Активированные кислородные метаболиты в регуляции Th1/Th2-зависимых патологических процессов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Ткачев, Виктор Олегович

• Ткачев, Виктор Олегович
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ткачев, Виктор Олегович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Продукция и метаболизм активных форм кислорода в клетке

1.1. Супероксидный радикал

1.1.1. Образование супероксидного радикала в митохондриях

1.1.2. КАБРН-оксидаза

1.1.3. Ксантиноксидоредуктаза 13 1.1.3. Другие источники супероксидного радикала в клетке

1.2. Перекись водорода

1.3. Гидроксильный радикал

1.4. Синглетный кислород

1.5. Гипогалогениты

2. Механизмы действия и молекулярные мишени активных форм 16 кислорода в клетках

2.1.0 кислительная модификация биомолекул

2.2. Сигнальное действие АКМ за счет изменения внутриклеточного 19 окислительно-восстановительного потенциала

2.3. Точки приложения сигнального действия АКМ

3. Продукция оксида азота в клетке

4. Метаболизм N0 в клетках. Механизм сигнального действия N0 и его 22 метаболитов

5. Активные формы кислорода и оксид азота в регуляции иммунного 25 ответа

5.1. Активные формы кислорода в регуляции иммунного ответа

5.2. Оксид азота в регуляции иммунного ответа

5.3. Классическая и альтернативная активация макрофагов

6. Общие представления о патогенезе хронической реакции трансплантат 39 против хозяина

7. Влияние декстранов на иммунный ответ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Использование хронической РТПХ в качестве модели для изучения роли активированных кислородных метаболитов регуляции иммунного ответа in vivo

2. Продукция активных форм кислорода при хронической РТПХ с учетом 64 ее иммунопатологических вариантов и при ее модуляции дегидроэпиандростерон сульфатом и мурамилдипсптпдом

3. Продукция оксида азота и активность аргиназы в перитонеальных 70 макрофагах при хронической РТПХ с учетом ее иммунопатологических вариантов

4. Влияние дегидроэпиандростерона сульфата и мурамилдипептида на 75 продукцию активных кислородных метаболитов клетками иммунной системы

5. Влияние дегидроэпиандростерона сульфата и мурамилдипептида на 83 продукцию оксида азота и активность аргиназы в макрофагах

6. Влияние окисленных декстранов и наноразмерных липосомальных 89 биосовместимых композиций на их основе на метаболическое состояние макрофагов

6.1. Влияние окисленных декстранов на продукцию супероксидного 90 радикала нейтрофилами крови и селезеночными макрофагами in

6.2. Влияние окисленных декстранов и липосомальных композиций на 92 их основе на продукцию оксида азота и активность аргиназы в макрофагах in vitro

6.3. Влияние окисленных декстранов на ТЫ/ТЪ2-баланс in vivo на 98 модели хронической РТПХ

6.4. Влияние окисленных декстранов и на продукцию оксида азота и 99 активность аргиназы в макрофагах in vivo

7. Влияния экзогенных про- и антиоксидантов на продукцию оксида азота 102 и активность аргиназы в макрофагах

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Активированные кислородные метаболиты в регуляции Th1/Th2-зависимых патологических процессов»

В начале 70-х годов прошлого столетия [Babior В.М., et al., 1973], было показано, что резкое увеличение потребления молекулярного кислорода фагоцитами (получившее название «дыхательного взрыва») связано с интенсивной внутриклеточной продукцией кислородных радикалов, которые обеспечивают защиту организма от инфекционных агентов. Еще раньше была доказана важная роль АКМ в повреждении собственных тканей, например, при радиационных поражениях [Тарусов Б.Н., 1957], что привело к формированию понятия окислительного стресса - состояния, сопровождающегося увеличением продукции в клетках АКМ (а также радикалов некислородной природы), и первоначально рассматривавшегося исключительно как деструктивное звено в механизме развития различных патологических состояний [Меныцикова Е.Б и др. 2006].

По современным представлениям, АКМ являются важными сигнальными молекулами, принимающими участие в регуляции разнообразных физиологических и патофизиологических процессов, включая такие фундаментальные как пролиферация, апоптоз и дифференцировка клеток, воспаление и регенерация тканей [Меныцикова Е.Б и др. 2006; Thannickal V.J., Fanburg B.L., 2000; Valko М., et al., 2007].

Установлено участие АКМ в регуляции функций иммунокомпетентных клеток. Особый интерес представляет их влияние на ТЫ/ТИ2-баланс в иммунной системе, который является базисным параметром регуляции иммунного ответа [Allen J.E., Maizels R.M., 1997; O'Gor D. et al., 2003]. Сложившаяся концепция о существовании «классического» и «альтернативного» механизмов активации макрофагов, ведущих к их диффереицировке в М1-, либо в М2-клетки, соответственно, связывает особенности метаболизма активных форм кислорода и азота в макрофагах и дендритных клетках с ТЫ/ТЬ2-балансом в иммунной системе [Зенков Н.К. и др., 2007; Moms S.M.Jr, 1998; Mills С., et al., 2000; Mills C.D., 2001]. Активированные по классическому пути макрофаги (Ml), характеризующиеся высоким уровнем продукции оксида азота (NO) и низким уровнем активности аргиназы - другого ключевого фермента метаболизма L-аргинина, - обладают способностью стимулировать клеточный иммунный ответ (Thl-зависимый). Макрофаги, активированные по альтернативному пути (М2), характеризующиеся противоположными особенностями метаболизма L-аргинина, стимулируют гуморальный иммунный ответ (ТЬ2-завнсимый), а также процессы регенерации тканей.

Однако накопленные к настоящему времени экспериментальные данные об участии АКМ в ТЫ/Т112-девиации иммунного ответа имеют неполный и зачастую противоречивый характер. Следует отметить, что изучение роли АКМ в регуляции иммунного ответа in vivo является достаточно сложной научной задачей, требующей выбора адекватной экспериментальной модели.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) представляет собой иммунную реакцию, развивающуюся в результате трансплантации зрелых Т-лимфоцитов донора неспособному к их отторжению реципиенту в условиях их тканевой несовместимости [Шевелев A.C., 1976]. Хроническая РТПХ, индуцированная трансплантацией полуаллогенных лимфоидных клеток в системе DBA/2 —> (C57B16xDBA/2)Fl, можег развиваться по двум вариантам, иммунопатологические особенности и проявления которых связаны с преимущественной активацией различных субпопуляций Т-клеток (Thl- и ТЬ2-звена иммунной системы) [Козлов В.А. и др., 2001; Кудаева О.Т. и др., 2004; 2005]. Таким образом, РТПХ-индуцированные иммунопатологические состояния могут быть использованы как чрезвычайно удобные тест-системы для изучения влияния различных фармакологических и иефармакологическнх воздействий на процессы ТЫ/Т112-регуляции иммунных реакций in vivo.

Одной из актуальных задач современной фармакологии является создание новых селективных иммуномодуляторов, способных дифференцированно воздействовать на Thl-и ТЬ2-звенья иммунной системы. Целенаправленное изменение метаболического состояния иммунокомпетентных клеток может являться новым подходом в терапии заболеваний, связанных с нарушением ТЫЛЪ2-баланса. Возможно, наиболее перспективной клеточной мишенью для такого иммуномодулирующего воздействия являются макрофаги, «дирижирующие» дифференцировкой Т-лимфоцитов.

В соответствии с вышеизложенным, были сформулированы цель и задачи настоящей работы.

Цель и задачи исследования

Целью работы было изучение роли активированных кислородных метаболитов в ТЫ/ТЬ2-регуляции иммунного ответа.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние соединений, обладающих оппозитным влиянием на Thl/Th2-баланс в организме (мурамилдипептида (MDP)ii дегидроэпиандростерона сульфата (DHEA-S)) на продукцию активных форм кислорода клетками иммунной системы, а также продукцию оксида азота и активность аргиназы в макрофагах in vivo и in vitro.

2. Исследовать продукцию активированных кислородных метаболитов, а также активность аргиназы при Thl- и ТЬ2-зависимых иммунопатологических состояниях, индуцированных хронической РТПХ, в том числе при модуляции ее развития введением DHEA-S и MDP.

3. Изучить влияние окисленных химическим путем декстранов различной молекулярной массы, а также наноразмерных липосомальпых биосовместимых композиций (далее - липосомальные композиции) на их основе на продукцию активированных кислородных метаболитов, а также активность аргиназы в иммунокомпетентных клетках.

4. Оценить воздействие окисленных декстранов различной молекулярной массы на ТЫ/ТЪ2-поляризацию иммунного ответа in vivo на модели хронической РТПХ.

5. Исследовать влияние экзогенных про- и антиоксидантов (супероксидного радикала, перекиси водорода, супероксиддисмутазы и каталазы) на продукцию оксида азота и активность аргиназы в макрофагах in vitro.

Научная новизна работы

Впервые показано, что эндогенно продуцируемая макрофагами перекись водорода способствует поддержанию физиологического уровня аргиназной активности в этих клетках; удаление перекисп водорода каталазой приводит к ее снижению и, соответственно, к увеличению продукции оксида азота.

Установлено, что при Thl- и Th2-зависимых вариантах развития хронической РТПХ нейтрофилы периферической крови различаются по способности продуцировать супероксидиый радикал. Важным признаком ТЬ2-зависимого варианта хронической РТПХ является истощение «метаболических резервов» нейтрофилов, в связи с их неспособностью увеличивать продукцию АКМ в ответ на добавление стандартного стимулятора (продигиозана).

Получены данные о патогенетической связи классического и альтернативного механизмов активации макрофагов с Thl- и ТЬ2-завпсимыми РТПХ-индуцированными иммунопатологическими состояниями.

На модели хронической РТПХ показано изменение метаболического состояния иммунокомпетентных клеток фармакологическими агентами, модулирующими Thl/Th2-баланс in vivo. Введение MDP, обладающего способностью увеличивать продукцию активных форм кислорода и активировать макрофаги по альтернативному механизму, на начальных этапах развития хронической РТПХ сопровождается девиацией нммунного ответа сторону ТЬ2-зависмых процессов. DHEA-S, обладающий противоположным действием на метаболизм АКМ и активирующий макрофаги по классическому пути, стимулирует Th 1-зависимые иммунные реакции.

Впервые показана способность окисленных декстранов с молекулярной массой 35 и 60 кДа, а также наноразмерных липосомальных композиций на их основе активировать макрофаги по классическому пути. Важным свойством окисленных декстранов является их способность активировать кислородный метаболизм лейкоцитов крови, сохраняя при этом «метаболические резервы» клеток.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в экспериментах in vivo данные на модели хронической РТПХ свидетельствуют о наличии тесной взаимосвязи ТЫ/Т112-баланса в организме с метаболическим состоянием иммунокомпетентных клеток. При этом существует обратная зависимость между уровнем продукции N0, с одной стороны, и уровнем продукции активных форм кислорода в клетках иммунной системы (прежде всего, продукции супероксидного радикала NADPH-оксидазой), с другой. Полученные результаты расширяют имеющиеся представления о роли АКМ в функционировании иммунной системы и о механизмах, обеспечивающих Thl/Th2-регуляцию иммунного ответа.

Результаты работы обосновывают возможность создания фармакологических препаратов нового типа, предназначенных для иммунокоррекции различных патологических процессов, обусловленных нарушениями ТЬ1/ТЬ2-баланса, путем целенаправленного воздействия на метаболическое состояние клеток иммунной системы.

Экспериментально обнаруженная способность окисленных декстранов, а также наноразмерных гибридных липосомальных биосовместимых композиций, приготовленных на их основе, активировать макрофаги по классическом механизму позволяет рекомендовать их для дальнейшего изучения в качестве перспективных иммуномодулирующих агентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При активации макрофагов существует функциональный антагонизм между ферментными системами, обеспечивающими продукцию супероксидного радикала и оксида азота.

2. Метаболическое состояние клеток иммунной системы, определяющее уровень продукции активных форм кислорода и оксида азота, является одним из регуляторов Thl/Th2-баланса в организме.

3. Окисленные декстраны, а также наноразмерные гибридные липосомальные биосовместимые композиции с ними, оказывают значимое модулирующее влияние на функции макрофагов, способствуя их активации по классическому механизму.

Работа выполнена в лаборатории цитологии и клеточных культур отдела общей патологии ГУ НЦКЭМ СО РАМН (рук. д.б.и. Архипов С.А.) и лаборатории экспериментальной иммунотерапии отдела экспериментальной иммунологии ГУ НИИ КИ СО РАМН (рук. д.м.н. Колесникова О.П.).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Ткачев, Виктор Олегович

ВЫВОДЫ

1. Активные формы кислорода и оксид азота оказывают оппозитное влияние на Thl/Th2-6anaiic в иммунной системе. Увеличение продукции супероксидного радикала и перекиси водорода способствует ТЬ2-поляризации иммунного ответа, тогда как увеличение продукции оксида азота макрофагами совпадает с их Thl -поляризующим эффектом.

2. Уровень активности аргиназы и NO-синтазы в перитонеальных макрофагах мышей зависит от внутриклеточной концентрации перекиси водорода, уменьшение содержания которой под влиянием экзогенной каталазы снижает аргиназную активность и увеличивает продукцию оксида азота. Снижение уровня N0 в клетках под влиянием экзогенно продуцируемого супер оксидного радикала не сопровождается активацией аргиназы, что свидетельствует в пользу ускоренной трансформации образующегося оксида азота в пероксинитрнт.

3. Мурамилдипептид и дегидроэпиандростерон сульфат оказывают разнонаправленное влияние на активность АКМ-генерирующих систем и метаболизм L-аргинина в иммунокомпетентных клетках интактных животных. Мурамилдипептид увеличивает продукцию активных форм кислорода и активность аргиназы, тогда как дегидроэпиандростерон сульфат снижает продукцию активных форм кислорода и усиливает синтез оксида азота.

4. Развитие Thl-зависимого иммунопатологического варианта хронической РТПХ характеризуется активацией макрофагов по классическому механизму (с высоким уровнем продукции N0), а ТЬ2-зависимого варианта — альтернативной активацией макрофагов (с повышенной активностью аргиназы).

5. Наблюдаемая на ранних этапах развития хронической РТПХ метаболическая активация нейгрофилов крови способствует формированию ТЬ2-зависимого иммунопатологического состояния, что подтверждается в опытах in vivo Thl-полярпзующим эффектом DHEA-S, который снижает продукцию супероксидного радикала лейкоцитами экспериментальных животных.

6. Окисленные декстраны с молекулярной массой 35 и 60 кДа увеличивают продукцию супероксидного радикала нейтрофилами периферической крови in vivo.

7. Окисленные декстраны, а также наноразмерные липосомальные биосовместимые композиции, приготовленные на основе этих полисахаридов, активируют макрофаги по классическому механизму в опытах in vitro и in vivo, что указывает на возможность их использования в качестве иммуномодуляторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предпринятое исследование имело своей целью установить наличие взаимосвязи между метаболическим статусом клеток иммунной системы и молекулярно-клеточными механизмами, определяющими Thl/Th2-баланс и, соответственно, пути развития иммунных реакций в организме. Основываясь на имеющихся литературных данных, было предположено, что одним из главных факторов, обусловливающих развитие иммунного ответа по ТЫ-, либо по Т112-зависимому вариант}' при различных физиологических и патологических состояниях, может быть уровень активности клеточных ферментативных систем, продуцирующих различные типы АКМ. которые, как сегодня известно, играют роль низкомолекулярных эндогенных регуляторов клеточной активности. Проверка этого предположения была осуществлена с помощью различных экспериментальных подходов, главным компонентом которых было использование (в качестве удобной тест-системы) модели хронической РТПХ, позволяющей оценивать влияние применяемых экспериментальных воздействий на сдвиги ТЫ/ТЬ2-соотношения в условиях in vivo. [Козлов В.А. и др., 2002; Кудаева О.Т. и др., 2004; 2005]

Полученные в работе результаты убедительно доказывают гипотезу об участии активированных кислородных метаболитов в регуляции ТЫ/ТЬ2-баланса в иммунной системе.

Во-первых, было установлено, что ранние этапы развития хронической РТПХ характеризуются существенной метаболической активацией нейтрофилов периферической крови, свидетельствующей о повышенной продукции ими АКМ. При этом разделение животных в экспериментальных группах на два оппозитных варианта клинического течения РТПХ сопровождалось закономерными изменениями кислородного метаболизма нейтрофилов в более поздние сроки: у мышей с развитием Till-зависимого варианта РТПХ уровень продукции Ог не отличался от соответствующего контроля, в то время как у животных с развившимся аутоиммунным гломерулонефритом (Th2-зависимый вариант) этот параметр был достоверно снижен. При этом у мышей с развившимся ТЬ2-зависимым вариантом РТПХ обращает на себя внимание отсутствие реакции нейтрофилов в ответ на добавление активирующего стимула (продигиозана) на фоне исходно низких значений показателей спонтанного НСТ-теста. Данный факт указывает на вовлечение в процесс всех способных к этому нейтрофилов за счет действия избытка стимулирующих факторов, которыми в условиях развития аутоиммунного пммунокомплексного гломерулонефрита у таких животных могут являться аутоантитела и иммунные комплексы, на фоне возникающих дефектов супероксид-генерирутощей ферментной системы. Подобные нарушения могут быть трактоваться как истощение метаболических резервов» лейкоцитов за счет чрезмерной активации кислородного метаболизма клеток на ранних сроках после индукции хронической РТПХ. Особенности продукции супероксидного радикала нейтрофилами крови при ТЬ2-зависимом варианте хронической РТПХ могут сами по себе и пе оказывать влияние на поляризацию иммунного ответа в данной модели и лишь указывать на аналогичные изменения АКМ-геперирующих систем других типов иммунокомпетентных клеток, например, лимфоцитов и макрофагов, являясь, таким образом, маркером хронического окислительного стресса. Полученные результаты хорошо согласуются с литературными данными, свидетельствующими, что повышенная продукция активных форм кислорода лимфоцитами способствует приобретению ими функциональных черт ТЬ2-клеток, а макрофагами — увеличением их способности стимулировать ТЬ2-опосредованный иммунный ответ.[Mills C.D. et al., 2000; Murata Y. et al., 2002; King M.R. et al., 2006]

Во-вторых, на модели РТПХ-индуцированных иммунопатологических состояний показано, что иммуномодуляторные свойства дегидроэпиандростерона сульфата и мурамилдипептида, обладающих способностями направлять иммунные реакции в Thl- и ТЬ2-сторону, соответственно, связаны с их влиянием на продукцию АКМ клетками иммунной системы. Активация кислородного метаболизма лейкоцитов крови на ранних сроках после индукции способствует развитию ТЬ2-зависимого варианта хронической РТПХ, тогда как фармакологическое ингибирование синтеза активных форм кислорода в этот период, напротив, увеличивает долю экспериментальных животных с Thl-зависимым вариантом исследуемого иммунопатологического состояния. Поскольку именно на данном этапе хронической РТПХ происходит выбор пути ее развития по иммунопатологическим вариантам, определяемый активацией Thl- либо Th2-звеньев иммунной спстмы, логично предположить, что изменение продукции активных форм кислорода по-разному сказывается на активации различных субпопуляции Т-лимфоцитов, что суммарно выражается в изменении ТЬ1/ТЬ2-баланса.

В-третьих, обнаружены закономерные изменения продукции NO (одного из важнейших физиологических регуляторов деятельности иммунной системы, причисляемых к классу АКМ) перитонеальными макрофагами как в ходе спонтанно развивающейся хронической РТПХ, так и при модуляции ее течения фармакологическими агентами. Как Thl-, так и ТЬ2-зависимые варианты развития этой патологии сопровождаются такими сдвигами метаболизма аргинина в макрофагах, которые свидетельствуют об активации этих клеток по классическому или альтернативному механизму, соответственно.

На ранних сроках развития хронической РТПХ уровень продукции оксида азота подвержен значительным колебаниям в зависимости от времени, прошедшего с момента трансплантации полуаллогенных лимфоидных клеток. Увеличение активности NO-синтазы отмечено спустя 48 часов после первого и второго переноса лимфоцитов, тогда как в более отдаленном периоде продукция оксида азота имеет тенденцию к снижению по сравнению с показателями, характерными для интактных животных. Можно отметить, что уровень продукции NO изменяется в соответствии с колебаниями содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке экспериментальных животных, известными из литературы. На поздних сроках Thl-зависимый вариант хронической РТПХ характеризуется активацией макрофагов по классическому механизму, что сопровождается увеличением активности NO-синтазы и, соответственно, продукции оксида азота. При ТЬ2-зависимом варианте хронической РТПХ, в свою очередь, преобладают альтернативно активированные макрофаги с низкой способностью синтезировать NO и высокой активностью аргиназы. Факторами, приводящими к активации макрофагов по альтернативному пути в этом случае, могут быть противовоспалительные цитокины и(или) циркулирующие иммунные комплексы, образование которых характерно для ТЬ2-зависмого иммунопатологического варианта хронической РТПХ [Anderson C.F., Mosser D.M., 2002 а; 2002 Ь]. При этом изменение функциональных свойств макрофагов усиливает гуморальные иммунные реакции, что приводит к увеличению продукции аутоантител и, следовательно, вносит значительный вклад в развитие аутоиммунного гломерулонефрита.

DHEA-S способствует классической активации макрофагов в условиях in vitro (ингибируя аргиназу) и in vivo (активируя NO-синтазу), что может лежать в основе его Thl-поляризующего действия. Мурамилдипептид in vivo активирует макрофаги по альтераитивному механизму, хотя в условиях in vitro он, действуя через TLR-рецепторы [Weidemann В. et al., 1997], увеличивает продукцию оксида азота. Отличие эффектов мурамилдипептида на метаболическое состояние макрофагов в зависимости от условий эксперимента может быть связано с тем, что в условиях in vivo его действие реализуется через индукцию синтеза противовоспалительных цитокинов, в частности IL-4, IL-10 и IL-13, Т-лимфоцитами. Следует отметить, что согласно литературным данным клеточными мишенями иммунорегуляторного действия MDP могут являться как макрофаги, так и В- и Т-клетки [Watson J, Whitlock С., 1978; Lowy I. et al., 1980; Souvannavong V. et al., 1983]. Тем не менее, вне зависимости от механизма своего действия, мурамилдипептид, альтернативно активируя макрофаги, способствует поляризации иммунных реакций в ТЬ2-сторону в исследованной нами модели.

Обращает внимание, что влияние MDP и DIIEA-S на баланс активностей N0-сиитазы и аргиназы в макрофагах экспериментальных животных хорошо согласуется с их про- и антиоксидантным действием, соответственно. Способность дегидроэпиандростерона in vitro снижать активность аргиназы в клетках может быть связана с его ннгибирующим влиянием на супероксид-генерирующие системы, что приводит к достаточно стойкому снижению внутриклеточной концентрации перекиси водорода, которая в физиологических условиях участвует в регуляции метаболизма аргинина в иммунокомпетентных клетках, поддерживая некоторый «стационарный» уровень аргиназной активности. MDP вызывает увеличение продукции супероксидого радикала с последующим увеличением внутриклеточного содержания перекиси водорода в макрофагах, что приводит к активации аргиназы. Этим может быть объяснен тот факт, что активация NO-синтазы под влиянием мурамилдипептида не ведет к изменению аргиназной акивности, поскольку ингибирование аргиназы промежуточными продуктами реакции образования оксида азота нивелируется активацией этого фермента за счет увеличения внутриклеточной концентрации Н2О2.

Еще одной попыткой оценить возможности фармакологического воздействия на метаболизм АКМ в клетках иммунной системы и связанные с ним процессы регуляции ТЫ/ТЪ2-баланса было изучение влияния окисленных декстранов и конструируемых на их основе препаратов на изучаемые параметры.

Исследование биологических свойств окисленных декстранов выявило их активирующее влияние на кислородный метаболизм нейтрофилов периферической крови in vivo. При этом окисленные полисахариды с разными молекулярными массами в условиях их внутрибрюшинного введения иптактным животным увеличивают как спонтанную, так и стимулированную продигиозаном продукцию супероксидного радикала, что свидетельствует о сохранении «метаболических резервов» клеток.

В условиях in vitro окисленные декстраны, а также липосомальные наноразмерные биосовместимые композиции на их основе активируют макрофаги, выделенные из интактных животных, по классическому механизму. Отмечена тенденция к увеличению LPS-стимулированной продукции оксида азота под влиянием окисленных декстранов, при этом модифицированный полисахарид с меньшей молекулярной массой (35 кДа) сильнее активирует NO-синтазу по сравнению с высокомолекулярным декстраном (60 кДа). Липосомальные формы оксиленных декстранов увеличивают спонтанную продукцию N0, не оказывая влияния на продукцию оксида азота, стимулированную липополисахаридом или липополисахаридом в сочетании с интерфероном-гамма. Окисленные декстраны при культивировании с макрофагами in vitro приводят к снижению активности аргиназы, тогда как их лииосомальные формы таким эффектом не обладают, что может быть связано с известной способностью фосфатидилхолнна, использующегося при изготовлении липосом, увеличивать аргиназную активность. Таким образом, включение окисленных декстранов в липосомальные частицы существенно изменяет их свойства, которые не сводятся к сумме свойств компонентов исследованных наноразмерных композиций, однако при этом в целом сохраняется их активирующее влияние макрофаги. Способность окисленных декстранов активировать макрофаги по классическому механизму in vitro позволяет предположить у них способности изменять ТЬ1/ТЬ2-баланс в иммунной системе, что было экспериментально проверено на модели хронической РТПХ. Однако было установлено, что введение водных растворов окисленных декстранов на этапе индукции (двукратно, через 24 часа после первой и второй трансплантации лимфоидных клеток в суммарной дозе 100 мг/мышь) не приводит к изменению частот развития Thl- и ТЬ2-зависимого вариантов хронической РТПХ. Полученные данные свидетельствуют, что в условиях данного эксперимента окисленные декстраны не оказывают видимого влияния на процессы Thl/Th2-девиации иммунного ответа.

Поскольку отсутствие ожидаемых иммуномодулирующих эффектов окисленных декстранов на модели хронической РТПХ противоречит их способности активировать макрофаги по классическому механизму in vitro, было исследовано их влияние на макрофаги интактных животных in vivo. Спустя 24 часа после введения окисленных декстранов с молекулярными массами 35 и 60 кДа отмечали пик продукции оксида азота макрофагами, которая при этом возрастает до уровня, достигаемого активацией N0-синтазы макрофагов сочетанием LPS и IFN-y. Введение окисленных декстранов экспериментальным животным также увеличивает продукцию оксида азота, стимулированную LPS в сочетании с IFN-y. Таким образом, выявленные in vitro эффекты окисленных декстранов на продукцию оксида азота сохраняются и в условиях in vivo, но было установлено, что их влияние на активность аргиназы существенно зависит от молекулярной массы. Окисленный декстран с молекулярной массой 35 кДа на активность этого фермента in vivo не влияет, тогда как высокомолекулярный декстран (60 кДа) более чем троекратно увеличивает ее спустя 48 часов после введения препарата. Полученные результаты указывают на то, что влияние окисленных декстранов на макрофаги in vivo является сложным процессом с множеством факторов, что до определенной степени объясняет видимое отсутствие их эффекта на ТЫ/ТЬ2-поляризацию иммунного ответа в описанном выше эксперименте.

В своей совокупности полученные данные свидетельствуют о важной роли АКМ, продуцируемых клетками иммунной системы, в регуляции патофизиологических процессов, развитие которых существенно зависит от ТЫ/ТЪ2-оаланса в организме, и подтверждают перспективность дальнейших исследований в этой области.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ткачев, Виктор Олегович, 2008 год

1. Биленко М.В. Ишемическое и реперфузионное повреждение органов. М.: Медицина. 1989. -368 с.

2. Буторина Д.Н., Краеновекий A.A., Приезжаев A.B. Исследование кинетических параметров синглетного молекулярного кислорода в водных растворах порфиринов. Влияние детергентов и тушителя азида натрия // Биофизика. - 2003. - Т. 48, вып. 2. -с. 201-209.

3. Ванин А.Ф. Дннитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы — две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах // Биохимия. 1998. -V. 63 (7).-р. 924-938.

4. Вартанян JI.C., Рашба Ю.Э. и др. Мембраны субклеточных органелл как источник супероксидных радикалов при ишемии печени // Бюлл. Экспериментальной биологии и медицины. 1990. - № 6. - с. 550-552.

5. Вартанян JI.C., Садовникова И.П. и др. Образование супероксидных радикалов в мембранах субклеточных органелл регенирирующей печени // Биохимия. 1992. - Т. 57, вып. 5.-с. 671-678.

6. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. 1991. - Т. 29. — С. 1-249.

7. Власов В.В., Рыкова Е.Ю., Сафронова И.В., Лактионов П.В., Кудаева О.Т., Козлов В.А. Модуляция течения хронической реакции трансплантат против хозяина.// ДАН. -2002. 32. - N. 6. - С. 844-846.

8. Вольский H.H., Кашлакова Н.В., Козлов В.А. Влияние супсроксидного радикала на пролиферацию лимфоцитов, стимулированную митогеном // Цитология. 1988. - Т. 30, №7.-с. 898-902.

9. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры тканей в гематологии. Томск, 1992.-272 с.

10. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шкурупий В.А. Механизмы активации макрофагов. // Успехи современной биологии. 2007. - Т. 127., № 3. - С. 243-256.

11. Козлов В. А., Кудаева О. Т., Колесникова О. П., Сафронова И. В., Лактионов П. П., Рыкова Е. Ю., Обухова Л. А. // Иммунология. 2002. - N 3 - с. 143-147.

12. Краснов В.А., Зенков Н.К., Колпаков А.Р., Меньщикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты при туберкулезе // Проблемы туберкулеза. 2005. - № 9. — с. 9—17.

13. Маянский А.Н., Маянскнй Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука, 1989.-344 с.

14. Меньщикова Е.Б., Панкин В.З., Зенков Н.К. Бондагь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: «Слово», 2006. -556 с.

15. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Панкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. — Новосибирск: «Арта», 2008. 284 с.

16. Шевелёв А.С. Реакция «трансплантат против хозяина» и трансплантационная болезнь. М.: Медицина, 1976. - 216с.

17. Шкурупий В.А. Курунов Ю.Н., Яковченко Н.Н. Лизосомотропизм -проблемы клеточной физиологии и медицины. Новосибирск, 1999.

18. Шкурупий В.А. Туберкулезный гранулематоз. Цитофизиология и адресная терапия. -М.: издательство РАМН, 2007. 536 с.

19. Abraham V.S., Sachs D.H., Sykes М. Mechanism of protection from graft-versus-host disease mortality by IL-2. III. Early reductions in donor T cell subsets and expansion of a CD3+CD4-CD8- cell population. // J. Immunol. 1992. - V.148. - P. 3746-3752.

20. Adams D.O. Molecular interactions in macrophage activation // Immunol. Today. 1989. -V. 10(2).-p. 33-5.

21. Ahsan H., Ali A., Ali R. Oxygen free radicals and systemic autoimmunity // Clin. Exp. Immunol.-2003.-V. 131(3).-p. 398-404.

22. Albina J.E., Cui S., Mateo R.B., Reichner J.S. Nitric oxide-mediated apoptosis in murine peritoneal macrophages // J. Immunol. 1993. -V. 150. - p. 5080-5085

23. Allen J.E. Maizels R.M. Thl-Th2: reliable paradigm or dangerous dogma? // Immunol. Today. 1997,-V. 18.-P. 387-392.

24. Alvarez B., Radi R. Peroxynitrite reactivity with amino acids and proteins // Amino Acids. -2003. V. 25(3-4). - p. 295-311.

25. Anderson C.F., Mosser D.M. Cutting edge: biasing immune responses by directing antigen to macrophage Fc gamma receptors// J. Immunol. -2002a. V. 168(8).-p. 3697-701.

26. Anderson C.F., Mosser D.M. A novel phenotype for an activated macrophage: the type 2 activated macrophage // J. Leukoc. Biol. 2002b. - V. 72(1). - p. 101-6.

27. Andrew P. J., Mayer B. Enzymatic function of nitric oxide synthases // Cardiovasc. Res. -1999.-V. 43(3).-p. 521-531.

28. Ara J, Ali R. Reactive oxygen species modified DNA fragments of varying size are the preferred antigen for human anti-DNA autoantibodies // Immunol Lett. 1992. - V. 34(3). -p: 195-200.

29. Aronis A., Melendez J.A., Golan O., Shilo S., Dieter N., Tirosh O. Potentiation of Fasmediated apoptosis by attenuated production of mitochondria-derived reactive oxygen species // Cell. Death. Differ. 2003. - V. 10(3). - p. 335-344.

30. Ash D.E. Structure and function of arginases // J. Nutrition. 2004. - V. 134(10 Suppl). - p. 2760-2764.

31. Atkuri K. R., Herzenberg L. A., Herzenberg L. A. Culturing at atmospheric oxygen levels impacts lymphocyte function. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 2005. - N.102(10) - p. 37563759

32. Babior B.M., Kipnes R.S., Cumutte J.T. Biological defense mechanisms. The production by leukocytes of superoxide, a potential bactericidal agent // J. Clin. Invest. 1973. - V. 52(3). -p. 741-4.

33. Babior B.M. NADPH-oxidase: an update // Blood. 1999. -N. 93(5). - p. 1464-76.

34. Balazy M., Kaminski P.M., Mao K., Tan J., Wolin M.S. S-Nitroglutathione, a product of the reaction between peroxynitrite and glutathione that generates nitric oxide // J. Biol. Chem. -1998. V. 273(48). - p. 32009-15.

35. Banick P.D., Chen Q.P., Xu Y.A., Thom S.R Nitric oxide inhibits neutrophil b2 integrin function by inhibiting membrane-associated cyclic GMP synthesis // J. Cell. Physiol. 1997. -V. 172.-p. 12-24.

36. Bannister K.M., Hay J., Clarkson A.R., Woodroffe A,J. Fc-specific reticulo-endothelial clearance in systemic lupus erythematosus and glomerulonephritis. // Am. J. Kidney Dis. — 1984.-N. 3(4).-p. 287-92.

37. Bao X., Cui J., Wu Y., Han X., Gao C., Hua Z., Shen P. The roles of endogenous reactive oxygen species and nitric oxide in triptolide-induced apoptotic cell death in macrophages // J. Mol. Med. 2007. - V. 85(1). - p. 85-98.

38. Bauer H., Jung T., Tsikas D., Stichtenoth D.O., Frolich J.C., Neumann C. Nitric oxide inhibits the secretion of T-helper 1 and T-helper 2-associated cytokines in activated human T cells // Immunology. - 1997. - V. 90(2). - p. 205-11.

39. Beda N.V., Nedospasov A.A. (NO-dependent modifications of nucleic acids) // Bioorg. Khim. -2007.-V. 33(2).-p. 195-228.

40. Beinke S., Ley S.C. Functions of NF-kappaBl and NF-kappaB2 in immune cell biology. // Biochem. J. 2004. - V. 382(Pt 2). - P:393-409.

41. Belenky S.N. Robbins R.A, Rubinstein I. Nitric oxide synthase inhibitors attenuate human monocyte chemotaxis in vitro // J. Leukoc. Biol. 1993. - V. 53(5). - p. 498-503.

42. Benichou G., Kanellopoulos J.M., Mitenne F., Galanaud P., Leca G. T-cell chemiluminescence. A novel aspect of T-cell membrane activation studied with a Jurkat tumour cell line // Scand. J. Immunol. 1989. - V. 30(2). - p. 265-269.

43. Berry C.E., Hare J.M. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanisms and pathophysiological implications // J. Physiol. 2004. - V. 555(Pt 3). - p. 589-606.

44. Billack B. Macrophage activation: role of toll-like receptors, nitric oxide, and nuclear factor kappa B // Am. J. Pharm. Educ. 2006. - V. 70(5). - p. 102.

45. Billingham R.E. The biology of graft-versus-host reactions. // Harvey Lect. 1966. -N. 62. -p. 21-78.

46. Boehm U., Klamp T., Groot M., Howard J.C. Cellular responses to interferon-gamma // Annu. Rev. Immunol. 1997. - V. 15. - p. 749-95.

47. Boggs S.E., McCormick T.S., Lapetina E.G. Glutathione levels determine apoptosis in macrophages // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - V. 247. - p. 229-233

48. B0gwald J., Johnson E., Hoffman J., Seljelid R. Lysosomal glycosidases in mouse peritoneal macrophages stimulated in vitro with soluble and insoluble glycans // J. Leukoc. Biol. -1984.-V. 35(4). -p. 357-71.

49. Bokoch G.M., Diebold B.A. Current molecular models forNADPH oxidase regulation by Rac GTPase // Blood. 2002. - V. 100(8). - p. 2692-6.

50. Bondy S.C., Naderi S. Contribution of hcpatic cytochrome P450 systems to the generation of reactive oxygen species // Biochem. Pharmacol. 1994. - V. 48(1). - p. 155-159.

51. Borregaard N. The respiratory burst of phagocytosis: biochemistry and subcellular localization//Immunol. Lett.- 1985.-V. 11(3-4).-p. 165-171.

52. Brand M.D., Affourtit C., Esteves T.C., Green K., Lambert A.J., Miwa S., Pakay J.L., Parker N. Mitochondrial superoxide: production, biological effects, and activation of uncoupling proteins // Free Radic. Biol. Med. 2004. - V. 37(6). - p. 755-767.

53. Brockhaus F. Brune B. Overexpression of CuZn superoxide dismutase protects RAW 264.7 macrophages against nitric oxide cytotoxicity // Biochem. J. 1999. - V. 338(Part 2). - p. 295-303

54. Brown G.R., Lee E.L., Thiele D.L. TNF enhances CD4+ T cell alloproliferation, IFN-gamma responses, and intestinal graft-versus-host disease by IL-12-independent mechanisms. // J. Immunol. 2003. -N. 170(10). - p. 5082-5088.

55. Cassina A., Radi R. Differential inhibitory action of nitric oxide and peroxynitrite on mitochondrial electron transport // Arch. Biochem. Biophys. 1996. - V. 328(2). - p. 309316.

56. Cattell V. Nitric oxide and glomerulonephritis//Kidney Int. 2002. - V. 61(3).-p. 816-21.

57. Chan J., Tanaka K., Carroll D., Flynn J., Bloom B.R. Effects of nitric oxide synthase inhibitors on murine infection with Mycobacterium tuberculosis // Infect. Immun. — 1995. -V. 63(2).-p. 736-40

58. Chan G.W., Gorgun G., Miller K.B,. Foss F.M. Persistence of host dendritic cells after transplantation is associated with graft-versus-host disease. // Biol Blood Marrow Transplant. -2003. -N.9. p. 170-176.

59. Christenson J.T., Owunwanne A. Leucocyte sequestration in endotoxemia and the effect of low-molecular-weight dextran // Eur. J. Nucl. Med. 1990. - V. 17(1-2). - p. 28-33.

60. Ciz M., Lojek A. Improved dextran preparation of human leucocytes for chemiluminescence analysis of the oxidative burst of polymorphonuclear cells // Clin. Lab. Haematol. 1997. -V. 19(1).-p. 49-51.

61. Clancy R.M., Leszczynska-Piziak J., Abramson S.B. Nitric oxide, an endothelial cell relaxation factor, inhibits neutrophil superoxide anion production via a direct action on the NADPH oxidase // J. Clin. Invest. 1992. - V. 90(3). - p. 1116-21.

62. Cook R.M., Musgrove N.R., Smith H. Eosinophils and the granulomatous reaction in rats injectcd with Sephadex particles // Pulm. Pharmacol. 1989. - V. 2(4). - p. 185-90.

63. Cooper A.M., Roberts A.D., Rhoades E.R., Callahan J.E., Getzy D.M., Orme I.M. The role of interleukin-12 in acquired immunity to Mycobacterium tuberculosis infection // Immunology. 1995. - V. 84(3). - p. 423-32.

64. Corraliza I.M., Campo M.L., Soler G., Modolell M. Determination of arginase activity in macrophages: a micromethod // J. Immunol. Methods. 1994. - V. 174(1-2). - p. 231-235.

65. Cross A.R., Jones O.T. Enzymic mechanisms of superoxide production // Biochim. Biophys. Acta. 1991. -V. 1057(3). - p. 281-98.

66. Cunha F.Q., Assreuy J., Moncada S., Liew F.Y. Phagocytosis and induction of nitric oxide synthase in murine macrophages // Immunology. 1993. — V. 79(3). - p. 408-411.

67. Czop J.K., Austen K.F. A beta-glucan inhibitable receptor on human monocytes: its identity with the phagocytic receptor for particulate activators of the alternative complement pathway //J. Immunol. 1985,-V. 134(4).-p. 2588-93.

68. Dal Secco D., Paron J.A., de Oliveira S.H., Ferreira S.H., Silva J.S., Cunha Fde Q. Neutrophil migration in inflammation: nitric oxide inhibits rolling, adhesion and induces apoptosis //Nitric Oxide. 2003. - V. 9(3). - p. 153-64.

69. Dal Secco D., Moreira A.P., Frcitas A., Silva J.S., Rossi M.A., Ferreira S.H., Cunha F.Q. Nitric oxide inhibits neutrophil migration by a mechanism dependent on ICAM-1: role of soluble guanylate cyclase // Nitric Oxide. 2006. - V. 15(1). - p. 77-86.

70. Daniel T., Alexander M., Hubbard W.J., Chaudry I.H., Choudhry M.A., Schwacha M.G. Nitric oxide contributes to the development of a post-injury Th2 T-cell phenotype and immune dysfunction // J. Cell. Physiol. 2006. - V. 208(2). - p. 418-27.

71. Diekmann D., Abo A., Johnston C., Segal A.W., Hall A. Interaction of Rac with p67phox and regulation of phagocytic NADPH oxidase activity // Science. 1994. - V. 265(5171). -p. 531-533.

72. Dinapoli M.R., Calderon C.L., Lopez D.M. The altered tumoricidal capacity of macrophages isolated from tumor-bearing mice is related to reduce expression of the inducible nitric oxide synthase gene // J. Exp. Med. 1996. - V. 183(4). - p. 1323-9.

73. Dixit K., Ali R. Role of nitric oxide modified DNA in the etiopathogenesis of systemic lupus erythematosus // Lupus. 2004. - V. 13. - p. 95- 100.

74. Dixit K, Moinuddin, Ali A. Immunological studies on peroxynitrite modified human DNA // Life Sci. -2005. V. 77(21). - p. 2626-2642.

75. Drapier J.C., Bouton C. Modulation by nitric oxide of metalloprotein regulatory activities // Bioessays. 1996. - V. 18(7). - p. 549-556.

76. Droge W., Schulze-Osthoff K., Mihm S., Gaiter D., Schenk H., Eck H.P., Roth S., and Gmunder H. Functions of glutathione and glutathione disulfide in immunology and immunopathology//FASEB J. 1994,-V. 8.-p. 1131-1138.

77. Durante W., Liao L., Peyton K. J., Schafer A. I. Lysophosphatidyl choline regulates cationic amino acid transport and metabolism in vascular smooth muscle cells. // J. Biol. Chem.- 1997.-V. 272.-p: 30154-30159

78. Eaton J.W. Catalases and peroxidases and glutathione and hydrogen peroxide: mysteries of the bestiary 11 J. Lab. Clin. Med. 1991. - V. 118(1). - p. 3-4.

79. Ennas M.G., Laconi S., Dessi S. et al. Influence of dehydrocpiandrosterone on G-6-PD activity and 3H-thymidine uptake of human lymphocytes in vitro //Toxicol.Pathol. 1987. -Vol.15.-P. 241-244.

80. Erden C.D., Ekmekci A., Sahin F.I., Ergun M.A., Oztiirk G., Erbas D. L-arginine and mitomycin C-induced nitric oxide release and apoptosis in human lymphocytes // Cell. Biol. Int. 2003. - V. 27(4). - p. 337-340.

81. Esposito F. Agosti V., Morrone G., Morra F., Cuomo C., Russo T., Venuta S., and Cimino F. Inhibition of the differentiation of human myeloid cell lines by redox changes induced through glutathione depletion // Biochem. J. 1994. - V. 301. - p. 649-653.

82. Fedyk E.R., Phipps R.P. Reactive oxygen species and not lipoxygenase products are required for mouse B-lymphocyte activation and differentiation // Int. J. Immunopharmacol. 1994. -V. 16(7).-p. 533-546.

83. Ferrara J.L. Cytokine dysregulation as a mechanism of graft versus host disease. // Curr. Opin. Immunol. 1993. - N.5. - p. 94-99.

84. Field L.S., Furukawa Y., O'Halloran T.V., Culotta V.C. Factors controlling the uptake of yeast copper/zinc superoxide dismutase into mitochondria // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278(30).-p. 28052-9.

85. Flynn J.L., Chan J., Triebold K.J., Dalton D.K., Stewart T.A., Bloom B.R. An essential role for interferon gamma in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection // J. Exp. Med. 1993. - V. 178(6). - p. 2249-54.

86. Fortenberry J.D., Owens M.L., Brown M.R., Atkinson D., Brown L.A. Exogenous nitric oxide enhances neutrophil ccll death, and DNA fragmentation // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.- 1998,-V. 18.-p. 421-428

87. Fowler D.H., Gress R.E. Th2 and Tc2 cells in the regulation of GVHD, GVL, and graft rejection: considerations for the allogeneic transplantation therapy of leukemia and lymphoma. // Leuk.Lymphoma. 2000. - V.38. - P.221-234.

88. Franco R., Panayiotidis M.I., Cidlowski J.A. Glutathione depletion is necessary for apoptosis in lymphoid cells independent of reactive oxygen species formation // J. Biol. Chem. 2007. - V. 282(42). - p. 30452-65.

89. Freeman B. Free radical chemistry of nitric oxide. Looking at the dark side // Chest. -1994. V. 105(3 Suppl). - p. 79-84.

90. Freeman J.L., Lambeth J.D. NADPH oxidase activity is independent of p47phox in vitro // J. Biol. Chem. 1996. - V. 271(37). - p. 22578-22582.

91. Frenkel K., Karkoszka J., Kim E., Taioli E. Recognition of oxidized DNA bases by sera of patients with inflammatory diseases // Free Radic. Biol. Med. 1993. -N. 14(5). - p. 48394.

92. Fujiwara T., Fujita H., Okimura Y., Utsumi K. Immunoregulation and apoptosis induction of nitric oxide in the human mixed lymphocytes culture // Transplant. Proc. 2006. -V. 38(10).-p. 3211-3.

93. Gamou S., Shimizu N. Hydrogen peroxide preferentially enhances the tyrosine phosphorylation of epidermal growth factor receptor // FEBS Lett. 1995. - V. 357. - p. 161-164.

94. Garlisi C.G., Pennline K.J., Smith S.R., Siegel M.I., Umland S.P. Cytokine gene expression in mice undergoing chronic graft-versus-host disease. // Mol. Immunol. 1993. -V.30. - P.669-677

95. Genaro A.M., Hortelano S., Alvarez A., Martinez C., Bosca L. Splenic B lymphocyte programmed cell death is prevented by nitric oxide release through mechanisms involving sustained Bcl-2 levels // J. Clin. Invest. 1995. - V. 95(4). - p. 1884-90.

96. Genova M.L., Bianchi C. Lenaz G. Supercomplex organization of the mitochondrial respiratory chain and the role of the Coenzyme Q pool: pathophysiological implications // Biofactors. 2005. - V. 25(1-4). - p. 5-20.

97. Girotti A.W. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effector action in biological systems// J. Lipid. Res. 1998.-V. 39(8).-p. 1529-1542.

98. Gius D., Botero A., Shah S., Curry H.A. Intracellular oxidation/reduction status in the regulation of transcription factors NF-kappaB and AP-1 // Toxicol. Lett. 1999. - V. 106(2-3). - p. 93-106

99. Gmunder H., Droge W. Differential effects of glutathione depletion on T cell subsets. // Cell. Immunol. 1991. -N.138(1). - p. 229-327.

100. Goldkorn T., Balaban N. Matsukuma K., Chea V., Gould R., Last J., Chan C., Chavez C. EGF receptor phosphorylation and signaling are targeted by H202 redox stress // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998. - V. 19. - p. 786-798.

101. Gordon S. Alternative activation of macrophages // Nat. Rev. Immunol. 2003. -V. 3(1). -p. 23-35.

102. Gotoh Y., Cooper J. A. Reactive oxygen species- and dimerization-indue cd activation of apoptosis signal-regulating kinase-1 in tumor necrosis factor-alpha signal transduction // J. Biol. Chem. — 1998. V. 273.-p. 17477-17482.

103. Gotoh T., Mori M. Arginase II downregulates nitric oxide (NO) production and prevents NO-mediated apoptosis in murine macrophage-derived RAW 264.7 cells // J. Cell. Biol. -1999. V. 144(3). - p. 427-34.

104. Gotoh T., Oyadomari S., Mori K., Mori M Nitric oxide-induced apoptosis in RAW 264.7 macrophages is mediated by endoplasmic reticulum stress pathway involving ATF6, and CHOP // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - p. 12343-12350

105. Gow A.J., Stamler J.S. Reactions between nitric oxide and haemoglobin under physiological conditions //Nature. 1998. - V. 391(6663). - p. 169-173.

106. Green L.C., Wagner D.A., Glogowski J., Skipper P.L., Wishnok J.S., Tannenbaum S.R. Analysis of nitrate, nitrite, and (15N)nitrate in biological fluids // Anal. Biochem. 1982. -V. 126(1). — p. 131-138.

107. Gushchin V., Stegalkina S., Alam H.B., Kirkpatrick J.R., Rhee P.M., Koustova E. Cytokine expression profiling in human leukocytes after exposure to hypertonic and isotonic fluids // J. Trauma. 2002. - V. 52(5). - p. 867-71.

108. Gushchin V., Alam H.B., Rhee P., Kirkpatrick J.R., Koustova E. cDNA profiling in leukocytes exposed to hypertonic resuscitation fluids // J. Am. Coll. Surg. 2003. - V. 197(3). - p. 426-32.

109. Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., Xu Q., Holbrook N.J. Activation of mitogen-activated protein kinase by H202. Role in cell survival following oxidant injury // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-p. 4138-4142.

110. Halliwell B., Gutteridge J.M. Oxygen free radicals and iron in relation to biology and medicine: some problems and concepts // Arch. Biochem. Biophys. 1986. - V. 246(2). — p. 501-514.

111. Hamano T., Iwasaki T., Ogata A., Hashimoto N., Kakishita E. The molecular mechanism in activation-induced cell death of an Ag-reactive B cell clone // Clin. Exp. Immunol.- 2002. -V. 128(3).-p. 436-443.

112. Hampton M.B., Kettle A.J., Winterbourn C.C. Inside the neutrophil phagosome: oxidants, myeloperoxidase, and bacterial killing // Blood. 1998. - V. 92(9). - p. 3007-3017.

113. Hamuro J., Murata Y., Suzuki M., Takatsuki F., Suga T. The triggering and healing of tumor stromal inflammatory reactions regulated by oxidative and reductive macrophages. // Gann. Monograph. Cancer Res. 1999. - N 48. - p. 153-164

114. Hansson M., Olsson I., Nauseef W.M. Biosynthesis, processing, and sorting of human myeloperoxidase // Arch. Biochem. Biophys. 2006. - V. 445(2). - p. 214-224.

115. Henschke P.N., Elliott S.J. Oxidized glutathione decreases luminal Ca2+ content of the endothelial cell Ins(l,4,5)P3-sensitive Ca2+ store // Biochem. J. 1995. - V. 312. - p. 485489.

116. Hess A.D. Modulation of graft-versus-host disease: role of regulatory T lymphocytes // Biol. Blood. Marrow. Transplant. 2006. - V. 12. - p. 13-21.

117. Higman M.A., Vogelsang G.B. Chronic graft versus host disease. // Br. J. Haematol. -2004.-V. 125(4).-p:435-54.

118. Hmadcha A. et al. Methylation-dependent gene silencing induced by interleukin-lß via nitric oxide production // J. Exp. Med. 1999. - V. 190. - p. 1595-1603

119. Hölscher C., Arendse B., Schwegmann A., Myburgh E., Brombacher F. Impairment of alternative macrophage activation delays cutaneous leishmaniasis in nonhealing BALB/c micc // J. Immunol.-2006.-V. 176(2).-p. 1115-21.

120. Hyun J, Komori Y, Chaudhuri G, Ignarro LJ, Fukuto JM. The protective effect of tetrahydrobiopterin on the nitric oxide-mediated inhibition of purified nitric oxide synthase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. -V. 206(1). - p. 380-386.

121. Imlay J.A., Linn S. DNA damage and oxygen radical toxicity // Science. 1988. - V. 240(4857).-p. 1302-9.

122. Inoue S., Kawanishi S. Oxidative DNA damage induced by simultaneous generation of nitric oxide and superoxide // FEBS Lett. 1995. - V. 371(1). - p. 86-88.

123. Ivars F., Nyberg G., Holmberg D., Coutinho A. Immune response to bacterial dextrans. II. T cell control of antibody isotypes // J. Exp. Med. 1983. - V. 158(5). - p. 1498-510.

124. Jackson S.H., Devadas S., Kwon J., Pinto L.A., Williams M.S. T cells express a phagocyte-type NADPH oxidase that is activated after T cell receptor stimulation // Nat. Immunol. 2004. - V. 5(8). - p. 818-27

125. Jacobsen L.C., Theilgaard-Monch K., Christensen E.I., Borregaard N. Arginase 1 is expressed in myelocytes/metamyelocytes and localized in gelatinase granules of human neutrophils // Blood. 2007. - V. 109(7). - p. 3084-7

126. Jagnandan D., Sessa W.C., Fulton D. Intracellular location regulates calcium-calmodulin-dependent activation of organelle-restricted eNOS // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2005. — V. 289(4).-p. 1024-1033.

127. Jozsef L., Khreiss T., El Kebir D., Filep J.G. Activation of TLR-9 induces IL-8 secretion through peroxynitrite signaling in human neutrophils // J. Immunol. — 2006. V. 176(2). - p. 1195-202.

128. Jung Y.J., Ryan L., LaCourse R., North R.J. Increased interleukin-10 expression is not responsible for failure of T helper 1 immunity to resolve airborne Mycobacterium tuberculosis infection in mice // Immunology. 2003. - V. 109(2). — p. 295-9.

129. Kanofsky J.R. Singlet oxygen production from the reactions of superoxide ion in aprotic solvents: implications for hydrophobic biochemistry // Free Radic. Res. Commun. 1991. -V. 12-13.-p. 87-92.

130. Kansu E. The pathophysiology of chronic graft-versus-host disease. // Int. J. Hematol. -2004.-V. 79(3).-p: 209-15.

131. Kaplan D.H., Anderson B.E., McNiff J.M., Jain D., Shlomchik M.J., Shlomchik W.D. Target antigens determine graft-versus-host disease phenotype. // J. Immunol. 2004. -V. 173(9). - p: 5467-75.

132. Karlsson A., Dahlgren C. Assembly and activation of the neutrophil NADPH oxidase in granule membranes // Antioxid. Redox. Signal. 2002. - V. 4(1). - p. 49-60.

133. Kasahara Y., Iwai K., Yachic A., Ohta K., Konno A., Seki H., Miyawaki T., Taniguchi N. Involvement of reactive oxygen intermediates in spontaneous and CD95 (Fas/APO-1)-mediated apoptosis of neutrophils // Blood. 1997. -V. 89(5). - p. 1748-53.

134. Kasama T., Kobayashi K., Yamagata N., Matsuda T., Kasahara K., Takahashi T. Suppression of pulmonary hypersensitivity granulomas in mice by superoxide dismutase // Immunopharmacology. 1992. - V. 23(1). - p. 3-13.

135. Khreiss T., Jozsef L., Potempa L.A., Filep J.G. Loss of pentameric symmetry in C-reactive protein induces interleukin-8 secretion through peroxynitrite signaling in human neutrophils // Circ. Res. 2005. - V. 97(7). - p. 690-7.

136. Kielian M.C., Steinman R.M., Cohn Z.A. Intralysosomal accumulation of polyanions. I. Fusion of pinocytic and phagocytic vacuoles with secondary lysosomes // J. Cell. Biol. -1982.-V. 93(3).-p. 866-74.

137. Kier P., Penner E., Bakos S.„ et al. Autoantibodies in chronic GVHD: high prevalance of antinucleolar antibodies. // Bone. Marrow. Transplant.- 1990. -N. 6. p. 93-96.

138. Kikuchi K, Nagano T, Hayakawa H, Hirata Y, Hirobe M. Real time measurement of nitric oxide produced ex vivo by luminol-H202 chemiluminescence method // J. Biol. Chem.- 1993.-V. 268(31).-p. 23106-10.

139. Kim H.S., Lee M.S. Essential role of STAT1 in caspase-independent cell death of activated macrophages through the p38 mitogen-activated protein kinase/STATl/reactive oxygen species pathway // Mol. Cell. Biol. 2005. - V. 25(15). - p. 6821-6833.

140. Kimura K., Ida., Shimada K., Kanai Y. Specificity of anti-nuclear antibodies induced in F1 mice undergoing the graft versus host reaction: isotypes and cross-reactivitics.// Clin. Exp. Immunol. 1987. - Vol.69. - P.3S5-393.

141. King M.R., Ismail A.S., Davis L.S., Karp D.R. Oxidative stress promotes polarization of human T cell differentiation toward a T helper 2 phenotype. // J. Immunol. 2006. - 176(5). -p. 2765-2772.

142. Klatt P., Molina E.P., De Lacoba M.G., Padilla C.A., Martinez-Galesteo E., Barcena J.A., and Lamas S. Redox regulation of c-Jun DNA binding by reversible S-glutathiolation // FASEB J. 1999. - V. 13.-p. 1481-1490.

143. Klebanoff S.J. Myeloperoxidase: friend and foe // J. Leukoc. Biol. 2005. - V. 77(5). -p. 598-625.

144. Knoepfel L., Steinkuhler C., Carri M.T., Rotilio G. Role of zinc-coordination and of the glutathione redox couple in the redox susceptibility of human transcription factor Spl // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. -V. 201. - p. 871-877.

145. Kobzik L. Lung macrophage uptake of unopsonized environmental particulates. Role of scavenger-type receptors // J. Immunol. 1995. - V. 155(1). - p. 367-76.

146. Kodelja V., Muller C., Tenorio S., Schebesch C., Orfanos C.E., Goerdt S. Differences in angiogenic potential of classically vs alternatively activated macrophages // Immunobiology.- 1997. V. 197(5). - p. 478-93.

147. Kreck M.L., Freeman J.L., Abo A., Lambeth J.D. Membrane association of Rac is required for high activity of the respiratory burst oxidase // Biochemistry. 1996. - V. 35(49).-p. 15683-92

148. Krenger W. Hill G.R., Ferrara J.L. Cytokine cascades in acute graft-versus-host disease. // Transplantation. 1997. -N. 64. - p. 553-558.

149. Kroncke K.D., Carlberg, C. Inactivation of zinc finger transcription factors provides a mechanism for a gene regulatory role of nitric oxide // FASEB J. 2000. - V. 14. — p. 166— 173

150. Kroncke K.D., Fehsel K., Suschek C., Kolb-Bachofen V. Inducible nitric oxide synthase-derived nitric oxide in gene regulation, cell death and cell survival // Int. Immunopharmacol. -2001.-V. 1(8).-p. 1407-1420.

151. Kiihn H., Borchert A. Regulation of enzymatic lipid peroxidation: the interplay of peroxidizing and peroxide reducing enzymes // Free Radic. Biol. Med. 2002. - V. 33(2). -p. 154-172.

152. Kukreja R.C., Kontos H.A., Hess M.L., Ellis E.F. PGH synthase and lipoxygenase generate superoxide in the presence of NADH or NADPH // Circ. Res. 1986. - V. 59(6). -p. 612-619.

153. Lahnborg G., Berghem L., Jarstrand C. Effect of dextran infusion on the phagocytic and metabolic functions of the reticuloendothelial system in man // Acta Chir. Scand. Suppl. -1979.-V. 489.-p. 271-7.

154. Lambeth D. Homologs of gp91phox regulate cell growth and biogenesis of extracellular matrix // FASEB J. 2000. - V. 14. - p. 1505.

155. Lander H.M., Ogiste J.S., Teng K.K., Novogrodsky A. p21ras as a common signaling target of reactive free radicals and cellular redox stress // J. Biol. Chem. 1995. - V. 270. -p. 21195-21198.

156. Lang R., Patel D., Morris J.J., Rutschman R.L., Murray P.J. Shaping gene expression in activated and resting primary macrophages by IL-10 // J. Immunol. 2002. - V. 169(5). - p. 2253-63.

157. Leca G., Benichou G., Bensussan A., Mitenne F., Galanaud P. Vazquez A. Respiratory burst in human B lymphocytes. Triggering of surface Ig receptors induces modulation of chemiluminescence signal // J. Immunol. 1991. - V. 146(10). - p. 3542-9.

158. Lee S.J., Vogelsang G., Flowers M.E.D. Chronic graft-versus-host disease. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. -2003. -N. 9. p. 215-233.

159. Lefer A.M., Lefer D.J. Endothelial dysfunction in myocardial ischcmia and reperfusion: role of oxygen-derived free radicals // Basic Res. Cardiol. 1991. - V. 86(Suppl 2). - p. 10916.

160. Lekstrom-Himes J.A., Gallin J.I. Immunodeficiency diseases caused by defects in phagocytes // N. Engl. J. Med. 2000. - V. 343(23). - p. 1703-1714.

161. Lemarchand C., Gref R., Passirani C., Garcion E, Petri B., Miiller R., Costantini D., Couvreur P. Influence of polysaccharide coating on the interactions of nanoparticles with biological systems//Biomaterials. 2006. - V. 27(1). - p. 108-18.

162. Levytskyy R.M., Filyak Y.Z., Sloika R.S. Correlation between generation of nitric oxide and cell viability in human peripheral blood mononuclear cells and leukemic Jurkat T-cell line // Exp. Oncol. 2004. - V. 26(3). - p. 217-220.

163. Li Q., Engelhardt J.F. Interleukin-lbeta induction of NFkappaB is partially regulated by H202-mediated activation of NFkappaB-inducing kinase." // J. Biol. Chem. 2006. -V. 281(3).-p:1495-1505.

164. Lister J., Messner H., Keysteon E., Miller R., Fritzler M.J. Autoantibody analysis of patients with graft-versus-host disease. // J Clin Lab Immunol. 1987. -N. 24. - p. 19-23.

165. Liu T., Castro S., Brasier A.R., Jamaluddin M., Garofalo R.P., Casola A. Reactive oxygen species mediate virus-induced STAT activation: role of tyrosine phosphatases. // J. Biol. Chem. 2004. - V. 279(4). - p:2461-2469.

166. Lo Y.Y.C., Wong J.M.S., Cruz T.F. Reactive oxygen species mediate cytokine activation of c-Jun NH2-terminal kinases // J. Biol. Chem. 1996. - V. 271. - p. 15703-15707.

167. Loesch A., Belai A., Bumstock G. Ultrastructural localization of NADPH-diaphorase and colocalization of nitric oxide synthase in endothelial cells of the rabbit aorta // Cell. Tissue Res. 1993. - V. 274(3). - p. 539-545.

168. Lowenstein C.J., Padalko E. iNOS (NOS2) at a glance // J. Cell. Sci. 2004. - V. 117(Pt 14).-p. 2865-2867.

169. MacMicking J., Xie Q.W., Nathan C. Nitric oxide and macrophage function // Annu. Rev. Immunol. 1997. -V. 15. - p. 323-50.

170. Maemura K., Zheng Q., Wada T., Ozaki M., Takao S„ Aikou T., Bulkley G.B., Klein A.S., Sun Z. Reactive oxygen species are essential mediators in antigen presentation by Kupffer cells // Immunol. Cell. Biol. 2005. - V. 83(4). - p. 336-343.

171. Maghni K., Blanchette F., Sirois P. Induction of lung eosinophilia and neutrophilia in guinea pigs following injection of sephadex beads // Inflammation. 1993. - V. 17(5). - p. 537-50.

172. Maianski N, Roos D., Kuijpers T. Tumor necrosis factor-a induces a caspase-independent death pathway in human neutrophils. // Blood. 2003. -N. 101. - p. 1987-1995.

173. Mannick J.B., Asano K., Izumi K., Kieff E., Stamler J.S. Nitric oxide produced by human B lymphocytes inhibits apoptosis and Epstein-Barr virus reactivation // Cell. 1994. - V. 79(7).-p. 1137-46.

174. Mantovani A. Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes // Trends Immunol. 2002. - V. 23(11). - p. 549-55.

175. Mantovani A., Sica A., Sozzani S., Allavena P., Vecchi A., Locati M. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization // Trends Immunol. -2004.-V. 25(12). p. 677-86.

176. Marsden V., Strasser A. Control of apoptosis in the immune system: Bcl-2, BH3-Only proteins and more. // Ann. Rev. Immunol. 2003. -N. 21. - p. 71 - 105.

177. Marikovsky M., Ziv V., Nevo N., Harris-Cerruti C., Mahler O. Cu/Zn superoxide dismutase plays important role in immune response. // J. Immunol. 2003. - V. 170(6). -p:2993-3001.

178. Maria S.S., Lee J., Groves J.T. Peroxynitrite rapidly permeates phospholipid membranes // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1997. - V. 94(26). - p. 14243-8.

179. Martinez F.O., Gordon S., Locati M., Mantovani A. Transcriptional profiling of the human monocyte-to-macrophage differentiation and polarization: new molecules and patterns of gene expression // J. Immunol. 2006. - V. 177(10). - p. 7303-11.

180. Martinez F.O., Sica A., Mantovani A., Locati M. Macrophage activation and polarization // Front Biosci. 2008. - V. 13. - p. 453-61

181. Matheny H.E., Deem T.L., Cook-Mills J.M. Lymphocyte migration through monolayers of endothelial cell lines involves VCAM-1 signaling via endothelial cell NADPH oxidase. // J. Immunol-2000.-V. 164(12).-p. 6550-9.

182. Matsue H., Edelbaum D., Shalhevet D., Mizumoto N., et al. Generation and function of reactive oxygen species in dendritic cells during antigen presentation. // J. Immunol 2003. -N. 171(6)-p. 3010-3018.

183. Matthews J.R. et al. Inhibition of NF-kB DNA binding by nitric oxide // Nucleic Acids Res. 1994. - V. 24. - p. 2236-2242

184. Medan D., Wang L., Toledo D., Lu B„ Stehlik C., Jiang B.H., Shi X., Rojanasakul Y. Regulation of Fas (CD95)-induced apoptotic and necrotic cell death by reactive oxygen species in acrophages // J. Cell. Physiol. 2005. - V. 203(1). - p. 78-84.

185. Melino G., Bernassola F., Catani M.V., Rossi A., Corazzari M., Sabatini S., Vilbois F., Green D.R. Nitric oxide inhibits apoptosis via AP-1-dependent CD95L transactivation // Cancer Res. 2000. - V. 60(9). - p. 2377-83.

186. Millar T.M., Phan V., Tibbies L.A. ROS generation in endothelial hypoxia and reoxygenation stimulates MAP kinase signaling and kinase-dependent neutrophil recruitment // Free Radic. Biol. Med. 2007. - V. 42(8). - p. 1165-77.

187. Mills C.D. Molecular basis of "suppressor" macrophages. Arginine metabolism via the nitric oxide synthetase pathway // J. Immunol. 1991. - V. 146(8). - p. 2719-23.

188. Mills C.D., Shearer J., Evans R., Caldwell M.D. Macrophage arginine metabolism and the inhibition or stimulation of cancer // J. Immunol. 1992. - V. 149(8). - p. 2709-14.

189. Mills C., Kincaid K., Alt J. M., Heilman M., Hill A. M. M-l/M-2 Macrophages and the Thl/Th2Paradigm.// J. Immunol.-2000.-N. 164(12).-p. 6166-6173.

190. Moilanen E., Vuorinen P., Kankaanranta H., Metsa-Ketela T., Vapaatalo H. Inhibition by nitric oxide-donors of human polymorphonuclear leucocyte functions // Br. J. Pharmacol. — 1993.-V. 109(3).-p. 852-8.

191. Mosser D.M., Handman E. Treatment of murine macrophages with interferon-gamma inhibits their ability to bind leishmania promastigotes // J. Leukoc. Biol. 1992. - V. 52(4). -p. 369-76.

192. Moriwaki Y., Yamamoto T., Yamaguchi K. Talcahashi S., Higashino K. Immunohistochemical localization of aldehyde and xanthine oxidase in rat tissues using polyclonal antibodies II Histochem. Cell. Biol. 1996. - V. 105(1). - p. 71-79.

193. Morris S.M.Jr, Kepka-Lenhart D., Chen L.C. Differential regulation of arginases and inducible nitric oxide synthase in murine macrophage cells // Am. J. Physiol. 1998. - V. 275(5 Pt l).-p. 740-7.

194. Morris S.M.Jr. Arginine metabolism: boundaries of our knowledge // J. Nutrition. 2007. -V. 137(6 Suppl 2). — p. 1602-1609.

195. Munder M., Eichmann K., Moran J.M., Centeno F., Soler G., Modolell M. Thl/Th2-regulated expression of arginase isoforms in murine macrophages and dendritic cells // J. Immunol. 1999,-V. 163(7).-p. 3771-7.

196. Murata Y., Shimamura T. and Ilamuro J. The polarization of Thl/Th2 balance is dependent on the intracellular thiol redox status of macrophages due to the distinctive cytokine production. // Int. Immunology. 2002. - N. 14(2). - p. 201-212.

197. Nagy G., Perl A. The role of nitric oxide in abnormal T cell signal transduction in systemic lupus erythematosus // Clin. Immunol. 2006. — V. 118(2-3). - p. 145-51.

198. Namangala B., De Baetselier P., Noel W., Brys L., Beschin A. Alternative versus classical macrophage activation during experimental African trypanosomosis // J. Leukoc. Biol. 2001. - V. 69(3). - p. 387-96.

199. Nascimento A.L., Cilento G. Chemiexcitation in the arachidonic acid cascade // Photochem Photobiol. 1991. -V. 53(3). - p. 379-384.

200. Nath J., Powledge A. Modulation of human neutrophil inflammatory responses by nitric oxide: studies in unprimed and LPS-primed cells // J. Leukoc. Biol. 1997. — V. 62(6). — p. 805-16.

201. Nauseef W.M. Myeloperoxidase deficiency // Hcmatol. Pathol. 1990. - V. 4(4). - p. 165-178.

202. Nauseef W., Volpp B., McCormick S., Leidal K., Clark R. Assembly of the neutrophil respiratory burst oxidase. Protein kinase C promotes cytoskeletal and membrane association of cytosolic oxidase components // J. Biol. Chem. — 1991. -N. 266. p. 5911.

203. Nauseef W.M. Assembly of the phagocyte NADPH oxidase // Histochem. Cell. Biol. -2004. V. 122(4). - p. 277-291.

204. Niedbala W., Wei X.Q., Piedrafita D., Xu D„ Liew F.Y. Effects of nitric oxide on the induction and differentiation of Thl cells // Eur. J. Immunol. 1999. - V. 29. - p. 2498-505.

205. Niedbala W., Cai B., Liew F.Y. Role of nitric oxide in the regulation of T cell functions // Ann. Rheum. Dis. 2006. - V. 65. - p. 37-40.

206. Niedbala W., Cai B., Liu H., Pitman N., Chang L., Liew F.Y. Nitric oxide induces CD4+CD25+ Foxp3 regulatory T cells from CD4+CD25 T cells via p53, IL-2, and 0X40 // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2007. - V. 104(39). - p. 15478-83.

207. Noel W., Raes G., Hassanzadeh Ghassabeh G., De Baetselier P., Beschin A. Alternatively activated macrophages during parasite infections // Trends Parasitol. 2004. - V. 20(3). - p. 126-33.

208. Norman M.U., Zbytnuik L., Kubes P. Interferon-gamma limits Thl lymphocyte adhesion to inflamed endothelium: a nitric oxide regulatory feedback mechanism // Eur. J. Immunol. -2008.-V. 38(5).-p. 1368-80.

209. Nukaya I., Takagi K., Kawabc T., Suketa Y. Suppression of cytokine production in T helper type 2 cells by nitric oxide in comparison with T helper type 1 cells // Microbiol. Immunol. 1995. - V. 39(9). - p. 709-14.

210. O'Gor D., Rose N.R., Greenspan N.S. Thl-Th2: a Procrustean paradigm. // Nature Immunol. 2003. - V. 4. - P.503-505.

211. Okamoto I., Kohno K., Tanimoto T., Iwaki K., Ishihara T., Akamatsu S., Ikegami H., Kurimoto M. IL-18 prevents the development of chronic graft-versus-host disease in mice.//

212. J. Immunol. 2000. - V. 164. - P. 6067-6074.

213. Pai R.K., Askew D., Boom W.H., Harding C.V. Regulation of class II MHC expression in APCs: roles of types I, III, and IV class II transactivator // J. Immunol. 2002. - V. 169(3).-p. 1326-33.

214. Pani G., Colavitti R., Borrello S., Galeotti T. Endogenous oxygen radicals modulate protein tyrosine phosphorylation and JNK-1 activation in lectin-stimulated thymocytes // Biochem. J.-2000.-V. 347 (Pt l).-p. 173-81.

215. Patel R.P., McAndrew J., Sellak H„ White C.R., Jo H., Freeman B.A., Darley-Usmar V.M. Biological aspects of reactive nitrogen species // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - V. 1411(2-3).-p. 385-400.

216. Pearl J.E., Saunders B., Ehlers S., Orme I.M., Cooper A.M. Inflammation and lymphocyte activation during mycobacterial infection in the interferon-gamma-deficient mouse // Cell. Immunol. 2001. - V. 211(1). - p. 43-50.

217. Pearson G.D., Merrill G.F. Deletion of the Saccharomyces cerevisiae TRR1 gene encoding thioredoxin reductase inhibits p53-dependent reporter gene expression // J. Biol. Chem. 1998. -V. 273. - p. 5431-5434.

218. Peterson J. D., Herzenberg L. A., Vasquez K. and Waltenbaugh C. Glutathione levels in antigen-presenting cells modulate Thl versus Th2 response patterns. // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1998,-N. 95.-p. 3071

219. Pfau J., Schneider J., Archer A., Sentissi J., Leyva F., and Cramton J. Environmental oxygen tension affects phenotype in cultured bone marrow-derived macrophages // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2004. - N. 286. - p. 354-362.

220. Pisetsky D.S. The immunologic properties of DNA // J. Immunol. 1996. - V. 156(2). -p. 421-3.

221. Pisetsky D.S. Immune responses to DNA in normal and aberrant immunity // Immunol. Res. 2000. - V. 22(2-3). - p. 119-26

222. Podczasy J.J., Wei R. Reduction of iodonitrotetrazolium violet by superoxide radicals // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. -V. 150(3). - p. 1294-301.

223. Pricop L., Gokhale J., Redecha P., Ng S., Salmon J. Reactive Oxygen Intermediates Enhance Fcg Receptor Signaling and Amplify Phagocytic Capacity. // J. Immunol. — 1999. -N. 162.-p. 7041-7048.

224. Quinn M.T., Gauss K.A. Structure and regulation of the neutrophil respiratory burst oxidase: comparison with nonphagocyte oxidases // J. Leukoc. Biol. 2004. - V. 76(4). - p. 760-781.

225. Radi R., Beckman J.S. Bush K.M, Freeman B.A. Peroxynitrite-induced membrane lipid peroxidation: the cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide // Arch. Biochem. Biophys. 1991. - V. 288(2). - p. 481 -487.

226. Radi R., Rodriguez M., Castro L., Tcllcri R. Inhibition of mitochondrial electron transport by peroxynitrite // Arch. Biochem. Biophys. 1994. - V. 308(1). - p. 89-95.

227. Raha S., McEachern G.E., Myint A.T., Robinson B.H. Superoxides from mitochondrial complex III: the role of manganese superoxide dismutase // Free Radic. Biol. Med. 2000. -V. 29(2).-p. 170-180.

228. Ramudo L., De Dios I., Yubero S., Vicente S., Manso M.A. ICAM-1 and CD1 lb/CD 18 expression during acute pancreatitis induced by bile-pancreatic duct obstruction: effect of N-acetylcysteine // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2007. - V. 232(6). - 737-743.

229. Rao U.M. Source of superoxide anion radical in aerobic mixtures consisting of NAD(P)H, 5-methylphenazinium methyl sulfate and nitroblue tetrazolium chloride // Free Radic. Biol. Med. 1989. - V. 7(5). - p. 513-9.

230. Ratovitski E. A. Bao C., Quick R. A., McMillan A., Kozlovsky C. Lowenstein C. J. An inducible nitric-oxide synthase (NOS)-associated protein inhibits NOS dimerization and activity // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. - p. 30250-30257

231. Ravi K., Brennan L.A., Levic S., Ross P.A., Black S.M. S-nitrosylation of endothelial nitric oxide synthase is associated with monomcrization and decreased enzyme activity // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2004. - V. 101(8). - p. 2619-2624.

232. Rein M.S., Hill J.A. 32% dextran 70 (Hyskon) inhibits lymphocyte and macrophage function in vitro: a potential new mechanism for adhesion prevention // Fertil. Steril. 1989. -V. 52(6).-p. 953-7.

233. Rezvani K, Mielke S, Ahmadzadeh M, et al. High donor Foxp3-positive regulatory T-cell (TREG) content is associated with a low risk of GVHD following HLA-matched allogeneic stem cell transplantation (SCT) // Blood. 2006. - V. 108(4). - p. 1291-7

234. Rhee P., Wang D., Ruff P., Austin B., DeBraux S., Wolcott K., Burris D., Ling G., Sun L. Human neutrophil activation and increased adhesion by various resuscitation fluids // Crit. Care Med. 2000. - V. 28(1). - p. 74-8.

235. Richards M. K., Marietta M. A. Characterization of neuronal nitric oxide synthase and a C415H mutant, purified from a baculovirus overexpression system // Biochemistry. 1994. -V. 33.-p. 14723-14732

236. Rivier D.A., Trefts P.E., Cook K.A. In vivo isotype regulation of humoral responses to dextran B1355 in BALB/c mice. Double-class IgG3/IgM producers as a function of age // Scand. J. Immunol. 1985. -V. 21(2). - p. 173-81.

237. Robinson J.P. et al. Oxidative metabolism // Current protocols in cytometry. John Wiley & Sons, Ltd, 2005. - p. 1494-1508.

238. Roland C.R., Mangino M.J., Flye M.W. Lanthanide "blockade" of antigen-presenting cells suppresses lymphocyte proliferation by inducing nitric oxide synthesis // J. Surg. Res. -1993.-V. 54(5).-p. 401-10.

239. Rook G.A., Hernandez-Pando R., Lightman S.L. Hormones, peripherally activated prohormones and regulation of the Thl/Th2 balance // Immunol. Today. 1994. - V. 15. - p. 301-303.

240. Roozendaal R., Vellenga E., Postma D.S., De Monchy J.G., Kauffman H.F. Nitric oxide selectively decreases interferon-gamma expression by activated human T lymphocytes via a cGMP-independent mechanism // Immunology. 1999. - V. 98(3). - p. 393-9.

241. Roy S., Sen C.K., Packer L. Determination of cell-cell adhesion in response to oxidants and antioxidants. // Methods in Enzymology: Oxidants and Antioxidants. San Diego, CA: Academic, 1999. - p. 395-401.

242. Rozendaal L., Pals S.T., Gleichmann E., Melief C.J. Persistence of allospecific helper T cells is required for maintaining autoantibody formation in lupus-like graft-versus-host disease. // Clin. Exp. Immunol. 1990. - Vol. 82. - P. 527-32.

243. Rupee R, Petropoulou T, Belohradsky B, Walchner M, et al. Lupus erythematosus turn idus and chronic discoid lupus erythematosus in carriers of X-linked chronic granulomatous disease. // Eur J Dermatol. 2000. - N. 10(3). - p. 184-189.

244. Rutschman R., Lang R., Hesse M., Ihle J.N., Wynn T.A., Murray P.J. Cutting edge: Stat6-dependent substrate depletion regulates nitric oxide production // J. Immunol. 2001. -V. 166(4).-p. 2173-7.

245. Saitoh M., Nishitoh H., Fujii M., Takeda K., Tobiume K., Sawada Y., Kawabata M., Miyazono K., and Ichijo H. Mammalian thioredoxin is a direct inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase (ASK)-l // EMBO J. 1998. -V. 17. - p. 2596-2606.

246. Salgo M.G., Stone K., Squadrito G.L., Battista J.R., Pryor W.A. Peroxynitrite causes DNA nicks in plasmid pBR322 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - V. 210(3). -p. 1025-1030.

247. Sakaguchi S, Setoguchi R, Yagi H, et al. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in self-tolerance and autoimmune disease. Curr Top Microbiol Immunol 2006; 305:51-66.

248. Sakamaki F., Hoffmann H., Miinzing S., Krombach F., Messmer K., Schildberg F.W. Effects of lung preservation solutions on PMN activation in vitro // Transpl. Int. 1999. - V. 12(2).-p. 113-21.

249. Samokyszyn V.M., Thomas C.E., Reif D.W., Saito M., Aust S.D. Release of iron from ferritin and its role in oxygen radical toxicities // Drug Metab. Rev. 1988. - V. 19(3-4). - p. 283-303.

250. Sarih M., Souvannavong V. and Adam A. Nitric oxide synthase induces macrophage death by apoptosis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - V. 191. - p. 503-508

251. Sato T. et all. Fas-Mediated Apoptosome Formation Is Dependent on Reactive Oxygen Species Derived from Mitochondrial Permeability Transition in Jurkat Cells. // J. Immunol. -2004.-N. 173.-p. 285-296

252. Scarlett J.L., Packer M.A., Porteous C.M., Murphy M.P. Alterations to glutathione and nicotinamide nucleotides during the mitochondrial permeability transition induced by peroxynitrite // Biochem. Pharmacol. 1996. -V. 52(7). - p. 1047-1055.

253. Scarlett J.L., Murphy M.P. Release of apoptogenic proteins from the mitochondrial intermembrane space during the mitochondrial permeability transition // FEBS Lett. — 1997. -V. 418(3).-p. 282-286.

254. Schechter A.N., Gladwin M.T. Hemoglobin and the paracrine and endocrine functions of nitric oxide//N. Engl. J. Med. -2003. -V. 348(15). p. 1483-1485.

255. Schmidt K.N., Amstad P., Cerutti P., Baeuerle P.A. The roles of hydrogen peroxide and superoxide as messengers in the activation of transcription factor NF-kappa B // Chem. Biol. 1995.-V. 2(1).-p. 13-22.

256. Schräder M., Fahimi H.D. Mammalian peroxisomes and reactive oxygen species // Histochem. Cell. Biol. 2004. - V. 122(4). - p. 383-393.

257. Schreck R., Albermann K., Baeuerle P.A. Nuclear factor kappa B: an oxidative stress-responsive transcription factor of eukaryotic cells // Free Radic. Res. Commun. 1992. - V. 17.-p. 221-237.

258. Seivittaro V., Boggs S., Mohr S., Lapetina E.G. Peroxynitrite protects RAW 264.7 macrophage from lipopolysaccharide/interferon-gamma-induced cell death // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - V. 241. - p. 37-42

259. Scott M.D., Lubin B.H., Zuo L., Kuypers F.A. Erythrocyte defense against hydrogen peroxide: preeminent importance of catalase // J. Lab. Clin. Med. 1991. -V. 118(1). — p. 716.

260. Shacter E. Quantification and significance of protein oxidation in biological samples // Drug Metab. Rev. 2000. - V. 32(3-4). - p. 307-326.

261. Shapiro B.M. The control of oxidant stress at fertilization // Science. 1991. - V. 252. -p. 533-536.

262. Shearer J.D., Richards J.R., Mills C.D., Caldwell M.D. Differential regulation of macrophage arginine metabolism: a proposed role in wound healing // Am. J. Physiol. -1997.-V. 272(2 Pt l).-p. 181-90.

263. Shen W., Xu X., Ochoa M., Zhao G., Wolin M.S., Hintze T.H. Role of nitric oxide in the regulation of oxygen consumption in conscious dogs // Circ Res. 1994. - V. 75(6). - p. 1086-1095.

264. Shen Y.C., Chen C.F., Chiou W.F. Andrographolide prevents oxygen radical production by human neutrophils: possible mechanism(s) involved in its anti-inflammatory cffect // Br. J. Pharmacol. 2002. - V. 135(2). - p. 399-406.

265. Shlomchik W.D. Antigen presentation in graft-vs-host disease.// Exp.Hematol. 2003. -V.31.-P.1187-1197.

266. Simon A.R., Rai U., Fanburg B.L., Cochran B.H. Activation of the JAK-STAT pathway by reactive oxygen species // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 1998. - V. 275. - p. 1640-1652.

267. Spiecker M. et al. Inhibition of endothelial vascular cell adhesion molecule-1 expression by nitric oxide involves the induction and nuclear translocation of IkBo. // J. Biol. Chem. -1997. V. 272. - p. 30969-30974

268. Squadrito G.L., Pryor W.A. Oxidative chemistry of nitric oxide: the roles of superoxide, peroxynitrite, and carbon dioxide // Free radical biology and medicine. 1998. - Vol. 25. -N. 4/5.-p. 392-403.

269. Stadtman E.R., Oliver C.N. Metal-catalyzed oxidation of proteins. Physiological consequences // J. Biol. Chem. 1991. - V. 266. - p. 2005-2008.

270. Stanton K., Alam H.B., Rhee P., Llorente 0., Kirkpatrick J., Koustova E. Human polymorphonuclear cell death after exposure to resuscitation fluids in vitro: apoptosis versus necrosis // J. Trauma. 2003. - V. 54(6). - p. 1065-74.

271. Stein M., Keshav S., Harris N. Gordon S. Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation // J. Exp. Med. 1992. - V. 176(1). - p. 287-92.

272. Stelmaszynska T., Kukovetz E., Egger G., Schaur R.J. Possible involvement of myeloperoxidase in lipid peroxidation // Int. J. Biochem. 1992. - V. 24(1). - p. 121-8.

273. Stenger S., Donhauser N., Thuring H., Rollinghoff M., Bogdan C. Reactivation of latent leishmaniasis by inhibition of inducible nitric oxide synthase // J. Exp. Med. — 1996. V. 183.-p. 1501-1514

274. Suen Y.K., Fung K.P., Lee C.Y., Kong S.K. Gliotoxin induces apoptosis in cultured macrophages via production of reactive oxygen species and cytochrome c release without mitochondrial depolarization // Free Radic. Res. 2001. - V. 35(1). - p. 1-10.

275. Sun Y., Liu J., Qian F., Xu Q. Nitric oxide inhibits T cell adhesion and migration by down-regulation of betal-integrin expression in immunologically liver-injured mice // Int. Immunopharmacol. 2006. - V. 6(4). - p. 616-26.

276. Sundqvist T. Bovine aortic endothelial cells release hydrogen peroxide // J. Cell. Physiol. 1991.-V. 148(1).-p. 152-156.

277. Suzuki Y.J., Ford G.D. Inhibition of Ca2+-ATPase of vascular smooth muscle sarcoplasmic reticulum by reactive oxygen intermediates // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1991.-V. 261.-p. 568-574.

278. Suzuki T„ Ohno N., Ohshima Y., Yadomae T. Soluble mannan and beta-glucan inhibit the uptake of Malassezia furfur by human monocytic cell line, THP-1 // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1998. - V. 21(3). - p. 223-30.

279. Takekoshi S., Kambayashi Y., Nagata H., Takagi T., Yamamoto Y., Watanabe K. Activation of protein kinase C by oxidized diacylglycerols // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - V. 217. - p. 654-660.

280. Tamura M., Kai T., Tsunawaki S., Lambeth J.D., Kameda K. Direct interaction of actin with p47(phox) of neutrophil NADPH oxidase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. -V. 276(3).-p. 1186-1190.

281. Tanaka A. Nagao S, Nagao R, Kotani S, Sliiba T, Kusumoto S. Stimulation of the reticuloendothelial system of mice by muramyl dipeptide // Infect. Immun. — 1979. V. 24(2). -p. 302-7.

282. Tatoyan A., Giulivi C. Purification and characterization of a nitric-oxide synthase from rat liver mitochondria // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273(18). - p. 11044-8.

283. Taylor-Robinson A.W. Counter-regulation of T helper 1 cell proliferation by nitric oxide and interleukin-2 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - V. 233(1). - p. 14-9.

284. Termeer C.C., Weiss J.M., Schopf E., Vanscheidt W., Simon J.C. The low molecular weight Dextran 40 inhibits the adhesion of T lymphocytes to endothelial cells // Clin. Exp. Immunol. 1998. - V. 114(3). - p. 422-6.

285. Thannickal V.J. Fanburg B.L. Reactive oxygen species in cell signaling // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2000. -N. 279(6). - p. 1005-1028.

286. Thom S.R., Bhopale V.M., Mancini D.J., Milovanova T.N. Actin S-nitrosylation inhibits neutrophil beta2 integrin function // J. Biol. Chem. 2008. - V. 283(16). - p. 10822-34.

287. Thomas H., Maillct F., Lctourneur D., Jozefonvicz J., Kazatchkine M.D. Effect of substituted dextran derivative on complement activation in vivo // Biomaterials. 1995. - V. 16(15).-p. 1163-7.

288. Thomas D.D., Liu X., Kantrow S.P., Lancaster J.R. Jr. The biological lifetime of nitric oxide: implications for the perivascular dynamics of NO and 02 // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. -2001.-V. 98(1).-p. 355-360.

289. Torocsik D., Bardos H., Nagy L., Adany R. Identification of factor XIII-A as a marker of alternative macrophage activation // Cell. Mol. Life. Sci. -2005. -V. 62(18). p. 2132-9.

290. Uller L., Persson C.G., Kallstrom L., Erjefalt J.S. Lung tissue eosinophils may be cleared through luminal entry rather than apoptosis: effects of steroid treatment // Am. J. Rcspir. Crit. Care Med. 2001. - V. 164( 10 Pt 1). - p. 1948-56.

291. Umansky V. et al. Co-stimulatory effect of nitric oxide on endothelial NF-kB implies a physiological self-amplifying mechanism // Eur. J. Immunol. 1998. - V. 28. - p. 22762282

292. Umansky V., Rocha M., Breitkreutz R., Hehner S., Bucur M., Erbe N. Droge W., Ushmorov A. Glutathione is a factor of resistance of Jurkat leukemia cells to nitric oxidemediated apoptosis // J. Cell. Biochem. 2000. - V. 78(4). - p. 578-87.

293. Van Noorden C.J., Butcher R.G. The involvement of superoxide anions in the nitro blue tetrazolium chloride reduction mediated by NADH and plienazine methosulfate // Anal. Biochem.- 1989,-V. 176(1).-p. 170-4.

294. Via C.S., Rus V., Gately M.K., Finkelman F.D. IL-12 stimulates the development of acute graft-versus-host disease in mice that normally would develop chronic, autoimmune graft-versus-host disease. // J. Immunol. 1994. -N. 153. - p. 4040-4047.

295. Videm V., Mollnes T.E. Human complement activation by polygeline and dextran 70 // Scand. J. Immunol. 1994. -V. 39(3). - p. 314-20.

296. Vig M., Srivastava S., Kandpal U., Sade H., Lewis V., Sarin A., George A., Bal V., Durdik J.M., Rath S. Inducible nitric oxide synthase in T cells regulates T cell death and immune memory//J. Clin. Invest. 2004. - V. 113(12).-p. 1734-42.

297. Waddington S.N. Arginase in glomerulonephritis // Kidney Int. 2002. - V. 61(3). - p. 876-81.

298. Waldman M„ Madaio M. P. Pathogenic autoantibodies in lupus nephritis.// Lupus. -2005. Vol.14. - P. 19-24.

299. Wang J., Roderiquez G., Oravecz T., Norcross M.A. Cytokine regulation of human immunodeficiency virus type 1 entry and replication in human monocytes/macrophages through modulation of CCR5 expression // J. Virol. 1998. - V. 72(9). - p. 7642-7.

300. Wanikiat P., Woodward D.F., Armstrong R.A. Investigation of the role of nitric oxide and cyclic GMP in both the activation and inhibition of human neutrophils // Br. J. Pharmacol. 1997. - V. 122(6). - p. 1135-45.

301. Ward C., Chilvers E.R., Lawson M.F., Pryde J.G., Fujihara S., Farrow S.N., Haslett C., Rossi A.G. NF-kappaB activation is a critical regulator of human granulocyte apoptosis in vitro II J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. - p. 4309-4318

302. Watson J, Whitlock C. Effect of a synthetic adjuvant on the induction of primary immune responses in T cell-depleted spleen cultures // J. Immunol. 1978. - V. 121(1). - p. 383-9.

303. Watson R.W., Redmond H. P., Wang J. H., Condron C., Bouchier-IIayes D. Neutrophils undergo apoptosis following ingestion of Escherichia coli. // J. Immunol 1996. —N. 156. -p. 3986-3992.

304. Watson R. Redox Regulation of Neutrophil Apoptosis. // Antioxidants & Redox Signaling. 2002. -N. 4. - p. 97 -104.

305. Wei X.Q. Charles I.G., Smith A., Ure J., Feng G.J., Huang F.P., Xu D., Muller W., Moncada S., Liew F.Y. Altered immune responses in mice lacking inducible nitric oxide synthase // Nature. 1995. - V. 375(6530). - p. 408-11.

306. Weinberg K., Blazar B. R.,Wagner J.E., et al. Factors affecting thymic function after allogeneic stem cell transplantation. // Blood. -2001. -N. 97. -p. 1458-1466.

307. Whisler R.L., Goyette M.A., Grants I.S., Newhouse Y.G. Sublethal levels of oxidant stress stimulate multiple serine/threonine kinases and suppress protein phosphatases in Jurkat T cells // Arch. Biochem. Biophys. 1995. -V. 319. - p. 23-35.

308. Wilmer W.A., Tan L.C., Dickerson J.A., Danne M., Rovin B.H. Interleukin-lbeta induction of mitogen-activated protein kinases in human mesangial cells. Role of oxidation // J. Biol. Chem. 1997. -V. 272. - p. 10877-10881.

309. Wolff S.P., Dean R.T. Fragmentation of proteins by free radicals and its effect on their susceptibility to enzymic hydrolysis // Biochem. J. 1986. - V. 234(2). - p. 399-403.

310. Wu C.W., Chi C.W., Ho C.K., Chien S.L., Liu W.Y., P'eng F.K., Wang S.R. Effect of arginase on splenic killer cell activity in patients with gastric cancer // Dig. Dis. Sei. 1994. -V. 39(5).-p. 1107-12.

311. Wu G., Morris S.M.Jr. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond // Biochem. J. -1998.-V. 336,-p. 1-17

312. Wyatt T.A., Lincoln T.M., Pryzwansky K.B. Regulation of human neutrophil degranulation by LY-83583 and L-arginine: role of cGMP-dependent protein kinase // Am. J. Physiol. 1993,-V. 265(1 Pt l).-p. 201-11.

313. Xia Y., Roman L.J., Masters B.S., Zweier J.L. Inducible nitric-oxide synthase generates superoxide from the reductase domain // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273(35). - p. 22635-9

314. Yu B.P. Cellular defenses against damage from reactive oxygen species // Physiol. Rev. — 1994.-V. 74(1). p. 139-162.

315. Zech B., Köhl R., von Knethen A., Brüne B. Nitric oxide donors inhibit formation of the Apaf-l/caspase-9 apoptosome and activation of caspases // Biochem. J. — 2003. V. 371(Pt 3). - p. 1055-64.

316. Zhang Y., McCormick L.M., Desai S.R., Wu C„ Gilliam A.C. Murine sclerodermatous graft-versus-host disease, a model for human scleroderma: cutaneous cytokines, chemokincs and immune cell activation. // J. Immunol. 2002. ~N. 168. - p. 3088-3098.

317. Zhang Y., Fong C.C., Wong M.S., Tzang C.H., Lai W.P., Fong W.F., Sui S.F., Yang M. Molecular mechanisms of survival and apoptosis in RAW 264.7 macrophages under oxidative stress // Apoptosis. 2005. - V. 10(3). - p. 545-556.

318. Zhou M., Brown E.J. Leukocyte response integrin and integrin-associated protein act as a signal transduction unit in generation of a phagocyte respiratory burst // J. Exp. Med. 1993. -N. 178.-p. 1165.

319. Zhou Y., Lin G., Murtaugh M.P. Interleukin-4 suppresses the expression of macrophage NADPH oxidase heavy chain subunit (gp91-phox). // Biochim. Biophys. Acta. 1995. - V. 1265(1).-p. 40-48.

320. Zimmerli W. Zarth A., Gratwohl A., Speck B. Neutrophil function and pyogenic infections in bone marrow transplant recipients. // Blood. 1991. -N. 77(2). - p. 393-389.