. Синтез аминоамидов циклогексанового ряда

2. Исследование биологической активности алифатических и гетераалифатических аминоамидов, зависимость между строением и биологическим действием

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическое действие алифатических и гетераалифатических аминоамидов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Широкий спектр соединений, содержащих одновременно амидную и аминную группы, обладает разнообразным биологическим действием. Многие из таких соединений проявляют спазмолитические, седативные, антиоксидантпые, местпоанестезирующие, анальгетические, антиаритмические свойства и применяются в качестве лекарственных средств. Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие антиаритмическую активность, так как нарушения сердечного ритма чаще всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Большинство лекарственных средств, использующихся для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма, обладают рядом нежелательных побочных эффектов и низкой эффективностью при некоторых заболеваниях. Таким образом, особенно актуальными становятся поиск новых высокоэффективных и менее токсичных антиаритмических средств, удовлетворяющих современным требованиям, среди функционально замещенных аминоамидов, и разработка методов синтеза их новых производных.

К настоящему времени подробно изучены амиды аминокислот, тогда как аминоамиды типа моноацилированных диаминов исследованы очень мало. Особенно это относится кТУ-замещенным амипоамидам с гетероатомом в углеводородной цепи, соединяющем амидную и аминную группы. В этой связи представлялось целесообразным разработать доступные препаративные методы синтеза алифатических А^-замещенных аминоамидов с гетероатомом и объемным заместителем в алифатической углеродной цепи и выявить зависимость между структурой и биологической активностью таких соединений.

Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках базовой

части государственного задания Минобриауки РФ по теме 1Б-3-356 и проектной части государственного задания по теме 1 В-17-329. Цель работы. Разработка направленных препаративных методов синтеза, изучение строения и биологического действия новых аминоамидов алифатического и гетераалифатического типа, а также выявление зависимостей структура - активность у синтезированных соединений для создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Научная новизна состоит в том, что разработаны общие принципы синтеза ранее неизвестных А-замещенных аминоамидов с различными заместителями в амидной, аминиой группах и углеродной цепи между ними, базирующиеся на реакциях ацилировапия триаминов и аминоциклогексаполов, амидоэтоксиэтилирования моно- и диаминов.

Впервые осуществлена реакция амидоэтоксиэтилирования диаминов различными амидоэтоксиэтилтозилатами и амидоэтоксиэтилбромидом.

На основе реакции аминоалкилировапия диаминов разработан препаративный метод синтеза Аг,уУ-ди(диалкиламиноэтил)аминов.

Разработаны методы синтеза ранее неизвестных диаминоспиртов циклогексапового ряда, их А-ацилированных и М О-диацшшрованных производных на основе раскрытия эпоксицикла окиси циклогексена диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилировапием

хлорангидридами ароматических кислот.

В ряду новых синтезированных А-замещенпых аминоамидов выявлены малотоксичные соединения с высокой антиартмической активностью. Установлены закономерности биологического действия соединений от их структуры.

Практическая значимость. Разработаны новые доступные методы синтеза тУ-замещенных аминоамидов с различными замести гелями при амидной и аминиой группах, а также в углеводородной цепи между этими фрагментами. Полученные соединения относятся к аминоамидам этилепгликолевого ряда,

ацилированным триаминам и ацилированным аминоспиртам циклогексанового ряда.

Предложенные методы дают возможность получать разнообразные замещенные аминоамиды, которые могут быть использованы для создания лекарственных средств.

Синтезирована новая бромпроизводная 2-(2-ациламиноэтокси)этанола, аминоспирты циклогексанового ряда и триамины, удобные в качестве промежуточных продуктов для синтеза целевых аминоамидов.

Получены новые типы ТУ-замещеиных аминоамидов алифатического и гетераалифатического ряда с различными заместителями при функциональных группах и переменной длиной углеводородной цепи между ними.

Среди новых синтезированных //-замещенных аминоамидов обнаружены вещества, обладающие высокой антиаритмической активностью и малой токсичностью.

Защищаемые положения:

1. Способ синтеза гетераалифатических А^-замещенных аминоамидов реакцией амидоэтоксиэтилирования аминов и диаминов тозильными и бромпроизводной 2-(2-ациламиноэтокси)этанола.

2. Метод получения т/?дяс-2-(2-диалкиламино)этиламино-циклогексанолов реакцией стереонапрвленного раскрытия цикла окиси циклогексена диалкиламиноэтиламинами.

3. Препаративный метод синтеза М Лг-ди(диалкиламиноэтил)аминов реакцией аминоалкилирования диаминов.

4. Модифицированные методы синтеза гетераалифатических и алифатических аминоамидов и аминоамидов циклогексанового ряда ацилированием диаминов и триаминов.

5. Новые ТУ-замещенные аминоамиды с гетероатомом и объемным заместителем в алифатической углеводородной цепи, соединяющей

функциональные группы с различными заместителями в амидной и аминпой группах.

6. Биологическая активность полученных тУ-замещенных аминоамидов алифатического и гетераалифатического ряда и установленные закономерности зависимости биологической активности соединений от их структуры.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Значительный массив существующих па сегодняшний день данных о фармакологических свойствах функционально замещенных аминов указывает на большую практическую значимость такого типа соединений, многие представители которого являются потенциальными биологически активными веществами. В настоящем литературном обзоре приведены данные о методах получения и биологическом действии функционально замещенных аминов, включающих в свой состав амидную группу.

Синтез и биологическое действие функционально замещенных

аминов

1. Методы синтеза УУ-замещенных аминоамидов

Используемые в настоящее время методы синтеза аминоамидов можно условно разделить на три основных типа, которые далее последовательно рассматриваются.

1.1. Синтез аминоамидов введением амидной группы в молекулу амина

Наиболее распространенным методом получения аминоамидов по первому типу является метод ацилирования диаминов.

П'рпу

1?2ЦСН2)ПМН2 > Р2М(СН2)пМНСО№

(1) (2)

В качестве ацилирующих агентов используются карбоновые кислоты, их хлорангидриды, ангидриды и эфиры [1, 2]. Реакцию проводят в бензоле, эфире, хлороформе или без растворителя.

Серия аминоамидов ЯСОКН(СН2)2Н(С2Н5)2 получена ацилированием соответствующих диаминов кислотами в бензоле в присутствии ангидрида трифторуксусной кислоты [3]. Выходы аминоамидов составляли от 48 до 71%.

При длительном перемешивании смеси кислоты и амина в бензоле над безводным сернокислым магнием с выходом 82.8% синтезирован диэгиламиноэтилбензамид [4].

(1) (4) (5)

Замещенными дигидрохинолонкарбоновыми кислотами ацилируют диамины в толуоле в аппарате Сокслета с молекулярными ситами при кипении [5]

При использовании карбоновых кислот большой молекулярной массы реакцию проводят при нагревании под давлением [6].

Замещенные ароматические кислоты также часто используют в качестве ацилирующих агентов, хотя реакции проводят с веществами, способными активировать карбоксильную группу (например, Ы-гидроксибензотриазол или дициклогексилкарбодиимид (ОСС)) [7].

Так, ацилирование 3- и 4-аминопиридинов проводили бензойной кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида (БСС) и получали аминоамиды с хорошим выходом.

(6) (7) (8)

В то время, как для ацилирования 2-аминопиридина эта методика оказалась непригодной [8].

Ацилирование диаминов карбоновыми кислотами также проводят в присутствии связывающих реагентов изобутилхлорформиата (1ВСР) и тУ-метилморфолина (ЫММ) [9]. Выход соответствующего аминоамида оксиэтиленового ряда составил 81%.

от ал

Сложные эфиры в качестве ацилирующих агентов используются в синтезе аминоамидов гетероциклического ряда, содержащих функциональные группы в гетероцикле, или для получения определенного конфигурационного изомера. Реакцию проводят при нагревании без растворителя [10, 11] с выходом порядка 50%, или в хлороформе с выходом 80-90% [12].

К - СНз, С2Н5

В этой реакции обычно используются метиловые и этиловые эфиры карбоновых кислот.

Чаще всего в качестве ацилирующих агентов применяются хлорангидриды карбоновых кислот. Реакцию проводят как в водно-щелочной среде по методу Шогтена-Баумана, так и в безводных органических растворителях [13]. В качестве акцептора хлористого водорода, если реакцию проводят в воде, применяют гидроксид натрия. Ацилирование в органических растворителях часто проводят в присутствии сильных органических оснований [14], например пиридина [15]. По этому методу получали аминоамиды пирролидинового ряда в сухом хлороформе [16].

Авторы [17] проводили реакцию ацилирования хлорангидридами кислот при комнатной температуре в течение 12 часов в ацетопитриле, получив целевой аминоамид с выходом 95%.

Однако аминоамиды содержат в молекуле сильный основный центр (как правило, третичную аминогруппу) и, по-видимому, сами могут служить акцепторами хлористого водорода при получении их методом ацилирования диаминов. В этом случае оказывается возможным получение гидрохлоридов этих соединений в одну стадию:

Н2^СН2)пМР2 + АгСОС1 -^ АгСОМН(СН2)п^2 * НС1

(I) 08) (19)

Таким образом в сухом дихлорэтане получали гидрохлорид N-{2-диэтиламиноэтил)-я-нитробензамида из 2-диэтиламиноэтштамина и п-питробеизоилхлорида [18].

Ангидридами кислот диамины ацилируются в мягких условиях. Реакцию проводят в этаноле или в ТГФ при комнатной температуре [19]. Выход составляет 80-90%). Эта реакция особенно часто применяется для аминов, содержащих и другие функциональные группы [20].

Описано ацилирование диаминов действием ацетонитрила и воды в присутствии серы [21].

Н2М(СН2)П^2 + СН3СМ + Н20 ——СНзСОМН(СН2)пМР?2

О) Б (23)

Авторы [22] использовали для синтеза аминоамидов конденсацию диаминов с ароматическими альдегидами. Образующиеся аминоимиды (26) окисляли перекисью водорода до аминоамидов (27).

(25)

Я = N02, МР-Я" = М(С2Н5)2 ог МС5Н10 Я = СНэО, N1^" = М(С2Н5)2

Превращение диаминов в аминоамиды осуществляли палладий-катализируемым карбонилированием галогенпроизводных

гетероциклических соединений. Процесс оказался быстрым и дающим чистый продукт в случае сложных по структуре аминов [23].

со, Рс1

115 °С

N

СН2СООЯ

Наиболее распространенными методами синтеза необходимых для ацилирования диаминов являются реакции восстановления.

Восстановление аминосоединений, содержащих нитрогруппу проводится металлами в присутствии минеральной кислоты или каталитическим гидрированием по схеме [24]:

к2М(СН2)пМ02 —М'И » к2^сн2)пмн2

(11) (1)

Производство этмозина, новокаинамида и др. - примеры промышленного применения этого метода.

Для получения аминов и диаминов используются различные методы восстановительного алкилирования; таким способом получают первичные,

вторичные и третичные амины из альдегидов и кетонов при действии на них МН3, Я-ИНт или Я-МН-И- в присутствии №ВН3СЫ (восстановительное аминирование альдегидов и кетонов).

В промышленности широко применяется восстановительное аминирование на платиновом катализаторе или никеле Ренея. Например, традиционным способом синтеза антиоксидантов и антиозонаторов ряда ./V-алкил-А^'-фенил-л-фенилендиаминов является восстановительное

алкилирование 1-нитрозодифениламина [25] либо восстановительное аминирование эфиров и анилидов оксокислот [26].

Восстановительное аминирование альдегидов и кетонов цианборгидридом натрия имеет существенное преимущество по сравнению с каталитическим восстановительным амииированием, суть которого в том, что не затрагиваются олефиновые связи. В этом методе очень важен контроль рН. Оптимальное значение находится при рН=7. При рН=3 кетоны и альдегиды восстанавливаются до спиртов [27].

Авторами [28] описан удобный способ получения 1,2-дифенилалкиламинов из 1,2-дифенилпентенона. Восстановительное аминирование проводят с использованием натрийцианоборгидрид-аммоний ацетата с хорошим выходом, при этом двойная связь имеющегося в структуре исходного кетопа сохраняется.

Часто в качестве восстанавливающих агентов применяют алюмогидрид лития, боргидрид натрия, ВН3/ТГФ. Отличный метод получения А^ТУ-диалкилпроизводных 1,5-диамино-З-оксапентана включает образование диамида с последующим восстановлением либо 1лА1Н4, либо ВН3/ТГФ:

0 , ^ О ^ ЕЬН 0-8°С н н ЫА1Н4 ог Н Н „

хс| N"2 С6Н6 X о внз1 тнр ^^СГ^ ^

(36) (37) (38) (39)

сн.

»•■ СТСН!'; XX ;

ст /СН2

Авторы [29] установили, что восстановление с использованием диборан-тетрагидрофуратного комплекса дает лучшие выходы и более чистые продукты, чем восстановление литийалюмогидридом. Все реакции восстановительного аминирования проводили в атмосфере азота. Выходы реакций восстановительного аминирования составили порядка 90%.

Восстановления литийалюмогидридом также успешно применяют для получения диаминов, служащих исходным материалом для аминоамидов, которые являются аналогами антиаритмического агента ВЯЬ-32872 [30]:

о сн3

(42) (43)

Не менее удачным явилось и применение натрийборгидрида для проведения восстановительного аминирования кето-групп [30]:

H3CO^yNH2

H,CO

(M)

o=Cn

(45)

гл

1. Toluene, t;.

ОСН,

2. NaBH4 □CO'V

ОСНз

AcOH/EtOH

И-0

ОСН,

(46)

0CH3 0CH3

осн.

iNaRII,

H3CO

AcOH/dioxanc H3C0 OCH3 0°C

Ш)

OCH3

Восстановительное амипирование по реакции Лейкарта идет в довольно жестких условиях. В качестве аминирующих агентов применяют формиат аммония, формамид и их смесь [31]. Наилучшие результаты при проведении данной реакции получены в случае применения смеси формамида с формиатом аммония, иногда с добавкой 90%-ной муравьиной кислоты. В кислой среде восстановительное действие формамида усиливается, лучше используется выделяющийся при реакции аммиак и уменьшается вероятность протекания побочных реакций [32].

Ш)

RCO(CH2)nNR'2 + 2 HCOONH4

(50)

RCH(NHCOH)(CH2)nNR'2 +2 Н20 + NH3 + С02

(51)

RCH(NH2)(CH2)nNR'2

Авторы [29, 33] сообщают о восстановлении азидов с образованием первичных аминов. Исходные азиды получают из тозил- либо из хлорпроизводных с азидом натрия. Восстановление азида может быть проведено либо алюмогидридом лития либо сероводородом в этаноле [33].

NaN3 DMSO

ТоэО

LiAlHj

/ TIIF \

H2N

(54) \ H2S /

NH?

(55)

OTos

Et4NBr acetone

EtOH

Такие реакции дают общий выход 65-85%.

Нуклеофильное замещение в алкилгалогепидах, алкилсульфонатах и алкилсульфатах (Я-Х) аммиаком, а также первичными и вторичными

аминами часто применяют для синтеза аминов, но при этом может возникнуть проблема многократного алкилирования. Как правило, таким образом получают различные третичные амины, например: о о

о (56) о Ш)

Процесса многократного алкилирования можно избежать, если проводить реакцию в 10-кратном избытке амина, как, например, при получении о-бис[2-(Аг-бензиламино)этокси]бензола [34].

Направленный синтез алифатических первичных аминов может быть осуществлен по реакции Габриэля, который применяется уже в течение длительного времени:

(58) ° (59) о (60) о

В оригинальный метод Габриэля внесены некоторые изменения, например в качестве растворителя при алкилировании используют диметилформамид и другие диполярные апротонные растворители, что позволяет проводить реакцию в более мягких условиях [33, 35, 36].

Авторами [37] описывается способ получения 2-хлор-2'-фталимидоэтилового эфира путем сплавления хлорекса с фталимидом калия при 125 °С в течение 3 часов. В качестве катализатора в данной реакции используют диэтиламин. Если температуру реакции повысить до 135-140 °С, и время реагирования до 4 часов, то получают дифталимидное производное.

В ранних работах гидролиз фталимидных производных обычно осуществляли нагреванием с кислотами или путем двухстадийного гидролиза - сначала щелочью, затем кислотой.

Однако этот метод был вытеснен гидразинолизом, который легко протекает иногда даже при комнатной температуре с образованием аминной соли фталазиндиона-1,4.

Эту соль можно превратить в солянокислую или другие соли амина, подщелачивание же и экстракция эфиром позволяет выделить свободное основание.

Модифицированный синтез Габриэля был одним из первых методов получения диаминоэфиров из дигалогенпроизводных [38].

Полиамины по реакции замещения можно получать аминированием мезилоксипроизводных аминоспиртов [39].

TsOH, Gly-OBn О

X.N(CH2CH2OCH2CH2NHBo nBu4NI (cat), Et3N Bn° c)2 (67) Dioxane, 90°C (68)

Диамины получают из двухосновных спиртов, дигалогенпроизводных или галогенаминов [38], а также аминированием дикарбоновых кислот с последующим восстановлением [40].

Наиболее часто применяют гидролиз уретанов и аминоамидов [38]:

R2N(CH2)nNHCOR' ВН^Н R2N(CH2)nNH2

(69) (1)

Кроме того, диамины получают взаимодействием аминокетонов с

гидроксиламином с последующим восстановлением образующегося аминооксима [41, 42].

R R R

В работе [43] описан синтез диаминов из кетонитрилов через оксимы, восстановление последних гидридом лития в абсолютном эфире.

НОМН, [Н] ЯСО(СН2)пСМ -RCH(=NOH)(CH2)пCN -^ ЯСН(МН2)(СН2)ПМН2

(73) (74) (75)

Наряду с диаминами для получения амипоамидов также можно использовать и диаминоспирты, содержащие дополнительную функциональную группу - гидроксильную. Для получения диаминоспиргов удобно использовать реакцию раскрытия оксиранового цикла диаминами.

Известно, что реакция раскрытия оксиранового цикла аминами в случае несимметричных эпоксидов может привести к образованию двух изомерных аминоспиртов (78) и (79).

НО Я3 Р1ч он

„2>^7<Р4 + НМК5р6 К1>Г-<1к4 * Я2^^4

К ° к (77) Я2 NR5R6 5К6КГУ| кз

(76)

(28) (79)

Как правило, в этом случае связь C-N образуется у менее замещенного (или менее стерически затрудненного) атома углерода. Но если для монозамещепных оксиранов (R1 = R2 = Alk; R3 = R4 = II) замещение происходит по терминальному атому углерода и региоизомера (79) практически не образуется, то в более сложных случаях картина иная. Так, если в вицинальном положении находится заместитель, способный стабилизировать положительный заряд, например фенил, наблюдается образование значительных количеств изомера 79. По данным [44] соотношение 78:79 в результате реакции окиси стирола с бензиламином составляет 15:1, в случае реакции той же окиси с пиперидином или пирролидином продукты 78 и 79 получались в соотношении 7:3 [45-48].

В последнее время возрос интерес к изучению реакции раскрытия эпоксигруппы аминами с точки зрения повышения регио- и стереоселективности, используя различные катализаторы. В качестве катализаторов использовались трифлаты некоторых металлов. Например, при

использовании трифлата лития [49] удается провести реакцию при комнатной температуре и с высоким выходом, однако региоселективпость не высока: соотношение изомеров 78:79 для различных аминов колеблется в пределах от 1,2 до 2,8. Примерно такие же результаты получены при катализе трифлатами иттербия и цинка [50]. Применение в качестве катализатора йодида самария [51] при аминировании окиси стирола (Я5 = И6 = С2Н5) приводило в некоторых случаях к получению только одного региоизомера 78. Однако другие амины (Я5+Яб = (СН2)5, (СН2)20(СН2)2; Я5 = Н, Я6 = С(СН3)3; Я5 = Н, Я6= СН2СбН5) с окисью стирола реагируют менее селективно и соотношение изомеров 78:79 находится в пределах от 3,5:1 до 1:1,7.

Хлорид цезия является эффективным катализатором раскрытия кольца эпоксидов циклоалкенов ароматическими аминами (Я=Н, 2-СН3, 4-СН3, 2-

В плане изучения каталитического раскрытия оксиранового кольца аминами интересна работа [53] по гетерогенному катализу на цеолитах. В зависимости от типа цеолита результаты для одних и тех же реагентов могут быть диаметрально противоположны. Например, для реакции той же окиси стирола с анилином при катализе такими цеолитами как НУ или СаУ получаются исключительно продукты "аномального" замещения 79 (Я1, Я6 = РИ, Я"" = Н), тогда как с КУ соотношение 78:79 =17:2. Это можно объяснить большей кислотностью первых двух цеолитов, что косвенно подтверждается результатами аминирования алифатических оксиранов на окиси алюминия с разной рН: на щелочном катализаторе доля продуктов терминального замещения выше.

Интересные результаты получены при использовании в качестве катализатора нейтральной хроматографической окиси алюминия [54]. Оксиды циклоалкенов (С6-С12) в этих условиях раскрываются

СН30, 4-СН30, З-Вг, 4-¥, 4-Ж)2) [52].

стереоспецифично (транс-) и региоселективно (продукты "нормального" строения) различными нуклеофилами, в том числе и аминами.

(СН^ГЪ) -ргн(М)> (СН^ГТ^

А1203, 25°С \>Ч2Р> {83} (851

гя = ОСНз, ОС2Н5, БСгНд, ЗС6Н51 БеСбНд, (МНЯ"; п = 2-8

При этом наблюдалось образование исключительно продуктов 1,2-раскрытия (85), без трансанулярного превращения.

Механизм гетерогенного катализа в данных исследованиях, по мнению авторов, включает поляризацию С-0 связи в эпоксидах и активацию нуклеофила за счет окиси алюминия.

Было проведено комплексное исследование по изучению влияния различных факторов (природы амина, соли металла и растворителя) на региоселективность аминирования окиси стирола в условиях катализа солями металлов.

Ш £881 £89}

Авторами установлено, что ароматические амины (Я1 = И, БГ = 4^02-РИ; Я1 = Ме, Я = РИ)

приводят к образованию преимущественно изомеров структуры 83>; стерически незатрудненные амины (Я1 = Н, Я2 = пВи, Вп) дают практически эквимолярное соотношение 88 и 89; стерически затрудненные амины (Я1 = И2 = 'Рг) замещают окись исключительно в терминальном положении. Соли металлов также могут вносить различия в региохимию реакции. Слабые кислоты Льюиса, такие как промотируют 8н2 атаку по менее замещенному атому углерода, способствуя образованию 89, а более сильные кислоты Льюиса, например Ъ^, 1л+, М^2"1", более эффективны в направлении атаки на бензильный атом углерода в оксиране, что приводит к увеличению доли М в продуктах

реакции. Малополярные растворители не сильно влияют на соотношение региоизомеров, однако этанол за счет сольватации катионов металлов ощутимо сдвигает соотношение изомеров в сторону терминального замещения 88. Авторами работы установлено также, что полярность реакционной среды сильно влияет не только па соотношение продуктов реакции, но и на саму возможность её протекания. Так, безводные реагенты вообще не вступают в реакцию, а наличие воды или слабокислых соединений сильно её ускоряет [55].

Таким образом, региоселективность реакции раскрытия эпоксицикла окиси стирола первичными и вторичными аминами определяется природой катализатора, растворителем, температурным режимом реакции и характером используемого амина.

Исследования последнего десятилетия [56-60] показали, что, меняя условия реакции (катализатор, растворитель, температурный режим и характер амина) можно «управлять» реакцией раскрытия эпоксицикла окиси стирола аминами. При этом можно получить исключительно "аномальный" продукт 88 или продукт по правилу Красуского 89.

Описана реакция окиси стирола с водно-этанольным раствором аммиака при температуре -4°С. С выходом 36% образуется смесь вторичного 90 и первичного 91 аминоспиртов в соотношении 3.5:1 [61].

он

+ МН3 ЕЮН' Н*°>

(86)

В реакции этилендиамина с окисью стирола образуется только один продукт по правилу Красуского. Реакцию проводят при нагревании до 60-70°С, получают вторичный аминоспирт 93 с выходом 87% [62].

он

^^^ (93)

По данным авторов [63], при реакции в толуоле оксиранового цикла со вторичным амином при нагревании до 100°С получается «нормальный» продукт раскрытия цикла.

он Вп

I

£96}

Используя диамины с первичной аминогруппой, как правило, получают один продукт, реакции проводят без растворителя при нагревании до 65°С в течение 1.5 часов. Получают вторичные диаминоспирты с низким выходом (10%) [64].

?Н н

^ {98}

Из окиси циклогексена и 20-тикратного избытка водно-этанольного раствора аммиака при 100°С с 85% выходом получен транс-2-аминоциклогексанол (100), при этом до 3.5% образуется мезо-бис-2-гидроксициклогексиламина 101 [65].

/\>он он он

-

и +

100°С, ЕЮН V

N"2

£221 (юо) поп

Симметричная окись циклогексена также стереоспецифично раскрывается водными или спиртовыми растворами первичных и вторичных аминов с образованием (±)-га/?анс-2-аминоциклогексанолов [66].

О НЫ!*1!*2

гт

(87)

(99) К < , (Ю2) R1 = Н, А1к; К2 = А1к. -

При использовании эквимолярных количеств реагентов получают смесь аминоспиртов с различной длиной оксиэтиленовой цепи 105, реакцию проводят в автоклаве при нагревании [67].

Р<э + Н^г —Н(ОСН2СН2)пМР2

(103) (104) (Ш5)

ф , (¡ЗС^Х^ п=1-3

На состав продуктов реакции также влияет соотношение реагентов. Например, в случае использования первичного амина или аммиака, варьируя соотношение амина и оксирана можно получать различные соотношения продуктов.

(Ж)

NH3

rnh2> HCK^^.R + но.

СШ6) (J07) н R (108)

/—он

'N

(109)

но

При реакции бутиламина с окисью этилена при соотношении 1:2,3 получали с выходом 72% третичный амин (R = nBu). В случае, если R = Н, можно получить все три продукта даже при большом избытке аммиака. Например, в результате реакции аммиака с окисью этилена на катализаторах при мольном соотношении аммиак : окись этилена 14,3:1 получали смесь moho-, ди- и триэтаноламинов в соотношении 19:6:1 [68].

Бис-эпоксиполиэфиры легко реагируют с избытком алкиламинов с образованием диаминодиолов 111 [69].

RNH2 RHN O O O NHR

(106) но OH

(110) v—J (111)

Действием первичного или вторичного амида на аминоспирты или амииогалогениды можно получать аминоамиды. Реакция идет при температуре 105°С в толуоле [70].

РСОГМНг + Х(СН2)ПМК2' -ЯСОИН(СН2)п^2' X = ОН, Вг

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванова, Александра Игоревна, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Патент США 4990619. Porazoline derivatives / Morinaka У., Nishi II., Watanabe Т., Yuki S. - РЖХим. - 1992. - 5055.

2. Патент Европа 299407. Antiarrhythmic 1-H-Pyrazole-l-alkanamides, processer for their preparation and their pharmaceutical compozition and use / Bailey D.M. - C.A. - 1989. - V. III. - 7396 C.

3. Aboul-Enein M.N., El-Azzouny A.A., Makhlouf Abdel M.A. Synthesis and analgesic properties of some 1-aniludocyclohexanecar poxamides // Egypt. J. Phann. Sci. - 1989. - 30. - № 1-4. - P. 291-297.

4. Патент Япония 7584510 / Inoue I., Tani J. - C.A. - 1975. - V. 83. - 178603 a.

5. Патент США 4786644. l-Aryl-3-guinolinecarboxamide / Glamkowski E.J, Slamer R.L. - РЖХим - 1989. - 230145n.

6. Патент США 4039565. Quaternized amidoamines / Throckmorton P.E., Sigan J.W. - C.A. - 1977. - V. 87. - 153366V.

7. Wilkerson W.W., Akamike E., Cheatham W.W., Hollis A.Y., Collins R.D., DeLucca I., Lam P.Y.S. HIV Protease Inhibitory Bis-benzamide Cyclic Ureas: A Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis // J. Med. Chem. -1996.-V. 39(21).-P. 4299-4312.

8. Bouhayat S., Piessard S., Le Baut G., Sparfel L., Piriou F., Welin L. Synthesis and Central Dopaminergic Effects of N-(4,6-Dimethyl-2-pyridinyl)benzamides

II J. Med. Chem. - 1985. - V. 28 (5). - P. 555-559.

9. Hiroyuki Suzuki, Ayaka Kanai, Tomoya Uehara, Francisco L. Guerra Gomez, Hirofiimi Hanaoka, Yasushi Aratio. Facile synthesis and evaluation of C-functionalized benzyl-1 -oxa-4,7,10-triazacyclododecane-N,N',N"-triacetic acid as chelating agent for 111 In-labeled polypeptides // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2012. - V. 20(2). - P. 978-984.

1 O.Morgan Th.K., Lis Jr.R., Lumma W.C., Nickisch Jr.K., Wohl R.A., Phillips G.B., Gomez R.P., Lampe J.W. Synthesis and cardiac electro-physiological activity of N-substituted-4-(lH-imidazol-l-yl)benzamides - new selective class

III agents II J. Med. Chem. - 1990. -V. 33(4). - P. 1091-1097.

11. Lumma W.C., Wohl Jr. R. A., Davey D.D., Argentiery T.M., De Vita R.J. Rational design of 4-[(methylsulfonyl)amino]benzamides as class III antiarrhythmic agents II J. Med. Chem. - 1987. - V. 30(5). - P. 755-758.

12. Nizova I.A., Krasnov V.P., Levit G.L., Kodess M.I. Synthesis of (2s,4s)-4-phenylamino-5-oxoproline derivaties // Amino Acids. - 2002. - V. 22. - P. 179186.

13. Agwada V.C. Potential central nervous system active agents. 3. Synthesis of some substituted benzamides and phenylacetamides // J. Chem. Eng. Data -1984. -V. 29(2).-P. 231-235.

14. Вартанян P.C., Мартиросяи В.О., Вартинян С.А. и др. Синтез и анальгетическая активность 4-анилидов-1-замещенных-2,5-диметилпиперидинов //Хим.- фарм. ж. — 1989. - Т. 23 - №5 - С. 562-565.

15. Suzuki, Т., Ando Т., Tsuchiya К., Fukazawa N., Saito A., Mariko У., Yamashita Т., Nakanishi О. Synthesis and Histone Deacetylase Inhibitory Activity of New Benzamide Derivatives II J. Med. Chem. - 1999. - V. 42(15). -P. 3001-3003.

16. Kung H.F., Kasliwal R., Pan S., Kung M.P., Mach R.M. Dopamine D-2 receptor imaging radiopharmaceuticals: synthesis, radiolabeling and in vitro binding of (II)-(+)- and (S)-(-)-3-iodo-2-hydroxy-6-methoxy-N-[(l-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]benzamide II J. Med. Chem. - 1988. - V. 31(5). - P. 10391043.

17. Eisenhut M., Hull W. E., Mohammed A., Mier W., Lay D., Just W., Gorgas K., Lehmann W. D., Haberkorn U. Radioiodinated N-(2-Diethylaminoethyl)benzamide Derivatives with High Melanoma Uptake: Structure-Affinity Relationships, Metabolic Fate, and Intracellular Localization II J. Med. Chem. - 2000. -V. 43(21).-P. 3913-3922.

18. Патент Европа 0049071. N-Arylbenzamide derivatives / Burow K.W. Jr. -С.A. - 1982. - V. 97. - 72372 у.

19. Krakowiak K.E., Bradshaw J.S., Izatt R.M., A New Building Block Method to Synthesize Symmetrical and Asymmetrical Per-N-alkyl-Substituted Polyaza-Croun Compounds II J. Org. Chem. - 1989. - V. 54(17). - P. 4061-4067.

20. Norman M.H., Rigdon G.C., Hall W.R., Navas F. III. Structure-Activity Relationships of a Series of Substituted Benzamides: Potent D2/5-I-IT2 Antagonists and 5-HTla Agonists as Neuroleptic Agents // J. Med. Chem -1996.-V. 39(5).-P. 1172-1188.

21. Патент Япония 1592567. Carboxylic acid monoamides of aliphatic 1,2-diamine / Toho Rayon Co. - C.A. - 1968. - V. 68. - 39331 h.

22. Патент ЮАР 6701820. N-Substituted benzylideneimides and benamides / Moroto A., Takasugi H. - C.A. - 1969. - V. 70. - 77623 h.

23. Herbert J.M., McNeill A.H. Preparation of Indol-2-Carboxamides by Palladium-catalysed Carbonylation // Tetrahedron Letters - 1998. - V. 39. - P. 2421-2424.

24. Патент Чехия 278832. Method of carbonylating reduction of aromatic nitro compounds and/or aminonitro compounds МКИ C07C209/36 / Macho Vendelin; Vojcek Lorant, Schmidtova Maria. - Chemickatuh nologika fatlultu. Siu, Bratislava, S. K. - № 3377 -91. Заявл. 07.11.91. Опубл. 25.05.94.

25. Encyclopedia of industrial chenical analysis // Interscience Publishers a division of John Willey & Sons, Inc., 1968, V. 6, p. 71.

26. Патент США 4855346, МКИ C08K 5/18. Rubber stabilizers derived from N-phenyl-p-phenylenediamine / Harrogate P.K.B., Littleborough P.H., Nordon A.H.S.,- 1989,- 10р.

27. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия // М.: Мир, 1999, с. 104.

28. Uray G., Maier N.M., Niederreiter K.S., Spitaler M.M. Diphenylethanediamine derivatives as chiral selectors VIII. Influence of the second amido function on the high-performance liquid chromatographic enantioseparation characteristics of (N-3,5-dinitrobenzoyl)-diphenyl-ethanediamine based chiral stationary phases.// Journal of Chromatography A. - 1998. - V. 799. - P. 67-81.

29. Gatto J.V., Arlond K.A., Viscariello A.M., Miller S.R., Morgan Ch.R., Gokel G.W. Synthesis and binding properties of bibraccial lariat ethers (BiBLEs): surrey of synthetic methods and cation sclectivities // Journal of Organic Chemistry. - 1986. - V. 51.-P. 5373-5384.

30. Nadler G., Faivre J.-F., Forest M.-C., Cheval В., Martin M., Souchet M., Gout В., Bril A. Synthesis, electrophysiological properties and analysis of structural requirements of a novel class of antiarrhythmic agents with potassium and calcium channel blocking properties. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. -1998.-V. 6.-P. 1993-2011.

31. Богословский Б.М. Реакция Лейкарта. В сб.: Реакции и методы исследова ния органических соединений. //М.: Госхимиздат, 1954, сб. 3, с. 255-314.

32. Патент Европа 155888. l-(4-Quinolyl)-2-(4-Piperidyl) ethanamine and 1-(4-guinolyl)-2-(4-piperidyl) propanamine derivatives and medicines containing them / Renault C., Mestre M. - C.A. - 1986. - V. 104. - 68759 a.

33. Kato Sh., Morie Т., Hino К., Коп Т., Naruto Sh., Yoshida N., Karasawa Т., Matsumoto J. Novel benzamides as selective and potent gastric prokinetic agents. 1. Synthesis and structure-activity relationships of N-[(2-morpholinyl)alkyl]benzamides II J. Med. Chem. - 1990. - V. 33(5). - P. 14061413.

34. Патент США 3847949, МКИ C07d. Macrocyclic heteroimine complexing agents/ Pedersen C.J., Salen N.J., Bromels M.H., - 1974. - 28 p.

35. Kato Sh., Morie Т., Hino К., Коп Т., Naruto Sh., Yoshida N., Karasawa Т., Matsumoto J. Novel benzamides as selective and potent gastrokinetic agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[[4-(4-АиогоЬепгу1)-2-тофЬоПпу1]теШу1]-Ьепга1т^е citrate (AS-4370) and related compounds II J. Med. Chem. - 1991. - V. 34(2). - P. 616-624.

36. Furuyoshi Shigeo, Maeda Hirokazu, Nakarsuji Yohji, Okahara Mitsuo. Intramolecular cyclization of N,N-di(oligooxyethylene)amines: a new synthesis of monoaza crown ethers // Tetrahedron. - 1982. - V. 38. - P. 33593362.

37. Grotther Z.H., Koch J.A., Pittenger W.H. Syntheses based on p,p'-dichlorodiethyl ether // J. Am. Chem. Soc. - 1925 - V. 47-P. 1173.

38. Яхонтов Jl.H., Глушков P.Г. Синтетические лекарственные средства. // М.: Медицина, 1983.

39. Патент WO 2014038963 Al. Dendrimer scaffolds for pharmaceutical use / Rendle P.M., Toms S.-PCTInt. Appl.-2014, 13 Mar.

40. Несмеянов A.H., Захаркин Л.И. со-Хлоркарбоновые кислоты и некоторые их превращения // Известия АН СССР, OXLL - 1995. - №2. - с.224- 232.

41. Патент США 2793212. Benzamidopiperidinopropanes/ Albert P. - С.А. -1957. - V. 51.- 16563.

42. Hadley M.S., King F.D., McRitchie В., Turner D.H., Watts E.A. Substituted benzamides with conformationally restricted side chains. 1. Quinolizidine derivatives as selective gastric prokinetic agents // J. Med. Chem. - 1985. - V. 28(12).-P. 1843-1847.

43. Vita G., Burcher G., Notiz - zur Darstellung aliphatischer Diamine// Chem. Ber. - 1966. - V. 99.-P. 3387-3389.

44. Browne C.L, Lutz R.E.. Isomeric Amino Alcohols from the Reaction of Styrene Oxide with Benzylamine II J. Org. Chem. - 1952. - V. 17. - P. 1187.

45. Simon E.de Sousa, Peter O, Brien and Pierre Poumellec. Two expedient methods for the preparation of chiral diamins // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. - 1998.-P. 1483-1492.

46. Thierry Ollevier, Etienne Nadeau. Microwave-enhanced bismuth triflate-catalyzed epoxide opening with aliphatic amines // Tetrahedron Letters - 2007. -P. 1546-1550.

47. Liliani Salum Alves Moreira and Dorila Pilo-Veloso. Synthesis of 2-(Alkylamino)-l-Phenylethane-l-Thiosulfuric Acids, Potential Schistosomicides // Quimica Nova -2000. - P. 447-452.

48. Liliani Salum Alves Moreira , David Lee Nelson, Ildefonso Binatti , Lia de Mendonca Porto and Dorila Pilo-Veloso. Identification of Isomers of Alkylaminophenylethanethiosulfuric Acids by 13C-NMR Calculations Using a

C-13 Chemical Shift User Database and 2D NMR Techniques II J. Braz. Chem. Soc. - 1999.-Vol. 10,-№4.-P. 326-333.

49. Jacques Auge, Frederic Leroy. Lithium trifluoromethanesulfonate-catalysed aminolysis of oxiranes // Tetrahedron Letters - 1996. - V. 37. - №43. - P. 7715-7716.

50. Masaki Meguro, Naoki Asao, Yoshinori Yamamoto. Ytterbium triflate and high pressure-mediated ring opening of epoxides with amines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1994. - V. 1. -№18. - P. 2597-2601.

51. Pierre Van de Weghe, Jacqueline Collin. Ring opening reactions of epoxides catalyzed by samarium iodides // Tetrahedron Letters - 1995. - V. 36. — №10. — P.1649-1652.

52. Reddy L. Rajender, Reddy M. Arjun, Bhanumathi N., Rao K. Rama. Cerium chloride-catalysed clevage of epoxides with aromatic amines // P)KXum. -2001.-01. 23 - 195K. 111.

53. Makoto Onaka, Motomitsu Kawai, Yusuke Izumi. Zeolite catalyzed ring opening of epoxides with amines // Chem. Lett. - 1985. - V. 6. - P. 779-782

54. Gary H. Posner and D. Z. Rogers. Organic Reactions Alumina Surfaces. Mild and Selective Opening of Epoxides by Alcohols, Thiols, Benzeneselenol, Amines, and Acetic Acid II J. Am. Chem. Soc. - Dec. 7., 1977. - P. 8208-8213.

55. Wiesner K., Francis J.E., Findlay J.A., Valenta Z. The configuration of annotinine and some rearrangements // Tetrahedron Letters - 1961. - V. 15. -P. 187.

56. Albert Padwa and S. Shaun Murphree. Epoxides and aziridines- A mini review // Arkivoc, 2006, P. 16.

57. Azim Ziyaei-Halimjani and Mohammed R. Saidi. Synthesis of P-hydroxy dithiocarbamate derivatives regioselective addition of dithiocarbamate anion to epoxide in water // Can. J.Chem. - 2006. - Vol. 84.-P. 1515-1519.

58. Erkan Ertiirk and Ayhan S. Demir. Iron(III) trifluoroacetate [Fe(02CCF3)3] catalyzed epoxide opening with amines // ARKIVOC, 2008, P. 160-171.

59. Eshghi H., Rahimizadeh M. and Shoryabi A. Zn(OAc)2/Podand Catalyzed Ring Opening of Epoxides By Aromatic Amines Under Solvent-Free Conditions // J. of The Iranian Chemical Society - 2005. - Vol. 2. - № 2. - P. 155-159.

60. Jayachandra Rrddy N., Chowdoji Rao K., Subha M.C.S. Zinc Perchlorate-Alumina: A Mild, Efficent Catalyst For Ring Opening of Epoxides with amines: An Improved Protocol For The Synthesis of P-Amino Alcohols // International J. of Applied Biology and Pharmaceutical Technology - 2010. — Vol. l.-P. 851-857.

61. Castro A.J., Brain D.K., Fisher H.D., Fuller R.K. The Direction of Epoxide Ring Opening in The Reaction of Styrene Oxide With Ammonia // J. Org. Chem.- 1954.-Vol. 19 (9).-P. 1444-1448.

62. Ishikawa Fumiyoshi, Kitagawa Masayuki, Satoh Yoshinari, Saegusa Junji, Tanaka Satoru, et al // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 1985. - Vol. 33. 7.-P. 2838-2848.

63. Патент США US 20110251198 Al. Preparation of viloxazine, salts and novel polymorphs thereof / Liang L., Bhatt P. P., Dain D., Taquet J.-P., Pechenov A., Tchesnokov A., Mariaux R. - U.S. Pat. Appl. Publ. - 2011, 13 Oct.

64. Ono Satoshi, Yamafuji Tetsuo, Chaki Hisaaki, Todo Yozo, Maekawa Mutsuko, et al // Chemical and Pharmaceutical Bulletin — 1995. — Vol. 43. - № 9. - P. 1483-1487.

65. Патент Япония 06049094 / Jpn. Kokai Tokkyo Koho. - Feb. 22, 1994.

66. Samoshin V., Chertkov V., Vatlina L. Trans-1,2-Cyclohexanedicarboxylic Acid Derivatives as pH-Trigger for Conformationally Controlled Crowns // Tetrahedron Letters. - 1996. - Vol. 37, no. 23. - P. 3981-3984.

67. Hawkins L.R. and Bannard R.A. Ammonolysis of 1,2-Epoxycyclohexane and trans-2-Bromocyclohexanol // Can. J. Chem. - 1958. - V. 36. - P. 220.

68. McKay A.F., Brownell H.H. Syntheses of substituted P,P'-dichlordiethylamines II J. Org. Chem. - 1950. - V. 15. - P. 648.

69. Патент Бельгия 538504. Produits d'oxyethylation de compose's amines / Morren H. - РЖХим. - 1961. - ЗЛ238.

70. Патент Япония S6422883 A. 1-pyrrolidine acetamide derivative, its salt, production thereof and prophylactic and remedial agent for cereral dysfunction containing said derivative and salt as active ingredient / Kurono M., Suzuki Ts., Suzuki Т., Hirooka K., Matsumoto K., Ozawa H., Sawai К. - РЖХим. - 1989. -24086n.

71. Кристьянсон П.Г., Суурпере A.O., Сиймер К.Ю. Исследование реакции амидометилирования алифатических аминов с 2-пирролидином и формальдегидом // Тр. Таллинск. политехи, ин-та. — 1975. - № 390. - С. 89-96.

72. Ritter J.J., Kalish J. A new reaction of nitriles. II. Synthesis of t-carbin-amines II J. Am. Chem. Soc. - 1948. -V. 70 - P. 4048-4050.

73. Бородаев С.В., Зубкова О.В., Лукьянов С.М.. Синтез пиримидинов из винилхлоридов и нитрилов реакцией Риттера // ЖОрХ. - 1988. - Т. 24. - № 11.-С. 2330-2332.

74. Glikmans G., Torek В., Mellin М., Coussemant F. Ritter reaction between isobutene and acrylonitrile // Bull. Soc. Chim. France - 1966. - V. 4 - P. 13761383.

75. Lee Lester T.C., Pearsce E.M. New Polyamides via Ritter reaction // J. Polym. Sci.- 1971.-Part AT.-V. 9.-№2.-P. 557-561.

76. Патент CUJA 2778835. l-Benzamido-l-Phenil-3-piperidinopropane / Poland A. - C.A. - 1958. - V. 52. - 12930b.

77. Prajsnar B. Proby identyfickacji aromatycznych alkoholi II i III-rzedo-wych w postaci N-postawionych amidow // Chem. Anal. - 1963. - V. 8. - P. 255-259.

78. Загоревский В.А., Лопатина К.И. Исследование в ряду пирана, его аналогов и родственных соединений. III. 1-метил-4-алкил-4-аминопиперидины //Журн. Общ. Химии. - 1963. - Т. 33. - С. 2525-2528.

79. Черкасова Е.М., Борисова Е.Я. Синтез новых жирноароматических аминоамидов II ДАН СССР. - 1967. - Т. 172.-С. 1350-1353

80. Борисова Е.Я., Зайцева М.Г., Рубцов И.А., Черкасова Е.М. Аминоамиды. IV. Синтез 1-диалкиламино-2-алкил-2-фенил-2-ациламиноэтанов и 1-диалкиламино-4-алкил-4-фенил-4-ациламинобутанов // ЖОрХ. - 1969. -Т. 5.-Вып. 2.-С. 1056-1058.

81. Борисова Е.Я., Лободина В.Т., Зайцева М.Г., Черкасова Е.М. Аминоамиды III. 1-диалкиламино-З-фенил-З-ациламинопеитаны // ЖОрХ. - 1969. - Т. 5. - Вып. 2. - С. 284-288.

82. Патент РФ 2128163. Арилалифатические аминоамиды феноксиуксусной (замещенных феноксиуксусных) кислот, обладающие антиаритмической, местноанестезирующей и анальгетической активностью / Е.Я. Борисова, Е.В. Арзамасцев, П.В. Головков, М.И. Черкашин, Н.Ю. Борисова, И.А. Елисеева, И.Л. Попова. - 27 Марта, 1999.

83. Борисова Е.Я., Лукашова Л.А., Козленкова Р.В., Мариева Т.Д., Черкасова Е.М. Синтез жирноароматических аминоамидов пентанового ряда // ЖВХО им. Д. И. Менделеева. - 1974. - № 4. - С. 225-228.

84. Борисова Е.Я., Рубцов И.А., Ботова Л.А., Лукашова Л.А., Черкасова Е.М. Синтез жирноароматических аминокетонов, аминоспиртов и аминоамидов на основе капролактама // Изв. ВУЗов. Сер. хим. и хим. технол. - 1977. - Т. 20. - № 3. - С. 366-370.

85. Борисова Е.Я., Черкасова Е.М., Булгакова Е.И., Аминоамиды. VII. Синтез аминоамидов гептанового и нонанового рядов // ЖОрХ. - 1972. - Т. 8. -Вып. 6.-С. 1157-1160.

86. Борисова Е.Я., Васильева Т.Т., Лукашова Л.А., Минаева С.В., Черкасова Е.М. Синтез аминоамидов и аминоспиртов из 1,1,1,7-тетра-хлоргептана // ЖОрХ. - 1975. - Т. 11. - Вып. 5. - С. 943-945.

87. Banfield J.E., Brown G.M., Davey F. M., Davis W., Ramsey Т. M. N-Acylderivatives of aromatic ketimines // Australian J. Sci. Research. - 1948. -P. 330-342:

88. Hoover F.M., Stevenson H.B., Rotrock H.S. Reactions of isocyanic acid with carbonyl compounds II J. Org. Chem. - 1963. -№ 7. - P. 1825-1830.

89. Willard J.R., Hamilton C.S. Studies in furan eeries. Chloralfuramides and some of their reactions II J. Am. Chem. Soc. - 1953. - V. 75. - P. 2370-2373.

90. Сицунь Ван, Борисова Е.Я., Головков П.В., Бурделев О.Т., Черкашин М.И., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу N-замещенных аминоамидов // ЖОрХ. - 1995. - Т. 31 - № 8 - С. 1169-1172.

91. Патент ФРГ 3640829. Neuel-Aryloxy-3-amino-2-Propanole, ihre Herstellung und Verwendung / Koppe H., Esser F., Kobinger W. - РЖХим. - 1989. -11019n.

92. Jianxin Chen, Rajesh K. Pandey and Robert F. Cunico. Diastereoselective formation of a-aminoamides from carbamoylsilanes and aldehyde imines // Tetrahedron: Asymmetry - 2005. - 16. - P. 941-947.

93. Вальтер Р.Э., Вальтер С.П., Киття А.Э. Синтез местных анестетиков на базе дикетонов. Кольчато-цепная изомерия в ряду N-диалкиламинаэтиламидов I/ЖОрХ. - 1968. - Т. 4. - С. 445-452.

94. Macovski Е., Bachmeyer С. Uber N-(a-Piperidino-benzyl]-benzamide II Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1944. - V. 77. - № 6-7. - P. 495-501.

95. Kaskhediker S.G., Triredi P., Abolare G.T., Gaud R. S. Synthesis and properties anthranilamide II Indian Drugs. - 1991. - V. 28. - № 5. - P. 445452.

96. Борисова Е.Я., Ван Сицунь, Борисова Н.Ю. и др. Биологически активные аминоамиды / Деп. в ВИНИТИ. - № 3064-В98. -21.10.98

97. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. // С-Пб.: Невский диалект, М.: БИНОМ, 1998, В 2 т., Т.1, 611 с.

98. Allen В. Reitz, Ellen W. Baxter, Ellen E. Codd et all. Orally active benzamide antipsychotic agents with affinity for Dopamine D2, Serotonin 5-НТ1л, and adrenergic a, receptors // J. Medic. Chem. - 1998. - V. 41. - № 12. - P. 19972009.

99. Патент Европа 0353372. Antischizophrenic-S-N-[l-azabicyclo(2,2,2)-oct-3-yl]benzamides and throbenzamides / Langlois M., Naylor R.J., Naylor B. -РЖХим. - 1990. - 22065n.

100. David J. Wustrow, Lawrence D. Wise, Donna M. Cody, Robert G. MacKenzie, Lynn M. Georgic, Thomas A. Pugsley, Thomas G. Heffner. Studies of the Active Conformation of a Novel Series of Benzamide Dopamine D2 Agonists II J. Med. Chem. - 1994. - V. 37(24). - P. 4251-4257.

101. Патент США 4855316. l,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds / Horwell D., Johnson S. - РЖХим. - 1991. - 5037n.

102. Eleonora Ghidini, Maurizio Delcanale, Renato De Fanti, Andrea Rizzi, Manuela Mazzuferi, Donata Rodi. Synthesis and anticonvulsant activity of a class of 2-amino 3-hydroxypropanamide and 2-aminoacetamide derivatives // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2006. - V. 14. - P. 3263-3274.

103. Gadhachanda V.R., Wu Baogen, Wang Zhiwei, Kuhen K.L., Caldwell J., Zondler H., Walter II., Havenhand M., He Yun. 4-Aminopyrimidines as novel HIV-1 inhibitors // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2007. - V. 17(1).-P. 260-265.

104. Wand Zhi-Xiah, Zhu You-Cheng, Jin Wen-Qiao, Chem Xin-Jian. Stereoisomers of N-[(2-hidroxy-2-ethylphenyl)-3-methyl-4-piperidine]-N-phenylpropanamide. Synthesis, stereochemistry, analgesic activity and behaviour of linking with opioid receptor II J. Med. Chem. - 1995. - V. 38. - № 18.-P. 3652 -3659.

105. Патент США US 20100240649 Al. Quinazoline and quinoline derivatives as irreversible protein tyrosine kinase inhibitors / Zhang Hesheng. - U.S. Pat. Appl. Publ. - 2010, 23 Sep.

106. Патент США US 20110212102 Al. Heterocycloalkyl-containing thienopyrimidines for pharmaceutical compositions / Lehmann-Lintz Т., Kley J., Redemann N., Sauer A., Thomas L., Wiedcnmayer D., Austen M., Danilevitcz J., Schneider M., Schreiter K., Black P., Blackaby W., Linney I. -U.S. Pat. Appl. Publ. - 2011, 1 Sep.

107. Патент США US 20110201604 Al. Substituted benzimidazole derivatives as HMOX1 modulators and their preparation and use for the treatment of inflammatory diseases / Mjalli A.M.M., Polisetti D.R., Kassis J.N., Kostura M.J., Guzel M, Attucks O.C., Andrews R.C., Victory S., Gupta S. - U.S. Pat. Appl.Publ.-20H, 18 Aug.

108. Патент США 4871749. 4-heteropentacyclic-4-(N-(phenyl)-amido)piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds / Lin Bor-Sheng., Kudzma L.V., Spencer K. -РЖХим.- 1991.- 14087i.

109. Casy A.F., Massan M.M. Analgesically active basic anilides: Stereospecificity and strucure of the basic group // J. Pharm. Pharmacol. -1967. - V. 19.-№ l.-P. 17-24.

110. Ecert Th., Kilb E., Hoffman H. Uber Molekulassoziationendes cinchocain und Seiner hoheren Homologen // Arch. Pharm. - 1964. - V. 297. - P. 31-39.

111. Борисова Е.Я., Лукашова Л.А., Куянцева A.M. и др. Синтез новых жирноароматических амипоамидов бутанового ряда и их анестезирующее действие //Хим.-фарм. эю. - 1981. - № 10. - С. 43.

112. Singh B.N. The coming of the class III antiarrhythmic principle: retrospective and future trend // The American Journal of Cardiology. - 1996. -V. 78 (4A). - P. 28-33.

113. Глушков P.Г., Голицин С.П., Дородникова E.B. и др. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан // Вестн. РАМН. - 1998. - № 11. - С. 38-41.

114. Staniszewski К. A comparative anti-emetic study of o-chlor-procaine-amide and chlorpromazine in dogs // Arch. Int. Pharmacodynamic. - 1960. - V. 124. -P. 263.

115. Luu-Dac C., Marsura A., Charlou C., Nurbe D. Synthese des N-phenylmaleimidis // Farmaco. Ed. Sci. - 1985. - V. 40(4). - P. 253-258.

116. Патент США 4900841. l-[4-(methy-suIfony)amino)benzoyl]- aziridine / Morgan Т.К., Schering A.G. - РЖХим. - 1991. - 14039n.

117. Drayer D.E., Slaver B.H., Reidenberg M.M., Bagwell E.E., Cordova M. Antiarrhythmic activity of p-hydroxy-N-(2-diethyl-aminoethyl)benzamide (the p-hydroxy isostere of procaineamide) in dogs and mice // Journal of Medicinal Chemistry. - 1977. - V 20. - P. 270-274.].

118. Drayer D.E., Reidenberg M.M., Sevy R.W. N-acetylprocaineamide: an active metabolite of procaineamide (38104) // Proceedings of the society for Experimental Biology and Medicine. - 1974. - V. 146. - № 2. - P. 358-363.

119. Luu-Dac C., Marsura A., Chalon C., Merle D., Marzin D. Synthese des N-phenylmaleimides. Cinetique de Paction antifibrillante d'un derire procaineamide.// Farmaco Edizione scientifica. - 1985. - V. XL(4). - P. 253258.

120. Патент 5292735 USA, М1СИ C. Cyclic amide derivatives / Sugimoto Hachico, Yonaga Masahiro, Karibe Norio, Jimura Youichi, Nagato Satoshi, Sasaki Atsushi, Yamanishi Yoshiharu, Ogura Hiroo, Kosasa Takashi, Uchikoski Kumi, Yamatsu Kiyomi. Eisai. - 1991.

121. Reisher D.B., Cordasco M.G. 2-Chloroprocaine amide and 2-chlorothiocaine. // Journal of Organic Chemistry. - 1958. - V. 23. - P. 1403.

122. Liu Y.-Sun, Zhou-Shan, Gu Ke-Jia // Yao H. Suchbao. - 1981. - V16. -P.158.

123. Коноплицкая К.JI., Кислова О.В., Виноградова Е.Г., Щербина Ф.Ф. Поиск антиалкогольных средств в ряду амидов бензойных и гетероциклических кислот // Хым.-фарм. ж. - 1994. - Т. 28. - № 1. - С. 712.

124. Патент ФРГ 3811715. Stickstoffhaltige cycloaliphatische n-gen miteinem aminosaurerest sowieeinem pyyidinrest, Verfaharen zu ihner Herstellung Sowicsie enthaltende Arzneimittel / Engel J., Kleemann A., Nickel В., Szelenyi I. - РЖХим. - 1989. - 11057n.

125. Патент 2323378 Франция, МКИ А 61 К 31/155; С 07 С 123/00. Nouvelles amidines ayant des propriétés antiarythmiques / Reynaud P. - 1977. - 20p.

126. Толстиков Г.А., Борисова Е.Я., Черкашин М.И., Комаров В.М., Арзамасцев Е.В. Синтез и реакционная способность N-замещенных аминоамидов, антиаритмическая и местноанестезирующая активность // Успехи химии. - Т.60, — Вып. 4. — 852-880с.

127. Борисова Е.Я., Комаров В.М., Черкашин М.И., Толстиков Г.А. . Влияние строения на биологическую активность аминоамидов II Докл. АН СССР. - 1990. - Т. 313. -№ 3. - С. 616-619.

128. Патент США 5104892. Substituted benzimidazole derivatives possessing class III antiarrhythmic activity / Butera John A., Bagli Jehan F., Ellingboe John W.- 1992.

129. Патент 1833612 СССР. Гидрохлориды 1 -фенил- 1-(и-нитробен-зоиламино)-5-М-пиперидино) или (N-диэтиламино) пснтанов проявляют антиоритмическую и антифибрилляторную активность / Машковский М.Д., Глушков Р. Г., Скачилова С. Я., Дородникова Е.В., Воронин В.Т., Желтухин И. К., Черкасова Е. М. - Бюл. № 6. - 1996.

130. Машковский М.Д., Глушков Р.Г., Дородникова Е.В., Южаков С.Д. Поиск антиаритмических средств среди производных 1,5-диаминопентана //Хим.-фсгрм. о/с. - 1995. - Т. 29. - № 3. - С. 27-31

131. Гайдеров А.А., Арзамасцев Е.В., Борисова Н.Ю., Клочкова А.Р., Пуппи JL, Тевяшов А.В. Изучение фармакологических свойств и токсичности аминоспиртов и их производных // Тезисы VII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2000. — С. 485.

132. Патент Франция 9901525. New heterocyclic derivatives of 4-aminomethylpiperidine, synthesis and use as pharmaceutical substances / Dennis Bigg, Florence Castan, Koek Wouter, Bernard Bonnaud. - 1994.

133. Патент США 4870095. 1-H-pyrazole-l-alkanamides, antiarrhythmic compositions and use / Bailley D.M. - РЖХим. - 1991. - 10049n.

134. Ecksteim M., Zajacezkowska J., Samochowiec L. (RS), (R)(-) and (S)(+) derivatives of 2-N-arylalkylamino-l-butanol having antiarrhythmic properties // Pol J. Pharmacol Pharm. - 1988. - V. 40(4). - P. 401-411.

135. Шкляев B.C., Панцуркин В.И., Рязанов В.Н. и др. Синтез, острая токсичность, антиаритмическая и поверхностная активность ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты. // Хим.-фарм. ж. - 1991. - Т. 25 - № 9. -С. 33-35.