Влияние экзогенного оксида азота на железосодержащие белки тканей органов и крови животных и участие аскорбиновой кислоты в образовании эндогенного оксида азота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, доктор биологических наук Жумабаева, Таасилкан Токтомаматовна

• Жумабаева, Таасилкан Токтомаматовна
• доктор биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации доктор биологических наук Жумабаева, Таасилкан Токтомаматовна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Оксид азота. Образование и роль в биологических системах.

1.1.1. Физико-химические характеристики оксида азота.

1.2.Образование оксида азота в организме. Синтазы оксида азота.

1.2.1. Синтазы оксида азота.

1.2.2. Функции N08.

1.2.3. Синтаза оксида азота в печени.

1.3. Железосодержащие белки и оксид азота.

1.4.Взаимодействие радикалов супероксида и оксида азота.

1.4.1. Биологическое действия пероксинитирита.

1.4.2. Оксид азота и апоптоз.

1.5. Действие цитотоксических активированных макрофагов (ЦАМ) и эндогенного оксида азота на клетки-мишени при их совместной культивации.

1.6. Биологическое действие нитритов и нитратов.

1.6.1. Молекулярные механизмы окисления гемоглобина нитритами и нитратами.

1.6.1.1. Образование оксида азота в процесе окисления гемоглобина нитритом.

1.7. Природа парамагнитных центров в тканях животных.

1.7.1. Парамагнитные ионы металлокомплексов белков.

1.7.2. Структура и спектры ЭПР нитрозильных комплексов НЬ-ТЧО.

ГЛАВА 2. МЕТОДИКА И ТЕХНИКА ЭКСПЕРИМЕНТА.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методика исследования превращений. нитрофуранов и нитроимидазолов в организме животных.

2.3. Совместное действие нитрита натрия и облучения.

2.4. Методика получения форменных элементов крови (ФЭК) и лейкоцитов.

2. 5. Регистрация спектров ЭПР.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ ПАРАМАГНИТНЫХ ЦЕНТРОВ В КРОВИ И ТКАНЯХ ЖИВОТНЫХ ПОД ДЕЙСТВИЕМ НИТРИТА НАТРИЯ.

3.1. Введение.

3.2. Спектры ЭПР тканей органов животных после введения нитрита натрия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние экзогенного оксида азота на железосодержащие белки тканей органов и крови животных и участие аскорбиновой кислоты в образовании эндогенного оксида азота»

5.2. Изменения железосерусодержащих белков митохондрий печени животных под действием нитросоединений.144

5.3. Рибонуклеотидредуктаза (РР, ЕС 1.17.4.1).158

5.4. Оксид азота и цитохром Р-450. 162

5.5. Влияние экзогенного оксида азот на трансферрин крови.169

5.6. Заключение.175

ГЛАВА 6. УЧАСТИЕ АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ В ОБРАЗОВАНИИ ОКСИДА АЗОТА В КЛЕТКАХ ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА (ЛЕЙКОЦИТАХ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ И

ДРУГИХ КЛЕТКАХ).

6.1.Введени е.177

6.2. Форменные элементы крови мышей.184

6.3. Лейкоциты и кровь человека.188

6.4.0бразование N0 в макрофагах.192

6.5. Образование N0 в тканях животных.197

6.6. Клетки Esherichia coli (Е. coli).207

6.7. Обсуждение.217

6.8. Выводы.220

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 221 ВЫВОДЫ 226 ЛИТЕРАТУРА 227

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Вопросы, связанные с продуцированием оксида азота (N0) в организме и механизмы регулирования его являются чрезвычайно актуальным в связи с той ролью, которую играет это соединение в ряде важнейших биохимических процессов в клетках и тканях человека и животных. В последнее десятилетие было установлено, что оксид азота синтезируется в организме тремя изоформами NO-синтаз из L-аргинина и молекулярного кислорода с образованием цитруллина как второго продукта реакции (Ignarro LJ.,1990, Bredt D.S., 1991, Hevel J.M., Marietta M.A., 1992, Moneada S., et al 1991, 1993). В настоящее время известно, что оксид азота оказывает два направления действия в организме. С одной стороны, его считают универсальным регулятором метаболизма тканей и показано, что оксид азота участвует в регулировании давления крови, релаксации гладкой мускулатуры (Radomski M.W., Moneada S. 1993, Furchgott R.F., Zawadzki J.V., 1980, Ванин А.Ф. 1993), в нейрональной сигнализации (Чирков Ю.Ю. и.др.), а также в процессах клеточного развития и дифференцировки (Murad F., et al 1978, Sneddon J.M., et al 1988, Drapier J.-C., 1991, Bredt.D.S., et al 1991, 1992, Denham S., et al 1992, Brown J.F., 1992, Одыванов Л.Р. и.др.). С другой стороны, он играет важную роль в системе клеточного иммунитета ( S. Moneada, et al 1989, Gartwaite J., 1991, Langrehr J.M., et al 1993).

К настоящему времени накоплено большое количество данных, свидетельствующих о важной роли эндогенного оксида азота в регуляции функциональной активности гепатоцитов и ряда опухолевых клеток. В работах разных исследователей показано, что в культивируемых клетках оксид азота подавляет белковый синтез (Tamur S et al 1996). Имеются данные о влиянии оксида азота, продуцируемого цитотоксическими активированными макрофагами, на содержание железа в клетках мишенях, культивируемых совместно с макрофагами, и ингибировании митохондриального дыхания (Granger D.L. and Leninger, А., 1982, Ignarro LJ.,1990,). Однако, данные об ингибирующем влиянии оксида азота на функции митохондрий в опытах in vivo до сих пор отсутствовали.

Известно, что оксид азота может появляться в организме человека и животных не только в результате собственного биосинтеза, но и из экзогенных источников в результате, например, биотрансформации различных нитросоединений, нитритов и нитратов, которые попадают в организм с овощами и фруктами, с пищей и питьевой водой или как лекарственные препараты. Но если изучению механизмов действия синтезируемого в организме оксида азота уделяется огромное внимание, и молекулярные механизмы действия его достаточно хорошо изучены, то о действии экзогенного NO известно очень немного. В основном имеются лишь данные об окислении гемоглобина нитритами и нитратами и об образовании N0 из нитритных ионов и ряда нитросоединений (Ажипа Я.И. 1983, Ванин А.Ф. 1998., Пулатова М.К., Куроптева З.В. 1989., Nitrate Contamination exposure, Consequence, and Control NATO Asi Series G: Ecological Sciences. 1991. V.30. Germany. Ed. By I.Bogardi, R.D.Kuzelka. @ Springer - Verlag Berlin Heidelberg.).

Иммунокомпетентные клетки, такие как макрофаги и ней-трофилы при их активации липополисахаридами (ЛПС) синтезируют оксид азота (Mortenson L.T., 1962., Stuehr D.J., Marietta М.А., et al 1985, 1987, 1988, 1989, Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moneada S., 1987, Ignarro L.J., et al 1987, Furchgott R.F., Vanhoutte P.M., 1989). NO в этих клетках участвует в регуляции NADPH-оксидазной системы и в модуляции иммунного ответа (S. Moneada, et al 1989, Gartwaite J. 1991, Werner-Felmayer G., et al 1991, Bastian N.R. et al 1994, Beridge M.J.1993).

В литературе имеются данные о влиянии оксида азота, продуцируемого цитотоксическими активированными макрофагами (ЦАМ), на содержание железа в клетках и нарушении функционирования железосодержащих белков (Thomas С.Е., et al 1985, 1986, Drapier J.C, et al 1988, 1993, 1997, Reif D.W. et al 1988, 1990, S. Moneada, R.M.J., Higgs. 1993, Kubrina L.N., et al 1993, Stadler et al, 1993, Хаценко ,1998, Voevodskaya N.V., et al, 1999, Bastian N.R., et al 1999, Ding H., Demple B, 2000). Было установлено в опытах по совместной культивации клеточных культур, что оксид азота, продуцируемый ЦАМ, приводит к гибели культивируемых совместно с ними клеток (клеток лейкемии, гепатоцитов), нарушая функционирование железосерных ферментов митохондрий и ингибируя биосинтез белков и ДНК (Hibbs J.B., Jr., et al 1972, 1980, 1990, Ruco L.P., et al 1978, 1982, 1983, Drapier J.C., et al 1988, 1993, 1997, Reif D.W., et al 1988,1990, Lancaster J.R., et al. 1993, Ванин А.Ф. 1994).

Но все эти данные были получены в опытах in vitro, в исследованиях на клеточном уровне. Они не дают ответа на вопрос, что же происходит на самом деле в организме. Поэтому большой интерес представляют работы по изучению молекулярных механизмов действия оксида азота, выполненные в опытах in vivo. Исходя из этого в настоящей работе впервые в опытах на животных проведено методом ЭПР систематическое исследование изменений, наблюдаемых в тканях органов и крови животных, в результате действия оксида азота.

Вторая часть работы посвящена чрезвычайно важной проблеме, связанной с выяснением функциональной роли аскорбиновой кислоты в образовании оксида азота в иммунокомпетентных клетках. Исследование роли аскорбиновой кислоты (АК) в организме животных и человека вызывает неослабевающий интерес в течение длительного времени, практически с момента открытия ее в 30-е годы прошлого столетия. В настоящее время известно, что помимо противоцинготного действия, АК оказывает влияние на ряд важных биохимических процессов в организме животных и человека, таких как синтез коллагена и проколлагена, моноокси-геназные реакции гидроксилирования в мозге. Известно, что АК проявляет антиоксидантное действие и защищает мембраны и другие клеточные системы от повреждающего действия кислородных радикалов, ингибирует образование нитрозоаминов [Burns J., et al. 1987, Kyrtopoulos S.A., 1991, May J.M. 1999, Meister A. 1994]. Тем не менее, полагают, что известные свойства АК не могут объяснить те положительные эффекты, которые наблюдаются при ее использовании в медицине для профилактики и лечения многих патологических состояний.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение молекулярных механизмов действия оксида азота, продуцируемого в организме в результате восстановительных превращений нитрита натрия, ряда 5-нитрофуранов и нитроимидазолов на железосодержащие белки тканей органов и крови животных, а также выяснение роли аскорбиновой кислоты в функционировании лейкоцитов и макрофагов животных и человека.

Цель работы определила следующие задачи:

1. Провести методом ЭПР систематическое исследование действия оксида азота из экзогенных источников на функционирование железосерусодержащих ферментов дыхательной цепи митохондрий печени.

2. Установить влияние экзогенного оксида азота на цитохром Р-450 эндоплазматического ретикулума в тканях печени животных.

3. Изучить влияние экзогенного оксида азота на функционирование гемоглобина и трансферрина крови животных.

4. Изучить влияние общего у-облучения животных на ткани органов при совместном действии с нитритом натрия как источником экзогенного оксида азота.

5. Получить данные о функциональной роли аскорбиновой кислоты (АК) в лейкоцитах крови человека и животных в продуцировании оксида азота.

6. Установить, влияет ли АК на образование оксида азота в тканях печени, мозга и сердца животных.

Научная новизна полученных результатов. Данная работа является фундаментальным научным исследованием, в котором впервые в опытах in vivo проведено методом ЭПР систематическое исследование изменений, наблюдаемых в тканях органов и крови животных, в результате действия экзогенного оксида азота, продуцируемого нитритом натрия и рядом нитросоединений: нитрофуранов и нитроимидазолов, - в результате восстановительных превращений их в организме животных.

Впервые в опытах in vivo показано, что оксид азота, продуцируемый нитросоединениями в организме животных вызывает:

1) ингибирование НАДН-дегидрогеназного комплекса дыхательной цепи митохондрий печени (центры Nl-b);

2) ингибирование рибонуклеотидредуктазы, ключевого фермента синтеза предшественников ДНК, что может приводить к ингибированию синтеза ДНК;

3) ингибирование цитохрома Р-450;

4) снижение железо-транспортной функции трансферрина;

5) образование нитрозильных комплексов Гем-NO и МетНЬ приводит к снижению функционального гемоглобина и нарушению транспорта кислорода;

Впервые показано, что аскорбиновая кислота участвует в образовании оксида азота в лейкоцитах человека и животных, в клетках мозга, сердца и печени животных, а также в клетках E.coli. Предполагается, что участие аскорбиновой кислоты в образовании оксида азота является одной из наиболее важных функций АК в иммунокомпотентных клетках человека и животных.

Научно-практическая значимость. Полученные в работе новые данные вносят вклад в понимание молекулярных механизмов действия экзогенного оксида азота в организме животных, углубляют знание о молекулярных механизмах действия нитросоединений. Данные об образовании оксида азота в лейкоцитах под действием АК являются приоритетными и имеют прямое научнопрактическое значение, так как открывают новый этап в исследованиях АК в связи с использованием ее в медицинской практике для повышения иммунного статуса организма.

В целом диссертация определяет новое направление, связанное с изучением последствий воздействия на человека и животных широко используемых в повседневной жизни соединений, которые при попадании в организм сами становятся источниками оксида азота или опосредованно приводят к образованию его клетками.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Установлено, что оксид азота, продуцируемый в организме животных из нитросоединений, оказывает ингибирующее действие на железосерные ферменты (центры N-lb) дыхательной цепи митохондрий печени.

2. Показано, что экзогенный оксид азота взаимодействует с цитохромом Р-450 эндоплазматического ретикулума тканей печени, что приводит к ингибированию этого фермента.

3. Показано, что экзогенный оксид азота вызывает образование нитрозильных комплексов Гем-NO, что приводит к убыли функционального гемоглобина в крови.

4. Установлено, что действие оксида азота приводит к потере атомов железа железо-транспортным белком крови -трансферрином.

5. Установлено, что под действием аскорбиновой кислоты наблюдается образование оксида азота в лейкоцитах человека и животных, перитонеальных макрофагах мышей и клетках E.coli.

Апробация работы. Материалы диссертации представлялись и обсуждались: на XIY Ежегодной конференции

Европейского общества по мутагенам внешней среды (Москва, 1984); на Всесоюзном симпозиуме «Магнитный резонанс в биологии и медицине» (Звенигород, 1985); на XIX Ежегодном совещании европейских обществ радиобиологов (Прага, 1985); на Всесоюзной конференции «Модификация радиочувствительности в экспериментальных условиях» (Фрунзе, 1986); на Всесоюзном совещании «Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей» (Черноголовка, 1987); на Рабочем совещании «Биофизика рака» (Москва, 1987); на УН Всесоюзной конференции «Магнитный резонанс в биологии и медицине» (Черноголовка, 1989); на I Всесоюзном радиобиологическом съезде (Пущино, 1989); на YIII Всесоюзной конференции «Магнитный резонанс в биологии и медицине» (Черноголовка, 1990); на Рабочем совещании по исследованию механизма радиационно-индуцированного мутагенеза и репарации ДНК (Дубна, 1990); на II Радиобиологическом съезде (Киев, 1993); на IX Конференции «Магнитный резонанс в биологии и химии» (Москва, 1996); на Научно-практической конференции ЖАГУ (Джалал-Абад, 1997); на конференции «Внутренная сигнализация: пептиды и оксид азота» (Минск, 1998); на II Съезде биофизиков (Москва, 1999); на Международной конференции «Технологии и перспективы современного инженерного образования, науки и производства» (Бишкек, 1999); на Международной конференции «Магнитный резонанс в химии и биологии», (г. Звенигород 2001).

Материалы диссертации докладывались также на семинарах и научных конференциях ИБХФ РАН и ОшГУ.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Жумабаева, Таасилкан Токтомаматовна

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено систематическое исследование действия экзогенного оксида азота, возникающего в организме животных при восстановительных превращениях введенных нит-росоединений, на ряд железосодержащих белков тканей органов и крови животных в опытах in vivo и показано, что:

- Оксид азота ингибирует железосерные центры N-16 НАДН-дегидрогеназного комплекса дыхательной цепи митохондрий в тканях печени.

- Установлено, что появление в крови экзогенного оксида азота нарушает функционирование железотранспортно-го белка крови трансферрина, вызывая потерю белком ионов железа.

- Оксид азота вызывает ингибирование цитохрома Р-450 в печени животных.

Действие оксида азота приводит к ингибированию РР, ключевого фермента в синтезе ДНК. 2. Подтверждено, что введение нитросоединений, приводящих к продуцированию в организме животных оксида азота, вызывает образование нитрозильных комплексов гемоглобина Hb-NO и MetHb, что свидетельствует о снижении уровня функционального гемоглобина крови.

227

3. Показано, что облучение животных на фоне введенного нитрита натрия приводит к усилению эффектов, вызванных отдельно введением нитрита натрия, что особенно выражено по таким показателям, как: а) увеличение содержания нитрозильных комплексов Гем

N0; б) увеличение содержания МеШЬ в крови; в) усиление степени ингибирования системы гидроксилирования эндоплазматического ретикулума с участием цитохрома Р

450.

4. Впервые показано, что АК вызывает образование оксида азота в лейкоцитах человека и перитонеальных макрофагах мышей. Возможно, что этот эффект играет основную роль в стимулировании АК иммунной системы человека.

5. Получены также данные об образовании оксида азота под действием АК в тканях печени, почек, сердца, головного мозга и клетках Е.соН. Предполагается, что действие АК связано с индуцированием синтеза оксида азота в лейкоцитах и макрофагах по известному Ь - аргининзависимому пути с участием инду-цибельной N0 - синтазы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Последнее десятилетие связано с бурным развитием исследований по оксиду азота, его синтезу различными клетками и тканями, его участию в различных физиологических функциях в организме животных и человека. В последние годы появились работы о возможных повреждающих действиях синтезируемого клетками оксида азота. Но основная масса исследований проводилась и проводится на клеточном уровне. Что же происходит на самом деле в организме - часто остается загадкой. Поэтому большой интерес представляют работы по изучению молекулярных механизмов действия оксида азота, выполненные в опытах in vivo.

В настоящей работе впервые в опытах на животных проведено методом ЭПР систематическое исследование изменений, наблюдаемых в тканях органов и крови животных, в результате действия оксида азота. Использован оксид азота, продуцируемый нитритом натрия и рядом нитросоединений - нитрофуранов и нитроимидазолов - в результате восстановительных превращений их в организме животных. Образование оксида азота при биотрансформации этих соединений было установлено ранее в работах Куроптевой З.В., Пулатовой М.К., Ванина А.Ф. и др. Кроме того, было уже известно в течение многих лет, что нитрит натрия также способен образовывать NO, о чем свидетельствовало появление НК Гем-NO и ЖСЦ-NO, возникающих после введения нитрита натрия в крови и тканях животных (Ванин А.Ф., Ажипа Я.И., Реутов В.П., Каюшин Л.П.). Это оксид азота, образующийся из экзогенных источников и совершенно не связанный с образованием NO в организме естественным L-аргинин зависимым путем.

В настоящей работе впервые в опытах на животных показано, что оксид азота, продуцируемый нитросоединениями в организме, оказывает действие на те же важнейшие клеточные функции - биосинтез белков и ДНК, которые были установлены в опытах in vitro при совместной культивации продуцирующих оксид азота макрофагов с клетками - мишенями. Нами показано на большом количестве исследованных нитросоединений, что продуцируемый этими соединениями оксид азота вызывает ингибирование НАДН-дегидрогеназного комплекса (центры N-lb) дыхательной цепи митохондрий печени. Ингибирование дыхательной цепи митохондрий приводит к нарушению энергообеспечения клеток, что вызывает нарушение биосинтеза белков и при длительном ингибировании - гибель клеток. Установленный в опытах in vivo эффект ингибирования дыхательной цепи очень важен, так как подтверждает полученные в опытах на клетках эффекты блокирования клеточного дыхания, вызываемые активированными макрофагами [115].

Наблюдаемое под действием нитроимидазолов, снижение интенсивности сигнала ЭПР рибонуклеотидредуктазы, свидетельствовало об ингибировании этого фермента, играющего ключевую роль в синтезе предшественников ДНК (гл. 5.2.).

Ингибирование РР будет приводить к ингибированию синтеза ДНК [Elford H.L. 1972, Пулатова М.К. 1986, 1988,1990].

Кроме того, в работе установлено действие оксида азота и на ряд других железосодержащих ферментов - это ингибирование цитохрома Р-450, это снижение железо-транспортной функции трансферрина.

Способность печени метаболизировать разнообразные лекарственные соединения, токсины, канцерогены и различные продукты метаболизма определяется активностью гем-содержащих белков типа цитохрома Р-450. В опытах in vitro было показано, что активность цитохрома Р-450 в гепатоцитах ослабляется при их совместном культивировании с клетками Купфера, продуцирующими N0 после их стимуляции цитокинами [77]. Полученные в работе данные в опытах in vivo и данные литературы свидетельствуют о том, что N0 как экзогенного, так и эндогенного происхождения способен влиять на активность этой важной ферментной системы. Эта способность и определяет, очевидно, наблюдаемое в клинике изменения метаболизма ряда лекарственных и токсических соединений в печени при некоторых системных воспалительных процессах и дисфункции печени.

В заключение следует отметить, что представленные в работе данные свидетельствуют, что N0 из экзогенных источников может влиять на важные биохимические процессы в организме, протекающие с участием железосодержащих белков. Причем, если N0, продуцируемое в организме из L-аргинина, считают одним из основных и важнейших регуляторов физиологических функций в организме человека и животных, то NO из экзогенных источников, вероятно, будет нарушать действие этого естественного регулятора. К каким последствиям это приведет -еще предстоит выяснить, но подчеркнем, что влияние экзогенного N0 может быть очень существенным. Так, оценка появления в тканях млекопитающих N0 из нитрита натрия, превращения >Ю2" в N0 при участии ферментных систем, проведенная В.П.Реутовым и соавторами, показали, что ионы N02* могут давать большой вклад в образование N0, чем N0 - синтазный путь образования N0 из Ь-аргинина. Аналогичные данные были получены в работе [52,42,69,40,334], где было показано, что при гипоксии в миокарде и в кислой среде в желудке, в ротовой полости, слюне образование оксида азота осуществляется более активно из ионов N02", чем из Ь-аргинина (авторы назвали этот процесс неферментативным синтезом N0). Хотя имеются и другие данные, так например, в работах [26, 104,105] показано, что утилизация Ь-аргинина при гипоксии также резко усиливается.

Полученные в работе данные показали, что широко используемый в медицине витамин С - аскорбиновая кислота непосредственно участвует в реакции, запускающей образование оксида азота в ряде клеток. То, что продуцируемый ЦАМ оксид азота является цитотоксичным по отношению к опухолевым, бактериальным и другим видам клеток, является теперь уже хорошо известным фактом, описанным в литературе. АК, вызывая продуцирование N0 в лейкоцитах и макрофагах, будет также способствовать поражению опухолевых, бактериальных клеток и других патогенов и таким образом АК может участвовать в осуществлении иммунного контроля в крови и тканях животных и человека.

О связи иммунной системы животных с АК, свидетельствует тот факт, что при неблагоприятных воздействиях у животных сразу же повышается синтез АК, т.е. потребность в этом витамине возрастает в несколько раз.

То, что АК способна поддерживать иммунную систему организма человека, известно уже в течение многих лет. Особенно эффективным оказалось использование АК в профилактике и борьбе с простудными заболеваниями. Но механизм действия АК и ее участия в антибактериальном действии не был известен до сих пор. Мы полагаем, что установленный нами эффект продуцирования оксида азота под действием АК является основным в наблюдаемом на практике профилактическом и лечебном действии этого соединения, по крайней мере, при простудных заболеваниях.

Механизм действия АК в процессе образования оксида азота в клетках пока неясен. Но на основании полученных нами данных можно предположить два возможных варианта ее участия в известном пути образования оксида азота с участием ЫО-синтазы из Ь- аргинина. Во-первых, АК может играть ту же роль, что и тетрагидробиоптерин (ВНД то есть служить донором электронов на участке связывания ВН4. К тому же имеющиеся данные о роли ВН4 в функционировании Ж)-синтазы не объясняют абсолютной потребности в ВН4 для синтеза N0 и цитруллина. Но считают вероятным прямое участие ВНЦ в качестве редокс-активного кофактора [335, 336].

Во-вторых, АК может принимать участие в наработке субстратов ЫО-синтазы, в частности, НАДФН и ВН4. Второе предположение основано на имеющихся в литературе данных об увеличении содержания НАДФН под действием АК и о необходимом участии в поддержании ВН4 в восстановленном состоянии. АК необходима, чтобы предотвратить необратимое окисление ВН4 в дигидробиоптерин [333].

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Жумабаева, Таасилкан Токтомаматовна, 2001 год

1. Пулатова М.К., Рихирева Г.Т., Куроптева З.В. ЭПР в молекулярной радиобиологии//М.: Энергоатомиздат.1989. 232с.

2. Murad F., Mittal С.К., Arnold W.P., Katsuki S., Kimura H. Guanilate cyclase: activation by azide, nitro compounds, nitric oxide, and hydroxil radical and inhibition by hemoglobin and myoglobin. // Adv. Cyclic Nucleotide Res. 1978. V.9. P.145-158.

3. Moncada, S., Palmer, R.M.J., Higgs, E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. // Pharmacol. Rev., 1991. V.43.P.109-142.

4. Гимельбранд A.A. Мобилизация внутриклеточного кальция: как дойти другим путем? // Биохимия. 1994. Т.59. №5. С.748-749.

5. Vanin, А.Р. Endothelium-derived relaxing factor is a ni-trozyl iron complex with thiol ligands // FEBS Lett. 1991. V.289. P.1-3.

6. Tamir S., Burney. S., Tannenbaum S. DNA damage by nitric oxide. // Chem.Res.Toxicology. 1996. V.9. P.821-827.

7. Vedernikova Yu. P., Mordvintcev P.I., Malenkova X.V., Vanin A.F. Endothelium- derived relaxing factor is not identical to nitric oxide. // Nitric oxide from L-arginine: a bioregulatory system. Amsterdam. Excerpta medica. 1990. P.373-377.

8. Hibbs J.D., Taintor R.R., Vavrin Z. et. al // Nitric oxide from L-arginine: a bioregulatory system. Amsterdam: Exerpta medica. 1990. P. 189-222.

9. Hibbs J.D., Taintor R.r., Vavrin Z. Macrophage cytotoxicity: role for L-arginine deiminase and imido nitrogen oxidation to nitrite. // Sciences. 1987. V.235, P.478-486.

10. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arteial muscle by acetylcholine. // Nature. 1980. V.288. P.373-376.

11. Kerwin J.F., Jr, Lancaster J.R., Jr, Feldman P.L. Nitric oxide: A new paradigm for second messengers. // J. Med. Chemistry. 1995. V.38. N22. P.4343.

12. Furchgott R.F.,Vanhoute P.M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. // FASEB J. 1989. V.3, P.2007-2018.

13. Abu-Soud H.M., Stuehr D.J. Nitric oxide synthases reveal a role for calmodulin in controlling electron transfer // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. V.90. P.10769-10772.

14. Четверин А.Б., Спирин A.C. Биоэнергетика и синтез белка. // Успехи биологической химии. 1983. Т.24. С.3-38.

15. Чирков Ю.Ю., Тыщук И.А., Северина И.С. Условия активации гуанилатциклазы тромбоцитов человека. // Биохимия. 1988. Т.53. №9. С.1520-1526.

16. Хочачка П., Сомеро ДЖ. Стратегия Биохимической адаптации. М.: Мир, 1977. 398 с.

17. Wemer-Felmayer G., Werner E.R., Fuchs D. On multiple forms of nitric oxide synthase and their occurence in human cells.// Res. Immunol. 1991. V.142. P.555-561.

18. Radomsky M.W., Palmer R.M.J., Moncada S. Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular en-dotelium. // Lancet ii: 1987. P.1057-1058.

19. Radomsky M.W., Palmer R.M.J., Moncada S. The role of nitric oxide and cGMP in platelet adhesion to vascular endotelium. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987. V.148. P. 1482-1489.

20. Одыванов Л.Р., Сосунов А.А., Гатчев Я., Цервос-Наварро Дж. Окись азота (N0) в нервной системе // Успехи современной биологии. 1977. Т.117. С.374-389.

21. Sneddon, J.M., Vane, J.R. Endothelium-derived relaxing factor reduces platelet adhesion to bovine endothelial cells // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988. V.85. P.2800-2804.

22. Drapier, J.-C., & Hibbs J.B., Jr Murine cytoxic activated macrophages inhibit aconitase in tumor cells. Inhibition involves the iron-sulfur prosthetic group and is reversible // J. Clin. Invest. 1986. V.78. P.790-797.

23. Меньшикова Е.Б., Зенков H.K. Окислительный стресс при воспалении. // Успехи современной биологии. 1997. Т.117. С.155-171.

24. Kaplan S., Lancaster J., Basford R., Simmons R. Effect of nitric oxide on staphylococcal killing and interactive effect with superoxide. // Infect. Immunology. 1996. V.64. P.69-76.

25. Sriskandan S., Evans T.J., Cohen .J. Bacterial superantigen induced human lymphocyte responses are nitric oxide dependent and mediated by IL -12 and IFN - gamma. // J. Immunology. 1996. V.156. P. 2430-2435.

26. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих. // Успехи биологической химии. 1995. Т.35. С. 189-228.

27. Ignarro L.J. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide. // Annual reviews of Pharmacology and Toxicology. 1990.V.30, p.535-560.

28. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. //Nature. 1989. V. 327, p. 524-525.

29. Белушкина Н.Н., Григорьев Н.Б., Северина И.С. Инги-бирование агрегации тромбоцитов человека новым классом активаторов растворимой гуанилатциклазы, генерирующих оксид азота//Биохимия. 1994. Т.59. №11. С.1689-1697.

30. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота. // Биохимия. 1998. Т.63. в.7. С.939-947.

31. Турин А.В. Функциональная роль оксида азота в центральной нервной системе. // Успехи физиологических наук. 1997. Т.28. №1. С.53-60.

32. Sato К., Akaike Т., Suga М. et al. Generation of free radicals from neocarzinostation mediated by NADPH/cytochrome P-450 reductase via activation of enediyne chromophore // Biochem. And Biophys. Res. Commun. 1994. V.205. N3. P.l716-1723.

33. Kelm M., Schrader J. Comparision of nitric oxide formation in cultured endothelial cells and isolated guinea-pig hearts. // Nitric oxide from L-arginine: a bioregulatory system. Amsterdam: Ex-cerpta medica, 1990. P.47-53.

34. Lewis M.J., Collins P., Lang D. Endothelium-derived relaxing factor, calcium and inositol phosphates. // Biochem. Soc. Trans. 1988. V. 16. N4. P.486-488.

35. Zang D., Murrell G.A.C. Nitric oxide in arthritis. // Free Radical Biology & Medicine. 1998. V.24. N9. P. 1511-1519.

36. Gartwaite J. Nitric oxide synthesis linked to activation of excitatory neurotransmitter recoptors in the brain. // Nitric oxide from L-arginine: a bioregulatory system. Amsterdam. Excerpta medica. 1990. P.l55-158.

37. Манухина Е.Б., Покидышева Д.А., Голубева Л.Ю. Защитный эффект ингибитора NO-синтазы при тепловом шоке // Изв. РАН серия биологическая, 1996. №5. С.583-588.

38. Pearson Р.К., Vanhoutte P.M. Vasodilator and vasoconstrictor substances produced by the endothelium // Rev. Physiol. Bio-chem. and Pharmacol. 1993. V.122. P. 1-67.

39. Lockette W., Otsuka Y., Carretero О. The loss of endo-thelium-dependent vascular relaxation in hypertension. // Hypertension. 1986. V.8. (Suppl. 11): P.l 1-61-66.

40. Weitzberg E., Rudehill A., Alving K., Lundberg J.M. Nitric oxide inhalation selectively attenuates pulmonary hypertension and arterial hypoxia in porcine endotoxin shock.// Acta Physiol. Scand. 1991. V.143. P.451-452.

41. Сайфутдинов P.Г. Окружающая среда и здоровье человека. Иркутск, 1990. Т.З. С.406-411.

42. Zweier J.L., Wang P., Kuppusamy P. Direct measurement of nitric oxide generation in the ischemic heart using electron paramagnetic resonance spectroscopy. // J. Biol. Chem. 1995. V.270. P.304-307.

43. Pronai L., Ichimori K., Nozaki H., Nakasawa H., et al. Investigation of the existence and biological role of L-arginine/nitric oxide pathway in human platelets by spin-trapping/EPR studies. // Eu-rop. J. Biochem. 1991. V.202. P.923-930.

44. Ажипа Я.И. Электронно-парамагнитный резонанс в медико-биологических исследованиях // Итоги науки и техники. Тер. Биофизика. 1979. Т.12. Т. 188.

45. Ажипа Я.И. Медико-биологические аспекты применения метода электронного парамагнитного резонанса. М.: Наука 1983.

46. Stuehr D.J. Marietta М.А. Induction of nitrit/nitrate synthesis in murine macrophages by BCG infection, lymphokines, inter-feron-y.//J.Immunol. 1987. V. N 139. P.518-525.

47. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке. // Биохимия. 1998. Т. бЗ.в.7. С.1007-1019.

48. Thomsen L.L., Miles D.W. Role of nitric oxide in tumor progression: Lessons from human tumors. // Cancer. Met. Rev. 1998. V.17. N3. P.107-118.

49. Doi K., Akaike Т., Horie H. et al. Excessive production of nitric oxide in rat solid tumor and its implication in rapid tumor growth. // Cancer Suppl. 1996. V.77. N8. P.1598-1604.

50. Yim Ch,-Y., McGregor J.R., Kwon O.D. Nitric oxide synthesis contributes to IL-2 induced antitumor responses against intraperitoneal Meth A tumor // J.Jmmunol. 1995. Y.155. P.4382-4390.

51. Stuehr D. J., Marietta M.A. Synthesis of nitrite and nitrate in Murine macrophag cell lines.// Cancer Res., 1987 .V.47, №21, P.5590-5594.

52. Green L.C., Wagner D.A., Glogowski J. et al. // Analysisтof nitrate, nitrite and 15 N.nitSte in biological fluids. // Anal. Biochem. 1982. V.126. P.131-138.

53. Zhang J., Dawson V.L. Dawson T.M., Snyder S.H. Nitric oxide activation of poly (ADP-Ribose) synthetase in neurotoxicity // Science. 1994. V.263. P.587-589.

54. Bredt D.S., Snyder S.H. Nitric oxide mediates glutamate-linked enhancement of cGMP levels in the cerebellum. // Proc.Natl.Acad. Sci. USA 1989. V.86. P.9030-9033.

55. Bredt P.S., Snyder S.Y. Nitric oxide, a novel neuronal messenger // Neuron. 1992. V.8. P. 3-11.

56. Szabo C., Zingarelli В., Salsman A.L. Rol of Poly-ADP Ribosyltransferase activation in the vascular contractile and energetic failure elicited by exogenous and endogenous nitric oxide and perox-initrite. // Circulation Res.1996. V.78. P.1051-1063.

57. Brune В., Lapetina E.G. Activation of a cytosolic ADP-ribosyltansferase by nitric oxide-generating agents. // J. Biol. Chem. 1989. V.264. P.8455-8458.

58. Dawson V.L., Dawson T.M., London E.D. et al. Nitric oxide mediates glutamate neurotoxicity in primary cortical cultures. // Proc.Natl.Acad. Sci. USA 1991. V.88. P.6368-6371.

59. Vincent S.R. Nitric oxide: a radical neurotransmitter in the central nervous system // Progress in Neurobiol. 1994. V.42. P.129-160.

60. Манухина Е.Б., Покидышева Д.А., Маленюк Е.Б., Малышев И.Ю., Ванин А.Ф. Защитный эффект окиси азота при тепловом шоке // Изв. РАН. Сер. биол. 1997. №1. С.54-58.

61. Дьяконова Т.Л., Реутов В.П. Нитриты блокируют Са-зависимое привыкание нейронов на уровне электровозбудимой мембраны: возможная роль окиси азота // Вопросы мед. Химии. 1994. Т.40. №6. С.20-25.

62. Калиниченко С.Г., Охотин В.Е., Мотавкин П.А. NO-ергическая функция клеток люгаро и Гольджи коры мозжечка кролика//Цитология. 1997. Т.39. №2/3. СД61-165.

63. Forstermann U., Gorsky L.D., Pollock J.S et al. Regional distirbution of EDRE/NO-synthesizing enzyme(s) in rat brain // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1990. V.168. P.727-732.

64. Gartwaite, J. Glutamate, nitric oxide and cell-cell signaling in the nervous system. // Trends Neurosci. 1991. V.14. N2. P.60-67.

65. Башкатова В.Г., Раевский K.C. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата. // Биохимия. 1998. Т.63. В.7. С.1020-1028.

66. Koch М.А., Hasser Е.М., Schadt Y.C. Influence of nitric oxide on the hemodynamic response to hemorrhage in conscious rabbits.// Amer. J. Physiol. 1995. V.37. P.R171.

67. Thiemermann C., Vane J. Inhibition of nitric oxide synthesis reduces the hypotension induced by bacterial lipopolyaccharides in the rat in vivo // Eur. J. Pharmacol. 1990. V.182. P.591.

68. Меерсон Ф.З., Манухина Е.Б., Лапшин A.B. Соотношение эндотелий зависимого расслабления аорты и артериального давления крыси при инфаркте миокарде // Бюлл. Эксперим. Биол. и мед. 1989. Т. 168. N7. С.21.

69. Zweier J.L., Samouilov A., Kupposamy P. Non-enzymatic nitric oxide synthesis in biological systems // Biochim. Biophys. Acta 1999. V.1411. P.250-262.

70. Венулет Ж., Ван-Эттен P. // Химия нитро- и нитрозог-рупп М.: Мир. 1973. Т.2. С. 156-220.

71. Palmer R.M.J., Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesis nitric oxide from L-arginine.// Nature. 1988. V.133. P.664-666.

72. Moncada S., Higgs E.A. The L-arginine-nitric oxide pathway.// N. Engl. J. Med. 1993. V.329. P.2002-2012.

73. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.//Nature. 1987. V.327. P.524-526.

74. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: A pathway for the regulation of cell function and communication. // Biochem. Pharm., 1989. V. 38. P. 1709-1715.

75. Marietta M. A., Yoon P. S., Iyengar R., Leaf C.D., Wish-nok J.S. Macrophage oxidation of L-arginine to nitrite and nitrate: nitric oxide is an intermediate.// Biochemistry, 1988. V.27 № 24. P. 8706-8711.

76. MacMicking J., Xie Q.-w., Nathan C. Nitric oxide and macrophage function. //Annu. Rev. Immunol. 1997. V.15. P.323-350.

77. Mulsch A., Mordvintcev P., Vanin A.F., Busse R. The potent vasodilating and guanylyl cyclase activating dinitrozyl-iron (11) complex is stored in a protein-bound form in vascular tissue and is released by thiols // FEBS Lett. 1991. V.294. P.252-256.

78. Bastian N.R., Yim C.-Y., Hibbs J.B., Jr., Samlowski W.E. Induction of iron derived EPR signals in murine cancers by nitric oxide/ Evidence for multiple intracellular targets // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. N7. P. 5127-5131.

79. Beckman J.S. The Physiological and Pathological chemistry of nitric oxide. // Nitric oxide, Principles and Actions., (ed. J.Lancaster, Jr.,) Ac. Press, Inc. San Diego, CA, USA. 1996. P. 1-82.

80. Ильницкий А.П., Королев А.А., Худолей В.В. Канцерогенные вещества в водной среде. М.: Наука. 1993. 322 с.

81. Рубенчик Б.Л., Костюковский Я.Л., Меламед Д.Б. Экология и рак. Киев.: Наук. Думка. 1985. С. 145-167.

82. Рубенчик Б.Л., Костюковский Я.Л., Меламед Д.Б. Образование канцерогенных нитрозосоединений в природе и в организме // Успехи современ. Биологии. 1990. Т.109. №3. С. 393-407.

83. Mirvish S.S. Formation of N-nitrozo compounds: chemistry, kinetics and in vivo occurence. // Toxicol.Appl. Pharmacol. 1975. V.31.P.325.

84. Rhodes P.M., Leone A.M., Francis P.L. et al The L-arginine: Nitric oxide pathway is the major source of plasma nitrite in fasted humans // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. V.209. P.590-596.

85. Forman D., Al-Dabbagh S., Doll R. Nitrates, nitites and gastric cancer in Great Britain. //Nature. 1985. V.313.P.620-625.

86. Fujii H., Berliner L.J. Nitric oxide: prospects and perspectives of in vivo detection by L-band EPR spectroscopy. // Phys. Med. Biol. 1998. V.43. P.1949-1956.

87. Kuropteva Z.V., Yushmanov V.E., Jurxzyk M.U. et <2 1al.ESR and P NMR study of metabolic changes in mouse tumor and liver after combined misonidazole and irradiation treatment. // Applied Magnetic Resonance. 1991. V.2. P.495-510.

88. Шубин В.E., Куроптева З.В. Исследование методом ЭПР образования окиси азота при восстановлении нитрофуранов и нитроимидазолов. I. Растворы гемоглобина // Studio biophysical. 1983. V.97. P.157-164.

89. Куроптева З.В., Пулатова М.К. ЭПР исследование молекулярного механизма действия производных 5-нитрофурана на клетку // В сб. тезисов Всесоюзного симпозиума «Магнитный резонанс в биологии и медицине», Звенигород, 19-22 марта 1981г. с.11-12.

90. Matson D.L., Maeda C,Y., Bachman T.P., Cowley A.W. Inducible nitric oxide synthase and blood pressure. // Hypertension. 1998. V.31.N.1. P.15-20.

91. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., Микоян В.Д. и др. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы. М., 1996. С.213.

92. Пименова В.И., Жукова Г.Ф., Архипов Г.Н. Содержание канцерогенных нитрозосоединений в пищевых продуктах. // Вопр. питания. 1985. №3. С.66-70.

93. Mitsuhata Н., Takcuchi Н., Saitoh J. et al An inhibitor of nitric oxide synthase, NM -nitro-L-arginine methyl ester, attenuates hypetension but dols not improve cardiac depression in anaphylaxis in dogs. // Shock. 1995. V.3. P.447.

94. Hebel J.M., Marietta M.A. Macrophage nitric oxide synthase: relationship between enzyme-bound tetrahydrobiopterin and synthase activity // Biochemistry. 1992. V.31. P.7160-7165.

95. Гаррен А.Л.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота. // Биохимия. 1998. Т.63. в.7. С.870-880.

96. Schmidt H.H.H.W., Hofmann Н., Ogilvie P. // The role of nitric oxide in physiology and pathophysiology. В.; Heidelberg: Springer, 1995. P.75-86.

97. Marietta M.A. Nitric oxide synthase structure and mechanism// J.Biol.Chem. 1993. V.268. P. 12231-12234.

98. Степуро И.И., Чайковская H.A., Виноградов B.B. и др. Восстановление нитрита гликозилированными аминокислотами и гликозилированным альбумином. // Биохимия. 1999. Т.64. В.1. С.106-110.

99. Hrabak A., Baijar Т., Temesi A., Meszaros G. The inhibitory effect of nitrite, a stable product of nitric oxide (NO) formation, on arginase. // FEBS Letters. 1996. V.390. N2. P,203-206.

100. Bredt D.S. et al. Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome H-450 reductase.// Nature. 1991. V.351. P.714-718.

101. Feldman P.L., Griffith O.W., Stuehr D.J. The surprising life of nitric oxide.// C.I. E. N. 1993. Dtc.20. P.26-36.

102. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин B.E., Косицин Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М.: Наука. 1998. С. 33-43.

103. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и N-синтазы в организме млекопитающих при различныхфункциональных состояниях. // Биохимия. 2000. Т.64. в.4. С.485-503.

104. Gotte М., Marguet R., Isel С. et al. Probing the higher order structure of RNA with peroxonitrous acid. // FEBS Lett. 1996. V.390. N2. P.226-228.

105. Хаценко О. Взаимодействие оксида азота и цитохрома Р-450 в печени. //Биохимия, 1998. Т.63. в.7. С.984-991.

106. Stuehr D.J. Marietta М.А. Mammalian nitrate biosynthesis: Mouse macrophoges produce nitrite and nitrate in response to Escherichia coli lipopolyacchari.de.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1985.V. 82 №22, P. 7738-7742.

107. Billiar T.R., Curran R.D., Steuhr DJ. et al. An L-arginine dependent mechanism mediates Kupffer cell inhibition of hepatocyte protein synthesis in vitro // J. Exp. Med. 1989. V.169. P. 1467-1472.

108. Curran R.D., Billiar T.R., Steuhr D.J. et al. Hepatocytes produce nitrogen oxides from L-arginine in response to inflammatory products from Kupffer cells. // J. Exp. Med. 1989. V.170. P. 1769-1774.

109. Тейлор В., Аларсон .JI.X., Биллиар Т.Р. Индуцибель-ная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции // Биохимия. 1998. Т.63. В.7. С. 901-922.

110. Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals // Biochem. J. 1994. V.298. P.249-258.

111. Mayer В., John M., Heinzel В., et al. Brain nitric oxide synthase is a biopterin and flavin-containing multi-functional oxide-reductase // FEBS Lett. 1991. V.288. P.187-191.

112. Weller R., Pattullo S., Golden M. et al. // Nitric oxide is generated on the skin surface by reduction of sweet nitrate. // J. Invest. Dermatol. 1996. V.107. V.327-331.

113. Brown J.F., Hanson P.J., Whittle B.J.R. Nitric oxide donors increase mucus gel thickness in rat stomach. // Eur. J. Pharmacol. 1992. V.223. P.103-104.

114. Tannenbaum S.R., Weissman M., Fett D. The effect of nitrate intake on nitrite formation in human saliva. // Food Cosmet. Toxicol. 1976. V.14. P.549-552.

115. Spiegelhalder B., Eisenbrand G., Preussman R. Influence of dietary nitrate on nitrite content of human saliva: Possible relevance to in vivo formation of N-nitroso compounds. // Food Cosmet. Toxicol. 1976. V.14. P.545-548.

116. Kitagawa H., Takeda F., Kohei H. Effect of endothelium derived relaxing factor on gastric lesion induced by HCL in rats. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. V.253. P. 1133-1137.

117. Whittle B.J.R. Neuronal and endothelium-derived mediators in the modulation of gastric microcirculation: Integrity in the balance. //Br. J. Pharmacol. 1993. V.110. P.3-17.

118. Pace J.L., Russel S.W., Torres B.A. et al. Recombinat mouse IFN-y induces the priming step in macrophage activation for tumor cell killing. // J. Immunol. 1983. V.130. P.2011-2013.

119. Ralph P., Broxmeyer H.E., Moore M.A.S., Nakoinz I. Induction of myeloid colony-stimulating activity in murine monocyte tumor cell lines by macrophage activators and in a T-cell line by con-covalin A.// Cancer Res. 1978. V.38. P. 1414-1419.

120. Hibbs J. B. Jr., Vavrin Z. Taintor R.R. L-arginine is required for expression of the activated macrophage effector mechanism causing selective metabolic inhibition in target cells.// J. Immunol., 1987. V. 138. .N2. P. 550-565.

121. Hibbs J. B. Jr., Taintor R. R., Vavrin Z. Macrophage cytotoxicity: Role for L-arginine, deiminase and imino nitrogen oxidation to nitrite. // Science. 1987. V. 235. N4787. P. 473-476.

122. Nathan C.F. Mechanisms of macrophage antimicrobial activity. Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1983. V.77. P.620.

123. Furchgott R.F., Cherry P.D., Zawadzky J.V., Jothianandan D. Endothelial cells as mediators of vasodilation of arteries. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1984. V.6. P.S336-S343.

124. Dale H.H. Progress in autopharmacology. A survey of present knowledge of the chemical regulation of certain functions by natural constituents of the tissues. // Bull. Johns Hopk Hosp. 1933. V.53. P.297-347.

125. Ignarro L.J., Byrns R.E., Wood K.S. Biochemical and pharmacological properties of EDRF and its similarity to nitric oxide radical. In: Mechanisms of Vasodilatation (Ed. Vanhoutte P.M.), V.IY. Raven Press. N.Y.

126. Chen W.-Z., Palmer R.M.J., Moncada S. The effect of nitric oxide on the isolated perfused rabbit heart. // Br. J. Pharmacology. 1987. V.92. P.643.

127. Cherry P.D., Gillis C.N. Evidence for the role of endothelium-derived relaxing factor in acetylcholine-induced vasodilatation in the intact lung. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987. V.241. P.516-520.

128. Khatsenko O.G., Gross S.S., Rifkind A.B., Vane J.R. Nitric oxide is a mediator of the decrease in cytochrome P-450-dependent metabolism caused by immunostimulants. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1993. V.90. P. 11147-11151.

129. Stadler J., Trockfeld J., Schmalix W.A., et al. Inhibition of cytochromes P-450 1A by nitric oxide. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994. V.91. P.3559-3563.

130. Henry Y., Ducrocq C., Drapier J.C., et al. Nitric oxide, a biological effector; electron paramagnetic resonance detection of nitro-syl-iron-protein complexes in whole cells. // Eur. Biophys. 1991. V.20. P.l-31.

131. Billiar T.R., Curran R.D., West M.A., et al. Kupffer cell cytotoxicity to hepatocytes in coculture requieres L-arginine // Arch. Surg., 1989. V.124. P. 1416-1420.

132. Kim Y.M., Bergonia H.A., Miller.C., PittB.R., Watkins W.D., Lancaster J.R. Loss and degradation of enzyme-bound heme induced by cellular nitric oxide synthesis // Adv. Pharmacol. 1995. V.34. P.277-291

133. Carlson T.J., Billings R.E. Role of Nitric Oxide in the Cytokine-mediated regulation of Cytochrome P-450. // Mol. Pharmacol. 1996. V.49. P.796-801.

134. Bonkovsky H.L., in Hepatology. A Textbook of Liver Disease (Zakim D., Boyer T.D., eds) 1982. P.351-393, W.B.Saunders Co., Philadephia.

135. Guengerich F.R., // FASEB J., 1992. V.6, P.667-668.

136. Marden M.C., Hazard E.S., Leclerc L., Gibson Q.H. Flash photolysis of the serum albumin-heme-CO complex. // Biochemistry, 1989. V.28. P.4422-4426.

137. Wink D.A., Osawa Y., Darbyshire J.E., et al Chemical biology of nitric oxide: Insights introregulatory, cytotoxic, and cytopro-tective mechanisms of nitric oxide. // Free.Rad. Biol. Med., 1998. V.25. P.434-456.

138. Chamlitrat W., Jordan S.L., Vason R.P., et al Targets of nitric oxide in a mouse model of liver inflammation by Corynebacte-riumparvum.ll Arch. Biochem. Biophys., 1995. V.316. P.30-37.

139. Drapier J. -C., Pellat C. & Henry Y. Generation of EPR-detectable nitrosyl-iron complexes in tumor target cells cocultivated with activated macrophages. // J. Biol. Chem., 1991. V.266. P. 1016210171.

140. Nussler A.R., Geller D.A., Sweetland M.A. et al // Biochem. Biophys.Res. Commun. 1993. Y.194. P.826-835.

141. Reddy D., Lancaster J.R., & Cornforth D.P. Nitrite inhibition of Clostridium botulinium: electron spin resonance detection of iron-nitric oxide complexes. // Science, 1983, V. 221.P.769-770.

142. Butler A.R., Glidewell C.& Li M.-H. Nitrosyl iron complexes of iron-sulfur clusters. //Adv. Inorg. Chem., 1988, V.32. P.335-339.

143. Drapier J.C., Hirling H., Wietzerbin J., et al Biosynthesis of nitric oxide activates iron regulatory factor in macrophages. // EMBO J., 1993. V.12 P.3643-3549.

144. Stadler J., Bergonia H.A., DiSilvio M., et al Non-heme nitrosyl-iron complex formation in rat hepatocytes: detection by EPR spectroscopy. // Acrch. Biochem. Biophys., 1993 V.202. P.4-11.

145. Krahenbuhl J.L., Remington J.S. The role of activated macrophages in specific and nonspecific cytostsic of tumor cells. // J. Immunology. 1974. V.113. P.507-516.

146. Geng Y. -L., Petersson A. -S., Wenmalm A. & Hannson G. Cytokine-induced expression of nitric oxide synthase results in ni-trosylation of heme and non-heme iron proteins in vascular smooth muscle cells. //Exp. Cell. Res, 1994. V.214. P.418-424.

147. Welter R, Yu L, & Yu C. -A. The effects of nitric oxide on electron transport complexes. // Arch. Biochem. Biophys., 1996. V.331.P. 9-14.

148. Drapier J. -C. Interplay between NO and Fe-S. clusters: relevance to biological systems. // BioAssay. 1997. V.l 1. P.319-329.

149. Lancaster J.R, Jr., Hibbs J. B, Jr. EPR demonstration of iron-nitrosyl complex formation by cytotoxic activated macrophages.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990. V. 87. N3. P. 1223-1227.

150. Vanin A.F. On the origin of non-heme iron including into dinitrosyl iron complexes in animals tissues. // Biofizika (Rus), 1987, V.31. P.128-132.

151. Vanin A.F, Men'shikov G.B, Moroz I.A, et al The source of non-heme iron that binds nitric oxde in cultivated macrophages. //Biochim. Biophys. Acta. 1992. V.l 135. P.275-279.

152. Hausladen A. & Fridovich I. Superoxide and peroxinitrite inactivate aconitases, but nitic oxide does not. // J. Biol. Chem. 1994. V.269. P.29405-29408.

153. Castro L, Rodriguez M. & Radi R. Aconitase is readily inactivated by peroxinitrite, but not by its precursor, nitric oxide. // J. Biol. Chem. 1994. V.269. P.20409-20415.

154. Kennedy M.C, Antholine W.E. & Beinert H. An EPR investigation of the products of cytosolic and mitochondrial aconitases with nitric oxide. // J. Biol. Chem, 1997. V.272, P.20340-20347.

155. Vasques-Vivar J., Kalyanaraman B., Kennedy M.C. Mitochondrial aconitase is a source of hydroxil radical. An EPR investigation. // J. Biol. Chem., 2000, V.275. P. 14064-14069.

156. Voevodska N.V., Kubrina L.N., Serezhenkov V.A. et al The nitric oxide-mediated degradation of active center in an iron-sulphur protein adrenodoxin. // Curr. Top. Biophysics. 1999. V.23. N1. P.31-37.

157. McDonald C.C., Phillips W.D. & Mower H.E. An electron spin resonance study of some complexes of iron, nitric oxide, and anionic ligands. // J. Am. Chem. Soc., 1965. V.87. P.3319-3326.

158. Vanin A.F., Identification of bivalent iron complexes with cysteine in biological systems by the EPR method. // Biokhimiya (Rus), 1967. V.32. P.228-232.

159. Brune B., Gotz C.,MeBmer U.K., et al Superoxide formation and macrophage resistance to nitric oxide-mediated apoptosis. // J. Biol. Chem., 1997. V.272. P.7253-7258.

160. Sandau K., Pfeilschifter J., Brune B. The balance between nitric oxide and superoxide determines apoptotic and necrotic death of rat mesangial cells. // J. Immunol., 1997. Y.158. P.4938-4946.

161. Wink D.A., Hanbauer I., Murali C.K., et al. Nitric oxide protects against cellular damage and cytotoxicity from reactive oxygen species. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Y.90. P.9813-9817.

162. Free Rad.Med. 1995. V.19. P.505-510.

163. Yermilov V., Yoshie Y., Rubio J., Ohshima H. // FEBS Lett., 1996. V.399, P.67-70.

164. Rubbo H., Trujillo M., Telleri R., et al Nitric oxide regulation of superoxide and peroxynitrite-dependent lipid peroxidation:formation of novel nitrogen-containing oxidized lipid derivatives 11 J. Biol. Chem, 1994, V.269, P.26066-26075.

165. Crow J.P, Ischiropoulos H. Detection and guantitation of nitrotyrosine residues in proteins: In vivo marker of peroxynitrite. // Methods. Enzymol. 1996. V.269. P. 185-194.

166. Uppu R.M., Squadrito G.L., Pryor W. Acceleration of peroxinitrite oxidations by carbon dioxide. // Arch. Biochem. Bio-phys., 1996. V.327. P.335-343.

167. Garrett R.H., Grisham C.M. // in Biochemistry, Saunders College Publishing, Fort Worth, 1995, P.32-54.

168. Xia Y., Zweier J.L. Superoxide and peroxinitrite generation from inducible nitric oxide synthase in macrophages. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V.94. P.6954-6958.

169. Okamoto T., Akaike T., Suga M., et al. Activation of human matrix metalloproteinases by various bacterial proteinases. // J.Biol. Chem, 1997. V.272. P.6059-6066.

170. Frears E.R, Zhang Z., Blake D.R, et al. Inactivation of tissue inhibitor of metalloproteinase -1 by peroxinitrite. // FEBS Lett. 1996. V.381.P.21-24.

171. Whiteman M, Tritzchler H, Halliwell B. Protection aganist peroxinitrite dpendent tyrosine nitration and a-antiproteinase inactivation by oxidized and reduced lipoic acid. // FEBS Lett. 1996. V.379, P.74-76.

172. Landino L.M, Crews B.C., Timmons M.D, et al. Peroxynitrite, the coupling product of nitric oxide and superoxide, activates prostaglandin biosynthesis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996, V.93. P. 15069-15074.

173. Kuropteva Z.B., Kudryavtsev M.E. Ferrous Ascorbate complexes as carriers of nitric oxide. // Gen. Physiol. Biophys. 1997. V.16. P.91-95.

174. Stamler J.S., Yaraki O., Osborne J., et al. Nitric oxide circulates in mammalian plasma primarily as an S-nitroso adduct of serum albumin. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1992, V.89. P.7674.

175. Wyllie A.H., Kerr J.F.R., Currie A.R. Cell death: the significance of apoptosis. //Int. Rev. Cytol. 1980. V.68. P.251-306.

176. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treet-ment of disease. // Science, 1995, V.267, P. 1456-1462.

177. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Br.J.Cancer, 1972. Y.26, P.239-257.

178. Albina J.E., Cui S., Mateo R.B., and Reicher J.S. Nitric oxide mediated apoptosis in murine peritoneal macrophages. // J. Immunol. 1993. V.150. P.5080-5085.

179. Meßmer U.K., Lapetina E.G., Brüne B. Nitric oxide induced apoptosis in RAW 264.7 macrophages is antagonized by protein kinase. A - activating compounds. // Mol. Pharmacol., 1995, V.47. P.757-765.

180. Ankarcrona M., Dypbukt J.M., Brüne B., Nicotera P. In-terieukin-lß-induced nitric oxide production activates apoptosis in pancreatic RINm5F cells. // Exp. Cell. Res., 1994. V.213. P. 172-177.

181. White E. p53, guardian of Rb. // Nature. 1994. V.371. P. 21-22.

182. Meßmer U.K., Ankarcrona M., Nicotera P., Brüne B. p53 expression in nitric oxide induced apoptosis. // FEBS Lett., 1994. V355. P.23-26.

183. O'Connor L., Huang DCS., O'Reilly L.A.O., Strasser A. Apoptosis and cell division. I I Current Opinion in Cell Biology, 2000, V.12 P.257-263.

184. Hibbs J. B., Jr., Lambert L. H., Remington J.S .Possible role of macrophage-mediated nonspecitic cytotoxicity in tumor resistance.//Nature (New Biol), 1972. V.235, P.48-50.

185. Granger D.L., Lehninger A.L. Sites of inhibition of mitochondrial electron transport in macrophage-injured neoplastic cell.// J. Cell Biol, 1982. V.95, P.527-535.

186. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response // Biochem. J., 1990, V.265. P.621-636.

187. West M.A., Billiar T.R., Mazuski J.E., et al. // Arch. Surg., 1988. V.123. P.1400-1405.

188. Curran R.D., Ferrari F.K., Kispert P.H. Nitric oxide and nitric oxide-generating compounds inhibit hepatocyte protein synthesis // FASEB J.,1991. V.5. P.2085-2092.

189. Weinberg J.B., Chapman H.A., Jr., Hibbs J.B., Jr. Characterization of the effects of endotoxin on macrophage tumor cell killing. //J. Immunol., 1978. V.121, P. 72-80.

190. Hibbs J.B.Jr., Taintor R.R., Vavrin Z. Iron depletion: possible cause of tumor cell cytotoxicity Induced by activated macrophages // Biochem. Biophys. Res. Coinmun., 1984. V.123, P. 716-723.

191. Wharton M., Granger D.L., Durack D.T. Mitochondrial iron loss from leukemia cells injured by macrophages. A possible mechanism for electron transport chain defects. // J. Immunol., 1988.V 141, P1311-1317.

192. Granger D.L, Taintor R, Cook J.L, Hibbs J.B. Injury of neoplastic cells by inhibite macrophages leads tci inhiblton of mitochondrial respiration //. J. Clin. Invest, 1980. V.65, P.357.

193. Drapier J.C, Hibbs J. B. Jr. Murine cytotoxic activated macrophages inhibit aconitase in tumor cells: inhibition involves the iron-sulfur prosthetic group and its reversible // J.Clin. Invest, 1986. V.78, P.790-797.

194. McCord J.M, Fridovich I. Superoxide dismutase, an enzymatic function for erythrocupreis (hemocuprein). // J. Biol. Chem, 1969. V. 224, P. 6049-6055.

195. Salvemini D, de Nucci G,Gryglewski R.J, Vane J.R. . Human neutrophils and mononuclear cells inhibit platelet aggregation by releasing a nitric oxide-like factor. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989. V.86, P. 6328-6332.

196. Beers R.P,Jr, Sizer T.W. J. Biol. Chem, 1952. V.195, P. 133-140.

197. Kilbourn R.G, Flostergaard J, Lopez-Berestein G. Activated macropnages secrete a soluble factor that inhibits mitochondrial respiration of tumor cells // J. Immunol, 1984. V.133, P.2557.

198. Ding H, Demple B. Direct nitric oxide signal transduction via nitrosylation of iron-sulfur centers in the SoxR transcription activator. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V.97, N10. P.5146-5150.

199. Feelisch M, Noack E. Correlation between nitric oxide formation during of organic nitrates and activation of guanylate cyclase // Eur.J. Pharmacol, 1987. V. 139, P.19-30.

200. Cory J.G, Carter G.L. Drug action of ribonucleotide reductase. // Adv. Enz. Regulat, 1986. V.24. P.385-401.

201. Harrison P. M. Ferritin: an iron-storage molecule. // Semin. Hematol., 1977. V.14. P. 55-70.

202. Thomas C. E, Aust S. D. Reductive release of Iron from Ferritin by Cation Free Radicals of Paraquet and other Bipyridyes.// J. Biol. Chem, 1986. V. 261. P. 13064-13070.

203. Samokyszyn V. M., Thomas S. E., Reif D.W, Saito M., Aust S. D. Drug Metabol. Rev, 1988. V. 19. P. 283-303.

204. Reif D.W, Simmons R.D. Nitric oxide mediates iron release from ferriting // Archives Biophys, 1990. V. 283. N.2. P. 537541.

205. Thomas C.E., Morehous L. A, Aust S. D. Ferritin and Superoxide-dependent lipid peroxidaion. // Drug Metabol. Rev, 1985. V. 260. N6. P. 3275-3280.

206. Reif D. W, Schubert J, Aust S. D. Iron release from ferritin and Lipid peroxidation by Radiolytically generation Reducing Radicals//Arch. Biochem. Biophys, 1988. V.264. N1. P.238-243.

207. Keller R. Cytostatic elimination of syngenic rat tumor cells in vitro by nonspecifically activated macrophages.// J. Exp. Med, 1973.V. 138. P. 625-644.

208. Ralph P. Continuous macrophage cell lines their use in the study of induced and constitutive macrophage properties and cytotoxicity. In: E.Pick (ed.), Lymphokines, 1981. Vol.4. P. 175-195. New York: AP.

209. Moncada S, Radomski M.W, Palmer R.M. Endothelium derived Relaxing factor. Identification as nitric-oxide and role in the control of vascular tone and platelet function. // Biochem. Pharmacol, 1988. V.37, № 13. P. 2495-2501.

210. Walters C.Z. Nitrate, nitrite and N nitrosamines // BNF Nutr. Bull. 1985. V.8. N 8. P. 164.

211. Минеев В.Г, Грачев H.K, Тришин Т.А. Токсикологические аспекты качеств растениеводческой продукции // Агрохимия. 1986. N8. С. И 9.

212. Давтян Н.Г, Бабахян М.А, Каракешинян Г.М. О накоплении нитратов в некоторых растениях, выращенных в условиях открытой гидропоники. // Уч. записки Ереван, ун-та. Естеств. науки. 1983. N2. С.108.

213. Кудратуллаев Б.К. Показатели загрязнения объектов внешней среды нитратами в районах Ашхабадской области. // Здравоохранение Туркменистана. 1984. N 2. С. 36.

214. Knotek Z, Schmidt P. Pathogenesis, incidence, and possibilities of preventing alimentary nitrate methemoglobinemia in infants // Pediatrics. 1964. Y.34. P.78.

215. Keating J.P, Lell M.E, Strauss A.W. et. all. Infantile methemoglobinemia caused by carrot juice. // New Engl. J. Med. USA. 1973. V.288.N16. P.824.

216. Dull B.J, Hotchkiss J.H. Activated oxygen and mammalian nitrate biosynthesis. // Carcinogenesis. 1984. V.5. N 9. P. 1161.

217. Сорокин Д.Ю. Нитрификация в тканях млекопитающих. // Успехи Совр. Биол. 1991. т.111. Вып.2. с.201-206.

218. Ажипа Я.И, Реутов В.П, Каюшин Л.П. Экологические и медико-биологические аспекты проблемы загрязнения окружающей среды нитратами и нитритами. // Физиология человека . 1990. Т.16. N 3, С.131-144.

219. Опополь Н.И., Добрянская Е.В. Нитраты. Кишинев: Штиинца, 1986. 115 с.

220. Hegesh Е., Shiloah J. Blood nitrates and infantile methemoglobinemia. // Clin. Chim. Acta. 1982. V.125. N 2. P. 107.

221. Gamgee A. // Phil. Pr. Roy Soc. L. 1868. V.158. P.589. Presented in: Marshall W., Marshall C.R. The action of nitrites on blood // J. Biol. Chem. 1945. Y.158. N 1. P. 187.

222. Реутов В.П., Ажипа Я.И., Каюшин Л.П. Кислород как ингибитор нитритредуктазной активности гемоглобина // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1983. N 3. С. 408.

223. Никишкин Е.И. Природа парамагнитных центров тканей животных при метгемоглобинемии // Молекулярная биофизика: Тез. докл. конф. молодых ученых, Пущино-на-Оке. 1966. С. 135.

224. Greenberg L.A., Lester D., Haggaed H.W. The reaction of hemoglobin with nitrite // J. Biol. Chem. 1943. V.151. P.665-673.

225. Kosaka H., Uozumi M., and Tyuma I. The interaction between nitrogen oxides and Hemoglobin and endothelium-derived relaxing factor // Free Radic. Biol. Med. 1989. V.7. N 6. P. 653-657.

226. Winterbourn C.C. Free-radical production and oxidative reactions of hemoglobin // Environ. Health Perspect. 1985. V.64. P. 321-330.

227. Kosaka H.,Imaizumi K.,Tyuma I. Mechanism of auto-catalytic oxidation of oxyhemoglobin by nitrite: an inter-mediate detected by electron spon resonance // Biochim. Biophys. Acta. 1982. V.702. P.237-241.

228. Halliwell В., Hu M.L., Louie S., Duvall T.R. Interaction of nitrogen dioxide with human plasma. // FEBS Lett. 1992. V.313. P.313

229. Kikikawa K., Kato Т., Okamato Y. Damage of amino acids and proteins induced by nitrogen dioxide, a free radical toxin, in air. Free Radical Biol. Med. 1994, V.16. P.373-382.

230. Титов В.Ю., Петренко Ю.М., Марголина A.A. Взаимодействие нитритов с антиокислительными ферментами -важнейший элемент их токсичности. Физиологические механизмы их защиты // Сельскохозяйственная биология. 1999. №6. С. 10-22.

231. Prutz W.A., Moning Н., Butler J., Land E.J. Reactions of nitrogen dioxide in aqueous model systems: Oxidation of tyrosine units in peptides and proteins. // Arch. Biochem. Biophys. 1985, V.243. P.125-134.

232. Lewis R.S., Deen W.M. Kinetics of the reaction of nitric oxide with oxygen in aqueous solutions. // Chem. Res. Toxicol. 1994. V.7. P.568-574.

233. Chandravarthy V.M, Sridevi B, Reddy S.L.N. Age-dependent haematological responses during lead nitrate toxicity in mice. //J. Environmental Biology, 1997. V.18. (4): P.419-423.

234. Dammgard N, Ponlsen A.Y, Melchior O, Andersen H.B. Posible mechanisms for the respiratory tract effects of noncarcinogenic indoor-climate pollutants and bases for their risk assessment. // Energ. Sante/ Serv. etud. Med. 1996. V.7, N1. P.89-90.

235. Ch.-Y-Yang, Cheng M.F, Jh,-Jh. Tsai, Hsieh Y.L. Ca, Mg, and nitrate in drinking water and gastric cancer mortality. // Japanese J. Cancer Research. 1998. V.89(2).

236. Kenji S, Nakamura K, Wakayama M, Moriguchi M. Change in nitrite conversion direction from oxidation to reduction in heterotrophic bacteria depending on the aeration conditions. // J. Fermentation and Bioengineering. 1997. V.84 (1): P.47-52.

237. Титов В.Ю, Петренко Ю.М. Нитрит-индуцированная метгемоглобинемия: механизм развития, пути предотвращения и профилактики // II Съезд бифизиков России: Тез. докл, Москва, 23-27 августа 1999. РАН, МГУ, Москва, 1999.Т.1. С.79-81.

238. Иваницкая Н.Ф. Методика получения разных стадий гемической гипоксии у крыс введением нитрата натрия. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1976. №3 С. 69-71.

239. Vanin A.F, Malenkova I.V, Serezhenkov V.A. Iron catalyzes both decomposition and synthesis of S-nitrosothiols: optical and electron paramagnetic resonance studies. // Nitric Oxide: Biol. Chem, 1997. V.l. P.191-203.

240. Ignarro L.J, Fukuto J.M, Griscavage J.M, et al Oxidation of nitric oxide in aqueous solution to nitrite but not nitrate: comparison with enzumatically formed nitric oxide from L-arginine. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V.90. P.8103-8107.

241. Bunne H. F., Forget B.C., Ranney H.M. Human Hemoglobins, W.B. Saundress Company, Philadelphia London - Toronto. 1977.

242. Тарасов В.А. Молекулярные механизмы репарации и мутагенеза//М: Наука. 1982. С.51-130.

243. Свободные радикалы в биологии // М: Мир. 1979. Т.312.(Под ред. Прайора У.).

244. Copeland E.S. Electron spin resonance studies in radiation biology // In: Biological application of electron spin resonance. 1972. V.2. P. 449-481. (Ed.Swarts H.M., Bolton J.R., Borg D.C. New York, Wiley-Intersciense ).

245. Блюменфельд JI.A. Проблемы современной биологической физики // М: Наука. 1977.

246. Swarts Н.М., Bolton Y.R., Borg D.C. Biological applications of electron spin resonance // Wiley-intern: Science N.Y.H. Sydney, Toronto. 1970. P.415.

247. ESR and NMR in biology and medicine and magnetic resonance in biological system // Ann. Acad. Sci., 1973. V.222. P.l 124., (Ed. by S.E. Larers, P. Miloy).

248. Ингрэм Д. Применение ЭПР в биологии. 1972. М: Мир.

249. Константинов А.А., Рууге Э.К. Исследование семихи-нона коэнзима Q в субмитохондриальных частицах сердца быка методом ЭПР // Биоорган, химия. 1977. Т.З. N6. С.787- 798.

250. Sands R.H., Bunkat W.R. Spectroscopic studies on two-iron ferrodoxins gurterly //Rev. Biophys. 1974. V.7. N4. P.443-504.

251. Ленинджер А Биохимия // М: Мир. 1976.

252. Wickman Н.Н, KUin M.R., Shirley D.A. // YCP. 1965. V.42. P.2113.

253. Филатов Д.Э, Кудрявцев М.Е, Байдер Л.М, и.др. Ри-бонуклеотидредуктаза «мишень» действия нитрозомочевины. // Известия АН СССР, серия Биол, 1991. №4, С. 528-539.

254. Пулатова М.К, Авакян М.А, Шарыгин В.Л. Обнаружение методом ЭПР фермента рибонуклеотидредуктазы в животных тканях с высокой пролиферативной активностью. // Биофизика, 1986.Т.31, С.340-342.

255. Пулатова М.К, Авакян М.А, Шарыгин В.Л. Радикальный фермент рибонуклеотидредуктаза в животных тканях с высокой пролиферативной активностью. // Изв. АН СССР, серия биол, 1986. №5. С.721-726.

256. Ehrenberg A, Reichard P. Electron spin resonance of the iron-containing protein B2 from ribonucleotide reductase. // J. Biol. Chem. 1972. V.247. P.3485-3488.

257. Louro S.R.W, Ribeiro P.C, Bemski G. EPR spectral changes of nitrosyl hemes and their relation to the hemoglobin T-R transition // Biohimica and Biophysica Acta. 1981. V.670. N 1. P.56-63.

258. Maxwell J.C, Caughey W.S. An infrared Study of NO binding to heme В and hemoglobin A. Evidance for enositol Hexaphosphate induced cleavage proximal Histidine to iron bonds // Biochem. 1976. V.15. N2. P. 388-396.

259. Perutz M, Kilmartin J.V, Nagai K, Szabo A. Influence of globin structures on the state of heme. Ferrous Low Spin Derivatives // Biochemistry. 1976. V.15. N 2. P. 378-387.

260. Rein H, Ristou О, Scheler W. On the influence at allosteric effectors on the electron paramagnetic spectrum of nitric oxide hemoglobin // FEBS Lett. 1972. Y.24. N 1. P.24-26.

261. Dodge J.T,Mitchell C, Hanahan D.J. The preparation and chemical characteristics of hemoglobin free gnosts of human erithro-cytes. // Arch. Biochem. and Biophys. 1963. V.100. P.l 19-126.

262. Beyur A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow// Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. V.21. Suppl. P.97.

263. Archer S. Measurement of nitric oxide in biological models. // FASEB J, 1993. V.7. P.349-360.

264. Эйдус JI.X. Физико-химические основы радиобиоло-гичесих процессов и защиты от излучений // М.: Атомиздат. 1979.

265. Ebel R.E, О Keeffe D.H, Peterson J.A. Nitric oxide complexes of cytochrome P-450 // FEBS Lett. 1975. V. 55. N 1. P. 198201.

266. О Keeffe D.H, Ebel R.E, Peterson J.A. Studies of the-oxygen binding site of cytochrome P-450. Nitric oxideas a spin-label probe. // J.Biol. Chem. 1978. V. 253. N 10. P. 3509-3516.

267. Коп H. Paramagnetic resonance of nitric oxide hemoglobin. // J.Biol. Chem. 1968. V.243. N16. P.4350-4357.

268. Morse R.H, Chen S.I. Electron paramagnetuc resonance studies of nitrosyl ferrous heme complexes. Determination of an equilibrium between two conformations. // J. Biol. Chem. 1980. V.255. N16. P.7876-7882.

269. Freiden E. Ceruloplasmin: a multifunctional metalloprotein of vertebrate plasma. // Metal Ions in Biological Systems. V.13. Copper Proteins / Ed. Sigel H. N4. Basel: Marcel Dekker Inc., 1981.P.117.

270. Пулатова М.К., Филатов Д.Э., Шлякова Т.Г. и др. Дозовая зависимость развития компенсаторно-восстановительных реакций организма при облучении. Метод ЭПР. // Изв. РАН. Сер. биол. 1992. №2. С.215.

271. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э., Хилл Р., Леман И. Основы биохимии. 1981. М.: Мир.

272. Kwon'N.S., Stuehr DJ., Nathan C.F. Inhubition of tumor cell ribonucleotide reductasa by macrophage derived nitric oxide. // J. Exp. Med., 1991. V.174. P.761-767.

273. Куроптева 3. В., Жумабаева T.T., Пулатова М. К. Образование окиси азота при метаболизме производных 5- нитрофу-ранов // Тезисы докладов 14 ежегодной конференции Европейского общества по мутагенам внешней среды. Москва, 1984, с. 586587.

274. Куроптева 3. В., Пастушенко О.Н. Изменения в парамагнитных комплексах крови и печени животных под действием нитроглицерина // Доклады АН СССР, 1985, т. 281, N1. с. 189-192.

275. Жумабаева Т.Т., Кудрявцев М.Е., Воронина С.С., Куроптева 3. В. Влияние метронидазола и локального облучения опухоли на парамагнитные металлокомплексы тканей печени и опухоли. //Радиобиология. 1987. Т.27. №3. С.384-389.

276. Жумабаева Т.Т. Совместное действие радиации и нит-росоединений на парамагнитные центры тканей опухоли и органов животных опухоленосителей. Канд. диссерт., Москва, 1987.

277. Кудрявцев М.Е. Влияние нитроимидазолов на первичное радиационное поражение и метаболические процессы в тканях опухоли и органов животных опухоленосителей. Канд. диссерт., Москва, 1991.

278. Martin W.M.C., McNally N.J., DeRonde J. Enhancement of the effect of cytotoxic drugs by radiosensitizers. // Brit. J. Cancer.1981. V.43.P.756.

279. Horsman M.R., Brown J.M., Schelley S.L. The effect of misonidazole of the cytotoxicity and repair of potentially lethal damage from alkylating agents in vivo. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.1982. V.8. P.761.

280. Lee F.Y.E., Workman P. Interaction of nitroimidazole sensitizers with drug metabolizing enzymes spectral and kinetic studies. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1986. V.12. P. 1383.

281. Hirst D.G., Brown J.M., Hazelhurst J.L. Effect of partition coefficient on the ability of nitroimidazoles to enhance the cytotoxicity of l-(2-chloroethyl)-3-ceclohexyl-l-nitrosourea. // Cancer Res. 1983. V.43. P.1961.

282. Armstrong F. A., Hill H.A.O., Walton N. J. Direct electrochemical oxidation of Clostridium pasteurianum ferredoxin. Identification of facile electron- transfer processes relevant to cluster degradation // FEBS Letters, 1982, V. 150, N1, P. 214- 218.

283. Куроптева 3.B., Кудрявцев M.E. Ингибирование цито-хрома Р-450 под действием нитросоединений // Биофизика, 1997. Т.42, вып.2, С.484-489.

284. Enstrom J.E. Vitamin С in prospective epidemiological studies. In Vitamin С in Health and Diseases (Packer L., and Fuchs G., eds). 1997. P.381-389, Marcel Dekker, Inc., New York.

285. Вайтекунайте Юрате Юозовна Автореферат к.б.н. 03.00.13 физиол. чел. Тарту ГУ.

286. Levine М. New concepts in the biology and biochemistry of ascorbic acid. // N.Engl.J.Med. V.314, P.892-902, 1986.

287. Lepoivre M., Chenais В., Yapo A., et al. Alterations of ribonucleotide reductasa activity following induction of the nitrite -generating pathway in adenocarcinoma cells. // J.Biol. Chem., 1990. V.265. P.14143-14149.

288. Thelander L., Reichard P. Reduction of ribonucleotides. // Ann. Rev. Biochem. 1979. V.48. P.133.

289. Grasland A., Eherenberg A., Thelander L. Characterization of the free radical of mammalian ribonucleotide reductase. // J. Biol. Chem. 1982. V.257. P.5711-5715

290. Guenguerich F.P. in Cytochrome P-450: structure, mechanism and biochemistry (ed. De Montellana R.R.O.) 1995. №4. P.537-574.

291. Peterson T.C., Renton K.W. // Immunopharmacology. 1986. V.ll. P.21-28.

292. Матушкин Ю.Г., Морозова И.Н., Морозова П.С. Особенности эволюции цитохромов Р-450. // Биофизика. 1999. Т.44. В.4. С.624-627.

293. Twentyman P.R. Modification of tumor and host response to cyclophosphamide by misonidazole and by WR 2721 // Brit. J. Cancer. 1981. V.43. P.745.

294. Roizin-Towle L., Hall E.J., Flinn M. Enhanced cytotoxicity of melphalan by prolonged exposure to nitroimidazoles the role of endogenous thiols. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1982. V.8. P.757-760.

295. Clement J.J., Gorman M.S., Wodinsky J., et al. Enhancement of antitumor activity of alkylating agents by the radiation sensitizer misonidazole. // Cancer Res. 1980. V.40. P.4165.

296. Licht W.R, Tannenbaum S.R, Deen W.U. Use of ascorbic acid to inhibit nitrosation: kinetic and mass transfer considerations for an in vitro system. // Carcinogenesis. 1988. V.9. P.365-372.

297. Carr A, Frei B. Does vitamin С act as a pro-oxidant under physiological conditions? // The FASEB J. 1999. V.13. P. 1007-1024.

298. Рогожин B.B, Верхотуров B.B. Аскорбиновая кислота медленно окисляемый субстрат пероксидазы хрена.// Биохи-мия.1997. С.62. В.12. С.1678-1682.

299. Сумбаев В.В, Ясинская И.М. Влияние АК на окисление аденина и образование мочевой кислоты в организме животных и человека // Украинский биохим. журнал. 1997. С.69. N2. С.116-120.

300. Taylor A, Dorey С.К, Nowell Т. Oxidative stress and ascorbate in relation to risk for cataract and age-related maculopathy. // In Vitamin С in Health and Disease (Packer L, and Fuchs J, eds) 1997. P.231-264. Marcel Dekker, Inc., New York.

301. Reilly M, Delanty N, Lawson J.A, Ftzgerald G.A. Modulation of oxidant stress in vivo in chronic cigarette smokers. // Circulation. 1996. V.94. P. 19-25.

302. Halliwel B. Vitamin C: antioxidant or pro-oxidant in vivo? // Free Rad. Res. 1996. V.25. P.439-454.

303. Lewine S. Recent Advances in the molecular biology of vitamin C. // Vitamin C. Recent Aspects of its Physiologocal and Technologocal Importance. (Ed. Birch G.G and Parker K.J) Applied Science Publishers Ltd. London. 1974.

304. Pauling L. Vitamin C and the Common Cold. San Francisco, California. 1970. Stone I.The Healing Factor, Vitamin C Against Disease, Grosset and Dunlap, New York. 1972.

305. Meister A. Glutation-ascorbic acid antioxidant system in animals. // J.Biol. Chem. 1994. V.269. P.9397-9400.

306. Kosaka H, Tsuda M, Kurashima Y, et al. Marked nitro-sation by stimulation with lipopolysaccharide in ascorbic acid-deficient rats. // Carcinogenesis. 1990. V.10. N10. P. 1887-1889.

307. Kosaka H, Terada N, Ito Ya, Uozumi M. Decrease of nitrate biosynthesis in scorbutic mutant rats unable to synthesize ascorbic acid. //Life Sciences. 1990. V.46. P. 1249-1254.

308. May J.M. Is ascorbic acid an antioxidant for the plasma membrane? // FASEB J. 1999.V.13, P.995-1006.

309. Chatterjee I.B. Evolution and the biosynthesis of ascorbic acid. Science, 1973. v. 182, p. 1271-1272.

310. Evans R.M., Currie L., Campbell A. The distribution of ascorbic acid between various cellular components of the blood in normal individuals and its relation to the plasma concentration. // Br. J. Nutr., 1981. v.47, p.473-482.

311. Burns J.J. Missing step in man, monkey and guinea pig required for the biosynthesis of ascorbic acid. // Nature, 1957. v. 180, p.553.

312. Omaye S.T., Schaus E.E., Kutnink M.A., Hawkes W.C. Measurement of vitamin C by HPLC. // Annals of the New York Academy of Sciences. Vol.498.Third Conference on Vitamin C. (Eds. J.Burns, J.Rivers and L.Machlin). 1987. P. 389-401.

313. Washko Ph., Rotrosen D., Levine M. Ascorbic Acid Transport and Accumulation in Human Neutrophils.J.Biol. Chem., 1989. V.264, P.18996-1900.

314. Rose R.C. Transport of ascorbic acid and other water-soluble vitamins // Biochim. Biophys Acta. 1988. V. 947. P. 335-366.

315. Szabo A., Perutz M.F. Equilibrium between Six- and Fife-Coordinated Hemes in Nitrosyl-hemoglobin: Interpretation of ESR Spectra// Biochem. 1976. V. 15,N20. P. 4427-4428.

316. Nagai K., Hori H., Yoshida S., Sakamoto H., Morimoto H. The effect of quaternary structure on the state of the a and b subunits within nitrosyl haemoglobin // BBA. 1978. V. 532. N 1. P. 17-28.

317. Куроптева З.В, Жумабаева Т.Т, Байдер JI.M, Але-щенко А.В. Аскорбиновая кислота индуцирует образование оксида азота в лейкоцитах человека. // ДАН РАН, 2001. Т.376. № 2. С.258-260.

318. Куроптева З.В, Байдер JI.M, Жумабаева Т.Т. Влияние аскорбиновой кислоты на продуцирование лейкоцитами оксида азота. // Биофизика, 2000. Т.45, В.4. С.671-674.

319. Куроптева З.В, Жумабаева Т.Т, Байдер JI.M, Володина ДА. Аскорбиновая кислота и продуцирование оксида азота в Е. Coli. // ДАН РАН, 2000, Т.374. № 4. С.552-554.

320. Tannenbaum S.R, Wishnok J.S. Inhibition of nitrozamine formation by ascorbic acid. // Annals New York Academy of Scinces. 1987. P. 354-363.

321. Vanin A.F, Nalbandyan R.M. Free radicals of new type in yeasts cells // Biophysica (USSR), 1965. V.10. P.167-168.

322. Woolum J.C, Commoner B. Isolation and identification of paramagnetic complex from the livers of carcinogen-treated rats. // Biochim. Biophys. Acta. 1970. Y.201. P.131-140.

323. Wu C, Zhang J, Abu Soud H, Ghosh D.K, Stuehr D.J High-level Expression of mouse inducible nitric oxide synthase in Escherichia coli requires coexpression with calmodulin. // Biochem. Biophys. Res. Commun, 1996. Y.222, P.439-444.

324. Девис M, Остин Дж, Патридж Д. Витамин С. Химия и биохимия. М. «Мир». 1999. С.99.

325. Weitzberg Е, Lundberg J.O.N. Nonenzymatic nitric oxide production in humans. // Nitric oxide: Biology and Chemistry. 1998. V.2. N2. P. 1-7.

326. Archer M.C, Tannenbaum S.R, Fan T.-Y, Weisman M.266

327. J.Natl.Cancer Inst. 1975. V.54. P.1203-1205.

328. Жумабаева T.T., Байдер Л.М., Володина Л.А., Куроп-тева З.В. Исследование методом ЭПР взаимодействие клеток Е. coli с аскорбиновой кислотой и нитритом натрия. // Прикладная биохимия и микробиология, 2001.(в печати).

329. Жумабаева Т.Т., Байдер Л.М., Куроптева З.В. Высвобождение ионов железа из трансферрина под действием оксида азота.//Биофизика, 2000, Т.45, В.4, С.712-715.

330. Куроптева З.В. Клеточные мишени и молекулярные механизмы радиосенсибилизирующего действия нитроимидазо-лов, нитрофуранов и других нитросоединений. Докт. дисс. М. 1992.

331. Использованные сокращения: АК аскорбиновая кислота; N0 - оксид азота; NOS - синтаза оксиди азота;

332. ЦАМ цитотоксические активированные макрофаги;jmC(LPS)- липополисахариды;

333. НК Гем-NO нитрозильные комплексы гембелков;1. МетНЬ метгемоглобин;1. Mb миоглобин;1. НЬ гемоглобин;

334. EDRF -эндотелиальный фактор релаксации; IFN гамма-интерферон;

335. Fe-S, ЖСЦ (ЖСБ)-железосерные центры (железосерные белки);1. CYP цитохром Р-450;1. SNAP N-ацетилпенсиламин;

336. NMMA нитрозомонометиларгинин;

337. ДНКЖ динитрозильные комплексы железа;1. МК мезангиальные клетки;1. МФ макрофаги;1. MX митохондрия;

338. ММР-8 матричная металлопротеиназа-8;

339. ПАРП поли-АДФ-рибозополимераза;

340. ЦЭТ цэпь электронного транспорта;1210 клеточная линия лимфобластической лейкемии;1.O клетки гепатомы;

341. РР рибонуклеотидредуктаза;

342. ПОЛ перекисное окисление липидов;1. СОД супероксиддисмутаза;2681. GSH глутатион;

343. ФЭК форменные элементы крови;1. КРС крупный рогатый скот;1. ЦП церулоплазмин;1. СР свободный радикал;1. ДДТК диэтилдитиокарбамат;

344. L липопротеиды низкой плотности;

345. VLDL липопротеиды очень низкой плотности;1. интерлейкины;

346. ЖСЦ-NO нитрозильные комплексы железосерных белков.269

347. Я глубоко признательна Л.М.Байдер за участие в проведении экспериментов и обсуждении результатов, плодотворные дискуссии; и поддержку в трудные моменты жизни.

348. Я выражаю также искренную признательность Л.А.Володиной, А.В.Алещенко, М.А.Смотряевой, Н.П.Пальминой за участие в проведении экспериментов и помощь в работе.