Закономерности иммунорегулирующего действия естественных супрессорных клеток при разных типах поляризации Т-лимфоцитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, доктор медицинских наук Бельская, Наталия Витальевна
Бельская, Наталия Витальевна
доктор медицинских наук
2006
- Специальность ВАК РФ14.00.16
- Количество страниц 345
Оглавление диссертации доктор медицинских наук Бельская, Наталия Витальевна
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Характеристика естественных супрессорных клеток.
1.1.1. ECK гемопоэтической ткани интактного организма.
1.1.2. ECK при модулированном гемопоэзе.
1.1.3. ECK при иммунном ответе.
1.1.3.1. ECK после аллогенной трансплантации, при РТПХ.
1.1.3.2. ECK при опухолевом росте.
1.1.3.3. ECK при иммунном ответе на микробные и гельминтные антигены.
1.1.3.4. ECK при беременности.
1.1.4. Механизм действия ECK.
1.2. ПОЛЯРИЗАЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ И ЕЕ РЕГУЛЯЦИЯ.
1.2.1. Дифференцировка Т-хелперов и условия, влияющие на ее направление.
1.2.2. Механизмы поляризации Т-хелперов.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая физиология», 14.00.16 шифр ВАК
Механизмы регуляции активности естественных супрессорных клеток в норме и при опухолевом росте2005 год, доктор медицинских наук Бельский, Юрий Павлович
Иммунофармакологические свойства полисахаридов полыни горькой, клевера лугового, берёзы повислой2010 год, кандидат биологических наук Лигачёва, Анастасия Александровна
Некоторые механизмы влияния опухоли на иммуносупрессорные и противоопухолевые свойства клеток костного мозга в эксперименте2002 год, кандидат медицинских наук Трофимова, Евгения Сергеевна
Фармакологическая регуляция функционального состояния макрофагов при иммунном ответе2011 год, доктор биологических наук Данилец, Марина Григорьевна
Роль оксида азота в иммуносупрессорной и противоопухолевой активностях естественных супрессорных клеток2004 год, кандидат медицинских наук Патрушев, Виктор Константинович
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности иммунорегулирующего действия естественных супрессорных клеток при разных типах поляризации Т-лимфоцитов»
Актуальность проблемы. Регуляция иммунного ответа представляет собой важную как с теоретической, так и с практической точки зрения проблему. Центральное место в регуляции иммуннологической реакции и определении ее исхода, как известно, принадлежит цитокинам, которые вырабатывают Т-хелперами.
Показано, что после дифференцировки и созревания в тимусе наивные Th прекурсоры мигрируют в периферические органы иммунной системы, где под действием антигена необратимо дифференцируются в два разных типа - Thl или Th2 [Seder R.A. et al., 1993], которые различаются по набору секретируемых цитокинов JMosmann V.R. et al., 1986]. Для Thl характерны следующие черты: секреция ИФ-у, ИЛ-2, лимфотоксина (TNF-P), индукция продукции В-клетками антител IgG2a, участие в ГЗТ и защите от внутриклеточных патогенов. Th2 клетки вырабатывают ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, преобладают при гельминтозах и аллергиях, способствуют генерации IgE-синтезирующих В клеток, играют важную роль в гуморальном иммунном ответе [Le Gros G. et al., 1990; Sornasse T. et al., 1996]. В настоящее время не вызывает сомнений, что основным фенотипическим признаком Thl является высокая продукция ИФ-у, а характерным признаком Th2 - повышенная продукция ИЛ-4 [Romagnani S., 1991; Abbas А.К. et al., 1996; O'Gaira A., 1998].
Баланс между дифференцировкой Т-хелперов в Thl или Th2 является определяющим для исхода иммунного ответа, связанного с инфекцией, аутоиммунитетом или аллергическими заболеваниями [Abbas А.К. et al., 1996]. Аутоиммунные заболевания обусловлены выраженным, но аномальным, Thl ответом, в то время как аллергические заболевания - чрезмерным Th2 ответом. Показана роль Thl в иммунопатологии заболеваний центральной нервной системы, множественного склероза, экспериментального аллергического энцефаломиелита [Fssazadeh S. et al., 1995; Lafaille J.J. et al., 1997], колитов [Asseman С. et al., 2003], аутоиммунного диабета [Mason D. et al., 1998], ревматоидного артрита [Goldberg R. et al., 2004; Latham К.A. et al., 2005], псориаза [Uyemura К. et al., 1993; Nomura I. et al., 2003]. Известна роль Th2 в патогенезе бронхиальной астмы [Krug N. et al., 1997], идиопатического пневмофиброза [Smith R.S. et al., 1997], диабета и панкреатита [Pakala S.V. et al., 1997]. Выявлено, что дисбаланс цитокинов Thl и Th2 является важнейшим механизмом атопического дерматита как у человека, так и в экспериментальных моделях [Tsicopoulos А. et al., 1994; Werfel Т. et al., 1996].
Показано, что большое значение для направления поляризации имеет сам антиген, его структура и доза, а также способ его попадания в oprami3M [Constant-S. etai., 1997; Тао X. et.al., 1997; Q'Garra А., 1998]. Некоторые патогены (Leishmania, Listeria, Mycobacteria) или гельминты вызывают развитие четкой поляризации ThO либо в Thl либо в Tli2 [Hoebe К. et al., 2004]; однако наблюдаются и ситуации, когда Т-лимфоциты в ответ на антиген продуцируют смешанный тип цитокинов [Kelso А., 1995]. Антиген-презентирующие клетки, прежде всего дендритные клетки, могут направлять дифференцировку ThO [Steinman R.M., 1983; Banchereau J. et al., 1998]. Продуцируя ИЛ-12 [Macatonia S.E. et al., 1995; Koch F. et al., 1996], дендритные клетки могут создавать условия для предпочтительного развития Thl in vitro и in vivo [Langenkamp A. et al., 2000; Tanaka H. et al., 2000]. В то же время другие антиген-презентирующие клетки (B-лимфоциты) [Stockinger В. et al., 1996; Macaulay А. Е. et al., 1997] и клетки NK-T [Bendelac А. et al., 1997] могут способствовать развитию Tli2.
Если 1 тип поляризации обеспечивает протективный клеточный иммунитет, то клинические проявления Th2 ответа более разнородны: во-первых, реакции гиперчувствительности немедленного типа (анафилактические реакции, бронхиальная астма, гельминтозы) [Finkelman F.D. et al., 1988; Clutterbuck E.J. et al., 1989], во-вторых, ситуации толерантности иммунной системы (оральная толерантность, беременность, опухолевый рост), когда наряду с секрецией ИЛ-4 начинает преобладать выработка ТФР-ß и ИЛ-10 [Klioury S. J. et al., 1992; Maeda H. et al., 1996].
К числу регуляторов иммунологических реакций относятся и естественные супрессорные клетки (ECK). Показано, что ECK, представляющие собой крайне не однородную популяцию гемопоэтических клеток разной степени зрелости, участвуют в негативномрегулированиирядаиммунологическихреакций,. неспецифически подавляя пролиферацию иммунокомпетентных клеток [Hoskin D.W. et al., 1989а; Subiza J.L. et al., 1989; Fu Y.X. et al., 1991; Brooks-Kaiser 1С. et al., 1992; Yamamoto H. et al., 1994].
Естественная супрессорная активность обнаруживается в местах нормального гемопоэза, например, в костном мозге взрослого организма [Sugiura К. et al., 1988], печени эмбриона [Чеглякова В.В., 1984], неонатальной селезенке [Schwadron R.B. et al., 1985]. Активность ECK возрастает в ситуациях усиленного кроветворения при беременности [Brooks-Kaiser .Т.С. et al., 1993а], опухолевом росте [Subiza J.L. et al., 1989; Young M.R.I, et al., 1992b], в результате воздействий, нарушающих гомеостаз в системе крови (гипоксия, кровопотеря [Чеглякова В.В., 1984]), а также под влиянием физических (облучение) и химических факторов, повреждающих гемопоэз (введение фенилгидразина [Кашлакова Н.В., 1987; Митасов А.В. с соавт., 1990], циклофосфана [Pela'ez В. et al., 2001]).
Участие ЕСК в регуляции иммунного ответа на инфекционные агенты изучено мало. Так, показано, что при введении животным БЦЖ [Kato К. et al., 1985], вируса гриппа [Kusmartsev S.A. et al., 2003а], гельминтных олигосахаридов [Terrazas L.I. et al., 2001], заражении Trypanosoma African [Schleifer K.W. et al., 1993], Salmonella [al-Ramadi B.K. et al., 1991], Schistosoma mansoni [Marshall M.A. et al., 2001], при нематодной инфекции Brugia malayi [Loke P. et al., 2000], после введения суперантигена [Terabe M. et al., 2000] активность ЕСК значительно возрастала.
В основе механизма действия ЕСК лежит секреция ими супрессорных факторов. Оксид азота выступает в роли единственного иммуносупрессорного—фактора—ЕСК—костного—мозга—интактных животных [Angnlo I. et al., 1995], а также животных, получивших циклофосфан [Angulo I. et al., 2000], у мышей с опухолью [Serafini P. et al., 2004] или с РТПХ [Billiau A.D. et al., 2003], при заражении Trypanosoma African [Schleifer K.W. et al., 1993], при введении гельминтных антигенов [Atochina О. et al., 2001] или суперантигена [Cauley L.S. et al., 2000]. Другими супрессорными факторами ЕСК многие авторы называют ТФР-р и ИЛ-10, который стимулирует продукцию ТФР-р. ЕСК, секретирующие ТФР-Р и ИЛ-10, обнаружены в селезенке мышей во время беременности [Brooks-Kaiser J.С. et al., 1993а], при росте ряда опухолей [Terabe М. et al., 2003], после введения гельминтных олигосахаридов [Terrazas L.I. et al., 2001]. ECK могут частично осуществлять свое иммуносупрессорное действие, вырабатывая простагландины (простагландин Е2), что показано при РТПХ [Huchet R. et al., 1993], при канцерогенезе [Fu Y.X. et al., 1991], при заражении мышей Trypanosoma African [Schleifer K.W. et al., 1993]. Обнаружено, что ECK костного мозга и селезенки мышей-опухоленосителей могут оказывать иммуносупрессорное действие за счет усиленной выработки активных форм кислорода (супероксидрадикал и его производные) [Bronte V. et al., 2003; Kusmartsev S. et al., 2003b], Однако в качестве супрессорных факторов ECK чаще других обнаруживают NO и ТФР-ß.
Активность ECK регулируется различными цитокинами, такими как ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ШИЗ, ГМ-КСФ, ИФ-у, TNF-a [Holda J.H. et al., 1990; Fu Y.X. et al., 1991; Angulo I. et al., 1995; Billiau A.D. et al., 2003; Terabe M. et al., 2004; Serafini P. et al., 2004]. Вероятно, их набором и определяется, какие факторы будут продуцировать ECK в той или иной ситуации^---------------
Имеющиеся в настоящий момент данные позволяют предположить, что активация NO- или ТФР-Р-продуцирующих ECK должна происходить в зависимости от типа поляризации лимфоцитов в конкретной ситуации. Такого типа взаимоотношения показаны между поляризованными Т-лимфоцитами и зрелыми макрофагами [Munder М. et al., 1998; Mills C.D. et al., 2000]. Активировать макрофаги способны как Thl, так и Th2 лимфоциты, но функциональные свойства при этом будут различны. Макрофаги, индуцированные при Thl-зависимом иммунном ответе, называют «классически активированными» (М-1), а индуцированные Т1т2 цитокинами (ИЛ-4 и ИЛ-10) - «альтернативно активированные» (М-2). М-1 секретируют оксид азота и другие воспалительные медиаторы (такие как ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-a) [Jorens P.G. et al., 1995; MacMicking J. et al., 1997]. Напротив, М-2 не синтезируют оксид азота, а при помощи аргиназы 2 метаболизируют аргинин с образованием L-орнитина и мочевины [Corraliza I.M. et al., 1995; Modolell M. et al., 1995; Loke P. et al., 2002].
О наличии связи между поляризацией Т-хелперов и функциональной активностью ЕСК, на наш взгляд, свидетельствуют и данные о генетической предрасположенности развивать определенный тип ответа и выраженностью иммуносупрессорной активности у мышей разных линий. Так, максимальная активность ЕСК отмечена у мышей B10.D2 и C57BI/6, а минимальная - у BAlb/c [Maíer Т. et al., 1989]. Мыши линии B10.D2 и C57BL/6 склонны развивать Thl-зависимый клеточный ответ, в то время как BAlb/c — Th2-зависимый [Heinzel F.P. et al., 1989; Locksley R.M. et al., 1991; Hsieh C.S. et al., 1995; Shibuya K. et al., 1998]. Именно y Thl линий (B10.D2 и C57BL/6) макрофаги склонны развивать М-1 ответ и усиленно продуцировать ИФ-у по сравнению с макрофагами Th2 линии (BAlb/c) [Buchmuller-Rouiller Y. et al., 1986; Liew F.Y. et al., 1991; Oswald I.P. et al., 1992a; Stenger S. et al., 1994; Dileepan K.N. et al., 1995].
Существующие к настоящему времени работы, в которых показано повышение активности ЕСК ш vivo, можно разделить на две группы. Первая из них включает исследования ЕСК в условиях стимуляции кроветворения, а другая группа работ проведена с использованием иммунологических моделей, для большинства из которых характерно либо состояние толерантности (опухолевый рост, беременность) либо, вероятнее всего, дифференцировка лимфоцитов в Thl (иммунизация
БЦЖ или Salmonella typhimurium). Однако тип поляризации в этих работах не изучался. Совсем не исследованным остался еще один вид иммунных реакций, связанный с поляризацией Th2 - реакции гиперчувствительности немедленного типа. В связи с изложенным выше представляется актуальным исследовать активность ECK при ТЫ- и ТЪ2-зависимом иммунном ответе, а также оценить влияние ECK на поляризованные Т-лимфоциты.
Цель исследования: изучить влияние естественных супрессорных клеток костного мозга на поляризованные Т-лимфоциты, исследовать влияние поляризации Т хелперов 1 и 2 типов на естественные супрессорные клетки.
Задачи исследования:
1. Изучить изменение активности естественных супрессорных клеток костного мозга при развитии иммунного ответа, вызванного различными антигенными стимулами.
2. Исследовать активность естественных супрессорных клеток костного мозга при развитии Thl- иТЬ2-зависимого иммунного ответа.
3. Оценить влияние естественных супрессорных клеток костного мозга интактного организма на пролиферацию поляризованных Т-лимфоцитов.
4. Исследовать действие естественных супрессорных клеток костного мозга, полученных от животных с установившейся поляризацией 1 и 2 типа, на пролиферацию поляризованных Т-лимфоцитов.
5. Изучить влияние естественных супрессорных клеток костного мозга на продукцию цитокинов Т-лимфоцитами.
6. Сравнить действие естественных супрессорных клеток костного мозга интактных животных на пролиферацию наивных и поляризованных Т-лимфоцитов.
7. Сравнить действие естественных супрессорных клеток костного мозга, полученных от животных с развившимся Thl-зависимым иммунным ответом на пролиферацию наивных и поляризованных Т-лимфоцитов.
8. Сравнить действие естественных супрессорных клеток, полученных от животных с развившимся Независимым иммунным ответом (в моделях анафилаксии и толерантности) на пролиферацию наивных и поляризованных Т-лимфоцитов.
9. Оценить влияние естественных супрессорных клеток костного мозга интактных животных на развитие Till- и ТЬ2-зависимых иммунологических реакций in vivo.
10. Изучить влияние естественных супрессорных клеток животных с Thl- и ТЬ2-зависимым иммунным ответом на развитие Till- и Независимых иммунологических реакций ш v¿va
11. Оценить участие оксида азота в активности естественных супрессорных клеток интактных и иммунизированных животных в отношении поляризованных Т-лимфоцитов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Иммуносупрессорная и NO-синтезирующая активности естественных супрессорных клеток костного мозга повышаются при любом виде иммунного ответа, как протекающего с развитием поляризации 1 типа, так и сопровождающегося дифференцировкой Т-хелперов в Th2 с развитием анафилаксии или толерантности.
2. Естественные супрессорные клетки костного мозга обладают способностью ингибировать как пролиферацию поляризованных лимфоцитов (1 типа и дифференцированных во 2 тип с развитием анафилаксии или толерантности), так и подавлять продукцию цитокинов наивными и поляризованными Т-клетками. При этом ингибируется продукция лимфоцитами цитокинов как ТЫ, так и Th2 типа.
3. Т-хелперы 1 типа являются предпочтительной мишенью для антипролиферативного действия естественных супрессорных клеток костного мозга как интактного организма, так и животных с Thl или Th2 иммунным ответом.
4. Естественные супрессорные клетки костного мозга способствуют протеканию Th2 иммунного ответа in vivo: подавляют Thl-зависимую реакцию (ГЗТ) и, напротив, стимулируют Tli2-зависимую (ГЗТ-подобную) реакцию.
Научная новизна. Впервые проведено систем гное исследование иммуносупрессорной и NO-синтезирующей активностей ECK костного мозга да большом наборе моделей иммуного ответа. При иммунном ответе, инициированном ксеноантигеном (лошадиная сыворотка, эритроциты барана), аллоантигеном (кожный аллотрансплантат, реакция «трансплантат против хозяина»), а также на фоне иммунологической толерантности, развившейся при опухолевом росте (перевивной солидный и спонтанный канцерогенез) и при полуаллогенной беременности, показано, что иммуносупрессорная и NO-синтезирующая активности ECK костного мозга повышаются при условии изменения (повышение или снижение) продукции цитокинов Т-лимфоцитами селезенки. Впервые показано, что развитие поляризации Т-хелперов сопровождается увеличением активности естественных супрессорных клеток костного мозга, а также усилением синтеза ими оксида азота вне зависимости от типа поляризации.
Впервые изучено влияние ECK костного мозга на пролиферацию поляризованных Т-клеток 1 и 2 типов (как с развитием анафилаксии, так и толерантности), и выявлено, что естественные супрессорные клетки ее иигибируют вне зависимости от функционального состояния лимфоцитов.
В первые исследовано действие естественных супрессорных клеток костного мозга на продукцию цитокинов наивными и поляризованными Т-лимфоцитами. Обнаружено,, что секреция цитокинов ТЫ и ТЬ2 подавляется.
Впервые проведено сравнение действия ECK костного мозга на поляризованные лимфоциты. Выявлено, что их пролиферация подавляется избирательно. Данная селективность ингибиторного действия естественных супрессорных клеток костного мозга не зависит от того, получены ли они из шггаюгного организма или от животных с установившимся Till- и Независимым иммунным ответом.
Впервые исследовано влияние ECK костного мозга на протекание иммунологических реакций in vivo. При этом было обнаружено, что естественные супрессорные клетки костного мозга практически полностью отменяют адоптивную реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Разработан уникальный метод оценки действия ECK на развитие локального отека, вызванного Th2 лимфоцитами в системе адоптивного переноса. С помощью данного метода показано, что естественные супрессорные клетки костного мозга не только не ингибируют, а, напротив, стимулируют данную реакцию.
Теоретическое и практическое значение работы. Полученные результаты расширяют представление о физиологической роли естественных супрессорных клеток, в частности, их значение в поддержании гомеостаза иммунной системы, что позволяет глубже понять механизмы взаимодействия иммунной системы и гемопоэза и роль кроветворных клеток разной степени зрелости в регуляции иммунологических реакций. Вскрытые в работе закономерности создают теоретическую основу для разработки новых методов клеточной терапии иммунопатологических состояний.
Апробация работы. Материалы, вошедшие в диссертацию, были представлены на конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2002), «Актуальные проблемы фармакологии» (Томск, 2004), на Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004), на Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развитая жсперштенталъной и клиническом онкология» (Томск, 2004), на конференции «Иммунология на рубеже веков» (Томск, 2005), на Российско-Американской конференции «Биотехнология и онкология» (Санкт-Петербург, 2005).
Публикации, По теме диссертации опубликовано 37 печатных-работ, из них 17 в центральных журналах.
Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая физиология», 14.00.16 шифр ВАК
Фенотипические и функциональные свойства мезенхимальных стромальных клеток человека в норме и при иммунопатологических заболеваниях2013 год, доктор медицинских наук Шевела, Екатерина Яковлевна
Цитостатическая активность низкомолекулярных продуктов опухолевых клеток2005 год, кандидат медицинских наук Повещенко, Ольга Владимировна
Иммунорегуляторная роль макроглобулинов в злокачественном процессе2001 год, доктор биологических наук Мальцева, Нина Васильевна
Механизмы иммунотропного и антибластомного действия интерферона, вводимого перорально с помощью бактериального вектора2002 год, кандидат биологических наук Литвяков, Николай Васильевич
Иммунотропные препараты из кожи. Разработка методов получения, физико-химическая и иммунобиологическая характеристика и перспектива клинического применения2007 год, доктор биологических наук Белова, Ольга Владимировна
Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Бельская, Наталия Витальевна
ВЫВОДЫ
1. Стимуляция иммунной системы, при которой происходит изменение (повышение или снижение) продукции цитокинов Т-лимфоцитами селезенки, приводит к активации естественных супрессорных клеток костного мозга и увеличению продукции ими оксида азота. Повышение активности естественных супрессорных клеток является общей закономерностью иммунного ответа.
2. Активность естественных супрессорных клеток в отношении наивных Т-лимфоцитов повышается при развитии как ТЫ-, так и ТЬ2-зависимого, связанного с анафилаксией и толерантностью, иммунного ответа. При этом продукция оксида азота естественными супрессорными клетками увеличивается.
3. Естественные супрессорные клетки интактных животных и мышей с развившимся первым и вторым типом иммунного ответа (гиперчувствительность немедленного типа и толерантность) подавляют пролиферацию поляризованных Т-лимфоцитов как первого, так и второго типов, включающего анафилаксию и толерантность. Активность естественных супрессорных клеток костного мозга животных с развившимся первым или вторым типом иммунного ответа в отношении поляризованных лимфоцитов выше, чем активность естественных супрессорных клеток интактного организма.
4. Естественные супрессорные клетки костного мозга, как интактных, так и мышей с развившимся ТЫ- и Т112-зависимым иммунным ответом, ингибируют выработку основных цитокинов ТЫ (интерферона-гамма и интерлейкина-2).
5. Естественные супрессорные клетки костного мозга интактных животных подавляют продукцию основного цитокина Т хелперных клеток 2 типа (интерлейкина-4).
6. Антипролиферативная активность естественных супрессорных клеток костного мозга интактных животных в отношении Thl клеток выше, чем в отношении наивных Т-лимфоцитов.
7. Активность естественных супрессорных клеток, полученных от животных с Thl-зависимым иммунным ответом, в отношении пролиферации Thl клеток выше, чем в отношении наивных Т/ лимфоцитов, но в отношении Th2 клеток (связанных с развитием как анафилаксии, так и толерантеости) ниже, чем в отношении наивных Т-лимфоцитов.
8. Активность естественных супрессорных клеток, полученных от животных с Т112-зависимым иммунным ответом, связанным с развитием как анафилаксии, так и толерантности, в отношении пролиферации Thl клеток выше, чем в отношении наивных Т-лимфоцитов, но в отношении Th2 клеток (связанных с развитием как анафилаксии, так и толерантеости) ниже, чем в отношении наивных Т-лимфоцитов.
9. Активность естественных супрессорных клеток, полученных от животных с Т112-зависимым иммунным ответом (при развитии анафилаксии), в отношении пролиферации Thl клеток выше, чем в отношении наивных Т-лимфоцитов, а в отношении Tli2 клеток (связанных с развитием анафилаксии и толерантности) ниже, чем в отношении наивных Т-лимфоцитов.
10. Естественные супрессорные клетки вне зависимости от источника получения (костный мозг интактных животных, а также мышей с развившимся Thl- или ТЬ2-зависимым иммунным ответом) оказывают протипоположное действие на развитие Thl- и Th2-зависимых иммунологических реакций in vivo: подавляют Thl-зависимый отек и увеличивают Th2-зависимый отек.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Регуляция иммунного ответа представляет собой важную как с теоретической, так и с практической точки зрения проблему. Показано, что ЕСК, представляющие собой крайне не однородную популяцию гемопоэтических клеток разной степени зрелости, участвуют в негативном регулировании ряда иммунологических реакций, неспецифически подавляя пролиферацию иммунокомпетентных клеток при помощи супрессорных факторов. Естественная супрессорная активность обнаруживается в местах нормального гемопоэза, например, в костном мозге взрослого организма, печени эмбриона, неонатальной селезенке. Активность ECK возрастает в ситуациях усиленного кроветворения при беременности, опухолевом росте, в результате воздействий, нарушающих гомеостаз в системе крови (гипоксия, кровопотеря), а также под влиянием физических (облучение) и химических факторов (фенилгидразин, циклофосфан), повреждающих гемопоэз.
Наибольшее количество работ, посвященных ЕСК, выполнено на моделях опухолевого роста. При химически индуцированных, спонтанных и перевивных опухолях ЕСК обнаружены в костном мозге, селезенке и опухолевом узле. Показано, что ЕСК в значительной степени ответственны за метастазирование опухоли н иммуносупрессию. При создании условий, приводящих к созреванию ЕСК, восстанавливалась активность НК, возрастало число цитотоксичеысих Т-лимфоцитов, что приводило к увеличению продолжительности жизни опухоленосителей.
Участие ЕСК в подавлении иммунного ответа на инфекционные агенты изучено мало. Так, показано, что при введении животным БЦЖ, вируса гриппа, гельминтных олигосахаридов, заражении Trypanosoma African, Salmonella, Schistosoma mansoni, при нематодной инфекции Brugia malayi, после введения суперантигена (стафилококковый энтеротоксин, элементы бактериальной стенки) активность ЕСК значительно возрастала.
Во время сикгешгой беременности в селезенке у мышеи появлялись незрелые клетки с иммуносупрессорными свойствами, которые ингибировали синтез ШГ-2. Из децидуальной ткани человека удалось получить клеточную линию ЕСК, оказывающих свое противоопухолевое действие при помощи факторов, которые являются нуклеозидами.
В основе механизма действия ЕСК лежит секреция ими супрессорных факторов. Оксид азота выступает в роли единственного иммуносупрессорного фактора ЕСК интактного костного мозга. ЕСК его вырабатывают в ответ на ИФ-у, для чего необходим костимуляторный сигнал с молекулы CD40 и увеличение уровня эндогенных TNF-a и ИЛ-1(3. Оксид азота являлся таюке основным фактором ЕСК у животных, получивших циклофосфан, у мышей с опухолью или с РТПХ, а также при заражении мышей Trypanosoma African, при введении гельминтных антигенов.
Другими супрессорными факторами ЕСК многие авторы называют ТФР-р и ИЛ-10, который стимулирует продукцию ТФР-р. ЕСК, обнаруженные в селезенке мышей во время сингенной беременности, вырабаты вали ТФР-р 1 и ИЛ-10. ЕСК продуцировали ТФР-р и ИЛ-10 при росте ряда опухолей, после введения гельминтных олигосахаридов.
ЕСК могут осуществлять свое иммуносупрессорное действие частично, вырабатывая простагландины (простагландин Ег), что показано при РТПХ, при химически индуцированном канцерогенезе, при заражении мышей Trypanosoma African.
Обнаружено, что ЕСК костного мозга и селезенки мышей-опухол вносите лей могут оказывать иммуносупрессорное действие за счет усиленной выработки активных форм кислорода (супероксидрадикал и его производные). Показано, что в условиях дефицита аргинина NO-синтаза начинает продуцировать супероксидрадикал. Дефицит аргинина появлялся в результате резкого увеличения экспрессии аргиназы печеночного типа (Argl) естественными супрессорными клетками.
Активность ЕСК регулируется различными цитокинами, такими как ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ЙЛ-6, ИЛ-13, ГМ-КСФ, ИФ-у, TNF-a. Вероятно, их набором и определяется, какие факторы будут продуцировать ЕСК в той или иной ситуации. Во многих работах показано также, что факторы активированных лимфоцитов повышают активность ЕСК, что широко используется как стандартный методический прием для увеличения активности ЕСК.
Как известно, по набору продуцируемых цитокинов Т-лимфоциты разделяются (поляризуются) на две функционально различные популяции Thl и Th2. Основными, маркерными цитокинами Thl являются ИФ-у, ИЛ-2, а Th2 - ИЛ-4, ИЛ-10.
Показано, что для Thl-зависимого иммунного ответа характерны следующие черты: секреция ИФ-у, ИЛ-2, лимфотоксина (TNF-P), индукция продукции В-клетками антител IgG2a, участие в ГЗТ и защите от внутриклеточных патогенов. Этот тип поляризации обеспечивает протективный клеточный иммунитет против вирусов, грибов и бактерий. Th2 клетки вырабатывают ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, способствуют генерации IgE-синтезирующих В-лимфоцитов. Клинические проявления 2 типа поляризации Т-лимфоцитов более разнородны: с одной стороны, это реакции гуморального иммунитета, протекающие как гиперчувствительность немедленного типа (анафилактические реакции, бронхиальная астма, гельминтозы), где именно цитокины Th2 вызывают эозинофилию (ИЛ-5) и продукцию IgE (ИЛ-4). С другой стороны, отмечено, что в ситуациях толерантности иммунной системы (оральная толерантность, беременность, опухолевый рост) наряду с секрецией ИЛ-4, начинает преобладать выработка Т-лимфоцитами ТФР-Р и ИЛ-10. Такие поляризованные Т-клетки разные авторы обозначают по-разному: Th2, Th3 или регуляторные Т-клетки 1 типа (Тг-1). Тг-1 клетки выделяют по способности вырабатывать большое количество ИЛ-10 и малое -ТФР-Р, в то время как Th3 лимфоциты продуцируют преимущественно ТФР-р. Гиперпродукция этих цитокинов и обеспечивает состояние толерантности.
Оба типа Т-клеток (Till и Tli2) происходят из общего предшественника, получившего название нулевых Т-хелперов (ThO). Для их активирования и дифференцировал требуется 3 независимых сигнала: первый сигнал поступает через комплекс TKP/CD3, который взаимодействует с антигеном в комплексе с молекулами ГКГ на поверхности антиген-презентирующей клетки. Второй сигнал поступает в результате взаимодействия рецепторов и лигандов, представленных на CD4 ' Т-клетках и антиген-презентирующих клетках (CD28+/B7+, ОХ4(3+ и LFА-1+ЯСАМ+). Третий сигнал представляет собой фон цитокинов, присутствующих в данный момент. Природа этих сигналов и является определяющим моментом для дифференцировки ThO в Thl или Tli2. Дифференцировка из ThO регулируется цитокинами: ИЛ-12 стимулирует образование ТЫ, а ИЛ-4 определяет дифференцировку в Th2. Эти цитокины появляются в раннюю фазу инфекции, ИЛ-12 секретируют макрофаги и дендритные клетки после встречи с микробным антигеном, а источником ИЛ-4 являются базофилы, тучные клетки и Т-лимфоциты с фенотипом CD4+NK1.1+, Показано, что большое значение для направления поляризации имеет сам антиген, его структура и доза, а также способ его попадания в организм. Известно, что ИЛ-12 и ИЛ-4 не только усиливают образование Thl и Tli2 соответственно, но и одновременно подавляют генерацию противоположных Т-хелперов. Более того, процесс дифференцировки ThO в Thl или Th2 является необратимым.
Возможно, активация N0- или ТФР-ß-продуцирующих ECK должна происходить в зависимости от типа поляризации лимфоцитов в конкретной сигуации. Такого типа взаимоотношения показаны между поляризованными Т-лимфоцитами и зрелыми макрофагами. Активировать макрофаги способны как ТЫ, так и Th2 лимфоциты, но функциональные свойства при этом будут различны. Макрофаги, индуцированные при Thl-завиеимом иммунном огвете, называют «классически активированными», они секретируют оксид азота и другие воспалительные медиаторы (такие как ИЛ-1, Ш1-6, TNF-a). Макрофаги, индуцированные ТЬ2 цитокинами (ИЛ-4 и ИЛ-10) - «альтернативно активированные» - не синтезируют оксид азота, обладают противовоспалительными свойствами.
О наличии связи между поляризацией Т-хелперов и функциональной активностью ECK, на наш взгляд, свидетельствуют и данные о генетической предрасположенности развивать определенный тип ответа и выраженностью иммуносупрессорной активности у мышей разных линий. Так, максимальная активность ECK отмечена у мышей B10.D2 и С57В1/6, а минимальная - у ВА1Ъ/с. Мыши линии B10.D2 и C57BL/6 склонны развивать ТЫ-зависимый клеточный ответ, в то время как BAlb/с - Т1\2-зависимый. Именно у Thl линий (B1Q.D2 и C57BL/6) макрофаги склонны развиваться по классическому пути и усиленно продуцировать ИФ-у по сравнению с макрофагами Tli2 линии (ВА1Ь/'с).
Существующие к настоящему времени работы, в которых показано повышение активности ECK in vivoy можно разделить на две группы. Первая из них включает исследования ECK в условиях стимуляции кроветворения, а другая группа работ проведена с использованием иммунологических моделей, для большинства из которых характерно либо состояние толерантности (опухолевый рост, беременность) либо, вероятнее всего, дифференцировка лимфоцитов в Thl (иммунизация БЦЖ или Salmonella typhimurium). Однако следует отметить, что тип поляризации в этих работах не изучался. Совсем не исследованным остался еще один вид иммунных реакций, связанный с поляризацией Th2 - реакции гиперчувствительности немедленного типа. Имеющиеся в литературе данные позволяют предполагать участие ECK в развитии и поддержании поляризации Т-хелперов, как при помощи прямого влияния, так и опосредованно, изменяя функциональные свойства анти ген-презентирующих клеток.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Животные. Эксперименты проведены на линейных мышах (всего 1503) следующих линий: С57В1/оУ (54 головы), ВА1Ь/сУ (1367 головы), АКЮТ (48 голов), а также гибридах Б1(СВАхС57В1/6) (16 голов) и И(СВАхАКК) (18 голов). Распределение животных по сериям экспериментов представлено в таблице 1. Использованы животные обоего пола в возрасте 8-12 недель, полученные из питомника НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (1 категории согласно сертификату). Мыши содержались в неполной барьерной системе (воздухообмен составлял 10-12 крат/ч, температура 22±2°С, влажность 55±10 %, световой режим 10:14 ч). Мыши размещались в клетках (УЕЬА2Г) со стерилизованной мелкой стружкой в качестве подстила, имели постоянный доступ пище (стерилизованный гранулированный корм) и воде (кипяченая питьевая вода, подкисленная соляной кислотой до рН 44,5).
Получение клеточных-—суспензий.Животных— забивали дислокацией шейного отдела позвоночника, клетки костного мозга получали перфузией бедренной и болынеберцовой костей холодным изотоническим раствором хлорида натрия в асептических условиях, спленоциты получали гомогенизацией селезенок в стеклянном гомогенизаторе. Полученные суспензии фильтровали через 4-слойный капрон, трижды промывали холодным изотоническим раствором хлорида натрия, ресуспенднровали в культур альной среде и экспериментах использовали суспензии, содержащие не менее 95% жизнеспособных клеток.
Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Бельская, Наталия Витальевна, 2006 год
1. Беляев H.H., Богданов А.Ю., Саввулиди Ф.Г., Тлеулиева Р.Т. Продукция TGF-ß различными субпопуляциями естественных супрессорных (NS) клеток под действием IL-2, IL-3 и гистамина // Медицинская иммунология. 2004. - Т.6. - № 3-5. - с.221-222.
2. Бландова З.К. Контроль гомозиготности инбредных линий мышей и крыс методом трансплантации кожи. (Методич. указания) М., 1982. -15 с.
3. Бландова З.К., Душкин В.А., Малашенко A.M., Шмидт Е.Ф. Линии лабораторных животных для медико-биологических исследований. М. -.Наука, 1983.-С. 51.
4. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика. Учебн. пособие для вузов. Изд. 7-е, стер. - М:Высш. шк., 2001. - 479с.
5. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М. Роль Т-лимфоцитов в регуляции пролиферации и дифференцировки КОЕс, КОЕэ, БОЕэ // Стволовые клетки и опухолевый рост. Киев:Наукова думка. 1985 - С.221-225.
6. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Богдашин И.В. Характеристика субпопуляций Т-лимфоцитов, принимающих участие в регуляции миелопоэза при стресс-реакции // Пат. физиол. и эксперим. терапия. -1988. -№4. -С.29-32.
7. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях // Томск. Изд-во: ТГУ. - 1999. -128с.
8. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Карпова Г.В. Об участии лимфоцитов в регуляции кроветворения в условиях локального облучения организма //Бюлл. эксперим. биол. мед. 1982. - № 3. - С.97-99.
9. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Карпова Г.В. Роль лимфоцитов в регуляции гемопоэза // Томск. Изд-во: ТГУ. - 1983. - 160 с.
10. Дыгай А.М., Гольдберг Е.Д., Попов Г.К., Шахов В.П. О способности Т-лимфоцитов in situ реализовывать свои регуляторные влияния на уровне гемопоэтических клеток предшественников типа БОЕ-Э-ДК и КОЕ-Э-ДК // Гематол. и трансфузиол. 1985. - № 11. - С.ЗЗ-36.
11. Дыгай А.М., Клименко H.A. Воспаление и гемопоэз // Томск. -Изд-во: ТГУ. 1992. - 276 с.
12. Дыгай A.M., Шахов В.П. Роль межклеточных взаимодействий в регуляции гемопоэза // Томск. Изд-во: ТГУ. - 1989. - 224 с.
13. Емельяненко И.Н., Душкин В. А. Характеристика общей анафилаксии // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1971. - № 10. - С.69-71.
14. Иевлева Е.С., Энгельгардт Н.В., Абелев Г.И. Антиген эритробластов при вирусных лейкемиях мышей // Бюлл. эксперим. биол. медиц. 1974. - №6. - С.82-86.
15. Иевлева Е.С., Розинова Э.Н., Ирлин И.С. Обнаружение антигена эритробластов у мышей в клетках опухолей и при лейкозах методом иммунофлюоресценции и иммуноаутографии // Проблемы гематологии и переливания крови. 1979. - №11. - С.40-43.
16. Иевлева Е.С., Ходцев A.C., Мечетнер Е.Б. Идентификация нормальных и трансформированных эритроидных клеток мышей с помощью моноклональных антител к антигену эритробластов // В кн.:
17. Стволовые клетки и опухолевый рост. Под ред. Пинчук В.Г., Бутенко З.А., Киев: Наукова думка. 1985. - С.27-29.
18. Кашлакова Н.В. Иммунодепрессивное действие бластных клеток эритроидной природы in vitro II Автореф. дис. .канд.мед.наук. Новосибирск: Ин-т клинич. иммунологии, 1987. 22 с.
19. Кашлакова Н.В., Лисуков И.А., Цырлова И.Г. др. Супрессивный эффект бластных клеток мышей линии AKR на антителообразование in vivo и пролиферацию in vitro II Бюлл. эксперим. биол. медиц. 1988. - № 2. - С.184-186.
20. Козлов В.А., Цырлова И.Г., Чеглякова В.В. Иммунорегуляторные клетки нелимфоидной природы (Ег-супрессоры) // Докл. АН СССР. -1984. Т.273. - № 1. - С.67-69.
21. Кусмарцев С.А., Агранович И.М., Бельский Ю.П., Гончарская М.А. Клетки, несущие антиген эритробластов, определяют естественную супрессорную активность неадгезивных клеток костного мозга // Бюлл. эксперим. биол. медиц. 1993. - № 6. - С.652-655.
22. Кусмарцев С.А., Огреба В.И. Супрессорная активность клеток костного мозга и селезенки мышей линии С57В1/6 при канцерогенезе, индуцированном 7,12-диметилбенз(а)антраценом // Эксперим. онкология. 1989. - №5. - С.23-25.
23. Кусмарцев С.А. Функциональное состояние В-лимфоцитов и активность супрессоров костного мозга на этапах злокачественного роста // Автореф.дис. .канд.мед.наук, Томск:НИИ онкологии ТНЦ РАМН, 1990. -20с.
24. Мечетнер Е.Б. Анализ популяций эритролейкозных клеток мыши и человека с помощью поли- и моноклональных антител // Автореф. дис.канд.мед.наук, М.:Всесоюзн. онкологич. центр АМН СССР, 1985. 22 с.
25. Митасов A.B., Черных Е.Р., Цырлова И.Г., Щубинский Г.З., Козлов В.А. Действие Эр-супрессорного фактора (ов) на пролиферацию лимфоцитов человека, // Иммунология.-1990.-№ 5.-C.6I-63.
26. Михайленко A.A. Гипотеза пространственно-временной организации функциональной активности иммунной системы // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6. - № з5, с.239-240.
27. Огреба В.И., Кусмарцев С.А., Васильев Н.В. Активность неспецифических супрессоров костного мозга и селезенки в латентный период опухолевого роста // Вопросы онкологии. 1988. - №8. - С.952-955.
28. Сенников C.B., Кашлакова Н.В., Санин A.B. др. Исследование роли Т-лимфоцитов в иммуносупрессии, осуществляемой клетками эритроидного ряда // Иммунол. 1987. - №3. - С.36-38.
29. Сенников C.B., Цырлова И.Г., Чеглякова В.В., Козлов В.А. Эр-супрессоры в регуляции реакций иммунитета гуморального и клеточного типов // Бюлл. СО АМН СССР. 1988. - №3. - С.27-30.
30. Сенюков В.В. Иммунорегуляторная и противоопухолевая активность клеток эритроидного ряда // Автореф. дис.канд. биол. наук. Новосибирск, 2000. - 18с.
31. Цырлова И.Г. Взаимоотношения между эритропоэзом и иммуногенезом // Автореф. дис. .д-ра мед. наук, М.:Ин-т иммунологии МЗ СССР, 1987. 38 с.
32. Цырлова И.Г. Иммуносупрессорные клетки эритроидного ряда Эр-супрессоры и их роль в регуляции иммунитета // Вестн. АМН. 1991. -№12. - С.34-38
33. Цьгрлова И.Г., Капшакова Н.В., Козлов В.А. Влияние клеток "эритропоэтической" селезенки на пролиферацию Т- и В-лимфоцитов // Иммунол. 1986. - №4. - С.27-29.
34. Чеглякова В.В. Клетки-регуляторы гуморального иммунного ответа эритроидной природы // Автореф. дис. .канд.мед.наук. Новосибирск: Ин-т клинич. иммунол., 1984. 25 с.
35. Чеглякова В.В., Цырлова И.Г., Козлов В.А. Эритроидная природа естественных супрессорных клеток костного мозга // Иммунол. 1989. -№3. - С.52-55.
36. Abbas А.К., Murphy К.М., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes //Nature. 1996. - V. - 383. -P. 787-793.
37. Adachi 0., Kawai Т., Takeda K. et. al. Targeted disruption of the MyD88 gene results in loss of IL-1- and IL-18-mediated function // Immunity.- 1998. -V.9. -P. 143-150.
38. Akiba H., Miyahira Y., Atsuta M. et. al. Critical contribution of 0X40 ligand to T helper cell type 2 differentiation in experimental Leishmaniasis // J. Exp. Med. 2000. - V. 191. - P. 375-380.
39. Almand В., Resser J.R., Lindman В., Nadaf S., Clark J.I., Kwon E.D., Carbone D.P., Gabrilovicli D.I. Clinical significance of defective dendritic cell differentiation in cancer// Clin. CancerRes.-2000.-V. 6.-P.1755-1762.
40. Almand В., Clark J.I., Nikitina E. et. al. Increased production of immature myeloid cells in cancer patients: a mechanism of immunosuppression in cancer // J. Immunol. 2001. - V. 166. - P. 678- 689.
41. Almawi W.Y., Pope B.L. Enhancement of tumor growth by suppressor factors derived from a natural suppressor/cytotoxic cell line // Transplantation.- 1987. V. 45. - №5. - P. 998-1000.
42. Alvarez D., Harder G., Fattouli R. et. al. Cutaneous antigen priming via gene gun leads to skin-selective Tli2 immune-inflammatory responses // J. Immunol. 2005. - V. 174. - P.1664-1674.
43. Angulo I., Rodriguez R., Garcia B., Medina M., Navarro J., Subiza J.L. Involvement of nitric oxide in bone marrow-derived natural suppressor activity. Its dependence of IFN-^// J.hnmunol. 1995. - V. 155. -P.15-26.
44. Angulo I., Rullas J., Campillo J.A. et. al. Early myeloid cells are high producers of nitric oxide upon CD40 plus IFN-y stimulation through a mechanism dependent on endogenous TNF-a and IL-ip // Eur. J. Immunol. -2000b. Vol. 30. -P.1263-1271.
45. Asseman C., Read S., Powrie F. Colitogenic Thl cells are present in the antigen-experienced T cell pool in normal mice: Control by CD4't" regulatory T cells and IL-10 // J. Immunol. 2003. - V. 171. - №.2. - P.971-978.
46. Bach E.A., Szabo S.J., Dighe A.S. et. al. Ligand-induced autoregulation of IFN-y receptor^ chain expression in T helper cell subsets // Science. 1995. -V. 270. —P.1215-1218.
47. Bansal R.K., Goldsmith P.C., He Y., Zaloudek C.J., Ecker J.L., Riemer R.K.A Decline in myometrial nitric oxide synthase expression is associated with labor and delivery // J. Clin. Invest. 1997. - V. 99. - P. 2502-2508.
48. Barbulescu K., Becker C., Schlaak et. al. IL-12 and IL-18 differentially regulate the transcriptional activity of the human IFN-y promoter in primary CD4+ T lymphocytes // J. Immunol. 1998. - V. 160. -P.3642-3647.
49. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity //Nature. 1998. - V. 392. - №.6673. -P.245-252.
50. Barner M., Mohrs M., Brombacher F., Kopf M. Differences between IL-4Ra-deficient and IL-4-defIcient mice reveal a role for IL-13 in the regulation of Tli2 responses // Curr. Biol. 1998. - V. 8. - P.669-672.
51. Barnes P.J., Liew F.Y. Nitric oxide and asthmatic inflammation // Immunol. Today. 1995. - V. 16. - P. 128-130.
52. Bendelac A., Rivera M.N., Park S.-H., Roarlc J.H. Mouse CDl-specific NK1 T cells: Development, specificity, and function // Annu. Rev. Immunol. 1997. - V. 15. -P.535-562.
53. Betz M., Fox B.S. Prostaglandin E2 inhibits production of Thl lymphokines but not of Th2 lymphokines // J. Immunol. 1991. - V. 146. -P108-111.
54. Bhattacharya S., Eckner R., Grossman S. et. al. Cooperation of Stat2 and p300/CBP in signalling induced by interferon-a // Nature. 1996. - V. 383. -P.344-347.
55. Bianchi A.T.J., Hooijkaas H., Benner R. Clones of helper T cells mediate antigen-specific, H-2-restricted DTH // Nature. 1981. - V. 290. - P. 62-63.
56. Bingisser R.M., Tilbrook P.A., Holt P.G., Kees U.R. Macrophage derived nitric oxide regulates T cell activation via reversible disruption of the Jak3/STAT5 signaling pathway // J. Immunol. 1998. - V. 160. - P.5729-5734.
57. Blotta M.H., Marshall J.D., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. Cross-linking of the CD40 ligand on human CD4+ T lymphocytes generates a costimulatory signal that up-regulates IL-4 synthesis // J. Immunol. 1996. — V. 156. -P.3133-3137.
58. Bonecchi R., Bianchi G., Bordignon P.P., D'Ambrosio D. et. al. Differential expression of chemokine receptors and chemotactic responsiveness of type 1 T helper cells (This) and Tli2s // J. Exp. Med. -1998.-V. 187.-P.129-134.
59. Borges E., Tietz W., Steegmaier M. et. al. P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1) on T helper 1 but not on T helper 2 cells binds to P-selectin and supports migration into inflamed skin // J. Exp. Med. 1997. - V. 185. -P.573-578.
60. Brinkmann V., Geiger T., Alkan S., Heusser C.H. Interferon alpha increases the frequency of interferon gamma-producing human CD4^ T cells // J. Exp. Med. 1993. - V. 178. -P.1655-1663.
61. Brinkmann V., Kristofic C. TCR-stimulated naive human CD4+45RO" T cells develop into effector cells that secrete IL-13, IL-5, and IFN-y, but no IL-4, and help efficient IgE production by B cells // J. Immunol. 1995. - V. 154. -P.3078-3082.
62. Brinkmann V., Kinzel B., Kristofic C. TCR-independent activation of human CD4+45RO- T cells by anti-CD28 plus IL-2: induction of clonal expansion and priming for a Th2 phenotype // J. Immunol. 1996. - V. 156. -P.4100-4104.
63. Bronte V., Wang M., Overwijk W.W. et. al. Apoptotic death of CD8+ T lymphocytes after immunization: induction of a suppressive population of Mac-l+/Gr-r cells //J. Immunol, 1998. - V. 161. - P.5313-5320.
64. Bronte V.5 Apolloni E.5 Cabrelle A., Ronca R., Serafini P., Zamboni P., Restifo N.P., Zanovello P. Identification of a CDllb/Gr-l/CD31 myeloid progenitor capable of activating or suppressing CD8 T cells. // Blood.-2000.-V. 96.-P.3838-3846.
65. Bronte V., Serafini P., De Santo C. et, al. IL-4-induced arginase 1 suppresses alloreactive T cells in tumor-bearing mice // J. Immunol. 2003. -V. 170. - P.270-278.
66. Brooks J.C., Hoskin D.W. The inhibitory effect of cyclophosphamide-induced Mac-l^ natural suppressor cells on IL-2 and IL-4 utilization in MLR //Transplantation. 1994. - Vol. 58.-№10.-P.1096-1103.
67. Brooks-Kaiser J.C., Murgita R.A., Hoskin D.W. Pregnancy-associated suppressor cells in mice functional characteristics of CD3T4~8"45RT T-cells with natural suppressor activity //J. Reproductive Immunol. - 1992. - V. 21. -№2. - P. 103-125.
68. Brooks-Kaiser J.C., Bourque L.A., Hoskin D.W. Heterogeneity of splenic natural suppressor cells induced in mice by treatment with cyclophosphamide // Immunopharmacology. ~ 1993b. V. 25. - P. 117-129.
69. Brown J.A., Titus R.G., Nabavi N., Glimcher L.H. Blockade of CD86 ameliorates Leishmania major infection by down regulating the Th2 response // J. Invest. Dermatol. 1996. - V. 174. -P.1303-1308.
70. Buchmuller-Rouiller Y., Mauel J. Correlation between enhanced oxidative metabolism and leishrnanicidal activity in activated macrophagesfrom healer and nonhealer mouse strains // J. Immunol. 1986. - V. 136. -P.3884-3888.
71. Carter L.L., Murphy K.M. Lineage-specific requirement for signal transducer and activator of transcription (Stat)4 in interferony production from CD4" versus CD8+ T cells // J. Exp. Med. 1999. - V. 189. -P.1355-1360.
72. Caulada-Benedetti Z., Al -Zamel R.? Sher A., James S. Comparison of Thl- and Th2-associated immune reactivities stimulated by single versus multiple vaccination of mice with Schistosoma mansoni cercariae // J. Immunol-1991.-V. 146.-P. 1655-1660.
73. Cauley L.S., Miller E.E., Yen M., Swain S.L. Superantigen-induced CD4 T cell tolerance mediated by myeloid cells and IFN-gamma // J. Immunol. 2000. - V. 165. - P.6056-6066.
74. Cerretti D.P., Kozlosky C.J., Mosley B. et. al. Molecular cloning of the interleukin-ip converting enzyme // Science. 1992. - V. 256. - P.97-100.
75. Chabaud M., Page G., Miossec P. Enhancing effect of IL-1, IL-11, and TNF-a on macrophage inflammatory protcin-3a production in rheumatoid artliritis: regulation by soluble receptors and Th2 cytokines // J. Immunol. -2001. V. 167.-P.6015-6020.
76. Chang C.-I, Liao J.C., Kuo L. Macrophage arginase promotes tumor cell growtli and suppresses nitric oxide-mediated tumor cytotoxicity // Cancer Res. 2001. - V. 61. - №3. - P. 1100 - 1106.
77. Chen Y., Kuchroo V.K., Inobe J. et. al. Regulatory T cell clones induced by oral tolerance: suppression of EAE // Science. 1994. - V. 265. -P. 1237-1240.
78. Chen Y., Inobe J.7 Marks R. et. al. Peripheral deletion of antigen-reactive T cells in oral tolerance //Nature. 1995. - V. 376. -P.177-181.
79. Cher DJ., Mosmann T.R. Two types of murine helper T cell clone. II. Delayed type hypersensitivity is mediated by Thl clones // J. Immunol. -1987. -V. 138.-P. 3688-3694.
80. Choi K.L., Maier T., Holda J.H., Claman H.N. Suppression of cytotoxic T-cell generation by natural suppressor cells from mice with GVHD is partially reversed by indomethacin // Cellular Immunol. 1988. - V. 112. -P.271-278.
81. Chuvpilo S., Schömberg C., Gerwig R. et. al. Multiple closely-linked NFAT/octamer and HMG I (Y) binding sites are part of the interleukin-4 promoter // Nucleic Acids Res. 1993. - V. 21. - P.5694-5704.
82. Clark D.A., Flanders K.C., Banwatt D. et al. Murine pregnancy decidua produces a unique immunosuppressive molecule related to transforming growth factor beta-2 // J. Immunol. 1990. - V. 144. - P.3008-3014.
83. Clutterbuck E.J., Hirst E.M., Sanderson C.J. Human interleukin-5 (IL-5) regulates the production of eosinophils in human bone marrow cultures: comparison and interaction with IL-1, IL-3, IL-6, and GMCSF // Blood. -1989. V. 73. - №6. - P.1504-1512.
84. Cobbold S.P., Graca L., Lin C.Y. et, al. Regulatory T cells in the induction and maintenance of peripheral transplantation tolerance // Transpl. Int. 2003. - V. 16. - P.66-75.
85. Coccia E.M., Passini N., Battistini A. et. al. Interleukin-12 induces expression of interferon regulatory factor-1 via signal transducer and activator of transcription-4 in human T helper type 1 cells // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. - P.6698-6703.
86. Cockerill P.N., Bert A.G., Jenkins F. et. al. Human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor enhancer function is associated with cooperative interactions between AP-1 and NFATp/c 11 Mol. Cell. Biol. -1995. V. 15. - P.2071-2079.
87. Coffman R. L., Correa-Oliviera R., Mocci S. Reversal of polarized T helper 1 and T helper 2 cell populations in murine leishmaniasis // Ciba Found. Symp. 1995. - V. 195. -P.20.
88. Cohn L., Tepper J.S., Bottomly K. IL-4-independent induction of airway hyperresponsiveness by Th2, but not Thl, cells // J. Immunol. 1998. -V. 161. -P.3813-3816.
89. Constant S., Bottomly K. Induction of Thl and Th2 CD4T T cell responses: the alternative approaches // Annu. Rev. Immunol. 1997. - V. 15. - P.297-322.
90. Corraliza I.M., Soler G., Eichmann K., Modolell M. Arginase induction by suppressors of nitric oxide synthesis (IL-4, IL-10 and PGE2) in murinebone-marrow-derived macrophages U Biochem. Biophys. Res. Commun. -1995. -V. 206. P.667-673.
91. Corraliza I.M., Modolell M., Ferber E., Soler G. Involvement of protein kinase A in the induction of arginase in murine bone marrow-derived macrophages //Biochim. Biophys. Acta. 1997. - V. 1334. -P.123-126.
92. Coyle A.J., Lloyd C., Tian J. et. al. Crucial role of the interleukin 1 receptor family member T1/ST2 in T helper cell type 2-mediated lung mucosal immune responses // J. Exp. Med. 1999. - V. 190. - P.895-902.
93. D'Ambrosio D.D., Iellem A., Bonecchi R. et. al. Selective up-regulation of chemokine receptors CCR4 and CCR8 upon activation of polarized human type 2 Th cells//J. Immunol. 1998. - V. 161. -P.5111-5115.
94. Davis M.M., Chien Y.H., Gascoigne N.R.J., Hedrick, S.M. A murine T cell receptor gene complex: Isolation, structure and rearrangement // Immunol. Rev. 1984. - V. 81. - P. 235-258.
95. De Santo C., Serafini P., Mari go I. et. al. Nitroaspirin corrects immune dysfunction in tumor-bearing hosts and promotes tumor eradication by cancer vaccination // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005. - V. 102. - №11. - P.4185-4190.
96. De Koter R.P., Parsons M.F., Fong W.G. et al. Suppression of myelopoiesis and myeloid leukemia cell line proliferation by a novel bone marrow-derived factor, reptimed // Cell. Immunol. 1997. - V. 175. - P. 120127.
97. Demeure C. E.,. Wu C. Y, Shu U. et. al. In vitro maturation of human neonatal lymphocytes. II: Cytokines present at priming modulate the development of lymphokine production // J. Immunol. 1994. - IV. 52. -P.4775-4779.
98. Demeure C.E., Yang L.-P., Desjardins C. et. al. Prostaglandin E2 primes naive T cells for the production of antiinflammatory cytokines // Eur. J. Immunol. 1997. - V. 27. - P.3526-3530.
99. Dent A.L., Shaffer A.L., Yu X. et. al. Control of inflammation, cytokine expression, and germinal center formation by BCL-6 // Science. 1997. - V. 276. -P.589-592.
100. Deruysscher D., Sobis H., Vandeputte M., Waer M. A subset of asialo GM1+ cells play a protective role in the occurrence of graft-versus-host disease in mice // J. Immunol. 1991. - V. 146. - №12. - P.4065-4070.
101. Dileepan K.N., Page J.C., Stechschulte D.J., Direct activation of murine peritoneal macrophages for nitric oxide production and tumor cell killing by interferon-y // J. Interferon Cytokine Res. 1995. - V. 15. - P.387-390.
102. Dong C., Yang D.D., Wysk M. et. al. Defective T cell differentiation in the absence of Jnkl // Science. 1998. - V. 282. -P.2092-2095.
103. Dong H., Zhu G., Tamada K., Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion // Nat. Med. 1999. - V. 12. - P.1365-1369.
104. Duhe R.J., Evans G.A., Erwin R.A. et al. Nitric oxide and thiol redox regulation of Janus kinase activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - V. 95. - P.126-132.
105. Durand D., Shaw J., Bush M. et. al. Characterization of antigen receptor response elements within the interleukin-2 enhancer // Mol. Cell. Biol. 1988. -V. 8. -P.1715-1724.
106. Duwe A.K., Singhai S.K. Regulation of DNA synthesis and antibody production by soluble factors released by bone marrow cells // Cell immunol.- 1978.-Vol. 39.-P.79-84.
107. Elson C.O., Beagley K.W., Sharmanov A.T. et. al. Hapten-induced model of murine inflammatory bowel disease: mucosa immune responses and protection by tolerance // J. Immunol. 1996. - V. 157. - P.2174-2179.
108. Fallon P.G., Richardson E.J., McKenzie G.J., McKenzie A.N.J. Schistosome infection of transgenic mice defines distinct and contrasting pathogenic roles for IL-4 and IL-13: IL-13 is a profibrotic agent // J. Immunol.- 2000. V. 164. - P. 2585-2591.
109. Fantuzzi G., Puren A.J., Harding M.W. et. al. Interleukin-18 regulation of interferon gamma production and cell proliferation as shown in interleukin-la-converting enzyme (caspase-l)-deficient mice // Blood. 1998. - V. 91. -P.2118-2125.
110. Field E.H., Becker G.C. Blocking of mixed lymphocyte-reaction by spleen-cells from total lymphoid-irradiated mice involves interruption of the IL-2 pathway //J. Immunol.-1992.-V. 148, № 2.-P.354-359.
111. Finlcelman F.D., Katona I.M., Urban J.F. et al. IL-4 is required to generate and sustain in vivo IgE responses // J. Immunol. 1988. - V. 141. -№7. - P.2335-2341.
112. Fong T.A.T., Mosmann T.R. The role of IFN-y in delayed-type hypersensitivity mediated by Till clones // J. Immunol. — 1989. V. 143. - № 9. - P.2887-2893.
113. Freeman G.J., Bordello F., Hodes R.J. et. al. Uncovering of functional alternative CTLA-4 counter-receptor in B7-deficient mice // Science. 1993. -V. 262. -P.907-909.
114. Friedman A.,. Weiner H. L. Induction of anergy or active suppression following oral tolerance is determined by antigen dosage // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1994. - V. 91 - P.6688-6692.
115. Gabrilovich D.I., Velders M.P., Sotomayor E.M., Kast W.M. Mechanism of immune dysfunction in cancer mediated by immature Gr-l"r myeloid cells // J. Immunol. 2001. - V. 166, № 9. - P.5398-5406.
116. Garside P., Mowat A.M., Khoruts A. Oral tolerance in diseas // Gut. -1999.-V. 44. -P.137-142.
117. Gerosa F., Paganin C.D. Peritt F. et. al. Interleukin-12 primes human CD4 and CD8 T cell clones for high production of both interferon-y and interleukin-10 // J. Exp. Med. 1996. - V.183. - P.2559-2562.
118. Ghayur T., Banerjee S., Hugunin M. et. al. Caspase-1 processes IFN-gamma-inducing factor and regulates LPS-induced IFN-gamma production // Nature. 1997. - V. 386. -P.619-623.
119. Glimcher L.H., Singh H. Transcription factors in lymphocyte development T and B cells get together // Cell. 1999. - V. 96. -P.13-23.
120. Goerdt S., Orfanos C.E. Other functions, other genes: alternative activation of antigen-presenting cells // Immunity. 1999. - V. 10. - P. 137141.
121. Goldberg R., Wildbaum G., Zohar Y. et. al. Suppression of ongoing adjuvant-induced arthritis by neutralizing the function of the p28 subunit of IL-27 //J. Immunol. -2004. -V. 173. -P.1171 1178.
122. Goldfeld A.E., McCaffrey P.G., Strominger J.L., Rao A. Identification of a novel cyclosporin-sensitive element in the human tumor necrosis factor a gene promoter// J. Exp. Med. 1993. - V. 178. -P.1365-1379.
123. Grakoui A., Donermeyer D.L., Kanagawa O. et. al. TCR-independent pathways mediate the effects of antigen dose and altered peptide ligands on Th cell polarization // J. Immunol. 1999. - V. 162. -P.1923-1930.
124. Green L.C., Wagner D.A., Glogowski J. et. al. Analysis of nitrate, nitrite and l3N. nitrate in biological fluids // Anal. Biochem. 1982. - V. 126.-P. 131-143.
125. Green J.M., Noel P.J., Sperling A.I. et. al. Absence of B7-dependent responses in CD28-deficient mice // Immunity. 1994. - V. 1. - P.501-508.
126. Groux H., O'Garra A., Bigler M. et. al. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis // Nature. 1997. - V. 389. — P.737-742.
127. Groux H. Type 1 T-regulatory cells: their role in the control of immune responses // Transplantation. 2003. - V. 75. - P.8S.
128. Gu Y., Kuida K., Tsutsui H. et. al. Activation of interferon-y inducing factor mediated by interleukin-ip converting enzyme // Science. 1997. - V. 275. — P.206-209.
129. Gustafsson L.E. Exhaled nitric oxide as a marker in asthma // Eur. Respir. J. 1998. - V. 11 (Suppl 26). - P.:49S-52S.
130. Halwani F., Guttmann R.D., Saintecroix H., Prudhomme G.J. Identification of natural suppressor cells in long-term renalallograft recipients // Transplant. 1992. - V. 54. - №6. - P.973-977.
131. Hamada K., Suzaki Y., Goldman A. et. al. Allergen-independent maternal transmission of asthma susceptibility // J. Immunol. 2003. - V. 170. -P.1683-1689.
132. Hertel-Wulff B., Okada S., Oseroff A., Strober S. In vitro propagation and cloning of murine natural suppressor (NS) cells // J.Immunol. 1984. - V. 133.-P.2791-2796.
133. Ho I.-C., Hodge M.R., Rooney J.W., Glimcher L.H. The proto-oncogene c-maf is responsible for tissue-specific expression of interleukin-4 // Cell. 1996. - V. 85. -P.973-983.
134. Ho I.-C., Lo D., Glimcher L.H. C-maf promotes Th2 and attenuates Thl differentiation by both IL-4 dependent and independent mechanisms // J. Exp. Med. 1998. -V. 188 -№10. -P.1859-1866.
135. Ho I.-C., Vorhees P., Marin N. et. al. Human GATA-3: A lineage-restricted transcription factor that regulates the expression of the T cell receptor alpha gene//EMBO J. 1991,- V. 10.-P.1187-1192.
136. Hodge M.R., Ranger A.M., de la Brousse C.F. et. al. Hyperproliferation and dysregulation of IL-4 expression in NF-ATp-deficient mice // Immunity. -1996.-V. 4. -P.l-20.
137. Hoebe K., Janssen E., Beutler B. The interface between innate and adaptive immunity // Nat. Immunol. 2004. - V. 5 - P.971-974.
138. Hoey T., Grusby M.J. STATs as mediators of cytokine-induced responses // Adv. Immunol. 1999. - V. 71. -P.145-162.
139. Holda J.H., Maier T., Claman H.N. Natural suppressor activity in grafit-vs-host spleen and normal bone marrow is augmented by IL-2 and interferon-y II J. Immunol. 1986. - V. 137. - P.3538-3543.
140. Holda J.H., Maier T., Claman H.N. IL-3, IL-4, and IL-6 enliance IFN-gamma-dependent bone marrow natural suppressor activity // Cell. Immunol. -1990.-V.125. №2. - P.459-468.
141. Hoshino K., Kashiwamura S.I., Kuribayashi K. et. al. The absence of interleukin 1 receptor-related T1/ST2 does not affect T helper cell type 2 development and its effector function // J. Exp. Med. 1999. - V. 190. -P.1541-1547.
142. Hoskin D.W., Hooper D.C., Brooks-Kaiser J.C., Reilly B.D. Specific maternal anti-fetal lymphoproliferative responses and their regulation by natural immunosuppressive factors // Exp. Immunol. 1989b. - V. 76. -P.262-267.
143. Hoskin D.W., Brooks-Kaiser J.C., Kaiser M., Murgita R.A. Reactivity of monoclonal-antibody 1E5.B5 with a novel phenotypic marker expressed on a murine natural suppressor cell subset // Hybridoma. 1992b. - V. 11. - №2. -P.203-215.
144. Hsieh C.-S., Heimberger A.B., Gold J.S. et. al. Differential regulation of T helper phenotype development by IL-4 and IL-10 in an aB-transgenic system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V. 89. - p.6065-6068.
145. Hsieh C.-S., Macatonia S.E., Tripp C.S. et. al. Development of Thl CD4~f" T cells through IL-12 produced by Listeria-induced macrophages // Science. 1993. - V. 260. -P.547-549.
146. Hsieh C.S., Macatonia S.E., O'Garra A., Murphy K.M. T cell genetic background determines default T helper phenotype development in vitro II J. Exp. Med. 1995. - V. 181. - P.713-721.
147. Huchet R., Bruleyrosset M., Mathiot C. et. al. Involvement of IFN-gamma and transforming growth-factor-beta in graft-vs-host reaction-associated immunosuppression // J. Immunol. 1993. - V. 150. - № 6. -P.2517-2524.
148. Hutloff A., Dittrich A.M., Beier K.C. et. al. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28 // Nature. 1999. -V. 397. -P.263-266.
149. Jain J., Loh C., Rao A. Transcriptional regulation of the IL-2 gene // Curr. Biol. 1995. - V. 7. - P.333-342.
150. Johnson B.D., Hanke C.A., Becker E.E., Truitt R.L. Scal(+)/Macl(+) nitric oxide-producing cells in the spleens of recipients early following bone marrow transplant suppress T cell responses in vitro 11 Cell. Immunol. 1998. -V. 189. -P.149-159.
151. Jonuleit H., Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations // J. Immunol. 2003. - V. 171. - P.6323-6327.
152. Jorens P.G., Matthys K.E., Bult H. Modulation of nitric oxide synthase activity in macrophages // Mediat. Inflamm. 1995. - V. 4. - P.75-77.
153. Kalinski P., Hilkens C.M., Wierenga E.A., Kapsenberg M.L. T-cell priming by type-1 and type-2 polarized dendritic cells: the concept of a third signal // Immunol. Today. 1999. - V. 20. - P.561-563.
154. Kamogawa Y., Minasi L.E., Carding S.R. et. al. The relationship of IL-4- and IFNy-producing T cells studied by lineage ablation of IL-4-producing cells // Cell. 1993. - V. 75. -P.985-995.
155. Kanakaraj P., Ngo K., Wu Y. et. al. Defective interleukin (IL)-18-mediated natural killer and T helper cell type 1 responses in IL-1 receptor-associated kinase (IRAK)-deficient mice // J. Exp. Med. 1999. - V. 189. -P.1129-1138.
156. Kaplan M.H., Sun Y.L., Hoey T., Grusby M.J. Impaired IL-12 responses and enhanced development of Tli2 cells in Stat4-deficient mice // Nature. 1996a. - V. 382. -P.174-177/
157. Kaplan M.H., Schindler U., Smiley S.T., Grusby M.J. Stat6 is required for mediating responses to IL-4 and for the development of Th2 cells // Immunity. 1996b. - V. 4. -P.313-319.
158. Kaplan M.H., Wurster A.L., Grusby M.J. A signal transducer and activator of transcription (Stat)4-independent pathway for the development of T helper type 1 cells // J. Exp. Med. 1998. - V. 188. -P.l 191-1196.
159. Kaplan M.H., Wurster A.L., Smiley S.T., Grusby M.J. Stat6-dependent and -independent pathways for IL-4 production // J. Immunol. 1999. - V. 163. — P.6536-6540.
160. Katamura K., Shintaku N., Yamauchi Y. et. al. Prostaglandin E2 at priming of naive CD4 T cells inhibits acquisition of ability to produce IFN-y and IL-2, but not IL-4 and IL-5 // J. Immunol. 1995. - V. 155. - P.4604-4610.
161. Kato K., Yamamoto K., Kimura T. Migration of natural suppressor cells from bone marrow to peritoneal cavity by live BCG //J. Immunol. -1985. V. 135. - № 6. - P.3661-3668.
162. Kaufmann S.H. Immunity to intracellular bacteria // Annu. Rev. Immunol. 1993. - V. 11. - P. 129-163.
163. Kawamura I., Tsukada H., Yoshikawa H. et. al. IFN-y-producing ability as T cells against a possible marker for the protective Mycobacterium bonis BCG in mice // J. Immunol. 1992. - V. 148. - № 9. - P.2887-2893.
164. Kelso A. Thl and Tli2 subsets: paradigms lost? // Immunol. Today. -1995.-V. 16. -P.374-379.
165. Kemper C., Chan A.C., Green J.M. et. al. Activation of human CD4" cells with CD3 and CD46 induces a T-regulatory cell 1 phenotype // Nature. -2003. -V. 421. -P.388-390.
166. Kim J., Ho I.C., Grusby M., Glimcher L.H. The transcription factor c-Maf controls the production of IL-4 but not other Th2 cytokines // Immunity. -1999.-V. 10. -P.745-751.
167. King A.G., Olivera D., Talmadge J.E., Badger A.M. Induction of nonspecific suppressor cells and myeloregulatory effects of an immunomodulatory azaspirane, SK-and-F-105685 // Intl. J. Immunopharmacology. 1991b. - V. 13. - №1. - P.91-100.
168. Kisielow P., Bluthmann H., Staerz U.D. et al. Tolerance in T-cell-receptor transgenic mice involves deletion of nonmature CD4+8+ thymocytes //Nature. -1988. V. 333. -P.742-746.
169. Klimpel G.R., Henney C.S. BCG-Induced suppressor cells. 1. Demonstration of a macrophage-like suppressor cell that inhibits cytotoxic T cell generation in vitro // J. Immunol. 1978. - V. 120. - P.563-569.
170. Koch F., Stanzl U., Jennewin P. et al. High level IL-12 production by murine dendritic cells: upregulation via MHC class II and CD40 molecules and downregulation by IL-4 and IL-10 // J. Exp. Med. 1996. - V. 184. P.741-746.
171. Koga T., Sardina E., Tidwell R.M., Pelletier M.R., Look D.C., Holtzman M.J. Viriis-inducible expression of a host chemokine gene relies on replication-linked inRNA stabilization // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. -V. 96.-P. 5680-5685.
172. Kolino K., Kataoka J., Ohtsuki T. et al. IFN-gamma-inducing factor (IGIF) is a costimulatory factor on the activation of Thl but not Th2 cells and exerts its effect independently of IL-12 // J. Immunol. 1997. - V. 158. -P.1541-1550.
173. Kojima H., Takeuchi M., Ohta T. et al. Interleukin-18 activates the IRAK-TRAF6 pathway in mouse EL-4 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - V. 244. - P. 183-186.
174. Kopf M., Le Gros G., Bachmann M. et al. Disruption of the murine IL-4 gene blocks Tli2 cytokine responses //Nature. 1993. - V. 362. P.245-248.
175. Korzus E., Torchia J., Rose D.W. et al. Transcription factor-specific requirements for coactivators and their acetyltransferase functions // Science. -1998.-279.-P.703-707.
176. Krug N., Frew A.J. The Tli2 cell in asthma: initial expectation yet to be realised // Clin. Exp. Allergy. 1997. - V. 27. - P. 142-148.
177. Kuchroo V.K., Das M.P., Brown J.A. et al. B7-1 and B7-2 costimulatory molecules activate differentially the Thl/Th2 developmental pathways: application to autoimmune disease therapy // Cell. 1995. - V. 80. -P.707-718.
178. Kuhn R., Rajewsky K., Muller W. Generation and analysis of interleukin-4 deficient mice // Science. 1991. - V. 254. - P.707-710.
179. Kusmartsev S.A., Ogreba V.I., Vasilyev N.V. Non-specific bone marrow and splenic suppressor cells in mice with DMBA inducedcarcinogenesis // Ninth Europ. Immunol.Meet.-Roma, Italy. 1988. - W28-20.-P.363.
180. Kusmartsev S.A., Li Y., Chen S.H. Gr-1"1" myeloid cells derived from tumor-bearing mice inhibit primary T cell activation induced through CD3/CD28 costimulation // J. Immunol. 2000. - V. 165. - P.779-785.
181. Kusmartsev S., Cheng F., Yu B. et al. All-trans-retinoic acid eliminates immature myeloid cells from tumor-bearing mice and improves the effect of vaccination // Cancer Res. 2003a. - V. 63. - P.4441-4449.
182. Kusmartsev S., Gabrilovich D.I. Inhibition of myeloid cell differentiation in cancer: the role of reactive oxygen species // J. Leukoc. Biol. -2003b. -V. 74.-P. 186-196.
183. Lafaille J.J. Myelin basic protein-specific T helper 2 (Th2) cells cause experimental autoimmune encephalomyelitis in immunodeficient hosts rather than protect them from disease // J. Exp. Med. 1997. - V. 186. -P.307-312.
184. Lai Y.H., Heslan J.M., Poppema S. et al. Continuous administration of IL-13 to mice induces extramedullary hemopoiesis and monocytosis // J Immunol. 1996. -V. 156. -9. -P.3166-3173.
185. Lane P. Role of 0X40 signals in coordinating CD4 T cell selection, migration, and cytokine differentiation in T helper (Th) 1 and Th2 cells // J. Exp. Med. 2000. - V. 191. -P.201-205.
186. Langenkamp A., Messi M., Lanzavecchia A., Sallusto F. Kinetics of dendritic cell activation: impact on priming of TH1, TH2 and nonpolarizad T cells //Nat. Immunol. 2000. - V. 1. -P.311-313.
187. Le Gros G., Ben Sasson S.Z., Seder R. et al. Generation of IL-4-producing cells in vivo and in vitro: IL-2 and IL-4 are required for the in vitro generation of IL-4 producing cells // J. Exp. Med. 1990. - V. 172. -P.921924.
188. Lederer J.A., Perez V.L., DesRoches L. et al. Cytokine transcriptional events during helper T cell subset differentiation // J. Exp. Med. 1996. - V. 184. -P.397-406.
189. Lee H.J., O'Garra A., Arai K.I., Arai N. Characterization of cis-regulatory elements and nuclear factors conferring Th2-specific expression of the IL-5 gene: a role for a GATA-binding protein // J. Immunol. 1998. - V. 160. - P.2343-2352.
190. Leonard J.P., Waldburger K.E., Goldman S.J. Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against interleukin 12 // J. Exp. Med. 1995. - V. 181. - P.381-385.
191. Letterio J. J., Roberst A.B. Regulation of immune responses by TGF-6 // Annu. Rev. Immunol. 1998. - V. 16. - P.l37-161.
192. Levings M.K., Bacchetta R., Schulz U., Roncarolo M.G. The role of ILIO and TGF-ß in the differentiation and effector function of T regulatory cells // Int. Arch. Allergy Immunol. 2002. - V.129 - P.263-265.
193. Li Q., Pan P.-Y., Gu P. et al. Role of immature myeloid Gr-1T cells in the development of antitumor immunity // Cancer Research. 2004. - V. 64. -P.l 130-1139.
194. Li X., Xu J., Guo M. et al. Apoptotic cell death of human gastric tumor induced by nucleosides from CD57"tHLA-DrDnsni natural suppressor cell line // Int. J. Oncology. 1999. - V. 14. - P.687-694.
195. Lichtman A.H., Chin J., Schmidt J.A., Abbas A.K. Role of interleukin 1 in the activation of T lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1988. -V. 85. -P.9699-9703.
196. Liew F.Y., Li Y., Moss D. et al. Resistance to Leishmania major infection correlates with the induction of nitric oxide synthase in murine macrophages //Eur. J. Immunol. 1991. - V. 21. -P.3009-3011.
197. Ling V., Wu P.W., Finnerty H.F. et al. Identification of GL50, a novel B7-like protein that functionally binds to ICOS receptor // J. Immunol. 2000. -V. 164. —P.1653-1657.
198. Liu Q., Chan S.T.F., Mahendran R. Nitric oxide induces cyclooxygenase expression and inhibits cell growth in colon cancer cell lines // Carcinogenesis. 2003. - V. 24, № 4. - P. 637-642.
199. Locksley R.M., Heinzel F.P., Holaday B.J. et al. Induction of Thl and Th2 CD4'r subsets during murine Leishmania major infection // Res. Immunol. 1991. - V. 142. - P.28-32.
200. Lohoff M., Ferrick D., Mittrucker H.W. et al. Interferon regulatory factor-1 is required for a T helper 1 immune response in vivo 11 Immunity. -1997.-V. 6. -P.681-689.
201. Loke P., MacDonald A.S., Allen J.E. Antigen-presenting cells recruited by Brugia malayi induce Th2 differentiation of naive CD4(+) T cells // Eur. J. Immunol. 2000. - V. 30. -P.1127-1135.
202. Loke P., Nair M.G., Parkinson J. et al. IL-4 dependent alternatively-activated macrophages have a distinctive in vivo gene expression phenotype // BMC Immunology. 2002. - V. 3 - P.7-18.
203. Lu H.T., Yang D.D., Wysk M. et al. Defective IL-12 production in mitogen-activated protein (MAP) kinase kinase 3 (Mkk3)-deficient mice // EMBO J. 1999. - V. 18. -P.1845-1857.
204. Macatonia S.E., Hosken N.A., Litton M. et al. Dendritic cells produce IL-12 and direct the development of Thl cells from naive CD4+ T cells // J. Immunol. 1995. - V. 154. - №10. -P.5071-5079.
205. Macaulay A.E., DeKruyff R.H., Goodnow C.C., Umetsu D.T. Antigen-specific B cells preferentially induce CD4T T cells to produce IL-4 // J. Immunol. 1997. - V. 158.-P.4171-4179.
206. MacMicking J., Xie Q.-W., Nathan C. Nitric oxide and macrophage function // Annu. Rev. Immunol. 1997. - V. 15. -P.323-326.
207. Maeda H., Shiraishi A. TGF-beta contributes to the shift toward Tintype responses through direct and IL-10-mediated pathways in tumor-bearing mice // J. Immunology. 1996. - V. 156. - №1. - P.73-78.
208. Maes L.Y., York J.I., Soderberg L.S.F. A soluble factor produced of bone marrow natural suppressor cells blocks interleukin 2 production and activity // Cell. Immunol. 1988. - V. 116. - P.35-43.
209. Maffia P., Brewer J.M., Gracie J.A. et al. Inducing experimental arthritis and breaking self-tolerance to joint-specific antigens with trackable, ovalbumin-specific T cells // J. Immunol. 2004. - V. 173. -№7. - P.151-156.
210. Maggi E., Parronchi P., Manetti R. et al. Reciprocal regulatory effects of IFN-gamma and IL-4 on the in vitro development of human Thl and Tli2 clones // J. Immunol. 1992. - V. 148. - P.2142-2146.
211. Magram J., Connaughton S.E., Warrier R.R. et al. IL-12-deficient mice are defective in IFNy production and type 1 cytokine responses // Immunity. -1996.-V. 4. -P.471-481.
212. Maier T., Holda J.H., Claman H.N. Synergism between T and non-T cells in in vivo induction and in vitro expression of graft-vs-host desease-induced natural suppressor cells I I J. Exp. Med. 1985. - V. 162. - P.979-992.
213. Maier T., Holda J.H., Claman H.N. Natural suppressor (NS) cells. Members of the LGL regulatory family // Immunol. Today. 1986. - V. 7. -P.312-315.
214. Maier T., Holda J.H., Claman H.N. Murine natural suppressor cells in the newborn, in bone marrow, and after cyclophosphamide. Genetic variations and dependence on IFN-y // J. Immunol. 1989. - V. 143. - №2. - P.491-498.
215. Maldonado-Lopez R., De Smedt T., Michel P. et al. CD8+ and CDS" subclasses of dendritic cells direct the development of distinct T helper cells in vivo // J. Exp. Med. 1999. - V. 189. - P.587-590.
216. Maloy K.J., Powrie F. Regulatory T cells in the control of immune pathology //Nat. Immunol. 2001. - V. 2. - P.816-822.
217. Marshall M.A., Jankovic D., Maher V.E. et al. Mice infected with Schistosoma mansoni develop a novel non-T lymphocyte suppressor population which inhibits virus-specific CTL induction via a soluble factor // Microbes Infect. 2001. -V. 3. -P.1051-1061.
218. Marx J. Two major signal pathways linked // Science. 1993. - V.262. - P.988-989.
219. Mason D., Powrie F. Control of immune pathology by regulatory T cells // Curr. Opin. Immunol. 1998. - V. 10. -P.649-655.
220. Matsumoto S., Tsuji-Takayama K., Aizawa K. et al. Interleukin-18 activates NF-kappaB in murine T helper type 1 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - V. 234. -P.454-457.
221. Mazzoni A., Bronte V., Visintin A. et al. Myeloid suppressor lines inhibit T cell responses by an NO-dependent mechanism // J. Immunol. -2002.-V. 168. P.689-695.
222. McKenzie G.J., Emson C.L., Bell S.E. et al. Impaired development of Th2 cells in IL-13-deficient mice // Immunity. 1998. - V. 9. - P.423-432.
223. Melo M.E.F., Qian J., El-Amine M. et al. Transfer of Ig-fusion proteins into B cells prevents and treats autoimmune diseases // J. Immunol. 2002. -V. 168. - P.4788-4795.
224. Meraz M.A., White J.M., Sheehan K.C. et al. Targeted disruption of the Statl gene in mice reveals unexpected physiologic specificity in the JAKSTAT signaling pathway // Cell. 1996. - V. 84. - P.431-442.
225. Michelson J.D., Horowitz M.C. The interaction between bone marrow immune suppression and hematopoiesis // Exp.Hematol. 1988. - V. 16. -P.815-819.
226. Miller R.G. An immunological suppressor cell inactivating cytotoxic T-lymphocyte precursor cells recognizing it // Nature. 1980. - V. 287. - P.544-549.
227. Mills C.D.,. Kincaid K, Alt J. M. et al. M-l/M-2 macrophages and the Thl/Th2 paradigm // J. Immunol. -2000. V. 164. - №12. -P.6166 - 6173.
228. Minty A., Chalon P., Derocq J.-M. et al. Interleukin-13 is a new human lymphokine regulating inflammatory and immune responses // Nature. 1993. - V.362. - P.248-250.
229. Modolell M., Corraliza I.M., Link F. et al. Reciprocal regulation of the nitric oxide synthase/arginase balance in mouse bone marrow-derived macrophages by TH1 and TH2 cytokines // Eur. J. Immunol. 1995. - V. 25. -№4. - P.1101-1104.
230. Moore S.C., ShawM.A., Soderberg L.S.F. Transforming growth-factor-beta is the major mediator of natural suppressor cells derived from normal bone-marrow // J. Leukocyte Biology. 1992a. - V. 52. - №6. - P.596-601.
231. Moore S.C., Theus S.A., Barnett J.B., Soderberg L.S.F. Bone-maiTow natural suppressor cells inhibit the growth of myeloid progenitor cells and the synthesis of colony-stimulating factors // Exp. Hematol. 1992b. - V. 20. -№10.-P.l 178-1183.
232. Moore S.C., Theus S.A., Barnett J.B., Soderberg L.S.F. Cytokine regulation of bone marrow natural suppressor cell activity in the suppression of lymphocyte function // Cell. Immunol. 1992c. - V. 141. - P.398-408.
233. Mori T., Guo M.W., Li X. et al. Isolation and identification of apoptosis inducing nucleosides from CD57(+)HLA-DRbright natural suppressor cell line //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - V. 251. - P.416-4122.
234. Mosmann T.R. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Methods. 1983. - V. 65. - P.55-63.
235. Mosmann T.R., Cherwinski H., Bond M.W., Giedlin M.A., Coffman R.L. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins // J. Immunol. Vol. -1986. V.136. - №7. - P.2348-2357.
236. Mosmann T.R., Coffman R.L. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymfokine secreción lead to different functional properties // Ann. Rev. Immunol. 1989. - V. 7. - P.145-173.
237. Mowat A.M., Viney J.L. The anatomical basis of intestinal immunity // Immunol. Rev. 1997. - V. 156. -P. 145-166.
238. Mu H.H, Sewell W.A. Regulation of DTH and IgE responses by IL-4 and IFN-y in immunized mice given pertussis toxin // Immunology. 1994. -V. 83.-P. 639-344.
239. Muller K.M., Jaunin F., Masouy I. et al. Th2 cells mediate IL-4-dependent local tissue inflammation // J. Immunology. 1993. - V. 150, № 12. -P.5576-5584.
240. Muller K.M., Lisby S., Arrighi J.-F. et al. H-2d haplotype-linked expression and involvement of TNF-a in Th2 cell-mediated tissue inflammation//J. Immunology. 1994. - V. 153. - P.316-324.
241. Miirata T., Ishii N., Talcano H. et al. Impairment of antigen-presenting cell function in mice lacking expression of 0X40 ligand // J. Exp. Med. -2000.-V. 191. -P.365-374.
242. Murphy E., Shibuya K., Hosken N. et al. Reversibility of T helper 1 and 2 populations is lost after long-term stimulation // J. Exp. Med. 1996. - V. 183. —P.901-913.
243. Nakajima A., Watanabe N., Yoshino S. et al. Requirement of CD28-CD86 co-stimulation in the interaction between antigen-primed T helper type 2 and B cells // Int. Immunol. 1997. - V. 9. - P.637-644.
244. Natuzzi E.S., Ursell P., Buscher C., Harrison M., Riemer R.K. Nitric oxide synthase activity in the pregnant uterus decreases at parturition // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - V. 194. - P. 1-8.
245. Nestle F.O., Turka L.A., Nickoloff B.J. Characterization of dermal dendritic cells in psoriasis: autostimulation of T lymphocytes and induction of Thl type cytokines // J. Clin. Invest. 1994. - V. 94. - P.202-209.
246. Neurath M.F., Fuss I.,. Kelsall B.L, et al. Experimental granulomatous colitis in mice is abrogated by induction of TGF-p-mediated oral tolerance // J. Exp. Med. 1996. - V.183. - P.2605-2611.
247. Newport M.J., Huxley C.M., Huston S. et al. A mutation in the interferon-y-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 335. - №12. - P.1941-1949.
248. Nijkamp F.P., Folkerts G. Nitric oxide and bronchial reactivity // Clin. Exp. Allergy. 1994. - V. 24. - P. 905-914.
249. Nikcevich D.A., Duffie G.P., Young M.R. et al. Stimulation of suppressor cells in the bone marrow and spleens of high dose cyclophosphamide-treated C57B1/6 mice II Cell. Immunol. 1987. - V. 109. -P.349-359.
250. Murata T., Ishii N., Takano H. et al. Impairment of antigen-presenting cell function in mice lacking expression of 0X40 ligand // J. Exp. Med. -2000.-V. 191. -P.365-374.
251. Murphy E., Shibuya K., Hosken N. et al. Reversibility of T helper 1 and 2 populations is lost after long-term stimulation // J. Exp. Med. 1996. - V. 183. -P.901-913.
252. Nakajima A., Watanabe N., Yoshino S. et al. Requirement of CD28-CD86 co-stimulation in the interaction between antigen-primed T helper type 2 and B cells // Int. Immunol. 1997. - V. 9. - P.637-644.
253. Natuzzi E.S., Ursell P., Buscher C., Harrison M., Riemer R.K. Nitric oxide synthase activity in the pregnant uterus decreases at parturition // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - V. 194. - P. 1-8.
254. Nestle F.O., Turka L.A., Nickoloff B.J. Characterization of dermal dendritic cells in psoriasis: autostimulation of T lymphocytes and induction of Thl type cytokines // J. Clin. Invest. 1994. - V. 94. -P.202-209.
255. Neurath M.F., Fuss I.,. Kelsall B.L, et al. Experimental granulomatous colitis in mice is abrogated by induction of TGF-P-mediated oral tolerance // J. Exp. Med. 1996. - V.183. - P.2605-2611.
256. Newport M.J., Huxley C.M., Huston S. et al. A mutation in the interferon-y-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 335. - №12. - P.1941-1949.
257. Nijkamp F.P., Folkerts G. Nitric oxide and bronchial reactivity // Clin. Exp. Allergy. 1994. - V. 24. - P. 905-914.
258. Nikcevich D.A., Duffie G.P., Young M.R. et al. Stimulation of suppressor cells in the bone marrow and spleens of high dose cyclophosphamide-treated C57B1/6 mice // Cell. Immunol. 1987. - V. 109. -P.349-359.
259. Noben-Trauth N., Shultz L.D., Brombacher F. et al. An interleukin 4 (1L-4) independent pathway for CD4+ T cell IL-4 production is revealed in IL-4 receptor-deficient mice // Proc. Natl. Acad. Sei. 1997. - V. 94. -P. 10838-10843.
260. Nomura I., Goleva E., Howell M.D. et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes // J. Immunology. 2003. - V. 171. -P.3262-3269.
261. Northrop J.P., Ho S.N., Chen L. et al. NF-AT components define a family of transcription factors targeted in T-cell activation // Nature. 1994. -369. -P.497-502.
262. Norwitz E.R., Schust D.J., Fisher S.J. Implantation and the survival of early pregnancy // N. Engl. J. Med. 2001. - V. 345.№ 19. - P. 1400-1408.
263. O'Garra A. Cytokines induce the development of functionally heterogeneous T helper cell subsets // Immunity. 1998. - V.8. -P.275-283.
264. O'Garra A., Murphy K. Role of cytokines in determining T-lymphocyte function // Curr. Opin. Immunol. 1994. - V. 6. -P.458-462.
265. Ogreba V.l., Kusmartsev S.A., VasilyevN.V. Activity of bone marrow and spleen suppressor cells in mice with spontaneous tumour // Eight Europ. Immunol. Meet.-Zagreb, Yugoslavia, 1987. №10. - P.195.
266. Oh S.-W., Pae C.I., Lee D.-K. et al. Tryptase inhibition blocks airway inflammation in a mouse asthma model // J. Immunol. 2002. - V. 168. -P. 1992-2000.
267. Okamura H., Tsutsui H., Komatsu T. et al. Cloning of a new cytokine that induces IFN-y production by T cells II Science. 1995. - V. 378. - P.88-91.
268. Oshiba A., Hamelrnann E., Haczku A. et al. Modulation of antigen-induced B and T cell responses by antigen-specific IgE antibodies // J. Immunol. 1997. - V. 159. - P.4056-4063.
269. Oswald LP., Afroun S., Bray D. et al. Low response of BALB/c macrophages to priming and activating signals // J. Leukocyte Biol. 1992a. -V. 52. -P.315-317.
270. Ottenhoff T.H., Kumararatne D., Casanova J.L. Novel human immunodeficiencies reveal the essential role of type-I cytokines in immunity to intracellular bacteria // Immunol. Today. 1998. - V. 19. - №11. - P.491-494.
271. Oukka M., Ho I.-C., Charles de la Brousse F. et al. The transcription factor NFAT4 is involved in the generation and survival of T cells // Immunity. 1998. -V. 9. -P.295-304.
272. Ouyang W., Jacobson N.G., Bhattacharya D. et al. The Ets transcription factor ERM is Thl-specific and induced by IL-12 through a Stat4-dependent pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - V.96. - P.3888-3893.
273. Ouyang W., Lohning M., Gao Z. et al. Stat6-independent GATA-3 autoactivation directs IL-4-independent Th2 development and commitment // Immunity. 2000. - V.12. - P.27-37.
274. Ouyang W., Ranganath S.H., Weindel K. et al. Inhibition of Thl developmental mediated by GATA-3 through an IL-4 independent mechanism // Immunity. 1998. - V. 9. - P.745-755.
275. Pakala S.V., Kurrer M.O., Katz J.D. T helper 2 (Th2) cells induce acute pancreatitis amd diabetes in immune-compromised non-obese diabetic (NOD) mice // J. Exp. Med. 1997. - V. 186. - P.299-306.
276. Palathumpat V., Holm B., Dejbakhshjones S., Strober S. Treatment of Bel (1) leukemia by transplantation of low-density fractions of allogeneic bone-marrow and spleen cells // J. Immunol. 1992. - V. 148. - №10. -P.3319-3326.
277. Pandolfi P.P., Roth M.E., Karis A. et al. Targeted disruption of the GATA3 gene causes severe abnormalities in the nervous system and in fetal liver haematopoiesis // Nat. Genet. 1995. - V. 11. -P.40-44.
278. Parronchi P., DeCarli M., Manetti R. et al. IL-4 and IFN (alpha and gamma) exert opposite regulatory effects on the development of cytolytic potential by Thl or Th2 human T cell clones // J. Immunol. 1992. - V. 149. -P.2977-2981.
279. Paul W. E., Seder R. A. Lymphocyte responses and cytokines // Cell. -1994.-V. 76. -P.241-244.
280. Pearce E.J., Caspar P., Grzych J-M., Lewis F.A. Downregulation of Thl cytokine production accompanies induction of Th2 responses by a parasitic helminth, Schistosoma mansoni // J. Exp. Med. 1991. - V. 173. - P. 159166.
281. Peeler K., Wigzell H., Peck A.B. Isolation and identification of the naturally occuring, newborn spleen-associated suppressor cells // Scand. J. Immunol. 1983. - V. 17. - P.443-449.
282. Pela'ez B., Campillo J.A., Lo'pez-Asenjo J.A., Subiza J.L. Cyclophosphamide induces the development of early myeloid cells suppressing tumor cell growth by a nitric oxide-dependent mechanism // J. Immunol. 2001. - V. 166. - P.6608-6615.
283. Peleman R., Wu J., Fargeas C., Delespesse G. Recombinant interleukin 4 suppresses tlie production of interferon y by human mononuclear cells // J. Exp. Med. 1989. - V. 170. - P. 1751-1759.
284. Perez V.L,, Lederer J.A., Lichtman A.H., Abbas A.K. Stability of Thl and Th2 populations // Int. Immunol. 1995. - V.7. - P.869-872.
285. Postlethwaite A.E., Holness M.A., Katai H., Raghow R. Human fibroblasts synthesize elevated levels of extracellular matrix proteins in response to interleukin-4 // J. Clin. Invest. 1992. - V. 90. - P.1479-1482.
286. Powrie F., Coffman R.L. Cytokine regulation of T-cell function: potential for therapeutic intervention // Immunol. Today. 1993. - V. 14. P.270-274.
287. Prud'Homme G.J., Bocarro D.C. Natural suppressor-like cells in local graft-vs-host disease // Cell. Immunol. 1989. - V. 118. - P.516-525.
288. Pulendran B., Smith J. L., Caspary G. et al. Distinct dendritic cell subsets differentially regulate the class of immune response in vivo li Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - V. 96. -P.1036-1039.
289. Punnonen J., Aversa G., Cocks B.G. et al. Interleukin 13 induces interleukin 4-independent IgG4 and IgE synthesis and CD23 expression by humanB cells //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - V. 90. -P.3730-3734.
290. Ranger A.M., Das M.P., Kuchroo V.K., Glimcher L.H. B7-2 (CD86) is essential for the development of interleukin-4 producing T cells // Int. Immunol. 1996. - V. 8. - P. 1549-1560.
291. Ranger A.M., Oukka M., Rengarajan J., Glimcher L.H. Inhibitory function of two NFAT family members in lymphoid homeostasis and Th2 development // Immunity. 1998. - V. 9. - P.627-635.
292. Ravn P., Boesen H., Pedersen B.K., Andersen P. Human T cell responses induced by vaccination with Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin // J. Immunol. 1997. - V. 158. - №4. - P.1949-1955.
293. Ricciardolo F.L.M., Timmers M.C., Sont J.K. et al. Effect of bradykinin on allergen induced increase in exhaled nitric oxide in asthma // Thorax. -2003.-V. 58.-P. 840-845.
294. Rich K.C., Siegel J.N., Jennings C., et al. CD4T lymphocytes in perinatal immunodeficiency virus (HIV) infection: evidence for pregnancy-induced immune depression in uninfected and HIVinfected women // J. Infect. Dis. 1995.-V. 172. -P.1221-1227.
295. Riemer R.K., Buscher C., Bansal R.K., Black S.M., He Y., Natuzzi E.S. Increased expression of nitric oxide synthase in the myometrium of the pregnant rat uterus // Am. J. Physiol. 1997. - V. 272 (6 Pt 1). - P. E1008-E1015.
296. Rincon M., Enslen H., Raingeaud J. et al. Interferon-gamma expression by Thl effector T cells mediated by the p38 MAP kinase signaling pathway // EMBO J. 1998. - V. 17. -P.2817-2829.
297. Rissoan M.C., Soumelis V., Kadowaki N. et al. Reciprocal control of T helper cell and dendritic cell differentiation // Science. 1999. - V. 283. -P.l 183-1185.
298. Robinson D., Shibuya K., Mui A. et al. IGIF does not drive Thl development but synergizes with IL-12 for interferon-y production and activates IRAK andNF-KB // Immunity. 1997. - V. 7. - P.571-581.
299. Rogge L., Barberis-Maino L., Biffi M. et al. Selective expression of an interleukin-12 receptor component by human T helper 1 cells // J. Exp. Med. -1997.-V. 1S5.-P.825-831.
300. Rogge L., D'Ambrosio D., Biffi M. et al. The role of Stat4 in species-specific regulation of Th cell development by type I IFN's // J. Immunol. 1998.-V. 161. -P.6567-6574.
301. Romagnani S. Human TH1 and TH2 subsets: doubt no more // Immunol. Today. 1991. - V. 12. - P.256-260.
302. Romagnani S. Induction of Thl and Th2 responses: a key role for natural immune response? // Immunol. Today. 1992. - V. 13. - P.379-381.
303. Romagnani S. The Thl/Tli2 paradigm // Immunol. Today. - 1997. -V. 18.-P.263-266.
304. Roncarolo M.G., Levings M.K., Traversari C. Differentiation of T regulatory cells by immature dendritic cells // J. Exp. Med. 2001a. - V. 193. -P.F5.
305. Roncarolo M.G., Bacchetta R., Bordignon C. et al. Type 1 T regulatory cells //Immunol. Rev. -2001b. V. 182. -P.68-73.
306. Rooney J.W., Hodge M.R., McCaffrey P.G. et al. A common factor regulates both Thl- and Th2-specific cytokine gene expression // EMBO J.1994.-V. 13.-P.625-633.
307. Rooney J.W., Hoey T., Glimcher L.H. Coordinate and cooperative roles for NP-AT and AP-1 in tlie regulation of the murine IL-4 gene // Immunity.1995.-V. 2. P.545-553.
308. Ross H.J., Sato N., Ueyama Y., Koeffler H.P. Cytokine messenger RNA stability is enhanced in tumor cells // Blood. 1991. - V. 77. - P.1787-1791.
309. Roth I., Cony D.B., Locksley R.M. et al. Human placental cytotrophoblasts produce the immunosuppressive cytokine interleukin 10 // J. Exp. Med. -1996. V. 184. - P.539-548.
310. Sadelain M.W.J., Voralia M., Green D.R., Wegmann T.G. The role of natural suppressor and natural killer activities in resistance to hemopoietic transplantation in unirradiated hosts // J. Immunol. 1989. - V. 142. - № 7. -P.2270-2278.
311. Saffran D.C., Parsons M.F., Singhal S.K. Separation of allo-stimulatory and natural suppressor stem cell functions of murine bone-marrow -implications for bone-marrow transplantation // Transplantation. 1991a. - V. 52. - №4. - P.680-684.
312. Saffran D.C., Singhal S.K. Suppression of mixed lymphocyte reactivity by murine bone-marrow-derived suppressor factor inhibition of proliferation due to a deficit in IL-2 production // Transplantation. - 1991b. - V. 52. - № 4. - P.685-690.
313. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Shimizu J. et al. Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4'r regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance // Immunol. Rev. -2001. V. 182. - P. 18-32.
314. Sallusto F., Lenig D., Mackay C., Lanzavecchia A. Flexible programs of chemokine receptor expression on human polarized T helper 1 and 2 lymphocytes // J. Exp. Med. 1998. - V. 187. - P.875-883.
315. Salomon B., Bluestone J.A. LFA-1 interaction with ICAM-1 and ICAM-2 regulates Th2 cytokine production // J. Immunol. 1998. — V.161. -P.5138-5142.
316. Salomon I., Netzer N., Wildbaum G. et al. Targeting the function of IFN-y-inducible protein 10 suppresses ongoing adjuvant arthritis // J. Immunol. 2002. - V. 169. -P.2685 - 2693.
317. Sampath D., Castro M., Look D.C., Holtzman M.J. Constitutive activation of an epithelial signal transducer and activator of transcription (Statl) pathway in asthma // J. Clin. Invest. 1999. - V. 103. - P. 1353-1361.
318. Santambrogio L., Crisi G.M., Leu J. et al. Tolerogenic forms of autoantigens and cytokines in the induction of resistance to experimental allergic encephalomyelitis // J. Neuroimmunol. 1995. - V. 58. - P.211-214.
319. Sargent I.L. Maternal and fetal immune responses during pregnancy // Exp. Clin. Immunogenet. 1993. - V. 10. -P.85-97.
320. Satoskar A.R., Okano M., Connaughton S. et al. Enhanced Tli2-like responses in IL-1 type 1 receptor-deficient mice // Eur. J. Immunol. 1998. -V. 28. - P.2066-2074.
321. Schlaak J.F., Buslau M., Jochum W. et al. T cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Thl subset // J. Invest. Dermatol. 1994. - V. 102. -P.145-149.
322. Schleifer K.W., Mansfield J.M. Suppressor macrophages in African trypanosomiasis inhibit T cell proliferative responses by nitric oxide and prostaglandins // J. Immunol. 1993. - V. 151. - P.5492-5496.
323. Schramm C., Herz U., Podlech J. et al. TGF-ß regulates airway responses via T cells // J. Immunology. 2003. - V. 170. - P.1313-1319.
324. Schreiber K.L., Forman J. Effects of bone-marrow-derived natural suppressor activity on B-cell responses to lipopolysaccharide // Transplantation. 1993. - V. 56. - №3. - P.700-708.
325. Schrier D.J., Allen E. M., Moore V. L. BCG-induced macrophage suppression in mice: suppression of specific and non-specific antibody-mediated and cellular immunologic responses // Cell.lmmunol. 1980. - V. 56. -P.347-351.
326. Schwadron R.B., Gandour D.M., Strober S. Cloned natural suppressor cell lines derived from the spleens of neonatal mice // J. Exp. Med. 1985. -V. 162. - P.297-310.
327. Schwadron R.B., Palathumpat V., Strober S. Natural suppressor cells derived from adult spleen and thymus // Transplantation. 1989. - V. 48. -P.107-111.
328. Schweitzer A.N., Borriello F., Wong R.C.K. et al. Role of costimulators in T cell differentiation // J. Immunol. 1997. - V. 158. - P.2713-2722.
329. Scott P. IFN-y modulates the early development of Thl and Th2 response in a murine model of cutaneous Leishmaniasis // J. Immunol. 1991. - V. 147. -P.3149-5154.
330. Scovern H., Kantor F.S. Local passive transfer of delayed-type hypersensitivity in the mouse // J. Immunol. 1982. - V. 129. P. 25-29.
331. Seder R.A., Paul W.E., Davis M.M. et al. The presence of interleukin 4 during in vitro priming determines the lympliokine-producing potential of CD4+ T cells from T cell receptor transgenic mice. // J. Exp. Med. 1992. - V. 176.-P.10911096.
332. Seder R.A., Gazzinelli R., Sher A., Paul W.E. IL-12 acts directly on CD4'r T cells to enhance priming for IFN-y production and diminishes IL-4 inhibition of such priming // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. - V. 90. -P.10188-10192.
333. Seder R.A., Paul W.E. Acquisition of lymphokine-producing phenotype by CD4+ T cells // Annu. Rev. Immunol. 1994. - V. 12. - P.635-639.
334. Segre M., Tomei E., Segre D. Cyclophosphamide-induced suppressor cells in mice: suppression of the antibody response in vitro and characterization of the effector cells // Cell. Immunol. 1985. - V. 91. -P.443-454.
335. Seledtsov V.I., Avdeev I.V., Morenkov A.V. et al. Antiproliferative effect of bone marrow cells on leukemic cells // Immunobiol. 1995. — V. 192.-P.205-217.
336. Sennikov S.V., Eremina L.V., Samarin D.M. et al. Cytokine gene expression in erythroid cells // Eur. Cytokine Netw. 1996. - V. 7, № 4. -P.771-774.
337. Sennikov S.V., Krysov S.V., Injelevskaya T.V., et al. Production of cytokines by immature erythroid cells derived from human embryonic liver /7 Eur. Cytokine Netw. 2001. - V. 12. - № 2. - P.274-279.
338. Serafini P., Carbley R., Noonan K.A. et al. High-dose granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-producing vaccines impair the immune response through the recruitment of myeloid suppressor cells 11 Cancer Research. 2004. - V. 64. - P.6337-6343.
339. Shaw J., Utz P., Durand D. et al. Identification of a putative regulator of early T cell activation genes // Science. 1988. - V. 241. - P.202-205.
340. Sher A., Coffinan R.L., Hieny S., Scott P., Cheever A.W. Interleukin 5 is required for the blood and tissue eosinophilia but not granuloma formation induced by infection with Schistosoma mansoni 11 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990.-V. 87.-P. 61-65.
341. Shevach E.M. Regulatory T cells in autoimmmunity // Annu. Rev. Immunol. 2000. - V. 18. - P.423-449.
342. Shevach E.M. CD4 CD25" suppressor T cells: more questions than answers // Nat. Rev. Immunol. 2002. - V. 2. - P.389-400.
343. Shibuya K., Robinson D., Zonin F. et al. IL-la and TNF-a are required for IL-12-induced development of Thl cells producing high levels of JFN-y in BALB/c but not C57BL/6 mice // J. Immunol. 1998. - V. 160. - P. 17081716.
344. Shimizu M., Sabolovic D., Ozawa H., Iwaguchi T. Cyclophosphamide-induced suppressor cells in nude mice // Anticancer Drugs. 1992. - V. 3. - № 4. -P.427-433.
345. Shimoda K., van Deursen J., Sangster M.Y. et al. Lack of IL-4-induced Th2 response and IgE class switching in mice with disrupted Stat6 gene // Nature. 1996. - V. 380. -P.630-633.
346. Sideras P., Bergstedt-Lindqvist S., Severinson E. Partial biochemical characterization of IgGl-inducing factor // Eur. J. Immunol. 1985. - V. 15. -P.593-598.
347. Siegel M.D., Zhang D.H., Ray P., Ray A. Activation of the interleukin-5 promoter by cAMP in murine IL-4 cells requires the GATA-3 and CLEO elements // J. Biol. Chem. 1995. - V. 270. -P.24548-24555.
348. Sinha P., Clements V.K., Ostrand-Rosenberg S. Reduction of myeloid-derived suppressor cells and induction of Ml macrophages facilitate the rejection of established metastatic disease // J. Immunol. 2005. - V. 174. -P.636-645.
349. Sladek S.M., Regenstein A.C., Lykins D.? Roberts J.M. Nitric oxide synthase activity in the pregnant rabbit uterus decreases on the last day of pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - V. 169. - P. 1285-1291.
350. Sloan-Lancaster J., Steinberg T.H., Allen P.M. Selective loss of the calcium ion signaling pathway in T cells maturing toward a T helper 2 phenotype // J. Immunol. 1997. -V. 159. - P. 1160-1168.
351. Smith R.S., Smith T.J., Blieden T.M., Phipps R.P. Fibroblasts as sentinel cells: synthesis of chemokines and regulation of inflammation // Am. J. Pathol. 1997. - V. 151. -P.317-320.
352. Snapper C.M., Paul W.E. Interferon-y and B-cell stimulatory factor-I reciprocally regulate Ig isotype production // Science. 1987. - V. 236. -P.944-947.
353. Snijdewint F.G.M., Kalinski P., Wierenga E.A. et al. Prostaglandin E2 differentially modulates cytokine secretion profiles of human T helper lymphocytes // J. Immunol. 1993. - V. 150. -P.5321-5325.
354. Sornasse T., Flamand V., De Becker G. et al. Antigen-pulsed dendritic cells can efficiently induce an antibody response in vivo H J. Exp. Med. -1992.-V. 175.-P.15-21.
355. Sornasse T., Larenas P. V., Davis K. A. et al. Differentiation and stability of T helper 1 and 2 cells derived from naive human neonatal CD4+ T cells, analyzed at the single-cell level // J. Exp. Med. 1996. - V. 184. -P.473-478.
356. Spergel J.M., Mizoguchi E., Oettgen H. et al. Roles of TH1 and TH2 cytokines in a murine model of allergic dermatitis // J. Clin. Invest. 1999. -V. 103, № 8. -P.1103-1111.
357. Stallmach T., Hebisch G., Joller-Jemelka H.I. et al. Cytokine production and visualized effects in the feto-maternal unit: quantitative and topographic data on cytokines during intrauterine disease // Lab. Invest. -1995.-V. 73.-P.384-392.
358. Steinman R.M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity // Annu. Rev. Immunol. 1983. - V. 9. - P.271-296.
359. Stenger S., Thuring H., Rollinghoff M., Bogdan C. Tissue expression of inducible nitric oxide synthase is closely associated with resistance to Leishmania major // J. Exp. Med. 1994. - V. 180. - P.783-788.
360. Stockinger B., Zal T., Zal A., Gray D. B cells solicit their own help from T cells // J. Exp. Med. 1996. - V. 183. - P.891-899.
361. Subiza J.L., Vinuela J.E., Rodrigues R. et al. Development of splenic natural suppressor (NS) cells in Erlich tumor-bearing mice // Intl. J. Cancer. -1989.-V. 44. -P.307-314.
362. Subramanian G., Kazura J.W., Peralman E. et al. B7-2 requirement for helminth-induced granuloma formation and CD4 type 2 T helper cell cytokine expression // J. Immunol. 1997. - V. 158. - P.5914-5920.
363. Sugiura K., Inaba M., Ogata H. et al. Wheat germ agglutinin-positive cells in a stem cell enriched fraction of mouse bone marrow have potent natural suppressor activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - V. 85. -P.4824-4826.
364. Sugiura K., Inaba M., Ogata H. et al. Inhibition of tumor cell proliferation by natural suppressor cells present in murine bone marrow // Cancer. Res. 1990. - V. 50. - P.2582-2586.
365. Sugiura K., Ikehara S., Inaba M et al. Enrichment of murine bone marrow natural suppressor activity in the fraction of hematopoietic progenitors with interleukin 3 receptor-associated antigen // Exp. Hematol. -1992.-V. 20. -P.256-263.
366. Svendsen P., Andersen C.B., Willcox N. et al. Tracking of proinflammatory collagen-specific T cells in early and late collagen-induced arthritis in humanized mice // J. Immunol. 2004. - V. 173. - P.7037-7045.
367. Swain S.L., Weinberg A.D, English M., Huston G. IL-4 directs the development of Th2-like helper effectors // J. Immunol. 1990. - V. 145. -P.3796-3802.
368. Sykes M., Sharabi Y., Sachs D.H. Natural suppressor cells in spleens of irradiated, bone-marrow-reconstituted mice and enrichment by depletion of MAC 1-positive cells // Cell.Immunol. 1990. - V. 127. - P.260-263.
369. Szabo S.J., Jacobson N.G., Dighe A.S. et al. Developmental commitment to the Th2 lineage by extinction of IL-12 signaling // Immunity. -1995.-V. 2. -P.665-670.
370. Szabo S.J., Dighe A.S., Gubler U., Murphy K. Regulation of the interleukin (IL)-12R a2 subunit expression in developing T helper 1 (Thl) and Th2 cells // J. Exp. Med. 1997a. - V.185. - P.817-824.
371. Szabo S.J., Glimcher L.H., Ho I.-C. Genes that regulate interleukin-4 expression in T cells // Curr. Opin. Immunol. 1997b. - V. 9. - P.776-781.
372. Tada T., Takemori T., Okumura K. et al. Two distinct types of helper T cells involved in the secondary antibody response: independent and synergistic effects of la" and Ia+ helper T cells // J. Exp. Med. 1978. - V. 147. -P.446-453.
373. Takeda K., Tanaka T., Shi W. et al. Essential role of Stat6 in IL-4 signalling //Nature. 1996. - V. 380. - P.627-630.
374. Takeda K., Tsutsui H., Yoshimoto T. et al. Defective NK cell activity and Thl response in IL-18-deficient mice // Immunity. 1998. — V. 8. — P.383-390.
375. Taki S., Sato T., Ogasawara K. et al. Multistage regulation of Thl-type immune responses by the transcription factor IRF-1 // Immunity. 1997. - V. 6. - P.673-679.
376. Tanaka H., Demeure C. E.} Rubio M. et al. Human monocyte-derived dendritic cells induce naive T cell differentiation into T helper cell type 2 (Th2) or Thl/Th2 effectors: role of stimulator/responder ratio // J. Exp. Med. -2000.-V. 192. — P.405-409.
377. Tao X., Constant S., Jorritsma P., Bottomly K. Strength of TCR signal determines the costimulatory requirements for Thl and Th2 CD4+ T cell differentiation // J. Immunol. 1997. - V. 159. - P.5956-5963.1
378. Taylor-Robinson A.W., Phillips R.S. Expression of the IL-1 receptor discriminates Th2 from Thl cloned CD4+ T cells specific for Plasmodium chabaudi // Immunol. 1994. - V. 81. - P.216-221.
379. Terabe M.} Shimizu M., Mabuchi A. et al. Unresponsiveness of intrahepatic lymphocytes to bacterial superantigen: rapid development of suppressive Mac-1 (high) cells in the mouse liver // Hepatology. 2000. - V. 32. — P.507—513.
380. Terabe M., Park J.M., Berzofsky J.A. Role of LL-13 in regulation of anti-tumor immunity and tumor growth // Cancer Immunol. Immunother. -2004. -V. 53. №2. -P.79-85.
381. Thiem P.A., Kaplan J.M., Bugelski P.J., Ruggieri E.V. Induction of suppressor cell activity in vivo and suppression of lymphoproliferative responses in vitro by SK and F 105685 in dog // Immunopharmacology. -1992. V. 23. - №2. - P.67-74.
382. Thierfelder W.E., van Deursen J.M., Yamamoto K. et al. Requirement for Stat4 in interleukin-12-mediated responses of natural killer and T cells // Nature. 1996. - V. 382. - P.171-174.
383. Ting C.N., Olson M.C., Barton K.P., Leiden J.M. Transcription factor GATA-3 is required for development of the T-cell lineage // Nature. 1996. -V. 384. -P.474-478.
384. Townsend M.J., Fallon P.G., Matthews D.J. et al. Tl/ST2-deficient mice demonstrate the importance of T1/ST2 in developing primary T helper cell type 2 responses // J. Exp. Med. 2000. - V. 191. - P.1069-1075.
385. Trembleau S., Germann T., Gately M. K., Adorini L. The role of IL-12 in the induction of organ-specific autoimmune diseases // Immunol. Today. -1995.-V. 16. -P.383-387.
386. Trinchieri G. Interleukin-12 and its role in the generation of Thl cells // Immunol. Today. 1993. - V. 14. -P.335-338.
387. Vandekerckhove B.A., Namikawa R., Bacchetta R., Roncarolo M.G. Human hematopoietic cells and thymic epithelial cells induce tolerance via different mechanisms in the SCID-hu mouse thymus // J. Exp. Med. 1992. -V. 175. -P.1033-1043.
388. Vinuela J.E., Rodriguez R., Gil J. et al. Antigen shedding vs. development of natural suppressor cells as mechanizm of tumor escape in mice bearing Erlich tumor // Int. J. Cancer. 1991. - V. 47. - P.86-91.
389. Vodovotz Y., Bogdan C. Control of nitric oxide synthase expression by transforming growth factor-beta: implications for homeostasis // Prog. Growth Factor Res. 1994. - V. 5. -№4. -P.341-351.
390. Vodovotz Y., Bogdan C., Paik J. et al. Mechanisms of suppression of macrophage nitric oxide release by transforming growth factor p // J. Exp. Med. 1993. - V. 178. - P.605-613.
391. Wahl S.M., Himt D.A., Bansal G. et al. Bacterial cell wall-induced immunosuppression: role of transforming growth factor beta // J. Exp. Med. -1988. V. 168. - P.1403-1417.
392. Walter M.J., Kajiwara N., Sampath D., Rucker J., Holtzman MJ. Induction of epithelial immune-response genes in a mouse model of viral bronchitis and hyperreactivity (Abstract) // FASEB J. 1998. - V. 12. - P. 1453.
393. Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T.R. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? // Immunol. Today. 1993. - V. 14. - P.353-356.
394. Wenner C.A., Guler M.L., Macatonia S.E. et al. Roles of IFN-y and IFN-a in IL-12-induced T helper cell-1 development // J. Immunol. 1996. -V. 156. - P. 1442-1447.
395. Weiner H.L. Oral tolerance: immune mechanisms and treatment of autoimmune diseases // Immunol. Today. 1997. - V. 18. -P.335-343.
396. Weiner H.L. Induction and mechanism of action of transforming growth factor-p-secreting Th3 regulatory cells // Immunol. Rev. 2001. - V. 182. -P.207-210.
397. Werfel T., Morita A., Grewe M. et al. Allergen specificity of skin-infiltrating T cells is not restricted to a type-2 cytokine pattern in chronic skin lesions of atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 1996. -V. 107. - P.871-876.
398. Whitacre C.C., Gienapp I.E., Orosz C.G., Bitar D.M. Oral tolerance in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). HI. Evidence for clonal anergy // J. Immunol. 1991. - V. 147. - P.2155-2163.
399. Williamson E., Garside P., Bradley J.A. IL-12 is a central mediator of acute graft-versus-host disease in mice // J. Immunol. 1996. -V. 157, № 2. -P.689-699.
400. Windliagen A., Newcombe J., Dangond F. et al. Expression of costimulatory molecules B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86), and interleukin 12 cytokine in multiple sclerosis lesions // J. Exp. Med. 1995. - V. 182. — P.1985-1991.
401. Wu C.Y., Demeure C., Kiniwa M. et al. IL-12 induces the production of IFN-gamma by neonatal human CD4 T cells // J. Immunol. 1993. - V. 151. -P.1938-1944.
402. Wu G., Morris S.M. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond // Biochem. J. 1998. - V. 336. - P. 1-5.
403. Wu C.Y., Wang K., McDyer J.F., Seder R.A. Prostaglandin E2 and dexamethasone inhibit IL-12 receptor expression and IL-12 responsiveness // J. Immunol. 1998. - V. 161. -P.2723- 2727.
404. Xanthoudakis S., Viola J.P.B., Shaw K.T.Y, et al. An enhanced immune response in mice lacking the transcription factor NFAT1 // Science. 1996.-V. 272. P.892-895.
405. Xu X., Sun Y.L., Hoey T. Cooperative DNA binding and sequence-selective recognition conferred by the STAT aminoterminal domain // Science. 1996. - V. 273. -P.794-796.
406. Xu D., Chan W.L., Leung B.P. et al. Selective expression of a stable cell surface molecule on type 2 but not type 1 helper T cells // J. Exp. Med. -1998a.-V. 187. -P.787-794.
407. Xu D., Chan W.L., Leung B.P. et al. Selective expression and functions of interleukin 18 receptor on T helper (Th) type 1 but not Th2 cells // J. Exp. Med. 1998b. -V. 188. -P.1485-1492.
408. Yallampalli C., Byam-Smith M., Nelson S.O., Garfield R.E. Steroid hormones modulate the production of nitric oxide and cGMP in the rat uterus //Endocrinology. 1994. -V. 134. - P. 1971-1974.
409. Yamamoto H., Hirayama M., Genyea C., Kaplan J. TGF-beta mediates natural suppressor activity of IL-2-activated lymphocytes // J. Immunol. -1994.-V. 152. № 8. - P.3842-3847.
410. Yanagie H., Chen Z., Takeda Y., Sugiyama H., Sekiguchi M., Eriguchi M. Regulation of mouse immuno-responses by a natural suppressor cell clone from bone marrow //Res. Exp. Med. 1997. - V. 197. - № 3. - P.165-175.
411. Yang D.D., Conze D., Whitmarsh A.J. et al. Differentiation of CD4+ T cells to Thl cells requires MAP kinase JNK2 // Immunity. 1998. - V. 9. -P.575-585.
412. Yang J., Murphy T.L., Ouyang W., Murphy K.M. Induction of interferon-gamma production in Thl CD4+ T cells: evidence for two distinct pathways for promoter activation // Eur. J. Immunol. 1999. - V. 29. - P.548-555.
413. Yim C.Y., McGregor J.R., Kwon O.D. et al. Nitric oxide synthesis contributes to IL-2-induced antitumor responses against intraperitoneal Meth A tumor // J. Immunol. 1995. - V. 155. - № 9. - P.4382-4390.
414. Yoshida T., Norihisa Y., Habu S. et al. Proliferation of natural suppressor cells in long-term cultures of spleen-cells from normal adult mice // J. Immunol. -1991. V. 147. - № 12. - P.4136-4139.
415. Yoshinaga S.K., Whoriskey J.S., Kliare S.D. et al. T-cell co-stimulation through B7RP-1 and ICOS //Nature. 1999. - V. 402. -P.827-832
416. Young M.R.I., Young M.E., Kim K. Regulation of tumor-induced myelopoiesis and the associated immune suppressor cells in mice bearing metastatic Lewis lung carcinoma by prostaglandin E2 // Cane. Res. 1988a. -V. 48. -P.6826-6831.
417. Young M.R.I., Yoimg M.E., Wepsic H.T. The effect of recombinant murine interferon-y on the hematopoietic and immunological parameters of mice bearing metastatic Lewis lung carcinoma tumors // Exp. Hematol. -1988b.-V. 16. -P.295-301.
418. Young M.R.I, Young M.E., Wright M.A. Stimulation of immune suppressive bone marrow cells by colony-stimulating factors // Exp. Hematol.- 1990.-V. 18. P.806-812.
419. Yoimg M.R.I., Wright M.A., Young M.E. Antibodies to colony-stimulating factors block Lewis lung-carcinoma cell stimulation of immunosuppressive bone-marrow cells // Cancer Immunol .Immunotherapy, r 1991. V. 33. - №3. - P.146-152.
420. Young M.R.I., Wright M.A., Coogan M. et al. Tumor-derived cytokines induced bone-marrow suppressor cells that mediated immimosuppression through transforming growth-factor-beta // Cancer Immunol.Immunotherapy.- 1992b. V. 35. - №1. - P.14-18.
421. Young M.R.I., Wright M.A., Matthews J.P. et al. Suppression of T cell proliferation by tumor-induced granulocyte-macrophage progenitor cells producing transforming growth factor-beta and nitric oxide // J. Immunol. -1996.-V. 156. P.1916-1922.
422. Young M.R.I., Wright M. A., Pandit R. Myeloid differentiation treatment to diminish the presence of immune-suppressive CD34+ cells within human head and neck squamous cell carcinomas // J. Immunol. 1997. — V. 159. -P.990-996.
423. Yuanqing L., Van Ginderachter J.A., Brys L. et al. Nitric oxide-independent CTL suppression during tumor progression: association with arginase-producing (M2) myeloid cells // J. Immunology. 2003. - V. 170. -P. 5064-5074.
424. Zhang J.J., Vinkemeier U.7 Gu W. et al. Two contact regions between Statl and CBP/p300 in interferon gamma signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - V. 93. - P. 15092-15096.
425. Zhang D.H., Colin L., Ray P., Bottomly K., Ray A. Transcription factor GATA-3 is differentially expressed in murine Thl and Th2 cells and controls Th2-specifíc expression of the interleukin-5 gene // J. Biol. Chem. 1997. -V. 272. -P.21597-21603.
426. Zhang D.H., Yang L., Ray A. Differential responsiveness of the IL-5 and IL-4 genes to transcription factor GATA-3 // J. Immunol. 1998. - V. 161. - P.3817-3821.
427. Zheng W.-P., Flavell R.A. The transcription factor GATA-3 is necessary and sufficient for Th2 cytokine gene expression in CD4 T cells // Cell. 1997. - V. 89. -P.587-596.
428. Zingoni A., Soto H., Hendrick J.A. et al. The chemokine receptor CCR8 is preferentially expressed in Th2 but not Thl cells // J. Immunol. -1998.-V. 161. -P.547-551.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.