Механизмы действия статинов, их эффективность и безопасность у больных аутоиммунными заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор медицинских наук Ширинский, Иван Валерьевич

• Ширинский, Иван Валерьевич
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Ширинский, Иван Валерьевич

I. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

II. ВВЕДЕНИЕ

III. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СТАТИНОВ - НОВАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ОБЗОР ДАННЫХ ЛИТЕРАТУРЫ)

III. 1. Общие свойства статинов

111.2. Применение статинов в кардиологии

111.3. холестериннезависимые эффекты статинов

111.4. влияние статинов на иммунную систему

III. 4.1. Экспрессия МНС класса II

111.4.2. Презентация антигена

111.4.3. Функции ТЫ и ТИ2-лимфоцитов

111.4.4. Экспрессия молекул адгезии

III. 4.5. Подвижность и миграция лейкоцитов

III. 4.6. Синтез провоспалителъных цитокинов

111.5. Применение статинов у животных с экспериментальными аутоиммунными заболеваниями

111.6. Использование статинов при аутоиммунных заболеваниях у человека

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы действия статинов, их эффективность и безопасность у больных аутоиммунными заболеваниями»

Актуальность темы.

Актуальность темы исследования обусловлена распространенностью таких аутоиммунных заболеваний, как РА и псориаз - 1-4% населения [11], несовершенством методов их лечения, которые у значительной части больных не приводят к улучшению качества жизни, снижению риска ранней нетрудоспособности и смертности. Так, показано, что пятилетняя выживаемость больных РА сопоставима с выживаемостью пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и лимфогранулематозом [218].

В последние годы стало известно, что основной причиной высокой смертности больных аутоиммунными заболеваниями является раннее формирование и ускоренное прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов, обусловливающего развитие инфаркта миокарда, инсульта, застойной сердечной недостаточности и внезапной смерти [36, 83, 236]. РА и псориаз являются независимыми предикторами сердечно-сосудистых заболеваний [89, 285]. Очевидно, что поиск методов профилактики и лечения кардио-васкулярных осложнений является не менее актуальной проблемой, чем разработка новых эффективных методов фармакотерапии самих болезней. Тем более, существующие в настоящее время методы системной терапии РА и псориаза не способны в достаточной мере снижать риск развития сердечнососудистых заболеваний или повышают его.

Известно, что при хроническом воспалении изменения в иммунной системе сопряжены с изменениями липидного обмена в крови, печени, жировой и других тканях. Обсуждаются два основных механизма интеграции метаболизма липидов и иммунного ответа, один из которых связан с синтезом холестерина [100], другой - с активностью суперсемейства ядерных X-рецепторов [289]. Предполагается, что эта взаимосвязь лежит в основе общности патогенеза аутоиммунных заболеваний и атеросклероза и является основанием для поиска препаратов, обладающих многоцелевым действием —

• '■ 8 . противовоспалительным, антиатерогенным и иммуномодулирующим.

Этим требованиям в большей мере отвечают ингибиторы З-гидрокси-З-метил коэнзим A (FMFKoA) редуктазы (статины) благодаря открытию у них новых, холестериннезависимых иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств:. Так, установлено^ что статины снижают экспрессию МНС класса II, процессинг и презентацию антигена; модулируют активность ТИ.1 и Тй2-лимфоцитов, влияют на* синтез про- и противовоспалительных цитоки-нов и др. [100]. Реализацию перечисленных эффектов? связывают со способностью статинов. предотвращать образование промежуточных продуктов! биосинтеза, холестерина - изопреноидов: Эти метаболиты участвуют в посттрансляционной прениляции ряда, белков; В; том числе — мономерных ГТФаз (Ras, Rho и др.), выполняющих роль «молекулярных переключателей» дифференцировки, пролиферации, апоптоза и пр. различных клеток. Изменение функции клеток осуществляется' путем : активации; пренилированными ГТФазами некоторых внутриклеточных сигнальных, путей; среди которых важная роль принадлежит семейству протеинкиназ [100], в частности,.мито-ген-активированным протеинкиназам- (МАРК) [157]. МАРК передают сигнал факторам транскрипции, активация которых приводит к изменению экспрессии генов; белков, участвующих в реализации воспаления и иммуномодуля-ции [123].

Открытие противоспалительных и иммуномодулирующих свойств статинов-послужило обоснованием их применения у животных с экспериментальными аутоиммунными заболеваниями (коллаген-индуцированный артрит, ретинит и др.) [88; 152, 303], при которых показана профилактическая и терапевтическая эффективность статинов. Это побудило? исследователей к изучению возможностей применения статинов: при аутоиммунных заболеваниях у человека. В настоящее время работы, посвященные оценке эффективности и безопасности применения статинов при РА. единичны [119], а при псориазе — отсутствуют. Анализ данных литературы по изучению иммунофармакодинамики f статинов при лечении экспериментальных аутоиммунных заболеваний позволяет предполагать, что ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы могут влиять на следующие ключевые звенья патогенеза РА и псориаза [100]:

• Мононуклеарную инфильтрацию и пролиферацию в очаге воспаления (кожа, синовиальная оболочка)

• Баланс активности Thl, Th2, ТЫ7-лимфоцитов, продукцию про- и антивоспалительных цитокинов

• Активацию внутриклеточных сигнальных молекул и др.

Несмотря на то, что РА и псориаз являются независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, данные о состоянии^ ли-пидного обмена при этих заболеваниях противоречивы1 [38, 62, 167, 245], а исследования, посвященные влиянию статинов на маркеры атеросклероза, единичны [177].

Вышеизложенное позволяет предполагать, что назначение статинов при РА и псориазе- может не только снизить активность воспаления, но и уменьшить риск развития атеросклероза путем реализации противовоспалительного, иммуномодулирующего и антиатерогенного действия. Это и-определило цель и задачи исследования.

Цель исследования.

Охарактеризовать липидный состав г сыворотки крови и связь уровня различных субклассов сывороточных липопротеинов с активностью хронического воспаления у больных ревматоидным артритом и псориазом, обосновать патогенетическую терапию этих заболеваний ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А редуктазы, изучить их иммуномодулирующее, противовоспалительное и антиатерогенное действие.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности липидного обмена при РА и псориазе, связь активности РА, псориаза, синтеза провоспалительных цитокинов и цитокинов профиля Thl, Th2, ТЫ7-лимфоцитов in vivo и ex vivo с уровнем холестерина в про- и анти-атерогенных субфракциях липопротеинов.

2. Оценить эффективность и безопасность применения симвастати-на у больных РА на фоне приема стандартных болезнь-модифицирующих препаратов.

3. Охарактеризовать влияние симвастатина на содержание провос-палительных цитокинов и цитокинов профиля Thl, Th2, Thl7-лимфоцитов в сыворотке крови больных РА.

4. Оценить влияние статинов на антигенспецифическую и антиген-неспецифическую пролиферацию МНК ПК и продукцию иммунорегуля-торных и провоспалительных цитокинов ex vivo и in vitro, оценить роль снижения синтеза изопреноидов в иммуномодулирующем действии статинов in vitro.

5. Изучить влияние статинов и биологических препаратов для лечения РА на активацию митоген-активированных протеинкиназ (МАРК) р38 и ERK1/2 в моноцитах больных PA in vitro.

6. Оценить эффективность и безопасность использования специфического обратимого ингибитора р38 МАРК второго поколения VX-702 у больных РА.

7. Выявить влияние терапии симвастатином на липидные и иммунологические маркеры атеросклероза при РА.

8. Охарактеризовать признаки, отличающие подгруппы больных РА, ответивших и не ответивших на симвастатин, и разработать методы прогнозирования его эффективности.

9. Изучить действие статинов и биологических препаратов для лечения РА на содержание ВЭБ-специфичных С04+-лимфоцитов у здоровых людей и больных РА.

10. Оценить влияние статинов на содержание субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, моноцитов ПК, уровень сывороточных цитокинов профиля

Thl, Th2, Th 17-лимфоцитов , выраженность поражения кожи и качество жизни у больных псориазом.

11. Охарактеризовать изменения параметров липидного обмена у больных псориазом до и после лечения симвастатином, оценить его фар-макоэкономические показатели.

Научная новизна.

Впервые показано, что в сыворотке периферической крови больных РА и псориазом выявляются проатерогенные изменения соотношения содержания холестерина различных субфракций липопротеинов, которые у больных РА прямо связаны с активностью воспаления и уровнем циркулирующих провоспалительных цитокинов.

Впервые установлено, что дополнительное к стандартному лечению DMARD назначение симвастатина больным активным РА снижает активность болезни. Впервые изучена иммунофармакодинамика статинов при РА, которая характеризуется снижением спонтанной, антиген-специфической пролиферации МНК ПК, антиген-специфической продукции IL-8, IFN-y. Впервые выявлены механизмы антипролиферативного действия статинов у больных РА и механизмы ингибирования продукции цитокинов, обусловленные снижением содержания промежуточных продуктов синтеза холестерина.

Впервые установлено модулирующее действие статинов на продукцию цитокинов профиля Th2, Thl 7-лимфоцитов, провоспалительных цитокинов у больных PA in vivo и ex vivo, характеризующееся снижением уровня сывороточного IL-17, IL-6 у респондеров, повышением анти-СБЗ-стимулированного синтеза IL-10 и TNF-a. Впервые выявлены субтипы РА, отличающиеся содержанием общего холестерина ЛП, холестерина ЛППП, IL-10 в сыворотке крови и ответом на терапию симвастатином. На основании этих данных впервые разработаны методы прогноза эффективности лечения статинами больных РА, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью.

Впервые выявлено, что в моноцитах ПК больных РА мевастатин, так же, как инфликсимаб, r-met-Hu-sTNF-RI и IL-IRa уменьшает активацию сигнальных молекул - МАРК р38, ERK1/2, причем это действие мевастатина частично обусловлено снижением содержания изопреноидов.

Впервые показано, что лечение симвастатином больных РА оказывает антиатерогенное действие путем коррекции дислипидемии, уменьшения содержания иммунологических маркеров атеросклероза - СРБ и IL-6 в крови.

Впервые выявлено, что у больных РА снижено содержание ВЭБ-специфичных С04+-лимфоцитов, а мевастатин, так же, как инфликсимаб, г-met-Hu-sTNF-RI и IL-IRa не влияют на антиген-специфическую активацию ВЭБ-специфичных СБ4+-лимфоцитов.

Впервые установлена эффективность монотерапии псориаза симвастатином, заключающаяся в уменьшении выраженности и площади поражения кожи. Прием симвастатина больными псориазом сопровождается увеличением системной активности Т112-лимфоцитов, липидкорригирующим действием, связанным с повышением содержания холестерина ЛПВП3.

Показано, что применение симвастатина безопасно, имеет фармакоэко-номические преимущества перед ацитретином.

Научно-практическая значимость.

У больных РА и псориазом установлены проатерогенные изменения липидного спектра, крови, которые у пациентов с РА были ассоциированы с выраженностью системного воспаления. Эти данные свидетельствуют о патогенетической взаимосвязи нарушений липидного обмена и иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях. Вследствие этого, в клинической практике у больных аутоиммунными заболеваниями необходимо оценивать липидный состав крови с целью выявления пациентов с высоким риском развития атеросклероза и ранней коррекции дислипидемии.

При РА и псориазе показано умеренное противовоспалительное действие симвастатина, сопряженное с иммуномодулирующими эффектами, снижением липидных и иммунологических маркеров атеросклероза. Результаты исследования обосновывают принципиально новую стратегию лечения аутоиммунных заболеваниях, основанную на использовании статинов как эффективных и безопасных препаратов с плейотропным действием.

Установлены и описаны субтипы РА, ответившие и не ответившие на лечение симвастатином. Охарактеризована прогностическая значимость трех лабораторных показателей, оценивающих состояние иммунной системы, ли-пидного профиля крови и позволяющих в клинической практике с высокой точностью предсказывать ответ на лечение симвастатином.

Выявленные в работе механизмы иммуномодулирующего и противовоспалительного действия статинов определяют направление дальнейшего поиска мишеней для разработки новых лекарственных препаратов, уменьшающих воспаление и нормализующих липидный обмен при аутоиммунных заболеваниях. К числу таких потенциальных мишеней можно отнести ядерные гормональные рецепторы PPAR-a и PPAR-y, которые принимают участие в контроле за липидным обменом и иммунным ответом [289].

Теоретическое значение.

Получены новые фундаментальные знания о взаимосвязи изменений в иммунной системе с нарушениями липидного профиля крови, свойственной хроническому воспалению аутоиммунной природы. Характер установленных связей при различных нозологических формах аутоиммунных заболеваний (РА, псориазе) имеет свои особенности и обусловлен механизмами, связанными с образованием не только холестерина, но и промежуточных продуктов его синтеза, обладающих провоспалительными и иммуномодулирующими свойствами.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. РА и псориаз характеризуются проатерогенными изменениями содержания холестерина различных субфракций липопротеинов сыворотки крови. Ряд показателей липидного профиля у пациентов с РА связан с активностью болезни, уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, а у больных псориазом - с содержанием HLA-DR+-mohohhtob, CD3+,CD4+ и CD 16+-лимфоцитов.

2. Применение симвастатина у больных активным РА умеренно эффективно< и безопасно. Подгруппы больных, ответивших и не ответивших на лечение симвастатином, различаются по исходному содержанию общего холестерина, холестерина проатерогенной субфракции ЛППП и IL-10 сыворотки крови.

3. У больных РА и псориазом использование статинов приводит к многоцелевым эффектам — иммуномодулирующему, противовоспалительному и липидкорригирующему. Механизмы иммуномодулирующего и противовоспалительного действия частично обусловлены снижением уровня изо-преноидов, а также уменьшением активности митоген-активированных протеинкиназ моноцитов.

4. Монотерапия симвастатином у больных с псориазом эффективна, безопасна и экономически выгодна, обладает липидкорригирующим действием, снижает активность ТЪ2-лимфоцитов.

Апробация работы.

Материалы работы были доложены и обсуждены на XV Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, Россия, 2007 г), 3-ей Международной Конференции «Фундаментальные науки — медицине» (Новосибирск, Россия, 2007 г), Конгрессе Европейской Противоревматической Лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) в 2007 г, (Барселона, Испания, одно сообщение) и 2008 г, (Париж, Франция, два сообщения), Объединенном иммунологическом форуме 2008 (Санкт-Петербург, Россия, 2008 г), конференции «Дни иммунологии в Сибири», (Томск, Россия, 2008 г), V Конференции молодых ученых с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, Россия, 2008 г), Конгрессе EULAR в 2009 г (Копенгаген, Дания, одно сообщение).

По результатам исследований получены положительные решения о выдаче патентов:

1. «Способ лечения псориаза» по заявке 2007-103-667/14(003950), 15.04.2009. Приоритет от 30.01.2007.

2. «Способ прогноза эффективности лечения ревматоидного артрита симва-статином». по заявке 2008-115-076/14(016778), 01.04.2009. Приоритет от 16.04.2008.

Публикации

Материалы работы изложены в 44 публикациях, в том числе в 16 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования результатов докторских диссертаций (14 статей в отечественных, 2 - в зарубежных журналах).

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 13 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и библиографического указателя. Материал изложен на 302 страницах машинописного текста, включающего 35 таблиц и 88 рисунков. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 316 источников, из них 305 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Ширинский, Иван Валерьевич

VIII. Выводы

1. У больных РА и псориазом выявлена дислипидемия, характеризующаяся проатерогенными нарушениями соотношения субфракций холестерина липопротеинов, прямо коррелирующими со степенью активности болезни, уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, что указывает на сопряженность нарушений липидного обмена с аутоиммунным воспалением и патогенетически обосновывает применение при этих заболеваниях статинов, обладающих противовоспалительным, иммуномодули-рующим и антиатерогенным действием.

2. Прием симвастатина больными РА на фоне стандартных DMARD к концу 12-ой недели лечения уменьшает выраженность воспаления в суставах, число припухших суставов и острофазовые показатели, что свидетельствует о клинической эффективности препарата.

3. Клинический эффект симвастатина у больных РА ассоциирован со снижением спонтанной, коллаген-П (CIT), но не анти-СОЗ-индуцированной пролиферации МНК ПК. Антиген-специфическое антипролиферативное действие статинов наблюдается также in vitro и отменяется при внесении в культуры промежуточных продуктов холестерина. Это указывает на то, что ex vivo и in vitro статины уменьшают только антиген-специфическую пролиферацию путем снижения содержания изопреноидов.

4. Содержание циркулирующих TNF-a, IFN-y, IL-6, IL-10, IL-8 у больных PA к концу лечения симвастатином не изменяется, а уровень IL-17 - снижается. Терапия симвастатином не влияет на спонтанную продукцию TNF-a, IFN-y, IL-6, IL-10, IL-17, увеличивает анти-СОЗ-стимулированный синтез IL-10 и TNF-a. У респондеров после лечения уровень IL-6 снижается, а других изучаемых цитокинов - не меняется. Эти данные свидетельствуют о том, что симвастатин оказывает модулирующее действие на продукцию цитокинов профиля Th2, Thl7-лимфоцитов, провоспалительных цитокинов in vivo и ex vivo, различающееся у ответчиков и неответчиков.

5. Мевастатин in vitro не влияет на анти-СЭЗ-индуцированную продукцию МНК ПК больных PA TNF-a, IFN-y, IL-10, IL-6, IL-8, IL-17, а в культурах, стимулированных СИ, снижает продукцию IFN-y и IL-8. Изопреноиды отменяют влияние мевастатина на синтез IFN-y, и это дает основания считать, что статины подавляют антиген-специфическую продукцию цитокинов, а механизм иигибиции связан с уменьшением содержания изопре-ноидов.

6. Спонтанная активация МАРК р38 и ERK1/2 в моноцитах больных РА подавляется мевастатином вследствие снижения содержания изопреноидов. Инфликсимаб, рекомбинантный пегилированный растворимый рецептор TNF р55 типа I (r-met-Hu-sTNF-RI) и IL-IRa уменьшают фосфорилирова-ние МАРК р38, что указывает на сходные эффекты влияния как статинов, так и биологических препаратов на МАРК. Эффект снижения статинами активности МАРК является одним из механизмов их противовоспалительного действия, поскольку терапия селективным ингибитором МАРК р38 VX-702 вызывает подавление активности РА.

7. Клинический эффект от лечения симвастатином больных РА сопровождается повышением содержания холестерина антиатерогенных субфракций липопротеинов, уменьшением содержания холестерина проатерогенных субфракций липопротеинов, иммунологических маркеров атеросклероза СРБ и IL-6, и это указывает на то, что препарат не только снижает активность болезни, но и обладает антиатерогенпым действием.

8. Больные РА, ответившие и не ответившие на терапию симвастатином, до начала терапии отличаются по содержанию циркулирующего IL-10, общего холестерина ЛП, холестерина ЛППП, и это позволяет считать, что респондеры и нереспондеры являются определенными субтнпами РА. Выявление указанных различий позволяет с высокой чувствительностью прогнозировать исход терапии.

9. У больных активным РА, в сравнении со здоровыми людьми, определяется снижение содержания ВЭБ-специфичных С04+-лимфоцитов, которое не увеличивается под действием мевастатина, инфликсимаба, r-met-Hu-sTNF-RT и IL-lRa. Это указывает на то, что статины не способствуют уменьшению содержания ВЭБ-специфичных CD4+-лимфоцитов, играющих ключевую роль в контроле за латентной инфекцией ВЭБ у больных РА.

10. Монотерапия симвастатином у больных псориазом приводит к снижению выраженности и распространенности воспаления кожи, повышению содержания холестерина антиатерогенной субфракции ЛПВП3, что свидетельствует о клинической эффективности препарата и его липидкорриги-рущем действии. Симвастатин, в сравнении с ацитретином, отличается лучшими фармакоэкономическими показателями, и это позволяет считать, что прием симвастатина экономически более выгоден, чем использование ацитретина.

11. Снижение воспаления кожи к концу лечения у пациентов с псориазом, получавших симвастатин, не сопровождается изменениями содержания субпопуляций Т и В-лимфоцитов, моноцитов периферической крови, уровней сывороточных IL-17 и IFN-y. Увеличение содержания циркулирующего IL-10 в конце лечения свидетельствует о повышении системной активности ТЬ2-лимфоцитов.

IX. Практические рекомендации

1. При обследовании больных РА, псориазом рекомендуется в первом случае оценивать содержание СРБ, IL-6, холестерина различных субфракций ЛП в сыворотке ПК, во втором - липидный спектр крови. Это обследование необходимо для выявления факторов риска развития атеросклероза, его осложнений и целесообразности назначения антиатерогенной терапии.

2. Больным РА с умеренной и высокой активностью болезни, плохо контролируемой базисными средствами, рекомендуется прием симвастатина в сочетании с DMARD как одна из альтернатив комбинированного лечения, а также в случае выявления у больных высокого риска развития атеросклероза. Симвастатин рекомендуется принимать не менее трех месяцев в дозе 40 мг ежедневно.

3. Для принятия решения о назначении симвастатина больным РА следует до начала лечения определить в сыворотке ПК содержание холестерина ЛГТПП и/или уровень общего холестерина ЛП, IL-10, которые являются прогностическими критериями ответа на лечения.

4. Больным с умеренно выраженным бляшечиым псориазом рекомендуется терапия симвастатином в дозе 40 мг в сутки в течение минимум двух месяцев. Как липидкорригирующее средство, симвастатин может быть назначен больным неактивным псориазом в случае выявления у них проате-рогенных изменений липидного спектра. На основании полученных нами данных в международном консенсусном документе по проблеме сердечно-сосудистых заболеваний при псориазе «AJC Editor's Consensus: Psoriasis and Coronary Artery Disease» было рекомендовано использование статинов при псориазе (уровень доказательности 2D) [79].

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Ширинский, Иван Валерьевич, 2009 год

1. Душкин М.И., Кудинова Е.Н., Шварц Я.Ш. Интеграция сигнальных путей регуляции липидного обмена и воспалительного ответа // Цитоки-ны и воспаление.-2007.-№2.-С. 18-25.

2. Ширинский B.C. Иммунорегуляторные нарушения при различных клинических вариантах ревматоидного артрита. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. 1986, Новосибирск: Институт клинической иммунологии. 332 стр.

3. Ширинский И.В., Малышева О.А., Ширинский B.C. Цнтокиновая и ан-ти-цитокиновая терапия ревматоидного артрита и рассеянного склероза // Медицинская иммунология.-2001.-№3.-С.401-414.

4. Леонова М.В., Чурилин Ю.А., Ефременкова О.В. Введение в фармако-экономику // Вестник РГМУ.-2001.-№3.-С.23-26.

5. Лоуренс Д.Р.,Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. 1991, Москва: Медицина. 656 стр.

6. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза // Терапевтический архив.-2002.-№5.-С.57-60.

7. Фаллер Д.М.,Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. 2006, Москва: Бином-Пресс. 256 стр.

8. Чичасова Н.В., Насонова М.Б., Степанец О,В., Насонов Е.Л. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита // Терапевтический архив.-2002.-№5.с.80-85.

9. Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б., Яснецов В.В. Формулярная система. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. 2007, Москва: Здоровье человека. 1003 стр.

10. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet.-1994.-Vol.344-P. 1383-1389.

11. Abdel-Nasser A.M., Rasker J .J., Valkenburg H.A. Epidemiological andclinical aspects relating to the variability of rheumatoid arthritis // Semin. Arthritis Rheum.-1997.-Vol.27-P.123-140.

12. Abraham R.T. Rapl redux // Nat Immunol.-2003.-Vol.4-P.725-727.

13. Abud-Mendoza C., de la Fuente H., Cuevas-Orta E., Baranda L., Cruz-Rizo J., Gonzalez-Amaro R. Therapy with statins in patients with refractory rheumatic diseases: a preliminary study // Lupus.-2003.-Vol.12-P.607-611.

14. Adamson P., Etienne S., Couraud P.O., Calder V., Greenwood J. Lymphocyte migration through brain endothelial cell monolayers involves signaling through endothelial ICAM-1 via a rho-dependent pathway // J. Immunol.1999,-Vol. 162-P.2964-2973.

15. Allen W.E., Zicha D., Ridley A.J., Jones G.E. A role for Cdc42 in macrophage chemotaxis//J. Cell Biol.-1998.-Vol. 141-P. 1147-1157.

16. Andersson U.,Matsuda T. Human interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha production studied at a single-cell level // Eur. J. Immunol.-1989.-Vol.l9-P.l 157-1160.

17. Appleman L.J., Bcrezovskaya A., Grass I., Boussiotis V.A. CD28 costimula-tion mediates T cell expansion via IL-2-independent and IL-2-dependent regulation of cell cycle progression // J. Immunol.-2000.-Vol.164-P.144-151.

18. Aprahamian Т., Bonegio R., Rizzo J., Perlman H., Lefer D.J., Rifkin I.R., Walsh K. Simvastatin treatment ameliorates autoimmune disease associated with accelerated atherosclerosis in a murine lupus model // J. Immunol.-2006.-Vol.l77-P.3028-3034.

19. Assmann G. Pro and con: high-density lipoprotein, triglycerides, and other lipid subfractions are the future of lipid management // Am. J. Cardiol.-2001 .-Vol.87-P.2B-7B.

20. Asten P., Barrett J., Symmons D. Risk of developing certain malignancies is related to duration of immunosuppressive drug exposure in patients with rheumatic diseases // J. Rheumatol.-1999.-Vol.26-P.1705-1714.

21. Austin M.A., Hokanson J.E., Brunzell J.D. Characterization of low-density lipoprotein subclasses: methodologic approaches and clinical relevance // Curr. Opin. Lipidol.-1994.-Vol.5-P.395-403.

22. Aversa G., Punnonen J., de Vries .Т.Е. The 26-kD transmembrane form of tumor necrosis factor alpha on activated CD4+ T cell clones provides a costimulatory signal for human В cell activation // J. Exp. Med.-1993.-Vol. 177-P. 1575-1585.

23. Azuma R.W., Suzuki J., Ogawa M., Futamatsu H., Koga N., Onai Y., Ko-suge H., Isobe M. HMG-CoA reductase inhibitor attenuates experimental autoimmune myocarditis through inhibition of T cell activation // Cardio-vasc. Res.-2004.-Vol.64-P.412-420.

24. Baecklund E., Askling J., Rosenquist R., Ekbom A., Klareskog L. Rheumatoid arthritis and malignant lymphomas // Curr. Opin. Rheumatol.-2004.-Vol. 16-P.254-261.

25. Balandraud N., Roudier J., Roudier C. Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis // Autoimmun Rev.-2004.-Vol.3-P.362-367.

26. Balkwill F. Tumor necrosis factor or tumor promoting factor? // Cytokine Growth Factor Rev.-2002.-Vol. 13-P. 135-141.

27. Baranova I., Vishnyakova Т., Bocharov A., Chen Z., Remaley A.T., Stonik

28. J., Eggerman T.L., Patterson A.P. Lipopolysaeeharide down regulates both scavenger receptor B1 and ATP binding cassette transporter Al in RAW cells // Infect. Immun.-2002.-Vol.70-P.2995-3003.

29. Barsante M.M., Roffe E., Yokoro C.M., Tafuri W.L., Souza D.G., Pinho V., Castro M.S., Teixeira M.M. Anti-inflammatory and analgesic effects of atorvastatin in a rat model of adjuvant-induced arthritis // Eur. J. Pharmacol.-2005.-Vol. 516-P.282-289.

30. Barter P.J., Nicholls S., Rye K.A., Anantharamaiah G.M., Navab M., Fogelman A.M. Antiinflammatory properties of HDL // Circ. Res.-2004.-Vol.95-P.764-772.

31. Bellosta S., Via D., Canavesi M., Pfister P., Fumagalli R., Paoletti R., Bernini F. HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion by macrophages // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-1998.-Vol.l8-P.1671-1678.

32. Benvenuti F., Hugues S., Walmsley M., Ruf S., Fetler L., Popoff M., Ty-bulewicz V.L., Amigorena S. Requirement of Racl and Rac2 expression by mature dendritic cells for T cell priming // Science.-2004.-Vol.305-P.l 1501153.

33. Bessler H., Salman H., Bergman M., Straussberg R., Djaldetti M. In vitro effect of statins on cytokine production and mitogen response of human peripheral blood mononuclear cells // Clin. Immunol.-2005.-Vol.117-P.73-77.

34. Boehncke W.H.,Boehncke S. Cardiovascular morbidity in psoriasis: epidemiology, pathomechanisms, and clinical consequences // G. Ital. Dermatol. Venereol.-2008.-Vol. 143-P.307-313.

35. Boers M., Dijkmans В., Gabriel S., Maradit-Kremers H., O'Dell J., Pincus T. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis: targeting cardiovascular comorbidity // Arthritis Rheum.-2004.-Vol.50-P. 1734-1739.

36. Rheum. Dis.-2003.-Vol.62-P.842-845.

37. Book C., Saxne Т., Jacobsson L.T. Prediction of mortality in rheumatoid arthritis based on disease activity markers // J. Rheumatol.-2005.-Vol.321. P.430-434.

38. Boyum A. Isolation of leucocytes from human blood. A two-phase system for removal of red cells with methylcellulose as ery throcyte-aggregating agent// Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl.-1968.-Vol.97-P.9-29.

39. Brennan F.M.,McInnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis // J. Clin. Invest.-2008.-Vol.l 18-P.3537-3545.

40. Brown B.G., Zhao X.Q., Sacco D.E., Albers J.J. Lipid lowering and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease // Circulation.-1993.-Vol.87-P.1781-1791.

41. Brown S.L., Greene M.H., Gershon S.K., Edwards E.T., Braun M.M. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration // Arthritis Rheum.-2002.-Vol.46-P.3151-3158.

42. Cammarano M.S.,Minden A. Dbl and the Rho GTPases activate NF kappa В by 1 kappa В kinase (IKK)-dependent and IKK-independent pathways // J. Biol. Chem.-2001 .-Vol.276-P.25876-25882.

43. Carlos T.M.,Harlan J.M. Leukocyte-endothelial adhesion molecules // Blood.-1994.-Vol.84-P.2068-2101.

44. Caron E., Self A.J., Hall A. The GTPase Rapl controls functional activation of macrophage integrin alphaMbeta2 by LPS and other inflammatory mediators // Curr. Biol.-2000.-Vol. 10-P.974-978.

45. Casey P.J.,Seabra M.C. Protein prenyltransferases // J. Biol. Chem.-1996.-Vol.271 -P.5289-5292.

46. Cavaillon J.M., Munoz С., Fitting С., Misset В., Caiiet J. Circulating cytokines: the tip of the iceberg? // Circ. Shock.-1992.-Vol.38-P.145-152.

47. Chabaud M., Lubberts E., Joosten L., van Den Berg W., Miossec P. IL-17 derived from juxta-articular bone and synovium contributes to joint degradation in rheumatoid arthritis // Arthritis Res.-2001.-Vol.3-P.168-177.

48. Chapman M.J. Are the effects of statins on HDL-cholesterol clinically relevant // Eur. Heart J.-2004.-Vol.6 -P.C58-C63.

49. Chow S.C., Shao J., Wang H. Sample Size Calculations in Clinical Research. 2003, New York, NJ.: Chapman & Hall/CRC. 358.

50. Cohen J. A power primer. //Psychol. Bull.-1992.-Vol.l 12-P.155-159.

51. Comer S.S.,Jasin FI.E. In vitro immunomodulatory effects of sulfasalazine and its metabolites // J. Rheumatol.-1988.-Vol.l5-P.580-586.

52. Cook-Mills J.M., Johnson J.D., Deem T.L., Ochi A., Wang L., Zheng Y. Calcium mobilization and Racl activation are required for VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) stimulation of NADPH oxidase activity // Bio-chem. J.-2004.-Vol.378-P.539-547.

53. Debril M.B., Renaud J.P., Fajas L., Auwerx J. The pleiotropic functions of peroxisome proliferator-activated receptor gamma // J. Mol. Med.-2001.-Vol.79-P.30-47.

54. Devaraj S., Chan E., Jialal I. Direct demonstration of an antiinflammatory effect of simvastatin in subjects with the metabolic syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2006.-Vol.91-P.4489-4496.

55. Deyo R.A., Diehr P., Patrick D.L. Reproducibility and responsiveness of health status measures. Statistics and strategies for evaluation // Control. Clin. Trials.-1991 .-Vol. 12-P. 142S-158S.

56. Edwards C.K., 3rd. PEGylated recombinant human soluble tumour necrosisfactor receptor type I (r-Hu-sTNF-RI): novel high affinity TNF receptor designed for chronic inflammatory diseases // Ann. Rheum. Dis.-1999.-Vol.58 Suppl 1 -P.I73-81.

57. Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors // J. Lipid Res.-1992.-Vol.33-P. 1569-1582.

58. Etienne S., Adamson P., Greenwood J., Strosberg A.D., Cazaubon S., Couraud P.O. ICAM-1 signaling pathways associated with Rho activation in microvascular brain endothelial cells // J. Immunol.-1998.-Vol.161-P.5755-5761.

59. Fajas L., Debril M.B., Auwerx J. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma: from adipogenesis to carcinogenesis // J. Mol. Endocrinol.-2001 .-Vol.27-P.l-9.

60. Feingold K.R., Pollock A.S., Moser A.H., Shigenaga J.K., Grunfeld C. Discordant regulation of proteins of cholesterol metabolism during the acute phase response // J. Lipid Res.-1995.-Vol.36-P.1474-1482.

61. Feinleib M., Garrison R.J., Fabsitz R., Christian J.C., Hrubec Z., Borhani

62. N.O., Kannel W.B., Rosenman R., Schwartz J.T., Wagner J.O. The NHLBI twin study of cardiovascular disease risk factors: methodology and summary of results // Am. J. Epidemiol.- 1977.-Vol.l06-P.284-2S5.

63. Forrest C.M., Harman G., McMillan R.B., Stoy N., Stone T.W., Darlington L.G. Modulation of cytokine release by purine receptors in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol.-2005.-Vol.23-P.89-92.

64. Fries J.F., Spitz P., Kraines R.G., Holman H.R. Measurement of patient outcome in arthritis // Arthritis Rlieum.-1980.-Vol.23-P. 137-145.

65. Gabriel S.E. Cardiovascular morbidity and mortality in rheumatoid arthritis

66. Am. J. Med.-2008.-Vol. 121-P.S9-14.

67. Gallin J.,Snyderman R., Agents targeting transcription factors // Inflammation / ed. Fearon D.T., Barton F.H., Nathan C., Lippincot Williams & Wil-kins, 1999. P. 1159-1176.

68. Gao В., Calhoun K., Fang D. The proinflammatory cytokines IL-lbeta and TNF-alpha induce the expression of Synoviolin, an E3 ubiquitin ligase, in mouse synovial fibroblasts via the Erkl/2-ETSl pathway // Arthritis Res Ther.-2006.-Vol.8-P.R172.

69. Garrett W.S., Chen L.M., Kroschewski R., Ebersold M., Turley S., Trom-betta S., Galan J.E., Mellman I. Developmental control of endocytosis in dendritic cells by Cdc42 // Cell.-2000.-Vol.l02-P.325-334.

70. Gegg M.E., Harry R., Hankey D., Zambarakji H., Pryce G., Baker D., Adamson P., Calder V., Greenwood J. Suppression of autoimmune retinal disease by lovastatin does not require Th2 cytokine induction // J. Immunol.2005.-Vol. 174-P.2327-2335.

71. Gelfand J.M., Neimann A.L., Shin D.B., Wang X., Margolis D.J., Troxel A.B. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis // JAMA.2006.-VoI.296-P. 1735-1741.

72. Geng Y.J.,Hansson G.K. Interferon-gamma inhibits scavenger receptor expression and foam cell formation in human monocyte-derived macrophages //J. Clin. Invest.-1992.-Vol.89-P. 1322-1330.

73. Gollnick H., Bauer R., Brindley C., Orfanos C.E., Plewig G., Wokalek H., Hoting E. Acitretin versus etretinate in psoriasis. Clinical and pharmacokinetic results of a German mullicenter study // J. Am. Acad. Dermatol.-1988.-Vol. 19-P.458-468.

74. Gordon D.J.,Rifkind B.M. High-density lipoprotein—the clinical implications of recent studies //N. Engl. J. Med.-1989.-Vol.321-P. 1311-1316.

75. Gottlieb A.B. Psoriasis: emerging therapeutic strategies // Nat Rev Drug Discov.-2005.-Vol.4-P. 19-34.

76. Greenwood J., Etienne-Manneville S., Adamson P., Couraud P.O. Lymphocyte migration into the central nervous system: implication of ICAM-1 signalling at the blood-brain barrier // Vascul Pharmacol.-2002.-Vol.38-P.315-322.

77. Greenwood J., Steinman L., Zamvil S.S. Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to immunomodulation // Nat Rev Immunol.-2006.-Vol.6-P.35 8-370.

78. Greenwood J., Walters C.E., Pryce G., KanugaN., Beraud E., Baker D., Adamson P. Lovastatin inhibits brain endothelial cell Rho-mediated lymphocyte migration and attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis // FASEB J.-2003.-Vol. 17-P.905-907.

79. Grip O., Janciauskiene S., Lindgren S. Atorvastatin activates PPAR-gamma and attenuates the inflammatory response in human monocytes // Inflamm. Res.-2002.-Vol.5 l-P.58-62.

80. Heyworth P.G., Knaus U.G., Settleman J., Curnutte J.T., Bokoch G.M. Regulation of NADPFI oxidase activity by Rac GTPase activating protein(s) // Mol. Biol. Cell.-1993.-Vol.4-P.1217-1223.

81. Ho I.C.,Glimcher L.FI. Transcription: tantalizing times for T cells // Cell.-2002.-Vol.109 Suppl-P.S109-120.

82. Hober D., De Groote D., Vanpouille N., Dehart L, Shen L., Wattre P., Ma-niez-Montreuil M. Tumor necrosis factor receptor expression in HIV-1infected CD4+ T cells // Microbiol. Immunol.-1994.-Vol.38-P.1005-1008.

83. Hoppe A.D.,Swanson J.A. Cdc42, Racl, and Rac2 display distinct patterns of activation during phagocytosis //Mol. Biol. Cell.-2004.-Vol.15-P.3509-3519.

84. Istvan E.S.,Deisenhofer J. Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase // Science.-2001.-Vol.292-P. 1160-1164.

85. Jin H.M., Copeland N.G., Gilbert D.J., Jenkins N.A., Kirkpatrick R.B., Rosenberg M. Genetic characterization of the murine Yml gene and identification of a cluster of highly homologous genes // Genomics.-1998.-Vol.54-P.316-322.

86. Jones M., Symmons D., Finn J., Wolfe F. Does exposure to immunosuppressive therapy increase the 10 year malignancy and mortality risks in rheumatoid arthritis? A matched cohort study 11 Br. J. Rlieumatol.-1996.-Vol.35-P.738-745.

87. Kanda H., Hamasaki K., Kubo K., Tateishi S., Yonezumi A., Kanda Y., Yamamoto K., Mimura T. Antiinflammatory effect of simvastatin in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.-2002.-Vol.29-P.2024-2026.

88. Kannel W.B. High-density lipoproteins: epidemiologic profile and risks of coronary artery disease // Am. J. Cardiol.-1983.-Vol.52-P.9B-12B.

89. Kannel W.B., Castelli W.P., Gordon Т., McNamara P.M. Serum cholesterol, lipoproteins, and the risk of coronary heart disease. The Framingham study //Ann. Intern. Med.-1971.-Vol.74-P.l-12.

90. Kapur N.K., Ashen D., Blumenthal R.S. High density lipoprotein cholesterol: an evolving target of therapy in the management of cardiovascular disease // Vase Health Risk Manag.-2008.-Vol.4-P.39-57.

91. Karin M. Mitogen activated protein kinases as targets for development of novel anti-inflammatory drugs // Ann. Rheum. Dis.-2004.-Vol.63 Suppl 2-P.ii62-ii64.

92. Karmiris K., Koutroubakis I.E., Kouroumalis E.A. Leptin, adiponectin, resistin, and ghrelin Implications for inflammatory bowel disease // Mol Nutr Food Res.-2008.

93. Katznelson S.,Kobashigawa J.A. Dual roles of HMG-CoA reductase inhibitors in solid organ transplantation: lipid lowering and immunosuppression // Kidney Int. Suppl.-1995.-Vol.52-P.Sl 12-115.

94. Kieseier B.C., Archelos J.J., Hartung H.P. Different effects of simvastatin and interferon beta on the proteolytic activity of matrix metalloprotemases // Arch. Neurol.-2004.-Vol.61-P.929-932.

95. Kim W.U.,Kim K.J. T cell proliferative response to type II collagen in the inflammatory process and joint damage in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.-2005.-Vol.32-P.225-230.

96. Kingston T.P., Matt L.H., Lowe N.J. Etretin therapy for severe psoriasis. Evaluation of initial clinical responses // Arch. Dermatol.-1987.-Vol. 123-P.55-58.

97. Kinne R.W., Brauer R., Stuhlmuller В., Palombo-Kinne E., Burmester G.R. Macrophages in rheumatoid arthritis // Arthritis Res.-2000.-Vol.2-P. 189202.

98. Klag M.J., Ford D.E., Mead L.A., He J., Whelton P.K., Liang K.Y., Levine D.M. Serum cholesterol in young men and subsequent cardiovascular disease // N. Engl. J. Med.-1993.-Vol.328-P.313-318.

99. Klareskog L., Padyukov L., Alfredsson L. Smoking as a trigger for inflammatory rheumatic diseases // Curr. Opin. Rlieumatol.-2007.-Vol.19-P.49-54.

100. Klareskog L., Padyukov L., Ronnelid J., Alfredsson L. Genes, environment and immunity in the development of rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Im-munol.-2006.-Vol. 18-P.650-655.

101. Kliewer S.A., Umesono K., Noonan D.J., Heyman R.A., Evans R.M. Convergence of 9-cis retinoic acid and peroxisome proliferator signalling pathways through heterodimer formation of their receptors // Nature.-1992.-Vol.358-P.771-774.

102. Knowles D.M. Etiology and pathogenesis of AIDS-related non-Hodgkin's lymphoma // Hematol. Oncol. Clin. North Am.-2003.-Vol.l7-P.785-820.

103. Kohno H., Sakai Т., Saito S., Okano K., Kitahara K. Treatment of experimental autoimmune uveoretinitis with atorvastatin and lovastatin // Exp. Eye Res.-2007.-Vol.84-P.569-576.

104. Koopman W.J. Arthritis and allied conditions: a textbook of rheumatology. 2001, Philadelphia: Lippincot Williams and Wilkins.

105. Kwak В., Mulhaupt F., Myit S., Mach F. Statins as a newly recognized type of immunomodulator //Nat. Med.-2000.-Vol.6-P.1399-1402.

106. Lakatos J.,Harsagyi A. Serum total, HDL, LDL cholesterol, and triglyceride levels in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Biochem.-1988.-Vol.21-P.93-96.

107. Lassus A., Geiger J.M., Nyblom M., Virrankoski Т., Kaartamaa M., Ingervo L. Treatment of severe psoriasis with etretin (RO 10-1670) // Br. J. Derma-tol.-1987.-Vol,117-P.333-341.

108. Lawman S., Mauri C., Jury E.C., Cook H.T., Ehrenstein M.R. Atorvastatin inhibits autoreactive В cell activation and delays lupus development in New

109. Zealand black/white F1 mice // J. Immunol.-2004.-Vol.173-P.7641-7646.

110. Lazarevic M.B., Vitic J., Mladenovic V., Myones B.L., Skosey J.L., Swedler W.I. Dyslipoproteinemia in the course of active rheumatoid arthritis // Semin. Arthritis Rheum.-1992.-Vol.22-P.172-178.

111. Lebwohl M., Tyring S.K., Hamilton Т.К., Toth D., Glazer S., Tawfik N.H., Walicke P., Dummer W., Wang X., Garovoy M.R., Pariser D. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for plaque psoriasis // N. Engl. J. Med.-2003 .-Vol .349-P.2004-2013.

112. Lejeune F.J., Ruegg C., Lienard D. Clinical applications of TNF-alpha in cancer// Curr. Opin. Immunol.-1998.-Vol.l0-P.573-580.

113. Leonardi C.L., Powers J.L., Matheson R.T., Goffe B.S., Zitnik R., Wang A., Gottlieb A.B. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis // N. Engl. J. Med.-2003.-Vol.349-P.2014-2022.

114. Leung B.P., Sattar N., Crilly A., Prach M., McCarey D.W., Payne IT, Mad-holt R., Campbell C., Grade J.A., Liew F.Y., Mclnnes I.B. A novel antiinflammatory role for simvastatin in inflammatory arthritis // J. Immunol.-2003 .-Vol. 170-P. 1524-153 0.

115. Li В., Yu H., Zheng W., Voll R, Na S., Roberts A.W., Williams D.A., Davis R.J., Ghosh S., Flavell R.A. Role of the guanosine triphosphatase

116. Rac2 inThelper 1 cell differentiation// Science.-2000.-Vol.288-P.2219-2222.

117. Liao J.K. Isoprenoids as mediators of the biological effects of statins // J. Clin. Invest.-2002.-Vol. 110-P.285-288.

118. Liao W.,Floren C.H. Tumor necrosis factor up-regulates expression of low-density lipoprotein receptors on HepG2 cells // Hepatology.-1993.-Vol. 17-P.898-907.

119. Lim L., Manser E., Leung Т., Hall C. Regulation of phosphorylation pathways by p21 GTPases. The p21 Ras-related Rho subfamily and its role in phosphorylation signalling pathways // Eur. J. Biochem.-1996.-Vol.242-P.171-185.

120. Lindmark E., Diderholm E., Wallentin L., Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy // JAMA.-2001.-Vol.286-P.2107-2113.

121. Link A., Ayadhi Т., Bohm M., Nickenig G. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronaiy syndrome // Eur. Heart J.-2006.-Vol.27-P.2945-2955.

122. Liote F., Boval-Boizard В., Weill D., Kuntz D., Wautier J.L. Blood monocyte activation in rheumatoid arthritis: increased monocyte adhesiveness, integral expression, and cytokine release // Clin. Exp. Immunol.-1996.-V0I.IO6-P.13-19.

123. Liu W., Li W.M., Gao C., Sun N.L. Effects of atorvastatin on the Thl/Th2 polarization of ongoing experimental autoimmune myocarditis in Lewis rats // J. Autoimmun.-2005.-Vol.25-P.258-263.

124. Loetscher H., Gentz R., Zulauf M., Lustig A., Tabuchi H., Schlaeger E.J.,

125. Brockhaus M., Gallati H., Manneberg M., Lesslauer W. Recombinant 55-kDa tumor necrosis factor (TNF) receptor. Stoichiometry of binding to TNF alpha and TNF beta and inhibition of TNF activity // J. Biol. Chem.-1991.-Vol.266-P. 18324-18329.

126. Lorber M., Aviram M., Linn S., Scharf Y., Brook J.G. Hypocholesterolaemia and abnormal high-density lipoprotein in rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol.-1985.-Vol.24-P.250-255.

127. Lubberts E. IL-17/Thl7 targeting: on the road to prevent chronic destructive arthritis? // Cytokine.-2008.-Vol.41-P.84-91.

128. Malik S.T., Naylor M.S., East N., Oliff A., Balkwill F.R. Cells secreting tumour necrosis factor show enhanced metastasis in nude mice // Eur. J. Can-cer.-1990.-Vol.26-P.1031-1034.

129. Mallbris L., Akre O., Granath F., Yin L., Lindelof В., Ekbom A., Stahle-Backdahl M. Increased risk for cardiovascular mortality in psoriasis inpatients but not in outpatients // Eur. J. Epidemiol.-2004.-Vol.l9-P.225-230.

130. Mallbris L., Granath F., Hamsten A., Stahle M. Psoriasis is associated with lipid abnormalities at the onset of skin disease // J. Am. Acad. Dermatol.2006.-Vol.54-P.614-621.

131. Man S., Ubogu E.E., Ransohoff R.M. Inflammatory cell migration into the central nervous system: a few new twists on an old tale // Brain Pathol.2007.-Vol.l7-P.243-250.

132. Mangelsdorf D.J., Thummel C., Beato M., Herrlich P., Schutz G., Umesono K., Blumberg В., Kastner P., Mark M., Chambon P., Evans R.M. The nuclear receptor superfamily: the second decade // Cell.-1995.-Vol.83-P.835-839.

133. Maron D.J. The epidemiology of low levels of high-density lipoprotein cholesterol in patients with and without coronary artery disease // Am. J. Car-diol.-2000.-Vol.86-P.l 1L-14L.

134. Matarese G., Mantzoros C., La Cava A. Leptin and adipocytokines: bridging the gap between immunity and atherosclerosis // Curr. Pharm. Des.-2007.-Vol.l3-P.3676-3680.

135. Matsumoto M., Einhaus D., Gold E.S., Aderem A. Simvastatin augments lipopolysaccharide-induced proinflammatory responses in macrophages by differential regulation of the c-Fos and c-Jun transcription factors // J. Im-munol.-2004.-Vol.l72-P.7377-73 84.

136. Mazer S.P.,Rabbani L.E. Evidence for C-reactive protein's role in (CRP) vascular disease: atherothrombosis, immuno-regulation and CRP // J. Thromb. Thrombolysis.-2004.-Vol.17-P.95-105.

137. McCarey D.W., Mclnnes I.B., Madhok R., Hampson R., Scherbakov O., Ford I., Capell H.A., Sattar N. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet.-2004.-Vol.363-P.2015-2021.

138. Mclnnes I.B.,Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Nat Rev Immunol.-2007.-Vol.7-P.429-442.

139. Medema R.H., Kops G.J., Bos J.L., Burgering B.M. AFX-like Forkhead transcription factors mediate cell-cycle regulation by Ras and PKB through p27kipl // Nature.-2000.-Vol.404-P.782-787.

140. Melchert R.B., Liu FI., Granbeiry M.C., Kennedy R.H. Lovastatin inhibits phenylephrine-induced ERK activation and growth of cardiac myocytes // Cardiovasc Toxicol.-2001 .-Vol. 1 -P.237-252.

141. Miller G.J.,Miller N.E. Plasma-high-density-lipoprotein concentration and development of ischaemic heart-disease //Lancet.-1975.-Vol.1-P.16-19.

142. Monick M.M., Powers L.S., Butler N.S., Hunninghake G.W. Inhibition of Rho family GTPases results in increased TNF-alpha production after lipopolysaccharide exposure // J. Immunol.-2003.-Vol. 171-P.2625-2630.

143. Montag D.T. Successful development of a flow cytometric assay to analyze cytokine-induced phosphorylation pathways CIPP. within peripheral blood leukocytes. Dissertation. Pittsburgh. 2003.- P. 123.

144. Moorby C.D., Gherardi E., Dovey L., Godliman C., Bowyer D.E. Transforming growth factor-beta 1 and interleukin-1 beta stimulate LDL receptor activity in Hep G2 cells // Atherosclerosis.-1992.-Vol.97-P.21-28.

145. Murphy K.M.,Reiner S.L. The lineage decisions of helper T cells // Nat Rev Immunol.-2002.-Vol.2-P.933-944.

146. Musial J., Undas A., Gajewski P., Jankowski M., Sydor W., Szczeklik A. Anti-inflammatory effects of simvastatin in subjects with hypercholesterolemia//Int. J. Cardiol.-2001 .-Vol.77-P.247-253.

147. Nakae S., Nambu A., Sudo K., Iwakura Y. Suppression of immune induction of collagen-induced arthritis in IL-17-deficient mice // J. Immunol.-2003.-Vol. 171-P.6173-6177.

148. Nakou E.S., Liberopoulos E.N., Milionis H.J., Elisaf M.S. The role of Creactive protein in atherosclerotic cardiovascular disease: an overview // Curr Vase Pharmacol.-2008.-Vol.6-P.258-270.

149. Nath N., Giri S., Prasad R, Singh A.K., Singh I. Potential targets of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor for multiple sclerosis therapy // J. Immunol.-2004.-Vol.l72-P. 1273-1286.

150. Neuhaus O., Strasser-Fuchs S., Fazekas F., Kieseier B.C., Niederwieser G., Hartung H.P., Archelos J.J. Statins as immunomodulators: comparison with interferon-beta lb in MS //Neurology.-2002.-Vol.59-P.990-997.

151. Nickoloff B.J.,Nestle F.O. Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities // J. Clin. Invest.-2004.-Vol.l 13-P. 1664-1675.

152. Nobes C.D.,Hall A. Rho, rac, and cdc42 GTPases regulate the assembly of multimolecular focal complexes associated with actin stress fibers, lamelli-podia, and filopodia // Cell.-1995.-Vol.81-P.53-62.

153. Norata G.D., Callegari E., Marchesi M., Chiesa G., Eriksson P., Catapano A.L. High-density lipoproteins induce transforming growth factor-beta2 expression in endothelial cells // Circulation.-2005.-Vol.11 l-P.2805-2811.

154. Nubel Т., Dippold W., Kleinert H., Kaina В., Fritz G. Lovastatin inhibits Rho-regulated expression of E-selectin by TNFalpha and attenuates tumor cell adhesion // FASEB J.-2004.-Vol.l8-P. 140-142.

155. Olson M.F., Ashworth A., Hall A. An essential role for Rho, Rac, and Cdc42 GTPases in cell cycle progression through G1 // Science.-1995.1. Vol.269-P. 1270-1272.

156. Oram J.F. Tangier disease and ABCA1 // Biochim. Biophys. Acta.-2000.-Vol.1529-P.321-330.

157. Orosz P., Echtenacher В., Falk W., Ruschoff J., Weber D., Mannel D.N. Enhancement of experimental metastasis by tumor necrosis factor // J. Exp. Med.-1993 .-Vol. 177-P. 1391-1398.

158. Paintlia A.S., Paintlia M.K., Singh A.K., Stanislaus R., Gilg A.G., Barbosa E., Singh I. Regulation of gene expression associated with acute experimental autoimmune encephalomyelitis by Lovastatin // J. Neurosci. Res.-2004.-Vol.77-P.63-81.

159. Palmer G., Chobaz V., Talabot-Ayer D., Taylor S., So A., Gabay C., Busso N. Assessment of the efficacy of different statins in murine collagen-induced arthritis // Arthritis Rheum.-2004.-Vol.50-P.4051-4059.

160. Paludan C.,Munz C. CD4+ T cell responses in the immune control against latent infection by Epstein-Barr virus // Curr Mol Med.-2003.-Vol.3-P.341-347.

161. Park Y.B., Lee S.K, Lee W.K., Suh C.H., Lee C.W., Lee C.H., Song C.H., Lee J. Lipid profiles in untreated patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.-1999.-Vol .26-P. 1701-1704.

162. Pereira-Leal J.B., Hume A.N., Seabra M.C. Prenylation of Rab GTPases: molecular mechanisms and involvement in genetic disease // FEBS Lett.-2001.-Vol.498-P. 197-200.

163. Pietrzak A.,Lecewicz-Torun B. Activity of serum lipase EC 3.1.1.3. and the diversity of serum lipid profile in psoriasis // Med Sci Monit.-2002.-Vol.8-P.CR9-CR13.

164. Pincus Т., Brooks R.H., Callahan L.F. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures // Ann. Intern. Med.-1994.-Vol.l20-P.26-34.

165. Plant M.J., Jones P.W., Saklatvala J., Oilier W.E., Dawes P.T. Patterns of radiological progression in early rheumatoid arthritis: results of an 8 year prospective study // J. Rheumatol.-1998.-Vol.25-P.417-426.

166. Prasad R., Giri S., Nath N., Singh I., Singh A.K. Inhibition of phosphoinosi-tide 3 kinase-Akt (protein kinase B)-nuclear factor-kappa В pathway by lovastatin limits endothelial-monocyte cell interaction // J. Neurochem.-2005.-Vol.94-P.204-214.

167. Provan S.A., Angel K.5 Semb A., Agewall S., Atar D., Kvien Т.К. Baseline levels of CRP predict cardiovascular disease and arterial stiffness: results from the 15-year follow-up of the EURIDISS cohort // Ann. Rheum. Dis.2009.-Vol.68 (Suppl 3)-P.79.

168. Rader D.J., Alexander E.T., Weibel G.L., Billheimer J., Rothblat G.H. Role of reverse cholesterol transport in animals and humans and relationship to atherosclerosis // J. Lipid Res.-2008.

169. Retterstol L., Eikvar L., Bolin M., Bakken A., Erikssen J., Berg К. C-reactive protein predicts death in patients with previous premature myocardial infarction—a 10 year follow-up study // Atherosclerosis.-2002.-Vol. 160-P.433-440.

170. Rlioads G.G., Gulbrandsen C.L., Kagan A. Serum lipoproteins and coronary heart disease in a population study of Hawaii Japanese men // N. Engl. J. Med.-1976.-Vol.294-P.293-298.

171. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens С .PI. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation.-2000.-Vol.l01-P. 1767-1772.

172. Robinson J.P., Darzynkiewicz Z., Dean P.N., Dressier L.G., Rabinovitch P.S., Stewart C.C., Tanke H.J., Wheeless L.L., eds. Current Protocols in Cytometry. 1997, Wiley: New York.

173. Rossa C., Ehmann K., Liu M., Patil C., Kirkwood K.L. MKK3/6-p38 МАРК signaling is required for IL-lbeta and TNF-alpha-induced RANKL expression in bone marrow stromal cells // J. Interferon Cytokine Res.-2006.-Vol.26-P.719-729.

174. Russell A.S. Activated lymphocytes in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.-1990.-Vol.l7-P.589-596.

175. Rye K. A.,Barter P.J. Antiinflammatory actions of HDL: a new insight // Ar-terioscler. Thromb. Vase. Biol.-2008.-Vol.28-P.l890-1891.

176. Sadeghi M.M., Collinge M., Pardi R., Bender J.R. Simvastatin modulates cytokine-mediated endothelial cell adhesion molecule induction: involvement of an inhibitory G protein // J. Immunol.-2000.-Vol.l65-P.2712-2718.

177. Salmon J.E.,Roman M.J. Subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // Am. J. Med.-2008.-Vol.121-P.S3-8.

178. Sattar N., McCarey D.W., Capell H., Mclnnes I.B. Explaining how "high-grade" systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis // Circulation.-2003 .-Vol. 108-P.2957-2963.

179. Sattler M.B., Diem R., Merkler D., Demmer I., Boger I., Stadelmann C.,

180. Bahr M. Simvastatin treatment does not protect retinal ganglion cells from degeneration in a rat model of autoimmune optic neuritis // Exp. Neurol.-2005.-Vol.l93-P. 163-171.

181. Scallon B.J., Trinh H., Nedelman M., Brennan F.M., Feldmann M., Ghrayeb J. Functional comparisons of different tumour necrosis factor receptor/IgG fusion proteins // Cytokine.-1995.-Vol.7-P.759-770.

182. Schett G., Zwerina J., Firestein G. The p38 mitogen-activated protein kinase (МАРК) pathway in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis.-2008.-Vol.67-P.909-916.

183. Schlaak J.F., Buslau M., Jochum W., Hermann E., Girndt M., Gallati H., Meyer zum Buschenfelde K.H., Fleischer В. T cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Thl subset // J. Invest. Dermatol.-1994.-Vol. 102-P.145-149.

184. Schmitt J., Zhang Z., Wozel G., Meurer M., Kirch W. Efficacy and tolerabil-ity of biologic and nonbiologic systemic treatments for moderate-to-severe psoriasis: meta-analysis of randomized controlled trials // Br. J. Dermatol.-2008.-Vol.l59-P.513-526.

185. Segal R., Yaron M., Tartakovsky B. Methotrexate: mechanism of action in rheumatoid arthritis // Semin. Arthritis Rheum.-1990.-Vol.20-P. 190-200.

186. Seishima M., Seishima M., Mori S., Noma A. Serum lipid and apolipopro-tein levels in patients with psoriasis //Br. J. Dermatol.-1994.-Vol.1301. P.738-742.

187. Sena A., Pedrosa R., Graca Morais M. Therapeutic potential of lovastatin in multiple sclerosis //J. Neurol.-2003.-Vol.250-P.754-755.

188. Shinohara S., Hirohata S., Inoue Т., Ito K. Phenotypic analysis of peripheral blood monocytes isolated from patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.-1992.-Vol.19-P.21 1-215.

189. Shurin G.V., Tourkova I.L., Chatta G.S., Schmidt G., Wei S., Djeu J.Y., Shurin M.R. Small rho GTPases regulate antigen presentation in dendritic cells // J. Immunol.-2005.-Vol. 174-P.3394-3400.

190. Slavin S.,Strober S. In-vitro T cell mediated function in patients with active rheumatoid arthritis //Ann. Rheum. Dis.-1981.-Vol.40-P.60-63.

191. Solomon D.H., Katz J.N., Weinblatt M.E. The increased risk of cardiovascular events in rheumatoid arthritis is most extreme in young adults // Arthritis Rheum.-2005.-Vol.52-P.S230.

192. Spiegelman B.M. PPARgamma in monocytes: less pain, any gain? // Cell.1998.-Vol.93-P. 153-155.

193. Stanislaus R., Gilg A.G., Singh A.K., Singh I. Immunomodulation of experimental autoimmune encephalomyelitis in the Lewis rats by Lovastatin // Neurosci. Lett.-2002.-Vol.333-P. 167-170.

194. Stanislaus R., Pahan K., Singh A.K., Singh I. Amelioration of experimental allergic encephalomyelitis in Lewis rats by lovastatin // Neurosci. Lett.1999.-Vol.269-P.71-74.

195. Stanislaus R., Singh A.K., Singh I. Lovastatin treatment decreases mononuclear cell infiltration into the CNS of Lewis rats with experimental allergic encephalomyelitis // J. Neurosci. Res.-2001.-Vol.66-P.155-162.

196. Stern R.S., Fitzgerald E., Ellis C.N., Lowe N., Goldfarb M.T., Baughman R.D. The safety of etretinate as long-term therapy for psoriasis: results of the etretinate follow-up study // J. Am. Acad. Dermatol.-1995.-Vol.33-P.44-52.

197. Stoll G.,Bendszus M. Inflammation and atherosclerosis: novel insights into plaque formation and destabilization // Stroke.-2006.-Vol.37-P.1923-1932.

198. Stollenwerk M.M., Schiopu A., Fredrikson G.N., Dichtl W., Nilsson J., Ares M.P. Very low density lipoprotein potentiates tumor necrosis factor-alpha expression in macrophages // Atherosclerosis.-2005.-Vol.l79-P.247-254.

199. Swets J.A. Measuring the accuracy of diagnostic systems // Science.-1988.-Vol.240-P. 1285-1293.

200. Szekanecz Z.,Koch A.E. Cell-cell interactions in synovitis. Endothelial cells and immune cell migration // Arthritis Res.-2000.-Vol.2-P.368-373.

201. Takemura Y., Walsh K., Ouchi N. Adiponectin and cardiovascular inflammatory responses // Curr Atheroscler Rep.-2007.-Vol.9-P.238-243.

202. Tang Q., Huang J., Qian H., Chen L., Wang Т., Wang H., Shen D„ Wu H., Xiong R. Antiarrhythmic effect of atorvastatin on autoimmune myocarditis is mediated by improving myocardial repolarization // Life Sci.-2007.-Vol.80-P.601-608.

203. Thomas P.B., Albini Т., Giri R.K., See R.F., Evans M., Rao N.A. The effects of atorvastatin in experimental autoimmune uveitis // Br. J. Ophthal-mol.-2005.-Vol.89-P.275-279.

204. Tontonoz P., Nagy L., Alvarez J.G., Thomazy V.A., Evans R.M. PPARgamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL // Cell.-1998.-Vol.93-P.241-252.

205. Turner N.A., O'Regan D.J., Ball S.G., Porter K.E. Simvastatin inhibits

206. MMP-9 secretion from human saphenous vein smooth muscle cells by inhibiting the RhoA/ROCIC pathway and reducing MMP-9 mRNA levels // FASEB J.-2005.-Vol. 19-P.804-806.

207. Turowski P., Adamson P., Greenwood J. Pharmacological targeting of ICAM-1 signaling in brain endothelial cells: potential for treating neuroin-flammation // Cell. Mol. Neurobiol.-2005.-Vol.25-P. 153-170.

208. Tuzikov F.V., Tuzikova N.A., Galimov R.V., Panin L.E., Nevinsky G.A. General model to describe the structure and dynamic balance between different human serum lipoproteins and its practical application. // Med Sci Monit.-2002.-Vol.8-P.79-88.

209. Varga T.,Nagy L. Nuclear receptors, transcription factors linking lipid metabolism and immunity: the case of peroxisome proliferator-activated receptor gamma // Eur. J. Clin. Invest.-2008.-Vol.38-P.695-707.

210. Verges В., Florentin E., Baillot-Rudoni S., Monier S., Petit J.M., Rageot D., Gambcrt P., Duvillard L. Effects of 20 mg rosuvastatin on VLDL1-, VLDL2-, 1DL- and LDL-ApoB kinetics in type 2 diabetes // Diabetologia.-2008.-Vol.51-P.1382-1390.

211. Vollmer Т., Key L., Durkalski V., Tyor W., Corboy J., Markovic-Plese S., Preiningerova J., Rizzo M., Singh I. Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis // Lancet.-2004.-Vol.363-P. 1607-1608.

212. Wade D.P.,Owen J.S. Regulation of the cholesterol efflux gene, ABCA1 // Lancet.-2001 .-Vol.3 5 7-P. 161 -163.

213. Wakkee M., Thio H.B., Prens E.P., Sijbrands E.J., Neumann H.A. Unfavorable cardiovascular risk profiles in untreated and treated psoriasis patients // Atherosclerosis.-2007.-Vol.190-P.l-9.

214. Warrington K.J., Kent P.D., Frye R.L., Lymp J.F., Kopecky S.L., Goronzy J .J., Weyand C.M. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study // Arthritis Res Ther.-2005.-Vol.7-P.R984-991.

215. Watson D.J., Rhodes Т., Guess H.A. All-cause mortality and vascular events among patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UK General Practice Research Database // J. Rheumatol.-2003.-Vol.301. P.l 196-1202.

216. Weitz-Schmidt G., Welzenbach K., Brinkmann V., Kamata Т., Kallen J., Bruns C., Cottens S., Takada Y., Hommel U. Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site // Nat. Med.-2001.-Vol.7-P.687-692.

217. Wolfe F.,Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person-years of observation // Arthritis Rheum.-2007.-Vol.56-P. 1433-1439.

218. Wolfe F., Mitchell D.M., Sibley J.T., Fries J.F., Bloch D.A., Williams C.A., Spitz P.W., Haga M., Kleinheksel S.M., Cathey M.A. The mortality of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.-1994.-Vol.37-P.481-494.

219. Wolfe A.,Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-TNF therapy in 18 572 patients // Arthritis Rheum.-2003.-Vol.48 (suppl.)-P.242.

220. Yamagata Т., Kinoshita K., Nozaki Y., Sugiyama M., Ikoma S., Funauchi M. Effects of pravastatin in murine collagen-induced arthritis // Rheumatol. Int.-2007.-Vol.27-P.631-639.

221. Yamasaki S., Yagishita N., Tsuchimochi K., Nishioka K., Nakajima T. Rheumatoid arthritis as a hyper-endoplasmic-reticulum-associated degradation disease// Arthritis Res Ther.-2005.-Vol.7-P. 181-186.

222. Yilmaz A., Reiss C., Weng A., Cicha I., Stumpf C., Steinkasserer A., Daniel W.G., Garlichs C.D. Differential effects of statins on relevant functions of human monocyte-derived dendritic cells // J. Leukoc. Biol.-2006.-Vol.791. P.529-538.

223. Yoo W.H. Dyslipoproteinemia in patients with active rheumatoid arthritis: effects of disease activity, sex, and menopausal status on lipid profiles // J. Rheumatol.-2004.-Vol.31-P.1746-1753.

224. Zamvil S. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Center Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Atorvastatin in Patients With Clinically Isolated Syndrome and High Risk of Conversion to Multiple

225. Sclerosis электронный ресурс. 2004. режим доступа: http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00094172?order=l.

226. Zapolska-Downar D., Siennicka A., Kaczmarczyk M., Kolodziej В., Na-ruszewicz M. Simvastatin modulates TNFalpha-induced adhesion molecules expression in human endothelial cells // Life Sci.-2004.-Vol.75-P. 12871302.

227. Zhang F.L.,Casey P.J. Protein prenylation: molecular mechanisms and functional consequences // Annu. Rev. Biochem.-1996.-Vol.65-P.241-269.

228. Zhang S., Lawless V.A., Kaplan M.H. Cytokine-stimulated T lymphocyte proliferation is regulated by p27Kipl // J. Immunol.-2000.-Vol.165-P.6270-6277.

229. Zhu Z., Zheng Т., Homer R.J., Kim Y.K., Chen N.Y., Cohn L., Hamid Q., Elias J.A. Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation// Science.-2004.-Vol.304-P. 1678-1682.