ЗНАЧЕНИЕ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МИТОХОНДРИЙ МИОКАРДА В РЕАЛИЗАЦИИ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ НОРМОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Прокудина, Екатерина Сергеевна

• Прокудина, Екатерина Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Прокудина, Екатерина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Изменения метаболизма миокарда при ишемии и реперфузии

1.2 Нарушение ионного баланса кардиомиоцитов при ишемии и реперфузии

1.3 Влияние ишемии-реперфузии на дыхание митохондрий и трансмембранный потенциал

1.4 Повреждение комплексов дыхательной цепи митохондрий и генерация активных форм кислорода при ишемии и реперфузии

1.5 Гибель клеток при ишемии и реперфузии миокарда

1.6 Защитные эффекты хронической гипоксии

1.7 Внутриклеточный механизм адаптации к хронической гипоксии: роль кардиальных митохондрий

1.8 Участие опиоидных рецепторов в реализации защитного эффекта

хронической гипоксии

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1 Дизайн исследования

2.2 Адаптация крыс к хронической непрерывной нормобарической гипоксии

2.3 Моделирование глобальной ишемии и реперфузии изолированного сердца

2.4 Измерение параметров сократительной активности изолированного сердца

2.5 Оценка степени некротического повреждения миокарда

2.6 Выделение митохондрий из миокарда

2.7 Оценка дыхания митохондрий

2.8 Измерение трансмембранного потенциала митохондрий (Лу)

2.9 Оценка кальций-связывающей способности митохондрий (КСС)

2.10 Определение содержания АТФ в миокарде

2.11 Неселективные и селективные антагонисты опиоидных рецепторов

2.12 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1 Кардиопротекторное действие хронической непрерывной нормобарической гипоксии

3.1.1 Антинекротический эффект адаптации к хронической гипоксии

3.1.2 Реперфузионное восстановление сократительной функции изолированного сердца при адаптации к хронической гипоксии

3.1.3 Функциональное состояние миокардиальных митохондрий после ишемии и реперфузии изолированного сердца у крыс при адаптации к хронической гипоксии

3.2 Исследование участия кардиальных опиоидных рецепторов в изменении устойчивости сердца и митохондрий к ишемии-реперфузии

при адаптации к хронической непрерывной нормобарической гипоксии

3.2.1 Влияние блокады кардиальных опиоидных рецепторов на реализацию антинекротического эффекта хронической гипоксии

3.2.2 Участие кардиальных опиоидных рецепторов в реперфузионном восстановлении сократительной активности изолированного сердца у адаптированных к хронической гипоксии крыс

3.2.3 Участие кардиальных опиоидных рецепторов в повышении устойчивости митохондрий к ишемии-реперфузии при адаптации к

хронической гипоксии

Обсуждение к Главе 3

Заключение

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЗНАЧЕНИЕ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МИТОХОНДРИЙ МИОКАРДА В РЕАЛИЗАЦИИ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ НОРМОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность диссертационного исследования

Защита миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений -важная задача современной физиологии, патологической физиологии и кардиологии. Данный тип повреждения является ключевым звеном патогенеза ишемической болезни сердца и, прежде всего, острого инфаркта миокарда (ОИМ) - социально значимого заболевания, являющегося одной из основных причин потери трудоспособности и смертности среди взрослого населения в Российской Федерации [9, 18].

Гибель кардиомиоцитов во время ишемии развивается крайне быстро. По данным нашей лаборатории, экспериментальное моделирование коронароокклюзии (20 мин) и последующей реперфузии (3 ч) вызывает формирование обширного очага некроза миокарда [17]. У пациентов с инфарктом миокарда увеличение содержания кардиоспецифических маркеров некроза кардиомиоцитов (тропонины Т, I, миоглобин) в плазме крови регистрируется уже через 2 часа после острого приступа стенокардии [16]. Несмотря на существование системы оказания скорой и неотложной помощи больным с инфарктом миокарда, в России такие пациенты поступают в стационар в среднем в течение 2,5 - 2,8 ч [9], то есть уже после наступления необратимых повреждений кардиомиоцитов. Реканализация инфаркт-связанной коронарной артерии может сопровождаться реперфузионным повреждением сердца [35, 80, 93], которое проявляется возникновением реперфузионных аритмий, эндотелиальной дисфункцией (феномен no-reflow), нарушением сократимости миокарда (феномен «оглушенного миокарда»), а также некрозом кардиомиоцитов [196].

Несмотря на существование широкого спектра клинических методов, направленных на предупреждение ишемических-реперфузионных повреждений миокарда [1, 9], эффективность традиционных подходов остается недостаточной [34]. В связи с этим возникает необходимость повышения устойчивости сердца к

ишемии и реперфузии. В качестве одного из таких способов рассматривается адаптация к хронической непрерывной нормобарической гипоксии (ХННГ), результатом которой является формирование выраженной толерантности сердца к ишемии-реперфузии. Кроме того, знания о механизмах формирования адаптационной устойчивости миокарда дают новые возможности в создании лекарственных препаратов, действие которых направлено на защиту сердца от ишемических-реперфузионных повреждений.

Степень разработанности

Явление повышенной толерантности сердца, формирующейся в условиях длительного воздействия гипоксии, было обнаружено еще в 50-х гг. прошлого столетия [цит. по 103] и остается актуальным в настоящее время [30, 51]. Это связано с возникновением длительной устойчивости сердца к ишемии-реперфузии, формирующейся в условиях гипоксии [14, 143]. На основании эпидемиологических наблюдений конца 1950-х годов, показывающих низкую частоту инфарктов миокарда у людей, живущих в условиях высокогорья, чешскими исследователями был открыт кардиопротекторный эффект адаптации к гипоксии [104]. В 1958 году М. Кореску и соавт. [104] показали, что сократительная активность изолированного сердца крыс, пребывавших в условиях моделирования высокогорной гипоксии, лучше восстанавливается после воздействия аноксии, чем у интактных животных. Кроме того, этой же группой физиологов было обнаружено повышение устойчивости миокарда адаптированных крыс к ишемическому повреждению [160]. Большой вклад в изучение антиаритмического эффекта прерывистой высокогорной гипоксии внесли работы отечественных физиологов под руководством профессора Ф.З. Меерсона [133, 135]. Позднее в 1994 году М. Та^ша и коллегами на модели глобальной ишемии изолированного сердца крысы был обнаружен кардиопротекторный эффект адаптации к нормобарической гипоксии [175].

Несмотря на то, что феномен кардиопротекции при адаптации к хронической гипоксии известен уже давно, механизмы его формирования еще мало изучены. Опираясь на результаты исследований, в которых было показано,

что моделирование ишемического прекондиционирования у адаптированных к хронической нормобарической гипоксии животных не усиливает кардиопротекторный эффект адаптации [24, 144], можно предположить, что молекулярные механизмы этих адаптивных феноменов могут быть схожими.

Реализация механизма кардиопротекции в условиях пре- или посткондиционирования возможна за счет активации опиоидных рецепторов [66]. К настоящему времени накоплен большой массив данных о способности агонистов опиоидных рецепторов повышать толерантность сердца к ишемии и реперфузии [7, 20, 73, 156, 177, 184]. В частности, отмечается способность морфина ингибировать открытие МРТ-пор митохондрий [99], а также увеличивать скорость АДФ-стимулированного дыхания митохондрий в ответ на гипоксию-реоксигенацию кардиомиоцитов [149].

Показано, что при продолжительном гипоксическом воздействии на организм увеличивается содержание эндогенных лигандов опиоидных рецепторов как в плазме крови, так и в миокарде [129]. Кроме того, сами кардиомиоциты способны синтезировать эндогенные опиоидные пептиды из пре-проэнкефалина, продинорфина и проопиомеланокортина [25, 39]. Все эти данные подтверждают участие эндогенной опиоидной системы в повышении адаптационной устойчивости сердца к ишемии и реперфузии.

Известно, что развитие устойчивости миокарда к ишемии-реперфузии, вызванное пре- или посткондиционированием, осуществляется через запуск внутриклеточного каскада киназных реакций [157]. Конечным эффектором данного процесса служат митохондрии, в результате чего происходит повышение устойчивости МРТ-пор к избытку ионов кальция, активации митохондриальных АТФ-зависимых К+-каналов, стабилизация энергетической функции, а также уменьшение продукции активных форм кислорода [79, 81, 153, 157].

Учитывая имеющиеся сведения о возможном участии эндогенных опиоидов в повышении устойчивости сердца к ишемии-реперфузии после адаптивного феномена пре- и посткондиционирования [124], а также данные о роли митохондрий в защите миокарда от ишемического-реперфузионного повреждения

[78, 152], можно заключить, что исследования, направленные на выяснение роли опиоидных рецепторов и кардиальных митохондрий в механизмах кардиопротекции при адаптации к хронической гипоксии, представляются важными и перспективными. Стоит отметить, что в настоящее время участие кардиальных опиоидных рецепторов в механизмах кардиопротекции при адаптации к хронической непрерывной нормобарической гипоксии мало изучено. Цель исследования

Изучить роль кардиальных 51-, 52-, и к- опиоидных рецепторов в повышении устойчивости изолированного сердца к действию глобальной ишемии и реперфузии в зависимости от функционального состояния миокардиальных митохондрий при адаптации к хронической непрерывной нормобарической гипоксии.

Задачи исследования:

1) Исследовать участие опиоидных рецепторов в реализации антинекротического эффекта хронической непрерывной нормобарической гипоксии при ишемии и реперфузии изолированного сердца.

2) Оценить вклад опиоидных рецепторов в улучшение постишемического восстановления сократительной активности изолированного сердца, а также в уменьшение реперфузионной контрактуры миокарда у крыс после хронической непрерывной нормобарической гипоксии.

3) Выявить роль опиоидных рецепторов в адаптационной регуляции митохондриального дыхания, трансмембранного потенциала, а также синтеза АТФ митохондриями миокарда при действии глобальной ишемии и реперфузии на изолированное сердце.

4) Определить значение опиоидных рецепторов в сохранении высокой устойчивости МРТ-пор митохондрий к открытию в условиях ишемии-реперфузии изолированного сердца после адаптации к хронической непрерывной нормобарической гипоксии

5) Сопоставить параметры восстановления сократительной функции изолированного сердца и функционального состояния миокардиальных

митохондрий после адаптации к хронической непрерывной

нормобарической гипоксии.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые установлено, что антинекротический эффект хронической непрерывной нормобарической гипоксии, а также ее способность улучшать постишемическое восстановление сократительной активности изолированного сердца крысы реализуются через активацию кардиальных 52- и ц-опиоидных рецепторов. Кроме того, выявлено, что 52- и ц-опиоидные рецепторы принимают участие в поддержании энергетической функции митохондрий и в повышении толерантности МРТ-пор митохондрий к перегрузке их ионами кальция после ишемического-реперфузионного повреждения изолированного сердца у адаптированных к ХННГ крыс.

Впервые проведено сопоставление параметров постишемического восстановления сократительной активности миокарда с показателями функционального состояния митохондрий. При этом выявлена корреляционная зависимость между реперфузионными значениями давления, развиваемого левым желудочком (ДРЛЖ) сердца, и скоростью АДФ-стимулированного дыхания митохондрий миокарда. Аналогичная взаимосвязь обнаружена между ДРЛЖ и кальций-связывающей способностью кардиальных митохондрий, которая сохранялась при блокировании опиоидных рецепторов.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные данные фундаментального характера расширяют существующие представления о механизмах реализации кардиопротективного действия хронической непрерывной нормобарической гипоксии, что необходимо учитывать для разработки эффективных и патогенетически обоснованных методов профилактики ишемических и реперфузионных повреждений, а также для создания новых кардиопротекторных препаратов.

Результаты настоящего исследования внедрены в учебный процесс кафедры физиологии человека и животных Томского государственного университета для бакалавров и магистрантов по специальности физиология в разделах «Физиология

человека и животных», «Физиология сердечно-сосудистой системы», «Регуляторные пептиды» с 2016 года. Кроме того, материалы работы внедрены в учебный процесс НИИ кардиологии Томского НИМЦ в курсе лекций для аспирантов по специальности патологическая физиология с 2016 года. Также результаты диссертации внедрены в учебный процесс кафедры нормальной физиологии ФГБОУ ВО СибГМУ для студентов по специальности физиология в разделах «Физиология сердечно-сосудистой системы», «Адаптация к различным факторам среды» с 2016 года.

В ходе выполнения настоящего диссертационного исследования был получен патент РФ № 2587783 от 27 мая 2016 г «Средство, увеличивающее устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии». Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели применялись системный и комплексный подходы. Использовались следующие методы: спектрофотометрия, спектрофлуориметрия, полярографическая оксиметрия и хемилюминесцентный метод анализа. Объектом исследования были выбраны белые аутбредные крысы линии Вистар (источник - виварий НИИ кардиологии Томского НИМЦ). В качестве основных естественнонаучных методов исследования применялись эксперимент, измерение, сравнение.

Положения, выносимые на защиту:

1) Кардиопротекторное действие адаптации к хронической непрерывной нормобарической гипоксии, которое проявляется снижением степени некроза кардиомиоцитов, улучшением восстановления сократительной активности, а также уменьшением реперфузионной контрактуры изолированного сердца, связано с активацией кардиальных 52- и ц-опиоидных рецепторов.

2) В условиях адаптации к хронической непрерывной нормобарической гипоксии устойчивость показателей митохондриального дыхания, трансмембранного потенциала и синтеза АТФ, а также снижение чувствительности МРТ-пор митохондрий к избытку ионов кальция в ответ

на ишемию-реперфузию изолированного сердца зависит от активации кардиальных 52- и ц-опиоидных рецепторов.

3) Постишемическое восстановление силы сокращения изолированного сердца зависит от скорости митохондриального дыхания и функционального состояния МРТ-поры. Эта зависимость сохраняется при адаптации к хронической непрерывной нормобарической гипоксии. Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечена достаточным объемом материала исследования, использованием высокоинформативных научных методик, современного оборудования, а также адекватных методов статистической обработки данных. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных функций в норме и при патологии» (Томск, 2013 г); научной конференции с международным участием «Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных функций в норме и патологии» (Томск, 2014 г); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Трансляционные исследования в инновационном развитии здравоохранения» (Санкт-Петербург, 2014 г); VII съезде кардиологов республики Узбекистан «Стратегические задачи снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности» (Ташкент, 2015 г); VI Всероссийской с международным участием школе-конференции «Физиология кровообращения» (Москва, 2016 г); XVI ежегодном научно-практическом семинаре молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической кардиологии» (Томск, 2016 г); международной научно-практической конференции «Новые технологии восстановления деятельности сердца и других органов в эксперименте и клинике» (Томск, 2016 г). Публикации

По теме представленного диссертационного исследования опубликовано 18 работ, из которых 8 полнотекстовых статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации диссертационных исследований на

соискание ученой степени кандидата наук, и 2 статьи в международных журналах, получен патент РФ на изобретение. Личный вклад автора

Автором самостоятельно были выполнены экспериментальные исследования, проведены статистическая обработка, анализ и обобщение полученных данных, сформулированы научная новизна, положения и выводы, а также написан текст диссертации.

Работа проводилась при поддержке следующих грантов:

- Грант РФФИ № 14-04-31009 «Перекрестные эффекты адаптации к хронической нормобарической гипоксии: рецепторный и сигнальный механизмы» (2013 г., участник проекта);

- Грант РФФИ № 16-04-00169 «Рецепторный и сигнальный механизмы адаптивного феномена, индуцированного опиоидами» (2015 г., участник проекта);

- Грант РФФИ № 16-04-00188 «Адаптивный феномен, вызванный хронической непрерывной нормобарической гипоксией. Рецепторные механизмы и сигналинг» (2015 г., участник проекта);

- Грант РНФ № 14-15-00008 «Роль опиоидных и каннабиноидных рецепторов в предупреждении реперфузионных повреждений сердца» (2014-2016 гг., участник проекта);

- Грант РНФ № 16-15-10001 «Инфаркт-лимитирующий эффект дистантного посткондиционирования, холодовой адаптации, гипоксического прекондиционирования и долговременной адаптации к гипоксии: рецепторный и сигнальный механизмы» (2016-2018 гг., участник проекта).

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 1 17 страницах машинописного текста. В структуре диссертации выделены введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключение, выводы, список литературы, который включает 202 источника (из них 19 отечественных и 183 зарубежных). Работа содержит 14 таблиц, 12 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Изменения метаболизма миокарда при ишемии и реперфузии

Ишемические и реперфузионные повреждения играют важную роль в патогенезе таких заболеваний, как острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт. Ишемия и реперфузия характеризуются первоначальным ограничением кровоснабжения органа с последующим восстановлением перфузии. Окклюзия коронарной артерии в результате ее эмболизации или тромбоза приводит к недостаточному кровоснабжению миокарда и серьезным метаболическим изменениям в нем. Однако последующее восстановление кровотока и реоксигенация часто ассоциируется с дополнительным повреждением сердца [196]. Реперфузионное повреждение миокарда проявляется его временной сократительной дисфункцией (феномен «оглушенного миокарда») [36], нарушением функций эндотелия (феномен «невосстановленного кровотока», по-reflow-феномен) [86], реперфузионными аритмиями [122] и, наконец, некрозом кардиомиоцитов [195]. Предполагается, что медиаторами ишемического и реперфузионного повреждения миокарда являются активация системы комплемента и лейкоцитов, увеличение концентрации активных форм кислорода, снижение эффективности окислительного фосфорилирования в митохондриях, эндотелиальная дисфункция и в конечном итоге - запуск апоптоза, некроза или аутофагии [26, 53].

Важная роль в развитии ишемического и реперфузионного повреждения миокарда отводится нарушению функций митохондрий [43, 91, 151]. Митохондрии являются основным источником энергии в виде молекул АТФ, принимают непосредственное участие в поддержании ионного гомеостаза в клетке, осуществляют генерацию активных форм кислорода, а также могут быть триггерами апоптоза.

Ишемия является причиной дисбаланса между доставкой и потребностью миокарда в кислороде и питательных веществах. Снижение поступления

кислорода в миокард вызывает нарушения окислительного фосфорилирования и, соответственно, приводит к уменьшению синтеза АТФ митохондриями. Например, C.E. Jones и соавт. [94] на модели коронароокклюзии сердца собаки обнаружили значительное снижение содержания АТФ (до 30% от исходного значения) в миокарде после 40 минут ишемии. При этом дефицит АТФ зависит от степени и продолжительности ишемии [146].

В результате недостатка кислорода и субстратов происходит перестройка энергетического метаболизма кардиомиоцитов с ß-окисления жирных кислот на анаэробный гликолиз [119]. Активация гликолиза приводит к накоплению лактата и протонов в миокарде [161]. Так, P.B. Garlick и соавт. [65] сообщают, что к 13 минуте глобальной ишемии изолированного сердца крысы значение внутриклеточного рН снижается до 6,2 ± 0,06 (по сравнению с контролем 7,05 ± 0,02). Ингибирование ß-окисления жирных кислот приводит накоплению его метаболитов, в частности ацил-КоА, которые вызывают повреждение мембран митохондрий, разрушение митохондриальных крист, нарушение функций органелл [162]. Также показано, что свободные жирные кислоты способны провоцировать возникновение желудочковых аритмий [150].

Таким образом, метаболические изменения, наблюдающиеся в миокарде при ишемии и реперфузии, приводят к повреждению кардиальных митохондрий и нарушению их функционального состояния.

1.2 Нарушение ионного баланса кардиомиоцитов при ишемии и реперфузии

Во время ишемии миокарда недостаток поступления кислорода нарушает работу электронной транспортной цепи митохондрий, в результате наблюдается падение содержания АТФ в миокарде. АТФ-синтаза митохондрий, в норме перекачивающая протоны из межмембранного пространства в матрикс органелл и синтезирующая молекулы АТФ, при ишемии начинает работать в обратном направлении [157]. Таким образом, она расходует 50-80% АТФ для

перекачивания протонов из матрикса в межмембранное пространство, обеспечивая поддержание трансмембранного потенциала митохондрий (Ду) [75]. Активация анаэробного гликолиза, лактатацидоз, а также гидролиз АТФ приводят к значительному снижению внутриклеточного рН [157, 161]. Накопление [Н+] активирует №+Ш+-антипортер, это приводит к увеличению содержания внутриклеточных ионов натрия ([№+]^ [64]. Накопление [№+] также обусловлено снижением активности Na+/K+-АТФазы из-за уменьшения содержания АТФ внутри клетки [139]. Увеличение содержания [№+] вызывает инверсию работы -антипортера и способствует подъему концентрации [Са2+] внутри клетки [46]. В перегрузку кардиомиоцитов кальцием вносит вклад ингибирование его обратного захвата саркоплазматическим ретикулумом за счёт снижения активности Са -АТФазы (SERCA2a) [67]. Нарушение работы сарколеммальной Са2+-АТФазы - еще один механизм перегрузки кардиомиоцитов ионами Са2+ во время ишемии [183].

Во время реперфузии миокарда, несмотря на восстановление рН до физиологической нормы, накопление ионов [Са2+] в клетке продолжается. Интенсивное увеличение концентрации внутриклеточного кальция провоцирует возникновение реперфузионных аритмий. Например, было показано, что при избытке ионов

Са2+

в кардиомиоцитах наблюдаются спонтанные осцилляции мембранного потенциала клеток, триггерная активность и, в результате, угрожающие жизни тахиаритмии [102].

Образующийся при ишемии-реперфузии избыток кальция в саркоплазме захватывается митохондриями. Транспорт ионов

Са2+

внутрь митохондрий

осуществляется Са2+ -унипортером за счет энергии трансмембранного потенциала митохондрий (Ду), то есть без участия АТФ [140]. Помимо этого механизма,

накопление кальция митохондриями во время ишемии происходит за счет

+ 2~ь

инверсии работы митохондриального № /Са -обменника [71]. Поглощение избытка Са2+ митохондриями позволяет компенсировать перегрузку данными ионами цитоплазмы во время ишемии. Вместе с тем, обнаружено, что концентрация [Са ^ во время реперфузии достигает максимум 0,3-0,4 мкМ [71],

выше которого его избыток усугубляет ишемическое-реперфузионное повреждение. Существование этого порога объясняется присутствием в митохондриях специфических пор переменной проницаемости (МРТ-пор, mitochondrial permeability transition pore), чувствительных к концентрации ионов кальция [78].

МРТ-пора является компонентом внутренней и внешней мембран митохондрий. Она проницаема для ионов и белков массой до 1,5 кДа и в физиологических условиях находится в закрытом состоянии [76, 157]. По данным проф. A.P.Halestrap мембрано-связанными составляющими МРТ-поры являются фосфатный канал (phosphate inorganic carrier, PiC) и адениннуклеотидтранслоказа (ANT) [78]. Раньше в качестве одного из обязательных компонентов МРТ-пор считались потенциал-зависимые анионные каналы (VDAC1). Однако A. Krauskopf и соавт. сообщили, что нормальное формирование МРТ-поры возможно и у VDAO-нокаутированных мышей [105]. В качестве регуляторных компонентов предлагаются циклофилин D (CyPD), белок матрикса митохондрий, являющийся мишенью для циклоспорина А, ингибитора МРТ-поры; гексокиназа 2 типа; креатинфосфокиназа; антиапоптотический белок Bcl-2; проапоптотический белок Bax [76, 106]. В недавних исследованиях было показано, что митохондриальная АТФ-синтаза также принимает участие в формировании МРТ-поры [29, 42, 68].

Исследователями принято считать, что во время ишемии МРТ-поры находятся в закрытом состоянии [78]. Предполагается, что этому способствует низкий рН [77]. Таким образом, при реперфузии, когда происходит восстановление рН до нормальных значений, ингибирующее влияние протонов устраняется, что способствует открытию МРТ-поры [70]. Помимо этого, необходимым для открытия МРТ-пор является повышенное содержание ионов кальция в митохондриях и чрезмерная продукция активных форм кислорода (АФК), что наблюдается во время реперфузии и приводит в дальнейшем к гибели кардиомиоцитов [76]. Кроме того, предполагается, что открытию МРТ-пор способствуют увеличение концентрации неорганического фосфата и снижение трансмембранного потенциала митохондрий [76].

В итоге, функция МРТ-поры сводится к индукции апоптотической или некротической гибели клетки при ее открытии. Состояние МРТ-поры - ключевой момент в запуске гибели клетки, когда она уже не способна сопротивляться ишемии. Открытие МРТ-поры, а также выраженное снижение трансмембранного потенциала митохондрий - события, при которых апоптоз становится необратимым [76]. Открытие МРТ-поры приводит к набуханию митохондрий [113], разрыву внешней митохондриальной мембраны, угнетению митохондриальных функций, а также выходу в цитоплазму клеток цитохрома С, проапоптотических белков и запуску апоптоза или некроза. Способ клеточной гибели зависит от энергетического статуса клетки, поскольку апоптоз является энергозависимым процессом и нуждается в молекулах АТФ в клетке. Кроме того, открытие МРТ-пор вызывает гиперконтрактуру кардиомиоцитов [163].

В эксперименте с изолированными кардиомиоцитами E.J. Griffiths и соавт. [72] продемонстрировали, что препарат, ингибирующий открытие МРТ-пор, циклоспорин А (CsA) защищает клетки от повреждения при гипоксии и последующей реоксигенации. Жизнеспособность клеток, инкубированных с CsA в концентрации 1 мкМ, была в 3 раза выше, чем без применения препарата. Помимо этого, было обнаружено, что митохондрии выживших кардиомиоцитов, инкубированных с циклоспорином, были способны накапливать большее количество кальция, чем клетки без CsA [72]. Эти данные подтверждают негативную роль открытия МРТ-поры митохондрий в развитии ишемического-реперфузионного повреждения.

Таким образом, из-за недостатка молекул АТФ и развивающегося в период ишемии ацидоза, происходит увеличение внутриклеточного содержания ионов кальция, что приводит к возникновению контрактуры, аритмий. Открытие МРТ-поры способствует повреждению кардиомиоцитов и их гибели [15, 92, 98, 142].

1.3 Влияние ишемии-реперфузии на дыхание митохондрий и трансмембранный потенциал

Как уже было отмечено, во время ишемии происходит нарушение продукции АТФ митохондриями. По данным П.Ф. Литвицкого и соавт. [6], уровень АТФ в зоне ишемии снижается на 53% от нормы уже после 10-минутной коронароокклюзии. Во время реперфузии, несмотря на полное восстановление кровотока, содержание АТФ в миокарде достигает лишь 78% от нормы [6]. Такое неполное восстановление уровня АТФ в реперфузию нельзя объяснить лишь недостатком кислорода или субстратов. Очевидно, происходит ишемическое-реперфузионное повреждение митохондрий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Прокудина, Екатерина Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гарганеева, А.А. Влияние медикаментозной терапии на клиническое течение постинфарктного периода и прогноз больных, перенесших инфаркт миокарда, по данным популяционного регистра / А.А. Гарганеева, Е.А. Кужелева, К.Н. Борель, О.В. Тукиш // Медицина в Кузбассе. - 2014. - Т. 13, № 4. - С. 37-42.

2. Капелько, В.И. Связь диастолической упругости сердца с его приспособлением к нагрузкам / В.И. Капелько, Н.А. Новикова // Физиол. журн. СССР. - 1988. - № 7. - С. 970-977.

3. Ласукова, Т.В. Роль 51-опиатных рецепторов в регуляции сократимости изолированного сердца крыс в условиях нормальной оксигенации и ишемии -реперфузии / Т.В. Ласукова, Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов, Г.Дж. Гросс // Известия РАН. Серия биологическая. - 2004. - Т. 31, № 1. - С. 92-99.

4. Ласукова, Т.В. Влияние стимуляции ц-опиатных рецепторов на сократимости изолированного сердца крыс в условиях нормоксии и реперфузии / Т.В. Ласукова, Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов, С.В. Там, Г.Дж. Гросс // Росс. физиол. жур. - 2001. - Т. 87, № 5. - С. 649-658.

5. Ласукова, Т.В. Активация ц-опиатных рецепторов как фактор регуляции устойчивости сердца к воздействию ишемии-реперфузии и окислительного стресса / Т.В. Ласукова, Т.Ю. Реброва, С.В. Там // Бюлл. экспер. биол. и мед. -2000. - Т. 130, № 8. - С. 163-167.

6. Литвицкий, П.Ф. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. / П.Ф. Литвицкий, В.А. Сандриков, Е.А. Демуров. -М.: Медицина, 1994. - 320с.

7. Лишманов, Ю.Б. Активация 5-опиоидных рецепторов повышает устойчивость изолированного сердца к действию ишемии-реперфузии: роль цАМФ и внутриклеточного кальция / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов, Т.В. Ласукова, А.А. Платонов, П. Олтджен // Известия РАН. Серия биологическая. - 2005. - № 1. -С. 55-62.

8. Лишманов, Ю.Б. Роль ц-, 5- и к-опиоидных рецепторов в формировании кардиопротекторного эффекта адаптации к хронической нормобарической гипоксии / Ю.Б. Лишманов, Н.В. Нарыжная, С.Ю. Цибульников, Л.Н. Маслов, Ф. Колар, И. Жанг, Х. Ванг // Сиб. мед. жур. - 2012. - Т. 27, № 1. - С. 111-114.

9. Марков, В.А. Вчера, сегодня, завтра в диагностики и лечении острого инфаркта миокарда / В.А. Марков, В.В. Рябов, И.В. Максимов, Е.В. Вышлов, С.В. Демьянов, А.Г. Сыркина, Н.В. Белокопытова, В.С. Шурупов, Э.О. Оюнаров, А.И. Максимов, А.Г. Васильев // Сиб. мед. жур. (Томск). - 2011. - Т. 26, № 2. -Вып. 1. - С. 8-14.

10. Маслов Л.Н. Сигнальный механизм кардиопротекторных эффектов опиоидов / Л.Н. Маслов, Л. Хануш, Ж.-П. Пей, А.В. Крылатов, Х. Ванг, Н.В. Нарыжная, Е.И. Барзах, А.Ю. Лишманов // Экспер. клин. фармакол. - 2013. - Т. 76, № Э. -С. 41-48.

11. Маслов, Л.Н. Активация 5-опиоидных рецепторов предупреждает появление необратимых повреждений кардиомиоцитов и усугубляет сократительную дисфункцию миокарда при ишемии-реперфузии / Л.Н. Маслов, А.А. Платонов, Т.В. Ласукова, Ю.Б. Лишманов, П. Олтджен, Х. Нагасе, Ю.К. Подоксенов, А.Ю. Подоксенов // Пат. физиол. и экспер. тер. - 2006. - № 4. - С. 1Э-17.

12. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньщикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин - М.: «Слово», 2006. - 556 с.

13. Минасян, С.М. Методика перфузии изолированного сердца крысы / С.М. Минасян, М.М. Галагудза, Д.Л. Сонин, Е.А. Боброва, Д.А. Зверев, Д.В. Королев, Ю.В. Дмитриев, М.С. Васильева, Ю.Н. Григорова, Т.Д. Власов // Регионарн. кровообр. и микроцирк. - 2009. - Т.8, №4(32). - С. 54-59.

14. Нарыжная, Н.В. Участие опиоидных рецепторов в реализации кардиопротекторного эффекта хронической нормобарической гипоксии / Н.В. Нарыжная, С.Ю. Цибульников, Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов // Сиб.мед.жур. -2013. - Т. 28, № 4. - С. 102-106.

15. Нейлер, В.Г., Дейли, М.Дж. Кальций и повреждение кардиомиоцитов. Глава 18. В кн. Физиология и патофизиология сердца: в 2 т., т.1: пер с англ / Под ред. Н. Сперелакиса.- 2-е изд., испр. - М.: Медицина, 1990. - С. 556-578.

16. Островский, О.В. Лабораторные маркеры повреждения миокарда в современной кардиологии / О.В. Островский, В.В. Ткачева, В.О. Островская // Лаборатория. - 2013. - №2. - С. 31-36.

17. Цибульников, С.Ю. Исследование рецепторной природы опиоидного компонента кардиопротекторного эффекта адаптации к хронической нормобарической гипоксии / С.Ю. Цибульников // Патогенез. - 2011. - № 3. -С. 69.

18. Шальнова, С.А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» / С.А. Шальнова, А.О. Конради, Ю.А. Карпов, А.В. Концевая, А.Д. Деев, А.В. Капустина, М.Б. Худяков, Е.В. Шляхто, С.А. Бойцов // Росс. кардиол. жур. - 2012. - Т. 97, №5. - С.6-11.

19. Ярилин, А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии / А.А. Ярилин // В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии: избранные лекции. Под ред. Б.Б. Мороза. - М: Медицина, 2001. - С. 13-56.

20. Aitchison, K.A. Opposing effects on infarction of delta and kappa opioid receptor activation in the isolated rat heart: implications for ischemic preconditioning / K.A. Aitchison, G.F. Baxter, M.M. Awan, R.M. Smith, D.M. Yellon, L.H. Opie // Basic Res. Cardiol. - 2000. - Vol. 95, № 1. - P. 1-10.

21. Aldakkak, M. Ranolazine reduces Ca2+ overload and oxidative stress and improves mitochondrial integrity to protect against ischemia reperfusion injury in isolated hearts / M. Aldakkak, A.K. Camara, J.S. Heisner, M. Yang, D.F. Stowe // Pharmacol. Res. - 2011. - Vol.64, № 4. - P. 381-392.

22. Argaud, L. Postconditioning inhibits mitochondrial permeability transition / L. Argaud, O. Gateau-Roesch, O. Raisky, J. Loufouat, D. Robert, M. Ovize // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 2. - P. 194-197.

23. Asemu, G. Effects of adaptation to intermittent high altitude hypoxia on ischemic ventricular arrhythmias in rats / G. Asemu, J. Neckar, O. Szarszoi, F. Papousek, B. Ostadal, F. Kolar // Physiol. Res. - 2000. - Vol. 49, № 5. - P. 597-606.

24. Baker, J.E. Preconditioning in immature rabbit hearts: role of KATP channels / J.E. Baker, P. Holman, G.J. Gross // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 9. - P. 1249-1254.

25. Barron, B.A. Cardiac opioids / B.A. Barron // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 2000. -Vol 224, № 1. - P. 1-7.

26. Becker, L.B. New concepts in reactive oxygen species and cardiovascular reperfusion physiology / L.B. Becker // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 61, № 3. - P. 461-470.

27. Becker, L.B. Generation of superoxide in cardiomyocytes during ischemia before reperfusion / L.B. Becker, T.L. Vanden Hoek, Z.H. Shao, C.Q. Li, P.T. Schumacker // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 1999 - Vol. 277, № 6 (Pt. 2). - P. H2240-H2246.

28. Bolli, R. Oxygen-derived free radicals and myocardial reperfusion injury: an overview / R. Bolli // Cardiovasc. Drugs Ther. - 1991. - Vol. 5, Suppl. 2. - P. 249268.

29. Bonora, M. Role of the c subunit of the FO ATP synthase in mitochondrial permeability transition / M. Bonora, A. Bononi, E. De Marchi, C. Giorgi, M. Lebiedzinska, S. Marchi, S. Patergnani, A. Rimessi, J.M. Suski, A. Wojtala, M.R. Wieckowski, G. Kroemer, L. Galluzzi, P. Pinton // Cell Cycle - 2013. - Vol. 12, № 4. - P. 674-683.

30. Borchert, G.H. Mitochondrial BKCa channels contribute to protection of cardiomyocytes isolated from chronically hypoxic rats / G.H. Borchert, C. Yang, F. Kolar // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2011. - Vol. 300, № 2. - P. H507-H513.

31. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M.M. Bradford // Anal. Biochem. - 1976. - Vol. 72. - P. 248-254.

32. Brand, M.D. Assessing mitochondrial dysfunction in cells / M.D. Brand, D.G. Nicholls // Biochem. J. - 2011. - Vol. 435, № 2. - P. 297-312.

33. Braunwald, E. Clinical efforts to reduce myocardial infarct size—the next step / E. Braunwald // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 16, № 3-4. - P. 349353.

34. Braunwald, E. The war against heart failure: the Lancet lecture / E. Braunwald // Lancet. - 2015. - Vol. 385, № 9970. - P. 812-824.

35. Braunwald, E. Myocardial reperfusion: a double-edged sword? / E. Braunwald, R.A. Kloner // J. Clin. Invest. - 1985. - Vol. 76. - P. 1713-1719.

36. Braunwald, E. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction / E. Braunwald, R.A. Kloner // Circulation. - 1982. - Vol. 66. - P. 11461149.

37. Bu, H.M. K(ATP) channels and MPTP are involved in the cardioprotection bestowed by chronic intermittent hypobaric hypoxia in the developing rat /H.M. Bu, C.Y. Yang, M.L. Wang, H.J. Ma, H. Sun, Y. Zhang // J. Physiol. Sci. - 2015. - Vol. 65, № 4. - P. 367-376.

38. Buzas, B. Evidence for delta opioid receptor subtypes regulating adenylyl cyclase activity in rat brain / B. Buzas, S. Izenwasser, P.S. Portoghese, B.M. Cox // Life Sci. - 1994. - Vol. 54, № 7. - P. PL101-PL106.

39. Caffrey, J.L. Aging, cardiac proenkephalin mRNA and enkephalin peptides in the Fisher 344 rat / J.L. Caffrey, M.O. Boluyt, A. Younes, B.A. Barron, L. O'Neill, M.T. Crow, E.G. Lakatta // J. Mol. Cell Cardiol. - 1994. - Vol. 26, № 6. - P. 701-711.

40. Camara, A.K. Mitochondrial approaches to protect against cardiac ischemia and reperfusion injury / A.K. Camara, M. Bienengraeber, D.F. Stowe // Front. Physiol. -2011. - Vol. 2, № 13. - P. 1-34.

41. Cao, Z. Activation of 5- and K-opioid receptors by opioid peptides protects cardiomyocytes via KATP channels / Z. Cao, L. Liu, D.M. Van Winkle // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 285, № 3. - P. H1032-H1039.

42. Carraro, M. Channel formation by yeast F-ATP synthase and the role of dimerization in the mitochondrial permeability transition / M. Carraro, V. Giorgio, J.

Sileikyte, G. Sartori, M. Forte, G. Lippe, M. Zoratti, I. Szabo, P. Bernardi // J. Biol. Chem. - 2014. - Vol. 289, № 23. - P. 15980-15985.

43. Carreira, R.S. Mitochondrial therapeutics for cardioprotection / R.S. Carreira, P. Lee, R.A. Gottlieb // Curr. Pharm. Des. - 2011. - Vol. 17, № 20. - P. 2017-2035.

44. Chance, B. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation. III. The steady state / B. Chance, G.R. Williams // J. Biol. Chem. - 1955. - Vol. 217. - P.409-427.

45. Chen, Q. Production of reactive oxygen species by mitochondria: central role of complex III / Q. Chen, E.J. Vazquez, S. Moghaddas, C.L. Hoppel, E.J. Lesnefsky // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 38. - P. 36027-36031.

46. Chen, S. The Na+/Ca2+ exchanger in cardiac ischemia/reperfusion injury / S. Chen, S. Li // Med. Sci. Monit. - 2012. - Vol. 18, № 11. - P. RA161-RA165.

47. Chen, X. Impared cardiac mitochondrial membrane potential and respiration in copper-deficient rats / X. Chen, D.B. Jennings, D.M. Medeiros // J. Bioenerg. Biomembr. - 2002. - Vol. 34, № 5. - P. 397-406.

48. Chen, Y.R. Mitochondrial complex II in the post-ischemic heart: oxidative injury and the role of protein S-glutathionylation / Y.R. Chen, C.L. Chen, D.R. Pfeiffer, J.L. Zweier // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, № 45. - P. 32640-32654.

49. Chida, J. An efficient extraction method for quantitation of adenosine triphosphate in mammalian tissues and cells / J. Chida, K. Yamane, T. Takei, H. Kido // Anal. Chim. Acta. - 2012. - Vol. 727. - P. 8-12.

50. Churchill, E.N. Translocation of 5PKC to mitochondria during cardiac reperfusion enhances superoxide anion production and induces loss in mitochondrial function /

E.N. Churchill, L.I. Szweda // Arch. Biochem. Biophys. - 2005. - Vol. 439, № 2. -P. 194-199.

51. Chytilova, A. Tumour necrosis factor-a contributes to improved cardiac ischaemic tolerance in rats adapted to chronic continuous hypoxia / A. Chytilova, G.H. Borchert, P. Mandikova-Alanova, M. Hlavackova, L. Kopcan, M.A. Khan, J.D. Imig,

F. Kolar, J. Neckar // Acta. Physiol. (Oxf.). - 2015. - Vol. 214, № 1. - P. 97-108.

52. Cohen, M.V. Signalling pathways and mechanisms of protection in pre- and postconditioning: historical perspective and lessons for the future / M.V. Cohen, J.M. Downey // Br. J. Pharmacol. - 2015. - Vol. 172, № 8. - P. 1913-1932.

53. Collard, C.D. Pathophysiology, clinical manifestations, and prevention of ischemia-reperfusion injury / C.D. Collard, S. Gelman // Anesthesiology. - 2001. - Vol. 94, № 6. - P. 1133-1138.

54. Cordwell, S.J. Release of tissue-specific proteins into coronary perfusate as a model for biomarker discovery in myocardial ischemia/reperfusion injury / J.S. Cordwell, A.V. Edwards, K.A. Liddy, L. Moshkanbaryans, N. Solis, B.L. Parker, A.S. Yong, C. Wong, L. Kritharides, B.D. Hambly, M.Y. White // J. Proteome Res. - 2012. - Vol. 11, № 4. - P. 2114-2126.

55. Correa, F. Relationship between oxidative stress and mitochondrial function in the post-conditioned heart / F. Correa, N. Garcia, C. Robles, E. Martinez-Abundis, C. Zazueta // J. Bioenerg. Biomembr. - 2008. - Vol. 40, № 6. - P. 599-606.

56. Costa, A.D. The mechanism by which the mitochondrial ATP-sensitive K+ channel opening and H2O2 inhibit the mitochondrial permeability transition / A.D. Costa, R. Jakob, C.L. Costa, K. Andrukhiv, I.C. West, K.D. Garlid // J. Biol. Chem. - 2006. -Vol. 281, № 30. - P. 20801-20808.

57. Dhar, P. Autonomic cardiovascular responses in acclimatized lowlanders on prolonged stay at high altitude: a longitudinal follow up study / P. Dhar, V.K. Sharma, K.B. Hota, S.K. Das, S.K. Hota, R.B. Srivastava, S.B. Singh // PLoS One. -2014. - Vol. 9, № 1. - e84274.

58. Dosenko, V.E. Protective effect of autophagy in anoxia-reoxygenation of isolated cardiomyocyte? / V.E. Dosenko, V.S. Nagibin, L.V. Tumanovska, A.A. Moibenko // Autophagy. - 2006. - Vol. 2, № 4. - P. 305-306.

59. Eells, J.T. Increased mitochondrial K(ATP) channel activity during chronic myocardial hypoxia: is cardioprotection mediated by improved bioenergetics? / J.T. Eells, M.M. Henry, G.J. Gross, J.E. Baker // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87, № 10. - P. 915-921.

60. Essop, M.F. Hypoxia-induced decrease of UCP3 gene expression in rat heart parallels metabolic gene switching but fails to affect mitochondrial respiratory coupling / M.F. Essop, P. Razeghi, C. McLeod, M.E. Young, H. Taegtmeyer, M.N. Sack // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 314, № 2. - P. 561-564.

61. Festjens, N. Necrosis, a well-orchestrated form of cell demise: signaling cascades, important mediators and concomitant immune response / N. Festjens, T. Vanden Berghe, P. Vandenabeele // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - Vol. 1757, № 9-10. -P. 1371-1387.

62. Fitzpatrick, C.M. Cardioprotection in chronically hypoxic rabbits persists on exposure to normoxia: role of NOS and K(ATP) channels / C.M. Fitzpatrick, Y. Shi, W.C. Hutchins, J. Su, G.J. Gross, B. Ostadal, J.S. Tweddell, J.E. Baker // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 288, № 1. - P. H62-H68.

63. Gadicherla, A. Ranolazine preserves the integrity of mitochon-drial supercomplexes / A. Gadicherla, M. Yang, A. Camara, M. Aldakkak, A. Boelens, B. Wakim, D. Stowe // Biophys. J. - 2010. - Vol. 98, Iss. 3, Suppl. 1. - P. 56a [Abstract].

64. Garciarena, C.D. H+-activated Na+ influx in the ventricular myocyte couples Ca2+-signalling to intracellular pH / C.D. Garciarena, J.B. Youm, P. Swietach, R.D. Vaughan-Jones // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2013. - Vol. 61. - P. 51-59.

65. Garlick, P.B. Studies of acidosis in the ischaemic heart by phosphorus nuclear magnetic resonance / P.B. Garlick, G.K. Radda, P.J. Seeley // Biochem. J. - 1979. -Vol. 184, № 3. - P. 547-554.

66. Garlid, K.D. Cardioprotective signaling to mitochondria / K.D. Garlid, A.D. Costa, C.L. Quinlan, S.V. Pierre, P. Dos Santos // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2009. - Vol. 46, № 6. - P. 858-866.

67. Gillette, P.C. Myocardial depression after elective ischemic arrest. Subcellular biochemistry and prevention / P.C. Gillette, W.W. Pinsky, R.M. Lewis, E.P. Bornet, J.M. Wood, M.L. Entman, A. Schwartz // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1979. - Vol. 77, № 4. - P. 608-18.

68. Giorgio, V. Dimers of mitochondrial ATP synthase form the permeability transition pore / V. Giorgio, S. von Stockum, M. Antoniel, A. Fabbro, F. Fogolari, M. Forte,

G.D. Garlick, V. Petronilli, M. Zoratti, I. Szabo, G. Lippe, P. Bernardi // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2013. - Vol. 110, № 15. - P.5887-5892.

69. Gomez, L. Inhibition of GSK3ß by postconditioning is required to prevent opening of the mitochondrial permeability transition pore during reperfusion / L. Gomez, M. Paillard, H. Thibault, G. Derumeaux, M. Ovize // Circulation. - 2008. - Vol. 117, № 21 - P. 2761-2768.

70. Griffiths, E.J. Mitochondrial non-specific pores remain closed during cardiac ischaemia, but open upon reperfusion / E.J. Griffiths, A.P. Halestrap // Biochem. J. -1995. - Vol. 307 (Pt. 1). - P. 93-98.

71. Griffiths, E.J. Mitochondrial calcium transporting pathways during hypoxia and reoxygenation in single rat cardiomyocytes / E.J. Griffiths, C.J. Ocampo, J.S. Savage, G.A. Rutter, R.G. Hansford, M.D. Stern, H.S. Silverman // Cardiovasc. Res. - 1998. - Vol. 39, № 2. - P. 423-433.

72. Griffiths, E.J. Protective effects of low and high doses of cyclosporin A against reoxygenation injury in isolated rat cardiomyocytes are associated with differential effects on mitochondrial calcium levels / E.J. Griffiths, C.J. Ocampo, J.S. Savage, M.D. Stern, H.S. Silverman // Cell. Calcium. - 2000. - Vol. 27, № 2. - P. 87-95.

73. Gross, G.J. Role of opioids in acute and delayed preconditioning / G.J. Gross // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2003. - Vol. 35, № 7. - P. 709-718.

74. Gross, G.J. Eribis peptide 94 reduces infarct size in rat hearts via activation of centrally located ^ opioid receptors / G.J. Gross, A. Hsu, K. Nithipatikom, I. Bobrova, E. Bissessar // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2012. - Vol. 59, № 2. - P. 194197.

75. Grover, G.J. Excessive ATP hydrolysis in ischemic myocardium by mitochondrial F1F0-ATPase: effect of selective pharmacological inhibition of mitochondrial ATPase hydrolase activity / G.J. Grover, K.S. Atwal, P.G. Sleph, F.L. Wang, H. Monshizadegan, T. Monticello, D.W. Green // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2004. - Vol. 287, № 4. - P. H1747-H1755.

76. Halestrap, A.P. A pore way to die: the role of mitochondria in reperfusion injury and cardioprotection / A.P. Halestrap // Biochem. Soc. Trans. - 2010. - Vol. 38, № 4. - P. 841-860.

77. Halestrap, A.P. Calcium-dependent opening of a non-specific pore in the mitochondrial inner membrane is inhibited at pH values below 7. Implications for the protective effect of low pH against chemical and hypoxic cell damage / A.P. Halestrap // Biochem. J. - 1991. - Vol. 278 (Pt. 3). - P. 715-719.

78. Halestrap, A.P. The mitochondrial permeability transition: a current perspective on its identity and role in ischaemia/reperfusion injury / A.P. Halestrap, A.P. Richardson // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2015. - Vol. 78. - P. 129-141.

79. Halestrap, A.P. The role of mitochondria in protection of the heart by preconditioning / A.P. Halestrap, S.J. Clarke, I. Khaliulin // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. - Vol. 1767, № 8. - P. 1007-1031.

80. Hausenloy, D.J. Ischemic preconditioning protects by activating prosurvival kinases at reperfusion / D.J. Hausenloy, A. Tsang, M.M. Mocanu, D.M. Yellon // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 288, № 2. - P. H971-H976.

81. Hausenloy, D.J. The mitochondrial permeability transition pore as a target for preconditioning and postconditioning / D.J. Hausenloy, S.B. Ong, D.M. Yellon // Basic Res. Cardiol. - 2009. - Vol. 104, № 2. - P. 189-202.

82. He, H. Mitochondrial events responsible for morphine's cardioprotection against ischemia/reperfusion injury / H. He, J. Huh, H. Wang, Y. Kang, J. Lou, Z. Xu // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2016. - Vol. 290. - P. 66-73.

83. Head, B.P. G-protein-coupled receptor signaling components localize in both sarcolemmal and intracellular caveolin-3-associated microdomains in adult cardiac myocytes / B.P. Head, H.H. Patel, D.M. Roth, N.C. Lai, I.R. Niesman, M.G. Farquhar, P.A. Insel // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, № 35. - P. 31036-31044.

84. Heather, L.C. Metabolic adaptation to chronic hypoxia in cardiac mitochondria / L.C. Heather, M.A. Cole, J.J. Tan, L.J. Ambrose, S. Pope, A.H. Abd-Jamil, E.E. Carter, M.S. Dodd, K.K. Yeoh, C.J. Schofield, K. Clarke // Basic Res. Cardiol. -2012. - Vol. 107, № 3. - P. 268.

85. Heijna, M.H. Opioid receptor-mediated inhibition of dopamine and acetylcholine release from slices of rat nucleus accumbens, olfactory tubercule and frontal cortex / M.H. Heijna, M. Padt, F. Hogenboom, P.S. Portoghese, A.H. Mulder, A.N. Schoffelmeer // Eur. J. Pharmacol. - 1990. - Vol. 181, № 3. - P. 267-278.

86. Hernandez-Resendiz, S. Reduction of no-reflow and reperfusion injury with the synthetic 17ß-aminoestrogen compound Prolame is associated with PI3K/Akt/eNOS signaling cascade / S. Hernandez-Resendiz, C. Palma-Flores, S. De Los Santos, N.G. Roman-Anguiano, M. Flores, A. de la Pena, P.L. Flores, A. de la Pena, P.L. Flores, J.M. Fernandez-G., R.M. Coral-Vazguez, C. Zazueta // Basic Res. Cardiol. - 2015. -Vol. 110, № 2. - P. 1-12.

87. Heusch, G. Molecular basis of cardioprotection: signal transduction in ischemic pre, post-, and remote conditioning / G. Heusch // Circ. Res. - 2015. - Vol. 116, № 4. -P. 674-699.

88. Hill-Pryor, C. The cardiovascular responses to mu opioid agonist and antagonist in conscious normal and obese rats / C. Hill-Pryor, D. Lindsey, K. Lapanowski, J.C. Dunbar // Peptides. - 2006. - Vol. 27, № 6. - P. 1520-1526.

89. Hoyer-Hansen, M. Control of macroautophagy by calcium, calmodulin-dependent kinase kinase-beta, and Bcl-2 / M. Hoyer-Hansen, L. Bastholm, P. Szyniarowski, M. Campanella, G. Szabadkai, T. Farkas, K. Bianchi, N. Fehrenbacher, F. Elling, R. Rizzuto, I.S. Mathiasen, M. Jaatela // Mol. Cell. - 2007. - Vol. 25, № 2. - P. 193205.

90. Hurtado, A. Some clinical aspects of life at high altitudes / A. Hurtado // Ann. Intern. Med. - 1960. - Vol. 53. - P. 247-258.

91. Hwang, S.J. Mitochondrial dynamics in the heart as a novel therapeutic target for cardioprotection / S.J. Hwang, W. Kim // Chonnam. Med. J. - 2013. - Vol. 49, № 3. - P. 101-107.

92. Jennings, R.B. Historical perspective on the pathology of myocardial ischemia/ reperfusion injury / R.B. Jennings // Circ. Res. - 2013. - Vol. 113, № 4. - P. 428438.

93. Jennings, R.B. Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of a coronary artery in the dog / R.B. Jennings, H.M. Sommers, G.A. Smyth, H.A. Flack, H. Linn // Arch. Pathol. - 1960. - Vol. 70. - P. 68-78.

94. Jones, C.E. Acute changes in high energy phosphates, nucleotide derivatives, and contractile force in ischaemic and nonischaemic canine myocardium following coronary occlusion / C.E. Jones, J.X. Thomas, J.C. Parker, R.E. Parker // Cardiovasc. Res. - 1976. - Vol. 10, № 3. - P. 275-282.

95. Kalogeris, T. Mitochondrial reactive oxygen species: a double edged sword in ischemia/reperfusion vs preconditioning / T. Kalogeris, Y. Bao, R.J. Korthuis // Redox Biol. - 2014. - Vol. 2. - P. 702-714.

96. Kanamori, H. Autophagy limits acute myocardial infarction induced by permanent coronary artery occlusion / H. Kanamori, G. Takemura, K. Goto, R. Maruyama, K. Ono, K. Nagao, A. Tsujimoto, A. Ogino, T. Takeyama, T. Kawaguchi, T. Watanabe, M. Kawasaki, T. Fujiwara, H. Fujiwara, M. Seishima, S. Minatoguchi // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2011. - Vol. 300, № 6. - P. H2261-H2271.

97. Kevelaitis, E. Opening of potassium channels: the common cardioprotective link between preconditioning and natural hibernation? / E. Kevelaitis, J. Peynet, C. Mouas, J.M. Launay, P. Menasche // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 23. - P. 3079-3085.

98. Kihara, Y. Intracellular calcium and ventricular fibrillation. Studies in the aequorinloaded isovolumic ferret heart / Y. Kihara, J.P. Morgan // Circ. Res. -1991. -Vol. 68, № 5. - P.1378-1389.

99. Kim, J.H. Morphine-induced postconditioning modulates mitochondrial permeability transition pore opening via delta-1opioid receptors activation in isolated rat hearts / J.H. Kim, K.J. Chun, Y.H. Park, J. Kim, J.S. Kim, Y.H. Jang, M.Y. Lee, J.H. Park // Korean J. Anesthesiol. - 2011. - Vol. 61, № 1. - P. 69-74.

100. Kim, J.S. Reactive oxygen species, but not Ca2+-overloading, trigger pH- and mitochondrial permeability transition dependent death of adult rat myocytes after ischemia-reperfusion / J.S. Kim, Y.G. Jin, J.J. Lemasters // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 290, № 5. - P. H2024-H2034.

101. Kim, S.J. In vivo gene delivery of XIAP protects against myocardial apoptosis and infarction following ischemia/reperfusionin conscious rabbits / S.J. Kim, A. Kuklov, G.J. Crystal // Life Sci. - 2011. - Vol. 88, № 13-14. - P. 572-577.

102. Kleber, G. The potential role of Ca for electrical cell-to-cell uncoupling and conduction block in myocardial tissue / G. Kleber // Basic Res. Cardiol. - 1992. -Vol. 87, Suppl 2. - P.131-143.

103. Kolar, F. Molecular mechanisms of cardiac protection by adaptation to chronic hypoxia / F. Kolar, B. Ostadal // Physiol. Res. - 2004. - Vol. 53, Suppl. 1. - P. S3-S13.

104. Kopecky, M. Adaptation of the myocardium to altitude anoxia (in Czech) / M. Kopecky, S. Daum // Cesk. Fysiol. - 1958. - Vol. 7, № 3. - P. 218-219.

105. Krauskopf, A. Properties of the permeability transition in VDAC 1(-/-) mitochondria / A. Krauskopf, O. Eriksson, W. J. Craigen, M.A. Forte, P. Bernardi // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - Vol. 1757, № 5-6. - P. 590-595.

106. Kroemer, G. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death / G. Kroemer, L. Galluzzi, C.Brenner // Physiol. Rev. - 2007. - Vol. 87, № 1. - P. 99-163.

107. Krumins, S.A. Opiate binding in rat hearts: modulation of binding after hemorrhagic shock / S.A. Krumins, A.I. Faden, G. Feuerstein // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1985. - Vol. 127, № 1. - P. 120-128.

108. Lambert, A.J. Inhibitors of the quinone-binding site allow rapid superoxide production from mitochondrial NADH:ubiquinone oxidoreductase (complex I) / A.J. Lambert, M.D. Brand // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 2004; 279, № 38. - P.39414-39420.

109. Lasukova, T.V. On the role of opioid system of myocardium in the implementation of the cardioprotective effect of postconditioning. [Article in Russian] / T.V. Lasukova, L.N. Maslov, A.S. Gorbunov // Ross. Fiziol. Zh. Im. I.M. Sechenova. -2014. - Vol. 100, № 12. - P. 1391-1398.

110. Lasukova, T.V. Effects of ^-Opioid Receptor Agonist DAMGO on Heart Contractility and Necrotic Injury to Cardiomyocytes during Ischemia and

Reperfusion of Isolated Rat Heart / T.V. Lasukova, L.N. Maslov, A.S. Gorbunov // Bull. Exp. Biol. Med. - 2015. - Vol. 159, № 6. - P. 722-725.

111. Lasukova, T.V. Effect of stimulation of ^-opiate receptors on contractility of the isolated heart in normal oxygenation and during ischemia-reperfusion / T.V. Lasukova, L.N. Maslov, Iu.B. Lishmanov, S.V. Tam, G.J. Gross // Ross. Fiziol. Zh. Im. I. M. Sechenova. - 2001. - Vol. 87, № 5. - P. 649-658.

112. Lasukova, T.V. Activation of mu-opiate receptors as a factor of regulation of heart resistance to ischemia-reperfusion and oxidative stress / T.V. Lasukova, T.Y. Rebrova, S.V. Tam // Bull. Exp. Biol. Med. - 2000. - Vol. 130, № 8. - P. 752-755.

113. Lee, G.J. Characterization of mitochondria isolated from normal and ischemic hearts in rats utilizing atomic force microscopy / G.J. Lee, S.J. Chae, J.H. Jeong, S.R. Lee, S.J. Ha, Y.K. Pak, W. Kim, H.K. Park // Micron. - 2011. - Vol. 42, № 3. - P. 299-304.

114. Lesnefsky, E.J. Blockade of electron transport during ischemia protects cardiac mitochondria / E.J. Lesnefsky, Q. Chen, S. Moghaddas, M.O. Hassan, B. Tandler, C.L. Hoppel // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 46. - P. 47961-47967.

115. Levraut, J. Cell death during ischemia. Relationship to mitochondrial depolarization and ROS generation / J. Levraut, H. Iwase, Z.H. Shao, T.L. Vanden Hoek, P.T. Schumacker // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 284, № 2. - P. H549-H558.

116. Li, L.Y. Endonuclease G is an apoptotic DNase when released from mitochondria / L.Y. Li, X. Luo, X. Wang // Nature. - 2001. - Vol. 412, № 6842. - P. 95-99.

117. Long, C.L. Effects of chronic intermittent hypoxic exposure on myocardial mitochondria ATPase and enzyme complexes of respiratory chain in rats [Article in Chinese] / C.L. Long, Z.Y. Yin, H. Wang // Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. - 2004. - Vol. 20, № 3. - P. 219-22.

118. Loor, G. Mitochondrial oxidant stress triggers cell death in simulated ischemia-reperfusion / G. Loor, J. Kondapalli, H. Iwase, N.S. Chandel, G.B. Waypa, R.D. Guzy, T.L. Vanden Hoek, P.T. Schumacker // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. -Vol. 1813, № 7. - P. 1382-1394.

119. Lopaschuk, G.D. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease / G.D. Lopaschuk, J.R. Ussher, C.D. Folmes, J.S. Jaswal, W.C. Stanley // Physiol. Rev. -2010. - Vol. 90, № 1. - P. 207-258.

120. Lukyanova, L.D. Mitochondria-controlled signaling mechanisms of brain proyection in hypoxia / L.D. Lukyanova, Y.I. Kirova // Front. Neurosci. - 2015. -Vol. 9, № 320. - P.1-15.

121. Lukyanova, L.D. Effect of intermittent hypoxia on kinetic properties of mitochondrial enzymes / L.D. Lukyanova, A.V. Dudchenko, T.A. Tsybina, E.L. Germanova, E.N. Tkachuk, I.V. Erenburg // Bull. Exp. Biol. Med. - 2008. - Vol. 144, № 6. - P. 795-801.

122. Manning, A.S. Reperfusion-induced arrhythmias: mechanisms and prevention / A.S. Manning, D.J. Hearse // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1984. - Vol. 16, № 6. - P. 497518.

123. Maruyama, D. Substrate-dependent modulation of oxidative phosphorylation in isolated mitochondria following in vitro hypoxia and reoxygenation injury / D. Maruyama, N. Hirata, R. Miyashita, R. Kawaguchi, M. Yamakage // Exp. Clin. Cardiol. - 2013. - Vol. 18, № 2. - P. 158-60.

124. Maslov, L.N. Prospects of creation of cardioprotective and antiarrhythmic drugs based on opioid receptor agonists / L.N. Maslov, I. Khaliulin, P.R. Oeltgen, N.V. Naryzhnaya, J.-M. Pei, S.A. Brown, Y.B. Lishmanov, J.M. Downey // Med. Res. Rev. - 2016. - Vol. 36, № 5. - P. 871-923.

125. Maslov, L.N. Participation of KATP-channels in cardioprotective effect of mu-opioid receptor agonists in acute ischemia and reperfusion of the isolated heart / L.N. Maslov, T.V. Lasukova, N.V. Solenkova, A.Iu. Lishmanov, S.A. Bogomaz, S.V. Tam, G.J. Gross // Eksp. Klin. Farmakol. - 2001. - Vol. 64, № 5. - P. 23-27.

126. Maslov, L.N. Negative inotropic and chronotropic effects of delta-opioid receptor antagonists are mediated via non-opioid receptors / L.N. Maslov, Y.B. Lishmanov, E.I. Barzakh, T.V. Lasukova, K.K. Rice, P.R. Oeltgen // Bull. Exp. Biol. Med. -2006. - Vol. 141, № 4. - P. 420-423.

127. Maslov, L.N. Activation of peripheral S2 opioid receptors increases cardiac tolerance to ischemia/reperfusion injury. Involvement of protein kinase C, NO-synthase, KATP channels and the autonomic nervous system / L.N. Maslov, Y.B. Lishmanov, P.R. Oeltgen, E.I. Barzakh, A.V. Krylatov, M. Govindaswami, S.A. Brown // Life Sci. - 2009. - Vol. 84, № 19-20. - P. 657-663.

128. Maslov, L.N. Comparative analysis of the cardioprotective properties of opioid receptor agonists in a rat model of myocardial infarction / L.N. Maslov, Y.B. Lishmanov, P.R. Oeltgen, E.I. Barzakh, A.V. Krylatov, N.V. Naryzhnaya, J.M. Pei, S.A. Brown // Acad. Emerg. Med. - 2010. - Vol. 17, № 11. - P. 1239-1246.

129. Maslov, L.N. Role of endogenous opioid peptides in the infarct size-limiting effect of adaptation to chronic continuous hypoxia / L.N. Maslov, N.V. Naryzhnaya, S.Yu. Tsibulnikov, F. Kolar, Y. Zhang, H. Wang, A.M. Gusakova, Y.B. Lishmanov // Life Sci. - 2013. - Vol. 93, № 9-11. - P. 373-379.

130. Mayfield, K.P. Role of endogenous opioid peptides in the acute adaptation to hypoxia / K.P. Mayfield, L.G. D'Alecy // Brain Res. - 1992. - Vol. 582, № 2. - P. 226-231.

131. Mayfield, K.P. Delta-1 opioid receptor dependence of acute hypoxic adaptation / K.P. Mayfield, L.G. D'Alecy // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1994. - Vol. 268, № 1. -P. 74-77.

132. McGrath, J.J. Altered myocardial performance in response to anoxia after high-altitude exposure / J.J. McGrath, R.W. Bullard // J. Appl. Physiol. - 1968. - Vol. 25, № 6. - P. 761-764.

133. Meerson, F.Z. Adaptation to high altitude hypoxia as a factor preventing development of myocardial ischemic necrosis / F.Z. Meerson, O.A. Gomzakov, M.V. Shimkovich // Am. J. Cardiol. - 1973. - Vol. 31, № 1. - P. 30-34.

134. Meerson, F.Z. Prevention of cardiac arrhythmias by adaptation to hypoxia: regulatory mechanisms and cardiotropic effect / F.Z. Meerson, E.E. Ustinova, E.B. Manukhina // Biomed. Biochim. Acta. - 1989. - Vol. 48, № 2-3. - P. S83-S88.

135. Meerson, F.Z. Prevention and elimination of heart arrhythmias by adaptation to intermittent high altitude hypoxia / F.Z. Meerson, E.E. Ustinova, E.H. Orlova // Clin. Cardiol. - 1987. - Vol. 10, № 12. - P. 783-789.

136. Meerson, F.Z. Adaptive defense of the organism. Architecture of the structural trace and cross protective effects of adaptation / F.Z. Meerson, M.G. Pshennikova,

1.Yu. Malyshev // Ann. NY Acad. Sci. - 1996. - Vol. 793. - P. 371-385.

137. Movassagh, M. Simplified apoptotic cascades / M. Movassagh, R.S. Foo // Heart Fail. Rev. - 2008. - Vol. 13, № 2. - P. 111-119.

138. Mousa, S.A. Identification of mu- and kappa-opioid receptors as potential targets to regulate parasympathetic, sympathetic, and sensory neurons within rat intracardiac ganglia / S.A. Mousa, M. Shaqura, J. Schaper, W. Huang, S. Treskatsch, H. Habazettl, H. Abdul-Khaliq, M. Schafer // J. Comp. Neurol. - 2010. - Vol. 518, № 18. - P. 3836-3847.

139. Murphy, E. Sodium regulation during ischemia versus reperfusion and its role in injury / E. Murphy, H. Cross, C. Steenbergen // Circ. Res. - 1999. - Vol. 84, № 12. -P. 1469-1470.

140. Murphy, E. Mechanisms underlying acute protection from cardiac ischemia-reperfusion injury / E. Murphy, C. Steenbergen // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88, №

2. - P. 581-609.

141. Mykytenko, J. Persistent beneficial effect of postconditioning against infarct size: role of mitochondrial KATP channels during reperfusion / J. Mykytenko, J.G. Reeves, H. Kin, N.P. Wang, A.J. Zatta, R. Jiang, R.A. Guyton, J. Vinten-Johansen, Z.Q. Zhao // Basic. Res. Cardiol. - 2008. - Vol. 103, № 5. - P. 472-484.

142. Namekata, I. Reduction by SEA0400 of myocardial ischemia-induced cytoplasmic and mitochondrial Ca2+ overload / I. Namekata, H. Shimada, T. Kawanishi, H. Tanaka, K. Shiqenobu // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 543, № 1-3. - P. 108-115.

143. Neckar, J. Myocardial infarct size-limiting effect of chronic hypoxia persists for five weeks of normoxic recovery / J. Neckar, B. Ostadal, F. Kolar // Physiol. Res. -2004. - Vol. 53, № 6. - P. 621-628.

144. Neckar, J. Cardioprotective effects of chronic hypoxia and ischaemic preconditioning are not additive / J. Neckar, F. Papousek, O. Novakova, B. Ostadal, F. Kolar // Basic. Res. Cardiol. - 2002. - Vol. 97, № 2. - P. 161-167.

145. Neckar, J. Cardioprotective effect of chronic hypoxia is blunted by concomitant hypercapnia / J. Neckar, O. Szarszoi, J Herget, B. Ostadal, F. Kolar // Physiol. Res. -2003. - Vol. 52, № 2. - P. 171-175.

146. Neely, J.R. Metabolic products and myocardial ischemia / J.R. Neely, D. Feuvray // Am. J. Pathol. - 1981. - Vol. 102, № 2. - P. 282-91.

147. Neuhof, C. Calpain system and its involvement in myocardial ischemia and reperfusion injury / C. Neuhof, H. Neuhof // World J. Cardiol. - 2014. - Vol. 6, № 7. - P. 638-652.

148. Nouette-Gaulain, K. Chronic hypoxia-induced alterations in mitochondrial energy metabolism are not reversible in rat heart ventricles / K. Nouette-Gaulain, M. Biais, J.P. Savineau, R. Marthan, J.P. Mazat, T. Letellier, F. Sztark // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2011. - Vol. 89, № 1. - P. 58-66.

149. Obame, F.N. Cardioprotective effect of morphine and a blocker of glycogen synthase kinase 3b, SB216763 [3-(2,4-dichlorophenyl)-4(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1Hpyrrole-2,5-dione], via inhibition of the mitochondrial permeability transition pore / F.N. Obame, C. Plin-Mercier, R. Assaly, R. Zini, J.L. Dubois-Rande, A. Berdeaux, D. Morin // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. - Vol. 326, № 1. - P. 252-258.

150. Oliver, M.F. Fatty acids and the risk of death during acute myocardial ischaemia / M.F. Oliver // Clin. Sci. (Lond.). - 2015. - Vol. 128, № 6. - P. 349-355.

151. Ong, S.B. New roles for mitochondria in cell death in the reperfused myocardium / S.B. Ong, A.B. Gustafsson // Cardiovasc. Res. - 2012. - Vol. 94, № 2. - P. 190-196.

152. Ong, S.B. Role of the MPTP in conditioning the heart - translatability and mechanism / S.B. Ong, R.K. Dongworth, H.A. Cabrera-Fuentes, D.J. Hausenloy // Br. J. Pharmacol. - 2015. - Vol. 172, № 8. - P. 2074-2084.

153. O'Rourke, B. Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in cardioprotection / B. O'Rourke // Circ. Res. - 2004. - Vol. 94, № 4. - P. 420-432.

154. Paillard, M. Postconditioning inhibits mPTP opening independent of oxidative phosphorylation and membrane potential / M. Paillard, L. Gomez, L. Augeul, J. Loufouat, E.J. Lesnefsky, M. Ovize // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2009. - Vol. 46, № 6. -P. 902-909.

155. Pasdois, P. The role of oxidized cytochrome c in regulating mitochondrial reactive oxygen species production and its perturbation in ischaemia / P. Pasdois, J. E. Parker,

E. J. Griffiths, A. P. Halestrap // Biochem. J. - 2011. - Vol. 436, № 2. - P. 493-505.

156. Peart, J.N. Opioid-induced preconditioning: recent advances and future perspectives / J.N. Peart, E.R. Gross, G.J. Gross // Vascul. Pharmacol. - 2005. - Vol. 42, № 5-6. - P. 211-218.

157. Penna, C. Mitochondrial pathways, permeability transition pore, and redox signaling in cardioprotection: therapeutic implications / C. Penna, M.G. Perrelli, P. Pagliaro // Antioxid. Redox Signal. - 2013. - Vol. 18, № 5. - P. 556-599.

158. Petrosillo, G. Protective effect of melatonin against mitochondrial dysfunction associated with cardiac ischemia-reperfusion: role of cardiolipin / G. Petrosillo, N. Di Venosa, M. Pistolese, G. Casanova, E. Tiravanti, G. Colantuono, A. Federici, G. Paradies, F. Ruggiero // FASEB J. - 2006. - Vol. 20, № 2. - P. 269-276.

159. Portoghese, P.S. A highly selective delta 1-opioid receptor antagonist: 7-benzylidenenaltrexone / P.S. Portoghese, M. Sultana, H. Nagase, A.E. Takemori // Eur. J. Pharmacol. - 1992. - Vol. 218, № 1. - P. 195-196.

160. Poupa, O. Acclimatization to simulated high altitude and acute cardiac necrosis / O. Poupa, K. Krofta, J. Prochazka, Z. Turek // Federation Proc. - 1966. - Vol.25, № 4. - P. 1243-1246.

161. Robergs, R.A. Biochemistry of exerciseinduced metabolic acidosis / R.A. Robergs,

F. Ghiasvand, D. Parker // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2004. -Vol. 287, № 3. - P. R502-R516.

162. Rockenfeller, P. Fatty acids trigger mitochondrion-dependent necrosis / P. Rockenfeller, J. Ring, V. Muschett, A. Beranek, S. Buettner, D. Carmona-Gutierrez, T. Eisenberg, C. Khoury, G. Rechberger, S.D. Kohlwein, G. Kroemer, F. Madeo // Cell Cycle. - 2010. - Vol. 9, № 14. - P. 2836-2842.

163. Ruiz-Meana, M. The role of mitochondrial permeability transition in reperfusion-induced cardiomyocyte death depends on the duration of ischemia / M. Ruiz-Meana, J. Inserte, C. Fernandez-Sanz, V. Hernando, E. Miro-Casas, I. Barba, D. Garcia-Dorado // Basic Res. Cardiol.-2011.-Vol.106, № 6. -P. 1259-1268.

164. Saito, I. Disruption of group IVA cytosolic phospholipase A(2) attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury partly through inhibition of TNF-a-mediated pathway / Y. Saito, K. Watanabe, D. Fujioka, T. Nakamura, J.E. Obata, K. Kawabata, Y. Watanabe, H. Mishina, S. Tamaru, Y. Kita, T. Shimizu, K. Kugiyama // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. - Vol. 302, № 10. - P. H2018-H2030.

165. Sanchez-Blazquez, P. Stimulation of mu- and delta-opioid receptors enchances phosphoinositide metabolism in mouse spinal cord: evidence for subtypes of delta-receptors / P. Sanchez-Blazquez, M. Rodriguez-Diaz, M.T. Frejo, J. Garzon // Eur. J. Neurosci. - 1999. - Vol. 11, № 6. - P. 2059-2064.

166. Sanderson, T.H. Molecular mechanisms of ischemia-reperfusion injury in brain: pivotal role of the mitochondrial membrane potential in reactive oxygen species generation / T.H. Sanderson, C.A. Reynolds, R. Kumar, K. Przyklenk, M. Huttemann // Mol. Neurobiol. - 2013. - Vol. 47, № 1. - P. 9-23.

167. Scaduto, R.C. Jr. Measurement of mitochondrial membrane potential using fluorescent rhodamine derivatives / R.C. Jr. Scaduto, L.W. Grotyohann // Biophys. J. - 1999. - Vol. 76, № 1 (Pt. 1). - P. 469-477.

168. Schiller, P.W. TIPP[psi]: a highly potent and stable pseudopeptide delta opioid receptor antagonist with extraordinary delta selectivity / P.W. Schiller, G. Weltrowska, T.M. Nguyen, B.C. Wilkes, N.N. Chung, C. Lemieux // J. Med. Chem. -1993. - Vol. 36, № 21. - P. 3182-3187.

169. Schultz, J.E. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart / J.E. Schultz, A.K. Hsu, G.J. Gross // Circ. Res. - 1996. - Vol. 78, № 6. - P. 1100-1104.

170. Schultz, J.J. Ischemic preconditioning and morphine-induced cardioprotection involve the delta (delta)-opioid receptor in the intact rat heart / J.J. Schultz, A.K. Hsu, G.J. Gross // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1997. - Vol. 29, № 8. - P. 2187-2195.

171. Seidlmayer, L.K. Distinct mPTP activation mechanisms in ischaemia-reperfusion: contributions of Ca2+, ROS, pH, and inorganic polyphosphate / L.K. Seidlmayer, V.V. Juettner, S. Kettlewell, E.V. Pavlov, L.A. Blatter, E.N. Dedkova // Cardiovasc. Res. - 2015. - Vol. 106, № 2. - P. 237-248.

172. Sigg, D.C. Role of delta-opioid agonists on infarct size reduction in swine / D.C. Sigg, J.A. Jr. Coles, P.R. Oeltgen, P.A. Laizzo // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 282, № 6. - P. H1953-H1960.

173. Singh, I.N. Time course of post-traumatic mitochondrial oxidative damage and dysfunction in a mouse model of focal traumatic brain injury: implications for neuroprotective therapy / I.N. Singh, P.G. Sullivan, Y. Deng, L.H. Mbye, E.D. Hall // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2006. - Vol. 26, № 11. - P. 1407-1418.

174. Strehler, B. L. Adenosine-5'-triphosphate and Creatine Phosphate: Determination with Luciferase / B. L. Strehler // Methods of Enzymatic Analysis. - 2nd Ed. - Vol. 4, Bergmeyer, H. U. (Ed.). - Academic Press, New York. - 1974. - P. 2112-2115.

175. Tajima, M. Acute ischemic preconditioning and chronic hypoxia independently increase myocardial tolerance to ischemia / M. Tajima, D. Katajose, M. Bessho, S. Isoyama // Cardiovasc. Res. - 1994. - Vol. 28, № 3. - P.312-319.

176. Takagi, H. The role of autophagy in mediating cell survival and death during ischemia and reperfusion in the heart / H. Takagi, Y. Matsui, J. Sadoshima // Antioxid. Redox Signal. - 2007. - Vol. 9, № 9. - P. 1373-1381.

177. Takasaki, Y. Met5-enkephalin protects isolated adult rabbit cardiomyocytes via 5-opioid receptors / Y. Takasaki, R.A. Wolff, G.L. Chien, D.M. van Winkle // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 277, № 6 (Pt. 2). - P. H2442-H2450.

178. Tanaka, K. Opioid-induced cardioprotection / K. Tanaka, J.R. Kersten, M.L. Riess // Curr. Pharm. Des. - 2014. - Vol. 20, № 36. - P. 5696-5705.

179. Tang, T. Opioids acting through delta receptors elicit a transient increase in the intracellular free calcium concentration in dorsal root ganglion-neuroblastoma hybrid ND8-47 cells / T. Tang, J.G. Kiang, B.M. Cox // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1994. -Vol. 270, № 1. - P. 40-6.

180. Vanden Hoek, T.L. Significant levels of oxidants are generated by isolated cardiomyocytes during ischemia prior to reperfusion / T.L. Vanden Hoek, C. Li, Z. Shao, P.T. Schumacker, L.B. Becker // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1997. - Vol. 29, № 9.

- P. 2571-2583.

181. Ventura, C. Opioid receptors in rat cardiac sarcolemma: effect of phenylephrine and isoproterenol / C. Ventura, L. Bastagli, P. Bernardi, C.M. Caldarera, C. Guarnieri // Biochim. Biophys. Acta. - 1989. - Vol. 987, № 1. - P. 69-74.

182. Viappiani, S. Activation and modulation of 72 kDa matrix metalloproteinase-2 by peroxynitrite and glutathione / S. Viappiani, A.C. Nicolescu, A. Holt, G. Sawicki, B.D. Crawford, H. Leon, T. van Mulligen, R. Schulz // Biochem. Pharmacol. - 2009.

- Vol. 77, № 5. - P. 826-834.

183. Vrbjar, N. Influence of global ischemia on the sarcolemmal ATPases in the rat heart / N. Vrbjar, A. Dzurba, A. Ziegelhoffer // Mol. Cell. Biochem. - 1995. - Vol. 147, № 1-2. - P. 99-103.

184. Wang, G.Y. Protein kinase C-epsilon is a trigger of delayed cardioprotection against myocardial ischemia of kappa-opioid receptor stimulation in rat ventricular myocytes / G.Y. Wang, J.J. Zhou, J. Shan, T.M. Wong // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2001. - Vol. 299, № 2. - P. 603-610.

185. Wang, Z.H. Mitochondrial energy metabolism plays a critical role in the cardioprotection afforded by intermittent hypobaric hypoxia / Z.H. Wang, X.L. Cai, L. Wu, Z. Yu, J.L. Liu, Z.N. Zhou, J. Liu, H.T. Yang // Exp. Physiol. - 2012. - Vol. 97, № 10. - P. 1105-1118.

186. Webster, K.A. Mitochondrial membrane permeabilization and cell death during myocardial infarction: roles of calcium and reactive oxygen species / K.A. Webster // Future Cardiol. - 2012. - Vol. 8, № 6. - P. 863-884.

187. Wei, M.C. Proapoptotic BAX and BAK: a requisite gateway to mitochondrial dysfunction and death / M.C. Wei, W.X. Zong, E.H. Cheng, T. Lindsten, V. Panoutsakopoulou, A.J. Ross, K.A. Roth, G.R. MacGregor, C.B. Thompson, S.J. Korsmeyer // Science. - 2001. - Vol. 292, № 5517. - P. 727-730.

188. Whayne, T.F. Jr. Cardiovascular medicine at high altitude / T.F. Jr. Whayne // Angiology. - 2014. - Vol. 65, № 6. - P. 459-472.

189. Wong, G.T. Cardioprotection from remote preconditioning involves spinal opioid receptor activation / G.T. Wong, Y. Lu, B. Mei, Z. Xia, M.G. Irwin // Life Sci. -2012. - Vol. 91, № 17-18. - P. 860-865.

190. Woodman, O.L. The cardioprotectant 3', 4'-dihydroxyflavonol inhibits opening of the mitochondrial permeability transition pore after myocardial ischemia and reperfusion in rats / O.L. Woodman, R. Long, S. Pons, N. Eychenne, A. Berdeaux, D. Morin // Pharmacol. Res. - 2014. - Vol. 81. - P. 26-33.

191. Wu, J. Chronic intermittent hypoxia decreases pain sensitivity and increases the expression of HIF1a and opioid receptors in experimental rats / J. Wu, P. Li, X. Wu, W. Chen // Sleep Breath. - 2015. - Vol. 19, № 2. - P. 561-568.

192. Wu, S. Role of opioid receptors in cardioprotection of cold-restraint stress and morphine / S. Wu, M.C. Wong, M. Chen, C.H. Cho, T.M. Wong // J. Biomed. Sci. -2004. - Vol. 11, № 6. - P. 726-731.

193. Yaniv, G. Hypoxia predisposes neonatal rat ventricular myocytes to apoptosis induced by activation of the Fas (CD95/Apo-1) receptor: Fas activation and apoptosis in hypoxic myocytes / G. Yaniv, M. Shilkrut, R. Lotan, G. Berke, S. Larisch, O. Binah // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 54, № 3. - P. 611-623.

194. Yang, L. Mitochondrial oscillations and waves in cardiac myocytes: insights from computational models / L. Yang, P. Korge, J.N. Weiss, Z. Qu // Biophys. J. - 2010. -Vol. 98, № 8. - P. 1428-1438.

195. Yellon, D.M. Reperfusion injury revisited: is there a role for growth factor signaling in limiting lethal reperfusion injury? / D.M. Yellon, G.F. Baxter // Trends Cardiovasc. Med. - 1999. - Vol. 9, № 8. - P. 245-249.

196. Yellon, D.M. Myocardial reperfusion injury / D.M. Yellon, D.J. Hausenloy // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, № 11. - P. 1121-1135.

197. Zatta, A.J. Evidence that cardioprotection by postconditioning involves preservation of myocardial opioid content and selective opioid receptor activation / A.J. Zatta, H. Kin, D. Yoshishige, R. Jiang, N. Wang, J.D. Reeves, J. Mykytenko,

R.A. Guyton, Z.Q. Zhao, J.L. Caffrey, J. Vinten-Johansen // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 294, № 3. - P. H1444-H1451.

198. Zhang, J.Y. Different roles for contracture and calpain in calcium paradox-induced heart injury / J.Y. Zhang, W. Tong, F. Wu, S.H. Bi, M. Xu, Z.X. Jin, Y. Yang, X.F. Jiang, J.J. Zhou // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 12. - P. e52270.

199. Zhou, L. Dynamics and structure of the Bax-Bak complex responsible for releasing mitochondrial proteins during apoptosis / L. Zhou, D.C. Chang // J. Cell. Sci. - 2008. - Vol. 121 (Pt. 13). - P. 2186-2196.

200. Zhu, W.Z. Intermittent high altitude hypoxia inhibits opening of mitochondrial permeability transition pores against reperfusion injury / W.Z. Zhu, Y. Xie, L. Chen, H.T. Yang, Z.N. Zhou // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2006. - Vol. 40, № 1. - P. 96-106.

201. Zimlichman, R. Expression of opioid receptors during heart ontogeny in normotensive and hypertensive rats / R. Zimlichman, D. Gefel, H. Eliahou, Z. Matas, B. Rosen, S. Gass, C. Ela, Y. Eilam, Z. Vogel, J. Barg // Circulation. - 1996. - Vol. 93, № 5. - P. 1020-1025.

202. Zungu, M. Genomic modulation of mitochondrial respiratory genes in the hypertrophied heart reflects adaptive changes in mitochondrial and contractile function / M. Zungu, M.P. Alcolea, F.J. Garcia-Palmer, M.E. Young, M.F. Essop // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293, № 5. - P. H2819-H2825.