Адаптация к гипоксии и гипероксии при действии токсикантов в низких дозах: свободнорадикальное окисление и компоненты редокс-сигнализации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Стряпко, Надежда Владимировна

• Стряпко, Надежда Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Стряпко, Надежда Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Роль активных форм кислорода. Система антиоксидантной защиты

1.1. Активные формы кислорода, их источники, основные антиоксиданты

1.2. Баланс между прооксидантами и антиоксидантами

1.3. Роль АФК в организме

1.3.1. Образование АФК - естественный физиологический процесс

1.3.2. Современные представления о повреждающей роли АФК и методы регистрации мпродуктов перекисного окисления

2. Сигнальная роль АФК при острых и адаптационных воздействиях. Основные компоненты редокс-сигнализации

3. Адаптация к изменению уровня кислорода и выявление ее эффектов

3.1. Оксигенотерапия - многократное применение повышенного уровня кислорода

3.2. Адаптация к действию факторов внешней среды. Стадии формирования защитных эффектов

3.3. Функциональные нагрузки, как способ выявления адаптационных эффектов

3.4. Поведенческие тесты как показатель защитных эффектов адаптации

4. Модель токсического действия бензола и хрома

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Физиологические методы

2.2 Биохимические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Тестирование гипероксической компоненты в адаптации к гипоксии в различных

режимах

3.1.1 Эффект адаптации к непрерывной гипероксии

3.1.2 Эффект адаптации к интервальной гипоксии-гипероксии

3.2 Эффект адаптации к изменению уровня кислорода в условиях применения токсикантов в малых дозах

3.2.1 Эффект адаптации к изменению уровня кислорода в условиях применения токсикантов в малых дозах на коротких сроках

3.2.1.1 Оценка действия смеси токсикантов

3.2.1.2 Эффект предварительной адаптации к изменению уровня кислорода

3.2.2 Эффект предварительной адаптации к изменению уровня кислорода в условиях увеличения длительности применения токсикантов

3.2.2.1 Оценка эффектов увеличения длительности введения токсикантов

3.2.2.2 Эффект предварительной адаптации к изменению уровня

кислорода

3.3 Эффект кратковременной адаптации к гипоксии и гипероксии на фоне применения токсикантов в малых дозах

3.3.1 Характеристика тестирующей системы

3.3.2 Оценка действия смеси токсикантов

3.3.3 Эффект адаптации к изменению уровня кислорода на фоне введения

токсикантов

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А532- оптическая плотность при 532 нм Cat - катал аз а GR-глутатионредуктаза

HIF-la - гипоксия-индуцибельный фактор (hypoxia-induciblefactor-1) НОх-1, (HSP32) - индуцибельная изоформа белка теплового шока гем-оксигеназы с молекулярной массой 32 кДа (Heme-Oxygenase-1)

HSP72, (HSP70) - индуцибельная изоформа белка теплового шока с молекулярной массой 70 кДа (heat shock inducible isoformof Hsp70)

HSC73, (HSP70) - конститутивная изоформа белка теплового шока с молекулярной массой 70 кДа (heat shock inducible isoformof Hsp70) NAD (НАД) - никотинамидадениндинуклеотид Ог"* - супероксид анион-радикал ОН* - гидроксильный радикал SOD - супероксиддисмутаза

TBARS - продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой

VEGF - эндотелиальный сосудистый фактор роста

АФК - активные формы кислорода

Г/Г -гипоксия-гипероксия

Г/Н -гипоксия-нормоксия

ОДЕ - относительные денситометрические единицы ОФН - острая тестирующая физическая нагрузка ОП - поведенческий тест «открытое поле»

ПКЛ - поведенческий тест «приподнятый крестообразный лабиринт» CP - саркоплазматический ретикулум ТБК - тиобарбитуровая кислота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Адаптация к гипоксии и гипероксии при действии токсикантов в низких дозах: свободнорадикальное окисление и компоненты редокс-сигнализации»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время актуальным вопросом медицины и биологии является поиск способов защиты организма от ухудшающейся экологической обстановки в мегаполисах и промышленных зонах. Зафиксировано превышение фонового уровня в воде и других объектах среды многих химических веществ, среди которых распространенными являются хром и бензол. К основным источникам их поступления относят работу автотранспорта, газо- и нефтеперерабатывающих комплексов, добычу хромовой руды [Боев В.М. и др., 2003]. Важным является изучение влияния хронического действия токсических компонентов, поскольку даже малые их дозы при многократном поступлении могут в относительно короткие сроки приводить к нарушению функционирования систем организма. Несмотря на отсутствие конкретной нозологии, это может проявляться в снижении функциональных характеристик: физической выносливости, работоспособности и резистентности к повреждающим факторам [Утенин В.В., 2002]. Диагностика и коррекция подобных состояний затруднена, что делает своевременным и актуальным поиск их действенных способов.

Биотрансформация большинства ксенобиотиков осуществляется в системе микросомального окисления в печени, что необходимо для выведения токсикантов из организма [Kondrova Е. et.al, 2007]. Этот процесс сопровождается образованием активных форм кислорода (АФК), как показано и для бензола [Тимошинова C.B. и др., 2004; Ермолина Е.В. и др., 2012] при его окислении до гидрофильных метаболитов в системе цитохром Р450. Ионы Сг6+ трансформируются в присутствии восстановителей глутатиона, аскорбата, НАДН [Myers C.R., 2012; O'Brien T.J. et al., 2013], что также ведет к образованию одной из АФК - гидроксильного радикала и может повреждать клеточные молекулы и структуры.

Патофизиологические механизмы острого отравления высокими дозами бензола и хрома изучаются достаточно давно, однако практически отсутствуют работы по многократному их поступлению в низких дозах, хотя именно эта проблема приобретает все большую значимость в связи с неблагоприятной экологической

обстановкой, а в последнее время - при изучении влияния действия токсических веществ на организм работников, занятых в нефтяной отрасли. Так, показано, что длительная экспозиция низких доз бензола может приводить к значительному повышению риска развития гемо- и лимфопролиферативных заболеваний [Divine В.J. and Hartman С. 2000; Lewis R.J. et al., 2003; Kirkeleit J. et al., 2007]. Краткосрочное действие низких доз бензола [Glass D.C. et al., 2003] также повышает риск возникновения заболеваний, в том числе и онкологических. Поэтому актуальным является изучение, наряду с хроническим, также и краткосрочного действия токсикантов в низких дозах и поиск способов повышения детоксикационных свойств организма в целом.

Учитывая трудности выявления патологических изменений при действии токсикантов в малых дозах и донозологический этап патогенеза таких состояний, мало эффективных методов их медикаментозной коррекции. Тем не менее, основываясь на показанной при их действии индукции АФК-зависимых процессов, эффективными могут быть немедикаментозные способы повышения неспецифической резистентности организма, в том числе к действию АФК. В организме индукция АФК, редокс-сигнализации и свободнорадикальных процессов протекает постоянно, благодаря чему в клетке при физиологических условиях реализуется ряд основных регуляторных функций, а также развивается клеточный ответ на действие стрессорных и гипоксических факторов. Основной принцип периодической адаптации к таким факторам, как немедикаментозного метода повышения устойчивости организма, реализуется при периодическом действии внешнего стимула за счет прерывистой ограниченной активации АФК и редокс-сигнализации с последующим синтезом протекторных систем. На этом основано формирование неспецифической компоненты повышения устойчивости организма при адаптации к физическим нагрузкам [Morton J.P. et al., 2009; Halliwell В., 2010], холоду [Spasic M.B. et al., 2011], стрессу [Пшенникова М.Г. и др., 2002], гипоксии [Arkhipenko Yu.V. et al., 1995; Sazontova T.G.et al., 2002].

В настоящее время успешно развивается направление адаптационной терапии и профилактики, в том числе, к периодической гипоксии, повышающей резистентность организма - интервальной нормобарической гипоксической тренировке, которая

применяется в медицинской и спортивной практике [Стрелков Р.Б., Чижов А.Я., 2001]. В основе ее действия лежит как собственно адаптация к гипоксии, так и воздействия периодов реоксигенации в момент возвращения к дыханию воздухом с нормальным содержанием кислорода. Уровень кислорода в сеансах нормоксии при этом является относительно повышенным для организма, перенесшего действие гипоксии [АгкЫрепко Уи.У. е1 а1., 1997]; в момент реоксигенации в клетке происходит индукция АФК, что активирует каскад редокс-сигнального пути, направленный на формирование адаптационного ответа и повышение резистентности структур [Бае Б.К. 2003,2010]. В эксперименте показано, что применение адаптации к интервальной гипоксии в течение 21 дня повышает резистентность мембран печени, сердца и коры головного мозга к действию АФК [Эаго^оуа Т.О. е1 а1., 1994], что может лежать в основе перекрестных защитных эффектов данного вида адаптации, в том числе, на физическую выносливость организма и подтверждается положительными результатами применения ее в спорте [Радзиевский П. А. 2001; Чижов А.Я., Потиевская В.И., 2002].

Продолжается поиск наиболее эффективных режимов гипоксических тренировок, а также возможности уменьшения продолжительности их курса, что обусловлено особенностью их применения в клинической и спортивной практике. Формирование защитного эффекта за более короткое время требует углубления гипоксии, что при реоксигенации усиливает АФК-сигнал, что, несмотря на значительный синтез защитных систем, не ограничивает высокой интенсивности АФК-процессов [Багог^оуа Т.в. е1 а1., 1994]. В лаборатории адаптационной медицины ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова разработан и в 2006 году запатентован новый способ адаптации к интервальному изменению уровню кислорода - к гипоксии-гипероксии - метод повышения неспецифической резистентности организма (патент на изобретение № 2289432 от 20.12.2006г). При этом усиление АФК-сигнала достигается путем замены периодов нормоксии периодами умеренной гипероксии, что позволяет избежать углубления гипоксической составляющей при более быстром формировании защитного эффекта от АФК-индуцированных повреждений [Сазонтова Т.Г. и Архипенко Ю.В., 2004]. Однако возможность стимуляции с помощью

адаптации к гипоксии-гипероксии детоксикационных способностей организма не изучалась.

В работе после выбора оптимального режима введения гипероксической компоненты в адаптацию к изменению уровня кислорода на модели действия смеси бихромата калия и бензола, разработанной для изучения эффектов малых доз этих токсикантов на донозологическом этапе [Боев В.М. и др., 2003], оценена способность предварительной адаптации к изменению уровня кислорода компенсировать АФК-индуцированные нарушения при введении токсикантов в малых дозах; изучена возможность с помощью адаптации к гипоксии-гипероксии поддерживать функционирование организма на фоне уже существующего поступления токсикантов, при применении кратковременного режима адаптации, выбранного с целью минимизации количества сеансов для практического применения.

Цель исследования - оценка возможности реализации защитного потенциала адаптации к изменению уровня кислорода - к гипоксии-нормоксии и гипоксии-гипероксии при различной длительности действия токсикантов в малых дозах.

Задачи исследования:

1. Протестировать эффективность гипероксической компоненты в режимах многократных сеансов непрерывной гипероксии и интервальной гипоксии-гипероксии на параметры поведения, уровень свободнорадикального окисления и ферментов антиоксидантной защиты.

2. Оценить в комплексном исследовании влияние К2СГ2О7 и бензола в малых дозах при различной длительности их введения на физическую выносливость, интенсивность АФК-зависимых процессов, уровень фактора транскрипции - НПМа и индуцируемых им белков срочного ответа.

3. Изучить защитное действие предварительной адаптации к изменению уровня кислорода при введении токсикантов в малых дозах по способности компенсировать обусловленные ими изменения устойчивости к физическим нагрузкам, уровня свободнорадикального окисления и других компонентов редокс - сигнализации.

4. Установить возможность сохранения эффекта предварительной адаптации к изменению уровня кислорода в условиях увеличения длительности введения малых

доз токсикантов и сравнить эффективность применения режимов адаптации к гипоксии-нормоксии и гипоксии-гипероксии.

5. Оценить возможность реализации защитного эффекта адаптации к гипоксии-гипероксии, примененной на фоне действия токсикантов в малых дозах и в условиях сокращения сроков адаптации на параметры поведения, физической выносливости, уровень свободнорадикального окисления и АФК-индуцибельных и конститутивных белков ШР.

Научная новизна

Впервые в ходе комплексного исследования выявлен повреждающий эффект введения малых доз бензола и бихромата калия на физическую выносливость, интенсивность свободнорадикальных процессов, активность ферментов антиоксидантной защиты, индуцибельных компонентов редокс-сигнальной системы — фактора транскрипции ЮТ-1 а и белков семейства Н8Р.

Впервые проведен сравнительный анализ возможности реализации защитного действия сеансов адаптации к гипероксии в непрерывном и интервальном режимах. В случае непрерывной гипероксии отмечен нескомпенсированный уровень АФК-зависимых процессов, растет компонента тревожности поведения; адаптация к интервальной гипоксии и умеренной гипероксии повышает резистентность к свободнорадикальным процессам при поддержании баланса прооксидантов и антиоксидантов на контрольном уровне.

Впервые применена адаптация к изменению уровня кислорода в режимах гипоксии-нормоксии и гипоксии-гипероксии с целью повышения неспецифической устойчивости организма и предупреждения нарушений, вызванных применением смеси токсикантов в малых дозах. Оба вида адаптации позволяют восстановить сниженную при действии токсикантов физическую выносливость, предупреждают повышение уровня ЮТ-1а и НОх-1. Адаптация к гипоксии-гипероксии имеет дополнительный защитный эффект, выражающийся в достоверном повышении выносливости животных, нормализации уровня свободнорадикального окисления. Показана возможность сохранения защитного эффекта адаптации к гипоксии-гипероксии при увеличении длительности введения токсикантов.

Впервые новый метод адаптации к гипоксии-гипероксии применен на фоне уже существующего поступления токсикантов, а не в предварительном режиме, показана возможность сокращения сроков такой адаптации при сохранении ее эффективности в отношении повышения физической выносливости, снижении стрессорной компоненты поведения и нормализации уровня АФК-зависимых процессов.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основе комплексного исследовании при оценке изменений физической выносливости организма, параметров поведения, показателей свободнорадикального окисления, фактора транскрипции, индуцируемого гипоксией - НПМа и опосредованных его действием других компонентов редокс-сигнальной системы, показано защитное действие адаптации к изменению уровня кислорода от нарушений, вызванных введением токсикантов в низких дозах.

Сравнительный анализ эффекта адаптации к интервальной гипоксии-нормоксии и гипоксии-гипероксии позволил получить экспериментальное обоснование возможности расширения спектра применения адаптации к изменению уровня кислорода и использования ее при действии токсикантов в малых дозах и в целом для стимуляции детоксикационных свойств организма, предложены возможные режимы таких адаптирующих воздействий.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Проведение адаптации к непрерывной нормобарической гипероксии сопровождается снижением устойчивости к индукции свободнорадикальных процессов, повышением компоненты тревожности поведения животных. Интервальная адаптация к гипоксии и умеренной гипероксии, напротив, позволяет достичь устойчивого антистрессорного защитного эффекта.

2. Применение смеси токсикантов приводит к снижению физической выносливости, инициации свободнорадикальных процессов, активации фактора НШ-1а и изменению уровня других компонентов внутриклеточной редокс-сигнализации -ферментов антиоксидантной защиты и индуцибельных форм НЗРэ.

3. Предварительная адаптация к изменению уровня кислорода в режимах гипоксии-нормоксии и гипоксии-гипероксии поддерживает контрольный уровень резистентности к физическим нагрузкам, компенсирует повышение уровня

компонентов редокс-сигнализацни, вызванное введением токсикантов. Адаптация к гипоксии-гипероксии характеризуется большей эффективностью, приводя к достоверному повышению физической выносливости, полной компенсации свободнорадикальных процессов.

4. Защитный эффект предварительной адаптации к гипоксии-гипероксии, но не гипоксии-нормоксии сохраняется при увеличении длительности введения токсикантов: повышена устойчивость к острым физическим нагрузкам, скомпенсирован уровень фактора НИ7-1а, белков семейства НБР.

5. При усложнении условий проведения адаптации к гипоксии-гипероксии -кратковременным курсом и на фоне введения токсикантов, показан защитный эффект, проявляющийся в повышении физической выносливости, поддержании поведенческого статуса, в том числе, компоненты тревожности на контрольном уровне, а также компенсации АФК-зависимых процессов, уровня индуцибельных и конститутивных форм белков срочного ответа семейства НБР.

Личный вклад

Автором проведена комплексная экспериментальная работа по сравнению эффективности адаптации к изменению уровня кислорода: гипоксии-нормоксии и гипоксии-гипероксии от нарушений, возникающих при действии токсикантов в малых дозах. Их оценка проведена при применении адаптации предварительно гаи на фоне действия токсикантов на основе всего объема патофизиологических, биохимических и биофизических исследований, представленных в работе. Проанализировано значительное число русских и зарубежных литературных источников по изучаемой проблеме, статистически обработаны полученные результаты и сформулированы выводы. Диссертация и автореферат написаны лично автором.

Апробация работы и публикации по теме диссертации

Апробация работы проведена 15 мая 2014 года на совместном заседании лаборатории адаптационной медицины и кафедры физиологии и общей патологии Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова. Экспертная оценка работы дана на учебно-методической конференции кафедры патологической физиологии лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова 15.05.2014г. Основные положения работы доложены и обсуждены на VI Международном

симпозиуме «Актуальные проблемы биофизической медицины» (Киев, 2009), VI Всероссийской конференции с международным участием «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2011), XVI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2013), X Anniversary Ukrainian - Polish - Belorussian Conference "Physiology and Pathology of Respiration: Advances in Basic Research and Clinical Applications" (Kiev, 2013), Научно-практической конференции с международным участием «Реабилитация и профилактика -2013» (Москва, 2013). По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 5 в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Соответствие паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.03.03 - Патологическая физиология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно - пункту 1 и 10 паспорта специальности «Патологическая физиология».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 странице и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, выводов. Список цитируемой литературы состоит из 201 источника, из них 126 на английском языке. Диссертация иллюстрирована 47 рисунками, 7 таблицами и 3 схемами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Роль активных форм кислорода. Система антиоксидантной защиты

1.1 Активные формы кислорода, их источники и основные

антиоксиданты

Активные формы кислорода (АФК), это собирательный термин, под которым подразумевают кислород содержащие свободные радикалы, такие как супероксид-анион (02е-), гидроксил-радикал (НО»), пероксид-радикал (ЯОг*), алкоксил-радикал (ЯО»), а также кислородсодержащие нерадикальные виды, такие как перекись водорода (Н2О2). Основное количество молекулярного кислорода, потребляемое организмом, расходуется на выработку энергии и окислительный катаболизм субс-цэатов. Однако, помимо четырехэлектронного восстановления молекулы О2 на компонентах дыхательной цепи митохондрий в клетках происходит неполное, 1-3-х-электронное восстановление О2 с образованием различных АФК [Владимиров Ю.А., 1998, 2002].

Источниками свободных радикалов в организме являются самые различные процессы, протекающие как вне-, так и внутри клеток:

- на электрон-транспортной цепи митохондрий;

- при окислении катехоламинов;

- катаболизм пуринов ксантиноксидазой;

- выход Ре2+ при разрушении гемопротеинов;

- автоокисление внутренних медиаторов;

- активация ИАОН- и МАОРН-оксидаз и оксигеназ.

В нормальных условиях наибольшее количество активных форм кислорода (ОН*, 02*- и Н2О2) образуется при окислительном фосфорилировании в митохондриях, причем только около 5% молекулярного кислорода преобразуется в АФК [БоЬа! 11.8. ег а1. 2007].

На сегодня известно, что повышение уровня АФК играет роль в развитии патологических состояний, при этом сам процесс образования АФК и инициирования свободнорадикальных процессов является естестественным и физиологическим, т.е. постоянно протекающим в клетке. В связи с этим ясно, что постоянно протекающий потенциально опасный процесс, каким является свободнорадикальное окисление, должен быть ограничен системами, предупреждающими его чрезмерную активацию. Этой цели служит разветвленная система антиоксидантных факторов, поддерживающих и зачастую дублирующих работу друг друга.

Основными компонентами биохимической системы антиоксидантной защиты организма являются:

- ферменты антиоксидантной защиты;

- эндогенные низкомолекулярные антиоксиданты;

- экзогенные антиоксиданты, к которым относятся витамины и их предшественники (аскорбиновая кислота — витамин С, а-токоферол - витамин Е, рутин - витамин Р, флаваноиды, (3-каротин и другие каротиноиды, предшественники группы витаминов А), а также ионы, входящие в состав активных центров антиоксидантных ферментов, например, селен);

- специфические белки и пептиды, связывающие ионы переходных металлов, катализирующие реакции свободнорадикального окисления (ферритин — в клетках, трансферрин и церулоплазмин - в плазме, карнозин - в мышцах).

Среди основных ферментов антиоксидантной защиты выделяют супероксиддисмутазу (СОД), которая катализирует дисмутацию супероксидного анион-радикала Ог*- в кислород и пероксид водорода; каталазу, принимающую участие в разложении Н2О2; пероксидазы и трансферазы глутатионового цикла, осуществляющие удаление органических перекисей.

Супероксиддисмутаза находится «у самых истоков» образования АФК и представляет один из первостепенных уровней клеточной защиты [ЬюсИеу 8.1. и Рпёоу1сЬ I., 2010]. В организме человека и животных в зависимости от

расположения выделяют три изоформы фермента: в цитозоле находится Си^п-СОД, в митохондриях - Мп-СОД, экстрацеллюлярно - Э-СОД.

Си,7п-СОД содержится в ядре, цитоплазматическом матриксе, пероксисомах и межмембранном пространстве митохондрий. Молекулярная масса Си^п-СОД 31 Ша, молекула состоит из двух идентичных субъединиц, связанных дисульфидным мостиком. Каждая субъединица содержит один атом Си2+ и один атом Хп2+. Атом цинка необходим для стабилизации молекулы фермента, в то время как медь принимает непосредственное участие в дисмутации супер оксидного анион-радикала [Зенков Н.К. и др., 2001].

Однако, избыточный уровень АФК может приводить к ингибированию работы СОД из-за образования гидроксильного радикала, способного нарушать структуру самой молекулы фермента. Поэтому для нормальной работы СОД необходимо присутствие низкомолекулярных антиоксидантов или, чтобы ее работа была согласованна с пероксидазами. Одним из таких ферментов является каталаза, которая представляет собой железосодержащий протопорфирин с каталазной и пероксидазной функциями. Данный фермент разлагает Н2О2, если концентрация Н2О2 низкая, то происходит пероксидазный путь расщепления, а если концентрация высокая, то преобладает каталазный путь расщепления. Это объясняется тем, что сродство глутатионпероксидазы к перекиси водорода выше чем у каталазы и, поэтому она лучше работает при низких концентрациях перекиси. К глутатионовой антиоксидантной системе относятся глутатионтрансферазы, глутатионредуктазы и ЫАЭРН, для полноценной работы данной системы необходимо постоянное восстановление окисленного глутатиона глутатионредуктазой.

Помимо этого, в систему антиоксидантоной защиты клетки входят и такие низкомолекулярные компоненты, как фенольные антиоксиданты, каротиноиды и витамины А, С, Е, серосодержащие соединения [Владимиров Ю.А., 1998; Зенков Н.К. и др.,2001], липоевая кислота, Ы-ацетилцистеин, мелатонин и другие. Они в свою очередь также способны нейтрализовать свободные радикалы, способствуя тем самым стабилизации активности СОД и глутатионпероксидазы и защите

клеточных компонентов - белков, липидов, ДНК, что подтверждено in vivo на примере гормона мелатонина [Тодоров И.Н., 2007]. Согласованная работа этих механизмов поддерживает на постоянном уровне, как образование, так и превращения свободных радикалов и других потенциально опасных соединений [Владимиров Ю.А., 1998, 2002; Величковский Б.Т., 2001].

Таким образом, система антиоксидантной защиты клетки обладает высокой степенью синхронизации и поддерживает физиологический уровень свободнорадикального окисления в клетке. Интересно, что в результате длительного воздействия того или иного фактора, наиболее эффективным для организма является компенсаторный возврат синтеза защитных систем к контрольному уровню [Sazontova T.G., 2002], что свидетельствует о компенсации поступившего АФК-сигнала синтезом защитных систем. Таким образом, повышенное на начальных этапах воздействия содержание защитных белков в дальнейший период сменяется, как правило, нормализацией их уровня.

1.2 Баланс меяеду прооксидантами н антиоксидантами

Для каждого организма, каждой ткани присущ определенный, равновесный уровень соотношения прооксидантов и антиоксидантов. Любой внешний или внутренний фактор, вызывающий повышение уровня АФК, сопровождается ответом антиоксидантной защиты, выражающимся как в повышении ее активности, так и в увеличении количества того или иного защитного компонента, например белков срочного ответа семейства HSP [Сазонтова Т.Г., 2002]. Таким образом, появляясь в результате различных повреждающих воздействий на организм — стрессе, температурном шоке, гипоксических воздействиях, ишемии и т.д., АФК играют важную сигнальную роль к активации синтеза новых молекул антиоксидантов.

В зависимости от исходного состояния организма и интенсивности АФК-сигнала ответ клетки может быть реализован различными путями. Во всех случаях наблюдается синтез защитных систем, но в конечном итоге может быть либо

достигнута компенсация, т.е. возврат в исходное равновесное состояние. Может произойти декомпенсация, когда несмотря на повышенный синтез защитных систем их оказывается недостаточно для компенсации АФК-сигнала. Если же уровень защитных белков будет своевременно достаточно увеличен, то возможно формирование устойчивости клетки к данному повреждающему фактору [БагопШуа Т.О. еЪ а1., 2002]. Этот эффект и лежит в основе различных видов адаптирующих воздействий (Рисунок 1).

Таким образом, в результате длительного воздействия внешнего фактора или проведения долговременной адаптации может наблюдаться прекращение синтеза защитных систем и их возврат к контрольному уровню. Такая нормализация уровня защитных белков служит отражением двух процессов: а) компенсации АФК-сигнала, повышенного в клетке на начальных стадиях, что можно проследить по динамике изменения уровня защитных белков при адаптации - активация на начальных стадиях и последующая разборка; б) изменения направления функционирования клетки с синтеза защитных систем на образование новых изоформ структурных и функциональных белков, устойчивых к действию внешнего фактора [ЗагопКууа Т.О., 2002]. Поэтому, отражением наибольшей эффективности адаптирующего воздействия является смена повышенного уровня защитных белков на начальных стадиях адаптационного воздействия возвращением их к контрольному уровню в процессе перехода к стадии устойчивой

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стряпко, Надежда Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева Л.И., Бойкова A.A., Маргулис Б.А. Белки теплового шока семейства 70 кДа в оценке состояния организма человека в норме, при стрессе и патологии // Естествознание и гуманизм. - 2009. - Т. 3. - N 4. - С. 12-15.

2. Андреева Л.И., Горанчук В.В., Шустов Е.Б., и др. Адаптация человека к гипертермии и изменения в лейкоцитах периферической крови // Российский физиол. журнал им. И.М.Сеченова. - 2001. - Т. 87. - N 9. - С. 1208-1216.

3. Андреева Л.И., Шабанов П.Д., Маргулис Б.А., Гужова И.В., Никифорова Д.В. Центральные эффекты белка теплового шока с молекулярной массой 70 кДа // Психофармакол. и биол. наркол. - 2005. - Т. 5. - N 1. - С. 794-803.

4. Архипенко Ю.В., Сазонтова Т.Г., Жукова А.Г. Повышение резистентности мембранных структур сердца, печени и мозга при адаптации к периодическому действию гипоксии и гипероксии // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2005. - Т. 140. - N 9. - С. 257-260.

5. Архипенко Ю.В., Сазонтова Т.Г., Глазачев О.С., Платоненко В.И. Способ повышения неспецифических адаптационных возможностей человека на основе гипоксически-гипероксических газовых смесей // Патент на изобретение -№ 2289432 от 20.12.2006г.

6. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов // - М.: Медицина. - 1989. - 368С.

7. Бингам Ф.Т., Коста М., Эйхенбергер Э. Некоторые вопросы токсичности ионов металлов // -М.: Мир. - 1993. - 368 с.

8. Боброва В.И., Никифоров. Оксигенотерапия при острых поражениях головного мозга и ее значение на догоспитальном этапе // Медицина неотложных состояний. - 2007. - Т. 11. - N 4. - С.58-61.

9. Боев В.М., Верещагин H.H., Скачкова М.А. и соавт. Экология человека на урбанизированных и сельских территориях // Под ред. H.H. Верещагина, В.М. Боева. - Оренбург. - 2003. - 392 с.

* ч \

10. Бойков A.A., Андреева Л.И., Маргулис Б.А. Конституитивная изоформа белка теплового шока 70 кДа мононуклеаров крови человека как маркер адаптации при нормобарической гипоксической тренировке // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2006. - Т. 92. - N 7. - С. 835-842.

11. Болдырев A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона // Усп. физиол. Наук. - 2003.- Т.34. - С.21-34.

12. Болдырев A.A. Окислительный стресс и мозг // Сорос, образ, журн. -2001. - Т.7. - N 4. - С.21-28.

13. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени // Рос. мед. журн. -2001. - N 9. - С.13-14.

14. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д. П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения // - М., "Высшая школа". - 1991. -С. 119-122.

15. Валуй В. Т., Кузнецов В. И., Федоров Н. Е., Карташов Н. Г., Орехова В. И., Гудовская В. А. Положительное влияние адаптации к периодической гипоксии на длительность ремиссии язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки // В кн. Современные подходы и внедрение новых методик в диагностике. Сб. матер, посвящ. 10-летию ВДЦ. Витебск. - 2005. - С. 30-33.

16. Волчегорский И. А., Долгушин И.И., Колесников О. Л. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма // Челябинск: Издательство Челябинского государственного педагогического университета. - 2000. - 167 с.

17. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды // Вестник РАМН. - 2001. - N 6. - С.45-52.

18. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И., Козлов A.B., Осипов А.Н., Рощупкин Д.И. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники.

л

Сер. Биофизика. -1991. - N 29. - С.249-253.

19. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. - 1998. - N 7. - С.43-51.

20. Владимиров Ю.А. Дизрегуляция проницаемости мембран митохондрий, некроз и апоптоз // В кн. Дизрегуляционная патология. Под ред. Г.Н. Крыжановского. - М.: Медицина. - 2002. - 600 с.

21. Грозная A.JI., Ефимова Е.В., Буник В.И., Ловать М.Л. Влияние синтетических регуляторов оксоглутаратдегидрогеназы на поведение и на активность фермента в мозге крыс в норме и при острой алкоголизации // BioScienceBlogg (Electronic resourse) - URL - http://shmain.ru/nauchnye-stati/ (09.02.2010).

22. Дубинина E.E. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса // Вопр. мед. хим. - 2001. - Т.47. - N 6. - С.561-581.

23. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток. Жизнь и смерть, созидание и разрушение // - СПб.: Мед. Пресса. - 2006. - 400 с.

24. Дубинина Е.Е., Пустыгина А.В. Окислительная модификация протеинов, ее роль при патологических состояниях // Укр. биохим. журн. - 2008. -Т.80. - N 6. - С.5-18.

25. Ельчанинова С. А., Смагина И. В., Кореняк Н. А., Варшавский Б. Я. Влияние интервальной гипоксической тренировки на процессы перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов // Физиология человека. - 2003. - Т. 29. - N 3. - С. 72-75.

26. Ефимова Е.В., Грозная А.А. Гетерогенность терапевтического эффекта препарата «Семакс» в экспериментах на предварительно алкоголизированных белых беспородных крысах // BioScienceBlogg (Electronic resourse) - URL -http://shmain.ru/nauchnye-stati/ (10.02.2010)

27. Заржецкий Ю.В., Аврущенко М.Ш., Саморукова И.В., Хитров Н.К., Мороз В.В. Использование активной и пассивной стратегий поведения животных в условиях постреанимационного состояния организма // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2004. - Т.137. -N 2. - С.149-152.

28. Захарова М.Н., Завалишин И.А., Болдырев А.А. Роль СОД в патогенезе бокового амиотрофического склероза//Бюл. эксперим. биол. мед. - 1999. - Т.127. -N 4. - С.460-462.

29. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс (Биохимический и патофизиологический аспекты) // МАИК «Наука/Интерпериодика». - 2001. - С. 310.

30. Зоров Д.Б. Механизмы кардиопротекции при гипоксии/реоксигенации. Уникальная роль митохондрий // Тезисы международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация», Пущино. - 2007. - С.275-277.

31. Иванов Д.Г., Подковкин В.Г. Взаимосвязь уровня метаболизма коллагена и поведения крыс в тесте «открытое поле» // Успехи современного естествознания. - 2010. - N 5. - С. 16-20.

32. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока//М: Гэотармед - 2001. - С.1-88.

33. Изтлеутов М.К. Патогенез нарушений гомеостаза, вызванных избыточным поступлением хрома в организм, и пути их коррекции: Автореф. дисс. ... докт. мед. Наук - М. - 2004. - 48с.

34. Каган В.Е., Архипенко Ю.В., Ритов В.Б., Козлов Ю.П. Модификация системы транспорта Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме при ПОЛ. Молекулярные механизмы увеличения проницаемости мембран для Са2+ // Биохимия. - 1983. - Т.48. - N 2. - С.320-330.

35. Каган В.Е., Савов В.М., Диденко В.В., Архипенко Ю.В., Меерсон Кальций и перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий и микросом сердца // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1983. - Т.95. - N 4. - С.46-48.

36. Каган В.Е., Савов В.М., Диденко В.В., Архипенко Ю.В., Меерсон Ф.З. Соотношение активности антиоксидантных систем и эндогенного перекисного окисления липидов в миокарде левого и правого желудочков сердца // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1984. - Т.97. - N 6. - С. 664-666.

37. Калачев А. Г., Ельчанинова С. А., Филиппова А. Г., Кореняк Н. А., Дрягина, Макарова И.Н. Использование длительных гипоксических тренировок

для вторичной профилактики ишимической болезни сердца // Вестник аритмологии. - 2004 . - N 35. - приложение С. - 37 с.

38. Колчинская А.З., Цыганова Т.Н., Остапенко JI.A. Нормобарическая интервальная гипоксическая тренировка в медицине и спорте: Руководство для врачей // - М.: Медицина, 2003. - 408 с.

39. Кулинский В. И., Колесниченко JI. С. Глутатион ядра клетки и его функции // Биомедицинская химия. - 2010. - N 6. - С. 657-662.

40. Куценко С. А. Основы токсикологии // Учебное пособие. - СПб.: Фоллиант. - 2002. - 119 с.

41. ЛоватьМ.Л, ВинниковаМ.А., Козырева H.A., Кушнир Е.А., Платонова Р.Д., Ашмарин И.П. Влияние ноотропного препарата семакс на поведенческие признаки абстинентного синдрома и влечение к алкоголю у белых крыс, а также оценка его клинической эффективности и безопасности у пациентов, страдающих алкогольной зависимостью // Нейрохимия. - 2007. - Т. 25. - N 1. - С. 49-56.

42. Ловать М.Л., Кушнир Е.А., Исаев В.А., Данилова P.A. Алкогольная мотивация и поведение белых крыс после введения эйконола - комплекса полиненасыщенных жирных кислот // Тез. докл. 18-й съезд физиологов России. -Казань; М.; ГЭОТАР-МЕД. - 2001. - С. 140.

43. Маргулис Б.А., Гужова И.В. Белки стресса в эукариотической клетке // Цитология.- 2000. -Т.42. -N 4. - С.323-341.

44. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков и др. // М.: "Слово", 2006. - 553 с.

45. Михайлова И.В., Смолягин А.И., Ермолина Е.В., Боев М.В., Боев В.М. Особенности биологического действия бихромата калия и бензола на крыс Вистар // Вестник ОГУ. - 2005. - N 12. - С.85-88.

46. Михайлова И.В., Смолягин А.И., Ермолина Е.В., Боев М.В., Боев В.М. Влияние бихромата калия, бензола и смеси этих веществ на иммунный ответ мышей // Вестник ОГУ. - 2009. - N 6. - С.249-251.

47. Пинигин М.А. Теория и практика оценки комбинированного действия химического загрязнения атмосферного воздуха // Гигиена и санит. - 2001. - N 1. -С.9-12.

48. Попков В.М., Барсуков В.Ю., Чеснокова Н.П., Ледванов М.Ю. Активация липопероксидации как ведущий патогенетический фактор развития типовых патологических процессов и заболеваний различной этиологии: коллективная монография // Монография. - Саратов: Издательство СГМУ. - 2013. -С. 366.

49. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Актуальные проблемы патофизиологии под ред. Акад. РАМН Б.Б. Мороза. - М.: Медицина. - 2001. - С. 220-353.

50. Пшенникова М.Г., Попкова Е.В., Шимкович М.В. Адаптация к стрессорным воздействиям повышает устойчивость к повреждениям желудка при остром стрессе у крыс популяции Вистар и снижает устойчивость у крыс линии Август // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2002. - Т. 134. - N 10. - С. 383-386.

51. Сазонтова Т.Г. Стрессиндуцированные изменения функционирования Са-транспортирующей системы саркоплазматического ретикулума сердца и ее устойчивость к эндогенным повреждающим факторам // Бюлл. экспер. биол. мед.-1989. - Т.108. - N 9. - С. 271-274.

52. Сазонтова Т.Г., Анчишкина H.A., Архипенко Ю.В. Индукция HSPs и ферментов антиоксидантной защиты при активации свободнорадикального окисления на ранних этапах гипокинезии // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2007. -Т.143. - N 4 - С. 378-382.

53. Сазонтова Т.Г., Анчишкина H.A., Жукова А.Г., Бедарева И.В., Пылаева Е.А., Кривенцова H.A., Полянская A.A., Юрасов А.Р., Архипенко Ю.В. Роль активных форм кислорода и редокс сигнализации в защитных эффектах адаптации к изменению уровня кислорода // Ф1зюлопчний журнал. - 2008. -Т.54. - N 2. - С. 1229.

54. Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В. Роль свободнорадикальных процессов и редокс-сигнализации в адаптации организма к изменению уровня

кислорода // Рос. Физиол. Ж. им. И.М. Сеченова. - 2005. - Т. 91. -N 6.- С. 636-655.

55. Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В. Роль свободнорадикальных процессов в адаптации организма к изменению уровня кислорода // В кн. Проблемы гипоксии: Молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. Под редакцией Лукьяновой Л.Д., Ушакова И.Б. - Москва. - 2004. - С. 112-137.

56. Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В., Меерсон Ф.З. Адаптация к периодической гипоксии и диета с ПНЖК п-3 класса, обладающие кардиопротекторным действием, повышают устойчивость Са-транспорта саркоплазматического ретикулума миокарда к свободно-радикальному окислению // Бюлл. экспер. биол. мед. - 1995. - Т.120. - N 7. - С. 42-45.

57. Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В., Меерсон Ф.З. Увеличение активности ферментов антиоксидантной защиты сердца при адаптации крыс к коротким стрессорным воздействиям // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 1987. - Т. 103. - N 10.- С. 411—413.

58. Сазонтова Т.Г., Голанцова Н.Е., Меерсон Ф.З., Архипенко Ю.В. Противоположное влияние адаптации к физической нагрузке на миокард и скелетную мышцу. Са-транспортирующая система саркоплазматического ретикулума и ферменты антиоксидантной защиты // Бюлл. экспер. биол. мед. -1996. - Т. 122. - N 6.- С. 623-627.

59. Сазонтова Т.Г., Жукова А.Г., Анчишкина H.A., Архипенко Ю.В. Фактор транскрипции HIF-1 alfa, белки срочного ответа и резистентность мембранных структур в динамике после острой гипоксии // Вестник РАМН. - 2007. - N 2.- С. 17-25.

60. Самойлов М.О. Мозг и адаптация. Молекулярно-клеточные механизмы // СПб.: ИНФАН. - 1999. - 272 с.

61. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти // Сорос, образ, журн. - 2001. - Т.7. -N 6. - С. 4-10.

62. Стадников A.A., Боев В.М., Утенин В.В. Влияние бензола и хрома на гистостуктуру печени и почек животных в эксперименте // Вестник ОГУ. - 2002. -N 7. - С. 126-127.

63. Степанов В.К., Дворников М.В., Маев Э.З., Емельянов Б.Н., Козырев П.В., Виноградов Н.В., Козырева Е.П. Нормобарическая интервальная гипокситерапия с дозированной оксигенацией в пульмонологии // Прерывистая нормобарическая гипокситерапия: Доклады Международной академии проблем гипоксии. Т. IV. - М.: «Бумажная галерея». - 2005. - С. 154-163.

64. Стрелков Р.Б., Чижов А.Я. Прерывистая нормобарическая гипоксия в профилактике, лечении и реабилитации // Екатеринбург: Уральский рабочий. -2001.-400 с.

65. Тимошинова С.В., Шарапова Н.В., Михайлова И.В. и др. Влияние хронической интоксикации хромом и бензолом на антиоксидантный статус крыс // Вестник ОГУ. - 2004. - N 10. - С. 132-133.

66. Тодоров И.Н. Митохондрии: окислительный стресс и мутации митохондриальной ДНК в развитии патологии, процессе старения и апоптозе // Рос. хим. ж. - 2007. - Т. 11. - N 1. - С. 93-106.

67. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов // Биохимия. - 2002. - Т.67. - N 3. - С. 339-352.

68. Ткачук В.А. Эстафетная передача регуляторного сигнала // Сорос. Образ, журн. - 2000. - Т. 6. - N 11. - С. 13-16.

69. Утенин В.В. Гигиеническая характеристика хрома и бензола и морфофункциональные аспекты их взаимодействия на организм в условиях эксперимента: Автореф. дисс.... канд. мед. Наук. - Оренбург. - 2002. - 24 с.

70. Хасанов В.В., Рыжова Г.Л., Мальцева Е.Л. Методы исседования антиоксидантов // Химия растительного сырья. - 2004. - N 3. - С. 63-75.

71. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. Источники образования свободных радикалов и их значение в условиях нормы // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - N 6. - С. 29-34.

72. Чеснокова Н.П., Моррисон В.В., Понукалина Е.В., Афанасьева Г.А. и др. О роли активации свободнорадикального окисления в структурной и функциональной дезорганизации биосистем в условиях патологии // Успехи современного естествознания. - 2008. - N 1. - С. 32-39.

73. Чижов А.Я., Потиевская В.И. Прерывистая нормобарическая гипоксия в профилактике и лечении гипертонической болезни // - М.: Изд-во РУДН. - 2002. -187 с.

74. Abernethy A., McDonald C.F., Frith Р.А., Clark К., Herndon J.E., Marcello J., Young I.H., Bull J., Wilcock A., Booth S., Wheeler J.L., Tulsky J.A., Crockett A.J., Currow D.C. Effect of palliative oxygen versus room air in relief of breathlessness in patients with refractory dyspnoea: a double-blind, randomised controlled trial // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - N 9743. - P. 784-793.

75. Ahmad Khan H. Benzene's toxicity: a consolidated short review of human and animal studies // Hum Exp Toxicol.- 2007. - Sep; Vol. 26. - N 9. - P. - 677-685.

76. Arkhipenko Yu.V., Sazontova T.G. Mechanisms of the cardioprotective effect of a diet enriched with n-3 polyunsaturated fatty acids // Pathophysiology. - 1995. - Vol.2.-N 2. - P. 140-145.

77. Arkhipenko Yu.V., Sazontova T.G., Tkachouk E.N., Meerson F.Z. Adaptation to continuous and intermittent hypoxia: role of the active oxygen-dependent system // Adaptation Biology and Medicine. - 1997. - P. 251-259.

78. Ashmarin I. P., Danilova R. A., Belopolskaya M. V., Rudko О. I., Obukhova M. F., Shmalgausen E. V. Induction of Autoimmunity against Endogenous Neuroregulators Isatin and Cholecystokinin as a Method of Modeling and Correction of Depressive Behavior // Neurochemical Journal. - 2007. - Vol. 1. - N 2. - P. 133-137.

79. Bagchi D., Stohs S.J., Downs B.W., Bagchi M., Preuss H.G. Cytotoxicity and oxidative mechanisms of different forms of chromium // Toxicology. - 2002. — Vol. 180.-Nl.-P. 5-22.

80. Balakrishna S., Lomnicki S., McAvey K.M., Cole R.B., Dellinger В., Cormier S.A. Environmentally persistent free radicals amplify ultrafine particle mediated cellular oxidative stress and cytotoxicity // Part Fibre Toxicol. - 2009. - Vol. 17. - N 6. -P. 11-13.

81. Barouki R., Morel Y. Biological targets of oxidative stress // Journ Annu Diabetol Hotel Dieu. - 2001. - P.65-73.

82. Barreto G., Madureira D., Capani F. et al. The Role of Catechols and Free Radicals in Benzene Toxicity: An Oxidative DNA Damage Pathway // Environmental and Molecular Mutagenesis. - 2009. - Vol. 50. - P. 771-780.

83. Bloomer R.J., Goldfarb A.H., Wideman L., McKenzie M.J., Consitt L.A. Effects of acute aerobic and anaerobic exercise on blood markers of oxidative stress // J Strength Cond Res. - 2005. - Vol.19. - P. 276-285.

84. Brigelius-Flohe R., Flohe L. Is there a role of glutathione peroxidases in signaling and differentiation? // Biofactors. - 2003. - Vol.17. - N 4. - P. 93-102.

85. Brigelius-Flohe R., Flohe L. Basic principles and emerging concepts in the redox control of transcription factors // Antioxid Redox Signal. - 2011. - Vol. 15. -N 8. -P. 2335-81.

86. Cortese B.M., Phan K.L. The role of glutamate in anxiety and related disorders // CNS Spectr. - 2005. -Vol. 10. - P. 820-830.

87. Chandel N.S., Schumacker P.T. Cellular oxygen sensing by mitochondria: old questions, new insight // J. Appl. Physiol. - 2000. - Vol.88. - P. 1880-1889.

88. Chen J .J., Yu B.P. Alterations in mitochondrial membrane fluidity by lipid peroxidation products // Free Radic Biol Med. - 2000. - Vol.17. - N 5. - P. 411-418.

89. Clark J.E., Foresti R., Green C.J., Motterlini R. Dynamics of haem oxygenase-1 expression and bilirubin production in cellular protection against oxidative stress // Biochem. J. - 2000. - Vol.348. - P. 615-619.

90. Clark J.E., Foresti R., Sarathchandra P., Kaur H., Green C.J., Motterlini R. Heme oxygenase-1-derived bilirubin ameliorates post-ischemic myocardial dysfunction. // Am. J. Physiol. Heart Circ. - 2000. - Vol. 278. - P. H643-H651.

91. Cryan J.F., Valentino R.J., Lucki .1. Assessing substrates underlying the behavioral effects of antidepressants using the modified rat forced swimming test // Neurosci Biobehav Rev. - 2005. - Vol.29. - N 5. - P. 547-569.

92. Dana Devi K., Rozati R., Saleha Banu B., Jamil K., Grover P. In vivo genotoxic effect of potassium dichromate in mice leukocytes using comet assay // Food Chem Toxicol. - 2001. - Vol. 39. - N 8. - P. 859-865.

93. Danilova R. A., Rud'ko O. I., Korotkova T. M., Obukhova M. F., Ashmarin I. P., The Effects of Immunization against Cholecystokinin Fragment 30-33 in the Behavior of White Rats // Rossiiskii Fiziologicheskii Zhurnal imeni I. M. Sechenova. -2000. -Vol. 86.-N9.-P.il 67-1174.

94. Das D.K., Maulik N. Preconditioning potentiates redox signaling and converts death signal into survival signal // Arch Biochem Biophys. - 2003. - Vol. 420. -N2. - P. 305-311.

95. Das D.K., Maulik N. Conversion of death signal into survival signal by redox signaling // Biochemistry (Mosc). - 2004. - Vol. 69. - N 1. - P. 10-17.

96. Das D.K. Editorial: crucial role of redox signaling in the regulation of heart health // Curr Cardiol Rev. - 2010. - Vol. 6. - N 4. - P. 245-6.

97. Fujisaki C., Utsuyama M., Kuroda Y., Watanabe A., Seidler H., Watanabe S., Kitagawa M., Hirokawa K. An immunosuppressive drug, cyclosporine-A acts like anti-depressant for rats under unpredictable chronic stress // J. Med. Dent. Sci. - 2003. -Vol. 50.-N93.-P. 100-109.

98. Flohe L., Brigelius-Flohe R., Salion C., Trabe N.G., Packer L. Redox regulation of NF-kappa B activation // Free Rad. Biol. Med. - 1997. - Vol. - 22. - P. 1115-1126.

99. Flohe L., Ursini F. Peroxidase: a term of many meanings // Antioxid Redox Signal. - 2008- Vol.10. - N 9. - P. 1485-1490.

100. Flohe L. The fairytale of the GSSG/GSH redox potential // Biochim Biophys Acta. - 2013. - Vol. 1830 - N 5.- P. 3139-42.

101. Fridovich I. Fundamental aspects of reactive oxygen species, or what's the metter with oxygen? // Ann. NY Acad. Sci. - 1999. - Vol. 893. - P. 13-18.

102. Fridovich I. Superoxide Dismutases: Anti-versus Pro-oxidants? // Anticancer Agents Med. Chem. - 2011. - Vol. 11. - N 2. - P. 175-177.

103. Gomez R., Vargas C.R., Wajner M., Barros H.M. Lower in vivo brain extracellular GABA concentration in diabetic rats during forced swimming // Brain Res. - 2003. - Vol. 968. - P. 281-284.

104. Gomez-Cabrera M.C., Borras C., Pallardo F.V., Sastre J., Ji L.L., Vina J. Decreasing xanthine oxidase-mediated oxidative stress prevents useful cellular adaptations to exercise in rats // J. Physiol. - 2005. - Vol. 567. - P. 113-120.

105. Gordan J.D., Bertout, J.A., Hu C.J., Diehl J.A., Simon M.C. HIF-2alpha promotes hypoxic cell proliferation by enhancing c-myc transcriptional activity //Cancer Cell. - 2007. - Vol. 11. - P. 335-347.

106. Grune T., Merker K., Jubg T., Sitte N., Davies K.J. Protein oxidation and degradation during postmitotic senescence // Free Radic. Biol. Med. - 2005. - Vol. 39. -P. 1208-1215.

107. Hall C.S. Emotional behavior in the rat. III. The relationship between emotionality and ambulatory activity // J. comp. physiol. Psychol. - 1936. - Vol. 22. - P. 345-352.

108. Halliwell B. Free radicals and antioxidants: updating a personal view // Nutr Rev. - 2012. - Vol. 70. - N 5 - P. 257-265.

109. Handy D.E., Loscalzo J. Redox regulation of mitochondrial function // Antioxid Redox Signal. - 2012. - Vol. 16. - N 11. - P. 1323-67.

110. Handley S.L., Mithani S. Effects of a-adrenoreceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior // Naunyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol. - 1984. - Vol 327. - P. 1-5.

111. Higaki Y., Mikami T., Fujii N., Hirshman M.F., Koyama K., Seino T., Tanaka K., Goodyear L.J. Oxidative stress stimulates skeletal muscle glucose uptake through a hosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 294. - N 5. - P. 889-897.

112. Ho R.C., Hirshman M.F., Li Y., Cai D., Farmer J.R., Aschenbach W.G., Witczak C.A., Shoelson S.E., Goodyear L.J. Regulation of I«B kinase and NF-«B in contracting adult rat skeletal muscle // Am J Physiol Cell Physiol. - 2005. - Vol. 289. -P. 794-801.

113. Hollander J., Fiebig R., Gore M., Ookawara T., Ohno H., Ji L.L. Superoxide dismutase gene expression is activated by a single bout of exercise in rat skeletal muscle // Pflugers Arch. - 2001. - Vol. 442. - P. 426 - 434.

114. Huang L.E., Bunn H.F. Hypoxia-inducible factor and its biomedical relevance // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278 - P. 19575-19578.

115. Huang T.T., D'Andrea A.D. Regulation of DNA repair by ubiquitylation // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2006. - Vol. 7. - P. 323-334.

116. Ji L.L., Gomez-Cabrera M.C., Vina J. Exercise and hormesis: activation of cellular antioxidant signaling pathway // Ann NY Acad Sci. - 2006. - Vol. 1067. - P. 425435.

117. Johnson E.S., Langard S, Lin Y.S. A critique of benzene exposure in the general population // Sci Total Environ. - 2007. - Vol. 374. N 2-3. - P. 183-98.

118. Jones R.D., Hancock T., Morice A.H. NADPH oxidase: a universal oxygen sensor? // Free Radic Biol Med. - 2000. - Vol. 29. - N 5. - P. 416-424.

119. Jiirgens T.P., Schulte L.H., May A., Oxygen treatment is effective in migraine with autonomic symptoms // Cephalalgia January. - 2013. - Vol. 33. - P. 65-67.

120. Kondrova E., Stopka P., Soucek P. Cytochrome P450 destruction by benzene metabolites 1,4-benzoquinone and 1,4-hydroquinone and the formation of hydroxyl radicals in minipig liver microsomes // Toxicol In Vitro. - 2007. - Vol. 21. - N 4. - P. 566-575.

121. Liochev S.I., Fridovich I. Mechanism of the peroxidase activity of Cu, Zn superoxide dismutase // Free Radic Biol Med. - 2010. - Vol. 48. - N 12. - P. 1565-1569.

122. Liu Q., Berchner-Pfannschmidt U., Moller U., Brecht M., Wotzlaw C., Acker H., Jungermann K., Kietzmann T. A Fenton reaction at the endoplasmic reticulum is involved in the control of hypoxia-inducible gene expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - N12. - P. 4302-4307.

123. Loboda A., Stachurska A., Dorosz J., Zurawski M., Wegrzyn J., Kozakowska M., Jozkowicz A., Dulak J. HLF-1 attenuates Ref-1 expression in endothelial cells: reversal by siRNA and inhibition of geranylgeranylation // Vascul. Pharmacol. -2009.-Vol.51.-P. 133-139.

124. Loboda A., Stachurska A., Florczyk U., Rudnicka D., Jazwa A., Wegrzyn J., Kozakowska M., Stalinska K., Poellinger L., Levonen A.L., et al. HIF-1 induction

attenuates Nr£2-dependent IL-8 expression in human endothelial cells // Antioxid.Redox. Signal.-2009.-Vol.11. - P. 1501-1517.

125. Longphre J.M., Denoble P.J., Moon R.E., Vann R.D., Freiberger J.J., First aid normobaric oxygen for the treatment of recreational diving injuries // Undersea Hyperb Med. - 2007. - Vol. 34. - N 1. - P. 43-49.

126. Losi M.E, Amrhein C, Frankenberger W.T. Jr. Environmental biochemistry of chromium // Rev Environ Contam Toxicol. - 1994. - Vol. 136. - P. 91-121.

127. Luck H. Dependence of catalase activity on hydrogen peroxide concentration // Experientia. - 1953 Sep. - Vol. 9. - N 9. - P. 340-342.

128. Lloyd D.R., Phillips D.H., Carmichael P.L. Comparison of the formation of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and single- and double-strand breaks in DNA mediated by fenton reactions // Chem Res Toxicol. - 1998 May. - Vol. 11. - N 5. - P. 420-427.

129. Maines M.D. The heme oxygenase system and its functions in the brain. // Cell. Mol. Biol. - 2000. - Vol.46. - N3. - P. 573-585.

130. Meng T. C., Fukada T., Tonks N.K. Reversible oxidation and inactivation of protein tyrosine phosphatases in vivo // Mol Cell. - 2002. - Vol. 9. - N 2. - P. 387-399.

131. Milne K. J., Noble E.G. Exercise-induced elevation of HSP70 is intensity dependent // Appl Physiol. - 2002. - Vol. 93. - P. 561-568.

132. Moore J.W., Blancher C., Talks K.L., Houlbrook S., Harris A.L. Relationship of hypoxia-inducible factor (HIF)-l alpha and H3F-2alpha expression to vascular endothelial growth factor induction and hypoxia survival in human breast cancer cell lines// Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 7106-7113.

133. Montgomery K.C. The relation between fear induced by novel stimulation and exploratory behavior // J. Comp. Physiol. Psychol. - 1958. - Vol. 48. - P. 254-260.

134. Morrison D.A., Stovall J.R. Increased exercise capacity in hypoxemic patients after long-term oxygen therapy // Chest. - 1992 Aug. - Vol. 102. - N 2. - P. 542550.

135. Moriwaki Y., Yamamoto T., Nasako Y., Takahashi S., Suda M., Hiroishi K., Hada T.5 Higashino K. In vitro oxidation of pyrazinamide and allopurinol by rat liver aldehyde oxidase // Biochem Pharmacol. - 1998. - Vol.46. - N 6. - P. 975-981.

136. Morton J.P., Kayani A.C., McArdle A., Drust B. The exercise-induced stress response of skeletal muscle, with specific emphasis on humans // Sports Med. -2009. -Vol. 39.-N8.-P. 643-662.

137. Mottet D., Michel G., Renard P., Ninane N., Raes M., Michiels C.,Ann N. ERK and calcium in activation of HIF-1 // Y Acad Sci. - 2002. - Vol. 973. - P. 448-453.

138. McDonald C. F., Crockett A. J., Young I. H. Adult domicilariary oxygen. Position statement of the Thoracic Society of Australia and New Zealand // The Medical Journal of Australia. - 2005. - Vol. 182. - N 12. P. 621-626.

139. Myers C.R. The Effects of Chromium (VI) on the Thioredoxin System: Implications for Redox Regulation // Free Radic. Biol. Med. - 2012. - Vol. 52. - N 10. -P. 2091-2107.

140. Nath K.A., Haggard J.J., Croatt A.J., Grande J.P., Poss K.D., Alam J. The indispensability of heme oxygenase-1 in protecting against acute heme protein-induced toxicity in vivo // Am J Pathol. - 2000. - Vol.156. - N5. - P. 1527-1535.

141. Nickerson M., Kennedy S.L., Johnson J.D., Fleshner M. Sexual dimorphism of the intracellular heat shock protein 72 response // J Appl Physiol. - 2006. - Vol. 101. -P. 566-575.

142. Noble E.G., Moraska A., Mazzeo R.S., Roth D.A., Olsson M.C., Moore R.L., Fleshner M. Differential expression of stress proteins in rat myocardium after free wheel or treadmill run training // J Appl Physiol. - 1999. - Vol. 86. - P. 1696-1701.

143. Ng H.P., Wang Y.F., Lee C.Y., Hu M.L. Toxicological and antioxidant effects of short-term dehydroepiandrosterone injection in young rats fed diets deficient or adequate in vitamin E // Food Chem Toxicol. - 1999 May. - Vol. 37. - N 5. - P. 503-508.

144. O'Brien T.J., Ceryak S., Patierno S.R. Complexities of chromium carcinogenesis: role of cellular response, repair and recovery mechanisms // Mutat Res. -2003 Dec. - Vol. 10. - P. 3-36.

145. Ogonovszky H., Sasvari M., Dosek A., Berkes I., Kaneko T., Tahara S., Nakamoto H., Goto S., Radak Z. The effects of moderate, strenuous, and overtraining on oxidative stress markers and DNA repair in rat liver // Can. J. Appl. Physiol. - 2005. -Vol. 30.-P. 186-195.

146. Otterbein L.E., Soares M.P., Yamashita K., Bach F.H. Heme oxygenase-1: unleashing the protective properties of heme // Trends Immunol. - 2003. - Vol. 24 - P. 449-455.

147. Overstreet D.H., Commissaris R.C., De La Garza R., File S.E., Rnapp D.J., Seiden, L.S. Involvement of 5-HT1A receptors in animal tests of anxiety and depression: evidence from genetic models // Stress. - 2003. - Vol. 6. - P. 101-110.

148. Palmeira C.M., Rolo A.P., Berthiaume J., Bjork J.A., Wallace K.B. Hyperglycemia decreases mitochondrial function: the regulatory role of mitochondrial biogenesis // Toxicol Appl Pharmacol. - 2007. - Vol. 225. - N 2. - P. 214-220.

149. Patlolla A.K., Barnes C., Yedjou C., Velma V.R., Tchounwou P.B. Oxidative stress, DNA damage, and antioxidant enzyme activity induced by hexavalent chromium in Sprague-Dawley rats. Environ Toxicol. - 2009 Feb. - Vol. 24. - N -1. - P.66-73.

150. Patlolla A.K., Barnes C., HackettD., Tchounwou P.B. Potassium dichromate induced cytotoxicity, genotoxicity and oxidative stress in human liver carcinoma (HepG2) cells // Int J Environ Res Public Health. - 2009 Feb. - Vol. 6. - N 2. - P. 643653.

151. Peng J., Jones G.L., Watson K. Stress proteins as biomarkers of oxidative stress: effects of antioxidant supplements // Free Rad. Biol. Med. - 2000. - Vol. 28. - N 11.-P.1598-1606.

152. Piatt J.L., Nath K.A. Heme oxygenase protective gene or Trojan horse // Nat. Med. - 1998. - Vol .4. - P. 1364-1365.

153. Raha S., Robinson B.H. Mitochondria, oxygen free radicals, and apoptosis // Am J Med Genet. - 2001. - Vol. 106. - N 1. - P. 62-70.

154. Radak Z., Naito H., Kaneko T, Tahara S, Nakamoto H., Takahashi R., Cardozo-Pelaez F., Goto S.. Exercise training decreases DNA damage and increases DNA repair and resistance against oxidative stress of proteins in aged rat skeletal muscle //Pflugers Arch. - 2002. - Vol. 445. - P. 273-278.

155. Radak Z., Apor P., Pucsok J., Berkes I, Ogonovszky H., Pavlik G., Nakamoto H., Goto S. Marathon running alters the DNA base excision repair in human skeletal muscle. // Life Sci. - 2003. - Vol. 72. - P. 1627-1633.

156. Rechsteiner M., Hill C.P. Mobilizing the proteolytic machine: cell biological roles of proteasome activators and inhibitors // Trends Cell Biol. - 2005. - Vol. 15. - P. 27-33.

157. Rothfuss A., Radermacher P., Speit G. Involvement of heme oxygenase-1 (HO-1) in the adaptive protection of human lymphocytes after hyperbaric oxygen (HBO) treatment // Carcinogenesis. - 2001. - Vol.22. - N 12. - P. 1979-1985.

158. Rothfuss A., Speit G. Overexpression of heme oxygenase-1 (HO-1) in V79 cells results in increased resistance to hyperbaric oxygen (HBO)-induced DNA damage. // Environ. Mol. Mutagen. - 2002. - Vol.40. - N 4. - P. 258-265.

159. Rozen T.D., Fishman R.S. Demand Valve Oxygen: A Promising New Oxygen Delivery System for the Acute Treatment of Cluster Headache // Pain Medicine. - 2013 Apr. - Vol. 14. - P. 455-459.

160. Rybnikova E.A., Samoilov M.O, Mironova V.I., Tulkova E.I., Pivina S.G., Kolchev A.I. The feasible applications of hypoxic preconditioning for prevention of poststress depressive episodes // J Nevrol Psikhiatrii Im S.S. Korsakova. - 2007. - Vol.107. -N 7. - P. 43-48.

161. Rybnikova E.A., Samoilov M.O., Mironova V.I., Tyul'kova E.I., Pivina S.G., Vataeva L.A., Ordyan N.E., Abritalin E.Y., Kolchev A.I. The possible use of hypoxic preconditioning for the prophylaxis of post-stress depressive episodes //Neurosci Behav Physiol. - 2008. - Vol. 38. - N 7. - P. 721-726.

162. Ryter S.W., Choi A.M. Heme oxygenase-1: redox regulation of a stress protein in lung and cell culture models // Antioxid Redox Signal. - 2005. - Vol.7. - N 1. -P. 80-91.

163. Ryter S.W., Tyrrell R.M. The heme synthesis and degradation pathway: role in oxidant sensitivity // Free Radic. Biol. Med. - 2000. - Vol. 28. - N 2. - P. 289-309.

t » «-1. 1 »

164. Sazontova T.G. Regularity of the modulation of cell antioxidative status in response of the activation of free radical oxidation // Hypoxia Med. J. - 2002. - Vol. 10. -N2.-P. 2-9.

165. Sazontova T.G., Anchishkina N.A., Zhukova A.G., Tkachuk E.N., Arkhipenko Yu.V. Increase in Resistance of Membrane Structures in Adaptation to Changing Oxygen Level // Adaptation Biol. Med. - 2007. - Vol. 5. - P. 308-314.

166. Sazontova T.G., Arkhipenko Yu.V. Membranoprotective effects of adaptation in the heart and skeletal muscle // Adaptation Biology and Medicine. - 2005. -Vol. 4-P.l 12-123.

167. Sazontova T.G., Tkatchouk E.N., Kolmykova S.N., Ehrenbourg I.V., Meerson F.Z., Arkhipenko Yu.V. Comparative analysis of peroxidation and antioxidant enzyme activities in rats adapted to different regimes of normobaric hypoxia // Hypox. Med. J. - 1994. - Vol. 2. - N4. - P. 4-7.

168. Sazontova T.G., Zhukova A.G., Zenina T.A., Tkatchouk E.N., Ehrenburg I.V., Arkhipenko Yu.V. Adaptation to intermittent hypoxia and hyperoxia: A. Increase in resistance of membrane structures of liver and brain in various forms of adaptation to changing oxygen levels // Hypoxia Med. J. - 2003. - N 2. - P. 2-8.

169. Sedman R.M., Beaumont J., McDonald T.A., Reynolds S., Krowech G., Howd R. Review of the evidence regarding the carcinogenicity of hexavalent chromium in drinking water // J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. - 2006 Apr. -Vol. 24.-Nl.-P. 155-82.

170. Semenza G.L. Perspectives on oxygen sensing // Cell. - 1999. Vol. 98. - P. 281-284.

171. Semenza G.L., Prabhakar N.R. HIF-1-dependent respiratory, cardiovascular, and redox responses to chronic intermittent hypoxia // Antioxid Redox Signal. - 2007. -Vol. 9.-N9.-P. 1391-1396.

172. Semenza G.L. HIF-1 and Human Disease: One Highly Involved Factor // Genes&Development. - 2000. - Vol. 14. - P. 1983 - 1991.

173. Semenza G.L, Siddiq A., Aminova L.R, Troy C.M, Suh K., Messer Z., , Ratan R.R. Selective inhibition of hypoxia-inducible factor (HIF) prolyl-hydroxylase 1

mediates neuroprotection against normoxic oxidative death via HIF- and CREB-independent pathways // J Neurosci. - 2009. - Vol. 29. - N 27. - P. 8828-8838.

174. Semenza G.L. Mitochondrial autophagy: life and breath of the cell // Autophagy. - 2008 May. - Vol. 4. - N 4. - P. 534-536.

175. Semenza G.L. Perspectives on oxygen sensing // Cell. - 1999. - Vol. 98 - P. 281-284.

176. Martinez-Lopez N., Singh R. ATGs: Scaffolds for MAPK/ERK signaling. Autophagy. - 2014 Mar. - Vol. 10. - N 3. - P.535-537.

177. Singh M., Thomas P., Shukla D., Tulsawani R., Saxena S., Bansal A. Effect of Subchronic Hypobaric Hypoxia on Oxidative Stress in Rat Heart // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2013. - Vol. 169. - P. 2405-2419.

178. Sohal R.S., Forster M.J. Coenzyme Q, oxidative stress and aging // Mitochondrion. - 2007. - N 7. - P.l03 -111.

179. Souza-Rabbo M.P., Araujo A.S., Fernandes T.R., Oliveira A.R., Bello-Klein A., Kaur K., Singal P.K.. Influence of exercise training frequency on cardiac and hepatic oxidative stress in rats // Exp Clin Cardiol. - 2003. - Vol. 8. - N 4. - P. 201-205.

180. Shringarpure R., Grune T., Melhase J., Davies K.J. Ubiquitin conjugation is not required for the degradation of oxidized proteins by proteasome // J. Biol. Chem. -2003.-Vol. 278.-P. 311-318.

181. Spasic M.B., Saicic Z.S., Buzadzic B., Korac B., Blagojevic D., Petrovic V.M. Effect of long term exposure to cold on the antioxidant defense system in the rat // Free Rad. Biol. Med. - 2001. - Vol. 15. - N 3. - P.291-299.

182. Stocker R., Yamamoto Y., McDonagh A.F., Glazer A.N., Ames B.N. Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance // Science. - 1987. - Vol. 235.-P. 1043-1046.

183. Suzuki K., Park A.M., Nagase H., Vinod Kumar S. Acute intermittent hypoxia activates myocardial cell survival signaling // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2007. - Vol. 292. - N 2. - P. H751-757.

184. Tahep Id.,P., Valen G., Starkopf J., Kairane C., Zilmer M.V. Pretreating rats with hyperoxia attenuates ischemia and reperfusion injury of the heart // Life Sci. - 2001.

- Vol. 68. - N14. - P. 1629-1640.

185. Taysi S., Oztasan N., Efe H., Polat M.F., Gumustekin K, Siktar E., Canakci E., Akcay F., Dane S., Gul M. Endurance training attenuates the oxidative stress due to acute exhaustive exercise in rat liver // Acta Physiol Hung. - 2008 Dec. - Vol. 95. - N 4.

- P. 337-347.

186. Tsutsui T., Hayashi N., Maizumi H., Huff J., Barrett J.C. Benzene-, catechol-, hydro quinone- and phenolinduced cell transformation, gene mutations, chromosome aberrations, aneuploidy, sister chromatid exchanges and unscheduled DNA synthesis in Syrian hamster embryo cells // Experimental Toxicology. - 2007. - Vol. 1. - P. 1-9.

187. Ungemach F.R. Pathobiochemical mechanisms of hepatocellular damage following lipid peroxidation // Chem Phys Lipids. - 1987 Nov-Dec. - Vol. 45. - N -2-4. -P. 171-205.

188. Walfl A., Cheryl A. Frye The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents // Nature Protocols. - 2007 - Vol. 2. - P. 322- 328.

189. Wang R., Harada N., Miura T., Dairaku Y., Kametani R., Shibuya M., Kawamura S., Matsuzaki M. NO donor-activated PKC-delta plays a pivotal role in ischemic myocardial protection through accelerated opening of mitochondrial K-ATP channels // J Cardiovasc Pharmacol. - 2004. - Vol. 44. - N 1. - P. 35-41.

190. Wang Y., Ahmad N., Wang B., Ashraf M. Chronic preconditioning: a novel approach for cardiac protection // J Physiol Heart Circ Physiol. - 2007. - Vol. 292. - P. H2300-H2305.

191. Wang X., Xing M.L., Shen Y., Zhu X., Xu L.H. Oral administration of Cr(VI) induced oxidative stress, DNA damage and apoptotic cell death in mice // Toxicology. - 2006. - Vol. 228. - N 1. - P.16-23.

192. Wang X.F., Lou X.M., Shen Y., Xing M.L., Xu L.H. Apoptotic-related protein changes induced by hexavalent chromium in mice liver // Environ Toxicol. - 2010 Feb.-Vol. 25. - N 1. - P.77-82.

193. Watson T.A., Callister R., Taylor R.D., Sibbritt D.W., MacDonald-Wicks L.K., Garg M.L. Antioxidant restriction and oxidative stress in short-duration exhaustive exercise // Med Sci Sports Exerc. - 2005. - Vol. 37. - P.63-71.

194. Wenger R.H. Mitochondria: oxygen sinks rather than sensors? // Med Hypotheses. - 2006. - Vol. 66. - N 2. - P. 380-383.

195. Wise S.S., Holmes A.L., Wise J.P. Sr. Hexavalent chromium-induced DNA damage and repair mechanisms // Rev Environ Health. - 2008 Jan-Mar. - Vol. 23. - N 1.

- P. 39-57.

196. Wise S.S., Wise J.P. Sr. Chromium and genomic stability // Mutat Res. -2012 May. - Vol. 1 - P. 78-82.

197. Yamada K., Watanabe A., Iwayama-Shigeno Y., Yoshikawa T. Evidence of association between gamma-aminobutyric acid type A receptor genes located on 5q34 and female patients with mood disorders // Neurosci. Lett. - 2003. - Vol. 349. - P. 9-12.

198. Yuan G., Nanduri J., Khan S., Semenza G.L., Prabhakar N.R. Induction of HIF-1 alpha expression by intermittent hypoxia: involvement of NADPH oxidase, Ca2+ signaling, prolyl hydroxylases, and mTOR // J Cell Physiol. - 2008. - Vol. 217, №3. - P. 674-685.

199. Zolotarjova N., Ho C., Mellgren R.L., Askari A., Huang W.H. Different sensitivities of native and oxidized forms of Na+/K+-ATPase to intracellular proteinases //Biochim.Biophys.Acta. - 1994. - Vol. 1192. -N 1. - P. 125-131.

200. Zolotarjova N.et al. Multi-component immunoaffinity subtraction and reversed-phase chromatography of human serum // Methods Mol Biol. - 2008. - Vol. 425.

- P. 27-39.

201. Zhukova A.G., Sazontova T.G. Heme oxygenase: function, regulation, biological role // Hypoxia Med. J. - 2004. - N3. - P.30-43.