Синтез липофильных производных полиаминов с использованием многокомпонентной реакции Уги тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ничуговский Артемий Игоревич

• Ничуговский Артемий Игоревич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Ничуговский Артемий Игоревич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Введение

1.2. Методы синтеза полиаминов

1.3. Восстановление

1.4. Многокомпонентная реакция Уги

1.5. Синтез полиаминов используемых в клинических исследованиях

1.6. Синтез конъюгатов полиаминов и их биологическая активность

1.7. Заключение

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Стратегия синтеза

2.2. Синтез карбоксильной компоненты

2.3. Синтез аминокомпонент

2.4. Синтез изонитрильных компонент

2.5. Синтез амидных предшественников липофильных полиаминов

в условиях реакции Уги

2.6. Восстановление амидных предшественников

2.7. Изучение противоопухолевой активности липофильных полиаминов

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Общая схема синтеза алифатических ДД-дибензилдиаминов (2a-c)

3.2. Общий метод синтеза амидных предшественников 24a-e, 28a-e

3.3. Общий метод синтеза амидных предшественников 30a,b

3.4. Общий метод синтеза амидных предшественников 32a-c

3.5. Общий метод синтеза соединений 33а-Г

3.6. Исследование цитотоксичности

4. ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез липофильных производных полиаминов с использованием многокомпонентной реакции Уги»

Актуальность работы

Статистические данные, сообщают о 19.3 миллионах новых случаев онкологических заболеваний и почти 10 миллионах связанных с ними смертей во всем мире. В настоящее время поиск новых химиотерапевтических средств, подавляющих инвазию и метастазирование опухоли, сталкивается с проблемой формирования резистентности раковых клеток за счет их соматических изменений. В связи с этим современная биомедицина нуждается в новых терапевтических стратегиях и противоопухолевых средствах для решения этой проблемы.

Природные полиамины (ПА) путресцин, спермидин и спермин, присутствующие в значительных количествах во всех эукариотических клетках, необходимы для выполнения основных клеточных процессов, таких как пролиферация, дифференцировка и апоптоз. Экзогенные ПА проникают в клетку путем активного транспорта и, попав внутрь, распределяются по всем клеточным компартментам благодаря своей высокой растворимости.

В эукариотических клетках внутриклеточная концентрация ПА строго контролируется механизмами их биосинтеза, катаболизма и транспорта. Концентрация ПА в раковых клетках выше, чем в нормальных клетках, что связано с высокой скоростью клеточной пролиферации, сниженным уровнем апоптоза и гиперэкспрессией генов, влияющих на инвазию и метастазирование опухоли. При этом было установлено, что синтетические модифицированные аналоги ПА могут вызывать гибель опухолевых клеток, что стимулировало синтез целого ряда противоопухолевых агентов на основе природных и синтетических ПА. Например, бис(этил)норспермин (DENSpm) - симметрично алкилированный аналог спермина - проявляет высокую цитотоксичность в отношении опухолевых клеток, влияя на ферменты метаболизма ПА. Липофильный ПА AMXT-1501, содержащий остаток пальмитиновой кислоты и спермин, находится на I стадии клинических исследований.

Химический синтез липофильных ПА многостадиен, требует введения ортогональных защитных групп, а суммарный выход целевых соединений не превышает 7-10%, что делает его трудоёмким и экономически невыгодным. В связи с этим актуальным становится не только создание новых модифицированных синтетических и природных ПА, обладающих противоопухолевой активностью, но и разработка новых подходов к их получению, одним из которых являются многокомпонентные реакции.

Данная работа посвящена разработке дизайна и синтезу новых липофильных ПА с использованием многокомпонентной К-разделенной реакции Уги, определению физико-химических характеристик и противоопухолевой активности ПА.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии имени Н.А. Преображенского института тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова федерального государственного образовательного учреждения высшего образования "МИРЭА -Российский технологический университет" в рамках грантов РФФИ (17-03-01354, 19-33-90301) и государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (0706-2020-0019).

Степень разработанности темы

Обобщении передового опыта в области синтеза и изучения свойств ПА и их производных показал, что в литературе отсутствует информация об использовании многокомпонентной реакции Уги для создания липофильных ПА. Также в литературе не описан синтез изонитрильных производных диалкилглицеринов и Б-глюкозы. Данные о биологической активности модифицированных полиаминов позволили предположить, что введение в структуру ПА липофильных фрагментов позволит увеличить противоопухолевую активность ПА.

Цель работы и задачи

Синтез новых липофильных производных полиаминов с использованием многокомпонентной К-разделённой реакции Уги и исследование биологической активности синтезированных соединений.

Для достижения поставленной цели требовалось решить следующие задачи:

1. Получить основные компоненты реакции Уги - изонитрильные производные диглицерида

и Б-глюкозы;

2. Синтезировать амидные предшественники липофильных ПА (аминоамиды) в условиях

многокомпонентной реакции Уги;

3. Осуществить синтез липофильных ПА, используя реакцию восстановления аминоамидов;

4. Изучить биологическую активность полученных липофильных ПА.

Научная новизна

В результате работы с использованием многокомпонентной К-разделенной реакции Уги получены шесть новых липофильных ПА с различными гидрофобными и короткоцепными

алкильными заместителями. Показано, что выход аминоамидов - предшественников липофильных ПА - зависит от типа используемых аминокомпонент, изонитрилов и кислоты. Реализован двухстадийный подход к синтезу амидных предшественников, который позволяет последовательно сформировать аминоамид с различными терминальными заместителями, включая остаток D-глюкозы. Впервые осуществлено катализируемое восстановление липофильных аминоамидов, содержащих несколько амидных групп, до аминов с использованием фенилсилана. Для реализации синтетического подхода на основе ^разделенной реакции Уги впервые получены изонитрильные производные диглицеридов и D-глюкозы. Новые липофильные производные полиаминов ингибируют рост клеточных линий MCF7, ^62, A-549 в микромолярном диапазоне концентраций. Оценка влияния структуры липофильных ПА на противоопухолевую активность позволила выявить наиболее перспективное соединение для дальнейших биологических исследований.

Теоретическая и практическая значимость

Разработан и оптимизирован синтез липофильных ПА на основе алифатических и циклических диаминов, открывающий возможности к дальнейшему расширению ряда модифицированных ПА и их конъюгатов с другими биомолекулами. Показано, что использование многокомпонентной ^разделенной реакции Уги является удобным подходом к сборке сложных органических структур из простых исходных соединений, что позволяет наработать ПА в количествах, достаточных для проведения биологических испытаний, а также провести дальнейшее масштабирование их синтеза. Проведена оптимизация синтеза ранее неизвестных изонитрильных производных диглицеридов и D-глюкозы - одного из компонентов реакции Уги. Противоопухолевая активность новых липофильных ПА сравнима с активностью алкилированного производного норспермина и превосходит в несколько раз таковую для цисплатина, что делает перспективным дальнейшие синтетические и биологические исследования данного класса соединений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Синтез изонитрильных производных диглицерида и D-глюкозы.

2. Синтез предшественников липофильных полиаминов в условиях многокомпонентной N

разделенной реакции Уги и восстановление аминоамидов.

3. Исследование противоопухолевой активности новых липофильных полиаминов.

Публикации по теме работы

По теме диссертации опубликовано 3 научные статьи и 8 тезисов докладов на международных и российских конференциях.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии имени Н.А. Преображенского ИТХТ им. М.В. Ломоносова проводимой в рамках грантов РФФИ (17-0301354, 19-33-90301) и государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (0706-2020-0019).

Степень достоверности и апробацию результатов

Результаты получены с использованием современного научно-исследовательского оборудования, достоверность полученных данных подтверждена при помощи ряда методов, применяемых в органической и биоорганической химии, а также методов статистического анализа (для биологических исследований).

Основные результаты диссертации были представлены на междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии и фармацевтике (МОБИ-ХимФарма в 2018 г. и 2019 г.), международном конгрессе "Биотехнология: состояние и перспективы развития" (Москва, 2020 г.), российской конференция по медицинской химии (Казань, 2017 г.), международной конференции "Липиды XXI века. Первая четверть" (Москва, 2018), XXI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 2019 г.), международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2020, Москва, 2020 г.), международной конференции "Липиды 2021" (Москва, 2021 г.).

Личный вклад автора

Диссертант выполнил весь объем синтетической части работы, определил физико-химические характеристики целевых и промежуточных веществ, принял участие в исследовании противоопухолевой активности новых липофильных ПА. Также автор участвовал в постановке задач, анализе результатов и формулировании выводов работы, в подготовке научных публикаций по теме диссертации.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Введение

Природные полиамины (ПА, рис. 1) представляют собой низкомолекулярные соединения, положительно заряженные при физиологическом значении рН. Они присутствуют во всех эукариотических клетках в миллимолярных концентрациях [1] и участвуют во многих биологических процессах, таких как пролиферация, дифференцировка и апоптоз. Кроме того, они опосредованно участвуют в синтезе белков и нуклеиновых кислот [2,3]. ПА могут образовывать сложные структуры с ДНК, РНК, АТФ, некоторыми типами белков и фосфолипидов [4]. Полностью протонированные ПА не могут проходить через клеточную мембрану путем пассивной диффузии и нуждаются в активном транспорте. Оказавшись внутри клетки, они распределяются во всех клеточных компонентах, благодаря своей высокой растворимости.

Путресцин Спермидин Спермин

Рисунок 1. Природные полиамины.

В высокопролиферирующих клетках концентрация ПА резко возрастает. Установлено, что при многих видах рака внутриклеточное содержание ПА в 4-6 раз выше, чем в нормальных тканях [5]. Концентрация ПА в обычных клетках поддерживается в определенном диапазоне, а её снижение приводит к прекращению пролиферации [6,7]. Недостаток ПА в клетках также приводит к активации апоптоза [8-10]. Биосинтез ПА представляет собой цепочку ферментативных превращений (рис. 2). В клетках млекопитающих первым этапом является трансформация аргинина в орнитин ферментом аргиназой (ARG1). Орнитин также может проникать в клетки из плазмы крови. Далее он декарбоксилируется орнитиндекарбоксилазой (ODC) с образованием путресцина, который превращается в спермидин под действием декарбоксилированного ^-аденозилметионина (dcAdoMet) и спермидинсинтазы (SPDSY). Последующее присоединение аминопропилного фрагмента реализуется при помощи dcAdoMet и сперминсинтазы (SPMSY).

N4

х

Н21Ч N Н

ОН

|\|Н,

О

х

Н2М 1ЧН2

Аргинин

н2м ^ у ОН

ЫНг Орнитин

Путресцин з_др + н202

РАОХ

н,м

ЭКСПОРТ

Спермин

Рисунок 2. Метаболизм полиаминов.

Количество ПА в клетке тщательно контролируется комбинацией ключевых ферментов: ODC, SPDSY, SPMSY и Д7-ацетилтрансферазы (SSAT). Активность ферментов биосинтеза в нормальных клетках невысока, и возрастает в ответ на различные ростовые стимулы [5]. Потенциальные стратегии химиотерапии рака включают ингибирование синтеза ПА или индукцию катаболизма ПА.

ПА могут быть захвачены из экзогенных источников. Молекулярная структура транспортной системы полиаминов (ТСП) млекопитающих до конца не изучена, но наиболее предпочтительный транспорт ПА связан с глипикан-опосредованным эндоцитозом, пиноцитозом и кавеолин-опосредованным эндоцитозом [11,12]. ТСП не обладает высокой специфичностью и может переносить другие молекулы (рис. 3), такие как бис(этил)норспермин (DENSpm), сардомозид (SAM486A), метилглиоксаль-бис(гуанилгидразон) (MGBG), а также конъюгаты ПА с другими биологически активными молекулами. Количество транспортируемого вещества увеличивается, когда молекула-переносчик напоминает по структуре спермидин или спермин [13]. Таким образом, ТСП можно рассматривать как мишень воздействия с целью ингибирования транспорта ПА, что приводит к гибели опухолевых клеток [14].

' ГЛ N4 н

^ мн 1 "н

ОЕЫЭрт ЭАМ486А МвВв

Рисунок 3. Противоопухолевые синтетические ПА и их аналоги.

Некоторые синтетические аналоги ПА уже нашли применение в доклинических и клинических исследованиях [15-21]. Однако, химический синтез таких соединений ограничен из-за наличия в структуре ПА нескольких различных аминогрупп и их высокой полярности [22]. Известно несколько подходов к получению ПА и их конъюгатов, а оптимальная стратегия их синтеза определяется структурой конечных соединений [23], поэтому далее будут рассмотрены подходы к получению ПА и их конъюгатов.

1.2. Методы синтеза полиаминов

1.2.1. Алкилирование

Наиболее простой способ получения производных аминов - их ^алкилирование галогеналканами, которое обычно приводит к образованию смеси вторичных (2), третичных (3) аминов или четвертичных аммониевых солей 4 (схема 1) [24].

К'-Х

1*-МН2 ^ ^^ ^ ^^ №-N-1* Xе

о , Т х = С1, Вг, I

2 3 4

Схема 1. Алкилирование аминов.

При получении соединения 8 с противотуберкулезной активностью на основе пентациклоундекана (7, схема 2) исходные циклические диамины (пиперазин или гомопиперазин) были успешно проалкилированы кротилбромидом (5) [25,26]. Полученные соединения 6 вводили во взаимодействие с тозилатом 7, получая с высокими выходами тетрамины 8 с различной длиной цепи.

Схема 2. Синтез конъюгатов пентациклоундекана с циклическими диаминами: (а) диамин, DCM, -78 X; (Ь) K2COз, CHзCN.

В синтезе конъюгатов ПА с нафталимидом (12а,Ь) бромиды 10а,Ь вводили во взаимодействие с ди-Вос-защищенным гомоспермидином 9 (схема 3). Продукты реакции не обладали достаточной стабильностью при выделении из-за наличия свободной аминогруппы, поэтому её блокировали Boc-защитной группой с образованием соединения 11а,Ь с выходом 40% по двум стадиям. Последующее удаление защитных групп ацидолизом приводило к соединениям 12а,Ь в виде гидрохлоридов с выходом 60% [27].

?ос н

<1 N N

»4 »4 "Вое

9

(а)

Вое Вое

МММ N

ТО "«4 Вое

11а, п = 3 11Ь, п = 4

•ЗНС1

н н

«п «4 >74

12а, п = 3 12Ь, п = 4

10а, п = 3 10Ь, п = 4

Схема 3. Синтез конъюгатов ПА-нафталимид. (а) K2COз, CHзCN, затем Boc2O, CHзCN; (Ь) нa/Etoн.

Другим методом, используемым для введения аминогруппы, является реакция Габриэля, где фталимид взаимодействует с алкилгалогенидами с последующим расщеплением промежуточного соединения. Так, реакция 3-хлор-2-хлорметил-1-пропена (13) с фталимидом калия даёт монозамещённый продукт 14, которым затем алкилировали oNs-защищенный путресцин (схема 4). После введения Boc-защиты по вторичной аминогруппе фталимидный фрагмент в соединении 15 удаляли гидразином с образованием тетрамина 17 [28].

Схема 4. Синтез ПА по Габриэлю. (a) Ж-фталимид калия, DMF; (b) oNs2Put, K2CO3, DMF; (c) PhSH, K2CO3, DMF; (d) Boc2O, диоксан, затем №H4-H2O, EtOH; (e) HCl/MeOH.

1.1.1. Ацилирование

Превращение аминов в амиды путем N-ацилирования является одной из фундаментальных органических реакций, катализируемых кислотами, или основаниями [29]. В синтезе производных ПА 21a-f с бензотриазолом (схема 5) амидный линкер образуется при обработке карбоновой кислоты 18 аминами 19a-f в присутствии BOP [30].

ОуД

N- N 18

a, R1 = BocHN

Ь, R1 = BocHN

с, R1 = BocHN

d, R1 = BocHN

е, R1 = BocHN

f, R1 = BocHN

Схема 5. Синтез конъюгатов ПА с бензотриазолом. (a) BOP, Et3N, DCM, DMF; (b) HCl/диоксан.

Биокатализаторы позволяют получать энантиомерно чистые соединения с высокими выходами. Стереоселективный синтез предшественников ПА из неактивированных эфиров и а,ю-диаминов, катализируемый липазой Candida antarctica (CAL) в органическом растворителе, дает бис(амидоэфиры) в качестве единственного продукта с высокой энантиомерной чистотой [31]. Дальнейшее превращение ферментативно полученных предшественников в ПА проводили по простой двухстадийной схеме, включающей аммонолиз и последующее восстановление. В случае гас-1,2-диаминопропана и диметилмалоната 22 энантиомерная чистота полученного

(К)-(+)-бис(амидоэфира) 23 составила более 95% (схема 6). Последующее восстановление амидных групп привело к оптически активному ПА 24.

о о и и . н

MeO"^4 ^ОМе (a,b) < у^

О О

NH, к,-

2 (с) 2

О О

,NH,

22 23 24

Схема 6. Синтез ПА с использованием липазы. (a) гас-1,2-диаминопропан, CAL, диоксан; (b) NH3MeOH; (c) BHrTTO.

1.2.1. Образование иминов

Синтез ПА можно осуществить через основание Шиффа с последующим их восстановлением [24]. Действие избытка 2-бутин-1,4-диамина (25) на 3-азидопропаналь приводит к иминоазиду 26, который может быть восстановлен цианоборгидридом натрия с образованием азидоалкина 27. Восстановление соединения 26 алюмогидридом лития дает триаминоалкен 28, а восстановление трифенилфосфином приводит к триаминоалкину 29 (схема 7) [32].

H,N

Схема 7. Синтез ПА через основания Шиффа: (а) 3-азидопропаналь, MeOH; (Ь) NaBHзCN, MeOH; (с) LiAlH4, ТГФ; (а) PhзP, ТГФ.

Метод Голдинга предназначен для синтеза вторичных аминов с использованием дибензилтриазона (DBT) (схема 8). Азид 30 сначала превращают в соответствующий иминофосфоран с последующей обработкой альдегидом. Полученный продукт восстанавливают с образованием защищенного производного спермидина 31. Удаление группы DBT проводят в водном растворе пиперидина с получением спермидина [24].

DBT

DBT (с)

,РМеэ

DBT

„DBT

(Ь)

DBT:

H,N

31

N Н

Спврмидин

О

X ^

Ph" N Ph

V

Схема 8. Синтез ПА по методу Голдинга. (a) Me3P, ТГФ, DBT-(CH2>CHO; (b) NaBH4, EtOH; (c) пиперидин, MeOH.

1.2.2. Реакция Михаэля

Реакция присоединения аминов к акцептору Михаэля, такому как акрилонитрил, часто используется для синтеза ПА. Так, взаимодействие первичного амина 32 и акрилонитрила приводит к смесям моно- (33) и бисцианоэтилированных (34) аминов, которые восстанавливали до линейных или разветвленных ПА (схема 9) [24]. Вторичную аминогруппу диамина 33 можно защитить метилхлорформиатом с получением соединения 35. Затем цианидную группу восстанавливают водородом на №-Ренея с последующей циклизацией и получением соединения 36.

CN

36 35

Схема 9. Синтез цианоэтилированных аминов. (a) CH2=CHCN, MeOH, (b) ClCOOCH3, Et3N, толуол; (c) H2, Ni-Ренея, NHa/MeOH; (d) MeONa/MeOH.

1.2.3. Реакция Мицунобу

Реакция Мицунобу является удобным способом получения ПА из спиртов и сульфониламидов в присутствии диэтилазодикарбоксилата (DEAD) и трифенилфосфина (Ph3P). Взаимодействие протекает в мягких условиях и часто используется в синтезе природных и других сложных органических соединений. В работе [33] взаимодействие (К)-3-(#-метилтрифторметансульфонамидо)бутан-1-ола (37) с 1,7-бис(трифторметан-сульфонамидо)гептаном (38) в присутствии DEAD и Ph3P приводило к соединению 39, которое далее подвергали процедурам введения/удаления защитных групп с образованием оптически активного тетрамина 40 (схема 10). #,#,#',#'-тетраметилазодикарбоксамид (TMAD) или 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP) также можно использовать в качестве конденсирующего агента в реакции Мицунобу [34,35].

/^-^ОН I ? I -4HCI ;

+ Tf Tf Tf Tf н н н н

^""X^N"17 39 40

38

Схема 10. Синтез ПА по реакции Мицунобу: (a) DEAD, Ph3P, ТГФ; (b) Na/NH3, ТГФ, iBuOH; (c) Boc2O, H2O; (d) HCl/MeOH.

1.2.4. Синтез аминов по реакции Фукуямы

Синтез аминов по реакции Фукуямы открывает широкие возможности к получению вторичных аминов в мягких условиях. В случае нитробензолсульфонамидов амидный

протон обладает необходимой подвижностью, что даёт возможность провести алкилирование сульфонамидной группы алкилгалогенидами в присутствии слабых оснований.

Этот метод был использован в работе [36], где спермин был превращен в пернозильное производное 41, а последующее алкилирование терминального атома азота соединением 42 давало асимметричное производное 43. Дальнейшее сшивание 1,4-ди(тозилокси)бутаном приводило к симметричному продукту 44. Последующее удаление нозильной защиты проводили в присутствии тиофенола с образованием целевого продукта 45, кипячение которого в трифторуксусной кислоте давало димерный ПА с 16 аминогруппами (схема 11).

н N N N N4 Н У" Ч1" Н С' 42 ^ N8 N. N3 н

Спермин 41 43

/«» № N8 N8 N8 N8 № N8 N8 ...

.........(с1)

3 -Нз ~Нз 1^4 ^з Ыз ^^ в

НННННННН _„_ (е) РМВ. ^м, М^М^М^М^М^М^М^ .РМВ -

3 ^ -(-Гз М4 Ыз Мз Э 45

НННННННН

'м Мз" "НзМ -М^ ^ Мзм 4 Димерный ПА

1,2

Схема 11. Реагенты и условия: (а) №0, EtзN, DCM; (Ь) Cs2COз, DMF; (с) 1,4-ди(тозилокси)бутан, Cs2COз, DMF; (а) PhSH, K2COз, MeCN; (е) ТФУ, анизол.

1.2.5. Твердофазный синтез

В отличие от синтеза в растворе твердофазный органический синтез значительно упрощает этапы выделения и очистки целевых ПА. В работе, описывающей синтез ПА, пропандиамин сначала присоединяли к смоле с образованием Д-тритилпропандиамина 46 (схема 12) [37]. Дальнейшее удлинение цепи осуществляли методом активированных эфиров при обработке амина 46 кислотами 47а,Ь и 49 в присутствии ДДД',Д'-тетраметил-0-(Ш-бензтриазол-1-ил)урония гексафторфосфата (HBTU) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt). Восстановление амидов 50а,Ь до тетраминов 51а,Ь осуществляли в мягких условиях действием борана. Наконец, отщепление от смолы в присутствии трифторуксусной кислоты и трис(триметилсилил)силана (TTMSS) приводило к желаемым ПА 52а,Ь.

о-О-

НО Мл Ртос 47а,Ь

Н" ^ "мн2-——

Н (а)

Л^Чтос О НоЛ^Чтос

1 н ■■

46

Н

48а,Ь

(а)

^И^мн^ 1-й'---—

50а,Ь

52а, Ь

51 а, Ь

a, п = 2

b, п = 3

Схема 12. Синтез ПА на твердой фазе. (а) НВТи, HOBt, DIPEA, DMF, затем пиперидин, DMF; (Ь) ВНзТГФ; (с) ТФУ, ГГМББ, Н2О.

2-Хлортритиловая смола является одной из последних модификаций, используемой для твердофазного синтеза. Присутствие электроноакцепторной группы улучшает её стабильность в кислых средах и расширяет возможности ее применения. Для сравнения в таблице 1 представлена стабильность тритилового и 2-хлортритилового эфиров 4-гидроксипентановой кислоты [38]. Применение 2-хлортритиловых смол было проиллюстрировано для твердофазного синтеза ПА [39-41].

Таблица 1. Время, необходимое для удаления 50% защитной группы.

Реагент Тритиловый эфир 2-Хлортритиловый эфир

0.5М 1Н-тетразол в МеСК 30 мин >1 ч

АсОН, Н2О, 4:1 (объемн.) <5 мин 15 мин

2.5% С12СНСО2Н, DCM <1 мин <1 мин

Для синтеза конъюгатов ПА с нафтохиноном 55а,Ь в качестве активатора #-нуклеофилов использовали смолу, модифицированную HOBt (схема 13). Синтез амидов 55а,Ь проводили в две стадии: (1) образование полимерсвязанного активированного эфира карбоновой кислоты 54 с использованием бром-трис(1-пирролидинил)фосфоний гексафторфосфата (РуВгор) и нафтохинон-карбоновой кислоты 53; (2) взаимодействие с первичными аминами с последующим отщеплением смолы. Полимерный носитель после отщепления можно отделить простой фильтрацией, что позволяет легко выделять соединения 55а,Ь [42].

он о

53

Й НОВ1-ф

а, 1*= ^М.

(а).

О '«"О

,МН2 ь, R= ^

к^мн

Схема 13. Синтез ПА-нафтохиноновых конъюгатов на твердой фазе. (а) РуВгор, DIPEA, DMF; (Ь) ККН2, ЕШ, DMF.

1.2.6. Региоселективная защита аминогрупп

Для создания несимметричных производных ПА, замещенных по терминальным аминогруппам, необходимо обеспечить оптимальный выбор защитных групп. На схеме 14 приведён элегантный метод синтеза три-Вос-спермина 58 со свободной аминогруппой, которую можно дополнительно модифицировать (например, получить основание Шиффа, ацилировать или алкилировать) [43]. Спермин взаимодействует со стехиометрическим количеством 2-гидроксибензальдегида с образованием основания Шиффа 57. Последующее введение Вос-защитной группы и удаление 2-гидроксибензимидной группы метоксиамином дает три-Вос-защищенный спермин 58 с выходом 45% [44].

Н,1Ч

,мн3

П.

Спермин

ОН

56

ОН

N

I

Вое

Вое

^ „

Вое Н21

Н2М

N

I

Вое

Вое

I

"Вое

57

58

Схема 14. Реагенты и условия: (а) 2-гидроксибензальдегид, 25% МеОН-ОСМ; (Ь) В0С2О, МеОН; (с) СН3ОКН2/Ка2СО3.

В другом способе "сохранения" свободной концевой аминогруппы используется 0.5 экв. этилтрифторацетата, что позволяет получить соединение 58 с хорошим выходом в три стадии (схема 15) [45].

Н,1Ч

Вое

Н21\Г

Вое

Спермин

Вое

58

Схема 15. Реагенты и условия: CFзCOOEt, МеОН, затем В0С2О, и затем КаОН, МеОН.

Для синтеза ПА с двумя свободными терминальными аминогруппами используют

двукратный избыток этилтрифторацетата для защиты первичных аминогрупп (схема 16) [46,47].

18

В этом подходе вторичные аминогруппы были защищены Boc2O с образованием соединения 59. Последующий щелочной гидролиз приводил к соединению 60 со свободными терминальными аминогруппами.

О Вое „

I н

н Спермин В0С О

Н2М ^ N

Вое

Вое

^N42

60

Схема 16. Синтез региоселективно защищенного спермина. Реагенты и условия: (а) CFзCOOEt, EtOAc, затем Boc2O, ЕШ, EtOAc; (Ь) NaOH, MeOH.

1.2.7. Расщепление азотсодержащего цикла

Существуют способы синтеза производных ПА за счёт расщепления азотсодержащих гетероциклов алкенами или аминами. Бромид индия [48], комплексы железа [49] и трифлат скандия(Ш) [50] могут эффективно катализировать аминолиз азиридинов 62 ароматическими аминами 63 в мягких условиях с образованием соответствующих вицинальных диаминов 64 с высокими выходами (схема 17).

Аг

А(а)или (Ь) или (с) . ^ = ри, Нех

Ч >-Аг + Г63 Ч к2 = Н'Ме

'14

62 Аг

64

Аг = Тэ, РИ

Схема 17. Раскрытие азиридинового кольца. (а) 1 мол-% FeCh(mep), 0.1 экв. AgSbF6, DCM; (Ь) 1 мол-% Sc(OTf)з, DCM; (с) 0.1 экв. InBrз, DCM.

1.2.8. Раскрытие кислородсодержащего цикла

Для оксиранов характерна высокая реакционная способность при взаимодействии с нуклеофильными агентами, такими как гидрид-, гидроксид- и алкоксид-ионы, амины, реактив Гриньяра. На первом этапе атом кислорода оксиранового кольца протонируется с образованием иона оксония. Затем раскрытие трехчленного цикла под действием нуклеофила происходит строго стереоспецифически по механизму сопровождаясь инверсией конфигурации

асимметричного центра [51]. Раскрытие оксиранового цикла соединения 66 с Д-нуклеофилами 65а-с в основном происходит по концевому атому углерода (схема 18) [52,53].

о

н

65а, п = 6 65Ь, п = 7 65с, п = 8

Схема 18. Синтез аминоспиртов путем раскрытия оксиранового кольца.

1.3.Восстановление

Восстановление азотсодержащих функциональных групп является ключевым методом получения ПА. Большинство реакций проводят в присутствии реагентов, переносящих водород от соединений алюминия, бора и кремния. Некоторые из этих реагентов обеспечивают значительную степень хемо- и стереоселективности (табл. 2).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ничуговский Артемий Игоревич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pegg, A.E., Casero, R.A. Current Status of the Polyamine Research Field. Methods Mol. Biol. 2011, 720, 3-35.

2. Minois, N. Molecular Basis of the 'Anti-Aging'' Effect of Spermidine and Other Natural Polyamines - A Mini-Review' // Gerontology 2014, 60, 319-326.

3. Moinard, C., Cynober, L., de Bandt, J.P. Polyamines: Metabolism and Implications in Human Diseases // Clin. Nutr. 2005, 24, 184-197.

4. Igarashi, K., Kashiwagi, K. Modulation of Cellular Function by Polyamines // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2010, 42, 39-51.

5. Tracy, R.M.S., Woster, P.M., Casero, R.A. Targeting Polyamine Metabolism for Cancer Therapy and Prevention // Biochem. J. 2016, 473, 2937-2953.

6. Terui, Y., Yoshida, T., Sakamoto, A., Saito, D., Oshima, T., Kawazoe, M., Yokoyama, S., Igarashi, K., Kashiwagi, K. Polyamines Protect Nucleic Acids against Depurination // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2018, 99, 147-153.

7. Kurata, H.T., Akrouh, A., Li, J.B.W., Marton, L.J., Nichols, C.G. Scanning the Topography of Polyamine Blocker Binding in an Inwardly Rectifying Potassium Channel // J. Biol. Chem. 2013, 288, 6591-6601.

8. Seiler, N., Raul, F. Polyamines and Apoptosis // J. Cell. Mol. Med. 2005, 9, 623-642.

9. Casero, R.A., Marton, L.J. Targeting Polyamine Metabolism and Function in Cancer and Other Hyperproliferative Diseases // Nat. Rev. DrugDiscov. 2007, 6, 373-390.

10. Silva, T.M., Fiuza, S.M., Marques, M.P.M., Persson, L., Oredsson, S. Increased Breast Cancer Cell Toxicity by Palladination of the Polyamine Analogue N1,N11-Bis(Ethyl)Norspermine // Amino Acids 2014, 46, 339-352.

11. Abdulhussein, A.A., Wallace, H.M. Polyamines and Membrane Transporters // Amino Acids 2014, 46, 655-660.

12. Novita Sari, I., Setiawan, T., Seock Kim, K., Toni Wijaya, Y., Won Cho, K., Young Kwon, H. Metabolism and Function of Polyamines in Cancer Progression // Cancer Lett. 2021, 519, 91104.

13. Persson, L. Polyamine Homoeostasis // Essays Biochem. 2009, 46, 11-24.

14. Damiani, E., Wallace, H.M. Polyamines and Cancer. In Methods in Molecular Biology; Humana Press, New York, NY, 2018; Vol. 1694, pp. 469-488 ISBN 978-1-4939-7397-2.

15. Goyal, L., Supko, J.G., Berlin, J., Blaszkowsky, L.S., Carpenter, A., Heuman, D.M., Hilderbrand, S.L., Stuart, K.E., Cotler, S., Senzer, N.N., Chan, E., Berg, C.L., Clark, J.W., Hezel, A.F., Ryan, D P., Zhu, A.X. Phase 1 Study of N1,N11-Diethylnorspermine (DENSPM) in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma // Cancer Chemother. Pharmacol. 2013, 72, 1305-1314.

16. Xie, Y., Murray-Stewart, T., Wang, Y., Yu, F., Li, J., Marton, L.J., Casero, R.A., Oupicky, D. Self-Immolative Nanoparticles for Simultaneous Delivery of MicroRNA and Targeting of Polyamine Metabolism in Combination Cancer Therapy // J. Control. Release 2017, 246, 110119.

17. Hacker, A., Marton, L.J., Sobolewski, M., Casero, R.A. In Vitro and in Vivo Effects of the Conformationally Restricted Polyamine Analogue CGC-11047 on Small Cell and Non-Small Cell Lung Cancer Cells // Cancer Chemother. Pharmacol. 2008, 63, 45-53.

18. Smith, M.A., Maris, J.M., Lock, R., Kolb, E.A., Gorlick, R., Keir, S.T., Carol, H., Morton, C.L., Reynolds, C.P., Kang, M.H., Houghton, P.J. Initial Testing (Stage 1) of the Polyamine Analog PG11047 by the Pediatric Preclinical Testing Program // Pediatr. Blood Cancer 2011, 57, 268274.

19. Murray-Stewart, T., Ferrari, E., Xie, Y., Yu, F., Marton, L.J., Oupicky, D., Casero, R.A. Biochemical Evaluation of the Anticancer Potential of the Polyamine-Based Nanocarrier Nano11047 // PLoS One 2017, 12, e0175917.

20. Casero, R.A., Murray Stewart, T., Pegg, A.E. Polyamine Metabolism and Cancer: Treatments, Challenges and Opportunities // Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 681-695.

21. Burns, M.R., Graminski, G.F., Weeks, R.S., Chen, Y., O'Brien, T.G. Lipophilic Lysine-Spermine Conjugates Are Potent Polyamine Transport Inhibitors for Use in Combination with a Polyamine Biosynthesis Inhibitor // J. Med. Chem. 2009, 52, 1983-1993.

22. Pirali, T., Callipari, G., Ercolano, E., Genazzani, A.A., Giovenzana, G.B., Tron, G.C. A Concise Entry into Nonsymmetrical Alkyl Polyamines // Org. Lett. 2008, 10, 4199-4202.

23. Karigiannis, G., Papaioannou, D. Structure, Biological Activity and Synthesis of Polyamine Analogues and Conjugates. European J. Org. Chem. 2000, 1841-1863.

24. Kuksa, V., Buchan, R., Lin, P.K.T. Synthesis of Polyamines, Their Derivatives, Analogues and Conjugates // Synthesis (Stuttg). 2000, 2000, 1189-1207.

75

25. Onajole, O.K., Govender, K., Govender, P., van Helden, P.D., Kruger, H.G., Maguire, G.E.M., Muthusamy, K., Pillay, M., Wiid, I., Govender, T. Pentacyclo-Undecane Derived Cyclic Tetra-Amines: Synthesis and Evaluation as Potent Anti-Tuberculosis Agents // Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 4297-4305.

26. Onajole, O.K., Govender, P., Helden, P.D. va., Kruger, H.G., Maguire, G.E.M., Wiid, I., Govender, T. Synthesis and Evaluation of SQ109 Analogues as Potential Anti-Tuberculosis Candidates // Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 2075-2079.

27. Tian, Z.Y., Ma, H.X., Xie, S.Q., Wang, X., Zhao, J., Wang, C.J., Gao, W.Y. Synthesis, DNA Binding and Topoisomerase Inhibition of Mononaphthalimide Homospermidine Derivatives // Chinese Chem. Lett. 2008, 19, 509-512.

28. Grigorenko, N.A., Khomutov, M.A., Simonian, A.R., Kochetkov, S.N., Khomutov, A.R. Synthesis of 2,11-Bis(Methylidene)Spermine, a New Inhibitor of Spermine Oxidase // Russ. J. Bioorganic Chem. 2016, 42, 423-427.

29. Carey, F. a., Sundberg, R.J. Part A: Structure and Mechanisms //Adv. Org. Chem. 2007, 4-5.

30. Jagu, E., Pomel, S., Diez-Martinez, A., Ramiandrasoa, F., Krauth-Siegel, R.L., Pethe, S., Blonski, C., Labruere, R., Loiseau, P.M. Synthesis and in Vitro Antikinetoplastid Activity of Polyamine-Hydroxybenzotriazole Conjugates // Bioorganic Med. Chem. 2017, 25, 84-90.

31. Rubio, M., Astorga, C., Alfonso, I., Rebolledo, F., Gotor, V. Chemoenzymatic Syntheses of Polyamines and Tetraazamacrocycles // Synth. Commun. 2002, 32, 2441-2452.

32. Nagarajan, S., Ganem, B. Chemistry of Naturally Occurring Polyamines. 11. Unsaturated Spermidine and Spermine Derivatives // J. Org. Chem. 1987, 52, 5044-5046.

33. Edwards, M.L., Stemerick, D.M., McCarthy, J.R. Stereospecific Synthesis of Secondary Amines by the Mitsunobu Reaction // Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3417-3420.

34. Tsunoda, T., Itö, S. Development of New Mitsunobu Reagents // Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi/Journal Synth. Org. Chem. 1997, 55, 631-641.

35. Watanabe, Y., Yamazaki, T. Application of Mitsunobu Reagents to Redox Isomerization of CF 3-Containing Propargylic Alcohols to (E)-a,ß-Enones // J. Org. Chem. 2011, 76, 1957-1960.

36. Drake, C.R., Aissaoui, A., Argyros, O., Thanou, M., Steinke, J.H.G., Miller, A.D. Examination of the Effect of Increasing the Number of Intra-Disulfide Amino Functional Groups on the Performance of Small Molecule Cyclic Polyamine Disulfide Vectors // J. Control. Release 2013,

171, 81-90.

37. Lizzi, F., Veronesi, G., Belluti, F., Bergamini, C., Lopez-Sanchez, A., Kaiser, M., Brun, R., Krauth-Siegel, R.L., Hall, D.G., Rivas, L., Bolognesi, M.L. Conjugation of Quinones with Natural Polyamines: Toward an Expanded Antitrypanosomatid Profile // J. Med. Chem. 2012, 55, 1049010500.

38. Wuts, P.G.M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis; Wuts, P.G.M., Ed.; John Wiley & Sons, Inc.: Hoboken, New Jersey, 2014; ISBN 9781118905074.

39. Oliver, M., Jorgensen, M.R., Miller, A. The Facile Solid-Phase Synthesis of Cholesterol-Based Polyamine Lipids // Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3105-3107.

40. Malamas, A.S., Gujrati, M., Kummitha, C.M., Xu, R., Lu, Z.R. Design and Evaluation of New PH-Sensitive Amphiphilic Cationic Lipids for SiRNA Delivery // J. Control. Release 2013, 171, 296-307.

41. Xu, R., Lu, Z.R. Design, Synthesis and Evaluation of Spermine-Based PH-Sensitive Amphiphilic Gene Delivery Systems: Multifunctional Non-Viral Gene Carriers // Sci. China Chem. 2011, 54, 359-368.

42. Salmon-Chemin, L., Lemaire, A., De Freitas, S., Deprez, B., Sergheraert, C., Davioud-Charvet, E. Parallel Synthesis of a Library of 1,4-Naphthoquinones and Automated Screening of Potential Inhibitors of Trypanothione Reductase from Trypanosoma Cruzi // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2000, 10, 631-635.

43. Muth, A., Madan, M., Archer, J.J., Ocampo, N., Rodriguez, L., Phanstiel, O. Polyamine Transport Inhibitors: Design, Synthesis, and Combination Therapies with Difluoromethylornithine // J. Med. Chem. 2014, 57, 348-363.

44. Simmons, B.J., Hoffmann, M., Hwang, J., Jackl, M.K., Garg, N.K. Nickel-Catalyzed Reduction of Secondary and Tertiary Amides // Org. Lett. 2017, 19, 1910-1913.

45. Miller, K.A., Suresh Kumar, E.V.K., Wood, S.J., Cromer, J.R., Datta, A., David, S.A. Lipopolysaccharide Sequestrants: Structural Correlates of Activity and Toxicity in Novel Acylhomospermines // J. Med. Chem. 2005, 48, 2589-2599.

46. Petukhov, I.A., Maslov, M.A., Morozova, N.G., Serebrennikova, G.A. Synthesis of Polycationic Lipids Based on Cholesterol and Spermine // Russ. Chem. Bull. 2010, 59, 260-268.

47. Ilies, M.A., Seitz, W.A., Johnson, B.H., Ezell, E.L., Miller, A.L., Thompson, E.B., Balaban, A T.

Lipophilic Pyrylium Salts in the Synthesis of Efficient Pyridinium-Based Cationic Lipids, Gemini Surfactants, and Lipophilic Oligomers for Gene Delivery // J. Med. Chem. 2006, 49, 3872-3887.

48. Yadav, J.S., Reddy, B.V.S., Rao, K.V., Raj, K.S., Prasad, A.R. Indium Tribromide Catalyzed Aminolysis of Aziridines: An Efficient Synthesis of Vicinal-Diamines // Synthesis (Stuttg). 2002, 2002, 1061-1064.

49. Marti, A., Richter, L., Schneider, C. Iron-Catalyzed Ring-Opening of Meso-Aziridines with Amines // Synlett 2011, 2011, 2513-2516.

50. Peruncheralathan, S., Henze, M., Schneider, C. Scandium Triflate Catalyzed Aminolysis of Meso -Aziridines // Synlett 2007, 2007, 2289-2291.

51. March, J., Smith, M.B. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. // John Wiley Sons Chichester 2020, 2104.

52. Reis Corrales, R.N., Pinheiro, L.S., Coimbra, E.S., Da Silva, A.D., Le Hyaric, M. Synthesis and Antileishmanial Activity of Lipophilic Aromatic Aminoalcohols // Sci. World J. 2010, 10, 10671072.

53. Li, D., Wang, J., Yu, S., Ye, S., Zou, W., Zhang, H., Chen, J. Highly Regioselective Ring-Opening of Epoxides with Amines: A Metal- and Solvent-Free Protocol for the Synthesis of P-Amino Alcohols // Chem. Commun. 2020, 56, 2256-2259.

54. Manickam, M., Boggu, P.R., Pillaiyar, T., Nam, Y.J., Abdullah, M., Lee, S.J., Kang, J.S., Jung, S.-H. Design, Synthesis and Anticancer Activity of 2-Amidomethoxy-1,4-Naphthoquinones and Its Conjugates with Biotin/Polyamine // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2021, 31, 127685.

55. Volkov, A., Tinnis, F., Slagbrand, T., Trillo, P., Adolfsson, H. Chemoselective Reduction of Carboxamides // Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 6685-6697.

56. Velasquez, A.M.A., Francisco, A.I., Kohatsu, A.A.N., Silva, F.A.D.J., Rodrigues, D.F., Teixeira, R.G.D.S., Chiari, B.G., de Almeida, M.G.J., Isaac, V.L.B., Vargas, M.D., Cicarelli, R.M.B. Synthesis and Tripanocidal Activity of Ferrocenyl and Benzyl Diamines against Trypanosoma Brucei and Trypanosoma Cruzi // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 1707-1710.

57. Neuse, E.W. Macromolecular Ferrocene Compounds as Cancer Drug Models // J. Inorg. Organomet. Polym. Mater. 2005, 15, 3-31.

58. Salunkhe, A.M., Veeraraghavan Ramachandran, P., Brown, H.C. Selective Reductions. Part 60: Chemoselective Reduction of Organyl Azides with Dichloroborane-Dimethyl Sulfide //

Tetrahedron 2002, 58, 10059-10064.

59. Hermeke, J., Mewald, M., Oestreich, M. Experimental Analysis of the Catalytic Cycle of the Borane-Promoted Imine Reduction with Hydrosilanes: Spectroscopic Detection of Unexpected Intermediates and a Refined Mechanism // J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17537-17546.

60. Van Der Waals, D., Pettman, A., Williams, J.M.J. Copper-Catalysed Reductive Amination of Nitriles and Organic-Group Reductions Using Dimethylamine Borane // RSC Adv. 2014, 4, 51845-51849.

61. Barbe, G., Charette, A.B. Highly Chemoselective Metal-Free Reduction of Tertiary Amides // J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 18-19.

62. Chaikin, S.W., Brown, W.G. Reduction of Aldehydes, Ketones and Acid Chlorides by Sodium Borohydride // J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 122-125.

63. Erb, W., Kadari, L., Al-Mekhlafi, K., Roisnel, T., Dorcet, V., Radha Krishna, P., Mongin, F. Functionalization of 3-Iodo- N , N -Diisopropylferrocene-Carboxamide, a Pivotal Substrate to Open the Chemical Space to 1,3-Disubstituted Ferrocenes // Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 832850.

64. Lew, W., Escarpe, P.A., Mendel, D.B., Sweeny, D.J., Kim, C.U. Stereospecific Synthesis of a GS 4104 Metabolite: Determination of Absolute Sterochemistry and Influenza Neuraminidase Inhibitory Activity // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2811-2814.

65. Itsuno, S. Boron Hydride Reduction. In ACS Symposium Series; American Chemical Society, 2016; Vol. 1236, pp. 241-274 ISBN 9780841231832.

66. Ganesan, M., Nagaraaj, P. Recent Developments in Dehydration of Primary Amides to Nitriles // Org. Chem. Front. 2020, 7, 3792-3814.

67. Hanada, S., Tsutsumi, E., Motoyama, Y., Nagashima, H. Practical Access to Amines by Platinum-Catalyzed Reduction of Carboxamides with Hydrosilanes: Synergy of Dual Si-H Groups Leads to High Efficiency and Selectivity // J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15032-15040.

68. Gutsulyak, D. V., Nikonov, G.I. Chemoselective Catalytic Hydrosilylation of Nitriles // Angew. Chemie 2010, 122, 7715-7718.

69. Pelletier, G., Bechara, W.S., Charette, A.B. Controlled and Chemoselective Reduction of Secondary Amides // J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 12817-12819.

70. Ugi, I. The A-Addition of Immonium Ions and Anions to Isonitriles Accompanied by Secondary

Reactions // Angew. Chemie Int. Ed. English 1962, 1, 8-21.

71. Giovenzana, G.B., Tron, G.C., Di Paola, S., Menegotto, I.G., Pirali, T. A Mimicry of Primary Amines by Bis-Secondary Diamines as Components in the Ugi Four-Component Reaction // Angew. Chemie 2006, 118, 1117-1120.

72. La Spisa, F., Feo, A., Mossetti, R., Tron, G.C. An Efficient Synthesis of Symmetric and Unsymmetric Bis-(ß-Aminoamides) via Ugi Multicomponent Reaction // Org. Lett. 2012, 14, 6044-6047.

73. Samal, K., Zhao, P., Kendzicky, A., Yco, L.P., McClung, H., Gerner, E., Burns, M., Bachmann, A.S., Sholler, G. AMXT-1501, a Novel Polyamine Transport Inhibitor, Synergizes with DFMO in Inhibiting Neuroblastoma Cell Proliferation by Targeting Both Ornithine Decarboxylase and Polyamine Transport // Int. J. Cancer 2013, 133, 1323-1333.

74. Burns, M.R., Wood, S.J., Miller, K.A., Nguyen, T., Cromer, J.R., David, S.A. Lysine-Spermine Conjugates: Hydrophobic Polyamine Amides as Potent Lipopolysaccharide Sequestrants // Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2523-2536.

75. Khan, A., Gamble, L.D., Upton, D.H., Ung, C., Yu, D.M.T., Ehteda, A., Pandher, R., Mayoh, C., Hébert, S., Jabado, N., Kleinman, C.L., Burns, M.R., Norris, M.D., Haber, M., Tsoli, M., Ziegler, D.S. Dual Targeting of Polyamine Synthesis and Uptake in Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas // Nat. Commun. 2021, 12.

76. Salmon-Chemin, L., Buisine, E., Yardley, V., Kohler, S., Debreu, M.-A., Landry, V., Sergheraert, C., Croft, S.L., Krauth-Siegel, R.L., Davioud-Charvet, E. 2- and 3-Substituted 1,4-Naphthoquinone Derivatives as Subversive Substrates of Trypanothione Reductase and Lipoamide Dehydrogenase from Trypanosoma c Ruzi : Synthesis and Correlation between Redox Cycling Activities and in Vitro Cytotoxicity // J. Med. Chem. 2001, 44, 548-565.

77. Lopez-Contreras, F., Munoz-Uribe, M., Pérez-Laines, J., Ascencio-Leal, L., Rivera-Dictter, A., Martin-Martin, A., Burgos, R.A., Alarcon, P., Lopez-Munoz, R. Searching for Drug Synergy Against Cancer Through Polyamine Metabolism Impairment: Insight Into the Metabolic Effect of Indomethacin on Lung Cancer Cells // Front. Pharmacol. 2020, 10.

78. Millward, M.J., Joshua, A., Kefford, R., Aamdal, S., Thomson, D., Hersey, P., Toner, G., Lynch, K. Multi-Centre Phase II Trial of the Polyamine Synthesis Inhibitor SAM486A (CGP48664) in Patients with Metastatic Melanoma // Invest. New Drugs 2005, 23, 253-256.

79. Garcia, G., Sarrazy, V., Sol, V., Morvan, C. Le, Granet, R., Alves, S., Krausz, P. DNA

Photocleavage by Porphyrin-Polyamine Conjugates // Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 767-776.

80. Garcia, G., Sol, V., Lamarche, F., Granet, R., Guilloton, M., Champavier, Y., Krausz, P. Synthesis and Photocytotoxic Activity of New Chlorin-Polyamine Conjugates // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3188-3192.

81. Matveev, E.Y., Akimov, S.S., Kubasov, A.S., Nichugovskii, A.I., Nartov, A.S., Retivov, V.M., Zhizhin, K.Y., Kuznetsov, N.T. Reaction of the [B10H9O2C4H8]- Anion with C-Nucleophiles // Russ. J. Inorg. Chem. 2017, 62, 808-813.

82. Kubasov, A.S., Matveev, E.Y., Turyshev, E.S., Polyakova, I.N., Nichugovskiy, A.I., Zhizhin, K.Y., Kuznetsov, N.T. Synthesis and Stability Studies of Derivatives of the 2-Sulfanyl-Closo-Decaborate Anion [2-B10H9SH]2- // Inorganica Chim. Acta 2018, 477, 277-283.

83. Kubasov, A.S., Matveev, E.Y., Klyukin, I.N., Nichugovskiy, A.I., Zhizhin, K.Y., Kuznetsov, N.T. Silver(I) Complexes with Substituted Derivatives of the Boron Cluster Anions as Ligands // Inorganica Chim. Acta 2020, 510, 119749.

84. Matveev, E.Y., Limarev, I.P., Nichugovskii, A.I., Bykov, A.Y., Zhizhin, K.Y., Kuznetsov, N.T. Derivatives of Closo-Decaborate Anion with Polyamines // Russ. J. Inorg. Chem. 2019, 64, 977983.

85. Dai, F., Li, Q., Wang, Y., Ge, C., Feng, C., Xie, S., He, H., Xu, X., Wang, C. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Mitochondria-Targeted Flavone-Naphthalimide-Polyamine Conjugates with Antimetastatic Activity // J. Med. Chem. 2017, 60, 2071-2083.

86. Li, Q., Zhai, Y., Luo, W., Zhu, Z., Zhang, X., Xie, S., Hong, C., Wang, Y., Su, Y., Zhao, J., Wang, C. Synthesis and Biological Properties of Polyamine Modified Flavonoids as Hepatocellular Carcinoma Inhibitors // Eur. J. Med. Chem. 2016, 121, 110-119.

87. Wang, Y., Zhang, X., Zhao, J., Xie, S., Wang, C. Nonhematotoxic Naphthalene Diimide Modified by Polyamine: Synthesis and Biological Evaluation // J. Med. Chem. 2012, 55, 3502-3512.

88. Pearce, A.N., Kaiser, M., Copp, B.R. Synthesis and Antimalarial Evaluation of Artesunate-Polyamine and Trioxolane-Polyamine Conjugates // Eur. J. Med. Chem. 2017, 140, 595-603.

89. Yu, X.-M., Ramiandrasoa, F., Guetzoyan, L., Pradines, B., Quintino, E., Gadelle, D., Forterre, P., Cresteil, T., Mahy, J.-P., Pethe, S. Synthesis and Biological Evaluation of Acridine Derivatives as Antimalarial Agents // ChemMedChem 2012, 7, 587-605.

90. Puchkov, P.A., Maslov, M.A. Lipophilic Polyamines as Promising Components of Liposomal

Gene Delivery Systems // Pharmaceutics 2021, 13, 920.

91. Kowouvi, K., Alies, B., Gendrot, M., Gaubert, A., Vacher, G., Gaudin, K., Mosnier, J., Pradines, B., Barthelemy, P., Grislain, L., Millet, P. Nucleoside-Lipid-Based Nanocarriers for Methylene Blue Delivery: Potential Application as Anti-Malarial Drug // RSCAdv. 2019, 9, 18844-18852.

92. Allain, V., Bourgaux, C., Couvreur, P. Self-Assembled Nucleolipids: From Supramolecular Structure to Soft Nucleic Acid and Drug Delivery Devices // Nucleic Acids Res. 2012, 40, 18911903.

93. Patil, S.P., Yi, J.W., Bang, E.-K., Jeon, E.M., Kim, B.H. Synthesis and Efficient SiRNA Delivery of Polyamine-Conjugated Cationic Nucleoside Lipids // Medchemcomm 2011, 2, 505.

94. Puchkov, P.A., Perevoshchikova, K.A., Kartashova, I.A., Luneva, A.S., Kabilova, T.O., Morozova, N.G., Zenkova, M.A., Maslov, M.A. Polycationic Amphiphiles Based on Triethylenetetramine and Their Transfection Efficacy // Russ. J. Bioorganic Chem. 2017, 43, 561569.

95. Puchkov, P.A., Kartashova, I.A., Shmendel, E. V., Luneva, A.S., Morozova, N.G., Zenkova, M.A., Maslov, M.A. Spacer Structure and Hydrophobicity Influences Transfection Activity of Novel Polycationic Gemini Amphiphiles // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 3284-3288.

96. Puchkov, P.A., Shmendel, E. V., Luneva, A.S., Morozova, N.G., Zenkova, M.A., Maslov, M.A. Design, Synthesis and Transfection Efficiency of a Novel Redox-Sensitive Polycationic Amphiphile // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 5911-5915.

97. Puchkov, P.A., Shmendel, E. V., Andreeva, V.D., Morozova, N.G., Zenkova, M.A., Maslov, M.A. A Novel Disulfide-Containing Polycationic Amphiphile: 1,28-Di[(Cholest-5-En-3ß-Yl)Disulfanyl]-4,25-Dioxo-3,8,12,17,21,26-Hexaazaoctacosane Tetrahydrochloride // Molbank 2018, 2018, M981.

98. Puchkov, P.A., Shmendel, E. V., Luneva, A.S., Zenkova, M.A., Maslov, M.A. Position of Disulfide Bond Determines the Properties of Novel Stimuli-Responsive Cationic Lipids // ChemistrySelect 2020, 5, 4509-4514.

99. Perevoshchikova, K.A., Nichugovskiy, A.I., Isagulieva, A.K., Morozova, N.G., Ivanov, I. V., Maslov, M.A., Shtil, A.A. Synthesis of Novel Lipophilic Tetraamines with Cytotoxic Activity // Mendeleev Commun. 2019, 29, 616-618.

100. Castro, B.M., Fedorov, A., Hornillos, V., Delgado, J., Acuña, A.U., Mollinedo, F., Prieto, M. Edelfosine and Miltefosine Effects on Lipid Raft Properties: Membrane Biophysics in Cell Death

82

by Antitumor Lipids // J. Phys. Chem. B 2013, 117, 7929-7940.

101. Ausili, A., Martínez-Valera, P., Torrecillas, A., Gómez-Murcia, V., de Godos, A.M., Corbalán-García, S., Teruel, J.A., Gómez Fernández, J.C. Anticancer Agent Edelfosine Exhibits a High Affinity for Cholesterol and Disorganizes Liquid-Ordered Membrane Structures // Langmuir 2018, 34, 8333-8346.

102. Plyavnik, N. V., Kramareva, T. V., Serebrennikova, G.A. Synthesis of Cationic Alkyl Glycerolipids with Heterocyclic Nitrogen-Containing Bases as Polar Domains // Russ. J. Bioorganic Chem. 2011, 37, 492-498.

103. Kyselka, J., Bleha, R., Dragoun, M., Bialasová, K., Horácková, S., Schätz, M., Sluková, M., Filip, V., Synytsya, A. Antifungal Polyamides of Hydroxycinnamic Acids from Sunflower Bee Pollen // J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 11018-11026.

104. Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., Bray, F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA. Cancer J. Clin. 2021, 71, 209-249.

105. Mansoori, B., Mohammadi, A., Davudian, S., Shirjang, S., Baradaran, B. The Different Mechanisms of Cancer Drug Resistance: A Brief Review // Adv. Pharm. Bull. 2017, 7, 339-348.

106. Germain, N., Dhayer, M., Boileau, M., Fovez, Q., Kluza, J., Marchetti, P. Lipid Metabolism and Resistance to Anticancer Treatment // Biology. 2020, 9, 474.

107. Varlamova, E.A., Isagulieva, A.K., Morozova, N.G., Shmendel, E. V., Maslov, M.A., Shtil, A.A. Non-Phosphorus Lipids As New Antitumor Drug Prototypes // Russ. J. Bioorganic Chem. 2021, 47, 965-979.

108. She, E.X., Hao, Z. A Novel Piperazine Derivative Potently Induces Caspase-Dependent Apoptosis of Cancer Cells via Inhibition of Multiple Cancer Signaling Pathways. // Am. J. Transl. Res. 2013, 5, 622-633.

109. Tuncbilek, M., Bilget Guven, E., Onder, T., Cetin Atalay, R. Synthesis of Novel 6-(4-Substituted Piperazine-1-Yl)-9-(ß-d- Ribofuranosyl)Purine Derivatives, Which Lead to Senescence-Induced Cell Death in Liver Cancer Cells // J. Med. Chem. 2012, 55, 3058-3065.

110. Sari, C., Nal9aoglu, A., Degirmencioglu, Í., Celep Eyüpoglu, F. Tumor-Selective New Piperazine-Fragmented Silicon Phthalocyanines Initiate Cell Death in Breast Cancer Cell Lines // J. Photochem. Photobiol. B Biol. 2021, 216, 112143.

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

Okawa, R., Aldrich, C.C., Ichikawa, S. Total Synthesis of Pseudouridimycin and Its Epimer via Ugi-Type Multicomponent Reaction // Chem. Commun. 2022, 58, 7956-7959.

Naturale, G., Lamblin, M., Commandeur, C., Felpin, F.X., Dessolin, J. Direct C-H Alkylation of Naphthoquinones with Amino Acids through a Revisited Kochi-Anderson Radical Decarboxylation: Trends in Reactivity and Applications // European J. Org. Chem. 2012.

Giustiniano, M., Basso, A., Mercalli, V., Massarotti, A., Novellino, E., Tron, G.C., Zhu, J. To Each His Own: Isonitriles for All Flavors. Functionalized Isocyanides as Valuable Tools in Organic Synthesis // Chem. Soc. Rev. 2017, 46, 1295-1357.

Hofmann, A.W. Ueber Eine Neue Reihe von Homologen Der Cyanwasserstoffsäure // Ann. der Chemie und Pharm. 1867, 144, 114-120.

Ugi, I., Meyr, R. Neue Darstellungsmethode Für Isonitrile // Angew. Chemie 1958, 70, 702-703.

Josien, H., Ko, S.B., Bom, D., Curran, D.P. A General Synthetic Approach to the (20s)-Camptothecin Family of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade Radical Cyclization of Aryl Isonitriles // Chem. - A Eur. J. 1998, 4, 67-83.

Wang, X., Wang, Q.G., Luo, Q.L. Synthesis of Isonitriles from N-Substituted Formamides Using Triphenylphosphine and Iodine // Synth. 2015, 47, 49-54.

Gautier, A. Ueber Die Einwirkung Des Chlorwasserstoffs u. a. Auf Das Aethyl- Und Methylcyanür // Ann. der Chemie und Pharm. 1867, 142, 289-294.

El Kaim, L., Grimaud, L., Schiltz, A. "Isocyanide-Free" Ugi Reactions // Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 3024.

Gassman, P.G., Guggenheim, T.L. Opening of Epoxides with Trimethylsilyl Cyanide to Produce .Beta.-Hydroxy Isonitriles. A General Synthesis of Oxazolines and .Beta.-Amino Alcohols // J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5849-5850.

Kitano, Y., Chiba, K., Tada, M. A Direct Conversion of Alkenes to Isocyanides // Synlett 1999, 1999, 288-290.

Kitano, Y., Chiba, K., Tada, M. Highly Efficient Conversion of Alcohols to Isocyanides // Synthesis (Stuttg). 2001, 2001, 0437-0443.

Pretsch, E., Bühlmann, P., Badertscher, M. Structure Determination of Organic Compounds; Springer Berlin Heidelberg: Berlin, Heidelberg, 2020; ISBN 978-3-662-62438-8.

Arezzini, B., Ferrali, M., Ferrari, E., Frassineti, C., Lazzari, S., Marverti, G., Spagnolo, F.,

84

Saladini, M. Synthesis, Chemical and Biological Studies on New Fe3+-Glycosilated ß-Diketo Complexes for the Treatment of Iron Deficiency // Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 2549-2556.

125. Hu, G., Li, W., Hu, Y., Xu, A., Yan, J., Liu, L., Zhang, X., Liu, K., Zhang, A. Water-Soluble Chiral Polyisocyanides Showing Thermoresponsive Behavior //Macromolecules 2013, 46, 11241132.

126. Cheshkov, D.A., Sheberstov, K.F., Sinitsyn, D.O., Chertkov, V.A. ANATOLIA: NMR Software for Spectral Analysis of Total Lineshape // Magn. Reson. Chem. 2018, 56, 449-457.

127. Tyagi, V., Khan, S., Bajpai, V., Gauniyal, H.M., Kumar, B., Chauhan, P M S. Skeletal Diverse Synthesis of N-Fused Polycyclic Heterocycles via the Sequence of Ugi-Type MCR and CuI-Catalyzed Coupling/Tandem Pictet-Spengler Reaction // J. Org. Chem. 2012, 77, 1414-1421.

128. Rabelo, W.F., Echemendía, R. Synthesis of Novel 1,4 Naphthoquinone-Based Molecules by an Ugi-Type Four-Component Reaction // Synth. Commun. 2019, 49, 515-521.

129. Dömling, A., Ugi, I. Multicomponent Reactions with Isocyanides // Angew. Chemie 2000, 39, 3168-3210.

130. Zheng, Q., Kurpiewska, K., Dömling, A. S N Ar Isocyanide Diversification // European J. Org. Chem. 2022, 2022.

131. Mumm, O. Umsetzung von Säureimidchloriden Mit Salzen Organischer Säuren Und Mit Cyankalium // Berichte der Dtsch. Chem. Gesellschaft 1910, 43, 886-893.

132. Giustiniano, M., Pelliccia, S., Novellino, E., Tron, G.C. Non-Hydrolytic Chemoselective Cleavage of Ugi Tertiary Amides: A Mild Access to N-Substituted a-Amino Acid Amides // Tetrahedron Lett. 2018, 59, 1196-1199.

133. Erb, W., Kadari, L., Al-Mekhlafi, K., Roisnel, T., Dorcet, V., Radha Krishna, P., Mongin, F. Functionalization of 3-Iodo- N , N -Diisopropylferrocene-Carboxamide, a Pivotal Substrate to Open the Chemical Space to 1,3-Disubstituted Ferrocenes // Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 832850.

134. Armarego, W.L.F., Perrin, D.D. Purification of Laboratory Chemicals Eighth Edition; Butterworth-Heinemann, 2017; ISBN 978-0-12-805457-4.

135. Hie, L., Fine Nathel, N.F., Shah, T.K., Baker, E.L., Hong, X., Yang, Y.-F., Liu, P., Houk, K.N., Garg, N.K. Conversion of Amides to Esters by the Nickel-Catalysed Activation of Amide C-N Bonds // Nature 2015, 524, 79-83.

136. ibi§, K., Nalbat, E., £ali§kan, B., Kahraman, D.C., Cetin-Atalay, R., Banoglu, E. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Isoxazole-Piperazine Hybrids as Potential Anti-Cancer Agents with Inhibitory Effect on Liver Cancer Stem Cells // Eur. J. Med. Chem. 2021, 221, 113489.

137. Saab, A.M., Dobmeier, M., Koenig, B., Fabri, E., Finotti, A., Borgatti, M., Lampronti, I., Bernardi, F., Efferth, T., Gambari, R. Antiproliferative and Erythroid Differentiation of Piperazine and Triphenyl Derivatives against K-562 Human Chronic Myelogenous Leukemia. // Anticancer Res. 2013, 33, 3027-3032.

138. Olsen, C.A., Witt, M., Jaroszewski, J.W., Franzyk, H. Solid-Phase Polyamine Synthesis Using Piperazine and Piperidine Building Blocks // Org. Lett. 2003, 5, 4183-4185.

139. Balczewski, P., Zurawinski, R., Mikina, M., Dudzinski, B. Synthesis of Polyamino Nitriles, En Route to Acylpolyamine Neurotoxins, via the Regioselective Michael Cyanoethylation of Unprotected Polyamines. Unusual Behaviour of 1-(2-Aminoethyl)Piperazine // Tetrahedron 2009, 65, 8727-8732.

140. Nosova, Y.N., Zenin, I. V., Maximova, V.P., Zhidkova, E.M., Kirsanov, K.I., Lesovaya, E.A., Lobas, A.A., Gorshkov, M. V., Kovaleva, O.N., Milaeva, E.R., Galanski, M., Keppler, B.K., Nazarov, A.A. Influence of the Number of Axial Bexarotene Ligands on the Cytotoxicity of Pt(IV) Analogs of Oxaliplatin // Bioinorg. Chem. Appl. 2017, 2017, 1-6.

141. Huang, Y., Hager, E.R., Phillips, D.L., Dunn, V.R., Hacker, A., Frydman, B., Kink, J.A., Valasinas, A.L., Reddy, V.K., Marton, L.J., Casero, R.A., Davidson, N.E. A Novel Polyamine Analog Inhibits Growth and Induces Apoptosis in Human Breast Cancer Cells. // Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2769-2777.

142. Koch, J., Mönch, D., Maaß, A., Gromoll, C., Hehr, T., Leibold, T., Schlitt, H.J., Dahlke, M.-H., Renner, P. Three Dimensional Cultivation Increases Chemo- and Radioresistance of Colorectal Cancer Cell Lines // PLoS One 2021, 16, e0244513.