Значение факторов врожденного иммунитета в патогенезе наружного генитального эндометриоза I-II стадии у пациенток с бесплодием и обоснование использования препарата глюкозаминилмурамилдипептида в комп тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Романова, Светлана Владимировна

• Романова, Светлана Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Романова, Светлана Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современные представления о патогенезе бесплодия при 1-П стадиях наружного генитального эндометриоза

1.2. Участие факторов врождённого иммунитета в развитии наружного генитального эндометриоза и связанного с ним бесплодия

1.3. Современные подходы к лечению бесплодия при наружном

генитальном эндометриозе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация работы и объем исследований

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДУЕМЫХ ЖЕНЩИН

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА И ИЗУЧЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МОНОЦИТОВ У ПАЦИЕНТОК С БЕСПЛОДИЕМ ПРИ 1-П СТАДИЯХ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА

И ВЛИЯНИЕ ГМДП (ГЛЮКОЗАМИНИЛМУРАМИЛДИПЕПТИДА) НА ЕГО ПАРАМЕТРЫ IN VITRO

4.1. Особенности синтеза сигнальных рецепторов и внутриклеточной продукции провоспалительных цитокинов моноцитами периферической крови у женщин с бесплодием при I-II стадиях наружного генитального эндометриоза

4.2. Особенности синтеза и сывороточного содержания RAGE у женщин

с бесплодием при I-II стадиях наружного генитального эндометриоза

4.3. Изучение in vitro влияния ГМДП (Глюкозаминилмурамилдипептид) на функциональное состояние моноцитов пациенток с бесплодием

при I-II стадиях наружного генитального эндометриоза

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИММУНОМОДУЛЯТОРА ГМДП НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЖЕНЩИН

С БЕСПЛОДИЕМ ПРИ I-II СТАДИЯХ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА

5.1. Влияние терапии с использованием иммуномодулятора ГМДП на репродуктивную функцию женщин с бесплодием при I-II стадиях наружного генитального эндометриоза

5.2. Влияние терапии с использованием иммуномодулятора ГМДП на функциональное состояние моноцитов периферической крови

у женщин с бесплодием при I-II стадиях наружного генитального эндометриоза

5.3. Алгоритм иммунологического обследования и назначения курса иммуномодулирующей терапии в раннем послеоперационном периоде пациенткам с бесплодием при I-II стадиях наружного генитального

эндометриоза

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение факторов врожденного иммунитета в патогенезе наружного генитального эндометриоза I-II стадии у пациенток с бесплодием и обоснование использования препарата глюкозаминилмурамилдипептида в комп»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования:

Эндометриоз - одно из наиболее распространенных гинекологических заболеваний женщин репродуктивного возраста (Acien Р, Velasco I., 2013). Согласно последним данным, эндометриозом во всем мире страдает каждая 10-я женщина репродуктивного (Адамян JI.B., 2013; Macer М. L., 2012), причем у 30%-50% всех женщин с эндометриозом диагностируется бесплодие (Боровкова JI. В., 2005; Missmer S.A., 2004; Giudice L.C., 2004). Однако механизмы, определяющие нарушение репродуктивной функции у пациенток с эндометриозом, до конца не установлены. Особый интерес представляет бесплодие, ассоциированное с «малыми» формами наружного генитального эндометриоза, поскольку несмотря на минимальные анатомические изменения органов малого таза, у этих пациенток отмечается высокая частота бесплодия (Марченко Л.А., 2007).

В последние годы увеличилось число сообщений о важной роли Особый интерес представляет бесплодие, ассоциированное с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии, поскольку, несмотря на минимальные анатомические изменения органов малого таза, у этих пациенток отмечается высокая частота бесплодия иммунных нарушений в патогенезе эндометриоза и связанного с ним бесплодия. Во многих работах подчеркивается важная роль клеток фагоцитарного ряда в процессах, определяющих механизмы формирования эндо-метриоидных очагов, однако практически во всех работах, посвященных этому вопросу, оцениваются макрофаги перитонеальной жидкости, (Lousse J. С., 2012; Dmwoski Р. W., 2006). Менее изученными при эндометриозе остаются особенности периферических клеток фагоцитарного ряда, в частности моноцитов, хотя ряд исследователей указывает на важную роль системного воспаления в патогенезе эндометриоза (Gmyrek G. В., 2008). В доступной нам литературе мы встретили лишь единичные работы, посвященные изучению этой проблемы. Установлено, что для моноцитов пациенток с наружным генитальным эндометриозом характерно нарушение экспрессии адгезионых рецепторов и продукции

IFNy (Полумисков Д. М., 2007). Практически отсутствуют данные о взаимосвязи особенностей функционального состояния моноцитов и характера репродуктивной функции пациенток с «малыми» формами наружного генитального эн-дометриоза. Остаются полностью неизученными механизмы реализации каскада воспалительных реакций моноцитами с вовлечением PRR рецепторов, таких как TLR, NOD2, RAGE и провоспалительных цитокинов TNFa и IL-lß у этих пациенток.

Важной проблемой современной гинекологии в настоящее время является поиск медикаментозных путей лечения эндометриоза и связанного с ним бесплодия. Одним из препаратов, действующих на клетки фагоцитарного ряда, является Ликопид, активным действующим веществом которого является ГМДП (Глюкозаминилмурамилдипептид). В экспериментальных исследованиях показано, что ГМДП, входящая в состав Ликопида, является сильным активатором врожденной и адаптивной иммунной системы. Однако до настоящего времени в лечении пациенток с бесплодием и эндометриозом Ликопид не применялся. В связи с этим, определение особенностей функционального состояния моноцитов у пациенток с бесплодием при I-II стадиях наружного генитального эндометриоза, а также уточнение возможности медикаментозной коррекции выявленных нарушений с целью повышения эффективности лечения бесплодия является актуальной задачей, имеющей как фундаментальное, так и практическое значение.

Цель работы: Изучить особенности экспрессии паттерн распознающих рецепторов и реализацию каскада воспалительных реакций, опосредуемых периферическими моноцитами у женщин с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии и бесплодием, обосновать целесообразность включения препарата ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептид) в комплексную терапию пациенток с данной патологией.

Задачи исследования:

Дать клинико-анамнестическую характеристику женщин с наружным ге-нитальным эндометриозом I-II стадии и бесплодием.

Выявить особенности экспрессии ряда сигнальных и цитокиновых рецепторов (NOD-2, TLR2, RAGE, CD 120а), а также определить характер внутриклеточной продукции провоспалительных цитокинов (IL-lß, TNFa) периферическими моноцитами у женщин с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии и бесплодием.

Определить in vitro влияние ГМДП (глюкозаминилмурамилдипептида) в различных концентрациях на показатели функционального состояния моноцитов периферической крови пациенток с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии и бесплодием.

Установить особенности влияния терапии с применением иммуномоду-лирующего препарата ГМДП на функциональное состояние моноцитов периферической крови и репродуктивную функцию женщин с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии и бесплодием.

Разработать алгоритм назначения иммуномодулирующей терапии в раннем послеоперационном периоде у пациенток с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии и бесплодием.

Научная новизна исследования:

Установлено, что развитие бесплодия у женщин с эндометриозом I-II стадии ассоциируется с дисбалансом активации моноцитов, проявляющемся в усилении экспрессии сигнальных рецепторов (TLR2, RAGE) и внутриклеточной продукции TNFa, на фоне сниженной выработки IL-lß.

В эксперименте in vitro показано, что препарат ГМДП стимулирует экспрессию TLR2 и CD 120а молекул на поверхности моноцитов периферической крови пациенток женщин с наружным генитальным эндометриозом 1-Й стадии и бесплодием, и усиливает внутриклеточную продукцию моноцитами провоспалительных цитокинов IL-lß и TNFa.

Впервые показано, что иммуномодулятор ГМДП в дозе 10 мкг/мл усиливает внутриклеточную продукцию моноцитами IL-lß у пациенток с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии и бесплодием.

Выявлено, что применение иммуномодулятора ГМДП в раннем послеоперационном периоде оказывает положительное воздействие на состояние репродуктивной функции пациенток с эндометриозом I-II стадии и бесплодием в тех случаях, когда у них изначально определяется нормальное и/или низкое содержание моноцитов с фенотипом TLR2+.

Впервые показано, что при успешном наступлении беременности после комплексной терапии с включением препарата ГМДП динамика показателей врожденного иммунитета у пациенток с бесплодием при I-II стадиях наружного генитального эндометриоза характеризуется увеличением количества TLR2+ моноцитов, усилением экспрессии мРНК NOD2 и снижением экспрессии мРНК RAGE через 1 месяц после лечения.

Впервые установлено, что содержание IL-lß+ моноцитов является прогностическим критерием эффективности хирургического лечения бесплодия в течение года у женщин с I-II стадией наружного генитального эндометриоза.

Практическая значимость результатов исследования

Разработан способ прогнозирования эффективности хирургического лечения бесплодия у женщин с I-II стадией наружного генитального эндометриоза на основании определения в периферической крови относительного количества IL-lß+ моноцитов (уведомление о поступлении заявки № 2013146410 от 18.10.2013).

Предложены критерии назначения иммуномодулирующей терапии у женщин с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии и бесплодием. Разработан алгоритм обследования и определения тактики ведения пациенток с наружным генитальным эндометриозом 1-Й стадии и бесплодием после хирургического лечения.

Методология и методы исследования:

Для достижения поставленной цели в работе было проведено обследование когортным методом пациенток с бесплодием при I-II стадиях наружного генитального эндометриоза. В зависимости от характера ведения раннего послеоперационного периода основная группа была разделена на две подгруппы методом слепой рандомизации. При обследовании пациенток использовался комплекс современных клинических, иммунологических и гистологических методов исследования. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета современных компьютерных программ прикладного статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту:

Развитие бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометрио-зом I-II стадии и бесплодием связано с угнетением внутриклеточной продукции IL-lß моноцитами на фоне усиления активности каскада воспалительных реакций, опосредуемых через сигнальные рецепторы TLR2 и RAGE. Препарат ГМДП in vitro и in vivo усиливает продукцию моноцитами IL-lß, стимулируя мембранную экспрессию TLR2.

Комплексная терапия с включением иммуномодулирующего препарата ГМДП в раннем послеоперационном периоде оказывает положительное влияние на состояние репродуктивной функции пациенток с изначально низкими/нормальными показателями количества TLR2+ моноцитов, ответ которых на препарат через 1 месяц после лечения характеризуется повышением мембранной экспрессии TLR2 рецепторов, увеличением уровня экспрессии мРНК NOD2 и снижением уровня экспрессии мРНК RAGE.

Показатель относительного содержания IL-lß+ моноцитов является прогностическим критерием успеха хирургического лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии

Внедрение результатов работы в практику

Разработанный способ прогнозирования эффективности хирургического лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом I-II

стадии прошел предрегистрационное испытание в гинекологической клинике Федерального государственного бюджетного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Степень достоверности полученных результатов

Степень достоверности подтверждается достаточным количеством клинических наблюдений. В соответствии с целью исследования и для решения поставленных задач были обследованы 93 пациентки с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом 1-Н стадии, и 24 здоровые женщины фертильного возраста с реализованной репродуктивной функцией.

Личное участие автора:

Автором лично проводилось обследование и лечение пациенток, самостоятельно проводился отбор пациенток в группы, согласно критериям включения и исключения. Заполнялись карты обследования, проводилась статисти-ко-математическая обработка полученных данных, анализ и описание полученных результатов. Сформулированы выводы, основные положения и практические рекомендации.

Апробация работы:

Основные результаты исследований по теме диссертации докладывались и обсуждались на: конференции молодых ученых. - Иваново, 2012; V Российской конференции «Иммунология репродукции. Теоретические и клинические аспекты». - Иваново, 2012; Конференции молодых ученых. - Иваново, 2013; 93-й ежегодной научной конференция студентов и молодых ученых с международным участием «Неделя науки - 2013», посвященной 100-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР, доктора медицинских наук, профессора Е.С. Мясоедова - Иваново, 2013; Объединенном иммунологическом форуме - Нижний Новгород, 2013; XIV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» - V съезде акушеров-гинекологов России. - Москва, 2013.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 в рецензируемых журналах, включенных в перечень журналов, рекомендованных ВАК РФ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современные представления о патогенезе бесплодия при 1-И стадиях наружного генитального эндометриоза

Эндометриоз часто называют «загадочной» болезнью XX века, а в настоящий момент с уверенностью можно сказать, что и в XXI веке многие проблемы, связанные с этим заболеванием остаются для медиков все еще нерешенными [49,52,53,146]. Несмотря на многочисленные исследования и более чем вековую историю изучения различных аспектов эндометриоза, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы этиологии и патогенеза, что обуславливает недостаток эффективных методов лечения этой патологии.

В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает 3-е место после воспалительных процессов и миомы матки, поражая, по данным разных авторов, от 5% до 10% всех женщин репродуктивного возраста [5,16, 24,133]. Эндометриоз приводит к функциональным и структурным изменениям в репродуктивной системе, оказывая отрицательное влияние на психоэмоциональное состояние женщин, что существенно снижает качество жизни. [27,28].

Наиболее часто затрагивается в литературе вопрос о связи эндометриоза и бесплодия. Показано, что у женщин с бесплодием эндометриоз встречается в 25-50% случаев [133]. При этом у 30% - 50% всех женщин с эндометриозом диагностируется бесплодие [117]. В литературе указывается, что у женщин с «малыми» формами эндометриоза отмечается значительно более низкая вероятность наступления беременности, чем у пациенток с бесплодием «неясного» генеза (36%) и 55%, соответственно) [77]. Изучение вопросов, связанных с эффективностью ЭКО, показало, что женщины с распространенным эндометриозом имеют низкий овариальный резерв, у них получают эмбрионы более низкого качества и частота имплантации у них снижена по сравнению с пациентками, имеющими другие причины бесплодия [67,144]. Однако до сих пор остаются нерешенными многие вопросы, касающиеся причинно-следственных связей

между эндометриозом и нарушением репродукции. Во многом трудности, связанные с этой проблемой, определяются нашим недостаточным пониманием патогенеза самого эндометриоза.

Традиционно эндометриоз определяют как эстроген-зависимое заболевание, связанное с воспалением и характеризующееся наличием эктопических эн-дометриальных имплантатов, которые располагаются преимущественно в брюшной полости, но могут также локализоваться в костях, легких, диафрагме [133]. Поскольку рост эндометриоидных очагов зависит от половых стероидных гормонов, наиболее часто болезнь поражает женщин в возрасте 25-35 лет. Точные причины возникновения эндометриоза все еще не известны, но в настоящее время существуют несколько патогенетических теорий эндометриоза, каждая из которых имеет подтверждение рядом фактов. К наиболее распространенным теориям патогенеза эндометриоза в настоящее время относят теорию ретроградной менструации или имплантационную теорию, теорию целомический метаплазии, эмбриональную теорию, иммунную теорию, а также недавно предложенные гипотезы, связанные со стволовыми клетками и генетическими причинами [133]. Теория ретроградной менструации была предложена Sampson в 1920-х гг. Она постулирует, что эндометриальные фрагменты попадают в перитонеальную полость через фаллопиевы трубы путем ретроградной менструации, где они адгезируют на клетки мезотелия, пролиферируют и формируют эндометриальные имплантаты [133]. Эта теория была подтверждена многими последующими исследованиями. Было доказано, что у женщин с эндометриозом отмечается больший объем рефлюксной менструальной крови, чем у женщин без эндометриоза [160]. В пользу этой теории свидетельствуют также данные о взаимосвязи между нарушением оттока менструальной крови и развитием эндометриоза [140,157]. Известно, что частота развития эндометриоза у женщин с аномалиями развития половых органов более высокая, за счет затруднения оттока менструальной крови [79,123]. Однако тот факт, что частота встречаемости ретроградной менструации сходна у женщин с эндометриозом и без него, снижает значимость этой теории и позволяет предположить, что патогенез эндометриоза имеет мультифакторную природу [133].

Другая широко распространенная метапластическая теория, предложенная H.H. Ивановым (1897) и R. Meyer (1903), предполагает, что очаги эндометриоза могут возникать из мультипотентных клеток мезотелия брюшины [94]. Метапластическая теория может объяснить случаи эндометриоза у мужчин, обнаружение экстрагенитальных очагов эндометриоза, а также возникновение эндометриоза у девочек до менархе [170]. Однако строго научных подтверждений метапластическая теория развития эндометриоза не получила.

Эмбриональная или дизонтогенетическая теория происхождения эндометриоза предполагает его развитие из остатков мюллеровых протоков и первичной почки. В подтверждение дизонтогенетической гипотезы исследователи приводят случаи сочетания эндометриоза с врожденными аномалиями половой системы, желудочно- кишечного тракта, а также развитие эндометриоза у детей и подростков 11-12 лет [3,5,42].

Широкое распространение получила иммунная теория развития эндометриоза, поскольку у женщин с эндометриозом были выявлены изменения в состоянии иммунной системы, которые препятствовали своевременному удалению фрагментов рефлюксного эндометрия из перитонельной полости. Эта теория позволяла уточнить, почему у одних женщин с ретроградной менструацией развивается эндометриоз, а у других - нет. В основе иммунных нарушений при эндометриозе лежит, по мнению многих авторов, угнетение клеточно-опосредованного иммунитета [189], увеличение цитокин-продуцирующей активности перитонеальных макрофагов [128] и активация аутоиммунных реакций с последующим усилением продукции аутоантител [85]. В последнее время появилась гипотеза о том, что стволовые клетки костно-мозгового происхождения могут дифференцироваться в эндометриальные клетки и, соответственно, могут вовлекаться в развитие эндометриоидных очагов [133]. Эта гипотеза хорошо объясняет наличие эндометриоидных очагов вне перитонеальной полости. Но исследования в этой области пока еще находятся в самом начале и не получили подтверждения.

Генетическая теория эндометриоза появилась около 20 лет назад, когда была доказана семейная предрасположенность к развитию эндометриоза [133]. Исследования монозиготных близнецов и приматов подтвердили эту гипотезу. Считают, что генетический полиморфизм может вести к аберрантной экспрессии ряда генов в эндометрии, хотя прямое участие этих генов в развитии эндометриоза еще не доказано [176].

Традиционно особое внимание уделяют гормональным нарушениям при эндометриозе. Доказано, что эндометриоз является эстроген-зависимым заболеванием, и эстрогены непосредственно участвуют в процессах, определяющих рост эндометриоидных гетеротопий [81]. В пользу теории о важной роли гормональных нарушений в механизмах развития эндометриоза свидетельствует установленный факт атрофии эндометриоидных очагов у большинства женщин после менопаузы, что обусловленно снижением продукции половых гормонов [98]. У больных эндометриозом возникают хаотические пиковые выбросы фол-ликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, наблюдается снижение базального уровня прогестерона, у многих выявлены гиперпро-лактинемия и нарушение андрогенной функции коры надпочечников [5].

Однако ни одна из предложенных теорий не в состоянии в полной мере объяснить возникновение и развитие всех симптомов, характерных для эндометриоза. Большинство исследователей склоняется к мнению о мультифакториальной природе патогенеза эндометриоза [133]. Поэтому до настоящего времени нет единого мнения и о механизмах развития бесплодия у пациенток с эндометриозом [ 1, 10,38,55,86]. В настоящее время считаются изученными механизмы развития бесплодия у женщин с распространенными формами эндометриоза [133]. Выраженный спаечный процесс, наблюдающийся у этих пациенток, является очевидной и основной причиной сниженной фертильности в результате механического нарушения процессов транспорта яйцеклетки, подвижности сперматозоидов и транспорта эмбриона [69,109]. В литературе есть данные, указывающие на то, что женщины с бесплодием чаще имеют распространенные формы эндометриоза [89]. Однако нельзя отрицать тот факт, что у женщин с «малыми»

формами эндометриоза частота встречаемости бесплодия также достаточно высока. В различных источниках указывается, что у 50-60% пациенток с «малыми» формами эндометриоза диагностировано бесплодие [84,92,188]. Было предложено несколько механизмов, которые могут определять нарушение репродуктивной функции у этих пациенток.

Считают, что женщины с эндометриозом имеют эндокринные и овулятор-ные нарушения, включая недостаточность лютеиновой фазы - 78,9%, синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула - до 30%», ановуляция - от 2,4% до 17%) [15,38„60,62,]. Показано, что эндометриоз ассоциирован с более длительной фолликулярной фазой и более высокими уровнями эстрадиола и низким ЛГ-зависимым уровнем секретируемого прогестерона в лютеиновую фазу цикла [153]. Однако многие исследователи считают, что эндокринные нарушения не связаны напрямую с процессом наступления беременности [133].

Более очевидными причинами сниженной фертильности при эндометриозе могут являться нарушения процессов фолликулогенеза и созревания яйцеклетки у этих пациенток [70,116,135]. Считают, что перитонеальное воспаление, которое развивается вследствие присутствия очагов эндометриоза, непосредственно снижает продукцию ооцитов в яичниках [109]. Многие авторы указывают на то, что нарушение фолликулогенеза при эндометриозе ведет к развитию дисфункции яичников, сниженному качеству ооцитов, низкому индексу фертилизации и нарушению имплантации [149,175,184]. В то же время, хотя изменения процесса фолликулогенеза при эндометриозе считается доказанным, ряд авторов не отмечает наличия прямой взаимосвязи этих нарушений со сниженным индексом фертилизации у пациенток с эндометриозом [179].

В литературе есть данные, указывающие на то, что изменения в кинетике клеточного цикла клеток гранулезы могут вызывать нарушения процессов роста фолликула и созревания яйцеклеток при эндометриозе [87]. С использованием метода проточной цитометрии было показано, что при эндометриозе снижено количество клеток гранулезы, находящихся в С2/М фазе и, напротив, увеличено количество клеток в Э фазе и уровень апоптотических клеток [87]. Изме-

нение апоптоза клеток гранулезы, по мнению ряда авторов отрицательно влияет на качество ооцитов. Так, при эндометриозе отмечается усиление апоптоза клеток гранулезы, которое прямо пропорционально распространенности заболевания и ведет к значительному снижению качества ооцитов и частоты наступления беременности [149].

Еще одним фактором, который может оказывать негативное влияние на процессы созревания яйцеклетки при эндометриозе, является, по мнению многих исследователей, оксидативный стресс [149]. Показано, что уровень некоторых маркеров оксидативного стресса, таких как 8-гидрокси-2-ноненал или 4-гидрокси-ноненал, значительно повышен в клетках гранулезы пациенток с эндометриозом [87]. Негативная роль оксидативного стресса на фер-тильность реализуется через различные механизмы. В частности, оксидативный стресс индуцирует дегенерацию ооцитов и их апоптоз, влияя на процессы мейоза. Другой путь повреждающего воздействия оксидативного стресса на клетки при эндометриозе - через окисление липидов. Это ведет к усилению проницаемости мембраны, деградации мембранной целостности, инактивации ряда энзимов и структурным повреждениям ДНК, в результате чего усиливается гибель клеток [54,155].

Во многих работах среди причин, ведущих к снижению качества ооцитов и эмбрионов при эндометриозе, исследователи указывают сниженный овари-альный резерв [136]. Показано, что независимо от возраста, распространенные формы эндометриоза связаны с прогрессивным снижением овариального резерва, который оценивали по сывороточному уровню антимюллерового гормона [156]. Однако пока еще остается до конца не ясно, является ли снижение овари-ального резерва прямым следствием распространенного эндометриоза, или это снижение было первично и связано с онтогенетическими особенностями развития пациенток с эндометриозом [136].

Нарушение созревания яйцеклеток и низкое качество эмбрионов у женщин с эндометриозом может быть связано с особенностями интрафолликуляр-ного микроокружения. Показано, что при эндометриозе в фолликулярной жид-

кости отмечается признаки воспаления. Так, в фолликулярной жидкости пациенток с эндометриозом выявлено повышение количества В-лимфоцитов, естественных киллеров и моноцитов/макрофагов, а также различных провоспали-тельных цитокинов, таких как интерлейкин 1Ь-6, 1Ь-1(3, 1Ь-10, ЮТа и др. [93]. Кроме того, при эндометриозе показано снижение фолликулярного уровня вас-кулярно-эндотелиального фактора роста (УЕвЕ) [149]. Известно, что УЕвР играет важную роль в развитии фолликулов, регулируя их рост и васкуляризацию. Поэтому недостаточное количество его в фолликулярной жидкости при эндометриозе может приводить к снижению качества эмбриона и частоты имплантации [175].

Установлено, что транспорт гамет также нарушен у пациенток с эндометриозом. Так, у женщин с эндометриозом при сохраненной проходимости труб выявлено снижение или даже полное угнетение транспорта фолликулов в 64% случаев [80]. Это нарушение связывают с воспалительным микроокружением и повышенным синтезом цитокинов в перитонеальной полости [133].

В последнее время среди причин, вызывающих бесплодие у женщин с эндометриозом, особое внимание уделяют нарушениям, отмечаемым на уровне эндометрия [8,59,173]. Считаю, что сниженная частота имплантации при эндометриозе во многом определяется особенностями эндометрия, хотя до конца молекулярные механизмы функционирования эндометрия у этих пациенток не установлены. Получены данные о том, что в эндометрии женщин с эндометриозом нарушена экспрессия ряда генов, отвечающих за рецептивность эндометрия [133]. Так, у них выявлена аберрантная экспрессия генов, участвующих в проведении сигнала по \Уп1-сигнальному пути и регулирующих эстроген-зависимый рост клеток эндометрия. Нарушение экспрессии этих генов приводит к негативным изменениям в эндометрии в период окна имплантации [133]. Кроме того, показано, что при эндометриозе в эндометрии нарушена экспрессия НОХАЮ гена. Этот ген непосредственно вовлекается в процессе регенерации эндометрия в каждом менструальном цикле и его экспрессия во многом определяет рецептивность эндометрия. Показано, что женщины с низким уров-

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Романова, Светлана Владимировна

выводы

1. Особенностями клинико-анамнестической характеристики женщин с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии и бесплодием являются высокая частота нарушения менструальной функции по типу альгодисменореи, самопроизвольных абортов в раннем сроке беременности, а также неопухоле-вымых заболеваний шейки матки и аллергических реакций в анамнезе.

2. У женщин с эндометриозом I-II стадии и бесплодием в периферической крови повышается относительное содержание TLR2+ и TNFa+ моноцитов, экспрессия мРНК RAGE моноцитами, концентрация RAGE в сыворотке крови и снижается уровень моноцитов, продуцирующих внутриклеточно IL-lß.

3. ГМДП in vitro оказывает стимулирующее действие на экспрессию TLR2 и CD 120а молекул, а также на внутриклеточную продукцию IL-lß и TNFa моноцитами пациенток с эндометриозом I-II стадии и бесплодием. В дозе 1 мкг/мл ГМДП усиливает экспрессию CD 120а молекул моноцитами, в дозе 5 и 10 мкг/мл ГМДП повышает уровень TLR2+, CD120a+, IL-lß+ и TNFa+ моноцитов.

4. Использование препарата Ликопид в дозе 10 мг 1 раз в сутки в первые 10 суток после операции у пациенток с эндометриозом I-II стадии и бесплодием приводит к нормализации относительного содержания IL-lß+ и повышению количества TLR2+ моноцитов через 1 месяц после лечения, чего не наблюдается при традиционном лечении.

5. Наступление беременности после хирургического лечения бесплодия у женщин с эндометриозом I-II стадии и бесплодием ассоциируется с отсутствием исходных нарушений в экспрессии TLR2 молекул, внутриклеточной продукции IL-1 ß, синтезе RAGE моноцитами и сывороточном содержании RAGE.

6. Наступление беременности у женщин с эндометриозом I-II стадии и бесплодием, получавших после операции препарат Ликопид, отмечается при изначально низком/нормальном содержании TLR2+ моноцитов, и при повышении через 1 месяц после лечения количества TLR2+ моноцитов, экспрессии

мРНК NOD2 и снижении экспрессии мРНК RAGE в пуле моноцитов относительно показателей до операции.

7. Показатель относительного содержания IL-lß+ моноцитов 50% и более является прогностическим критерием эффективности хирургического лечения бесплодия в течение года у женщин с 1-Й стадией эндометриоза. Точность способа - 83,3%), чувствительность - 80,0% , специфичность - 84,0%;

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам наружным генитальным эндометриозом I-II стадии и бесплодием рекомендуется до проведения лапароскопии в периферической крови определять относительное содержание IL-lß+ моноцитов и при значениях данного показателя 50% и более прогнозируется успешное восстановление репродуктивной функции пациенток после проведения хирургического лечения бесплодия.

2. При низких значениях относительного содержания IL-lß+ моноцитов (менее 50%) рекомендуется определять в периферической крови пациенток с бесплодием при стадиях наружного генитального эндометриоза до проведения лапароскопии относительное содержание TLR2+ моноцитов, уровень экспрессии мРНК NOD2 и RAGE. При значениях показателя TLR2+ моноцитов 66% и менее рекомендуется назначить в раннем послеоперационном периоде курс иммуномодулирующей терапии (препарат Ликопид в дозе 10 мг в течение 10 дней).

3. Для оценки эффективности иммуномодулирующей терапии рекомендуется проводить повторное иммунологическое обследование пациенток через 1 месяц после лечения и в случае повышения показателя относительного содержания TLR2+ моноцитов, экспрессии мРНК NOD2 и снижении экспрессии мРНК RAGE прогнозируется успешное наступление беременности в течение 1 года после лапароскопии.

4. У контингента пациенток с одновременно низкими значениями содержания IL-1 ß+ моноцитов и высокими показателями количества TLR2+ моноцитов после проведения хирургического лечения ввиду неблагоприятного прогноза в отношении наступления спонтанной беременности рекомендуется своевременное решение вопроса о применении ВРТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Романова, Светлана Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л. В. Эндометриозы / Л. В. Адамян, В. И. Кулаков. - М.: Медицина, 1998.-317 с.

2. Адамян, Л. В. Эндоскопия в гинекологии / Л. В. Адамян, В. И. Кулаков. -М.: Медицина, 2000. - 383 с.

3. Адамян, Л. В. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему / Л. В. Адамян, С. А. Гаспарян. - Ставрополь: СГМА, 2004. - 228 с.

4. Адамян, Л.В. Современный взгляд на проблему эндометриоза / Л.В.Адамян, Е.Л.Яроцкая, В.Д. Чупрыкин // Качество жизни. Медицина. -2004.-№3(6).-с. 21-27.

5. Адамян, Л. В. Эндометриозы: руководство для врачей / Л. В. Адамян, В. И. Кулаков, Е. Н. Андреева. - 2-е изд. - М.: Медицина, 2006. - 411 с.

6. Адамян, Л. В. Роль современной гормонмодулирующей терапии в комплексном лечении генитального эндометриоза / Л. В. Адамян, Е. Н. Андреева // Проблемы репродукции. - 2011. - № 6. - С. 66-77.

7. Айламазян, Э. К. Современные патогенетические подходы к терапии наружного генитального эндометриоза / Э. К. Айламазян, С. А. Сельков, М. И. Ярмолинская // Новости фармакотерапии. - 1997. - № 3. - С. 93-97.

9. Айламазян, Э. К. Российская гинекологическая школа в разработке проблемы эндометриоза / Э. К. Айламазян, Ю. В. Цвелев, В. Ф. Беженарь // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - Т. II, Вып. 3. - С. 10-14.

10. Алиханова, 3. М. Биологические свойства перитонеальной жидкости в норме и при патологии репродуктивной системы // Акушерство и гинекология. - 1991. -№ 6. - С. 3-6.

11. Анализ полиморфных аллелей генов, кодирующих ферменты 1-й и 2-й фазы детоксикации, у больных эндометриозом / Т. Э. Иващенко, Н. Ю. Швед, Н. Л. Крамарева и др. // Генетика. - 2003. - Т. 39, № 4. - С. 525-529.

12. Андреева, Е. Н. Распространенные формы генитального эндометриоза: медико-генетические аспекты, диагностика, клиника, лечение и мониторинг больных: автореф. дис.... д-ра мед. наук: 14.00.01 / Андреева E.H. - М., 1997. - 41 с.

13. Баскаков, В. П. Клиника и лечение эндометриоза / В. П. Баскаков. - Л.: Медицина, 1990.-238 с.

14. Баскаков, В. П. Состояние репродуктивной функции при эндометриозе / В.П. Баскаков // Проблемы репродукции. - 1999. - № 2. - С. 56-58.

15. Баскаков, В. П. Эндометриоидная болезнь / В. П. Баскаков, Ю. В. Цвелев, Е. Ф. Кира. - СПб., 2002.

16. Боровкова, Л. В. Репродуктивная функция у больных с генитальным эндометриозом: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.01 / Боровкова Людмила Васильевна. - М., 2005. - 34 с.

ков, Ж.Б. Беспалова, П.А. Базанов // Журнал акушерства и женских болезней. -2001. - Вып. 3. - С. 25-27.

18. Гинекология: руководство для врачей / под ред. В. Н. Серова, Е. Ф. Кира. -М., 2008.-840 с.

19. Елисеева, М. А. Функциональное состояние перитонеальных макрофагов и влияние на него in vitro препарата глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП) у женщин с наружным генитальным эндометриозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01, 14.03.09 / Елисеева Мария Андреевна. - Иваново, 2010. - 24 с.

20. Жаров, Е. В. Особенности заместительной гормонотерапии при эндомет-риозе / Е. В. Жаров, В. Н. Серов, Е. А. Петрович // АиГ-инфо. - 2001. - № 4. -С. 31-35.

21. Иммунные механизмы развития генитального эндометриоза / Ю. С. Анциферова, Н. Ю. Сотникова, JI. В. Посисеева, С. Б. Назаров. - Иваново: ОАО «Изд-во «Иваново», 2007. - 314 с.

22. Иммунные нарушения при эндометриозе и новые подходы к их коррекции / Ю. С. Анциферова, Н. Ю. Сотникова, А. И. Малышкина и др. // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: сб. тезисов XIII Между-нар. конгресса с курсом эндоскопии. - М., 2010. - С. 153-154.

23. Использование нового иммуномодулятора ГМДП при лечении больных папилломавирусной инфекцией шейки матки / Б. В. Пинегин, Г. Н. Минкина, JI. А. Агикова и др. // Иммунология. - 1997. - № 1. - С. 49-51.

25. Кира, Е. Ф. Эндометриоидная болезнь. Современные принципы лечения / Е. Ф. Кира, И. И. Ермолинский, А. И. Мелько // Гинекология. - 2004. - Т. 6, №5.-С. 231-237.

26. Крутова, В. А. Комплексное лечение женщин, страдающих бесплодием, ассоциированным с генитальным эндометриозом / В. А. Крутова, С. А. Галу-стян, Н. В. Белкина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. -№ 2. - С. 59-63.

27. Кузнецова, И. В. Эндометриоз: патофизиология и выбор лечебной тактики / И. В. Кузнецова // Гинекология. - 2008. - Т. 10, № 5. - С. 74-79.

28. Кулаков, В. И. Дискуссионные вопросы современной гинекологии / В. И. Кулаков, Л. В. Адамян // Материалы международного конгресса по эндометриозу. -М., 1996.-С. 309-310.

29. Кулаков, В. И. Репродуктивное здоровье населения России / В. И. Кулаков // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 2. - С. 4-7.

30. Логинова, О. Н. Клинические особенности наружного гени-тального эн-дометриоза / О. Н. Логинова, М. М. Сонова // Акушерство. Гинекология. Репродукция. - 2011. - № 3. - С. 5-9.

31. Логинова, О. Н., Сонова, М. М. Клинические особенности наружного ге-нитального эндометриоза / О. Н. Логинова, М. М. Сонова // Акушерство. Гинекология. Репродукция. - 2011. - № 6. - С. 28-29.

33. Опыт клинического применения иммуномодулятора Ликопида у больных с бактериальным вагинозом / М. А. Пынзарь, Л. А. Агикова, Г. Н. Мин-кина и др. // Иммунология. - 1998. - № 5. - С. 63-64.

34. Отечественный иммуномодулятор нового поколения Ликопид в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений в хирургической клинике / Л. И. Винницкий, К. А. Бунятян, Б. В. Пинегин и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 1997. - № 11. - С. 46-49.

35. Пинегин, Б. В. Некоторые теоретические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора Ликопида / Б. В. Пинегин, Т. М. Андронова // Иммунология. - 1998. - № 4. - С. 60-63.

36. Полумисков, Д. М. Роль факторов врожденного иммунитета, генов фо-латного обмена и системы детоксикации в развитии наружного генитального эндометриоза и бесплодия при нем: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Полумисков Дмитрий Михайлович. - Иваново, 2007. - 22 с.

37. Провоспалительные цитокины и их роль в генезе привычного невынашивания беременности / В. Е. Радзинский, К. В. Бондаренко, М. А. Союнов, Е. Ю. Запертова // Гинекология. - 2004. - Т. 6, № 6. - С. 330-332.

38. Пшеничникова, Т. Я. Бесплодие в браке / Т. Я. Пшеничникова. - М.: Медицина, 1991.-320 с.

39. Роль цитокинов перитонеальной жидкости в регуляции инвазивных свойств эндометриальных клеток при эндометриозе / Н. Ю. Сотникова, Ю. С. Анциферова, Е. С. Филиппова, А. К. Красильникова // Мать и дитя в Кузбассе. - 2011. -Специальный выпуск № 1. - С. 304-309.

40. Самойлова, Т. Е. Антигестаген в комплексном лечении наружного гени-тального эндометриоза / Т. Е. Самойлова, М. А. Шорохова, В. А. Бурлеев // Российский вестник акушеров-гинекологов. - 2008. - № 4. - С. 89-93.

41. Сидорова, И. С. Особенности клиники и послеоперационной терапии больных с эндометриоидными кистами яичников / И. С. Сидорова, С. А. Леваков, А. Л. Унанян // Гинекология. - 2005. - Т. 7, № 5-6. - С. 282-284.

42. Стрижаков, А. Н. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты / А. Н. Стрижаков, А. И. Давыдов. - М.: Медицина, 1996. - 330 с.

43. Сухих, Г. Т. Иммунология беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько. -М.: РАМН, 2003.-400 с.

44. Функциональные дефекты нейтрофильных гранулоцитов при наружном генитальном эндометриозе и их коррекция Ронколейкином / Н. В. Колесникова, А. Г. Чобаян, И. И. Куценко, Г. А. Чудилова // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т. 2(11), № 2-3. - С. 299.

45. Хирургическое лечение распространённых форм генитального эндометриоза с поражением соседних органов / А. И. Ищенко, Е. А. Кудрина, Д. Озген, А. А. Бахвалова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - Т. Ы, Вып. 3. - С. 46-50.

46. Циклоферон в клинической практике: методич. рекомендации для врачей. - СПб., 2002. - 44 с.

ленным «малыми» формами наружного генитального эндометриоза: автореф. дис. ... канд.мед.наук. - Иваново, 2010. -24 с.

48. Шорохова, М. А. Патогенетическое обоснование современных принципов лечения больных с эндометриозом: за и против / М. А. Шорохова, В. А. Бурле-ев, Т. Е. Самойлова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - № 4. -С. 23-30.

49. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация / Л. В. Адамян, Е. Н. Андреева, И. А. Аполихина и др. // Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. - М., 2013. - 64 с.

50. Ярмолинская, М. И. Иммунокорригирующая терапия наружного генитального эндометриоза: методич. пособие для врачей / М. И. Ярмолинская, С. А. Сель-ков. - СПб., 2007. - 36 с.

51. Яроцкая, Е. Л. Современные подходы к лечению больных с тазовыми болями в клинике оперативной гинекологии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.01 / Яроцкая Екатерина Львовна. - М., 2004. - 48 с.

52. Acién, Р. Endometriosis: a disease that remains enigmatic / P. Acién, I. Ve-lasco // Obstetrics and Gynecology. - 2013. - Vol. 17. - P. 12.

53. Acién, P. Tratadode Obstetriciay Ginecología: Ginecología, chapter / P. Acién // Endometriosis. - Alicante, 2004. - P. 619-690.

55. Alpay, Z. Female Infertility and Free Radicals: Potential Role in Adhesions and Endometriosis / Z. Alpay, G. M. Saed, M.P. Diamond // J Soc Gynecol Inves-tig. - 2006. - Vol. 25.

56. Altered expression of HOXAIO in endometriosis: potential role in decidualiza-tion / J. J. Kim, H. S. Taylor, Z. Lu et al. // Mol Hum Reprod. - 2007. - Vol. 13(5). -P. 323-332.

57. An association of IgG anti-lamin-1 autoantibodies with endometriosis in infertile patients / J. Inagaki et al. // Hum Reprod. - 2003. - Vol. 18(3). - P. 544-549.

58. Anomalies in the inflammatory response in endometriosis and possible consequences: areview / K. Khoufache, N. Michaud, N. Harir et al. // Minerva Endocrinol. - 2012. - Vol. 37(1). - P. 75-92.

59. Assessment of fallopian tube cytology for the diagnosis of endometriosis and hydrosalpinx / T. Matsushima, H. Kaseki, K. Ishihara, T. Araki // J. Nippon Med Sch. - 2002. - Vol. 69(5). - P. 445-450.

60. Association of body mass index, age, and cigarette smoking with serum testosterone levels in cycling women undergoing in vitro fertilization / R. L. Barbieri, P. M. Sluss, R. D. Powers et al. // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 83(2). - P. 302-308.

61. Attar, E. Aromatase inhibitors: then extgeneration of therapeutics for endometriosis? / E. Attar, S. E. Bulun // FertilSteril. - 2006. - Vol. 85(5). - P. 1307-1318.

63. Behaviour of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women with endometriosis / A. Pizzo, F. M. Salmeri, F. V. Ardita et al. // Gynecol Obstet Invest. - 2002. - Vol. 54. - S. 82-87.

64. Bellehumeur, C. Interleukin 1 regulates its own receptors in human endometrial cells via distinct mechanisms / C. Bellehumeur, J. Blanchet, J. Y. Fontaine // Human Reprod. - 2009. - Vol. 24(9). - P. 2193-2204.

65. Berkkanoglu, M. Immunology and endometriosis / M. Berkkanoglu, A. Arici // Am. J. Reprod Immunol. - 2003. - Vol. 50(1). - P. 48-59.

66. Beutler, B. Innate immunity: an overview / B. Beutler // Mol. Immunol. -2004. - Vol. 40. - P. 845-859.

67. Brosens, I. Endometriosis and the outcome of in vitro fertilization /1. Brosens // Fertil Steril. - 2004. - Vol. 81(5). - P. 1198-2000.

68. Brosens, I. Reproductive disorders affecting fertility in endometriosis /1. Brosens, R. Campo, S. Gordts // Reprod Biomed Online. - 2002. - Vol. 4, Suppl. 3. - P. 59-63.

69. Bulun, S. E. Endometriosis / S. E. Bulun // N Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. -P. 268-279.

70. Cahill, D. J. Pituitary-ovarian dysfunction and endometriosis / D. J. Cahill, M. G. Hull // Hum. Reprod. Update. - 2000. - Vol. 6(1). - P. 56-66.

72. Check, J. H. The association of minimal and mild endometriosis without adhesions and infertility with therapeutic strategies / J. H. Check // Clin Exp Obstet Gynecol. - 2003. - Vol. 30(1). - P. 35-39.

73. Cyclooxygenase-2 expression in deep endometriosis and matched eutopic endometrium / S. Matsuzaki, M. Canis, J. L. Pouly et al. // Fertil Steril. - 2004. -Vol. 82. - P. 1309-1315.

74. Cytokine and hormonal profile in serum samples of patients undergoing controlled ovarian stimulation: interleukin-lbeta predicts ongoing pregnancy / C. Bonetti, R. Salomao, M. Brunialti et al. // Hum Reprod. - 2010. - Vol. 25(8). - P. 2101-2106.

75. Cytokine profiles in serum and peritoneal fluid from infertile women with and without endometriosis / E. Kalu, N. Sumar, T. Giannopoulos et al. // J. Obstet Gynaecol Res. - 2007. - Vol. 33(4). - P. 490-495.

76. Decreased concentrations of soluble interleukin-1 receptor accessory protein levels in the peritoneal fluid of women with endometriosis / N. Michaud, M. Al-Akoum, G. Gagnon et al. // J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 92(1-2). - P. 68-73.

77. Differences in time to natural conception between women with unexplained infertility and infertile women with minor endometriosis / V. A. Akande, L. P. Hunt, D. J. Cahill et al. // Hum Reprod. - 2004. - Vol. 19(1). - P. 96-103.

78. Differential flow cytometric detection of intracellular cytokines in peripheral and peritoneal mononuclear cells of women with endometriosis / G. B. Gmyrek, U. Sieradzka, M. Goluda et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2008 - Vol. 137(1). -P. 67-76.

79. Dificient antienndometrium lymphocyte mediated cytotoxicity in patients with endometriosis / P. Vigano, R. Vercellini, A. M. Di Blasio et al. // Fértil. Steril. - 1991. - Vol. 56, № 5. - P. 894-899.

80. Diminished pregnancy rates in endometriosis due to impaired uterotubal transport assessed by hysterosalpingoscintigraphy / S. Kissler, N. Hamscho, S. Zangos et al. // BJOG.-2005.-Vol. 112.-P. 1391-1396.

81. DiZerega, G. S. Endometriosis: role of ovarian steroids in initiation,maintenance and suppression / G. S. DiZerega, D. L. Barber, G. D. Hodgen // Fértil. Steril. - 1980. -Vol. 33.-P. 649-653.

82. Dmowski, W. P. Immunology of endometriosis / W. P. Dmowski, D. P. Braun / Best Practice & Research Clinical Obstetrics gyaecology. 2004. - Vol. 18, № 2. -P. 245-263.

83. Ebert, A. D. Aromatase inhibitors and cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors in endometriosis: new questions - old answers? / A. D. Ebert, J. Bartley, M. David // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2005. - Vol. 122 (2). - P. 144-150.

84. Effects of previous ovarian surgery for endometriosis on the outcome of assisted reproduction treatment / S. Geber, D. P. Ferreira, L. F. Spyer Prates et al. // Reprod Biomed Online. - 2002. - Vol. 5(2). - P. 162-166.

85. Eisenberg, V. H. Is there an association between autoimmunity and endometriosis? / V. H. Eisenberg, M. Zolti, D. Soriano // Autoimmunity Reviews. - 2012. -Vol. 11.-P. 806-814.

87. Endometriosis and oocyte quality / H. Saito, T. Seino, T. Kaneko et al. // Gynecol Obstet Invest. - 2002. - Vol. 53, Suppl. 1. - P. 46-51.

88. Endometriosis and pain / N. Topalski Fistes, M. Maticki Sekulic, V. Kopi-tovic, D. Tabs // Med Pregl. - 2002. - Vol. 55(9-10). - P. 415-418.

89. Endometriosis and subfertility: is the relationship resolved? / T. M. D'Hooghe, S. Debrock, J. A. Hill et al. // Semin Reprod Med. - 2003. - Vol. 21(2). - P. 243-254.

90. Falcone, T. Clinical management of endometriosis / T. Falcone, D. I. Lebovic //Obstet Gynecol. -2011. - Vol. 118, №3. - P. 691-705.

91. Fanta, M. Endometriosis // M. Fanta, P. Koliba, H. Hruskovâ // Ceska Gynekol. - 2012. - Vol. 77(4). - P. 314-319.

92. Fecundity of infertile women with minimal or mild endometriosis. Aclini-calstudy / S. Milingos, C. Mavrommatis, A. Elsheikh et al. // Arch Gynecol Obstet. - 2002. - Vol. 267(1). - P. 37-40.

93. Follicular hormonal environment and embryo quality in women with endometriosis / N. Garrido, J. Navarro, J. Remohi et al. // Hum Reprod Update. - 2000. -Vol. 6. - P. 67-74.

94. Functional and phenotypical terationsin peritoneal macrophages from patients with early and advanced endometriosis / A. Raiter-Tenenbaum, R. I. Baranao, J. J. Etchepareborda et al. // Arch. Gynecol. Obstet. - 1998. - Vol. 261, № 3. - P. 147-157.

95. Future directions in endometriosis research / T. M. D'Hooghe, C. Kyama, S. Debrock et al. // Ann. N. Y. Acad. Sei. - 2004. - Vol. 1034. - P. 316-325.

97. Garcia-Velasco, J. A. Is the endometrium o roocyte/embryo affected in endometriosis? / J. A. Garcia-Velasco, A. Arici // Hum Reprod. - 1999. - Vol. 14, Suppl. 2. - P. 77-89.

98. Gazvani, R. New considerations for the pathogenesis of endometriosis / R. Gaz-vani, A. Templeton // International Journal of Gynecology &Obstetrics. - 2002. -Vol. 76.-P. 117-126.

99. Ghavami. S. S100A8/A9 at low concentration promotes tumor cell growth via RAGE ligation and MAP kinase-dependent pathway / S. Ghavami, I. Rashedi, B. M. Dattilo // J. Leukoc Biol. - 2008. - Vol. 83(6). - P. 1484-1492.

100.Guzeloglu-Kayisli, O. The role of growth factors and cytokines during implantation: endocrine and paracrine interactions / O. Guzeloglu-Kayisli, U. A. Kayisli, H. S. Taylor // Semin Reprod Med. - 2009. - Vol. 27(1). - P. 62-79.

101. Haider, S. Human Tumour Necrosis Factor: physiological and pathological roles in placenta and endometrium / S. Haider, M. Knofler // Placenta. - 2009. -Vol. 30(2). - P. 111-123.

102.Halis, G. Endometriosis and inflammation in infertility / G. Halis, A. Arici // Ann NY Acad Sci. - 2004. - Vol. 1034.-P. 300-315.

103.Halme, J. Altered maturation and function of peritoneal macrophages: possible role in pathogenesis of endometriosis / J. Halme, S. Becker, S. Haskill // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1987. - Vol. 156. - P. 783-789.

105. Hansen, K. A. A review of current management of endometriosis in 2006: an evidence-based approach / K. A. Hansen, K. M. Eyster // S. D. Med. - 2006. -Vol. 59(4). - P. 153-159.

106.Harada, T. NF-DB and endometriosis / T. Harada // Journal of Reproductive Immunology. - 2009. - Vol. 81. - P. 137.

107. Harada, T. Role of cytokines in endometriosis / T. Harada, T. Iwabe, N. Tera-kawa // Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 76, № 1. - P. 1-10.

108.Hediger, M. L. Association of endometriosis with body size and figure / M. L. Hediger, H. J. Hartnett, G. M. Louis // Fertil Steril. - 2005. - Vol. 84. - P. 1366.

109.Holoch, K. J. Endometriosis and infertility / K. J. Holoch, B. A. Lessey // Clin Obstet Gynecol. - 2010. - Vol. 53(2). - P. 429-438.

110. Human leukocyte antigen expression by peritoneal macrophages from women with pelvicendometriosis is depressed but coordinated with costimulatory molecule expression / T. Kusume, N. Maeda, C. Izumiya et al. // Fertil Steril. - 2005. -Vol. 83, Suppl. 1. - P. 1232-1240.

11 l.Hummelshoj, L. Endometriosis significantly impacts womens productivity at work, first worldwide study finds / L. Hummelshoj // WERF: Pressrelease, 2010. -P. 1-3.

112.Hummelshoj, L. Update on endometriosis / L. Hummelshoj, A. Prentice, P. Groothuis // Womens Health. - 2006. - Vol. 2(1). - P. 53-56.

114. Ihara, T. Light and electron microscopic evaluation of antileukotriene therapy for experimental rat endometriosis / T. Ihara, I. Uchiide, M. Sugamata // Ferti ISteril. - 2004. - Vol. 81, Suppl. 1. - P. 819-823.

115. Implication of the RAGE-EN-RAGE axis in endometriosis / I. Sharma, V. Dhawan, S. C. Saha et al. // Int J Gynaecol Obstet. - 2010. - Vol. 110(3). - P. 199-202.

116. In vitro fertilization in spontaneous cycles-our experience / R. Bauman, D. Mihaljevic, S. Kupesic, A. Kurjak // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2002. - Vol. 10, № 102(2). - P. 184-187.

117. Incidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic, anthropometric, and lifestyle factors / S. A. Missmer, S. E. Hankinson, D. Spiegel-man et al. // Am. J. Epidemiol. - 2004. - Vol. 160. - P. 784-796.

118. Increased activation of pelvic macrophages in infertile women with mild endometriosis / J. Halme, S. Becker, M. G. Hammond et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1983. - Vol. 145. - P. 333-337.

119. Increased expression of cyclooxygenase-2 in local lesions of endometriosis patients / F. Chishima, S. Hayakawa, K. Sugita et al. // Am J Reprodlmmunol. -2002. - Vol. 48. - P. 50-56.

120. Increased Expression of Pattern Recognition Receptors and Nitric Oxide Synthase in Patients with Endometriosis / S. G. Yeo, Y. S. Won, H. Y. Lee et al. // Int. J. Med. Sci. - 2013. - Vol. 10(9). - P. 1199-1208.

triosis / C. M. Kyama, L. Overbergh, S. Debrock et al. // Fertil Steril. - 2006. -Vol. 85. - P. 1667-1675.

122. Influence of pelvic endometriosis and ovarian endometrioma on fertility / A. Fujishita, K. N. Khan, H. Masuzaki, T. Ishimaru // Gynecol Obstet Invest. - 2002. -Vol. 53, Suppl. 1.-P. 40-45.

123.Is cystic ovarian endometriosis an asymmetric disease? / P. Vercillini, G. Aimi, O. De Giorgi et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 105. - P. 10181021.

124. Is endometriosis associated with systemic subclinical inflammation? / A. Agic, H. Xu, D. Finas et al. // Gynecol Obstet Invest. - 2006. - Vol. 62(3). -P. 139-147.

125.Jafaru, I. Abu Leucotrienes in gynecology: the hypothetical value of anti-leucotriene therapy in dysmenorrhoea and endometriosis / I. Abu Jafaru, C. Kongje, Justin // Human Reproduction. - 2000. - Vol. 6, № 2. - P. 200-205.

126. Jeong, E. Intrinsic and Extrinsic Regulation of Innate Immune Receptors / E. Jeong, J. Y. Lee // Yonsei Med. J. - 2011. - Vol. 52(3). - P. 379-392.

127. Le Bouteiller, P. Killers become builders during pregnancy / Le P. Bouteiller, J. Tabiasco // Nat Med. - 2006. - Vol. 12. - P. 991-992.

128.Lebovic, D. I. Immunobiology of endometriosis / D. I. Lebovic, M. D. Mueller, R. N. Taylor // Fertil Steril. - 2001. - Vol. 75(1). - P. 1-10.

130. Leukocyte subpopulation and natural killer activity in endometriosis / K. Iwa-saki, T. Makino, T. Maryama et al. // Int. J. Fertil. Menopausal. Stud. - 1993. -Vol. 38, № 4. - P. 229-234.

131. Lin, L. RAGE signaling in inflammation and arterial aging / L. Lin, S. Park, E. G. Lakatta // Front Biosci. - 2009. - Vol. 14. - P. 1403-1413.

132. Liu, Y. Changes of cytokines levels in peritoneal fluids of patients with endometriosis and its effect on reproductive activity / Y. Liu, L. Luo, H. Zhao // J Tongji Med Univ. - 2000. - Vol. 20(2). - P. 163-165.

133.Macer, M. L. Endometriosis and infertility. A review od the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility / M. L. Macer, H. S. Taylor // Obstet Gynecol Clin N Am. - 2012. - Vol. 39. - P. 535-549.

134.Mahmood, T. A. Folliculogenesis and ovulation in infertile women with mild endometriosis / T. A. Mahmood, A. Templeton // Hum. Reprod. - 1991. - Vol. 6. -P. 227-231.

135.Mahutte, N. G. Endometriosis and assisted reproductive technologies: are outcomes affected? / N. G. Mahutte, A. Arici // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2001. -Vol. 13(3). - P. 275-279.

136. Mahutte, N. G. New advances in understanding of endometriosis related infertility / N. G. Mahutte, A. Arici // J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 55. -P. 73-83.

138.Muramyldipeptide augments the actions of lipopolysaccharide in mice by stimulating macrophages to produce pro-IL-lp and by down-regulation of the suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) / Y. Shikama, T. Kuroishi, Y. Nagai et al. //Innate Immun. -2011. - Vol. 17(1). - P. 3-15.

139.Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection / S. E. Girardin, I. G. Boneca, J. Viala et al. // J Biol Chem. - 2003. -Vol. 278. - P. 8869-8872.

140. Olive, D. L. Endometriosis and Mulleriananomalies / D. L. Olive, D. Y. Henderson // Obstet Gynecol. - 1987. - Vol. 69. - P. 412-415.

141. Olive, D. L. Treatment of endometriosis / D. L. Olive, E. A. Pritts // Engl J Med. 2001. - Vol. 345. - P. 266-275.

142. Olive, D. L. The treatment of endometriosis: a review of the evidence / D. L. Olive, E. A. Pritts // Ann N Y Acad Sci. - 2002. - Vol. 955. - P. 360-372.

143.Olive, D. L. Optimizing gonadotropin-releasing hormone agonist therapy in women with endometriosis / D. L. Olive // Treat. Endocrinol. - 2004. - Vol. 3(2). -P. 83.

144.01ivennes, F. Resultats des FIV en cas d'endometriose [Results of IVF in women with endometriosis] / F. Olivennes // J Gynecol Obstet Biol Reprod. -2003. - Vol. 32(8 Pt. 2). - S. 45-47.

146.0zkan, S. Endometriosis and infertility: epidemiology and evidence-based treatments / S. Ozkan, W. Murk, A. Arici // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2008. - Vol. 1127. - P. 92-100.

147. Parameswaran, N. Tumor Necrosis Factor-a Signaling in Macrophages / N. Pa-rameswaran, S. Patial // Crit Rev Eukaryot Gene Expr. - 2010. - Vol. 20(2). - P. 87-103.

148. Pathogenesis of endometriosis / A. W. Nap, P. G. Groothuis, A. Y. Demir et al. // Best Practice & Research: Clinical Obstetrics & Gynecology. - 2004. - Vol. 18(2). - P. 233-244.

149. Pathogenic mechanisms in endometriosis-associated infertility / S. Gupta, J. M. Goldberg, N. Aziz et al. // Fertil Steril. - 2008. - Vol. 90(2). - P. 247-257.

150. Pentoxifylline versus placebo in the treament of infertility associated with minimal or mild endometripsisA a pilot randoized clinical trial / J. Balasch et al. // Hum. Reprod. - 1997. - Vol. 9(2). - P. 2046-2050.

151. Peritoneal endometriosis is an inflammatory disease / J. C. Lousse, Van A. Langendonckt, S. Defrere et al. // Front Biosci. - 2012. - Vol. 1, № 4. - P. 23-40.

152.Peritoneal fluid cytokines and sICAM-1 in minimal endometriosis: search for discriminating factors between infertility and/or endometriosis / J. Skrzypczak, M. Szczepanska, E. Puk et al. // Eur. J. Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2005. - Vol. 1, № 122(1). - P. 95-103.

154. Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluid markers: a prospective controlled trial / M. A. Bedaiwy, T. Falcone, R. K. Sharma et al. // Hum Reprod. - 2002. - Vol. 17. - P. 426-431.

155.Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluidmarkers: a prospective controlled trial / M. A. Bedaiwy, T. Falcone, R. K. Sharma et al. // Hum Reprod. - 2002. - Vol. 17. - P. 426-431.

156. Preoperative serum anti-mullerian hormone level in women with ovarian en-dometrioma and mature cystic teratoma / J. Y. Kim, B. C. Jee, C. S. Suh, S. H. Kim // Yonsei Med J. - 2013. - Vol. 54(4). - P. 921-926.

157. Recombinant human TNFRSF I a (r-hTBP I) inhibits the development of endometriosis in baboons: a prospective, randomized, placebo- anddrug-controlledstady / T. M. D'Hooghe, N. P. Nugeunt, D. C. Cuneoetal // Biol. Repord. - 2006. - Vol. 74. - P. 131-136.

158.Redused developmental potentiall in oocytes from women with endomertrio-sis / S. N. Norenstedt et al. // J. Assist Reprod Genet. -2001. - Vol. 18, № 2. - P. 664-649.

159. Reproductive performance, pain recurrence and disease relapseafter conservative surgical treatment for endometriosis: the predictive value of the current system / P. Vercellini, L. Fedele, G. Aimi et al. // Hum Reprod. - 2006. - Vol. 21. -P. 2679-2685.

161.Rojas, A. Fueling inflammation at tumor microenvironment: the role of mul-tiligand/RAGE axis / A. Rojas, H. Figueroa, E. Morales // Carcinogenesis. - 2010. -Vol. 31, № 3. - P. 334-341.

162. Sargent, I. L. NK cells and human pregnancy - an inflammatory view / I. L. Sargent, A. M. Borzychowski, C. W. Redman // Trends Immunol. - 2006. - Vol. 27. - P. 399-404.

163. Sethi, S. Role of TLR-/NLR-signaling and the associated cytokines involved in recruitment of neutrophils in murine models of Staphylococcus aureus infection / S. Sethi, T. Chakraborty // Virulence. - 2011. - Vol. 2, Issue. 4. - P. 316-328.

164. Sidell, N. Regulation and modulation of abnormal immune responses in endometriosis / N. Sidell, S. W. Han, S. Parthasarathy // Ann. NY Acad. Sci. - 2002. -Vol. 955. - P. 159-173.

165.Sikora, J. Imbalance in cytokines from interleukin-1 family - role in pathogenesis of endometriosis / J. Sikora, A. Mielczarek-Palacz, Z. Kondera-Anasz // Am J Reprod Immunol. - 2012. - Vol. 68(2). - P. 138-145.

166. Silica Nanoparticles as Drug Delivery System for Immunomodulator GMDP / E.V. Parfenyuk, N. A. Alyoshina, Y. S. Antsiferova, N. Y. Sotnikova. - New York, 2012.-82 p.

167. Silica Nanoparticles as Drug Delivery System for Immunomodulator GMDP / E. V. Parfenyuk, N. A. Alyoshina, Y. S. Antsiferova, N. Y. Sotnikova. - New York, 2012.-82 p.

survey analysis / N. Sinaii, S. D. Cleary, M. L. Ballweg, L. K. Nieman // Hum Re-prod. - 2002. - Vol. 17(10). - P. 2715-2724.

169.Stratton High rates of autoimmune and endocrine disorders, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and atopic diseases among women with endometriosis: a survey analysis / N. Sinaii, S. D. Cleary, M. L. Ballweg, L. K. Nieman // Hum Re-prod. - 2002. - Vol. 17(10). - P. 2715-2724.

170. Suggestive evidence that pelvic endometriosis is a progressive disease, whereas deeply infiltrating endometriosis is associated with pelvic pain / P. R. Koninckx, C. Meuleman, S. Demeyre et al. // Fertil. Steril. - 1991. -Vol. 55. - P. 759-765.

171.Takada, H. Enhancement of TLR-mediated innate immune responses by pep-tido glycans through NOD signaling / H. Talcada, A. Uehara // Curr Pharm Des. -2006. - Vol. 12(32). - P. 4163-4172.

172. Thl and Th2 ummune responses related to pelvic endometriosis / S. Podgaec, J. A. Dias Junior, C. Chapron et al. // Rev Assoc Med Bras. - 2010. - Vol. 56(1). - P. 92-98.

173. The endometrium versus embryonic quality in endometriosis-related infertility / N. Garrido, J. Navarro, J. Garcia-Velasco et al. // Hum. Reprod. Update. -2002. - Vol. 8(1). - P. 95-103.

174. The interleukin-1 system and female reproduction / N. Gérard, M. Caillaud, A. Martoriati et al. // Journal of Endocrinology. - 2004. - Vol. 180. - P. 203-212.

176. The role of the HoxalO/HOXAlO gene in the etiology of endometriosis and its related infertility: a review / A. Zanatta, A. M. Rocha, F. M. Carvalho et al. // J Assist Reprod Genet. - 2010. - Vol. 27(12). - P. 701-710.

177. The treatment with a COX-2 specific inhibitor is effective in the management of pain related to endometriosis / L. Cobellis, S. Razzi, S. De Simone et al. // Eur. J. Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2004. - Vol. 116. - P. 100-102.

178. Toll-like receptors in innate immunity: Role of bacterial endotoxin and Tolllike receptor 4 in endometrium and endometriosis / K. N. Khan, Kitajima, K. Hiraki et al. // Gynecol Obstet Invest. - 2009. - Vol. 68. - P. 40-52.

179. Trinder, J. Endometriosis and infertility: the debate continues / J. Trinder, D. J. Ca-hill // Hum Fertil. - 2002. - Vol. 5. - S. 21-27.

180. Tumor necrosis factor in peritoneal fluid of women undergoing laparoscopic surgery / J. Eisermann, M. J. Gast, J. Pineda et al. // Fertil Steril. - 1988. - Vol. 50. - P. 573-579.

181. Tumor necrosis factor-alfa promotes proliferation of endometriotic stromal cells by inducing interleukin-8 gene and protein expression / T. Iwabe, T. Harada, T. Tsudo at al. // Journal of Clinical Endocrinilogy and Metabolism. - 2000. -V.85. - P.824-829.

182. Tumor necrosis factor alpha secretion by peritoneal macrophages in patients with endometriosis / O. N. Richter, C. Dorn, B. Rosing et al. // Arch Gynecol Obstet. - 2005. - Vol. 271. - P. 143-147.

leasing hormone analog: a randomized clinical trial / P. Acien et al. // Fertility and sterility. - 2002. - Vol. 78, № 4.

184. Uterine and ovarian function in endometriosis / N. Garrido, A. Pellicer, J. Re-mohi, C. Simon // Semin Reprod Med. - 2003. - Vol. 21. - P. 183-192.

185. Vander Meer, J. H. Modulation of muramyl dipeptide stimulation of cytokine production by bloodcomponents / J. H. Vander Meer, M. G. Netea, C. A. Dinarello // Clin. Exp. Immunol. - 2009. - Vol. 156, № 3. - P. 428-433.

186. Vinatier, D. Is endometriosis an endometrial disease? / D. Vinatier, M. Cos-son & P. Dufour // European Journal of Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Biology. - 2000. - V. 91. - P. 113-125.

187. Visible and non-visible endometriosis at laparoscopy in fertile and infertile women and in patients with chronic pelvic pain: a prospective study / J. Balasch, M. Creus, F. Fabregues et al. // Hum. Reprod. - 1996. - Vol. 11. - P. 387-391.

188. Women who are not exposed to spermatozoa and infertile women have similar rates of stage I endometriosis / R. Matorras, F. Rodriguez, J. I. Pijoan et al. // Fértil. Steril. - 2001. - Vol. 76(5). - P. 923-928.

189. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium / D. J. Oosterlynck, F. J. Cornillie, M. Waer et al. // Fértil Steril. - 1991. - Vol. 56(1). - P. 45-51.

191. Wu, M. Y. The role of cytokines in endometriosis / M. Y. Wu, H. N. Ho // Am. J. Reprod. Immunol. - 2003. - Vol. 49. - P. 285-296.

192.Ziegler, de D. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management / D. de Ziegler, B. Borghese, C. Chapron. - 2010. - Vol. 28, № 376(9742). -P. 730-738.