Механизмы снижения кардиопротекторной эффективности адаптации к хронической непрерывной гипоксии при экспериментальном метаболическом синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Деркачев Иван Андреевич

• Деркачев Иван Андреевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Деркачев Иван Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез ишемических и реперфузионных повреждений сердца

1.2 Метаболический синдром

1.3 Влияние метаболического синдрома на состояние сердечно-сосудистой системы

1.3.1 Гипергликемия

1.3.2 Артериальная гипертензия

1.3.3 Нарушение липидного обмена

1.3.4 Микроваскулярная дисфункция

1.3.5 Гемодинамические эффекты компонентов метаболического синдрома

1.4 Влияние метаболического синдрома на метаболизм миокарда

1.5 Адаптивный феномен хронической непрерывной гипоксии

1.6 Особенности адаптивного метаболизма сердца при хронической гипоксии

1.7 Роль опиоидной системы и системы апелина в реализации кардиопротекторного эффекта адаптации к хронической непрерывной гипоксии

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Протокол адаптации к ХНГ

2.3 Измерение артериального давления

2.4 Проведение глюкозотолерантного теста

2.5 Моделирование коронароокклюзии/реперфузии и оценка размеров инфаркта миокарда

2.6 Введение фармакологических агентов

2.7 Определение биохимических параметров в сыворотке крови

2.8 Определение уровня опиоидных пептидов в плазме крови

2.9 Определение количества белка iNOS, опиоидных пептидов, опиоидных рецепторов, активности ПКС в ткани миокарда

2.10 Оценка сократительной функции сердца

2.11 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Изменение морфометрических показателей и артериального давления при адаптации к хронической непрерывной гипоксии, экспериментальном метаболическом синдроме и их сочетанном воздействии

3.2 Изменение биохимических показателей при адаптации к хронической непрерывной гипоксии, экспериментальном метаболическом синдроме и их сочетанном воздействии

3.3 Эффективность инфаркт-лимитирующего действия адаптации к хронической непрерывной гипоксии при экспериментальном метаболическом синдроме

3.4 Сократительная функции сердца крыс при адаптации к хронической непрерывной гипоксии, экспериментальном метаболическом синдроме и их сочетанном воздействии

3.5 Изменение содержания опиоидных рецепторов в ткани сердца при адаптации к хронической непрерывной гипоксии, экспериментальном метаболическом синдроме и их сочетанном воздействии

3.6 Изменение уровня опиоидных пептидов в плазме крови при адаптации к хронической непрерывной гипоксии, экспериментальном метаболическом синдроме и их сочетанном воздействии

3.7 Изменение уровня опиоидных пептидов в ткани сердца при адаптации к хронической непрерывной гипоксии, экспериментальном метаболическом синдроме и их сочетанном воздействии

3.8 Роль опиоидных пептидов в снижении эффективности инфракт-лимитирующего действия хронической непрерывной гипоксии у крыс при экспериментальном метаболическом синдроме

3.9 Взаимосвязь изменения содержания опиоидных пептидов с параметрами сократимости сердца

3.10 Роль 1КОБ, ПКС в снижении эффективности кардиопротекторного эффекта хронической непрерывной гипоксии у крыс при адаптации к хронической непрерывной гипоксии, экспериментальном метаболическом синдроме и их сочетанном воздействии

3.11 Роль апелина-13 в снижении эффективности кардиопротекторного эффекта хронической непрерывной гипоксии у крыс при адаптации к хронической непрерывной гипоксии, экспериментальном метаболическом синдроме и их сочетанном воздействии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы снижения кардиопротекторной эффективности адаптации к хронической непрерывной гипоксии при экспериментальном метаболическом синдроме»

Актуальность темы исследования

В настоящее время, несмотря на успехи современной кардиологии, смертность от острого инфаркта миокарда (ОИМ) в мире остается высокой [47; 222; 256]. В России летальность составляет 6% для кардиологических клиник [18]. У пациентов с ОИМ и кардиогенным шоком летальность равна 70% [202]. В связи с этим во всем мире не прекращаются исследования, направленные на разработку новых способов кардиопротекции и создание новых лекарственных препаратов для защиты миокарда при ишемии/реперфузии (И/Р).

Одним из перспективных направлений изучения механизмов защиты сердца является феномен адаптации к хронической непрерывной гипоксии (ХНГ). Изучение молекулярных механизмов кардиопротекторного эффекта адаптации к гипоксии имеет перспективы для создания принципиально новых препаратов для профилактики острого инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти. Однако при трансляции результатов экспериментальных исследований в клиническую практику возникает проблема наличия у пациентов сопутствующих заболеваний, как, например, ожирения, артериальной гипертензии, нарушений углеводного и липидного обменов, которые в совокупности принято обозначать термином «метаболический синдром» (МС). Данные литературы свидетельствуют о снижении эффективности таких адаптационных феноменов, как ишемическое прекондиционирование [120; 238] или адаптация к хронической прерывистой гипоксии [243] у животных с метаболическими нарушениями. В связи с этим, актуально исследование эффективности кардиопротекторного действия ХНГ у животных с экспериментальным МС.

Механизмы нарушения кардиопротекторного эффекта адаптации к ХНГ при МС не изучены. Предполагается, что важную роль в этом негативном эффекте МС играют изменения сарколеммальных (саркКАТФ), митохондриальных АТФ-чувствительных К+-каналов (митоКАТФ) и митохондриальной поры переменной

проницаемости (mitochondrial permeability transition pore, mPTP) [243]. Сообщают о снижении эффективности адаптивного феномена ишемического прекондиционирования сердца под действием свободных жирных кислот [120]. Имеются данные о снижении при МС выработки энкефалинов и нарушении активации связанных с опиоидными рецепторами киназных каскадов кардиомиоцитов при адаптации к физическим нагрузкам у крыс [6]. Возможно, что МС оказывает аналогичный негативный эффект при адаптации к ХНГ.

Известно, что апелины, из которых апелин-13 проявляет наибольшую биологическую активность, оказывают кардиопротекторный эффект [181; 184]. Так, апелин-13 проявляет антиапоптотические свойства при И/Р сердца, а также стимулирует аутофагию [181; 184]. Кардиопротекторное действие апелинов сопровождается повышением стабильности mPTP, активацией протеинкиназы С (ПКС), фосфоинозитид-3-киназы (phosphoinositide 3-kinases, PB-киназы), Akt киназы, киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (extracellular signalregulated kinase, ERK1/2), NO-синтазы [181; 184]. Однако, оставалась неизученной роль апелина-13 в кардиопротекторном эффекте адаптации к ХНГ при метаболическом синдроме и без него.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день известно, что адаптация к ХНГ оказывает выраженный инфаркт-лимитирующий эффект [229], который сохраняется в течение пяти недель после прекращения хронической гипоксии [159; 229]. Показано, что инфаркт-лимитирующий эффект ХНГ опосредуется через активацию опиоидных рецепторов и связанного с ними внутриклеточного сигналинга - ПКС, индуцибельной NO-синтазы (iNOS), открытие митоКАТФ-канала, увеличение устойчивости митохондрий к перегрузке кальция [5; 229]. Имеются данные о снижении эффективности ишемического прекондиционирования [120; 238], адаптации к хронической прерывистой гипоксии [243] у животных с метаболическими нарушениями. Однако в проанализированной научной литературе не было выявлено исследований,

направленных на изучение влияния отдельных компонентов МС или их совокупности на формирование кардиопротекторного эффекта адаптации к ХНГ.

Цель исследования

Изучить механизмы влияния экспериментального метаболического синдрома на выраженность кардиопротекторного действия адаптации к хронической непрерывной гипоксии - инфаркт-лимитирующий эффект и сократительную способность миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние адаптации крыс к хронической непрерывной гипоксии на параметры углеводного и липидного метаболизма, содержание апелина-13.

2. Оценить эффективность адаптации к хронической гипоксии в отношении устойчивости сердца к ишемии и реперфузии у крыс с экспериментальным метаболическим синдромом.

3. Исследовать изменение сократительной функции сердца при адаптации крыс к хронической непрерывной гипоксии, экспериментальном метаболическом синдроме и их сочетанном воздействии.

4. Изучить влияние адаптации к хронической непрерывной гипоксии на экспрессию опиоидных рецепторов в миокарде крыс.

5. Изучить зависимость снижения эффективности кардиопротекторного действия адаптации к гипоксии у крыс с экспериментальным метаболическим синдромом от уровня опиоидов в крови и ткани миокарда и апелина-13 в сыворотке крови, а также от изменения активности протеинкиназы С и содержания индуцибельной КО-синтазы в ткани миокарда.

6. Изучить роль апелиновых рецепторов в формировании инфаркт-лимитирующего эффекта адаптации к хронической непрерывной гипоксии при экспериментальном метаболическом синдроме и без него.

Научная новизна

Впервые установлена роль апелина-13 в реализации кардиопротекторного эффекта адаптации к хронической непрерывной гипоксии. Впервые показана роль нарушений липидного и углеводного обменов, изменений опиоидной системы,

системы апелина, протеинкиназы С и индуцибельной NO-синтазы в реализации инфаркт-лимитирующего эффекта хронической непрерывной гипоксии при метаболическом синдроме. Впервые показано влияние метаболического синдрома при адаптации к хронической непрерывной гипоксии на сократимость и насосную функцию сердца.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты имеют фундаментальное значение и расширяют представления о патофизиологических процессах, лежащих в основе снижения эффективности кардиопротекторного действия адаптации к ХНГ при МС. На основании полученных результатов определены ключевые факторы, участвующие в снижении эффективности данного адаптивного феномена. Исследование позволяет лучше понять физиологические адаптационные механизмы при хронической непрерывной гипоксии, включая изменение экспрессии опиоидных рецепторов, уровня опиоидных пептидов и состояния липидного и углеводного обменов. Эти данные могут быть использованы в прикладных исследованиях для создания принципиально новых фармакологических препаратов, обладающих кардиопротекторным действием.

Методология и методы исследования

Для решения поставленных задач применялись системный и комплексный подходы. Эксперименты проводились на крысах Вистар (виварий НИИ кардиологии Томского НИМЦ). В качестве основных естественнонаучных методов исследования применялись эксперимент, измерение, сравнение.

В процессе выполнения исследовательской работы были использованы следующие методы: моделирование экспериментального метаболического синдрома, моделирование ишемии/реперфузии сердца in vivo, определение размера инфаркта миокарда, морфометрических параметров, биохимических показателей крови, а также показателей сократимости сердца. Для оценки роли изменений в опиоидной системе и системе апелина при экспериментальном метаболическом синдроме, адаптации к хронической непрерывной гипоксии и их сочетанном воздействии производили измерение содержания опиоидных

пептидов в плазме крови и в миокарде, а также апелина-13 в сыворотке крови. Помимо этого, для оценки роли опиоидных рецепторов и индуцибельной N0-синтазы определяли их содержание в миокарде; для оценки роли сигналинга протеинкиназы С определяли активность этого фермента в миокарде. Для оценки роли апелиновых рецепторов применяли антагонист данных рецепторов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изменения в опиоидной системе являются одним из механизмов инфаркт-лимитирующего и положительного инотропного эффектов адаптации к хронической непрерывной гипоксии. При метаболическом синдроме снижается эффективность кардиопротекторного действия адаптации к хронической непрерывной гипоксии, что связано с уменьшением уровня опиоидных пептидов.

2. Апелиновые рецепторы играют важную роль в реализации инфаркт-лимитирующего действия адаптации к хронической непрерывной гипоксии у крыс без метаболического синдрома и не участвуют в кардиопротекторном эффекте адаптации к гипоксии у животных с метаболическим синдромом.

3. Снижение эффективности кардиопротекторного действия адаптации к гипоксии у крыс с экспериментальным метаболическим синдромом не связано со снижением активности протеинкиназы С и индуцибельной N0-синтазы в миокарде.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в ходе исследования результатов обеспечивается достаточным количеством полученного экспериментального материала, применением высокоинформативных методик, использование современного оборудования и выбором подходящих методов статистической обработки данных.

Результаты, полученные в процессе выполнения диссертации, были доложены и обсуждены на межрегиональной междисциплинарной научно-практической конференции "Современные подходы к профилактике сердечнососудистых заболеваний" (Новосибирск, 2022 г.); Всероссийском научно-

образовательном форуме с международным участием «Кардиология XXI века: альянсы и потенциал» (Томск, 2023 г.); Всероссийском научно-образовательном форуме с международным участием «Кардиология XXI века: альянсы и потенциал» (Томск, 2024 г.)

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 10 научных работ, в том числе 6 статей в рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, из них 3 статьи в журналах, входящих в международные базы данных и системы цитирования Web of Science и Scopus, 2 статьи в журналах, входящих в международную базу данных и систему цитирования Scopus; 4 тезиса в материалах российских и международных конференций и форумов.

Личный вклад автора

Личное участие автора заключалось в планировании исследования, изучении и анализе литературы по теме диссертации, постановке цели и задач; проведении экспериментальных исследований на крысах Вистар с использованием моделей коронароокклюзии/реперфузии, адаптации к хронической непрерывной гипоксии, метаболического синдрома; анализе и обобщении полученных результатов; формулировке научных положений и выводов по диссертации; апробации результатов исследования, подготовке тезисов и научных статей по материалам выполненной работы.

Работа проводилась при поддержке следующих грантов:

Грант РНФ № 22-15-00048 «Сопоставление молекулярных механизмов кардиопротекторного эффекта адаптации к непрерывной нормобарической гипоксии у здоровых животных и крыс с метаболическим синдромом: поиск новых молекулярных мишеней для повышения толерантности сердца к ишемии-реперфузии» (2022-2024 г.).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста. В структуре диссертации выделены введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключение, выводы, список литературы, который включает 257 источников. Работа содержит 5 таблиц, 14 рисунков.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Патогенез ишемических и реперфузионных повреждений сердца

Ишемия миокарда представляет собой состояние недостаточной перфузии коронарных артерий кровью, что приводит к дисбалансу между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой [59]. Потребность миокарда в кислороде — это количество кислорода, необходимое сердцу для его нормального функционирования, а снабжение миокарда кислородом — это количество кислорода, поступающего к сердцу из оксигенированной крови [195]. В нормальных физиологических условиях снабжение миокарда кислородом не превышает его потребность миокарда [195]. Однако ишемию миокарда можно рассматривать не только как несоответствие между доставкой и потребностью миокарда в кислороде и метаболических субстратах, но и как абсолютное снижение коронарного кровотока [84; 85]. Потребность миокарда в кислороде -это показатель, который измерить напрямую не представляется возможным, однако он находит отражение в потреблении кислорода миокардом (myocardial oxygen consumption, MVO2). Основными факторами, влияющими на MVO2, являются масса миокарда, частота сердечных сокращений, сила сокращения миокарда, артериальное давление (АД) [93; 131; 231]. MV O2 в значительной мере зависит от сократительной функции миокарда и оценка MVO2 производится на основе общих гемодинамических измерений, а не на основе гемодинамики областей миокарда с гипоперфузией [93]. Степень оксигенации миокарда измеряется как произведение коронарного кровотока на содержание кислорода в артериальной крови, и такие измерения могут быть проведены как для всего сердца в целом, так и для отдельных региональных сегментов миокарда. Измерения снабжения кислородом и MVO2 показали, что нормальный региональный кровоток миокарда в состоянии покоя составляет примерно 8-10 мкл/г на одно сокращение сердца [84]. Следовательно, ишемию миокарда можно

определить как снижение коронарного кровотока до уровня ниже этого уровня, что может пагубно влиять на функциональность сердечной мышцы и морфологическую структуру миокарда [84].

Ишемия миокарда является основным патогенетическим механизмом сердечной дисфункции в различных клинических условиях [21; 25; 81; 213]. Ишемическое повреждение миокарда в ответ на нарушение коронарного кровотока проявляется прогрессирующим изменением функции, метаболизма и структуры пораженного миокарда [257]. Острый инфаркт миокарда (ОИМ) развивается, когда необратимое ишемическое повреждение приводит к некрозу миокарда [225]. Реперфузия останавливает развитие ишемического повреждения миокарда и оказывает протекторное действие за счет восстановления кровотока, однако восстановление кровоснабжения парадоксальным образом приводит к гибели клеток в потенциально жизнеспособном миокарде, т.е. к реперфузионному повреждению [137; 201].

Ишемическое повреждение миокарда проявляется прогрессирующими изменениями метаболизма высокоэнергетических фосфатов и нарушением электролитного гомеостаза [81; 248]. После начала ишемии доступный для кардиомиоцитов кислород достаточно быстро заканчивается, что приводит к нарушению митохондриального дыхания и снижению синтеза аденозинтрифосфата (АТФ). В этих условиях кардиомиоциты быстро теряют сократительную активность [220]. Для обеспечения клеток энергией активируется анаэробный метаболизм, что приводит к выработке небольшого количества АТФ [226]. Однако при анаэробном дыхании происходит продукция лактата и ионов водорода, что приводит к снижению внутриклеточного рН [40]. Наблюдается утечка ионов калия из клетки [66]. Важно отметить, что анаэробный метаболизм не способен обеспечить выработку достаточного количество АТФ для поддержания сарколеммальных ионных градиентов и электрохимического потенциала внутренней митохондриальной мембраны (Д^т). Более того, АТФ дополнительно расходуется под действием F0F1-АТФазы, работающей в обратном направлении, для сохранения Д^т [43]. Снижение синтеза АТФ

приводит к инактивации ионных насосов в сарколемме, в том числе №+/£+-АТФазы. Это приводит к дальнейшему снижению содержания К+ в цитоплазме и накоплению №+ , О- и воды в клетке, что ведет к набуханию клеток и онкозу.

Происходит увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ за счет обратного

+ 2~ь

обмена № и Са . Изменения сократительных белков актомиозинового комплекса приводят к снижению их чувствительности к Са2+ и нарушению сокращения, хотя уровень цитозольного

Са2+

повышается [24]. Повышенный уровень Са2+ приводит к активации протеаз и фосфолипаз, которые разрушают белки цитоскелета и мембранные фосфолипиды [46]. Таким образом, прогрессирование клеточного повреждения связано с тремя стадиями мембранных нарушений: первая стадия - нарушение функционирования мембранных насосов и каналов, приводящее к начальным ионным изменениям и набуханию клеток; вторая стадия — увеличение проницаемости фосфолипидного бислоя, приводящее к дальнейшему накоплению ионов кальция в саркоплазме; третья стадия - разрушение мембран и нарушение целостности плазматической мембраны. Повреждение клеток на конечной стадии также связано с открытием mPTP с полной потерей митохондриальной функции [43].

Описанная выше последовательность изменений характерна для онкоза как начального варианта повреждения кардиомиоцитов с вероятным переходом в некроптоз, пироптоз, некроз [41; 43; 138; 158; 183]. Кардиомиоциты имеют минимальную экспрессию большинства белков, необходимых для апоптотической программы гибели клетки, которая является энергозатратным процессом [43]. Нокаут и сверхэкспрессия каспаз путем генетических манипуляций у мышей показали минимальное их влияние на развитие ишемического повреждения миокарда и размер инфаркта [43]. В миокарде с острой ишемией кардиомиоциты проявляют преимущественно признаки онкотического некроза [41]. В совокупности эти данные доказывают, что онкоз является основным начальным типом повреждения кардиомиоцитов, инициирующим путь к некрозу во время развивающегося ОИМ.

Традиционно инфаркт миокарда рассматривается как проявление некроза кардиомиоцитов - формы гибели клеток, при которой наблюдается нарушение функций митохондрий, их гибель, а также разрыв клеточной мембраны [43; 146]. Механизмами, способствующими некрозу кардиомиоцитов при ишемии, являются, как упоминалось выше, нарушение работы ионных насосов, ацидоз и Са2+ перегрузка [43]. Повышенный цитозольный уровень

Са2+

активирует

фосфолипазы, а повышенное образование активных форм кислорода (АФК) митохондриями индуцирует окислительное повреждение белков, липидов и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) [46]. Во время ранней реперфузии, когда синтез АТФ восстанавливается, сокращение миофибрилл становится чрезмерным и нескоординированным из-за нарушения баланса Са2+ между саркоплазматическим ретикулумом и цитозолем [13]. Реперфузия связана с еще более интенсивным образованием АФК, чем наблюдалось при ишемии [8; 79; 135] и повышенной протеолитической активностью кальпаинов [109; 124], которые разрушают в том числе белки цитоскелета и сарколеммы.

Реперфузия обеспечивает поступление кислорода и субстратов в ишемизированную ткань для синтеза АТФ, обеспечивая нормализацию рН и удаление продуктов катаболизма [106]. Эти факторы имеют первостепенное значение для выживания ткани миокарда, однако эти же факторы могут парадоксальным образом усугублять повреждение клеток, определяя переход от обратимого повреждения к необратимому [106]. Реперфузия вызывает быструю нормализацию внеклеточного рН, что определяет образование сильного градиента Н+ на уровне сарколеммы. Основным результатом является дальнейший массивный поток №+ внутрь клетки, обеспечивающий выход накопившихся Н+ через №+/Н+ обменник [241]. Увеличение концентрации №+ внутри клетки активирует натрий-кальциевый обменник плазмолеммы, который экспортирует ионы № и импортирует ионы Са [137; 221; 223]. Для восстановления физиологического уровня Са требуется определённое время, которого достаточно, чтобы активировать кальций-зависимые липазы и протеазы, а также вызвать контрактуру кардиомиоцитов и открытие тРТР [71]. Несмотря на то, что

точный структурный состав mPTP еще не полностью выяснен, предполагается, что важную структурную роль играют транспортер аденозиновых нуклеотидов (adenine nucleotide translocase, ANT) [23; 236] и Е0Б1-АТФаза [164; 175]. Потенциал-зависимый анион-селективный канал (voltage-dependent anion-selective channel, VDAC) [246], гексокиназа [57], регулятор апоптоза белок Bcl-2 [99; 161], гомологичный антагонист-киллер Bcl-2 (белок Bak), Вс1-2-ассоциированный X (Bax) [57], Bcl-xL белок [161], циклофилин D [236], бензодиазепиновый рецептор [175], Akt киназа, киназа гликогенсинтазы 3р (glycogen synthase kinase-3p, GSK3-Р) [233], протеинкиназы Cs (ПКСе) [130] и АТФ-чувствительные К+ каналы (КАТФ-каналы) [15] также играют важную регуляторную роль в открытии mPTP. Временное открытие mPTP в режиме низкой проводимости (< 300 кДа) является физиологическим и обеспечивает отток кальция, передачу окислительно-восстановительных сигналов и функционирование кардиомиоцитов. Однако состояние длительного открытия и/или состояние высокой проводимости приводит к негативным эффектам, например, таким как деполяризация митохондрий, их набухание, высвобождение цитохрома C и Ca2+, которые запускают внутренний путь апоптоза и некроза [103; 211].

1.2 Метаболический синдром

Впервые термин «метаболический синдром» был предложен M. Hanefeld и W. Leonardt в 1981 г. [78], однако основоположником этого термина считается G. Reaven, который ввел термин «синдром Х» в 1988 г. Он же первым представил гипотезу о том, что патогенетической основой всех патологических состояний, входящих в МС, является инсулинорезистентность (ИР) [192].

Частота встречаемости МС в настоящее время в развитых и развивающихся странах растет, что приводит к настоящей пандемии [4; 112]. Показано, что воздействие компонентов МС оказывает вредное воздействие на большинство систем и органов. Хорошо известна связь между компонентами МС и риском сердечно-сосудистых заболеваний [173; 212]. В частности, МС влияет на

сердечно-сосудистую систему, увеличивая риск сердчено-сосудистых заболеваний более чем в 2 раза [149].

На сегодняшний день принято считать, что компонентами МС являются ИР, абдоминальное ожирение, гипергликемия, дислипидемия, артериальная гипертензия [20]. При этом все компоненты МС, по мнению большинства исследователей, имеют общую патогенетическую основу - ИР. Именно ИР запускает всю цепь взаимосвязанных гормонально-метаболических нарушений и играет ключевую роль в формировании основных компонентов МС, причём, степень ее выраженности прямо пропорциональна числу факторов риска, а величина индекса HOMA-IR является надёжным предиктором МС [12; 255].

1.3 Влияние метаболического синдрома на состояние сердечно-сосудистой

системы

1.3.1 Гипергликемия

Известно, что гипергликемия негативно влияет на функцию кардиомиоцитов, а также снижает их выживаемость в условиях И/Р. Так, воздействие среды с высоким содержанием глюкозы усиливало гибель кардиомиоцитов как in vitro, так и in vivo на ишемических моделях [63; 134; 190; 240; 252]. Более низкие уровни АТФ, аденозинмонофосфата, фумарата, сукцината, аспартата и креатинина, в сочетании с повышенным содержанием аминокислот с разветвленной цепью в кардиомиоцитах, подвергшихся воздействию гипергликемии, способствуют их апоптозу [237; 254]. Помимо этого, возникающий окислительный стресс активирует апоптотический путь цитохром С-каспаза-3, что может объяснять более высокую скорость апоптоза в кардиомиоцитах, подвергнутых воздействию гипергликемии [27]. Показано также, что гипергликемия запускает зависимые от рианодиновых каналов 2 типа (ryanodine receptor-2, RyR2) изменения гомеостаза ионов кальция в митохондриях при И/Р сердца [58].

Известно, что сахарный диабет способствует развитию атеросклероза [61; 219]. Показано, что при ожирении гиперлептинемия может вызывать гипергликемию, которая, в свою очередь, провоцирует гиперхолестеринемию. Сохраняющаяся гиперхолестеринемия в течение длительного времени может привести к атеросклерозу [61]. Также важную роль играют процессы взаимодействия глюкозы с другими молекулами. Конечные продукты гликозилирования образуются в результате взаимодействия между белками, липидами или нуклеиновыми кислотами и глюкозой посредством химических процессов неферментативного гликирования и окисления [119]. Как правило, чем выше уровень глюкозы в крови, тем выше вероятность образования конечных продуктов гликозилирования [68]. Было показано, что продукты гликозилирования играют важную роль в регуляции воспаления, модификациях внеклеточного матрикса, модификации липопротеинов и клеточной пролиферации - всех процессах, вовлеченных в патофизиологию атеросклероза [245].

1.3.2 Артериальная гипертензия

При МС наблюдается повышение АД. Согласно рекомендациям ESC/ESH 2018, артериальная гипертензия (АГ) определяется как наличие повышенного систолического и/или диастолического АД (>140 и >90 мм рт. ст. соответственно) [239]. Недавнее исследование, проведенное в Италии, выявило, что распространенность АГ у пациентов с метаболическим синдромом достигает 26% [227]. Повышенные значения АД оказывают негативное воздействие на сердце. Окислительный стресс, нейрогормональная активация (т.е. активация системы ренин-ангиотензин и активация симпатической системы), активация провоспалительных цитокинов объясняют повышенный апоптоз кардиомиоцитов, наблюдаемый на моделях гипертензии [69]. При этом в различных моделях гипертензии на животных апоптоз кардиомиоцитов способствует переходу к выраженной дисфункции желудочков сердца [36; 111].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Деркачев Иван Андреевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанян, Н.А. Экология человека: словарь-справочник / Н.А. Агаджанян. - Москва: Крук, 1997. - 208 с.

2. Меерсон, Ф.3. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс-лимитирующие системы организма / Ф. 3. Меерсон. - Москва: Наука, 1986. -631 с.

3. Меерсон, Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон. -Москва: Наука, 1981. - 278 с.

4. Adil, S.O. Prevalence of Metabolic Syndrome among Apparently Healthy Adult Population in Pakistan: A Systematic Review and Meta-Analysis / S.O. Adil, M.A. Islam, K.I. Musa, K. Shafique // Healthcare. - 2023. - Vol. 11. - № 4. - P. 531.

5. Alanova, P. Myocardial ischemic tolerance in rats subjected to endurance exercise training during adaptation to chronic hypoxia / P. Alanova, A. Chytilova, J. Neckar, J. Hrdlicka, P. Micova, K. Holzerova, M. Hlavackova, K. Machackova, F. Papousek, J. Vasinova, D. Benak, O. Novakova, F. Kolar // Journal of applied physiology (Bethesda, Md.: 1985). - 2017. - Vol. 122. - № 6. - P. 1452-1461.

6. Alexandre-Santos, B. Exercise-induced cardiac opioid system activation attenuates apoptosis pathway in obese rats / B. Alexandre-Santos, M.V. Machado, A.C. Menezes, L.L. Velasco, V. Sepulveda-Fragoso, A.B. Vieira, J.P. Borges, E. Tibirifa, D.C. Magliano, A.C.L. da Nobrega, E.D.C. Frantz // Life sciences. - 2019. - Vol. 231. - P. 116542.

7. Alpert, M.A. Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of the clinical syndrome / M.A. Alpert // The American journal of the medical sciences. -2001. - Vol. 321. - № 4. - P. 225-236.

8. Andreadou, I. The role of mitochondrial reactive oxygen species, NO and H2S in ischaemia/reperfusion injury and cardioprotection / I. Andreadou, R. Schulz, A. Papapetropoulos, B. Turan, K. Ytrehus, P. Ferdinandy, A. Daiber, F. Di Lisa // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2020. - Vol. 24. - № 12. - P. 6510-6522.

9. Appenzeller, O. Wood. Peptides and exercise at high and low altitudes / O. Appenzeller, S.C. Wood // International journal of sports medicine. - 1992. - Vol. 13 № 1. - P. S135-40.

10. Athyros, V.G. Should adipokines be considered in the choice of the treatment of obesity-related health problems? / V.G. Athyros, K. Tziomalos, A. Karagiannis, P. Anagnostis, D.P. Mikhailidis // Current drug targets. - 2010. - Vol. 11. - № 1. - P. 122-135.

11. Avelar, E. Left ventricular hypertrophy in severe obesity: interactions among blood pressure, nocturnal hypoxemia, and body mass / E. Avelar, T. V Cloward, J.M. Walker, R.J. Farney, M. Strong, R.C. Pendleton, N. Segerson, T.D. Adams, R.E. Gress, S.C. Hunt, S.E. Litwin // Hypertension (Dallas, Tex. : 1979). - 2007. - Vol. 49. -№ 1. - P. 34-39.

12. Barton, J.C. Risk Factors for Insulin Resistance, Metabolic Syndrome, and Diabetes in 248 HFE C282Y Homozygotes Identified by Population Screening in the HEIRS Study / J.C. Barton, J.C. Barton, P.C. Adams, R.T. Acton // Metabolic syndrome and related disorders. - 2016. - Vol. 14. - № 2. - P. 94-101.

13. Barzyc, A. Reperfusion injury as a target for diminishing infarct size / A. Barzyc, W. Lysik, J. Slyk, M. Kuszewski, M. Zarçbinski, M. Wojciechowska, A. Cudnoch-Jçdrzej ewska // Medical Hypotheses. - 2020. - Vol. 137. - P. 109558.

14. Beckman, J.S. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly / J.S. Beckman, W.H. Koppenol // The American journal of physiology. -1996. - Vol. 271. - № 5. - P. C1424-1437.

15. Behera, R. Mechanistic correlation between mitochondrial permeability transition pores and mitochondrial ATP dependent potassium channels in ischemia reperfusion / R. Behera, V. Sharma, A.K. Grewal, A. Kumar, B. Arora, A. Najda, G.M. Albadrani, A.E. Altyar, M.M. Abdel-Daim, T.G. Singh // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 162. - P. 114599.

16. Belcheva, M.M. Mu and kappa opioid receptors activate ERK/MAPK via different protein kinase C isoforms and secondary messengers in astrocytes / M.M. Belcheva, A.L. Clark, P.D. Haas, J.S. Serna, J.W. Hahn, A. Kiss, C.J. Coscia // The

Journal of biological chemistry. - 2005. - Vol. 280. - № 30. - P. 27662-27669.

17. Berwick, Z.C. Heart of the matter: coronary dysfunction in metabolic syndrome / Z.C. Berwick, G.M. Dick, J.D. Tune // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2012. - Vol. 52. - № 4. - P. 848-856.

18. Bessonov, I.S. Influence of Total Ischemic Time on Clinical Outcomes in Patients with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction / I.S. Bessonov, V.A. Kuznetsov, E.A. Gorbatenko, A.O. Dyakova, S.S. Sapozhnikov // Kardiologiia. - 2021.

- Vol. 61. - № 2. - P. 40-46.

19. Borbouse, L. Contribution of BK(Ca) channels to local metabolic coronary vasodilation: Effects of metabolic syndrome / L. Borbouse, G.M. Dick, G.A. Payne, B.D. Payne, M.C. Svendsen, Z.P. Neeb, M. Alloosh, I.N. Bratz, M. Sturek, J.D. Tune // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. - 2010. - Vol. 298.

- № 3. - P. H966-973.

20. Bovolini, A. Metabolic Syndrome Pathophysiology and Predisposing Factors / A. Bovolini, J. Garcia, M.A. Andrade, J.A. Duarte // International journal of sports medicine. - 2021. - Vol. 42. - № 3. - P. 199-214.

21. Boyette, L.C. Physiology, Myocardial Oxygen Demand / L.C. Boyette, B. Manna. - Treasure Island (FL), 2024.

22. Brink, O.W. Increased myocardial methionine-enkephalin with reduced arterial oxygenation in congenital heart disease / O.W. Brink, A.D. Cochrane, F.L. Rosenfeldt, D.J. Penny, S. Pepe // Journal of paediatrics and child health. - 2014. - Vol. 50. - № 10. - P. E63-67.

23. Bround, M.J. ANT-dependent MPTP underlies necrotic myofiber death in muscular dystrophy / M.J. Bround, J.R. Havens, A.J. York, M.A. Sargent, J. Karch, J.D. Molkentin // Science advances. - 2023. - Vol. 9. - № 34. - P. eadi2767.

24. Buja, L.M. Pathobiology of Myocardial Ischemia and Reperfusion Injury: Models, Modes, Molecular Mechanisms, Modulation, and Clinical Applications / L.M. Buja // Cardiology in Review. - 2023. - Vol. 31. - № 5. - P. 252-264.

25. Buono, M.G. Ischemic Cardiomyopathy and Heart Failure After Acute Myocardial Infarction / M.G. Del Buono, F. Moroni, R.A. Montone, L. Azzalini, T.

Sanna, A. Abbate // Current cardiology reports. - 2022. - Vol. 24. - № 10. - P. 15051515.

26. Caffrey, J.L. Aging, Cardiac Proenkephalin mRNA and Enkephalin Peptides in the Fisher 344 Rat / J.L. Caffrey, M.O. Boluyt, A. Younes, B.A. Barron, L. O'Neill, M.T. Crow, E.G. Lakatta // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. -1994. - Vol. 26. - № 6. - P. 701-711.

27. Cai, L. Hyperglycemia-induced apoptosis in mouse myocardium: mitochondrial cytochrome C-mediated caspase-3 activation pathway / L. Cai, W. Li, G. Wang, L. Guo, Y. Jiang, Y.J. Kang // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - № 6. - P. 19381948.

28. Cai, Q. Morphine inhibits acid-sensing ion channel currents in rat dorsal root ganglion neurons / Q. Cai, C.-Y. Qiu, F. Qiu, T.-T. Liu, Z.-W. Qu, Y.-M. Liu, W.-P. Hu // Brain research. - 2014. - Vol. 1554. - P. 12-20.

29. Camors, E. CaMKII regulation of cardiac ryanodine receptors and inositol triphosphate receptors / E. Camors, H.H. Valdivia // Frontiers in pharmacology. - 2014.

- Vol. 5. - P. 101.

30. Carley, A.N. Mechanisms responsible for enhanced fatty acid utilization by perfused hearts from type 2 diabetic db/db mice / A.N. Carley, L.L. Atkinson, A. Bonen, M.-E. Harper, S. Kunnathu, G.D. Lopaschuk, D.L. Severson // Archives of physiology and biochemistry. - 2007. - Vol. 113. - № 2. - P. 65-75.

31. Carli, M.F. Coronary circulatory function in patients with the metabolic syndrome / M.F. Di Carli, D. Charytan, G.T. McMahon, P. Ganz, S. Dorbala, H.R. Schelbert // Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine. - 2011. - Vol. 52. - № 9. - P. 1369-1377.

32. Chang, K.J. Opioid peptides induce reduction of enkephalin receptors in cultured neuroblastoma cells / K.J. Chang, R.W. Eckel, S.G. Blanchard // Nature. -1982. - Vol. 296. - № 5856. - P. 446-448.

33. Che, T. Biased ligands at opioid receptors: Current status and future directions / T. Che, H. Dwivedi-Agnihotri, A.K. Shukla, B.L. Roth // Science signaling.

- 2021. - Vol. 14. - № 677. - P. eaav0320.

34. Chen, X. G protein coupled receptor kinase-2 upregulation causes K-opioid receptor desensitization in diabetic heart / X. Chen, S. Zhao, Y. Xia, Z. Xiong, Y. Li, L. Tao, F. Zhang, X. Wang // Biochemical and Biophysical Research Communications. -2017. - Vol. 482. - № 4. - P. 658-664.

35. Cheng, Z.J. Selective interference of beta-arrestin 1 with kappa and delta but not mu opioid receptor/G protein coupling / Z.J. Cheng, Q.M. Yu, Y.L. Wu, L. Ma, G. Pei // The Journal of biological chemistry. - 1998. - Vol. 273. - № 38. - P. 2432824333.

36. Condorelli, G. Increased cardiomyocyte apoptosis and changes in proapoptotic and antiapoptotic genes bax and bcl-2 during left ventricular adaptations to chronic pressure overload in the rat / G. Condorelli, C. Morisco, G. Stassi, A. Notte, F. Farina, G. Sgaramella, A. de Rienzo, R. Roncarati, B. Trimarco, G. Lembo // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - № 23. - P. 3071-3078.

37. Cong, X. Molecular insights into the biased signaling mechanism of the opioid receptor / X. Cong, D. Maurel, H. Demene, I. Vasiliauskaite-Brooks, J. Hagelberger, F. Peysson, J. Saint-Paul, J. Golebiowski, S. Granier, R. Sounier // Molecular cell. - 2021. - Vol. 81. - № 20. - P. 4165-4175.e6.

38. Coort, S.L.M. Cardiac substrate uptake and metabolism in obesity and type-2 diabetes: role of sarcolemmal substrate transporters / S.L.M. Coort, A. Bonen, G.J. van der Vusse, J.F.C. Glatz, J.J.F.P. Luiken // Molecular and cellular biochemistry. - 2007. - Vol. 299. - № 1-2. - P. 5-18.

39. Coort, S.L.M. Increased FAT (fatty acid translocase)/CD36-mediated long-chain fatty acid uptake in cardiac myocytes from obese Zucker rats / S.L.M. Coort, J.J.F.P. Luiken, G.J. van der Vusse, A. Bonen, J.F.C. Glatz // Biochemical Society transactions. - 2004. - Vol. 32. - № Pt 1. - P. 83-85.

40. Correia, M., Metabolic Determinants in Cardiomyocyte Function and Heart Regenerative Strategies / M. Correia, F. Santos, R. da Silva Ferreira, R. Ferreira, B. Bernardes de Jesus, S. Nobrega-Pereira // Metabolites. - 2022. - Vol. 12. - № 6. -P. 500.

41. Corsetti, G. Essential Amino Acids-Rich Diet Increases Cardiomyocytes

Protection in Doxorubicin-Treated Mice / G. Corsetti, C. Romano, E. Pasini, T. Scarabelli, C. Chen-Scarabelli, F.S. Dioguardi // Nutrients. - 2023. - Vol. 15. - № 10. -P. 2287.

42. Costantino, S. Obesity-induced activation of JunD promotes myocardial lipid accumulation and metabolic cardiomyopathy / S. Costantino, A. Akhmedov, G. Melina, S.A. Mohammed, A. Othman, S. Ambrosini, W.J. Wijnen, L. Sada G.M. Ciavarella, L. Liberale, F.C. Tanner, C.M. Matter, T. Hornemann, M. Volpe, F. Mechta-Grigoriou, G.G. Camici, R. Sinatra, T.F. Lüscher, F. Paneni // European heart journal. -2019. - Vol. 40. - № 12. - P. 997-1008.

43. Davidson, S.M. Mitochondrial and mitochondrial-independent pathways of myocardial cell death during ischaemia and reperfusion injury / S.M. Davidson, A. Adameová, L. Barile, H.A. Cabrera-Fuentes, A. Lazou, P. Pagliaro, K.-O. Stensl0kken, D. Garcia-Dorado // Journal of cellular and molecular medicine. - 2020. - Vol. 24. -№ 7. - P. 3795-3806.

44. Davidson, W.S. The HDL Proteome Watch: Compilation of studies leads to new insights on HDL function / W.S. Davidson, A.S. Shah, H. Sexmith, S.M. Gordon // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2022. - Vol. 1867. - № 2. - P. 159072.

45. Dehe, L. Treskatsch. Naltrexone-Induced Cardiac Function Improvement is Associated With an Attenuated Inflammatory Response and Lipid Perioxidation in Volume Overloaded Rats / L. Dehe, S.A. Mousa, M. Shaqura, M. Shakibaei, M. Schäfer, S. Treskatsch // Frontiers in pharmacology. - 2022. - Vol. 13. - P. 873169.

46. Dhalla, N.S. Role of Oxidative Stress in Cardiac Dysfunction and Subcellular Defects Due to Ischemia-Reperfusion Injury / N.S. Dhalla, A.K. Shah, A. Adameova, M. Bartekova // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10. - № 7. - P. 1473.

47. Dhruva, S.S. Association of Use of an Intravascular Microaxial Left Ventricular Assist Device vs Intra-aortic Balloon Pump With In-Hospital Mortality and Major Bleeding Among Patients With Acute Myocardial Infarction Complicated by Cardiogenic Shock / S.S. Dhruva. J.S. Ross, B.J. Mortazavi, N.C. Hurley, H.M. Krumholz, J.P. Curtis, A. Berkowitz, F.A. Masoudi, J.C. Messenger, C.S. Parzynski, C.

Ngufor, S. Girotra, A.P. Amin, N.D. Shah, N.R. Desai // JAMA. - 2020. - Vol. 323. -№ 8. - P. 734-745.

48. Dimmeler, S. Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by Akt-dependent phosphorylation / S. Dimmeler, I. Fleming, B. Fisslthaler, C. Hermann, R. Busse, A.M. Zeiher // Nature. - 1999. - Vol. 399. - № 6736. - P. 601-605.

49. Dincer, U.D. Dysfunction of cardiac ryanodine receptors in the metabolic syndrome / U.D. Dincer, A. Araiza, J.D. Knudson, C.H. Shao, K.R. Bidasee, J.D. Tune // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2006. - Vol. 41. - № 1. - P. 108-114.

50. Dirkx, E. High fat diet induced diabetic cardiomyopathy / E. Dirkx, R.W. Schwenk, J.F.C. Glatz, J.J.F.P. Luiken, G.J.J.M. van Eys // Prostaglandins, leukotrienes, and essential fatty acids. - 2011. - Vol. 85. - № 5. - P. 219-225.

51. Domínguez-Rodríguez, A. The other side of cardiac Ca(2+) signaling: transcriptional control / A. Domínguez-Rodríguez, G. Ruiz-Hurtado, J.P. Benitah, A.M. Gómez // Frontiers in physiology. - 2012. - Vol. 3. - P. 452.

52. Donner, D. Obesity improves myocardial ischaemic tolerance and RISK signalling in insulin-insensitive rats / D. Donner, J.P. Headrick, J.N. Peart, E.F. du Toit // Disease Models & Mechanisms. - 2013. - Vol. 6. - № 2. - P. 457-466.

53. Dopp, J.M. Influence of intermittent hypoxia on myocardial and hepatic P-glycoprotein expression in a rodent model / J.M. Dopp, J.J. Moran, N.J. Abel, N.A. Wiegert, J.B. Cowgill, E.B. Olson, J.J. Sims // Pharmacotherapy. - 2009. - Vol. 29. -№ 4. - P. 365-372.

54. Douglass, J. Identification of multiple DNA elements regulating basal and protein kinase A-induced transcriptional expression of the rat prodynorphin gene. / J. Douglass, A.A. McKinzie, K.M. Pollock // Molecular endocrinology. - 1994. - Vol. 8. - № 3. - P. 333-344.

55. Drosatos, K. Cardiac lipotoxicity: molecular pathways and therapeutic implications / K. Drosatos, P.C. Schulze // Current heart failure reports. - 2013. -Vol. 10. - № 2. - P. 109-121.

56. Du, D. Metabolic Regulation of Hypoxia-Inducible Factors in Hypothalamus / D. Du, Y. Zhang, C. Zhu, H. Chen, J. Sun // Frontiers in endocrinology.

- 2021. - Vol. 12. - P. 650284.

57. Duan, C. Mitochondrial Drpl recognizes and induces excessive mPTP opening after hypoxia through BAX-PiC and LRRK2-HK2 / C. Duan, L. Kuang, C. Hong, X. Xiang, J. Liu, Q. Li, X. Peng, Y. Zhou, H. Wang, L. Liu, T. Li // Cell Death & Disease. - 2021. - Vol. 12. - № 11. - P. 1050.

58. Dubois, M. Hyperglycemia triggers RyR2-dependent alterations of mitochondrial calcium homeostasis in response to cardiac ischemia-reperfusion: Key role of DRP1 activation / M. Dubois, D. Boulghobra, G. Rochebloine, F. Pallot, M. Yehya, I. Bornard, S. Gayrard, F. Coste, G. Walther, G. Meyer, J.-C. Gaillard, J. Armengaud, B. Alpha-Bazin, C. Reboul // Redox Biology. - 2024. - Vol. 70. -P. 103044.

59. Duca, S.T. T-Wave Analysis on the 24 h Holter ECG Monitoring as a Predictive Assessment of Major Adverse Cardiovascular Events in Patients with Myocardial Infarction: A Literature Review and Future Perspectives / S.T. Duca, M. Roca A.D. Costache, A. Chetran, I. Afräsänie, R.S. Miftode, I. Tudorancea, I. Matei, R.G. Ciorap, O. Mitu, M.C. Bädescu, D. Iliescu-Halitchi, C.O. Halitchi-Iliescu, F. Mitu, C. Lionte, I.I. Costache // Life. - 2023. - Vol. 13. - № 5. - P. 1155.

60. Durak, A. Titin and CK2a are New Intracellular Targets in Acute Insulin Application-Associated Benefits on Electrophysiological Parameters of Left Ventricular Cardiomyocytes From Insulin-Resistant Metabolic Syndrome Rats / A. Durak, C.V. Bitirim, B. Turan // Cardiovascular Drugs and Therapy. - 2020. - Vol. 34. - № 4. -P. 487-501.

61. Dutta, S. Obesity: An Impact with Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases / S. Dutta, A.K. Singhal, V. Suryan, N.C. Chandra // Indian journal of clinical biochemistry : IJCB. - 2024. - Vol. 39. - № 2. - P. 168-178.

62. Ebine, N. Influence of Age on Cardiorespiratory Kinetics During Sinusoidal Walking in Humans / N. Ebine, A. Ahad-Abdulkarim-D, Y. Miyake, T. Hojo, D. Abe, M. Horiuchi, Y. Fukuoka // Frontiers in physiology. - 2018. - Vol. 9. -P. 1191.

63. Fan, J. Protective effects of irisin on hypoxia-reoxygenation injury in

hyperglycemia-treated cardiomyocytes: Role of AMPK pathway and mitochondrial protection / J. Fan, Q. Zhu, Z. Wu, J. Ding, S. Qin, H. Liu, P. Miao // Journal of cellular physiology. - 2020. - Vol. 235. - № 2. - P. 1165-1174.

64. Fasciani, I. GPCRs in Intracellular Compartments: New Targets for Drug Discovery / I. Fasciani, M. Carli, F. Petragnano, F. Colaianni, G. Aloisi, R. Maggio, M. Scarselli, M. Rossi // Biomolecules. - 2022. - Vol. 12. - № 10. - P. 1343.

65. Ferrannini, E. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A «Thrifty Substrate» Hypothesis / E. Ferrannini, M. Mark, E. Mayoux // Diabetes care. -2016. - Vol. 39. - № 7. - P. 1108-1114.

66. Ferrero, J.M. The mechanisms of potassium loss in acute myocardial ischemia: New insights from computational simulations / J.M. Ferrero, A. Gonzalez-Ascaso, J.F.R. Matas // Frontiers in physiology. - 2023. - Vol. 14. - P. 1074160.

67. Ferri, A. Tissue specificity of mitochondrial adaptations in rats after 4 weeks of normobaric hypoxia / A. Ferri, A. Panariti, G. Miserocchi, M. Rocchetti, G. Buoli Comani, I. Rivolta, D.J. Bishop // European journal of applied physiology. -2018. - Vol. 118. - № 8. - P. 1641-1652.

68. Fishman, S.L. The role of advanced glycation end-products in the development of coronary artery disease in patients with and without diabetes mellitus: a review / S.L. Fishman, H. Sonmez, C. Basman, V. Singh, L. Poretsky // Molecular medicine. - 2018. - Vol. 24. - № 1. - P. 59.

69. Fortuño, M.A. Cardiomyocyte apoptotic cell death in arterial hypertension: mechanisms and potential management / M.A. Fortuño, S. Ravassa, A. Fortuño, G. Zalba, J. Díez // Hypertension. - 2001. - Vol. 38. - № 6. - P. 1406-1412.

70. Fujita, W. Revolution in GPCR signalling: Opioid receptor heteromers as novel therapeutic targets: IUPHAR Review 10 / W. Fujita, I. Gomes, L. Devi // British journal of pharmacology. - 2014. - Vol. 171. - № 18. - P. 4155-4176.

71. Garcia-Dorado, D. Calcium-mediated cell death during myocardial reperfusion / D. Garcia-Dorado, M. Ruiz-Meana, J. Inserte, A. Rodriguez-Sinovas, H.M. Piper // Cardiovascular research. - 2012. - Vol. 94. - № 2. - P. 168-180.

72. García-Niño, W.R. Cardioprotective kinase signaling to subsarcolemmal

and interfibrillar mitochondria is mediated by caveolar structures / W.R. García-Niño, F. Correa, J.I. Rodríguez-Barrena, J.C. León-Contreras, M. Buelna-Chontal, E. Soria-Castro, R. Hernández-Pando, J. Pedraza-Chaverri, C. Zazueta // Basic research in cardiology. - 2017. - Vol. 112. - № 2. - P. 15.

73. Ge, F. Cardiomyocyte triglyceride accumulation and reduced ventricular function in mice with obesity reflect increased long chain Fatty Acid uptake and de novo Fatty Acid synthesis / F. Ge, C. Hu, E. Hyodo, K. Arai, S. Zhou, H. 4th Lobdell, J.L. Walewski, S. Homma, P.D. Berk // Journal of obesity. - 2012. - Vol. 2012. -P. 205648.

74. Geidl-Flueck, B. Fructose drives de novo lipogenesis affecting metabolic health / B. Geidl-Flueck, P.A. Gerber // The Journal of endocrinology. - 2023. -Vol. 257. - № 2. - P. e220270

75. Gómez-Viquez, N.L. Oxidative stress in early metabolic syndrome impairs cardiac RyR2 and SERCA2a activity and modifies the interplay of these proteins during Ca2+ waves / N.L. Gómez-Viquez, J. Balderas-Villalobos, M.D. Bello-Sánchez, M. Mayorga-Luna, P. Mailloux-Salinas, M. García-Castañeda, E.B. Ríos-Pérez, M.A. Mártinez-Ávila, L. del C. Camacho-Castillo, G. Bravo, G. Ávila, J. Altamirano, K. Carvajal // Archives of Physiology and Biochemistry. - 2023. - Vol. 129. - № 5. -P. 1058-1070.

76. Gómez, A.M. Ca(2+) fluxes involvement in gene expression during cardiac hypertrophy / A.M. Gómez, G. Ruiz-Hurtado, J.P. Benitah, A. Domínguez-Rodríguez // Current vascular pharmacology. - 2013. - Vol. 11. - № 4. - P. 497-506.

77. Gong, H. Impaired left ventricular systolic and diastolic function in patients with metabolic syndrome as assessed by strain and strain rate imaging / H. Gong, H. Tan, N. Fang, T. Song, S. Li, M. Zhong, W. Zhang, Y. Zhang // Diabetes research and clinical practice. - 2009. - Vol. 83. - № 3. - P. 300-307.

78. Hanefeld, M. Das metabolische syndrom / M. Hanefeld, W. Leonhardt // Dt Gesundh Wesen. - 1981. - Vol. 36. - P. 545-551.

79. Hao, T. An Injectable Dual-Function Hydrogel Protects Against

Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Modulating ROS/NO Disequilibrium / T. Hao, M. Qian, Y. Zhang, Q. Liu, A.C. Midgley, Y. Liu, Y. Che, J. Hou, Q. Zhao // Advanced Science. - 2022. - Vol. 9. - № 15. - P. 2105408.

80. Hautbergue, T. Right Ventricle Remodeling Metabolic Signature in Experimental Pulmonary Hypertension Models of Chronic Hypoxia and Monocrotaline Exposure / T. Hautbergue, F. Antigny, A. Boët, F. Haddad, B. Masson, M. Lambert, A. Delaporte, J.B. Menager, L. Savale, J.L. Pavec, E. Fadel, M. Humbert, C. Junot, F. Fenaille, B. Colsch, O. Mercier // Cells. - 2021. - Vol. 10. - № 6. - P. 1559.

81. He, J. Myocardial ischemia/reperfusion injury: Mechanisms of injury and implications for management / J. He, D. Liu, L. Zhao, D. Zhou, J. Rong, L. Zhang, Z. Xia // Experimental and therapeutic medicine. - 2022. - Vol. 23. - № 6. - P. 430.

82. He, L. Carnitine palmitoyltransferase-1b deficiency aggravates pressure overload-induced cardiac hypertrophy caused by lipotoxicity / L. He, T. Kim, Q. Long, J. Liu, P. Wang, Y. Zhou, Y. Ding, J. Prasain, P.A. Wood, Q. Yang // Circulation. -2012. - Vol. 126. - № 14. - P. 1705-1716.

83. Headrick, J.P. Opioid receptors and cardioprotection - «opioidergic conditioning» of the heart / J.P. Headrick, L.E. See Hoe, E.F. Du Toit, J.N. Peart // British journal of pharmacology. - 2015. - Vol. 172. - № 8. - P. 2026-2050.

84. Heusch, G. Myocardial ischemia: lack of coronary blood flow, myocardial oxygen supply-demand imbalance, or what? / G. Heusch // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. - 2019. - Vol. 316. - № 6. - P. H1439-H1446.

85. Heusch, G. Myocardial Ischemia: Lack of Coronary Blood Flow or Myocardial Oxygen Supply/Demand Imbalance? / G. Heusch // Circulation research. -2016. - Vol. 119. - № 2. - P. 194-196.

86. Hodnett, B.L. Regulation of muscle blood flow in obesity / B.L. Hodnett, R.L. Hester // Microcirculation (New York, N.Y. : 1994). - 2007. - Vol. 14. - № 4-5. -P. 273-288.

87. Holden, J.E. Enhanced cardiac metabolism of plasma glucose in high-altitude natives: adaptation against chronic hypoxia / J.E. Holden, C.K. Stone, C.M.

Clark, W.D. Brown, R.J. Nickles, C. Stanley, P.W. Hochachka // Journal of applied physiology (Bethesda, Md.: 1985). - 1995. - Vol. 79. - № 1. - P. 222-228.

88. Houten, S.M. A general introduction to the biochemistry of mitochondrial fatty acid ß-oxidation / S.M. Houten, R.J.A. Wanders // Journal of inherited metabolic disease. - 2010. - Vol. 33. - № 5. - P. 469-477.

89. Hrbasova, M. Altered myocardial Gs protein and adenylyl cyclase signaling in rats exposed to chronic hypoxia and normoxic recovery / M. Hrbasova, J. Novotny, L. Hejnova, F. Kolar, J. Neckar, P. Svoboda // Journal of applied physiology. - 2003. - Vol. 94. - № 6. - P. 2423-2432.

90. Hu, Y.L. Multiple H(+) sensors mediate the extracellular acidification-induced [Ca(2+)](i) elevation in cultured rat ventricular cardiomyocytes / Y.L. Hu, X. Mi, C. Huang, H.F. Wang, J.R. Song, Q. Shu, L. Ni, J.G. Chen, F. Wang, Z.L. Hu // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - P. 44951.

91. Iliadis, F. Insulin and the heart / F. Iliadis, N. Kadoglou, T. Didangelos // Diabetes research and clinical practice. - 2011. - Vol. 93. - № 1. - P. S86-91.

92. Jordan, B.A. Oligomerization of opioid receptors with beta 2-adrenergic receptors: a role in trafficking and mitogen-activated protein kinase activation / B.A. Jordan, N. Trapaidze, I. Gomes, R. Nivarthi, L.A. Devi // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2001. - Vol. 98. - № 1. -P. 343-348.

93. Juszczyk, A. Depressed Cardiac Mechanical Energetic Efficiency: A Contributor to Cardiovascular Risk in Common Metabolic Diseases-From Mechanisms to Clinical Applications / A. Juszczyk, K. Jankowska, B. Zawislak, A. Surdacki, B. Chyrchel // Journal of clinical medicine. - 2020. - Vol. 9. - № 9. - P. 2681.

94. Karkhanis, A. Dynorphin/Kappa Opioid Receptor Signaling in Preclinical Models of Alcohol, Drug, and Food Addiction / A. Karkhanis, K.M. Holleran, S.R. Jones // International review of neurobiology. - 2017. - Vol. 136. - P. 53-88.

95. Kelly, B. Delineating the Ligand-Receptor Interactions That Lead to Biased Signaling at the ^-Opioid Receptor / B. Kelly, S.A. Hollingsworth, D.C. Blakemore, R.M. Owen, R.I. Storer, N.A. Swain, D. Aydin, R. Torella, J.S. Warmus, R.O. Dror //

Journal of chemical information and modeling. - 2021. - Vol. 61. - № 7. - P. 36963707.

96. Kessler, G. Metabolism of fatty acids and glucose / G. Kessler, J. Friedman // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 1350a-1353.

97. Klos, M. The effects of the ketone body ß-hydroxybutyrate on isolated rat ventricular myocyte excitation-contraction coupling / M. Klos, S. Morgenstern, K. Hicks, S. Suresh, E.J. Devaney // Archives of biochemistry and biophysics. - 2019. -Vol. 662. - P. 143-150.

98. Knudson, J.D. Mechanisms of coronary dysfunction in obesity and insulin resistance / J.D. Knudson, U.D. Dincer, I.N. Bratz, M. Sturek, G.M. Dick, J.D. Tune // Microcirculation (New York, N.Y.: 1994). - 2007. - Vol. 14. - № 4-5. - P. 317-338.

99. Korshunova, A.Y. BCL2-regulated apoptotic process in myocardial ischemia-reperfusion injury / A.Y. Korshunova, M.L. Blagonravov, E.V Neborak, S.P. Syatkin, A.P. Sklifasovskaya, S.M. Semyatov, E. Agostinelli // International journal of molecular medicine. - 2021. - Vol. 47. - № 1. - P. 23-36.

100. Kosmas, C.E. The Triglyceride/High-Density Lipoprotein Cholesterol (TG/HDL-C) Ratio as a Risk Marker for Metabolic Syndrome and Cardiovascular Disease / C.E. Kosmas, S. Rodriguez Polanco, M.D. Bousvarou, E.J. Papakonstantinou, E. Peña Genao, E. Guzman, C.E. Kostara // Diagnostics (Basel, Switzerland). - 2023. -Vol. 13. - № 5. - P. 929.

101. Kraus, R.M. Obesity, insulin resistance, and skeletal muscle nitric oxide synthase / R.M. Kraus, J.A. Houmard, W.E. Kraus, C.J. Tanner, J.R. Pierce, M.D. Choi, R.C. Hickner // Journal of applied physiology. - 2012. - Vol. 113. - № 5. - P. 758-765.

102. Kunecki, M. Remifentanil but not sufentanil induces cardioprotection in human ischemic heart muscle in vitro / M. Kunecki, T. Oleksy, J. Martynów, M. Zygmunt, M. Deja, T. Kargul, J. Biernat, P. Podolec, K.S. Golba, W. Plazak // BMC pharmacology & toxicology. - 2023. - Vol. 24. - № 1. - P. 25.

103. Kwong, J.Q. Physiological and pathological roles of the mitochondrial permeability transition pore in the heart / J.Q. Kwong, J.D. Molkentin // Cell

metabolism. - 2015. - Vol. 21. - № 2. - P. 206-214.

104. Lai, P. Understanding the Role of SERCA2a Microdomain Remodeling in Heart Failure Induced by Obesity and Type 2 Diabetes / P. Lai, V.O. Nikolaev, K.A. De Jong // Journal of Cardiovascular Development and Disease. - 2022. - Vol. 9. - № 5. -P. 163.

105. Lei, S. Hyperglycemia-Induced Oxidative Stress Abrogates Remifentanil Preconditioning-Mediated Cardioprotection in Diabetic Rats by Impairing Caveolin-3-Modulated PI3K/Akt and JAK2/STAT3 Signaling / S. Lei, W. Su, Z.-Y. Xia, Y. Wang, L. Zhou, S. Qiao, B. Zhao, Z. Xia, M.G. Irwin // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2019. - Vol. 2019. - P. 9836302.

106. Lemasters, J.J. Reperfusion injury to heart and liver cells: protection by acidosis during ischemia and a "pH paradox" after reperfusion / J.J. Lemasters, J.M. Bond, R.T. Currin, A.L. Nieminen, J.C. Caldwell-Kenkel, D.C. Harrison, S.H. Kaplan, W.E. Cascio, R.G. Thurman, G.J. Gores // Surviving Hypoxia. - CRC press, 2022. -P. 495-507.

107. Lewandowski, E.D. The physiological chemistry of energy production in the heart / E.D. Lewandowski, J.S. Ingwall // Hurst's The Heart, edited by Schlant R, O'Rourke R, Roberts R, Sonnenblick E. New York: McGraw-Hill. - 1994. - P. 153164.

108. Li, J. Opioids Modulate the Mitochondrial Membrane Permeability Transition Pore to Improve Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury Research Progress / J. Li, S. Song, Y. Wang, T. Chen, L. Gu, M. Tao, S. Sun. - 2022. - Vol. 3. - P. 43-52.

109. Li, L. Calpain-mediated protein targets in cardiac mitochondria following ischemia-reperfusion / L. Li, J. Thompson, Y. Hu, E.J. Lesnefsky, B. Willard, Q. Chen // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 138.

110. Li, W. Stress Impacts the Regulation Neuropeptides in the Rat Hippocampus and Prefrontal Cortex / W. Li, A. Papilloud, L. Lozano-Montes, N. Zhao, X. Ye, X. Zhang, C. Sandi, G. Rainer // Proteomics. - 2018. - Vol. 18. - № 7. - P. e1700408.

111. Li, Z. Increased cardiomyocyte apoptosis during the transition to heart

failure in the spontaneously hypertensive rat / Z. Li, O.H. Bing, X. Long, K.G. Robinson, E.G. Lakatta // The American journal of physiology. - 1997. - Vol. 272. -№ 5. - P. H2313-9.

112. Liang, X. Prevalence of metabolic syndrome in the United States National Health and Nutrition Examination Survey 2011-18 / X. Liang, B. Or, M.F. Tsoi, C.L. Cheung, B.M.Y. Cheung // Postgraduate medical journal. - 2023. - Vol. 99. - № 1175. - P. 985-992.

113. Linhart, A. Metabolic Cardiomyopathy BT - Clinical Cardiogenetics / A. Linhart - Cham: Springer International Publishing, 2020. - P. 151-166.

114. Litwin, S.E. Cardiac remodeling in obesity: time for a new paradigm / S.E. Litwin // JACC. Cardiovascular imaging. - 2010. - Vol. 3. - №. 3. - P. 275-277

115. Liu, H.Z. Sacubitril/valsartan attenuates left ventricular remodeling and improve cardiac function by upregulating apelin/APJ pathway in rats with heart failure / H.Z. Liu, C.Y. Gao, F. Yuan, Y. Xu, H. Tian, S.Q. Wang, P.F. Zhang, Y.N. Shi, J.J. Wei // Zhonghua xin xue guan bing za zhi. - 2022. - Vol. 50. - № 7. - P. 690-697.

116. Liu, Y.B. Sympathetic nerve sprouting, electrical remodeling, and increased vulnerability to ventricular fibrillation in hypercholesterolemic rabbits / Y.B. Liu, C.C. Wu, L.S. Lu, M.J. Su, C.W. Lin, S.F. Lin, L.S. Chen, M.C. Fishbein, P.S. Chen, Y.T. Lee // Circulation research. - 2003. - Vol. 92. - № 10. - P. 1145-1152.

117. Liu, Y. Suppression of Myocardial Hypoxia-Inducible Factor-1a Compromises Metabolic Adaptation and Impairs Cardiac Function in Patients With Cyanotic Congenital Heart Disease During Puberty / Y. Liu, Q. Luo, Z. Su, J. Xing, J. Wu, L. Xiang, Y. Huang, H. Pan, X. Wu, X. Zhang, J. Li, F. Yan, H. Zhang // Circulation. - 2021. - Vol. 143. - № 23. - P. 2254-2272.

118. Lo, S.H. Loperamide-induced Cardiac Depression Is Enhanced by Hyperglycemia: Evidence Relevant to Loperamide Abuse / S.H. Lo, H.S. Niu, Y.Z. Cheng, C.S. Niu, J.T. Cheng, P.M. Ku // Archives of medical research. - 2017. -Vol. 48. - № 1. - P. 64-72.

119. Loaeza-Reyes, K.J. An Overview of Glycosylation and its Impact on Cardiovascular Health and Disease / K.J. Loaeza-Reyes, E. Zenteno, A. Moreno-

Rodríguez, R. Torres-Rosas, L. Argueta-Figueroa, R. Salinas-Marín, L.M. Castillo-Real, S. Pina-Canseco, Y.P. Cervera // Frontiers in molecular biosciences. - 2021. -Vol. 8. - P. 751637.

120. Lochner, A. Long-chain free fatty acids inhibit ischaemic preconditioning of the isolated rat heart / A. Lochner, S. Genade, A. Genis, E. Marais, R. Salie // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2020. - Vol. 473. - № 1. - P. 111-132.

121. Loescher, C.M. Titin (TTN): from molecule to modifications, mechanics, and medical significance / C.M. Loescher, A.J. Hobbach, W.A. Linke // Cardiovascular Research. - 2022. - Vol. 118. - № 14. - P. 2903-2918.

122. Logvinov, S.V. High carbohydrate high fat diet causes arterial hypertension and histological changes in the aortic wall in aged rats: The involvement of connective tissue growth factors and fibronectin / S.V Logvinov, N.V Naryzhnaya, B.K. Kurbatov, A.S. Gorbunov, Y.G. Birulina, L.L. Maslov, P.R. Oeltgen // Experimental gerontology. - 2021. - Vol. 154. - P. 111543.

123. Lopaschuk, G.D. Cardiac energy metabolism in obesity / G.D. Lopaschuk, C.D.L. Folmes, W.C. Stanley // Circulation research. - 2007. - Vol. 101. - № 4. -P. 335-347.

124. Lu, H.T. CaMKII/calpain interaction mediates ischemia/reperfusion injury in isolated rat hearts / H.T. Lu, R.Q. Feng, J. K. Tang, J.J. Zhou, F. Gao, J. Ren // Cell Death & Disease. - 2020. - Vol. 11. - № 5. - P. 388.

125. Maarman, G.J. Review of a causal role of fructose-containing sugars in myocardial susceptibility to ischemia/reperfusion injury / G.J. Maarman, A.E. Mendham, K. Lamont, C. George // Nutrition research. - 2017. - Vol. 42. - P. 11-19.

126. Macé, G. Phosphorylation of EEA1 by p38 MAP kinase regulates mu opioid receptor endocytosis / G. Macé, M. Miaczynska, M. Zerial, A.R. Nebreda // The EMBO journal. - 2005. - Vol. 24. - № 18. - P. 3235-3246.

127. Mafi, A. Mechanism of P-arrestin recruitment by the ^-opioid G proteincoupled receptor / A. Mafi, S.-K. Kim, W.A. 3rd Goddard // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2020. - Vol. 117. -№ 28. - P. 16346-16355.

128. Mahdavi, K. Central effects of opioidergic system on food intake in birds and mammals: a review / K. Mahdavi, M. Zendehdel, A. Baghbanzadeh // Veterinary research communications. - 2023. - Vol. 47. - № 3. - P. 1103-1114.

129. Maia-Fernandes, T. Cardiovascular actions of adiponectin: pathophysiologic implications / T. Maia-Fernandes, R.J. Roncon-Albuquerque, A.F. Leite-Moreira // Revista portuguesa de cardiologia: orgao oficial da Sociedade Portuguesa de Cardiologia = Portuguese journal of cardiology: an official journal of the Portuguese Society of Cardiology. - 2008. - Vol. 27. - № 11. - P. 1431-1449.

130. Mancardi, D. HNO Protects the Myocardium against Reperfusion Injury, Inhibiting the mPTP Opening via PKCs Activation / D. Mancardi, P. Pagliaro, L.A. Ridnour, C.G. Tocchetti, K. Miranda, M. Juhaszova, S.J. Sollott, D.A. Wink, N. Paolocci // Antioxidants (Basel, Switzerland). - 2022. - Vol. 11. - № 2. - P. 382.

131. Manolis, A. Anti-ischemic and pleiotropic effects of ranolazine in chronic coronary syndromes / A. Manolis, M. Kallistratos, L. Poulimenos, C. Thomopoulos // The American journal of the medical sciences. - 2024. - Vol. 367. - № 3. - P. 155-159.

132. Mansor, L.S. Increased oxidative metabolism following hypoxia in the type 2 diabetic heart, despite normal hypoxia signalling and metabolic adaptation / L.S. Mansor, K. Mehta, D. Aksentijevic, C.A. Carr, T. Lund, M.A. Cole, L. Le Page, M. da L. Sousa Fialho, M.J. Shattock, E. Aasum, K. Clarke, D.J. Tyler, L.C. Heather // The Journal of physiology. - 2016. - Vol. 594. - № 2. - P. 307-320.

133. Mantelli, L. Effects of dl-methadone on the response to physiological transmitters and on several functional parameters of the isolated guinea-pig heart / L. Mantelli, V. Corti, R. Bini, E. Cerbai, F. Ledda // Archives internationales de pharmacodynamie et de therapie. - 1986. - Vol. 282. - № 2. - P. 298-313.

134. Mapanga, R.F. Detrimental effects of acute hyperglycaemia on the rat heart / R.F. Mapanga, D. Joseph, B. Symington, K.-L. Garson, C. Kimar, R. Kelly-Laubscher, M.F. Essop // Acta physiologica. - 2014. - Vol. 210. - № 3. - P. 546-564.

135. Maslov, L.N. Do reactive oxygen species damage or protect the heart in ischemia and reperfusion? Analysis on experimental and clinical data / L.N. Maslov, N.V. Naryzhnaya, M. Sirotina, A.V Mukhomedzyanov, B.K. Kurbatov, A.A.

Boshchenko, H. Ma, Y. Zhang, F. Fu, J. Pei, V.N. Azev, V.A. Pereverzev // Journal of biomedical research. - 2023. - Vol. 37. - № 4. - P. 268-280.

136. Maslov, L.N. Prospects for Creation of Cardioprotective and Antiarrhythmic Drugs Based on Opioid Receptor Agonists / L.N. Maslov, I. Khaliulin, P.R. Oeltgen, N.V. Naryzhnaya, J.M. Pei, S.A. Brown, Y.B. Lishmanov, J.M. Downey // Medicinal research reviews. - 2016. - Vol. 36. - № 5. - P. 871-923.

137. Maslov, L.N. Reperfusion Cardiac Injury: Receptors and the Signaling Mechanisms / L.N. Maslov, S.V Popov, A.V Mukhomedzyanov, N.V. Naryzhnaya, N.S. Voronkov, V.V Ryabov, A.A. Boshchenko, I. Khaliulin, N.R. Prasad, F. Fu, J.M. Pei, S.V. Logvinov, P.R. Oeltgen // Current cardiology reviews. - 2022. - Vol. 18. -№ 5. - P. 63-79.

138. Maslov, L.N. The regulation of necroptosis and perspectives for the development of new drugs preventing ischemic/reperfusion of cardiac injury / L.N. Maslov, S.V. Popov, N.V. Naryzhnaya, A.V. Mukhomedzyanov, B.K. Kurbatov, I.A. Derkachev, A.A. Boshchenko, I. Khaliulin, N.R. Prasad, N. Singh, A. Degterev, E.A. Tomilova, E.V. Sapozhenkova // Apoptosis : an international journal on programmed cell death. - 2022. - Vol. 27. - № 9-10. - P. 697-719.

139. Maslov, L.N. Role of endogenous opioid peptides in the infarct size-limiting effect of adaptation to chronic continuous hypoxia / L.N. Maslov, N.V. Naryzhnaia, S.Y. Tsibulnikov, F. Kolar, Y. Zhang, H. Wang, A.M. Gusakova // Life sciences. - 2013. - Vol. 93. - № 9-11. - P. 373-379.

140. Mazumder, P.K. Impaired cardiac efficiency and increased fatty acid oxidation in insulin-resistant ob/ob mouse hearts / P.K. Mazumder, B.T. O'Neill, M.W. Roberts, J. Buchanan, U.J. Yun, R.C. Cooksey, S. Boudina, E.D. Abel // Diabetes. -2004. - Vol. 53. - № 9. - P. 2366-2374.

141. Mehta, A. Long-acting opioids and cardiovascular diseases: Help or hindrance! / A. Mehta, B.M. Patel // Vascular Pharmacology. - 2023. - Vol. 149. -P. 107144.

142. Mendez, I.A. Involvement of Endogenous Enkephalins and P-Endorphin in Feeding and Diet-Induced Obesity / I.A. Mendez, S.B. Ostlund, N.T. Maidment, N.P.

Murphy // Neuropsychopharmacology. - 2015. - Vol. 40. - № 9. - P. 2103-2112.

143. Millan, M.J. Response of brain and pituitary pools of dynorphin as compared to vasopressin to acute stress in the rat / M.J. Millan, M.H. Millan, Y.F. Tsang, A. Herz // Life sciences. - 1983. - Vol. 33. - № 1. - P. 29-32.

144. Millan, M.J. The influence of foot-shock stress upon brain, pituitary and spinal cord pools of immunoreactive dynorphin in rats / M.J. Millan, Y.F. Tsang, R. Prezewlocki, V. Höllt, A. Herz // Neuroscience letters. - 1981. - Vol. 24. - № 1. - P. 75-79.

145. Millington, W.R. Localization of pro-opiomelanocortin mRNA transcripts and peptide immunoreactivity in rat heart. / W.R. Millington, D.W. Rosenthal, C.B. Unal, C. Nyquist-Battie // Cardiovascular research. - 1999. - Vol. 43. - № 1. - P. 107116.

146. Mishra, P.K. Guidelines for evaluating myocardial cell death / P.K. Mishra, A. Adameova, J.A. Hill, C.P. Baines, P.M. Kang, J.M. Downey, J. Narula, M. Takahashi, A. Abbate, H.C. Piristine, S. Kar, S. Su, J.K. Higa, N.K. Kawasaki, T. Matsui // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. - 2019. -Vol. 317. - № 5. - P. H891-H922.

147. Modi, P. Basal metabolic state of hearts of patients with congenital heart disease: the effects of cyanosis, age, and pathology / P. Modi, M.-S. Suleiman, B.C. Reeves, A. Pawade, A.J. Parry, G.D. Angelini, M. Caputo // The Annals of thoracic surgery. - 2004. - Vol. 78. - № 5. - P. 1710-1716.

148. Morley, J.E. The effects of stress on central nervous system concentrations of the opioid peptide, dynorphin / J.E. Morley, M.K. Elson, A.S. Levine, R.B. Shafer // Peptides. - 1982. - Vol. 3. - № 6. - P. 901-906.

149. Mottillo, S. The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis / S. Mottillo, K.B. Filion, J. Genest, L. Joseph, L. Pilote, P. Poirier, S. Rinfret, E.L. Schiffrin, M.J. Eisenberg // Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Vol. 56. - № 14. - P. 1113-1132.

150. Mozaffari, M.S. Myocardial Ischemic-reperfusion Injury in a Rat Model of Metabolic Syndrome / M.S. Mozaffari, S.W. Schaffer // Obesity. - 2008. - Vol. 16. -

№ 10. - P. 2253-2258.

151. Muhlfeld, C. Chronic hypoxia-induced alterations of the right ventricular myocardium are not aggravated by alimentary obesity in the mouse / C. Muhlfeld, L.-M. Bienas, M. Bornemann, J. Schipke // Microvascular Research. - 2024. - Vol. 151. -P. 104618.

152. Mukhomedzyanov, A.V. Comparative Analysis of Infarct-Limiting Activity of Peptide and Non-Peptide 5- and K-Opioid Receptor Agonists during Heart Reperfusion In Vivo / A.V. Mukhomedzyanov, S.V. Popov, A.S. Gorbunov, N.V. Naryzhnaya, V.N. Azev, V.V. Kolpakov, E.A. Tomilova, E.V. Sapozhenkova, L.N. Maslov // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2024. - Vol. 176. - № 3. -P. 338-341.

153. Nagi, K. Kir3 channel signaling complexes: focus on opioid receptor signaling / K. Nagi, G. Pineyro // Frontiers in cellular neuroscience. - 2014. - Vol. 8. -P. 186.

154. Nakamura, K. Adipokines: a link between obesity and cardiovascular disease / K. Nakamura, J.J. Fuster, K. Walsh // Journal of cardiology. - 2014. - Vol. 63. - № 4. - P. 250-259.

155. Naoumova, R.P. Pioglitazone improves myocardial blood flow and glucose utilization in nondiabetic patients with combined hyperlipidemia: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study / R.P. Naoumova, H. Kindler, L. Leccisotti, M. Mongillo, M.T. Khan, C. Neuwirth, M. Seed, P. Holvoet, J. Betteridge, P.G. Camici // Journal of the American College of Cardiology. - 2007. - Vol. 50. - № 21. - P. 20512058.

156. Naryzhnaya, N.V. Decrease in Infarct-Limiting Effect of Chronic Normobaric Hypoxia in Rats with Induced Metabolic Syndrome Is Associated with Disturbances of Carbohydrate and Lipid Metabolism / N.V Naryzhnaya, I.A. Derkachev, B.K. Kurbatov, M.A. Sirotina, M. Kilin, L.N. Maslov // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2023. - Vol. 174. - № 6. - P. 723-727.

157. Naryzhnaya, N.V. Participation of opioid receptors in the cytoprotective effect of chronic normobaric hypoxia / N.V. Naryzhnaya, I. Khaliulin, Y.B. Lishmanov,

M.S. Suleiman, S.Y. Tsibulnikov, F. Kolar, L.N. Maslov // Physiological research. -2019. - Vol. 68. - № 2. - P. 245-253.

158. Naryzhnaya, N.V. Pyroptosis is a drug target for prevention of adverse cardiac remodeling: The crosstalk between pyroptosis, apoptosis, and autophagy / N.V. Naryzhnaya, L.N. Maslov, S.V. Popov, A.V. Mukhomezyanov, V.V. Ryabov, B.K. Kurbatov, A.E. Gombozhapova, N. Singh, F. Fu, J.M. Pei, S.V. Logvinov // Journal of biomedical research. - 2022. - Vol. 36. - № 6. - P. 375-389.

159. Naryzhnaya, N.V. The effect of an adaptation to hypoxia on cardiac tolerance to ischemia/reperfusion / N.V. Naryzhnaya, L.N. Maslov, I.A. Derkachev, H. Ma, Y. Zhang, N.R. Prasad, N. Singh, F. Fu, J. Pei, A. Sarybaev, A. Sydykov // Journal of biomedical research. - 2022. - Vol. 37. - № 4. - P. 230-254.

160. Naryzhnaya, N.V. The Role of NO Synthase in the Infarct-Limiting Effect of Urgent and Chronic Adaptation to Normobaric Hypoxia / N.V. Naryzhnaya, A.S. Sementsov, L.N. Maslov, I.A. Derkachev // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2023. - Vol. 174. - № 3. - P. 304-307.

161. Naumova, N. Regulation of Cell Death by Mitochondrial Transport Systems of Calcium and Bcl-2 Proteins / N. Naumova, R. Sachl // Membranes. - 2020.

- Vol. 10. - № 10. - P. 299.

162. Neckar, J. Cardioprotective effect of chronic hypoxia is blunted by concomitant hypercapnia / J. Neckar, O. Szarszoi, J. Herget, B. Ostadal, F. Kolar // Physiological research. - 2003. - Vol. 52. - № 2. - P. 171-175.

163. Neckar, J. Myocardial infarct size-limiting effect of chronic hypoxia persists for five weeks of normoxic recovery / J. Neckar, B. Ostadal, F. Kolar // Physiological research. - 2004. - Vol. 53. - № 6. - P. 621-628.

164. Nesci, S. The mitochondrial permeability transition pore in cell death: A promising drug binding bioarchitecture / S. Nesci // Medicinal research reviews. - 2020.

- Vol. 40. - № 2. - P. 811-817.

165. Newsholme, P. Exercise and possible molecular mechanisms of protection from vascular disease and diabetes: the central role of ROS and nitric oxide / P. Newsholme, P.I. Homem De Bittencourt, C. O' Hagan, G. De Vito, C. Murphy, M.S.

Krause // Clinical science. - 2009. - Vol. 118. - № 5. - P. 341-349.

166. Noor, N. B-arrestin: a signaling molecule and potential therapeutic target for heart failure / N. Noor, C.B. Patel, H.A. Rockman // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2011. - Vol. 51. - № 4. - P. 534-541.

167. Nunes, S. Early cardiac changes in a rat model of prediabetes: brain natriuretic peptide overexpression seems to be the best marker / S. Nunes, E. Soares, J. Fernandes, S. Viana, E. Carvalho, F.C. Pereira, F. Reis // Cardiovascular diabetology. -2013. - Vol. 12. - P. 44.

168. Oakes, N.D. Cardiac metabolism in mice: tracer method developments and in vivo application revealing profound metabolic inflexibility in diabetes / N.D. Oakes, P. Thalen, E. Aasum, A. Edgley, T. Larsen, S.M. Furler, B. Ljung, D. Severson // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. - 2006. - Vol. 290. -№ 5. - P. E870-881.

169. Okajima, F. Enkephalin activates the phospholipase C/Ca2+ system through cross-talk between opioid receptors and P2-purinergic or bradykinin receptors in NG 108-15 cells. A permissive role for pertussis toxin-sensitive G-proteins. / F. Okajima, H. Tomura, Y. Kondo // The Biochemical journal. - 1993. - Vol. 290 - № 1. - P. 241-247.

170. Okatan, E.N. Electrophysiological basis of metabolic-syndrome-induced cardiac dysfunction / E.N. Okatan, A.T. Durak, B. Turan // Canadian journal of physiology and pharmacology. - 2016. - Vol. 94. - № 10. - P. 1064-1073.

171. Ong, E.W. Prolonged morphine treatment alters 5 opioid receptor post-internalization trafficking / E.W. Ong, L. Xue, M.C. Olmstead, C.M. Cahill // British journal of pharmacology. - 2015. - Vol. 172. - № 2. - P. 615-629.

172. Onyango, A.N. Excessive gluconeogenesis causes the hepatic insulin resistance paradox and its sequelae / A.N. Onyango // Heliyon. - 2022. - Vol. 8. -№ 12. - P. e12294.

173. Park, B. Triglyceride to HDL-Cholesterol Ratio and the Incident Risk of Ischemic Heart Disease Among Koreans Without Diabetes: A Longitudinal Study Using National Health Insurance Data / B. Park, D.H. Jung, H.S. Lee, Y.J. Lee //

Frontiers in cardiovascular medicine. - 2021. - Vol. 8. - P. 716698.

174. Patel, H.H. Cardioprotection at a distance: mesenteric artery occlusion protects the myocardium via an opioid sensitive mechanism / H.H. Patel, J. Moore, A.K. Hsu, G.J. Gross // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2002. - Vol. 34.

- № 10. - P. 1317-1323.

175. Pekson, R. The mitochondrial ATP synthase is a negative regulator of the mitochondrial permeability transition pore / R. Pekson, F.G. Liang, J.L. Axelrod, J. Lee, D. Qin, A.J.H. Wittig, V.M. Paulino, M. Zheng, P.M. Peixoto, R.N. Kitsis // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2023. - Vol. 120. - № 51. - P. e2303713120.

176. Pelzer, T. Pioglitazone reverses down-regulation of cardiac PPARgamma expression in Zucker diabetic fatty rats / T. Pelzer, V. Jazbutyte, P.A. Arias-Loza, S. Segerer, M. Lichtenwald, M.P. Law, M. Schäfers, G. Ertl, L. Neyses // Biochemical and biophysical research communications. - 2005. - Vol. 329. - № 2. - P. 726-732.

177. Pepe, S. Cross-talk of opioid peptide receptor and beta-adrenergic receptor signalling in the heart / S. Pepe, O.W.V. van den Brink, E.G. Lakatta, R.P. Xiao // Cardiovascular research. - 2004. - Vol. 63. - № 3. - P. 414-422.

178. Peterson, L.R. Effect of obesity and insulin resistance on myocardial substrate metabolism and efficiency in young women / L.R. Peterson, P. Herrero, K.B. Schechtman, S.B. Racette, A.D. Waggoner, Z. Kisrieva-Ware, C. Dence, S. Klein, J. Marsala, T. Meyer, R.J. Gropler // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - № 18. - P. 21912196.

179. Peterson, L.R. Sex and type 2 diabetes: obesity-independent effects on left ventricular substrate metabolism and relaxation in humans / L.R. Peterson, I.M. Saeed, J.B. McGill, P. Herrero, K.B. Schechtman, R. Gunawardena, C.L. Recklein, A.R. Coggan, A.J. DeMoss, C.S. Dence, R.J. Gropler // Obesity (Silver Spring, Md.). - 2012.

- Vol. 20. - № 4. - P. 802-810.

180. Plunkett, M.D. Chronic hypoxia induces adaptive metabolic changes in neonatal myocardium / M.D. Plunkett, P.J. Hendry, M.P. Anstadt, E.M. Camporesi, M.T. Amato, J.D. St Louis, J.E. Lowe // The Journal of thoracic and cardiovascular

surgery. - 1996. - Vol. 112. - № 1. - P. 8-13.

181. Popov, S.V. Apelin Is a Prototype of Novel Drugs for the Treatment of Acute Myocardial Infarction and Adverse Myocardial Remodeling / S.V Popov, L.N. Maslov, A.V. Mukhomedzyanov, B.K. Kurbatov, A.S. Gorbunov, M. Kilin, V.N. Azev, M.S. Khlestkina, G.Z. Sufianova // Pharmaceutics. - 2023. - Vol. 15. - № 3. - P. 1029.

182. Popov, S.V. The Infarct-Reducing Effect of the 5(2) Opioid Receptor Agonist Deltorphin II: The Molecular Mechanism / S.V. Popov, A.V. Mukhomedzyanov, L.N. Maslov, N.V. Naryzhnaya, B.K. Kurbatov, N.R. Prasad, N. Singh, F. Fu, V.N. Azev // Membranes. - 2023. - Vol. 13. - № 1. - P. 63.

183. Popov, S.V. The Role of Pyroptosis in Ischemic and Reperfusion Injury of the Heart / S.V. Popov, L.N. Maslov, N.V. Naryzhnaya, A.V. Mukhomezyanov, A.V. Krylatov, S.Y. Tsibulnikov, V.V. Ryabov, M.V. Cohen, J.M. Downey // Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics. - 2021. - Vol. 26. - № 6. - P. 562-574.

184. Popov, S.V. Apelin is Peptide Increasing Tolerance of Organs and Cells to Hypoxia and Reoxygenation. The Signaling Mechanism / S.V. Popov, L.N. Maslov, A.V. Mukhomedzyanov, M. Sirotina, N.V. Naryzhnaya, B.K. Kurbatov, A.S. Gorbunov, M. Kilin, V.N. Azev, N. Singh, F. Fu, J.M. Pei // International Journal of Peptide Research and Therapeutics. - 2024. - Vol. 30. - № 2. - P. 21.

185. Poupa, O. The resistance of the myocardium to anoxia in animals acclimated to simulated altitude / O. Poupa, K. Krofta, J. Prochazka // Physiol. Bohemoslov. - 1965. - Vol. 14. - P. 233-237.

186. Prakash, R. Impact of obesity on coronary microvascular function in the Zucker rat / R. Prakash, J.D. Mintz, D.W. Stepp // Microcirculation. - 2006. - Vol. 13. - № 5. - P. 389-396.

187. Prasad, G.V.R. Metabolic syndrome and chronic kidney disease: Current status and future directions / G.V.R. Prasad // World journal of nephrology. - 2014. -Vol. 3. - № 4. - P. 210-219.

188. Prokudina, E.S. Effect of Chronic Continuous Normobaric Hypoxia on Functional State of Cardiac Mitochondria and Tolerance of Isolated Rat Heart to Ischemia and Reperfusion: Role of ^ and delta2 Opioid Receptors / E.S. Prokudina,

N.V. Naryzhnaya, A.V. Mukhomedzyanov, A.S. Gorbunov, Y. Zhang, A.S. Yaggi, S.Y. Tsibulnikov, E.A. Nesterov, Y.B. Lishmanov, M.S. Suleiman, P.R. Oeltgen, L.N. Maslov // Physiological research. - 2019. - Vol. 68. - № 6. - P. 909-920.

189. Pulinilkunnil, T. Cardiac-specific adipose triglyceride lipase overexpression protects from cardiac steatosis and dilated cardiomyopathy following diet-induced obesity / T. Pulinilkunnil, P.C. Kienesberger, J. Nagendran, N. Sharma, M.E. Young, J.R.B. Dyck // International journal of obesity (2005). - 2014. - Vol. 38. -№ 2. - P. 205-215.

190. Qiu, Z. NLRP3 Inflammasome Activation-Mediated Pyroptosis Aggravates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury in Diabetic Rats / Z. Qiu, S. Lei, B. Zhao, Y. Wu, W. Su, M. Liu, Q. Meng, B. Zhou, Y. Leng, Z.-Y. Xia // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2017. - Vol. 2017. - P. 9743280.

191. Raehal, K.M. ß-arrestins: regulatory role and therapeutic potential in opioid and cannabinoid receptor-mediated analgesia / K.M. Raehal, L.M. Bohn // Handbook of experimental pharmacology. - 2014. - Vol. 219. - P. 427-443.

192. Reaven, G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. - 1988. - Vol. 37. - № 12. - P. 1595-1607.

193. Recant, L. Studies on the role of opiate peptides in two forms of genetic obesity: ob/ob mouse and fa/fa rat / L. Recant, N. Voyles, A. Wade, S. Awoke, S.J. Bhathena // Hormone and metabolic research. - 1983. - Vol. 15. - № 12. - P. 589-593.

194. Redd, M.A. Therapeutic Inhibition of Acid-Sensing Ion Channel 1a Recovers Heart Function After Ischemia-Reperfusion Injury / M.A. Redd, S.E. Scheuer, N.J. Saez, Y. Yoshikawa, H.S. Chiu, L. Gao, M. Hicks, J.E. Villanueva, Y. Joshi, C.Y. Chow, G. Cuellar-Partida, J.N. Peart, L.E. See Hoe, X. Chen, Y. Sun, J.Y. Suen, R.J. Hatch, B. Rollo, D. Xia, M.A.H. Alzubaidi, S. Maljevic, G.A. Quaife-Ryan, J.E. Hudson, E.R. Porrello, M.Y. White, S.J. Cordwell, J.F. Fraser, S. Petrou, M.E. Reichelt, W.G. Thomas, G.F. King, P.S. Macdonald, N.J. Palpant // Circulation. - 2021. -Vol. 144. - № 12. - P. 947-960.

195. Rehman, S. Physiology, Coronary Circulation / S. Rehman, A. Khan, A. Rehman. - Treasure Island (FL), 2024.

196. Ren, J. High extracellular glucose impairs cardiac E-C coupling in a glycosylation-dependent manner / J. Ren, G.A. Gintant, R.E. Miller, A.J. Davidoff // The American journal of physiology. - 1997. - Vol. 273. - № 6. - P. H2876-H2883.

197. Ren, J. Impaired cardiac function in leptin-deficient mice / J. Ren, H. Ma // Current hypertension reports. - 2008. - Vol. 10. - № 6. - P. 448-453.

198. Rider, O.J. Myocardial substrate metabolism in obesity / O.J. Rider, P. Cox, D. Tyler, K. Clarke, S. Neubauer // International journal of obesity (2005). - 2013.

- Vol. 37. - № 7. - P. 972-979.

199. Rochlani, Y. Metabolic syndrome: pathophysiology, management, and modulation by natural compounds / Y. Rochlani, N.V. Pothineni, S. Kovelamudi, J.L. Mehta // Therapeutic advances in cardiovascular disease. - 2017. - Vol. 11. - № 8. -P. 215-225.

200. Ross-Ascuitto, N.T. Performance of the chronically hypoxic young rabbit heart / N.T. Ross-Ascuitto, J.J. Joyce, A.Z.M.A. Hasan, R.J. Ascuitto // Pediatric cardiology. - 2004. - Vol. 25. - № 4. - P. 397-405.

201. Sagris, M. Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury: Unraveling Pathophysiology, Clinical Manifestations, and Emerging Prevention Strategies / M. Sagris, A. Apostolos, P. Theofilis, N. Ktenopoulos, O. Katsaros, S. Tsalamandris, K. Tsioufis, K. Toutouzas, D. Tousoulis // Biomedicines. - 2024. - Vol. 12. - № 4. -P. 802.

202. Sambola, A. Sex bias in admission to tertiary-care centres for acute myocardial infarction and cardiogenic shock / A. Sambola, F.J. Elola, I. Buera, C. Fernández, J.L. Bernal, A. Ariza, R. Brindis, H. Bueno, L. Rodríguez-Padial, F. Marín, J.A. Barrabés, R. Hsia, M. Anguita // European journal of clinical investigation. - 2021.

- Vol. 51. - № 7. - P. e13526.

203. Sánchez-Aguilar, M. Nonclassical Axis of the Renin-Angiotensin System and Neprilysin: Key Mediators That Underlie the Cardioprotective Effect of PPAR-Alpha Activation during Myocardial Ischemia in a Metabolic Syndrome Model / M. Sánchez-Aguilar, L. Ibarra-Lara, L. Del Valle-Mondragón, E. Soria-Castro, J.C. Torres-Narváez, E. Carreón-Torres, A. Sánchez-Mendoza, M.E. Rubio-Ruíz // PPAR research.

- 2020. - Vol. 2020. - P. 8894525.

204. Sánchez, G. High-Fat-Diet-Induced Obesity Produces Spontaneous Ventricular Arrhythmias and Increases the Activity of Ryanodine Receptors in Mice / G. Sánchez, F. Araneda, J.P. Peña, J.P. Finkelstein, J.A. Riquelme, L. Montecinos, G. Barrientos, P. Llanos, Z. Pedrozo, M. Said, R. Bull, P. Donoso // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19. - № 2. - P. 533.

205. Sassoon, D.J. Obesity alters molecular and functional cardiac responses to ischemia/reperfusion and glucagon-like peptide-1 receptor agonism / D.J. Sassoon, A.G. Goodwill, J.N. Noblet, A.M. Conteh, B.P. Herring, J.N. McClintick, J.D. Tune, K.J. Mather // Basic research in cardiology. - 2016. - Vol. 111. - № 4. - P. 43.

206. Schwartz, M.W. Leptin increases hypothalamic pro-opiomelanocortin mRNA expression in the rostral arcuate nucleus / M.W. Schwartz, R.J. Seeley, S.C. Woods, D.S. Weigle, L.A. Campfield, P. Burn, D.G. Baskin // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - № 12. - P. 2119-2123.

207. Seidlmayer, L.K. Inositol 1,4,5-trisphosphate-mediated sarcoplasmic reticulum-mitochondrial crosstalk influences adenosine triphosphate production via mitochondrial Ca2+ uptake through the mitochondrial ryanodine receptor in cardiac myocytes / L.K. Seidlmayer, J. Kuhn, A. Berbner, P.-A. Arias-Loza, T. Williams, M. Kaspar, M. Czolbe, J.Q. Kwong, J.D. Molkentin, K.G. Heinze, E.N. Dedkova, O. Ritter // Cardiovascular research. - 2016. - Vol. 112. - № 1. - P. 491-501.

208. Selye, H. Stress and the general adaptation syndrome / H. Selye // British medical journal. - 1950. - Vol. 1. - № 4667. - P. 1383-1392.

209. Shan, J. Attenuated «cross talk» between kappa-opioid receptors and beta-adrenoceptors in the heart of chronically hypoxic rats / J. Shan, X.C. Yu, M.L. Fung, T.M. Wong // Pflugers Archiv. - 2002. - Vol. 444. - № 1-2. - P. 126-132.

210. Shi, D. Association between Triglycerides to High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio and Death Risk in Diabetic Patients with New-Onset Acute Coronary Syndrome: A Retrospective Cohort Study in the Han Chinese Population / D. Shi, L. Wang, H. Cong // RCM. - 2022. - Vol. 23. - № 6. - P. 190.

211. Shi, H. Schisandrin B Antagonizes Cardiotoxicity Induced by Pirarubicin by Inhibiting Mitochondrial Permeability Transition Pore (mPTP) Opening and Decreasing Cardiomyocyte Apoptosis / H. Shi, H. Tang, W. Ai, Q. Zeng, H. Yang, F. Zhu, Y. Wei, R. Feng, L. Wen, P. Pu, Q. He // Frontiers in pharmacology. - 2021. -Vol. 12. - P. 733805.

212. Shi, M. Protective Effects of Remimazolam on Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury in Rats by Inhibiting of NLRP3 Inflammasome-Dependent Pyroptosis / M. Shi, J. Chen, T. Liu, W. Dai, Z. Zhou, L. Chen, Y. Xie // Drug design, development and therapy. - 2022. - Vol. 16. - P. 413-423.

213. Silvis, M.J.M. Damage-Associated Molecular Patterns in Myocardial Infarction and Heart Transplantation: The Road to Translational Success / M.J.M. Silvis, S.E. Kaffka Genaamd Dengler, C.A. Odille, M. Mishra, N.P. van der Kaaij, P.A. Doevendans, J.P.G. Sluijter, D.P.V. de Kleijn, S.C.A. de Jager, L. Bosch, G.P.J. van Hout // Frontiers in immunology. - 2020. - Vol. 11. - P. 599511.

214. Smart, D. delta-Opioids stimulate inositol 1,4,5-trisphosphate formation, and so mobilize Ca2+ from intracellular stores, in undifferentiated NG108-15 cells / D. Smart, D.G. Lambert // Journal of neurochemistry. - 1996. - Vol. 66. - № 4. - P. 14621467.

215. Smart, D. mu-Opioid receptor stimulation of inositol (1,4,5)trisphosphate formation via a pertussis toxin-sensitive G protein / D. Smart, G. Smith, D.G. Lambert // Journal of neurochemistry. - 1994. - Vol. 62. - № 3. - P. 1009-1014.

216. Sorrentino, A. Hyperglycemia induces defective Ca2+ homeostasis in cardiomyocytes / A. Sorrentino, G. Borghetti, Y. Zhou, A. Cannata, M. Meo, S. Signore, P. Anversa, A. Leri, P. Goichberg, K. Qanud, J.T. Jacobson, T.H. Hintze, M. Rota // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. - 2017. -Vol. 312. - № 1. - P. H150-H161.

217. Sousa Fialho, M.D.L. Activation of HIFla Rescues the Hypoxic Response and Reverses Metabolic Dysfunction in the Diabetic Heart. / M.D.L. Sousa Fialho, U. Purnama, K.M.J.H. Dennis, C.N. Montes Aparicio, M. Castro-Guarda, E. Massourides, D.J. Tyler, C.A. Carr, L.C. Heather // Diabetes. - 2021. - Vol. 70. - № 11. - P. 2518-

2531.

218. Steece, K.A. In vivo down-regulation of rat striatal opioid receptors by chronic enkephalin / K.A. Steece, F.A. DeLeon-Jones, L.R. Meyerson, J.M. Lee, J.Z. Fields, R.F. Ritzmann // Brain research bulletin. - 1986. - Vol. 17. - № 2. - P. 255-257.

219. Sun, H. High glucose levels accelerate atherosclerosis via NLRP3-IL/ MAPK/NF-KB-related inflammation pathways / H. Sun, X. Ma, H. Ma, S. Li, Y. Xia, L. Yao, Y. Wang, X. Pang, J. Zhong, G. Yao, X. Liu, M. Zhang // Biochemical and biophysical research communications. - 2024. - Vol. 704. - P. 149702.

220. Szekeres, F.L.M. A small molecule inhibitor of Nox2 and Nox4 improves contractile function after ischemia-reperfusion in the mouse heart / F.L.M. Szekeres, E. Walum, P. Wikstrôm, A. Arner // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. - № 1. -P. 11970.

221. Takeuchi, A. Physiological and Pathophysiological Roles of Mitochondrial Na(+)-Ca(2+) Exchanger, NCLX, in Hearts / A. Takeuchi, S. Matsuoka // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11. - № 12. - P. 133-176.

222. Tayyeb, M. Acute Myocardial Infarction - Mortality Trends in the United States / M. Tayyeb, M.S. Mughal, H. Mirza, M. Asif, S. Fatima, A. Ghani, F. Waqar, W.A. Mughal, N. Wasty // Circulation. - 2022. - Vol. 146. - № 1. - P. A13029.

223. Terrar, D.A. Calcium Signaling in the Heart / D.A. Terrar // Advances in experimental medicine and biology. - 2020. - Vol. 1131. - P. 395-443.

224. Thim, T. Size of myocardial infarction induced by ischaemia/reperfusion is unaltered in rats with metabolic syndrome / T. Thim, J.F. Bentzon, S.B. Kristiansen, U. Simonsen, H.L. Andersen, K. Wassermann, E. Falk // Clinical Science. - 2006. -Vol. 110. - № 6. - P. 665-671.

225. Thygesen, K. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018) / K. Thygesen, J.S. Alpert, A.S. Jaffe, B.R. Chaitman, J.J. Bax, D.A. Morrow, H.D. White // Journal of the American College of Cardiology. - 2018. - Vol. 72. - № 18. -P. 2231-2264.

226. Tian, H. Abnormalities of glucose and lipid metabolism in myocardial ischemia-reperfusion injury / H. Tian, X. Zhao, Y. Zhang, Z. Xia // Biomedicine &

Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 163. - P. 114827.

227. Tocci, G. Prevalence and control of hypertension in the general practice in Italy: updated analysis of a large database / G. Tocci, G. Nati, C. Cricelli, D. Parretti, F. Lapi, A. Ferrucci, C. Borghi, M. Volpe // Journal of human hypertension. - 2017. -Vol. 31. - № 4. - P. 258-262.

228. Treskatsch, S. Evidence for MOR on cell membrane, sarcoplasmatic reticulum and mitochondria in left ventricular myocardium in rats / S. Treskatsch, M. Shaqura, L. Dehe, T.K. Roepke, M. Shakibaei, M. Schäfer, S.A. Mousa // Heart and vessels. - 2016. - Vol. 31. - № 8. - P. 1380-1388.

229. Tsibulnikov, S.Y. Role of protein kinase C, PI3 kinase, tyrosine kinases, NO-synthase, KATP channels and MPT pore in the signaling pathway of the cardioprotective effect of chronic continuous hypoxia / S.Y. Tsibulnikov, L.N. Maslov, N.V. Naryzhnaya, H. Ma, Y.B. Lishmanov, P.R. Oeltgen, K. Garlid // General physiology and biophysics. - 2018. - Vol. 37. - № 5. - P. 537-547.

230. Tucci, S. Disrupted fat distribution and composition due to medium-chain triglycerides in mice with a ß-oxidation defect / S. Tucci, U. Flögel, M. Sturm, E. Borsch, U. Spiekerkoetter // The American journal of clinical nutrition. - 2011. -Vol. 94. - № 2. - P. 439-449.

231. Tune, J.D. Disentangling the Gordian knot of local metabolic control of coronary blood flow / J.D. Tune, A.G. Goodwill, A.M. Kiel, H.E. Baker, S.B. Bender, D. Merkus, D.J. Duncker // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. - 2020. - Vol. 318. - № 1. - P. H11-H24.

232. Turkbey, E.B. The impact of obesity on the left ventricle: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) / E.B. Turkbey, R.L. McClelland, R.A. Kronmal, G.L. Burke, D.E. Bild, R.P. Tracy, A.E. Arai, J.A.C. Lima, D.A. Bluemke // JACC. Cardiovascular imaging. - 2010. - Vol. 3. - № 3. - P. 266-274.

233. Vélez, D.E. Rosuvastatin protects isolated hearts against ischemia-reperfusion injury: role of Akt-GSK-3ß, metabolic environment, and mitochondrial permeability transition pore / D.E. Vélez, V.E. Mestre-Cordero, R. Hermann, J. Perego, S. Harriet, M. de L.M. Fernandez-Pazos, J. Mourglia, M.G. Marina-Prendes // Journal

of physiology and biochemistry. - 2020. - Vol. 76. - № 1. - P. 85-98.

234. Ventura, C. Kappa and delta opioid receptor stimulation affects cardiac myocyte function and Ca2+ release from an intracellular pool in myocytes and neurons / C. Ventura, H. Spurgeon, E.G. Lakatta, C. Guarnieri, M.C. Capogrossi // Circulation research. - 1992. - Vol. 70. - № 1. - P. 66-81.

235. Wang, J.W. Mechanistic insights into 5-opioid-induced cardioprotection: Involvement of caveolin translocation to the mitochondria / J.W. Wang, Z.Y. Xue, A.S. Wu // Life sciences. - 2020. - Vol. 247. - P. 116942.

236. Wang, N. Aconitine attenuates mitochondrial dysfunction of cardiomyocytes via promoting deacetylation of cyclophilin-D mediated by sirtuin-3 / N. Wang, H.H. Xu, W. Zhou, H. Yang, J. Wang, Z. Ma, Y. Gao // Journal of Ethnopharmacology. - 2021. - Vol. 270. - P. 113765.

237. Wang, Y. Novel dual glucagon-like peptide-1/ glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor agonist attenuates diabetes and myocardial injury through inhibiting hyperglycemia, inflammation and oxidative stress in rodent animals / Y. Wang, F. Cai, G. Li, Y. Tao // Bioengineered. - 2022. - Vol. 13. - № 4. - P. 91849196.

238. Wen, C. Hypercholesterolemia attenuates cardioprotection of ischemic preconditioning and postconditioning with a7 nicotinic acetylcholine receptor agonist by enhancing inflammation and inhibiting the PI3K/Akt/eNOS pathway / C. Wen, F.S. Xue, Y.H. Wang, J.H. Jin, X. Liao // Exp Ther Med. - 2022. - Vol. 23. - № 5. - P. 342.

239. Williams, B. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension / B. Williams, G. Mancia, W. Spiering, E. Agabiti Rosei, M. Azizi, M. Burnier, D.L. Clement, A. Coca, G. de Simone, A. Dominiczak, T. Kahan, F. Mahfoud, J. Redon, L. Ruilope, A. Zanchetti, M. Kerins, S.E. Kjeldsen, R. Kreutz, S. Laurent, G.Y.H. Lip, R. McManus, K. Narkiewicz, F. Ruschitzka, R.E. Schmieder, E. Shlyakhto, C. Tsioufis, V. Aboyans, I. Desormais // European heart journal. - 2018. - Vol. 39. -№ 33. - P. 3021-3104.

240. Wu, L.D. Glucose fluctuation promotes cardiomyocyte apoptosis by triggering endoplasmic reticulum (ER) stress signaling pathway in vivo and in vitro /

L.D. Wu, Y. Liu, F. Li, J.Y. Chen, J. Zhang, L.L. Qian, R.X. Wang // Bioengineered. -2022. - Vol. 13. - № 5. - P. 13739-13751.

241. Xia, H. Na(+)/H(+) Exchanger 1, a Potential Therapeutic Drug Target for Cardiac Hypertrophy and Heart Failure / H. Xia, A. Zahra, M. Jia, Q. Wang, Y. Wang, S.L. Campbell, J. Wu // Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). - 2022. - Vol. 15. - № 7.

- P. 875.

242. Xu, J. Morphine Prevents Ischemia/Reperfusion-Induced Myocardial Mitochondrial Damage by Activating 5-opioid Receptor/EGFR/ROS Pathway / J. Xu, X. Bian, H. Zhao, Y. Sun, Y. Tian, X. Li, W. Tian // Cardiovascular drugs and therapy.

- 2022. - Vol. 36. - № 5. - P. 841-857.

243. Xu, S. Effect of Chronic Intermittent Hypobaric Hypoxia on Cardiac Function in Female Metabolic Syndrome Rats / S. Xu, L. Jia, X. Liu, L. Guo, H. Ma, Y. Zhang, Y. Liu, N.V. Naryzhnaya, L.N. Maslov, Y. Guan, H. Ma // Adaptive Medicine.

- 2021. - Vol. 13. - P. 8-15.

244. Yang, J. Modulation of Opioid Transport at the Blood-Brain Barrier by Altered ATP-Binding Cassette (ABC) Transporter Expression and Activity / J. Yang, B.G. Reilly, T.P. Davis, P.T. Ronaldson // Pharmaceutics. - 2018. - Vol. 10. - № 4. -P. 192.

245. Yang, P. Advanced Glycation End Products: Potential Mechanism and Therapeutic Target in Cardiovascular Complications under Diabetes / P. Yang, J. Feng, Q. Peng, X. Liu, Z. Fan // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2019. -Vol. 2019. - P. 9570616.

246. Yang, X. VDAC1 promotes cardiomyocyte autophagy in anoxia/reoxygenation injury via the PINK1/Parkin pathway / X. Yang, Y. Zhou, H. Liang, Y. Meng, H. Liu, Y. Zhou, C. Huang, B. An, H. Mao, Z. Liao // Cell biology international. - 2021. - Vol. 45. - № 7. - P. 1448-1458.

247. Yehualashet, A.S. Targeting Cardiac Metabolic Pathways: A Role in Ischemic Management / A.S. Yehualashet, T.F. Belachew, Z.D. Kifle, A.M. Abebe // Vascular health and risk management. - 2020. - Vol. 16. - P. 353-365.

248. Yi-Dan, H. High-Energy Phosphates and Ischemic Heart Disease: From

Bench to Bedside / H. Yi-Dan, Z. Ying-Xin, Y. Shi-Wei, Z. Yu-Jie // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2021. - Vol. 8. - P. 675608.

249. Zaremba, M. Opioid-Mediated Modulation of Acid-Sensing Ion Channel Currents in Adult Rat Sensory Neurons / M. Zaremba, V. Ruiz-Velasco // Molecular pharmacology. - 2019. - Vol. 95. - № 5. - P. 519-527.

250. Zeng, G.G. Apelin-13: A Protective Role in Vascular Diseases / G.G. Zeng, S.S. Tang, W.L. Jiang, J. Yu, G.Y. Nie, C.K. Tang // Current Problems in Cardiology. -2024. - Vol. 49. - № 1, Part B. - P. 102088.

251. Zeng, G., Insulin-stimulated production of nitric oxide is inhibited by wortmannin. Direct measurement in vascular endothelial cells / G. Zeng, M.J. Quon // The Journal of clinical investigation. - 1996. - Vol. 98. - № 4. - P. 894-898.

252. Zhang, B. Honokiol Ameliorates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury in Type 1 Diabetic Rats by Reducing Oxidative Stress and Apoptosis through Activating the SIRT1-Nrf2 Signaling Pathway / B. Zhang, M. Zhai, B. Li, Z. Liu, K. Li, L. Jiang, M. Zhang, W. Yi, J. Yang, D. Yi, H. Liang, Z. Jin, W. Duan, S. Yu // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2018. - Vol. 2018. - P. 3159801.

253. Zhang, L. Limb remote ischemia per-conditioning protects the heart against ischemia-reperfusion injury through the opioid system in rats / L. Zhang, H. Guo, F. Yuan, Z.C. Hong, Y.M. Tian, X.J. Zhang, Y. Zhang // Canadian journal of physiology and pharmacology. - 2018. - Vol. 96. - № 1. - P. 68-75.

254. Zhang, X. High Glucose-Induced Cardiomyocyte Death May Be Linked to Unbalanced Branched-Chain Amino Acids and Energy Metabolism / X. Zhang, Q. Lin, J. Chen, T. Wei, C. Li, L. Zhao, H. Gao, H. Zheng // Molecules. - 2018. - Vol. 23. -№ 4. - P. 807.

255. Zhao, X. The crucial role and mechanism of insulin resistance in metabolic disease / X. Zhao, X. An, C. Yang, W. Sun, H. Ji, F. Lian // Frontiers in endocrinology. - 2023. - Vol. 14. - P. 1149239.

256. Zuin, M. Trends in acute myocardial infarction mortality in the European Union, 2012-2020 / M. Zuin, G. Rigatelli, P. Temporelli, S.A. Di Fusco, F. Colivicchi, G. Pasquetto, C. Bilato // European Journal of Preventive Cardiology. - 2023. - Vol. 30.

- №. 16. - P. 1149239.

257. Zuurbier, C.J. Cardiac metabolism as a driver and therapeutic target of myocardial infarction / C.J. Zuurbier, L. Bertrand, C.R. Beauloye, I. Andreadou, M. Ruiz-Meana, N.R. Jespersen, D. Kula-Alwar, H.A. Prag, H. Eric Botker, M. Dambrova, C. Montessuit, T. Kaambre, E. Liepinsh, P.S. Brookes, T. Krieg // Journal of cellular and molecular medicine. - 2020. - Vol. 24. - № 11. - P. 5937-5954.