Синтез солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и изучение их биологической активности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Будаева, Юлия Николаевна

• Будаева, Юлия Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Будаева, Юлия Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1 .Синтез и химические превращения оксибензойных

кислот и их производных (литературный обзор)

1.1 Получение и физико-химические свойства оксибензойных кислот

1.2 Получение солей оксибензойных кислот

1.3 Получение эфиров оксибензойных кислот

1.4 Получение амидов оксибензойных кислот

1.5 Получение галогенангидридов оксибензойных кислот

1.6 Фармакологическая активность производных оксибензойных кислот

1.7 Заключение по литературному обзору 34 Глава 2. Результаты и обсуждение

2.1 Синтез амидов оксибензойных кислот

2.2 Влияние положения фенольного гидроксила на

выход амидов оксибензойных кислот

2.3 Изучение влияния растворителя на выход целевых амидов

2.4 Влияние положения аминогруппы в аминокислотах на

выход амидов оксибензойных кислот

2.5 Синтез солей амидов оксибензойных кислот

2.6 Влияние растворителя на выход солей

амидов оксибензойных кислот

2.7 Спектральные характеристики производных

оксибензойных кислот

2.8 Изучение биологической активности 59 Глава 3. Экспериментальная часть

3.1 Физико-химические методы исследования и аппаратура

3.2 Исходные реагенты и растворители

3.3 Синтез амидов оксибензойных кислот и их солей

3.4 Методы исследования биологической активности

3.5 Потенциометрические методы анализа Выводы

Список цитированной литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и изучение их биологической активности»

Введение.

Актуальность темы. Синтез новых органических соединений, которые являются потенциальными лекарственными препаратами, в настоящее время осуществляется путем получения сложных органических молекул. Вызывает интерес получение соединений, обладающих фармакологическими свойствами путем создания структур, в состав которых могут входить фрагменты биологически активных соединений. Данный путь обладает рядом преимуществ, так как соединения входящие в состав этих молекул являются промышленно доступными и их реализация в фармацевтической промышленности является достаточно простой. Фрагменты этих молекул, соединенные такими связями как амидная или сложноэфирная, легко расщепляются в организме под действием ферментов. Тем самым, эти молекулы могут либо оказывать самостоятельное фармакологическое действие после доставки их к соответствующим органам в организме человека, либо усиливать действие друг друга, проявляя синергизм. Кроме того, возможно проявление большей биодоступности при попадании их в организм. Амиды оксибензойных кислот проявляют различные виды биологической активности [1-5], однако учитывая разрозненные данные по методам их синтеза и выходам, представляется актуальным предложить методику, позволяющую получать целевые амиды с высоким выходом и чистотой продукта, варьируя условия реакции. Введение в состав молекул, наряду с органическим фрагментом, ионов металла позволяет создать более удобные лекарственные формы за счет большей водорастворимости соединений, а также сами ионы могут оказывать фармакологическое действие. В настоящее время соли амидов оксибензойных кислот с аминокислотами не исследованы и данные по способам получения и их биологической активности в литературе отсутствуют.

Работа выполнена при финансовой поддержке научного гранта Волгоградской области «Исследование методов получения производных оксибензойных кислот, как основы для синтеза потенциальных лекарственных препаратов, обладающих широким комплексом биологических свойств» (постановление № 77/3323 от 06.12.2012) и программы «Участник Молодежного Научно-Инновационного Конкурса (У.М.Н.И.К.)» Министерства образования и науки Российской Федерации Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (государственный контракт № 8959р/14124 от 19.04.2011). Цель работы. Повышение биодоступности амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами за счет получения водорастворимых калиевых, натриевых и литиевых солей синтезированных амидов. Выявить влияние катиона металла на спектр биологической активности новых, технологически доступных, солей амидов оксибензойных кислот. Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:

-синтезировать неописанные ранее соли полученных карбоксилированных амидов оксибензойных кислот со щелочными металлами;

- разработать условия синтеза литиевых солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами;

- провести экспериментальный скрининг биологической активности полученных солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами по следующим видам активности: антиамнестическая, анксиолитическая, антидепрессивная, противоишемическая, антибактериальная, противогрибковая.

- оценить влияние щелочного металла на спектр биологической активности, изучить токсичность наиболее активных синтезированных солей в условиях острого эксперимента т умой выявить взаимосвязь «структура-активность».

Научная новизна.

Разработан новый способ получения литиевых солей синтезированных амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами в безводной среде действием на них гидроксида лития с азеотропной отгонкой воды.

Установлено, что получение водорастворимых солей о-, м-, п-оксибензойных кислот с а-, (3-, у-аминокислотами позволяет улучшить их биодоступность и расширить спектр фармакологического действия.

Предложены оптимальные условия синтеза известных и новых амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами, что позволило по единой методике получить целевые соединения с выходом до 90 %, путем ацилирования аминокислот производными оксибензойных кислот в водном растворе гидроокиси натрия с использованием реакции Шоттен-Баумана.

Впервые экспериментально исследован спектр биологической активности солей синтезированных амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами и определено влияние структуры аминокислот, оксибензойных кислот и природы щелочного металла на биологическую активность, так литиевые соли амидов оксибензойных кислот проявляют психотропную активность, натриевые - антибактериальную и противогрибковую активность, калиевые соли - антигипоксическую.

Практическая значимость. Систематизированы методы синтеза карбоксилированных гидроксибензамидов с использованием реакции Шоттен-Баумана и предложена методика, позволяющая получать целевые соединения с выходом до 90 %.

Синтезированы и описаны новые соли амидов оксибензойных кислот и биологически активных аминокислот (глицин, (3-аланин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)).

Найдена взаимосвязь между биологическим действием солей амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами и природой катиона щелочного металла, что позволит использовать эти данные для направленного конструирования структур новых потенциальных

нейротропных и антимикробных средств обладающих низкой токсичностью, по сравнению с существующими аналогами.

Определено, что соли амидов оксибензойных кислот с аминокислотами и аминами проявляют высокую антидепрессивную, анксиолитическую, антиамнестическую, противоишемическую, антибактериальную и противогрибковую активность.

Результаты скрининга биологической активности солей показали, что литиевая соль М-салицилоилморфолина обладает антидепрессивной и антиамнестической активностью, литиевые соли 4-[]М-(салицилоил)амино]бутановой кислоты и Ы-(4-ацетоксибензоил)глицина обладают психостимулирующей, антидепрессивной и антиамнестической активностью, калиевая соль Ы-(4-ацетоксибензоил)глицина -противоишемической, динатриевая и дикалиевая соли 4-[-Ы-(3-гидроксибензоил)амино]бутановой кислоты проявляют ноотропное действие, натриевые соли ]Ч-салицилоилморфолина и 1М~-салицилоилглицина обладают антибактериальной и противогрибковой активностью, что позволит их рекомендовать для проведения дальнейших доклинических испытаний фармакологической активности.

Апробация работы. Основные разделы работы обсуждались на: региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области 11-13 ноября 2009 год; 68-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, посвященной 75-летию ВолгГМУ; ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье», Екатеринбург, 2010 год; XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011 год; 70-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, 2012 год, 1У-ой Международной научно-практической конференции "Европейская наука и технологии", 10-11 апреля 2013 г. Мюнхен, Германия, 1-ой Всероссийской научной Интернет-конференции с

международным участием «Химическая наука: современные достижения и историческая перспектива», Казань, 2013 г.

Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 11 работ из них 9 статей в т.ч. 4 - в изданиях рекомендованных ВАК, тезисы 3 докладов. Получено 3 патента.

Объем и структура работы. Диссертационная работа включает введение, 3 главы, выводы и список использованной литературы. Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 10 рисунков и 121 литературную ссылку.

Первая глава посвящена обзору литературы по методам синтезаи фармакологическим свойствам производных оксибензойных кислот

Во второй главе представлено обсуждение результатов по синтезу производных оксибензойных кислот и изучение их биологической активности. Синтезированных соединений

В третьей главе изложены характеристики исходных веществ, описаны прописи синтеза полученных соединений и их анализа.

Глава 1. Синтез и химические превращения оксибензойных кислот и их производных (литературный обзор)

1.1Получение и физико-химические свойства оксибензойных кислот.

Гидроксибензойные кислоты относятся к группе фенолокислот и существуют

в виде трех изомеров о

он

о

о

"он

но

он

он

но-^^

о-оксибензоная кислота

м-оксибензойная кислота п-оксибензойная кислота

В промышленности, гидроксибензойные кислоты, содержащие гидроксильные группы в орто- или иаря-положении к карбоксильной группе получают карбоксилированием соответствующих фенолятов щелочных металлов под действием диоксида углерода при 120 -220 °С и 0.5 -1.2 МПа (реакция Кольбе-Шмитта). Диоксид углерода является слабым элетрофилом поэтому, реакцию проводят не с самим фенолом, а с его натриевой солью, т.к. феноксид-ион более сильный нуклеофил, чем фенол. Примером является получение о-оксибензойной кислоты (салициловой, СК).

Na

125°С, 4-5 атм

ОН

COONa

COOH

При использовании фенолята калия получают 4-гидроксибензойную кислоту. Существует способ получения и-оксибензойной кислоты окислением расплавленного и-крезола в присутствии оксида меди и избытка КОН кислородсодержащим газом при 250 °С. Также и-оксибензойную кислоту получают этерификацией и-крезола уксусным ангидридом в присутствии кислотного катализатора, с последующим окислением продукта кислородсодержащим газом в присутствии соли кобальта и бромида металла с последующим щелочным и кислотным гидролизами.

3-гидроксибензойную кислоту можно получить щелочным сплавлением натриевой соли 3-карбоксибензолсульфокислоты или окислением 3-гидроксибензальдегида кислородом воздуха в водно-щелочной среде.

Оксибензойные кислоты сочетают свойства ароматических кислот и фенолов, потому дают производные по каждой функциональной группе.

В ряду оксибензойных кислот наиболее сильной является салициловая кислота. Кислотность СК выше (рКа = 2.94), сравнительно с л^-оксибензойной (рКа = 4.08) и и-оксибензойной (рКа = 4.58) кислотами. Гидроксильная группа вызывает электроноакцепторный индуктивный эффект, но электронодонорный мезомерный эффект при замещении в орто- и пара-положениях. Это приводит к тому, что пара-замещенные кислоты оказываются слабее, чем .мегаа-замещенные, и даже слабее исходной незамещенной кислоты. Поведение орто-замещенной кислоты оказывается аномальным [6]. Константы кислотности оксибензойных кислот представлены в таблице.

Константы кислотности оксибензойных кислот

Кислота Ступень диссоциации рКа Растворитель Температура, 0 С

соон гУн 1 2.98 вода 20

2 13.82 вода 25

соон 2 4.08 вода 25

2 9.92 вода 19

1 4.58 вода 25

2 9.46 вода 25

Расположение карбоксильной и гидроксильной групп в бензольном кольце, оказывает сильное влияние на кислотность оксибензойных кислот:

о-оксибензойная кислота проявляет более сильные кислотные свойства, в результате наличия внутримолекулярной водородной связи стабилизирующей карбоксилат-ион за счет делокализации заряда на нем [7].

1.2 Получение солей оксибензойных кислот.

При действии щелочных металлов, их гидридов, гидроксидов и алкоголятов СК растворяется с образованием фенолятосоли щелочного металла [8]:

При взаимодействии оксибензойных кислот с карбонатами щелочных металлов проявляется различная степень кислотности карбоксила и фенольного гидроксила и образуются соли. СК разлагает карбонаты с вытеснением слабой угольной кислоты, тогда как фенольный гидроксил (для фенола Ка = 1.3-Ю-10), обладающий более слабыми кислотными свойствами,

_п

чем угольная кислота (Ка = 4.9-10"'), не способен разлагать карбонаты и остается свободным [6]:

Ы^СОз

СОСЖа

+ н2о + со2

салицилат натрия

Существуют соли оксибензойных кислот с поливалентными металлами. Примером может являться соль СК с алюминием. Атом алюминия координирует кислотный остаток СК, сохраняя вакантные электронные пары, которые способны координировать другие монодентатные лиганды. Нормальные и полимерные основные соли получают взаимодействием натриевых солей СК со свежеосажденным гидроксидом алюминия. Осаждение салициловыми кислотами (или их натриевыми солями) из водных растворов минеральных солей алюминия дает основные и средние соли. Существуют методы получения алюминиевых солей СК заданного состава. Например, при взаимодействии алюминийорганических соединений с соответствующими кислотами по ступенчато протекающим реакциям замещения [9].

Соли щелочноземельных металлов и амида СК (САМ) получают непосредственным взаимодействием салициламида с гидроксидом металла:

он

соын2

+ Ме(ОН),

САМ небольшими порциями добавляют к 1 N раствору Са(ОН)2. Реакционную смесь перемешивают 1 ч затем экстрагируют несколькими порциями хлороформа и эфира. Водный слой выпаривают под вакуумом. Кристаллический продукт растворяют в метаноле, содержащем сухой сульфат натрия. Полученный раствор фильтруют и упаривают под вакуумом, получая очищенный белый кальция салициламид [10].

Соли СК и а-аминокислот широко используются в медицинской практике.

о

п

•V

о-с-сн,

II 3

о

N1-1,

I 3

сн соо (СН2)4

NN3+

н3м-сн2-с

ОЬ-лизина ацетилсалицилат может быть получен следующим образом: к раствору ацетилсалициловой кислоты (АСК) в изопропаноле энергично перемешивая прибавляют 50 % раствор БЬ-лизина. Смесь концентрируют под вакуумом и выдерживают еще 3 ч при перемешивании. Затем осадок отфильтровывают и получают продукт в виде белых кристаллов [11].

Чэн

о-с-сн.

II 3

о

I 3

снсоо

р2)4 ЫН +

о-с-сн,

II 3

о

1МН,

I 3

снсоо

|сн2)4

мн3+

Взаимодействие у-аминомасляной кислоты (ГАМК) с СК проводили в 90 % - ном спирте (1:1) при 50 °С. Критерий полного конвертирования ГАМК - переход ее из твердой в жидкую фазу (рН=4.5-5), выход 96 %. Образовавшаяся соль - твердый аморфный продукт, растворимый в воде, ацетоне. Учитывая низкую стабильность АСК в протонсодержащих средах, получение ее соли на основе ГАМК проводили с применением механо-химического превращения на первом этапе (совместное истирание) и термостатировании в мягких условиях (30 °С) в течение 15 мин в спиртовой среде (рН = 6) до образования однофазной системы. Полученная соль (выход 98 %) - медленно кристаллизующийся сироп, растворимый в воде при нагревании [12].

Цинковые соли алкилзамещенной 6-метилсалициловой кислоты проявляют гербицидную и антибактериальную активность [13]. Получали

такие соли взаимодействием сульфата цинка с алкил-6-метилсалицилатом натрия в водной среде при комнатной температуре.

НзС-^/^^-ОН

гп

Оксибензойные кислоты за счет наличия карбоксильной группы дают сложные эфиры, галогенангидриды, ангидриды, амиды.

1.3 Получение эфиров оксибензойных кислот.

Этерификация - важнейший метод получения сложных эфиров карбоновых кислот. Поскольку карбоксильная группа в карбоновых кислотах малоактивна, она медленно реагируют со спиртами. Этерификацию ускоряют, добавляя сильные кислоты:

М

К'

чJ<

о

\ I

о: + я-с / \ н он

+ н

я-с-он

I

он

- н*. - н7о г+ н+, + н2о

/Я

я-с

о^

В случае салициловой кислоты орто-положение фенольного гидроксила, затрудняет протекание реакций этерификации [18].

соон

+ кон

н+

соок

Н20

Согласно этому, для получения сложных эфиров салициловой кислоты используют различные методики. В качестве катализаторов применяют соединения различного типа: серную кислоту, безводный хлористый водород, сульфокислоты, кислые ионообменные смолы. Общеизвестный типовой метод получения алкильных эфиров СК заключается во взаимодействии СК с соответствующими спиртами в присутствии серной кислоты в качестве катализатора (водоотнимающего агента) [19]. Вследствие

своей высокой активности и доступности серная кислота до сих пор применяется как в препаративных синтезах, так и в промышленном масштабе. Возможно протекание побочных реакций, поэтому вместе с серной кислотой предложено вводить антиоксиданты, например, 1,4-дигидроксибензол, 2,4-дихлоро-6-нитрофенол, 7-амино-1 -гидроксинафталин, и-бензохинон, 1-нафтиламин [20], 2,4-диметил-6-трет-бутилфенол, 2,5-ди-трет-бутилгидрохинон, и др., или перекиси [21], которые позволяют сократить и продолжительность реакции.

В качестве гетерогенных катализаторов применяют ионообменные смолы типа катионитов. Преимуществами ионообменных смол являются: легкость отделения реакционной массы от катализатора и селективность, в результате получают продукты с высоким выходом и хорошим качеством, не требующие отмывки.

Предложена методика синтеза нормального и изоамилого, гексилового и гептилового эфиров СК нагреванием ее с амиловым, изоамиловым, гексиловым и гептиловым спиртами в присутствии каталитических количеств арилсульфохлоридов [22].

Так же существует метод синтеза алкильных эфиров СК с Я > С3 в алкильном остатке переэтерификацией метилсалицилата спиртами в присутствии катализаторов основного характера - 5-10 %-ных растворов алкоголятов щелочных и щелочноземельных металлов.

Серная кислота и я-толуолсульфохлорид (в количестве 10 мол %) не катализируют обмен алкоксильной группы в салицилатах. Выход составил от 64 до 92 % [23]. Реакцию переэтерификации можно также вести в среде соответствующего спирта в присутствии натриевой соли метанола (метилат натрия) [24].

он о

= ¡-С3Н7, п-С4Н9, п-С5Н11, п-С9Н19, п-С10Н

Сложные эфиры СК также могут быть получены взаимодействием СК и олефинов, кипящих в интервале 194-239 °С, в соотношении 1:1.5 и более в присутствии трифторида бора (0.05-0.5 % мол от СК) в среде лигроина. Продукт затем обрабатывают 5-10 % раствором ЫаОН в метаноле, промывают водой, нейтрализую раствором НС1, экстрагируют бензолом, который потом упаривают и выделяют эфир [25]. он

СООН БЯз + СН,(СН2)5СН=СН2 -

(СН2)5СН3

Действием диметилсульфата и диэтилсульфата на СК и ее замещенные производные в щелочной среде получают метил и этилсалицилаты с достаточно высоким выходом:

он

№НСО, НзС^Х/СООСНз

3;2очу4 -

+ (сн^БО. 3

Реакцию ведут при охлаждении и перемешивании в течение 5 ч [26]. Другим способом получения сложных эфиров является действие серебряных или натриевых солей на галогенпроизводные. Примером может служить получение бензилсалицилата, который образуется при взаимодействии салицилата натрия с бензоилхлоридом. Реакцию ведут в среде диметилформамида (ДМФА) при температуре 110 °С [27].

СН2С1

0Ма + О ГУс'°"СНг"0 +

Позднее был предложен синтез эфиров п-оксибензойной кислоты , где в качестве катализатора использовался Т^^^С^/ТЮг (2 %), время синтеза 4 ч при температуре 84 - 109 °С, молярное отношение кислота:спирт= 4:1, выход эфиров составил 87 - 91 % [28].

Разработаны методики синтеза бутилового эфира я-оксибензойной кислоты в присутствии метилбензол сульфокислоты при микроволновом облучении (мощность облучения 500 Вт, время 30 мин), выход продукта составил 97 %) [29].

Изучены и найдены оптимальные условия синтеза бутилового эфира

I

и-оксибензойной кислоты в присутствии катализатора ЫН280зН (время синтеза 6 ч), выход конечного продукта 89.7 % [30].

1.4 Получение амидов оксибензойных кислот

Наиболее простым способом получения амидов является взаимодействие карбоновых кислот с аммиаком, однако данная реакция дает соли, но не амиды. Амиды не образуются в этой реакции из-за того, что перенос протона от кислоты ЯСООН к основанию ЫН3 происходит гораздо быстрее, чем нуклеофильная атака карбонильной группы кислоты аммиаком. После переноса протона отрицательный заряд карбоксилат-иона препятствует атаке любым нуклеофилом.

о

Р .о

<v

R Ягл -- R-c. + nh4

О-Н NH3 V

0

R-C-O-H

R-C-O-H ^ I

NH

з +

Реакция идет сравнительно трудно [7].

Возможно, наиболее удобным способом получения амидов является реакция взаимодействия хлорангидрида карбоновой кислоты (наиболее реакционноспособного производного карбоновой кислоты) с аммиаком, которая протекает быстро и дает высокие выходы соответствующих амидов. Данная реакция требует избытка аммиака или дополнительного присутствия другого основания, которое будет связывать образующийся HCl.

Общая схема реакции: РС(0)С1 + 2 Жз -*

КС(0)ЫН2 + ЫН4С1

Обобщенный механизм:

1 и К—С—С1 т

0

1 +

I

н

С1

о н

II | +

я-с-ы-н

I

н

СГ

н-ы-н

I

н

о н

II и >

к-с-ы-н

I

н

N4,

о

II .

я-с-м

н

Замещенные амиды получают аналогичным образом при взаимодействии аминов с хлорангидридами.

Я'ЫН,

о

п

13-С-С1

о

II

р-с-мн^

о п

р-с-ыя,

Аммиак обладает довольно сильными нуклеофильными свойствами, поэтому при взаимодействии его концентрированных водных растворов с хлорангидридами образуются амиды кислот, которые практически свободны от солей карбоновых кислот. Замещенные амиды карбоновых кислот можно получить аналогичным способом.

Данным способом можно получить производные оксибензойных кислот с аминокислотами, циклическими аминами, ароматическими аминами [31]. Например, производные 4-гидроксибензойной кислоты, проявляющие гипогликемический эффект, могут быть получены по схеме:

о

+ ^

н

О

соон

ОН ЭОСЦ

н

соон

т

с6н5снз

ЫаОН

он

ОН

Реакцию проводят в течение 3.5 ч при комнатной температуре, затем

оставляют смесь на два часа [32]. Этим же способом может быть получено производное З-гидрокси-2-метилбензойной кислоты [33]. Схема синтеза:

В карбидиимидном методе используются представители этого класса веществ, такие как дициклогексилкарбодиимид, диалкилкарбодиимиды в полярных органических растворителях, таких как диоксан, ДМФА, ацетонитрил в присутствии гидроксигетероциклических производных.

Если X является галогеном, то в качестве растворителей используются полярные органические растворители такие, как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, циклогексанон, ацетон, ДМФА, диметилсульфоксид. Для поддержания щелочной среды используют неорганические гидроксиды щелочных металлов, карбонаты, гидрокарбонаты и органические основания, такие как диэтиламин, триэтиламин, амиды [1].

Ы-замещенный амид оксибензойной кислоты можно синтезировать взаимодействием ацилхлорида с аминоспиртом. Например, 1\Г-(3-гидрокси-пропил)амид анисовой кислоты получают добавлением раствора анисоилхлорида в ацетонитриле к раствору 3-аминопропанола в том же растворителе в присутствии эквимолярного количества триэтиламина [33].

добавляют гидроксида натрия и поднимают температуру до 50 °С и

АсО

ОМе

ОМе

+ H,N

ОН

N(C2H5)3

- 10°С

О IN

н

он

Производные оксибензойных кислот с циклическими аминами, также могут быть получены взаимодействием хлорангидрида оксибензойной кислоты с циклическим амином. Например, предложен способ получения производных оксибензойных кислот с циклическими аминами по схеме:

К раствору хлорангидрида кислоты в бензоле медленно добавляют 3-х кратный избыток пиперидина (в бензоле), смесь охлаждают льдом. После охлаждения реакционную массу промывают водой и раствором HCl. Водный слой отделяют, экстрагируют эфиром [34, 41].

Реакция хлорангидрида оксибензойных кислот с замещенными анилинами протекает аналогично [35]:

Хлорангидриды кислот не единственные производные кислот, способные к реакции с аммиаком и аминами. Как сложные эфиры, так и ангидриды кислот взаимодействуют с аммиаком и аминами с образованием амидов. Амминолиз сложных эфиров является еще одним удобным и эффективным способом получения амидов [7, 19].

сн, сн.

сн, сн.

N0.

Общая схема:

о

п

Р-С-СЖ' + гмн,

о

II

+ К'ОН

Обобщенный механизм:

(О 1 II Я-С-ОИ' т

н-ы-н

I

н

Н ^ ?}

я-с-—ОР

I

ы-н

I

н

о-

,

я—с——оя и

н-м-н

I

н

0

1

И-С-ОЯ'

I

м-н

I

н

° н

II л +

Я-С-Ы + мн4 + ОЯ' Н -

ЫН3+ НОЯ'

Например, САМ может быть получен по следующей схеме:

он о

ОМе + N4,

95°С

ОН О

II

X

- сн,он

Реакцию проводят в этаноле при 95 С [9].

Ы-замещенные САМ могут быть получают амидированием метилсалицилата действием аминов или аминоспиртов по следующей схеме [36]:

он о

+ СН,МН, / 50°С, 'ТГФ

он о II

-С.

ОМе

ынсн

3 + СН3ОН

+ Н,Ы(СН2)3ОН / 1°С

ОН о II

ЫН(СН2)30Н + СНзОН

По литературным данным салициланилид получают взаимодействием СК с анилином в присутствии треххлористого фосфора или нагреванием фенилового эфира СК с анилином [37].

Салициланилид

Оксафенамид получают по реакции взаимодействия гс-аминофенола и салола [38].

Реакцию проводят при температуре 190 °С. Выход продукта составляет 40 %,

Ы^'-бис-салицилоилгидразин получают взаимодействием

алкилсалицилата с гидразином или гидразидом СК. Гидразин или гидразид СК нагревается при 140-145 °С с 2-10 -ти кратным избытком алкилсалицилата в присутствии галогенида, оксида, или гидроксида бора, оксида алюминия или цинка [39].

Также К,]ЧГ-бис-салицилоилгидразин может быть получен прямой реакцией гидразида СК с СК и тионилхлоридом в хлорбензоле в присутствии пиридина [40].

ОН

О

гидразид CK

он о II

С,

ОМс

метил салицилат

он о

II

-С,

ОН

салициловая кислота

он

nh2 в203

h2n-nh2

вс13

9й о

(Г ТГ nh-nh )

ОН О

О ОН

N—N Н н

N,N' - бис - салицилоилгидразин

SOCL, C5H5N

Реакция хлорангидридов с замещенными анилинами протекает по

схеме:

он

r(0)c^ coci

nh-

он

60°С R(°>c

"nh-

no,

no2

К свежеприготовленному хлорацилу в хлорбензоле добавляют п-

нитроанилин. Смесь нагревают 3 ч, а затем отстаивают сутки при комнатной

температуре. Затем растворитель удаляют, остаток перекристаллизовывают

из смеси этанол-вода [42].

Замещенный салициланилид получают взаимодействием расплава 5-

хлоросалициловой кислоты и 2-метил-4-броманилина с трихлоридом

фосфора при медленном нагревании до 150-170 °С [43]. ?н

NH

COOH

PCL

t= 150-170°C

5-хлоро-2'-метил-4'-бромосалициланилид

Действием и-нитроанилина на замещенную СК в среде хлорбензола в присутствии трихлорида фосфора при небольшом нагревании был получен 5-(н-деканоил)-4,-нитросалициланилид с выходом около 70 % [42]:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Будаева, Юлия Николаевна, 2013 год

Список цитированной литературы.

1..Пат. US6407285 (Bl), С07С65/03. Intermediates for making HIV-protease inhibitors and methods for method for making HIV-protease inhibitors / Deason M. E., Whitten K. R.; Agouron Pharmaceuticals, Inc. ,La Jolla, CA. - .2002.

2. Пат. US6020522, B01J31/02; C07B41/08; C07B61/00; C07C67/39; C07C69/86. Process for producing aromatic hydroxycarboxylic acid derivatives / Ishii Y., Nakano Т.; Daicel Chemical Industries, Ltd. Osaka, JP. - 2000.

3. Пат. US65116573 (Bl), A01N43/80; A61K8/37; A61K8/49; A61K31/216; A61K31/425; A61Q17/00; A61Q17/04; A61Q19/00; C11D3/48; C11D7/26; CI 1D7/34. Microbicidal composition / Chia L. [et al.]; Rohm and Haas Company, Philadelphia.-2003.

4. Пат. US5153353, A61K31/19; A61K31/235; A61P3/06; C07C51/353; C07C65/21; C07C65/24; C07C69/92; C07D317/24; C07D319/00. p-oxybenzoic acid derivatives, process for the preparation thereof and use thereof as drug / R. Friedemann [et al.]; Klinge Pharma GmbH,Munich - 1992.

5. Пат. US 6017958 A61P35/00; A61K31/166; A61K31/19; A61K31/192; A61K31/216; A61K31/235; C07C69/92. Method of treating malignant tumors with thyroxin analogues having no significant hormonal activity / Kun E., Mendeleyev J.; Octamer, Inc. Berkeley. - 2000.

6. Kagan, F. Reactions in the salicylic acid series. A new rearrangement of acetylsalicylic acid derivatives/ F. Kagan, R.D. Birfenmeyer/ J. Am. Chem. Soc. -1959. -v. 81, № 8.-P. 1986- 1992.

7. Беккер, Г. Органикум. Практикум по органической химии. В 2 т., Т. 2/Г. Беккер. - М.:Мир, 1979. - 448 с.

8. Титце, Л. Препаративная органическая химия/ Л. Титце, Т. Айхер. -М.:Мир, 1999. - 704 с.

9. Пат. US3941878, А61К 31/165, А61К 31/615. Medicaments having psychotropic properties / Stenger M.A., Cousse H., Mouzin M.G.; Pierre Fabre S.A., France. - 1976.

10. Ester from the reactions of alkyl halides and salts of carboxylic acids / H.E. Hennis [et al.] // I&EC Product research and development. - 1967. - v. 6, № 3. -P. 193 - 195.

11. Nielsen, N.M. Evaluation of glycolamide esters and various other esters of aspirin as true aspirin prodrug / N. M. Nielsen, H. Bundgaard // J. Med. Chem. -1989.-v. 32.-P. 727-734.

12. Changing patient characteristics and the effect on mortality in endocarditis./ C. H. Cabell [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2002.- № 162. - P. 90 - 94.

13. Пат. US6465399, C10M 141/2. Lubricant composition / N. Koishikawa, Y. Tatsumi; Asahi Denka Koygo Kabushiki, Tokyo (JP). - 2002.

14. Roth, G.J. Aspirin, platelets, and thrombosis: theory and practice/ G.J. Roth, D.C. Calverley // Blood. - 1994. - v. 83, № 4. - P. 885 - 898.

15. Пат. GB1398360, 109/06. Process for the manufacture of acylhydrazine./ T. Sharman; Ciba-Geigy AG., Switzerland. - 1975.

16. Грандерберг, И.И. Органическая химия / И.И. Грандерберг. - М.: Дрофа, 2001.-352 с.

17. Synthesis, Characterization, and Biological Studies of Organotin(IV) Derivatives with o- or p-hydroxybenzoic Acids / M. A. Abdellah, [et al.] // Bioinorg Chem Appl. - 2009. - P. 12.

18. Пат. US5891451, A61K 7/48. Skin treatment with salicylic acid esters / Guerrero A.A., Dorogi P.L., Klepacky T.C.; Elizabeth Arden Company, Division of Conopso, Inc., New York, N.Y. - 1999.

19. Сайке, П. Механизмы реакций в органической химии / П. Сайке. - М.: Химия, 1977.-320 с.

20. Пат. US5910511, A01N 37/10. Method of treating an aspirin-treatable condition using salicylic acid derivatives / Guttag A. - 1999.

21. Получение акриловых эфиров акриловой и метакриловой кислот методом этерификации и переэтерификации. Обзорная информация, сост. А.И. Серегина. - М.: Научно- исследовательский институт технико-экономических исследований, 1978. - 32 с.

22. Гельштейн, P.M. Алкильные эфиры СК. Общий метод их получения./ P.M. Гельштейн, Н.Ф. Кривошеева // методы получения химических реактивов и препаратов, Вып 13. - М.: Всесоюзный НИИ химических реактивов и особо чистых химических веществ, 1965. - С. 5.

23. Родионов, П.П. Эфиры салициловой кислоты и нормальных алифатических спиртов / П.П. Родионов, В.А. Масленников // Методы получения химических реактивов и препаратов, Вып 18. - М.: Всесоюзный НИИ химических реактивов и особо чистых химических веществ, 1969. - С. 236.

24. Пат. US4652401, А61К 7/46. Salicylic acid as perfumes / Schaper U., Streschnak В., Bloest S., Sommer W.; Henkel. Kommanditgesell schaft auf Aktien, Fed. Rep. of Germany. - 1987.

25. Пат. US2397498. Esterification of salicylic acid/ R.L. May; Sinclair Refining Company, New York. - 1946 .

26. Пат. US3941878, A61K 31/165, A61K 31/615/ Medicaments having psychotropic properties / Stenger M.A., Cousse H., Mouzin M.G.; Pierre Fabre S.A., France. - 1976.

27. Sivakumar, S. Homogeneous system for the synthesis of benzyl salicylate/ S. Sivakumar, V.G. Pangarkar, S.B. Sawant// Org. proc. Res. Dev. - 2002,-v. 6(2). -P. 149-151.

28.Shuijin,I. «Синтезэфиров и-гидроксибензойной кислоты с TiSiWi2O40/TiO2» // Shuijin I., Iongguang L., Iutang S // Rare Metal Mater and Eng.-2003.-№12.-P. 1033-1036.

29. Min-ya, L. Синтез бутилового эфира и-гидроксибензойной кислоты при микроволновом облучении» / L.Min-ya, T.Yue-rong / /Apple.Chem. Ind. - 2006 -v. 35.-№2-P. 128-129.

30. Zeng, L. «Изучение синтеза бутил-я-гидроксибензоата» // L.Zeng, L.Liu//J. HumanCityUniv. Nal.Sci. -2007- v.-16.-№ 4.-P. 57-59.

31.Титце, JT. Препаративная органическая химия/ Л. Титце, Т. Айхер. -М.:Мир, 1999.-704 с.

32. Пат. US4582857, А61К31/19; А61КЗ1/195; А61РЗ/06. Novel p-oxybenzoic acid derivatives, processes for their prodaction and their use as drugs / Grill H., Reiter F., Loser R., Schliack M., Seibel K.; Fed. Rep. of Germany. - 1986.

33. Физер, Л. Реагенты для органического синтеза. В 5 т. Т. 4. Реагенты для органического синтеза / Л. Физер, М. Физер. - М.: Мир, 1971. - 235 с.

34. Esterification by alkylation of carboxylic salts. Influence of steric factors and other parameters on reaction rates/ P. E. Pfeffer [et al.] // J.Org.Chem. - 1976. - v. 41, № 8.-P. 1373-1379.

35.Денисов, E. Т. Кинетика гомогенных химических реакций/ Е. Т. Денисов. -М.: Высшая школа, 1988. - 391 с.

36. Пат. US6593315 (В2), A01N 37/36, С07С 69/76. Salicylic acid derivatives, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use / Gypser A. [et al.]; BASF Aktiengesell schaft. - 2003.

37. Синтезы органических препаратов. Сб.4/ под. Ред. Б.А. Казанского. - М.: Иностранная литература, 1953. - 660 с.

38. Рубцов, М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Справочник / М.В. Рубцов, А.Г. Бойчиков. - М.: Медицина, 1971. - 330 с.

39. Пат. US4629812, С07С 103/20, Method for producing N,N' - bis-salicyloylhydrazine / Von Gentzkow W.; Siemens Aktiengesell schaft, Fed. Rep. of Germany. - 1986.

40. Пат. GB1398360, 109/06. Process for the manufacture of acylhydrazine / Sharman Т.; Ciba-Geigy AG., Switzerland. - 1975.

41.Пат. US3917617, C07D 295\16. l-[2,6-dihydroxy-4-hydrocarbylbenzoyl]pjlymethyleneimines / R.K. Razdan, H.G. Pars; Sharp Associates, Cambridge. - 1975.

42. Пат. US4287191, A01N 37/36 C07C 101/74, C07C 119/02. Novel salicylanilides and microbiocidal compositions and uses thereof / Coburn R.A., Evans R.T., Genco R.J., Batista A.; The Research Foundation of State University of New York, N.Y.- 1981.

43. Пат. US4310682, C07C 103/76. Halo-salicylanilide / Ozawa I., Ito Т., Hamada Y., Takeuchi I. - 1982.[58]

44. Синтез и противовоспалительная активность некоторых амидов салициловой кислоты - производных с а-аминокислотами / Диванян Н.М.[и др.]// Хим.-фарм. Журнал. - 1978. - Т. 12, № 9. - С. 45-48 .

45. Пат. US6399798 (В2), С07С 233/65, C07D 262/26. Method of preparing alkylated salicylamides / Gschneidner D., Bernadino J.N., Bay W.E.; Emisphere Technologies, Inc., NY. - 2002.

46. Гершкович, А.А. Химический синтез пептидов /А.А. Гершкович, В.К. Кибирев. - Киев Наукова Думка, 1992. - 360с.

47. Пат. US4006239, А61К31/44. Benzoic acid amides for mycobacterium infections / К. H. Mayer, H. - J. Kabbe, H. Otten, ; Bayer Aktiengesell schaft, Germany. - 1977.

48. Терней, A.JT. Современная органическая химия. В 2 т. Т. 2. Современная органическая химия / А.Л. Терней. - М.: Мир, 1981. - 655 с.

49. Пат. US2008021467 (Al), А61КЗ1/166; A23L1/22; С07С233/73; А61КЗ1/166; A23L1/22; С07С233/00. Hydroxybenzoic acid amides and the use thereof for masking bitter taste / Ley J., Bertram H. J., Kindel G., Krammer G.; SYMRISE GMBH & CO. KG , Holzminden, DE. - 2008.

50.Пат. US7973178 (B2), C07D205/00. Chemical process for the preparation an amido-phenoxybenzoic acid compound / Hopes P. A., Parker J. S., Patel В., Welhem M. J.; Welham, Matthew James ;Bristol, GB. - 2011.

51. Химические свойства структурных компонентов сополимеров N-винилпирролидона и N-винил-у-аминомасляной кислоты / А.И. Сливкин.[и др.] // Вестник ВГУ, серия: Химия. Биология. Фармация. - 2003. - №2. -С.228-234. [68]

52. Лисина, С.В. Синтез и исследование свойств производных салициловой кислоты : дисс. канд. хим. наук : 02.00.03 : защищена 28.04. 09 / С.В. Лисина. - Волгоград, 2009. - 122 с.

53. Пат. US7399878, С07С203/00, C07D499/48, А61К31/221, А61К31/222. Pharmaceutical compound / Soldato D.; Sophia Antipolis - Valbonne, Fr. - 2008.

54. Khamnei, S. Neighboring group catalysis in the design of nucleotide prodrugs / S. Khamnei, P.F. Torrence // J. Med. Chem. - 1996. - v. 39, № 20. - P. 4109 -4115.

55. Пат. US20080293781 (Al), A61K31/4245; A61K31/216; A61P9/00; A61P25/00; A61P29/00; A61P35/00; C07C69/00; C07D271/08. Salicylic acid derivatives / A.Gasco, R.Fruttero, L.Lazzarato , M.Donnola; Washington. - 2008.

56. Пат. US6020522, B01J31/02; С07В41/08; С07В61/00; С07С67/39; С07С69/86. Process for producing aromatic hydroxycarboxylic acid derivatives / Ishii Y., Nakano Т.; Daicel Chemical Industries, Ltd. Osaka, JP - 2000.

57. Пат.Ш65116573 (Bl) A01N43/80; A61K8/37; A61K8/49; A61K31/216; A61K31/425; A61Q17/00; A61Q17/04; A61Q19/00; C11D3/48; C11D7/26; CI 1D7/34. Microbicidal composition / Chia L. [et al.]; Rohm and Haas Company, Philadelphia-2003.

58. Пат. US5153353, A61K31/19; A61K31/235; A61P3/06; C07C51/353; C07C65/21; C07C65/24; C07C69/92; C07D317/24; C07D319/00. p-oxybenzoic acid derivatives, process for the preparation thereof and use thereof as drug / Friedemann R. [et al.]; Klinge Pharma GmbH,Munich.-1992.

59. Пат. US6017958, A61P35/00; A61K31/166; A61K31/19; A61K31/192; A61K31/216; A61K31/235; C07C69/92. Method of treating malignant tumors with thyroxin analogues having no significant hormonal activity / Kun E., Mendeleyev J.; Octamer, Inc. Berkeley. - 2000.

60. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский - 14-еизд, перераб, испр. идоп. - М.: Новая волна, 2000. - Т. - 1,2 .

61. Психотропная активность солей салициловой кислоты в условиях поведенческих тестов у крыс / Т.В. Яковчук Т.В. [и др.] // Ученые записки Таврического национального университета им. В. И. Вернадского. СерияБиология. Химия. - Т.22 (61). - 2009.- № 1. - С. 134-138.

62. Synthesis, Characterization, and Biological Studies of Organotin(IV) Derivatives with o- or p-hydroxybenzoic Acids / M. A. Abdellah[et al.] // Bioinorg Chem Appl. - 2009.- P. 12.

63. Пат. US4800196, A01N 37/36. Phenyl salicylate and benzyl salicylate as acaridial agents / Nomura J., Aoki S., Nishimura A.; Earth Chemical Co., Ltd., Japan. - 1989.

64. Owens, M.R. The inhibitory effect of sodium salicylate on synthesis of factor VII by the perfused rat liver / M.R. Owens, C.D. Cimino // Thromb. Res. - 1980 -№ 18.-P. 839.

65. Paris, G.Y. Glycerides as prodrugs. 1. Synthesis and anti-inflammatory activity of l,3-bis(alkanoyl)-2-(0-acetylsalicyloyl)glycerides (Aspirin triglycerides)/ Paris G.Y., Garmaise D.L., Cimon D.G. // J. Med. Chem. - 1979. - v.22, № 6. - P. 683 -687.

66. Pfaffenrath, V. Analgesics and NSAIDs in the treatment of the acute migraine attack / V. Pfaffenrath, S. Scherzer // Cephalalgia. - 1995. - №15.- P. 14-20.

67. Adding heparin to aspirin reduces of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis / Oler A. [et al.]// JAMA. - 1996. -№276.-P. 811-815.

68. Roth, G.J. Aspirin, platelets, and thrombosis: theory and practice / G.J. Roth, D.C. Calverly // Blood. - 1994.- v. 83, № 4. - P. 885 - 898.

69. Белоусова E.A. Химиопрофилактика колоректального рака: молекулярные механизмы антиканцерогенного действия аминосалицилатов и нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.А. Белоусова, Н.В. Никитина. Фарматека. Гастроэнтерология. - 2005. - № 14. - С. 45 - 48.

70. Antitumor - active cobalt - alkyne derived from acetylsalicylic acid: studies on the mode of drug action / Ott I. [et al.] // J. med. Chem. - 2005. - v. 48, № 2. - P. 622 - 629.

71. Prevention of fat-induced insulin resistance by salicylate / J.K. Kim [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 2001. - v. 108, № 3. - P. 437 - 446

72. Cederlund, H. Antibakterial activities of non - antibiotic drugs / H. Cederlund, P.A. Mardh // J. Antimicrobic. Chemother. - 1993. - № 32. - P. 355 - 365.

73. Cederlund, H. Antibakterial activities of N-acetylcysteine and some nonsteroidal anti-inflammatory drugs / H. Cederlund, P.A. Mardh // J. Antimicrobic. Chemother. - 1993. - №32. - P. 903- 904.

74. Burns, J.L. Salicylate-inducible antibiotic resistance in Pseudomonas cepasia because of decreased permeability / J.L. Burns. D.K. Clark // Antimicrobe. Agent Chemother. - 1989.-№33.-P. 136-141.

75. Effect of salicylate and related compounds on fusidic acid minimal inhibitory concentrations in Staphylococcus/ C.T.D. Price [et al.] // J. Antimicrobic. Chemother. - 1999. - №44. - P. 57- 64.

76. Патент 2420532 РФ. "Диалкил - бета - (О-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью". Брель А.К., Лисина С.В., Спасов A.A., Мазанова Л.С заявитель и патентообладатель Волгоградский государственный медицинский университет. Опубл. 10.06.2011, бюл. № 16

77. Mechanism of Inhibition of the Class С ß-Lactamase of Enterobacter cloacae P99 by Cyclic Acyl Phosph(on)ates: Rescue by Return / K. Kaur, M. J. K. Lan, R. F. Pratt//J. Am. Chem. Soc. -2001. - 123 (43) - P. 10436-10443.

78. Пат. US4742083, A61K9/00; A61K31/60; A61L15/20; A61L15/44. Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides / T.W. Ritchey; Lever Brothers Company. New York.- 1988.

79. Пат. US4582857, A61K31/19; A61K31/195; A61P3/06; C07C51/09; C07C65/21; C07C65/24; C07C65/40; C07C231/00; C07C235/52; C07D303/04. Novel p-oxybenzoic acid derivatives, processes for their prodaction and their use as drugs / Grill H. [et al.]; Klinge Pharma GmbH. Munich. - 1986.

80. Пат. US8367843, А61КЗ1/428; C07D277/62. Phenol derivative / Kobashi S. [et al.]; Fuji Yakuhin Co., Ltd. Japan. - 2013.

81. Пат. US7294740, C07C51/16; C07D215/44; C07C205/00; C07C231/12; C07C233/54; C07D215/54; C07D215/56. Process for the synthesis of N-acyl-2-amino-4-alkoxy-5-nitrobenzoic acids / Duncan S.M. [et al.]; Wyeth. Madison. -2007.

82. Пат. US7973178, C07D205/00.Chemical process for the preparation of an amido-phenoxybenzoic acid compound / Hopes P.A. [et al.]; Astra Zeneca AB. Sodertalje.-2011.

83. Пат. US5389621, A61K31/60.Method of enhancing the anticoagulant effects of aspirin using salicylamide / Abdel-rahman M., Rizk M.M.; University of Medicine and Dentistry of New Jersey. Newark. NJ. - 1995.

84. Пат. US4287190, A61K31/60 ;C07C323/62; C07C391/02; C07F1/00. Complexes of bivalent copper / Boettcher В., Walker W.R., Whitehouse M.W.; Australia. - 1981.

85. Пат. US3265575 A61K31/625. Antinflammatory salicyl morpholide / Halpern A.; SYNERGISTICS INC. - 1966.

86. Пат. W02013/056901 (Al), C11D3/20; C11D3/30; C11D3/48. CLEANSING COMPOSITION / Bennet S.J. [et al.]; HINDUSTAN UNILEVER LIMITED. GB. -2013.

87. Пат. JP2008000083694, A61K8/368; A61K8/06; A61K8/19; A61K8/891; A61K8/894; A61K31/60; A61Q19/00; A61P17/10; A61K8/30; A61K8/04; A61K8/19; A61K8/72; A61K31/60; A61Q19/00; A61P17/00. Water-in-oil emulsion composition containing salicylic acid or salicylic acid derivatives / Suzuki K.; SHISEIDO CO LTD - 2009.

88. Пат. US20120288460 Al, А61К8/37; A61Q1/02; A61Q1/06; A61Q1/10; С07С69/94. Salicylic Acid Esters of Resveratrol and Cosmetic Compositions / Maes D.H. [et al.]; New York. - 2012.

89. Пат. US20120189568 (Al), A01N37/46; A01P1/00; A01P3/00; A61K8/42; A61 КЗ 1/606; A61L9/01; A61P31/04; A61P31/10. Antimicrobial amino-salicylic acid derivatives / Holz W., Purschwitz J.; BASF SE. - 2012.

90. Пат. US20100144682 (Al), A61K8/36; A61Q19/10. Composition based on salicylic acid derivatives / Bernard N.-L., Bouvier M.; L'OREAL. Paris. France. -2010.

91. Пат. US20100092400, A61K9/12; A61K31/60; A61P17/00; A61P17/06; A61P17/10. Salicylic acid composition / Silvander M. [et al.]; QUINNOVA PHARMACEUTICALS, INC. US. - 2010.

92 Пат. JP2010000086498 C07D211/46; A61K31/625; A61P7/02; A61P43/00; C07D295/18; C07D401/12; C07D401/14; C07D413/12. N-salicyl amino acid derivatives / Kaneko S., Arita Т., Masuda Y.; DAIICHI SANKYO CO LTD. -2011.

93.Пат.Ш20100075932 (Al), A61K31/609; A61K31/625; A61P1/00; A61P3/04; A61P9/10; A61P9/12; A61P25/00; A61P35/00; C07C235/56; C07C235/64; C07C255/50; C07C255/60; C07D333/38; C07D333/56; C07D333/60. Novel salicylic anilides / Olesen P. [et al.]; HIGH POINT PHARMACEUTICALS, LLC.US. -2010.

94. Пат. US2012025204 (Al) C12Q1/48; C07D417/04; C12Q1/26; C12Q1/32. Salicylic acid derivatives with fluorophores and method of making and using the same / S. Huang; National Taipei University of Technology. TW. - 2012.

95.Бартон, Д. Общая и органическая химия.В 6 т. Т. 4 Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора. / Д.Бартон, У.Д.Оллис, М.:Химия, 1983-728 е., ил..

96. Гитис, С.С. Практикум по органической химии / Гитис С.С.-1991.-303 с.

97.Синтез пептидов с использованием свободных аминокислот, влияние неорганических соединений на растворимость аминокислот в апротонных растворителях / М.Г. Ряднов [и др.] // Биоорганическая химии - 1998.- Т. 24 -№ 6 - С. 408-411.

98. Якубе, Х.-Д. Аминокислоты, пептиды, белки/ Х.-Д. Якубе, X. Ешкайт, Москва: «Мир», 1985 г.- С. 339.

99.Кочетова, Л.Б. Квантово-химические интерпретации реакционной способности алифатических аминов и а-аминокислот в ацилировании// Л.Б Кочетова, Н.В. Калинина, Т.П. Кустова // Известия академии наук. Серия химическая - 2009. - № 4 - С. 725 - 729.

ЮО.Влияние pH водно-органического растворителя на кинетику N-ацилирования а-аминокислоти сложными эфирами бензойной кислоты/ Л.В. Курицын [и др.] // Журнал общей химии - 2006. Т. 76, вып 1. - С. 49 - 51.

101.Курицын, Л.В. Влияние состава растворителя диметилсульфоксид-вода на кинетику N-ацилирования а-аминокислот сложными эфирами бензойной кислоты // Л.В. Курицын, Н.В. Калинина, Ю.С. Дорофеева// Химия и химическая технология - 2010.- Т. 53, вып. 2 - С. 45-47.

102. Саноцкий, И. В. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений/ И.В. Саноцкий, И.П. Уланова. -М.: Медицина, 1975. - 328 с. [94]

103. Franz, R. G. Comparisons of рКа and Log P values of some carboxylic and phosphonic acids: synthesys and measurement / R. G. Franz // AAPS Pharmsci-2001.-№3 (2). - P. 967-990.

104. Фармакология/ под ред. Д.А. Харкевича. М.: ГОЭТАР-Медиа. - 2006. -736 с:ил.

105. Методы прогнозирования кишечной проницаемости лекарственных веществ с применением комплексного моделирования // Е.И. Шохин, Г.В. Раменская // Биомедицина,- 2011. - № 2. - С. 35 - 40

106. Пшенкина, H.H. Предиктивные технологии в исследовании новых лекарственных веществ // Фармакология. - 2011.-Т.-12.

URL: http://www.medline.ru/public/art/toml2/art86.html (дата обращения 12.05.2011.)

107. Delivery of therapeutic agents to the central nervous system: the problems and the possibilities.//D.J Degly.// Pharmacology&Therapeutic. - 2004.- 104. - P.29-45.

108. Amino Acids That Centrally Influence Blood Pressure and Regional Blood Flow in Conscious Rats/ /Yumi Takemoto//Journal of Amino Acids. - 2012. -Vol.- 2012 , Article ID 831759 P. 14.

109. Delivery of therapeutic agents to the central nervous system: The problems and the possibilities. // D.J. Begley // Pharmacology ¿¿Therapeutics. - 2004. -104. -2004.-P. 29-45

110. Получение обобщенных критериев для оценки поведения крыс в условиях "открытого поля" // В.Я. Гельман, С.И. Кременевская // Физиол. журн. СССР. -1990, Т.76. -N 4. -С. 553-556.

111. Validation of open: closed arm entries in an elevated plusmuze as a measure of anxiety in the rat / S. Pellow, P. Chopin, S. File, H. Briley // J. Neurosci. Res. Method. -1985. -Vol. 14. -P. 149-167.

112. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments / R.D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre // Nature. -1977. -Vol. 266, № 21. -P. 730-732.

113. Brain IL-1 beta was involved in reserpine-induced behavioral depression in rats / Q.J. Huang, H. Jiang, X.L. Hao, T.R. Minor // Acta. Pharmacol.Sin. -2004. -Vol. 25, №3.-P. 293-296.

114. Bures J. Cortical spreading depression as a memory diedurbing factor / J. Bures, O. Buresova // J. Physiol, and Psychol., - 1963. - Vol. 56. - P. 268-72.

115. Беленький M.J1. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький - Л.: Медгиз, 1963. - 152 с.

116. Беккер, Г. Введение в электронную теорию органических реакций / Г. Беккер - Москва: «Мир» - 1965.- С. 127.

117. Юинг Г. Инстументальные методы химического анализа / Г. Юинг, Москва: «Мир»- 1989 .-С. 608.

118. Пат. US2011046134. Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl CoA desatures / Bischoff A. [et al.]; Smihttow, NY.-2011.

119. Пат. US7842629, Piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl CoA desatures / Bischoff A. [et al.]; Smihttow, NY.-2008.

120. Пат. US8013184, Manufacture process of organic compounds /Bernhard Riss.; Novatris AG (Basel, CH). -2011.

121. Пат. US7262325, C07C231/02; C07C231/08; C07C233/65; C07C235/6. Method of preparing salicylamides / Day W.E., Corvino J. H.,; Emisphere Technologies, Inc, NY - 2007.