Защитное действие астаксантина при дисфункции в митохондриях сердца крыс и в кардиомиоцитах линии Н9с2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Крестинин Роман Русланович

• Крестинин Роман Русланович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Крестинин Роман Русланович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Митохондриальная дисфункция как мишень различных заболеваний

1.1.2 Сердечная недостаточность и митохондриальная дисфункция

1.1.3 Роль окислительного стресса и митохондриальной дисфункции .... 18 1.1.4. Контроль качества митохондрий

1.2 Модели сердечной недостаточности

1.2.1. Электрически-индуцированное повреждение сердечной мышцы

1.2.2. Токсическое повреждение сердечной мышцы

1.2.3. Модели инфаркта миокарда при помощи перевязки коронарных артерий

1.3. Астаксанин, природный антиоксидант

1.3.1 Астаксантин (структура, свойства, фармакокинетика)

1.3.2 Терапевтическое действие астаксантина на различные органы

1.3.3 Влияние астаксантина на функции митохондрий

1.4. Прохибитины, локализация и функции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Подготовка животных к эксперименту

2.2 Гистологический анализ ткани левого желудочка

2.3 Выделение митохондрий сердца крысы

2.4 Оценка параметров, характеризующих митохондриальные функции

2.5 Синий нативный электрофорез (Blue Native Electrophoresis, BNE) и измерение активности комплексов цепи переноса электронов и АТФ-синтазы

2.6 Жидкостная хроматография и масс-спектрометрия

2.7 Культура клеток и условия культивирования

2.8 Тест на выживаемость (цитотоксический тест)

2.9 Измерение содержания цитозольного кальция в кардиомиоцитах линии Н9с2

2.10 Измерение мембранного потенциала митохондрий в кардиомиоцитах Н9с2

2.11 Измерение продукции активных форм кислорода в кардиомиоцитах Н9с2

2.12 Подготовка митохондриальных и клеточных образцов для электрофореза

2.13 Электрофорез и Вестерн блот

2.14 Анализ морфологических изменений митохондрий в кардиомиоцитах Н9с2

2.15 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Защитное действие АТ при ИЗО-индуцированной митохондриальной дисфункции сердца крыс

3.1.1 Влияние АТ на изменение структуры ткани левого желудочка при ИЗО- индуцированном повреждении миокарда

3.1.2 Влияние АТ на параметры окислительного фосфорилирования митохондрий сердца крыс при ИЗО-индуцированном повреждения миокарда

3.1.3 Выявление белка как потенциальной мишени для защитного действия АТ при ИЗО-индуцированной митохондриальной дисфункции

3.1.4 Влияние астаксантина на содержание белков-маркеров слияния, деления, митофагии в митохондриях сердца крыс при ИЗО-индуцированной митохондриальной дисфункции

3.2 Защитный эффект АТ при цитотоксическом действии пероксида водорода и доксорубицина на кардиомиоциты линии Н9с2

3.2.1 Цитотоксический эффект АТ, Н2О2 и доксорубицина в клетках кардиомиоцитов линии Н9с2

3.2.2 Роль АТ в изменении содержания цитозольного Са2+, митохондриального мембранного потенциала и продукции АФК при Н2О2-и доксорубицин-индуцированной токсичности в кардиомиоцитах Н9с2

3.2.3 Влияние АТ на изменение содержания прохибитина 2 и маркеров митофагии в кардиомиоцитах Н9с2 при Н2О2- и Докс-индуцируемой

цитотоксичности

3.2.4 Влияние АТ на морфологические изменения в кардиомиоцитах Н9с2 при Н2О2- и Докс-индуцируемой гибели клеток

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ANT2 - белок, транслоказа адениновых нуклетидов изоформа 2;

AT - астаксантин;

Atg32 - белок, рецептор митофагии;

ATP5G - белок, субъединица с;

ATPB - субъединица ß;

ATPF1 - белок, субъединица b;

ATP5A - субъединица а комплекса V,

BNE - Blue Native Electrophoresis;

COX IV - белок, цитохром с оксидаза;

DRP1 - белок, родственный динамину белок 1;

E3 - белок, убиквитинлигаза

Fis1 - белок, mitochondrial fission 1 protein;

FUN14 - домен

Mff - белок, фактор деления митохондрий;

Mfn1, Mfn2 - белки, митофузины 1 и 2;

MID49, MID51 - белки динамики митохондрий;

MPP - митохондриальная процессинговая протеиназа

mPTP - пора неспецифической проницаемости (mitochondrial permeability transition pore);

MTCO1 - Mitochondrially Encoded Cytochrome C Oxidase I субъединица комплекса IV

NDUFB8 - NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 8 комплекса CI

OPA1 - белок, атрофия зрительного нерва 1;

PARL - белок, пресенилин-ассоциированным ромбовидный белок

PD - болезнь Паркинсона;

PHB - белок, прохибитин;

PINK1 - белок, PTEN-индуцированная киназа

SDHB - Succinate Dehydrogenase Complex Iron Sulfur Subunit B комплекса II

SOD1 - супероксиддисмутаза 1;

Tom20 - транслоказа внешней мембраны;

UQCRC2 - Cytochrome b-c1 complex subunit 2, mitochondrial комплекса CIII);

VDAC1 - белок, Voltage-dependent anion-selective channel изоформа 1;

VDAC2 - белок, Voltage-dependent anion-selective channel изоформа 2;

АТм - мембранный потенциал;

Н2О2 - пероксид водорода;

АДФ - аденозиндифосфат;

АТФ - аденозинтрифосфат;

АТФаза - аденозинтрифосфатаза;

АФК - активные формы кислорода;

БАД - биологически активные добавки;

БСА - бычий сывороточный альбумин

ГТФаза - гуанозинтрифосфатаза;

ДК - дыхательный контроль;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

Докс - доксорубицин;

ИЗО - изопротеренол;

ИМ - инфаркт миокарда;

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛЖ - левый желудочек;

МС - митохондрии сердца;

мтАФК - митохондриальные активные формы кислорода; НАДФ - никотинамидадениндинуклеотид-дегидрогеназа; ОС - окислительный стресс ПЖ - правый желудочек сердца; ПКА - протеинкиназа А;

СК - суперкомплексы;

СН - сердечная недостаточность;

СР - саркоплазматический ретикулум

ССЗ - Сердечно-сосудистые заболевания;

ТРР+ - тетрафенилфосфоний ион;

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат;

цГМФ - циклический гуанинмонофосфат;

ЭГТА - Этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)-К,К,К,К-тетрауксусная кислота;

ЭДТА - Этилендиаминтетрауксусная кислота; ЭР - эндоплазматический ретикулум; ЭТЦ - электронно-транспортная цепь.

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Защитное действие астаксантина при дисфункции в митохондриях сердца крыс и в кардиомиоцитах линии Н9с2»

Актуальность работы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) находятся на одном из первых мест по распространенности и в настоящее время являются одной из главных причин инвалидности и смерти населения многих развитых странах. ССЗ по праву называют «эпидемией 21 века». Несмотря на непрерывное развитие науки и внедрение новых медицинских технологий, позволяющих проводить раннюю диагностику, значительного снижения смертности от ССЗ, как в России, так и во всем мире достичь не удается. Всемирная организация здравоохранения в настоящее время отмечает, что ССЗ будут играть ключевую роль в смертности людей ещё длительное время [Mathers, Loncar, 2006]. Отсюда следует, что ССЗ, по-прежнему, являются важнейшей социальной и медико-биологической проблемой.

Известно, что патогенез ССЗ, включая инфаркт миокарда, является многофакторным и до настоящего времени полностью не выяснен. Общепризнано, однако, что дисфункция митохондрий кардиомиоцитов играет ключевую роль в развитии заболевания [Chang et al., 2021; Ponasenko, et al., 2019]. Поэтому очевидно, что выявление механизмов повреждения митохондриальных процессов в кардиомиоцитах необходимо не только для обнаружения дополнительных причин возникновения ССЗ, но и поиска специфических мишеней, способствующих разработке эффективной фармакотерапии ССЗ.

Многочисленные исследования показали, что нарушение функций митохондрий, вызванное сниженной скоростью образования АТФ, нарушением гомеостаза кальция и усиленной генерацией активных форм кислорода (АФК), приводящее к развитию окислительного стресса, играют ключевую роль в инициации и формировании патологических изменений, характерных для сердечной недостаточности [Bernardini, Di Lisa, 2015; Boovarahan, Kurian, 2018]. В связи с этим актуальным остается поиск новых

природных антиоксидантов, предотвращающих или ослабляющих повреждения клеток сердца, вызванное избыточным образованием АФК и нарушением показателей окислительного фосфорилирования.

В настоящее время, для повышение защитной реакции организма и для снижения стресс- и возраст-зависимых окислительных повреждений, всё больше внимания уделяется исследованиям, направленным на предотвращение митохондриальной дисфункции при помощи различных антиоксидантов, среди которых наиболее эффективным является астаксантин (АТ) [Fassett, Coombes, 2012].

Астаксантин (АТ) - природный каротиноид, который применяется в качестве пищевой добавки в западных странах уже более 30 лет, а в последние годы начал использоваться в составе различных БАД и в России. Однако, как показывают многочисленные исследования, АТ обладает многогранной лечебно-профилактической активностью и может быть применен при различных заболеваниях, таких как диабет, гиперлипидемия, стеатогепатит, нейродегенеративные болезни, ССЗ и многих других [Попов, 2013]. В связи с этим следует отметить, что несмотря на интенсификацию исследований, посвященных выявлению способности АТ восстанавливать антиоксидантный баланс в митохондриях клеток различных органов, нарушенный при развитии различных заболеваний [Kirkinezos et al., 2001, Gao, Laude, Cai, 2008] и, в частности, при ССЗ, механизмы действия этого соединения, направленные на предотвращение митохондриальной дисфункции, остаются малоизученными.

В настоящем исследовании для доказательства защитного действия АТ была использована модель сердечной недостаточности (СН), вызываемая изопротеренолом (ИЗО), синтетическим катехоламином, действующим как ß-адренергический агонист, вызывающий повреждение тканей сердца, и как индуктор ИМ и СН способствующий гипертрофии миокарда и митохондриальной дисфункции [Zaragoza et al., 2011; Davel, Brum, Rossoni, 2014]. Кроме того, защитное действие АТ изучали на культуре кардиомиоцитов линии Н9с2, где прооксидантный эффект вызывался

9

действием индукторов клеточной гибели, такими как пероксид водорода (Н2О2) [Qin et al.,1999] и доксорубицин (Докс) [Octavia, 2012].

В связи с этим цель настоящей работы заключалась в выявлении защитного действия астаксантина in vivo и in vitro от повреждений, вызванных изопротеренолом в митохондриях сердца крыс и индукторами клеточной гибели (пероксидом водорода и доксорубицином) в кардиомиоцитах линии Н9с2.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать влияние астаксантина на параметры окислительного фосфорилирования (активность комплексов дыхательной цепи митохондрий, Са2+ ёмкость, мембранный потенциал, набухание) в митохондриях сердца крыс при изопротеренол - индуцированном поражении сердца;

2. Выявить митохондриальные белки, содержание которых изменяется под действием астаксантина при изопротеренол-индуцированной митохондриальной дисфункции;

3. Изучить влияние астаксантина на содержание белков - маркеров деления, слияния митохондрий и митофагии при изопротеренол-индуцированной митохондриальной дисфункции;

4. Исследовать действие астаксантина на уровень цитозольного Са2+, изменение мембранного потенциала, продукции АФК, маркеров митофагии, а также жизнеспособность кардиомиоцитов линии Н9с2 при токсическом действии пероксида водорода и доксорубицина.

Научная новизна работы

В работе впервые было показано, что астаксантин обладал защитным действием и, в частности, предотвращал ИЗО-индуцированное нарушение митохондриальной функции, связанное с ухудшением параметров окислительного фосфорилирования. Были обнаружены белки как потенциальные мишени для защитного действия астаксантина в митохондриях

сердца, что может играть существенную роль в восстановлении митохондриальной массы и процессов митофагии при окислительных повреждениях. В целом, полученные результаты расширяют знания о механизмах защитного действия астаксантина и могут быть использованы для развития новых терапевтических стратегий, необходимых для предотвращения развития заболеваний сердца.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные позволяют расширить знания о механизмах действия АТ на изолированные митохондрии сердца и кардиомиоциты. Помимо этого, полученные результаты указывают на возможность защитного действия астаксантина на многочисленные процессы, протекающие в митохондриях. Обнаруженные эффекты позволяют рассматривать астаксантин в качестве митохондриального протектора в терапии патологических состояний, связанных с функциональным нарушением митохондрий при повреждении сердечной ткани.

В целом, полученные результаты указывают на то, что астаксантин может быть использован для развития новых терапевтических стратегий, необходимых для предотвращения развития заболеваний сердца.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в рамках методологии биофизики, клеточной биологии и биохимии. Она включает в себя такие методы как дифференцированное центрифугирование, измерение митохондриальных параметром на многофункциональной ячейке со встроенными электродами, проточная цитометрия, конфокальная микроскопия, спектрофото- и флуорометрия, Вестерн блот. Статистическая обработка данных проводилась с помощью ANOVA (Student-Newman-Keuls тест) с использованием программного обеспечения Sigma plot. Все эксперименты проводились на базе Лаборатории фармакологической регуляции клеточной резистентности ИТЭБ

РАН и оборудования Центра коллективного пользования ИТЭБ РАН.

11

Полученные в ходе работы результаты сопоставляются с данными, представленными в научной литературе, и соответственно интерпретируются.

Основные научные положения, выносимые на защиту

1. Астаксантин является митохондриальным протектором и способен улучшать параметры окислительного фосфорилирования;

2. Астаксантин предотвращает изопротеренол-индуцированное изменение содержания белков, регулирующих деление, слияние митохондрий и митофагию;

3. Прохибитин является одной из потенциальных мишеней воздействия астаксантина в митохондриях;

4. Астаксантин сохраняет жизнеспособность, снижает содержание цитозольного Са2+ и продукцию АФК, повышает митохондриальный мембранный потенциал в кардиомиоцитах линии Н9с2 при пероксиде водорода- и доксорубицин-индуцированной клеточной гибели;

Достоверность полученных результатов

Полученные результаты, заключение и выводы, сформулированные в диссертации, отвечают целям и задачам работы. Достоверность и статистическая значимость результатов исследований подтверждена с применением современных методов, компьютерных программ и использованием сертифицированного оборудования.

Апробация результатов исследования

Основные результаты работы представлены на международном и междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2019, 2020, 2021), Международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация», (Пущино, 2021), Пущинской школе-конференции молодых ученых с международным участием «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2020), VII съезде биофизиков России (Краснодар, 2023),

на международной конференции «Актуальные вопросы биологической физики и химии» (Севастополь, 2023).

Личный вклад автора

Все результаты, представленные в диссертации, получены автором лично, либо при его непосредственном участии. Автору диссертационной работы принадлежит ключевая роль в определении цели и задач, анализе литературных данных, самостоятельном планировании и выполнении экспериментов, обработке и интерпретации результатов, представлении и апробации результатов исследований на научных конференциях, подготовке научных публикаций по выполненной работе.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 7 статей в журналах, входящих в перечень ВАК РФ, Web of Science и Scopus и 7 тезисов докладов научных конференций всероссийского и международного уровней.

Связь работы с научными программами

Представленные результаты получены при выполнении исследований в рамках гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 20-0400131 (рег. № АААА-А20-120021890127-7), «Идентификация белков -потенциальных мишеней кардиопротекторного действия астаксантина в митохондриях. Новые подходы в предотвращении развития острой сердечной недостаточности» (руководитель - Крестинина О.В.) и гранта Российского научного фонда № 24-25-00129 (рег. № 124041500003-6) «Изучение механизмов защитного действия астаксантина для предотвращения дисфункции митохондрий в кардиомиоцитах человека и крысы» (руководитель - Крестинина О.В.).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Митохондриальная дисфункция как мишень различных заболеваний

Митохондрии являются важными органеллами, ответственными за различные функции, включая выработку АТФ, ионный гомеостаз и инициацию апоптоза [Chacinska et al., 2009; Nunnari, Suomalainen, 2012; Vlasblom et al., 2014]. Эти функции осуществляются не только внутри самой митохондрии, но и посредством ее взаимодействия с другими органеллами, такими как эндоплазматический ретикулум (ЭР) [Hoppins, 2014; Kornmann,

2013].

Результаты исследований показывают, что многочисленные заболевания человека имеют митохондриальную этиологию [Schaefer et al., 2004], что делает митохондрии привлекательной фармакологической мишенью. К таким заболеваниям относятся болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз [Trushina, McMurray, 2007; Lin, Beal, 2006], шизофрения и аутизмом [Rossignol, Frye, 2012; Manji et al., 2012], рак [Wallace, 2012] и метаболические нарушения [Nasrallah, Horvath,

2014]. Например, мутации в митохондриально-кодируемой супероксиддисмутазе SOD1, которая защищает митохондрии от окислительного повреждения, связаны с прогрессированием бокового амиотрофического склероза [Vehvilainen, Koistinaho, Gundars, 2014], НАДН-дегидрогеназе 4 — с наследственной оптической нейропатией Лебера [Kornmann, 2013], Parkin — с формой PD [Schmidt, Pfanner, Meisinger, 2010] и ферментами цикла трикарбоновых кислот Кребса — с онкогенезом [Schaefer et al., 2004].

1.1.2 Сердечная недостаточность и митохондриальная дисфункция

Сердечная недостаточность (СН) — это клинический синдром, вызванный различными причинами, включая инфаркт миокарда (ИМ), гипертонию и аортальный стеноз [Paradis et al., 2014; Oh, Cho, 2020; Pinho-Gomes, Rahimi, 2019; Cahill, Kharbanda, 2017], которые связаны с гипертрофией и фиброзом левого желудочка [Liu et al., 2017]. СН считается главной причиной заболеваемости и смертности в развитых и развивающихся странах и возрастающей проблемой в стареющей популяции [Cleland, Khand, Clark, 2001]. Развитие СН связывают с такими заболеваниями, как гипертония или ишемическая болезнь сердца, прогрессирующая вследствие компенсированной гипертрофии или в результате наследственных или приобретенных заболеваний клапанов сердца или кардиомиопатии [Cleland, Khand, Clark, 2001].

СН прогрессирует при ремоделировании сердца (необратимые изменения в свойствах миокарда, которые связаны со структурными заболеваниями сердца), когда миоциты увеличиваются в размерах и этому часто предшествует компенсированная гипертрофия с последующим ухудшением насосной функции. Многие экспериментальные и клинические исследования показали, что ремоделирование может происходить также за счет потери миоцитов путем усиления апоптоза [van Empel et al., 2005]. Роль митохондрий в апоптозе хорошо известна, органеллы играют ключевую роль в этом процессе [Wang, Youle, 2009]. В то же время, роль окислительного стресса (ОС), вызванного образованием активных форм кислорода (АФК) в патогенезе СН, по-видимому, также становится более очевидной [Seddon, Looi, Shah, 2007; Tsutsui, Kinugawa, Matsushima, 2008]. Повреждения, вызванные ОС, могут оказывать негативные воздействия на ДНК (митохондриальную и ядерную), белки и клеточную структуру, а также на действующие сигнальные молекулы, которые способствуют развитию процесса ремоделирования, при гипертрофии и СН [Seddon, Looi, Shah, 2007; Tsutsui, Kinugawa, Matsushima, 2008]. Связь между митохондриальной дисфункцией и СН была показана еще в 1962 году с использованием модели СН, вызываемой сужением восходящей

15

аорты у морских свинок, при этом способность митохондрий к окислительному фосфорилированию снижалась [Schwartz, Lee, 1962].

Общепринято, что митохондрии представляют собой внутриклеточные двухмембранные органеллы, которые считаются «электростанциями» во всех эукариотических клетках, но наибольше их количество сосредоточено в волокнах скелетных мышц типа 1 и в клетках сердечной мышцы, поскольку сердце является метаболически активным органом в организме и требует больших затрат энергии [Brown, et al., 2017; Barth et al., 1992]. Основная роль митохондрий — это генерация аденозинтрифосфата (АТФ) из аденозиндифосфата (АДФ) с использованием макромолекулярных комплексов, которые образуют электронно-транспортную цепь (ЭТЦ), состоящую из никотинамидадениндинуклеотид-дегидрогеназы (НАДФ, комплекс I, CI), сукцинатдегидрогеназы (CII), цитохром bc1 (CIII) и цитохром с оксидазы (CIV) [Johannsen, Ravussin, 2009]. Во время этих реакций протоны (H+) перекачиваются из матрикса в межкристное пространство, создавая протонный градиент, тогда как синтез АТФ из неорганического фосфата и АДФ осуществляется ферментом АТФ-синтазой (CV) в результате обратной диффузии протонов вдоль этого градиента [Okonko, Shah, 2015]. Сочетание окисления субстрата и образования АТФ в митохондриях (окислительное фосфорилирование) имеет решающее значение для здоровья тканей и органов [Johannsen, Ravussin, 2009]. Кардиолипин является ключевым фосфолипидом, локализованным на внутренней митохондриальной мембране, который необходим для активности ЭТЦ и особенно важен для удержания цитохрома c на внутренней митохондриальной мембране для облегчения переноса электронов от CIII к CIV [Birk et al., 2014].

Интересно, что около 8% ежедневно производимого АТФ в организме

человека потребляется сердцем [Neubauer, 2007]. Около 90% клеточного АТФ

в миокарде используется для удовлетворения огромных энергетических

потребностей сердечных сокращений и расслаблений [Opie, Heusch, 1997].

Таким образом, дисфункция митохондрий играет центральную роль в

16

широком спектре метаболических и сердечных расстройств, включая СН [Marin-Garcia, Goldenthal, 2008]. Нарушения в функционировании митохондрий являются причиной непереносимости физических нагрузок, связанную с СН [Sabbah et al., 2019] и некоторых патологий хронических метаболических расстройств, таких как ожирение и диабет 2 типа [Harper et al., 2002; Bouchard et al., 1990].

Поскольку АТФ не может накапливаться в достаточных количествах в митохондриях, критически важно, чтобы скорость синтеза АТФ соответствовала скорости потребления АТФ сердцем от удара к удару [Zhou, Tian, 2018]. Этот процесс осуществляется путем митохондриального окислительного фосфорилирования в ЭТЦ с использованием жирных кислот в качестве основного источника топлива [Kolwicz, Purohit, Tian, 2013]. Хотя существует множество причин, по которым работа человеческого сердца может быть нарушена, ухудшение состояния можно отчасти объяснить несоответствием между скоростями поставки и утилизации АТФ [Neubauer, 2007]. Патологическое ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), включая расширение камер и гипертрофию, приводит к уменьшению эффективности работы сердца, при этом увеличивается потребность в энергии, но одновременно снижается способность к энергообразованию [Zhou, Tian, 2018]. Последующие измененные биоэнергетических процессов направлены на поддержание энергетического гомеостаза в поврежденном сердце и характеризуются изменениями в утилизации субстрата, т.е. переключением с утилизации глюкозы на жирные кислоты [Zhou, Tian, 2018], что дает возможность поддерживать скорость образования АТФ в процессе окислительного фосфорилирования в пределах нормы.

При нарушении окислительного фосфорилирования в митохондриях, напротив, наблюдается снижение утилизации кислорода, работы дыхательной цепи, высокоэнергетического фосфата, активности АТФ-синтазы и образованию АТФ, что приводит к нарушению энергетического обмена и, в конечном итоге, к повреждению клеток сердца [Neubauer, 2007].

1.1.3 Роль окислительного стресса и митохондриальной дисфункции

Общепризнано, что митохондрии производят супероксидные анионы как побочные продукты утечки электронов из I и III комплексов митохондриальной дыхательной цепи. Как супероксидный анион, так и его продукт, пероксид водорода, являются митохондриальными АФК (активные формы кислорода, мтАФК) [Nunnari, Suomalainen, 2012]. В нормальных физиологических условиях мтАФК удаляются клеточной антиоксидантной защитной системой, состоящей из супероксиддисмутазы (SOD), каталазы и глутатионпероксидазы. Однако, в патологических условиях мтАФК продуцируются сверх нормы, и при сниженной активности антиоксидантной системы митохондрий, их накопление приводит к развитию окислительного стресса, повреждающего митохондрии и клетки в целом [Starkov, 2008]. Митохондриальные мембраны и мтДНК особенно восприимчивы к окислительным повреждениям из-за их непосредственной близости к месту производства АФК и из-за индивидуальных предрасполагающих факторов, таких как высокое содержание полиненасыщенных жирных кислот в митохондриальной мембране и отсутствие гистонов, необходимых для защиты мтДНК от повреждения. Неконтролируемое перепроизводство АФК может подавить клеточную антиоксидантную способность и нарушить функционирование митохондрий [Grivennikova, Vinogradov, 2013].

Дисфункция митохондрий, вызванная окислительными повреждениями, связана с морфологическими изменениями, набуханием, фрагментацией митохондрий, увеличением деления митохондрий, падением Д^м. Снижение Д^м, в свою очередь, приводит к нарушению переноса электронов дыхательной цепи, снижению скорости потребления кислорода, истощению АТФ и, соответственно, к нарушению энергетического метаболизма. Кроме того, ОС в митохондриях может вызывать нарушение проницаемости мембран митохондрий, путем открытия Са2+- зависимой неспецифической митохондриальной поры (mitochondrial permeability transition pore, mPTP),

приводящему к усиленному высвобождению апоптотических факторов (цитохрома с, апоптоз-индуцирующего фактора и др.), запускающих каспазо-зависимый внутренний путь апоптоза [Siemen, Ziemer, 2013].

1.1.4. Контроль качества митохондрий

1.1.4.1 Слияние и деление митохондрий

Митохондрии широко изучаются на предмет их критической роли в клеточном метаболизме, производстве энергии и гибели клеток. Новые разработки в исследовании митохондрий, полученные в результате исследований на дрожжах, привели к открытию совершенно новых митохондриальных процессов, которые имеют значение для функции митохондрий при СН. В частности, было обнаружено, что поддержание нормальной морфологии и функции митохондрий, а также их взаимодействие с другими клеточными органеллами зависит от динамического баланса их слияния и деления [Detmer, Chan, 2007; Chandel et al., 2015; Tan, Finkel, 2020]. Среди различных типов клеток или в пределах одного типа клеток форма и размер митохондрий, определяющие их морфологическую структуру варьируется от небольших сфер и коротких стержней до длинных трубочек [Chen et al., 2003]. Этот динамизм позволяет митохондриям обмениваться компонентами (например, липидными мембранами, белками), способствует восстановлению и удалению дефектных митохондрий [Shirihai, Song, Dorn, 2015]. Кроме того, слияние и деление позволяет митохондриям удовлетворять потребности клеток в энергии в ответ на стимулы окружающей среды [Detmer, Chan, 2007; Schrepfer, Scorrano, 2016]. Слияние митохондрий часто приводят к усилению окислительного фосфорилирования и повышению потенциала Д^м [Yao et al., 2019]. Напротив, фрагментированные митохондрии часто связывают со снижением их функционирования, Д^м и окислительным фосфорилированием [Yao et al., 2019; Chen, Chomyn, Chan, 2005].

Слияние митохондрий представляет собой двухэтапный процесс; на первом этапе требуется слияние внешней митохондриальной мембраны, опосредованное митофузинами (Mfnl и Mfn2) [Chen et al., 2003; Eura et al., 2003; Legros et al., 2002]. Белок атрофии зрительного нерва-1 (OPA1) активируется на втором этапе слияния внутренней митохондриальной мембраны [Cipolat et al., 2004; Ge et al., 2020]. Mfnl/2 и OPA1 представляют собой ГТФазы. Снижение уровня Mfnl/2 или OPA1 в митохондриях приводит к образованию сети гиперфрагментированных митохондрий [Chen, Chomyn, Chan, 2005; Ge et al., 2020]. В клетках с дефицитом Mfn1/2, в популяции митохондрий обнаруживаются фрагментированные органеллы, в клетках с нокаутом Mfn1 фрагментация митохондрий происходит до небольших сфер схожего размера, а в клетках с нокаутом Mfn2 образуются митохондриальные сферы или овалы различного, но большего размера [Chen et al., 2003; Rojo et al., 2002; Santel et al., 2003]. Сверхэкспрессия Mfn1/2 в клетках дикого типа приводит к обширной кластеризации митохондрий в перинуклеарной области [Eura et al., 2003; Santel et al., 2003; Ishihara, Eura, Mihara, 2004].

Как было сказано выше, слияние внутренних митохондриальных мембран опосредуется белком OPA1. В нормальных условиях, OPA1 может расщепляться, образуя короткие и длинные формы OPA1 (S-OPA1 и L-OPA1) [Griparic, Kanazawa, van der Bliek, 2007], где L-OPA1 является неотъемлемой частью внутренней мембраны, а S-OPA1 находится в межмембранном пространстве. При деполяризации митохондрий, L-OPA1 расщепляется протеазой OMA1, что приводит к замедлению или нарушению слияния митохондрий, а, следовательно, - к образованию фрагментированной формы митохондрий с нарушенными функциями [Ehses et al., 2009; Head et al., 2009].

Другим процессом, регулирующим контроль и обновления

митохондрий, является деление этих органелл. Известно, что деление

митохондрий у млекопитающих опосредовано белком родственным динамину

белком 1 (Drpl), который также является ГТФазой. Drp1 — это цитозольный

белок, который может перемещаться к внешней митохондриальной мембране

20

для сжатия митохондрий, что приводит к конечному разделению митохондрии на две отдельные органеллы. Dгp1 взаимодействует с четырьмя митохондриальными рецепторными белками: fission 1 (Fisl), фактором деления митохондрий (Mff), белками динамики митохондрий 49 кДа (MID49) и 51 кДа (MID51). В клетках млекопитающих, по-видимому, взаимодействие между Fisl и Dгp1 играет второстепенную роль в регуляции деления митохондрий, тогда как взаимодействия Dгp1 с тремя другими рецепторными белками играют важную роль для деления [Otera et al., 2010; Palmer et al., 2011; Losón et al., 2013]. Кроме того, Drp1 может также локализоваться в месте контакта ЭР и митохондрий, который может играть важную роль в процессе деления митохондрий [Friedman et al., 2011]. Накапливающиеся доказательства указывают на то, что посттрансляционная модификация Dгp1 является важным механизмом в регуляции процесса митохондриального деления. В начале митоза Dгp1 фосфорилируется Cdkl/Cyclin B по Serô85, что увеличивает активность Dгp1 [Taguchi et al., 2007]. Напротив, обратимое фосфорилирование Dгp1 циклической АМФ-зависимой протеинкиназой А (ПКА) и его дефосфорилирование фосфатазой кальцинейрином по Ser656 приводит к удлинению митохондрий [Cribbs, Strack, 2007]. Убиквитинирование и сумоилирование Dгp1 может либо регулировать стабильность Dгp1, либо привлекать Dгp1 к фактическому месту деления митохондрий и, в свою очередь, регулировать деление митохондрий [Karbowski, Neutzner, Youle, 2007; Nakamura et al., 2006].

Поскольку слияние и деление митохондрий имеют важные связи с апоптозом, а ключевым механизмом потери сердечных миоцитов при СН является ускоренная клеточная гибель, то, очевидно, что для развития новых терапевтических подходов для предотвращения и лечения пациентов с СН существует множество направлений для научных исследований [Ni, Williams, Ding, 2015].

1.1.4.2. Митофагия. Регуляторные механизмы

Митофагия — это избирательное удаление поврежденных митохондрий аутофагосомами. Этот процесс важен для сохранения функциональных митохондрий и очистки клеток от поврежденных органелл как в нормальных, так и в патологических условиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крестинин Роман Русланович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Мишура Л. Г. Активность комплексов дыхательной цепи мононуклеаров периферической крови как маркер митохондриальной дисфункции при острой сердечно-сосудистой патологии / Л. Г. Мишура, Л. Б. Гайковая, Г. Г. Родионов, В. А. Дадали // Медицинский алфавит. - 2019. - Т. 2. - № 31. - С. 16-19.

2. Попов А. М. Применения астаксантина et afyrax оксигенерованных каратиноидов // Биофармацевтический журнал. - 2013. - Т. 5. - № 5. - С. 13-30.

3. Ahn C. S. Prohibitin is involved in mitochondrial biogenesis in plants / C. S. Ahn, et al. // Plant Journal. - 2006. - Т. 46. - С. 658-667.

4. Akila P. Chlorogenic acid ameliorates isoproterenol-induced myocardial injury in rats by stabilizing mitochondrial and lysosomal enzymes / P. Akila, L. Asaikumar, L. Vennila // Biomed Pharmacother. - 2017. - Т. 85. - С. 582

- 591. - doi: 10.1016/j.biopha.2016.11.067.

5. Altszuler N. Effect of isoproterenol on glucose turnover and insulin secretion in the normal dog / N. Altszuler, E. Moraru, B. Gottlieb, J. Hampshire // Biochem Pharmacol. - 1978. - Т. 27. - С. 2529. DOI: 10.1016/0006-2952(78)90518-x.

6. Ambati R. R. Astaxanthin: Sources, Extraction, Stability, Biological Activities and Its Commercial Applications - A Review / R. R. Ambati, P. S. Moi, S. Ravi, R. G. Aswathanarayana // Marine Drugs. - 2014. - Т. 12. - С. 128-152.

7. Anderson A. B. Subcellular metabolite profiles of the parent CCRF-CEM and the derived CEM/C2 cell lines after treatment with doxorubicin / A. B. Anderson, E. A. Arriaga // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. - 2004.

- Т. 808. - С. 295-302.

8. Anderson C. J. Prohibitin is a positive modulator of mitochondrial function in PC12 cells under oxidative stress / C. J. Anderson, A. Kahl, L. Qian, et

al. // Journal of Neurochemistry. - 2018. - T. 146(3). - C. 235-250. doi: 10.1111/jnc.14472.

9. Andreadou I. To prevent, protect and save the ischemic heart: antioxidants revisited / I. Andreadou, E. K. Iliodromitis, D. Farmakis, D. T. Kremastinos // Expert Opin. Ther. Targets. - 2009. - T. 13. - № 8. - C. 945-956. doi: 10.1517/14728220903039698.

10. Arnolda I. Systemic and regional effects of vasopressin and angiotensin in acute left ventricular failure / I. Arnolda, B. P. McGrath, C. I. Johnston // American Journal of Physiology. - 1991. - T. 260. - C. H499-H506.

11. Arnolda L. F. Animal models of heart failure / L. F. Arnolda, I. J. Llewellyn-Smith, J. B. Minson // Australian and New Zealand Journal of Medicine. - 1999. - T. 29(3). - C. 403-409. doi: 10.1111/j.1445-5994.1999.tb00735.x.

12. Artal-Sanz M. The mitochondrial prohibitin complex is essential for embryonic viability and germline function in Caenorhabditis elegans / M. Artal-Sanz, W. Y. Tsang, E. M. Willems, L. A. Grivell, B. D. Lemire, H. van der Spek, L.

G. Nijtmans, M. A. Sanz // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - T. 278. - C. 32091-32099.

13. Ashrafi G. The pathways of mitophagy for quality control and clearance of mitochondria / G. Ashrafi, T. L. Schwarz // Cell Death Differ. - 2013. - T. 20. -C. 31 - 42. - doi: 10.1038/cdd.2012.81.

14. Augusti P. R. Astaxanthin prevents changes in the activities of thioredoxin reductase and paraoxonase in hypercholesterolemic rabbits / P. R. Augusti, A. Quatrin, S. Somacal, G. M. Conterato, R. S. Sobieski, A. R. Ruviaro, L.

H. Maurer, M. M. Duarte, M. R. Roehrs, T. Emanuelli // Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition. - 2012. - T. 51. - C. 42-49. doi: 10.3164/jcbn.11-74.

15. Azarashvili T. The peripheral-type benzodiazepine receptor is involved in control of Ca2+-induced permeability transition pore opening in rat brain mitochondria / T. Azarashvili, D. Grachev, O. Krestinina, Y. Evtodienko, I. Yurkov, V. Papadopoulos, G. Reiser // Cell Calcium. - 2007. - T. 42. - C. 27-39. doi: 10.1016/j.ceca.2006.11.004.

16. Baines C. P. The cardiac mitochondrion: nexus of stress / C. P. Baines // Annual Review of Physiology. - 2010. - T. 72. - C. 61-80.

17. Ban T. Molecular basis of selective mitochondrial fusion by heterotypic action between opa1 and cardiolipin / T. Ban, T. Ishihara, H. Kohno, S. Saita, A. Ichimura, K. Maenaka, T. Oka, K. Mihara, N. Ishihara // Nat Cell Biol. - 2017. - T. 19. - C. 856 - 863.

18. Barth E. Ultrastructural quantitation of mitochondria and myofilaments in cardiac muscle from 10 different animal species including man / E. Barth, G. Stammler, B. Speiser, J. Schaper // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. -1992. - T. 24. - C. 669-681.

19. Benedetti C. Ubiquitin-like protein 5 positively regulates chaperone gene expression in the mitochondrial unfolded protein response / C. Benedetti, et al. // Genetics. - 2006. - T. 174. - C. 229-239.

20. Bennedsen M. Treatment of H. pylori infected mice with antioxidant astaxanthin reduces gastric inflammation, bacterial load and modulates cytokine release by splenocytes / M. Bennedsen, X. Wang, R. Willen, T. Wadstrom, L. P. Andersen // Immunology Letters. - 1999. - T. 70. - C. 185-189.

21. Berger K. H. Prohibitin family members interact genetically with mitochondrial inheritance components in Saccharomyces cerevisiae / K. H. Berger, M. P. Yaffe // Molecular and Cellular Biology. - 1998. - T. 18. - C. 4043-4052.

22. Bernardi P. The mitochondrial permeability transition pore: Molecular nature and role as a target in cardioprotection / P. Bernardini, F. Di Lisa // J Mol Cell Cardiol. - 2015. - T. 78. - C. 100-106.

23. Beutner S. Quantitative assessment of antioxidant properties of natural colorants and phytochemicals; carotenoids, flavonoids, phenols and indigoids: The role of ß-carotene in antioxidant functions / S. Beutner, B. Bloedorn, S. Frixel, I. H. Blanco, T. Hoffman, H. D. Martin, et al. // Journal of the Science of Food and Agriculture. - 2001. - T. 81. - C. 559-568.

24. Bhatti J.S. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in metabolic

disorders - a step towards mitochondria based therapeutic strategies / J.S. Bhatti,

101

G.K. Bhatti, P.H. Reddy // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. - 2017. - T. 1863.

- C. 1066 - 1077.

25. Bhujabal Z. FKBP8 recruits LC3A to mediate Parkin-independent mitophagy / Z. Bhujabal, A. B. Birgisdottir, E. Sjottem, H. B. Brenne, A. Overvatn, S. Habisov, et al. // EMBO Reports. - 2017. - T. 18. - C. 947-961.

26. Bhuvaneswari S. Astaxanthin reduces hepatic endoplasmic reticulum stress and nuclear factor-KB-mediated inflammation in high fructose and high fat diet-fed mice / S. Bhuvaneswari, Y. B. Yogalakshmi, S. Sreeja, C. V. Anuradha // Cell Stress & Chaperones. - 2013. - in press.

27. Bhuvaneswari S. Astaxanthin restricts weight gain, promotes insulin sensitivity and curtails fatty liver disease in mice fed an obesity-promoting diet / S. Bhuvaneswari, E. Arunkumar, P. Viswanathan, C. V. Anuradha // Process Biochemistry. - 2010. - T. 45. - C. 1406-1414. doi: 10.1016/j.procbio.2010.05.016.

28. Billia F. PTEN-inducible kinase 1 (PINK1)/Park6 is indispensable for normal heart function / F. Billia, L. Hauck, F. Konecny, V. Rao, J. Shen, T. W. Mak // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - T. 108. - C. 9572 - 9577.

29. Birk A. V. Targeting mitochondrial cardiolipin and the cytochrome c/cardiolipin complex to promote electron transport and optimize mitochondrial ATP synthesis / A. V. Birk, W. M. Chao, C. Bracken, J. D. Warren, H. H. Szeto // British Journal of Pharmacology. - 2014. - T. 171. - C. 2017-2028.

30. Birner R. Synthetic lethal interaction of the mitochondrial phosphatidylethanolamine biosynthetic machinery with the prohibitin complex of Saccharomyces cerevisiae / R. Birner, et al. // Molecular Biology of the Cell. - 2003.

- T. 14. - C. 370-383.

31. Bogenhagen D. F. The layered structure of human mitochondrial DNA nucleoids / D. F. Bogenhagen, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - T. 283. - C. 3665-3675.

32. Boovarahan S. R., Kurian G. A. Mitochondrial dysfunction: a key player in the pathogenesis of cardiovascular diseases linked to air pollution / S. R.

Boovarahan, G. A. Kurian // Rev Environ Health. - 2018. - T. 33. - № 2. - C. 111— 122.

33. Bouchard C. The response to long-term overfeeding in identical twins / C. Bouchard, A. Tremblay, J. P. Despres, et al. // New England Journal of Medicine.

- 1990. - T. 322. - C. 1477-1482.

34. Bourges I. Structural organization of mitochondrial human complex I: role of the ND4 and ND5 mitochondria-encoded subunits and interaction with prohibitin / I. Bourges, et al. // Biochemical Journal. - 2004. - T. 383. - C. 491-499.

35. Brand M. D. Mitochondrial generation of superoxide and hydrogen peroxide as the source of mitochondrial redox signaling / M. D. Brand // Free Radical Biology and Medicine. - 2016. - T. 100. - C. 14-31.

36. Brown D. A. Expert consensus document: mitochondrial function as a therapeutic target in heart failure / D. A. Brown, J. B. Perry, M. E. Allen, et al. // Nature Reviews Cardiology. - 2017. - T. 14. - C. 238-250.

37. Bullon P. Obesity, diabetes mellitus, atherosclerosis and chronic periodontitis: a shared pathology via oxidative stress and mitochondrial dysfunction? / P. Bullon, H. N. Newman, M. Battino // Periodontology 2000. - 2014.

- T. 64(1). - C. 139-153.

38. Burroughs Pena M.S. Cardiovascular disease research and the development agenda in low- and middle-income countries / M.S. Burroughs Pena, G.S. Bloomfield // Global Heart. - 2015. - T. 10. - C. 71-73.

39. Cahill T. J., Kharbanda R. K. Heart failure after myocardial infarction in the era of primary percutaneous coronary intervention: mechanisms, incidence and identification of patients at risk / T. J. Cahill, R. K. Kharbanda // World Journal of Cardiology. - 2017. - T. 9. - № 5. - C. 407-415. doi: 10.4330/wjc.v9.i5.407.

40. Carlyle P. F. A nonsurgical canine model of chronic left ventricular myocardial dysfunction / P. F. Carlyle, J. N. Cohn // American Journal of Physiology. - 1983. - T. 244. - C. H769-H774.

41. Cerretani D. Role of oxidative stress in cocaine-induced cardiotoxicity and cocaine-related death / D. Cerretani, V. Fineschi, S. Bello // Curr. Med. Chem.

- 2012. - T. 19. - C. 5619-5623.

42. Chacinska A. Importing mitochondrial proteins: machineries and mechanisms / A. Chacinska, C. M. Koehler, D. Milenkovic, T. Lithgow, N. Pfanner // Cell. - 2009. - T. 138. - C. 628-644.

43. Chandel N. S. Evolution of mitochondria as signaling organelles / N. S. Chandel // Cell Metabolism. - 2015. - T. 22. - C. 204-206.

44. Chang X. Coronary microvascular injury in myocardial infarction: perception and knowledge for mitochondrial quality control / X. Chang, A. Lochner, H. H. Wang, S. Wang, H. Zhu, J. Ren, H. Zhou // Theranostics. - 2021. - T. 11. -№ 14. - C. 6766-6785.

45. Chao H. Cardiolipin-Dependent Mitophagy Guides Outcome after Traumatic Brain Injury / H. Chao, C. Lin, Q. Zuo, Y. Liu, M. Xiao, X. Xu, et al. // Journal of Neuroscience. - 2019. - T. 39. - C. 1930-1943.

46. Chen G. A regulatory signaling loop comprising the PGAM5 phosphatase and CK2 controls receptor-mediated mitophagy / G. Chen, Z. Han, D. Feng, Y. Chen, L. Chen, H. Wu, et al. // Molecular Cell. - 2014. - T. 54. - C. 362377.

47. Chen H. Disruption of fusion results in mitochondrial heterogeneity and dysfunction / H. Chen, A. Chomyn, D. C. Chan // Journal of Biological Chemistry.

- 2005. - T. 280. - C. 26185-26192.

48. Chen H. Mitofusins Mfn1 and Mfn2 coordinately regulate mitochondrial fusion and are essential for embryonic development / H. Chen, et al. // Journal of Cell Biology. - 2003. - T. 160. - C. 189-200.

49. Chen J. T. Astaxanthin as a potential protector of liver function: a review / J. T. Chen, K. Kotani // Journal of Clinical Medicine Research. - 2016. -T. 8(10). - C. 701-704. doi: 10.14740/jocmr2672w.

50. Chen M. Mitophagy receptor FUNDC1 regulates mitochondrial dynamics and mitophagy / M. Chen, Z. Chen, Y. Wang, Z. Tan, C. Zhu, Y. Li, et al. // Autophagy. - 2016. - T. 12. - C. 689-702.

51. Chen Y. Astaxanthin attenuates hypertensive vascular remodeling by protecting vascular smooth muscle cells from oxidative stress-induced mitochondrial dysfunction / Y. Chen, S. Li, Y. Guo, H. Yu, Y. Bao, X. Xin, H. Yang, X. Ni, N. Wu, D. Jia // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2020. - T. 2020. - C. 4629189.

52. Chen Y. PINK1-phosphorylated mitofusin 2 is a Parkin receptor for culling damaged mitochondria / Y. Chen, G. W. Dorn // Science. - 2013. - T. 340.

- C. 471-475.

53. Chu C. T. Cardiolipin externalization to the outer mitochondrial membrane acts as an elimination signal for mitophagy in neuronal cells / C. T. Chu, J. Ji, R. K. Dagda, J. F. Jiang, Y. Y. Tyurina, A. A. Kapralov, et al. // Nature Cell Biology. - 2013. - T. 15. - C. 1197-1205.

54. Cianfanelli V. Ambra1 at a glance / V. Cianfanelli, D. De Zio, S. Di Bartolomeo, F. Nazio, F. Strappazzon, F. Cecconi // Journal of Cell Science. - 2015.

- T. 128. - C. 2003-2008.

55. Cipolat S. OPA1 requires mitofusin 1 to promote mitochondrial fusion / S. Cipolat, O. Martins de Brito, B. Dal Zilio, L. Scorrano // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2004. - T. 101. - C. 15927-15932.

56. Cleland J. G., Khand A., & Clark A. The heart failure epidemic: exactly how big is it? / J. G. Cleland, A. Khand, A. Clark // European Heart Journal. - 2001.

- T. 22. - № 8. - C. 623-626. doi:10.1053/euhj.2000.2493.

57. Coates P. J. Mammalian prohibitin proteins respond to mitochondrial stress and decrease during cellular senescence / P. J. Coates, et al. // Experimental Cell Research. - 2001. - T. 265. - C. 262-273.

58. Coates P. J. The prohibitin family of mitochondrial proteins regulate replicative lifespan / P. J. Coates, D. J. Jamieson, K. Smart, A. R. Prescott, P. A. Hall // Current Biology. - 1997. - T. 7. - C. 607-610.

59. Coe H. Calcium binding chaperones of the endoplasmic reticulum / H. Coe, M. Michalak // Gen Physiol Biophys. - 2009. - T. 28. - № Spec No Focus. -C. F96 - F103.

60. Cribbs J. T. Reversible phosphorylation of Drp1 by cyclic AMP-dependent protein kinase and calcineurin regulates mitochondrial fission and cell death / J. T. Cribbs, S. Strack // EMBO Reports. - 2007. - T. 8(10). - C. 939-944. http: //dx.doi. org/10.1038/sj.embor.7401062.

61. Cui H. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging / H. Cui, Y. Kong, H. Zhang // Journal of Signal Transduction. - 2012. - T. 2012. - Article ID 646354, 13 pages.

62. Czamara K. Astaxanthin as a new Raman probe for biosensing of specific subcellular lipidic structures: can we detect lipids in cells under resonance conditions? / K. Czamara, A. Adamczyk, M. Stojak, B. Radwan, M. Baranska // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2021. - T. 78. - C. 3477-3484.

63. Da Cruz S. SLP-2 interacts with prohibitins in the mitochondrial inner membrane and contributes to their stability / S. Da Cruz, et al. // Biochimica et Biophysica Acta. - 2008. - T. 1783. - C. 904-911.

64. Davel A.P. Isoproterenol induces vascular oxidative stress and endothelial dysfunction via a Gia-coupled ß2-adrenoceptor signaling pathway / A.P. Davel, P.C. Brum, L.V. Rossoni // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, No. 3. - e91877. -doi: 10.1371/journal.pone.0091877.

65. Deas E. Mitophagy and Parkinson's disease: the PINK1-parkin link / E. Deas, N. W. Wood, H. Plun-Favreau // Biochimica et Biophysica Acta. - 2011. - T. 1813. - C. 623-633.

66. Detmer S. A. Functions and dysfunctions of mitochondrial dynamics / S. A. Detmer, D. C. Chan // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2007. - T. 8. - C. 870-879.

67. Dhalla N. S. Role of oxidative stress in cardiovascular diseases / N. S. Dhalla, R. M. Temsah, T. Netticadan // Journal of Hypertension. - 2000. - T. 18(6). - C. 655-673.

68. Ding W. X. Nix is critical to two distinct phases of mitophagy, reactive oxygen species-mediated autophagy induction and Parkin-ubiquitin-p62-mediated mitochondrial priming / W. X. Ding, H. M. Ni, M. Li, Y. Liao, X. Chen, D. B. Stolz, G. W. Dorn, X. M. Yin // Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Т. 285. - С. 27879-27890.

69. Donoso A. Therapeutic uses of natural astaxanthin: An evidence-based review focused on human clinical trials / A. Donoso, J. González-Durán, A. Agurto Muñoz, P. A. González, C. Agurto-Muñoz // Pharmacological Research. - 2021. -Т. 166. - С. 105479.

70. Dorn G. W. Mitochondrial pruning by Nix and BNip3: an essential function for cardiac-expressed death factors / G. W. Dorn // Journal of Cardiovascular Translational Research. - 2010. - Т. 3. - С. 374-383.

71. Ehses S. Regulation of OPA1 processing and mitochondrial fusion by m-AAA protease is coenzymes and OMA1 / S. Ehses, et al. // Journal of Cell Biology. - 2009. - Т. 187(7). - С. 1023-1036. http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200906084.

72. Eura Y. Two mitofusin proteins, mammalian homologues of FZO, with distinct functions are both required for mitochondrial fusion / Y. Eura, N. Ishihara, S. Yokota, K. Mihara // Journal of Biochemistry. - 2003. - Т. 134. - С. 333-344.

73. Failla M. L. Unsaturated fatty acids promote bioaccessibility and basolateral secretion of carotenoids and alpha-tocopherol by Caco-2 cells / M. L. Failla, C. Chitchumronchokchai, M. G. Ferruzzi, S. R. Goltz, W. W. Campbell // Food & Function. - 2014. - Т. 5(6). - С. 1101-1112. doi: 10.1039/C3F060599J.

74. Fassett R. Astaxanthin in cardiovascular health and disease / R. Fassett, J. Coombes // Molecules. - 2012. - Т. 17. - С. 2030-2048.

75. Fassett R. G. Astaxanthin: a potential therapeutic agent in cardiovascular disease / R. G. Fassett, J. S. Coombes // Mar. Drugs. - 2011. - Т. 9. - С. 447-465.

76. Feldman D. S. Mechanisms of disease: beta-adrenergic receptors-alterations in signal transduction and pharmacogenomics in heart failure / D. S.

107

Feldman, C. A. Carnes, W. T. Abraham, M. R. Bristow // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2005. - T. 2. - C. 475-483. doi: 10.1038/ncpcardio0309.

77. Francis G. S. Neurohumoral activation in preclinical heart failure. Remodeling and the potential for intervention / G. S. Francis, K. M. McDonald, J. N. Cohn // Circulation. - 1993. - T. 87. - C. 90-96.

78. Friedman J. R. ER tubules mark sites of mitochondrial division / J. R. Friedman, et al. // Science. - 2011. - T. 334(6054). - C. 358-362. http: //dx.doi. org/10.1126/science.1207385.

79. Fukami H. Chemical synthesis of astaxanthin n-octanoic acid monoester and diester and evaluation of their oral absorbability / H. Fukami, K. N. Sugiura-Tomimori, M. Sumida, K. Katano, M. Nakao // Journal of Oleo Science. -2006. - T. 55(12). - C. 653-656. doi: 10.5650/jos.55.653.

80. Gao F. The mitochondrial protein BNIP3L is the substrate of PARK2 and mediates mitophagy in PINK1/PARK2 pathway / F. Gao, D. Chen, J. M. Si, Q. S. Hu, Z. H. Qin, M. Fang, et al. // Human Molecular Genetics. - 2015. - T. 24. -C. 2528-2538.

81. Gao L. Mitochondrial pathophysiology, reactive oxygen species, and cardiovascular diseases / L. Gao, K. Laude, H. Cai // Vet Clin North Am Small Anim Pract. - 2008. - T. 38. - № 1. - C. 137-155.

82. Garcia F. Astaxanthin counteracts excitotoxicity and reduces the ensuing increases in calcium levels and mitochondrial reactive oxygen species generation / F. Garcia, P. Lobos, A. Ponce, K. Cataldo, D. Meza, P. Farias, C. Estay, F. Oyarzun-Ampuero, R. Herrera-Molina, A. Paula-Lima, et al. // Marine Drugs. -2020. - T. 18. - C. 335.

83. Garcia Fernandez M.I. Use of the fluorescent dye 10-n-nonyl acridine orange in quantitative and location assays of cardiolipin: A study on different experimental models / M.I. Garcia Fernandez, D. Ceccarelli, U. Muscatello // Anal. Biochem. - 2004. - T. 328. - C. 174-180.

84. Ge Y. Two forms of Opal cooperate to complete fusion of the mitochondrial inner-membrane / Y. Ge, et al. // eLife. - 2020. https://doi.org/10.7554/eLife.50973.

85. Geisler S. PINKl/Parkin-mediated mitophagy is dependent on VDAC1 and p62/SQSTM1 / S. Geisler, K. M. Holmstrom, D. Skujat, F. C. Fiesel, O. C. Rothfuss, P. J. Kahle, W. Springer // Nature Cell Biology. - 2010. - T. 12. - C. 119131.

86. Genova M.L. Functional role of mitochondrial respiratory supercomplexes / M.L. Genova, G. Lenaz // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - T. 1837. - C. 427 - 443.

87. Go A. S. Heart disease and stroke statistics—2014 update a report from the american heart association / A. S. Go, D. Mozaffarian, V. L. Roger, E. J. Benjamin, J. D. Berry, M. J. Blaha et al. // Circulation. - 2014. - T. 129. - C. e28-e292. doi: 10.1161/01.cir.0000442015.53336.12.

88. Goldberg A. L. Protein degradation and protection against misfolded or damaged proteins / A. L. Goldberg // Nature. - 2003. - T. 426. - C. 895-899.

89. Griparic L. Loss of the intermembrane space protein Mgm1/OPA1 induces swelling and localized constrictions along the lengths of mitochondria / L. Griparic, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - T. 279. - C. 1879218798.

90. Griparic L. Regulation of the mitochondrial dynamin-like protein Opa1 by proteolytic cleavage / L. Griparic, T. Kanazawa, A. M. van der Bliek // Journal of Cell Biology. - 2007. - T. 178(5). - C. 757-764. http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200704112.

91. Grivennikova V. G. Mitochondrial production of reactive oxygen species / V. G. Grivennikova, A. D. Vinogradov // Biochemistry. - 2013. - T. 78. -C. 1490-1511.

92. Gross G. J. Acute and chronic administration of disodium disuccinate astaxanthin (Cardax) produces marked cardioprotection in dog hearts / G. J. Gross,

S. F. Lockwood // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2005. - T. 272. - C. 221227. doi: 10.1007/s11010-005-7555-2.

93. Guo C. Oxidative stress, mitochondrial damage and neurodegenerative diseases / C. Guo, L. Sun, X. Chen, D. Zhang // Neural Regen. Res. - 2013. - T. 8, № 21. - C. 2003.

94. Haines D. D. Summative interaction between astaxanthin, Ginkgo biloba extract (EGb761) and vitamin C in suppression of respiratory inflammation: A comparison with ibuprofen / D. D. Haines, B. Varga, I. Bak, et al. // Phytotherapy Research. - 2011. - T. 25. - C. 128-136. doi: 10.1002/ptr.3160.

95. Hama S. Protective effects of topical application of a poorly soluble antioxidant astaxanthin liposomal formulation on ultraviolet-induced skin damage / S. Hama, K. Takahashi, Y. Inai, K. Shiota, R. Sakamoto, A. Yamada, H. Tsuchiya, K. Kanamura, E. Yamashita, K. Kogure // Journal of Pharmaceutical Sciences. -2012. - T. 101. - C. 2909-2916. doi: 10.1002/jps.23216.

96. Hanna A. D. Adverse effects of doxorubicin and its metabolic product on cardiac RyR2 and SERCA2A / A. D. Hanna, A. Lam, S. Tham, A. F. Dulhunty, N. A. Beard // Mol Pharmacol. - 2014. - T. 86. - C. 438-449.

97. Hanna R. A. Microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3) interacts with Bnip3 protein to selectively remove endoplasmic reticulum and mitochondria via autophagy / R. A. Hanna, M. N. Quinsay, A. M. Orogo, K. Giang, S. Rikka, Ä. B. Gustafsson // J Biol Chem. - 2012. - T. 287. - C. 19094-104.

98. Hardo Panintingjati T. Structures of Astaxanthin and Their Consequences for Therapeutic Application / T. Hardo Panintingjati, L. Limantara, E. Setiyono, H. Heriyanto // Hindawi International Journal of Food Science. - 2020. - T. 2020. - C. 16.

99. Harper M. E. Decreased mitochondrial proton leak and reduced expression of uncoupling protein 3 in skeletal muscle of obese diet-resistant women / M. E. Harper, R. Dent, S. Monemdjou, et al. // Diabetes. - 2002. - T. 51. - C. 2459-2466.

100. He B. A repressive role for prohibitin in estrogen signaling / B. He, Q. Feng, A. Mukherjee, D. M. Lonard, F. J. DeMayo, B. S. Katzenellenbogen, J. P. Lydon, B. W. O'Malley // Molecular Endocrinology. - 2008. - T. 22. - C. 344-360.

101. Head B. Inducible proteolytic inactivation of OPA1 mediated by the OMA1 protease in mammalian cells / B. Head, et al. // Journal of Cell Biology. -2009. - T. 187(7). - C. 959-966. http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200906083.

102. Heineke J. Regulation of cardiac hypertrophy by intracellular signalling pathways / J. Heineke, J. D. Molkentin // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2006. - T. 7. -C. 589-600. doi: 10.1038/nrm1983.

103. Hernandez-Aguilera A. Mitochondrial dysfunction: a basic mechanism in inflammation-related non-communicable diseases and therapeutic opportunities / A. Hernandez-Aguilera, A. Rull, E. Rodriguez-Gallego, et al. // Mediators of Inflammation. - 2013. - T. 2013. - C. 13 pages.

104. Higuera-Ciapara I. Astaxanthin: a review of its chemistry and applications / I. Higuera-Ciapara, L. Felix-Valenzuela, F. M. Goycoolea // Critical Reviews in Food Science and Nutrition. - 2006. - T. 46(2). - C. 185-196.

105. Hill J. A. Cardiac plasticity / J. A. Hill, E. N. Olson // N. Engl. J. Med. - 2008. - T. 358. - C. 1370-1380. doi: 10.1056/NEJMra072139.

106. Hood W. B. Myocardial infarction following coronary ligation in dogs: haemodynamic effects of isoproterenol and acetylstrophanthidin / W. B. Hood, B. McCarthy, B. Lown // Circulation Research. - 1967. - T. 21. - C. 191-199.

107. Hoppins S. The regulation of mitochondrial dynamics / S. Hoppins // Curr. Opin. Cell Biol. - 2014. - T. 29C. - C. 46-52.

108. Hoshino A. Cytosolic p53 inhibits Parkin-mediated mitophagy and promotes mitochondrial dysfunction in the mouse heart / A. Hoshino, Y. Mita, Y. Okawa, et al. // Nature Communications. - 2013. - T. 4. - C. 2308.

109. Ikonen E. Prohibitin, an antiproliferative protein, is localized to mitochondria / E. Ikonen, K. Fiedler, R. G. Parton, K. Simons // FEBS Letters. -1995. - T. 358. - C. 273-277.

110. Ishihara N. Mitofusin 1 and 2 play distinct roles in mitochondrial fusion reactions via GTPase activity / N. Ishihara, Y. Eura, K. Mihara // Journal of Cell Science. - 2004. - T. 117. - C. 6535-6546.

111. Jackson H. The chemistry of novel xanthophyll carotenoids / H. Jackson, C. L. Braun, H. Ernst // American Journal of Cardiology. - 2008. - T. 101. - C. 50D-57D.

112. Jafari Z. Nanotechnology-Abetted Astaxanthin Formulations in Multimodel Therapeutic and Biomedical Applications / Zohreh Jafari, Ashkan Bigham, Sahar Sadeghi, Sayed Mehdi Dehdashti, Navid Rabiee, Alireza Abedivash, Mojtaba Bagherzadeh, Behzad Nasseri, Hassan Karimi-Maleh, Esmaeel Sharifi, Rajender S. Varma, Pooyan Makvandi // Journal of Medicinal Chemistry. - 2022. -T. 65. - C. 2-36.

113. Janero D. R. Hydrogen Peroxide-Induced Oxidative Stress to the Mammalian Heart-Muscle Cell (Cardiomyocyte): Lethal Peroxidative Membrane Injury / D. R. Janero, D. Hreniuk, H. M. Sharif // J Cell Physiol. - 1991. - T. 149. -C. 347-364.

114. Jha P. Analysis of mitochondrial respiratory chain supercomplexes using blue native polyacrylamide gel electrophoresis (bn-page) / P. Jha, X. Wang, J. Auwerx // Curr. Protoc. Mouse Biol. - 2016. - T. 6. - C. 1 - 14.

115. Jin S. M. Mitochondrial membrane potential regulates PINK1 import and proteolytic destabilization by PARL / S. M. Jin, M. Lazarou, C. Wang, L. A. Kane, D. P. Narendra, R. J. Youle // J Cell Biol. - 2010. - T. 191. - C. 933 - 942.

116. Johannsen D. L. The role of mitochondria in health and disease / D. L. Johannsen, E. Ravussin // Current Opinion in Pharmacology. - 2009. - T. 9. - C. 780-786.

117. Johansen T. Selective autophagy mediated by autophagic adapter proteins / T. Johansen, T. Lamark // Autophagy. - 2011. - T. 7. - C. 279-296.

118. Jungsuwadee P. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: an update beyond oxidative stress and myocardial cell death / P. Jungsuwadee //

Cardiovascular Regenerative Medicine. - 2016. - T. 3. - C. e1127. doi: 10.14800/crm.1127.

119. Jyonouchi H. Astaxanthin, a carotenoid without vitamin A activity, augments antibody responses in cultures including T-helper cell clones and suboptimal doses of antigen / H. Jyonouchi, S. Sun, Y. Tomita, M. D. Gross // Journal of Nutrition. - 1995. - T. 125. - C. 2483-2492.

120. Kamath B. S. Ulcer preventive and antioxidative properties of astaxanthin from Haematococcus pluvialis / B. S. Kamath, B. M. Srikanta, S. M. Dharmesh, R. Sarada, G. A. Ravishankar // European Journal of Pharmacology. -2008. - T. 590. - C. 387-395. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.06.042.

121. Kamide T. Oscillation of cAMP and Ca2+ in cardiac myocytes: a systems biology approach / T. Kamide, S. Okumura, S. Ghosh, Y. Shinoda, Y. Mototani, Y. Ohnuki et al. // J. Physiol Sci. - 2015. - T. 65. - C. 195-200. doi: 10.1007/s12576-014-0354-3.

122. Kane L. A. PINK1 phosphorylates ubiquitin to activate Parkin E3 ubiquitin ligase activity / L. A. Kane, M. Lazarou, A. I. Fogel, Y. Li, K. Yamano, S. A. Sarraf, S. Banerjee, R. J. Youle // Journal of Cell Biology. - 2014. - T. 205. - C. 143-153.

123. Kanki T. Atg32 is a mitochondrial protein that confers selectivity during mitophagy / T. Kanki, K. Wang, Y. Cao, M. Baba, D. J. Klionsky // Developmental Cell. - 2009. - T. 17. - C. 98-109.

124. Karbowski M. The mitochondrial E3 ubiquitin ligase March5 is required for Drp1-dependent mitochondrial division / M. Karbowski, A. Neutzner, R. J. Youle // Journal of Cell Biology. - 2007. - T. 178(1). - C. 71-84. http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200611064.

125. Kasashima K. Human prohibitin 1 maintains the organization and stability of the mitochondrial nucleoids / K. Kasashima, et al. // Experimental Cell Research. - 2008. - T. 314. - C. 988-996.

126. Kasashima K. Mitochondrial functions and estrogen receptor-dependent nuclear translocation of pleiotropic human prohibitin 2 / K. Kasashima, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2006. - T. 281. - C. 36401-36410.

127. Kawano F. Effects of dexamethasone on the expression of beta(1)-, beta(2)- and beta(3)-adrenoceptor mRNAs in skeletal and left ventricle muscles in rats / F. Kawano, J. Tanihata, S. Sato, S. Nomura, A. Shiraishi, K. Tachiyashiki et al. // J. Physiol Sci. - 2009. - T. 59. - C. 383-390. doi: 10.1007/s12576-009-0046-6.

128. Kazlauskaite A. Parkin is activated by PINK1-dependent phosphorylation of ubiquitin at Ser65 / A. Kazlauskaite, C. Kondapalli, R. Gourlay,

D. G. Campbell, M. S. Ritorto, K. Hofmann, D. R. Alessi, A. Knebel, M. Trost, M. M. Muqit // Biochemical Journal. - 2014. - T. 460. - C. 127-139.

129. Khan S. K. Novel astaxanthin prodrug (CDX-085) attenuates thrombosis in a mouse model / S. K. Khan, T. Malinski, R. P. Mason, R. Kubant, R. F. Jacob, K. Fujioka, S. J. Denstaedt, T. J. King, H. L. Jackson, A. D. Hieber, S. F. Lockwood, T. H. Goodin, F. J. Pashkow, P. F. Bodary // Thromb. Res. - 2010. - T. 126. - C. 299-305.

130. Kharechkina E.S. Pyridine nucleotides regulate the superoxide anion flash upon permeabilization of mitochondrial membranes: An mcla-based study /

E.S. Kharechkina, A.B. Nikiforova, A.G. Kruglov // Free Radic Biol. Med. - 2018.

- T. 124. - C. 473-483.

131. Kim Y. J. Protection against oxidative stress, inflammation, and apoptosis of high glucose-exposed proximal tubular epithelial cells by astaxanthin / Y. J. Kim, Y. A. Kim, T. Yokozawa // Journal of Agricultural and Food Chemistry.

- 2009. - T. 57. - C. 8793-8797. doi: 10.1021/jf9019745.

132. Kirkinezos I. G. Reactive oxygen species and mitochondrial diseases / I. G. Kirkinezos, C. T. Moraes // Seminars in Cell & Developmental Biology. -2001. - T. 12. - № 6. - C. 449-457.

133. Kolwicz S. C. Jr. Cardiac metabolism and its interactions with contraction, growth, and survival of cardiomyocytes / S. C. Kolwicz Jr., S. Purohit, R. Tian // Circulation Research. - 2013. - T. 113. - C. 603-616.

134. Kornmann B. The molecular hug between the ER and the mitochondria / B. Kornmann // Curr. Opin. Cell Biol. - 2013. - T. 25. - C. 443-448.

135. Koyano F. Ubiquitin is phosphorylated by PINK1 to activate parkin / F. Koyano, K. Okatsu, H. Kosako, Y. Tamura, E. Go, M. Kimura, Y. Kimura, H. Tsuchiya, H. Yoshihara, T. Hirokawa, et al. // Nature. - 2014. - T. 510. - C. 162166.

136. Krinsky N. I. Antioxidant functions of carotenoids / N. I. Krinsky // Free Radical Biology and Medicine. - 1989. - T. 7. - C. 617-635.

137. Kruger N. J. The Bradford method for protein quantitation / N. J. Kruger // Methods in Molecular Biology. - 1994. - T. 32. - C. 9-15. doi: 10.1385/0-89603-268-X:9.

138. Kruglov A.G. Sulfur-containing compounds quench 3,7-dihydro-2-methyl-6-(4-methoxyphenyl) imidazol 1,2-apyrazine-3-one chemiluminescence: Discrimination between true antioxidants and quenchers using xanthine oxidase / A.G. Kruglov, A.B. Nikiforova, Y.V. Shatalin, V.V. Shubina, A.S. Fisyuk, V.S. Akatov // Anal. Biochem. - 2010. - T. 406. - C. 230-232.

139. Kubli D. A. Parkin deficiency results in accumulation of abnormal mitochondria in aging myocytes / D. A. Kubli, M. N. Quinsay, A. B. Gustafsson // Communicative & Integrative Biology. - 2013. - T. 6. - C. e24511.

140. Kubli D. A. Parkin protein deficiency exacerbates cardiac injury and reduces survival following myocardial infarction / D. A. Kubli, X. Zhang, Y. Lee, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2013. - T. 288. - C. 915-926.

141. Kurashige M. Inhibition of oxidative injury of biological membranes by astaxanthin / M. Kurashige, E. Okimasu, M. Inoue, K. Utsumi // Physiological Chemistry and Physics and Medical NMR. - 1990. - T. 22(1). - C. 27-38.

142. Kuroki T. Astaxanthin ameliorates heat stress-induced impairment of blastocyst development in vitro: astaxanthin colocalization with and action on

115

mitochondria / T. Kuroki, K. N. Sugiura-Tomimori, M. Sumida, et al. // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2013. - T. 30. - C. 623-631.

143. Lauver D. A. Disodium disuccinate astaxanthin (Cardax) attenuates complement activation and reduces myocardial injury following ischemia/reperfusion / D. A. Lauver, S. F. Lockwood, B. R. Lucchesi // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2005. - T. 314. - C. 686-692. doi: 10.1124/jpet.105.087114.

144. Lazarou M. Role of PINK1 binding to the TOM complex and alternate intracellular membranes in recruitment and activation of the E3 ligase Parkin / M. Lazarou, S. M. Jin, L. A. Kane, R. J. Youle // Dev Cell. - 2012. - T. 22. - C. 320 -333.

145. Lazarou M. The ubiquitin kinase PINK1 recruits autophagy receptors to induce mitophagy / M. Lazarou, D. A. Sliter, L. A. Kane, et al. // Nature. - 2015. - T. 524. - C. 309-314.

146. Lazarou M. The ubiquitin kinase PINK1 recruits autophagy receptors to induce mitophagy / M. Lazarou, D. A. Sliter, L. A. Kane, S. A. Sarraf, C. Wang, J. L. Burman, et al. // Nature. - 2015. - T. 524. - C. 309-314.

147. Lee Y. Mitochondrial autophagy by Bnip3 involves Drp1-mediated mitochondrial fission and recruitment of Parkin in cardiac myocytes / Y. Lee, H. Y. Lee, R. A. Hanna, A. B. Gustafsson // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2011. - T. 301. - C. H1924-H1931.

148. Lefrak E. A. A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity / E. A. Lefrak, J. Pitha, S. Rosenheim, J. A. Gottlieb // Cancer. - 1973. - T. 32. - C. 302-314.

149. Legros F. Mitochondrial fusion in human cells is efficient, requires the inner membrane potential, and is mediated by mitofusins / F. Legros, A. Lombes, P. Frachon, M. Rojo // Molecular Biology of the Cell. - 2002. - T. 13. - C. 4343-4354.

150. Lemasters J.J. Selective Mitochondrial Autophagy, or Mitophagy, as a Targeted Defense Against Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, and Aging

/ J.J. Lemasters // Rejuvenation Research. - 2005. - Март. - Т. 8, № 1. - С. 3-5. -ISSN 1549 - 1684.

151. Lemoine Y. Secondary ketocarotenoid astaxanthin biosynthesis in algae: a multifunctional response to stress / Y. Lemoine, B. Schoefs // Photosynthesis Research. - 2010. - Т. 106(1). - С. 155-177.

152. Lenaz G. Structure and organization of mitochondrial respiratory complexes: A new understanding of an old subject / G. Lenaz, M.L. Genova // Antioxid. Redox Signal. - 2010. - Т. 12. - С. 961 - 1008.

153. Li W. Selective autophagy of intracellular organelles: recent research advances / W. Li, P. He, Y. Huang, Y.-F. Li, J. Lu, M. Li, H. Kurihara, Z. Luo, T. Meng, M. Onishi, C. Ma, L. Jiang, Y. Hu, Q. Gong, D. Zhu, Y. Xu, R. Liu, L. Liu, C. Yi, Y. Zhu, N. Ma, K. Okamoto, Z. Xie, J. Liu, R.-R. He, D. Feng // Theranostics. - 2021. - Т. 11. - № 1. - С. 222 - 256.

154. Lillie R.D. Histopathologic Technic and Practical Histochemistry / R.D. Lillie, H.M. Fullmer. - New York, NY, USA: McGraw-Hill, 1976. - С. 942.

155. Lim G. G. Parkin-independent mitophagy-FKBP8 takes the stage / G. G. Lim, K. L. Lim // EMBO Reports. - 2017. - Т. 18. - С. 864-865.

156. Lin M. T. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases / M. T. Lin, M. F. Beal // Nature. - 2006. - Т. 443. - С. 787-795.

157. Liu B. H. Effect of total secondary carotenoids extracts from Chlorococcum sp. on Helicobacter pylori infected BALB/c mice / B. H. Liu, Y. K. Lee // International Immunopharmacology. - 2003. - Т. 3. - С. 979-986. doi: 10.1016/S1567-5769(03)00096-1.

158. Liu J. Chlorella zofingiensis as an alternative microalgal producer of astaxanthin: biology and industrial potential / J. Liu, Z. Sun, H. Gerken, Z. Liu, Y. Jiang, F. Chen // Marine Drugs. - 2014. - Т. 12(6). - С. 3487-3515.

159. Liu L. Mitochondrial outer-membrane protein FUNDC1 mediates hypoxia-induced mitophagy in mammalian cells / L. Liu, D. Feng, G. Chen, M.

Chen, Q. Zheng, P. Song, et al. // Nature Cell Biology. - 2012. - T. 14. - C. 177185.

160. Liu S. Z. Skeletal muscle bioenergetics in aging and heart failure / S. Z. Liu, D. J. Marcinek // Heart Failure Reviews. - 2017. - T. 22. - C. 167-178.

161. Liu T., Song D., Dong J., et al. Current understanding of the pathophysiology of myocardial fibrosis and its quantitative assessment in heart failure / T. Liu, D. Song, J. Dong, et al. // Frontiers in Physiology. - 2017. - T. 8. -C. 238. doi: 10.3389/fphys.2017.00238.

162. Lohse M. J. What is the role of ß-Adrenergic signaling in heart failure? / M. J. Lohse, S. Engelhardt, T. Eschenhagen // Circul. Res. - 2003. - T. 93. - C. 896-906. doi: 10.1161/01.RES.0000102042.83024.CA.

163. Loson O. C. Fis1, Mff, MiD49, and MiD51 mediate Drp1 recruitment in mitochondrial fission / O. C. Loson, et al. // Molecular and Cellular Biology. -2013. - T. 24(5). - C. 659-667. http://dx.doi.org/10.1091/mbc.E12-10-072.

164. Lyon R. C. Mechanotransduction in cardiac hypertrophy and failure / R. C. Lyon, F. Zanella, J. H. Omens, F. Sheikh // Circ. Res. - 2015. - T. 116. - C. 1462-1476. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.304937.

165. Maillet M. Molecular basis of physiological heart growth: fundamental concepts and new players / M. Maillet, J. H. Van Berlo, J. D. Molkentin // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2013. - T. 14. - C. 38-48. doi: 10.1038/nrm3495.

166. Manabe E. Astaxanthin protects mesangial cells from hyperglycemia induced oxidative signaling / E. Manabe, O. Handa, Y. Naito, K. Mizushima, S. Akagiri, S. Adachi, T. Takagi, S. Kokura, T. Maoka, T. Yoshikawa // Journal of Cell Biochemistry. - 2008. - T. 103. - C. 1925-1937. doi: 10.1002/jcb.21583.

167. Manji H. Impaired mitochondrial function in psychiatric disorders / H. Manji, T. Kato, N. A. Di Prospero, S. Ness, M. F. Beal, M. Krams, G. Chen // Nat. Rev. Neurosci. - 2012. - T. 13. - C. 293-307.

168. Marin-Garcia J. Mitochondrial centrality in heart failure / J. MarinGarcia, M. J. Goldenthal // Heart Failure Reviews. - 2008. - T. 13. - C. 137-150.

169. Mathers C. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 / C. Mathers, D. Loncar // Plos Med. - 2006. - T. 3(11). - e442.

170. Mattox T.A. Prohibitin-1 is a dynamically regulated blood protein with cardioprotective effects in sepsis / T.A. Mattox, C. Psaltis, K. Weihbrecht, J. Robidoux, B. Kilburg-Basnyat, M.P. Murphy, K.M. Gowdy, E.J. Anderson // J. Am. Heart Assoc. - 2021. - T. 10. - e019877.

171. McGrath R. P. Shift in the baroreflex renal noradrenaline spillover curve during the development of congestive heart failure in the rabbit / R. P. McGrath, N. Sano, D. Way // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. - 1990. - T. 17. - C. 303-307.

172. Merhan O. The biochemistry and antioxidant properties of carotenoids / O. Merhan // In: Carotenoids. InTech. - 2017.

173. Merkwirth C. Prohibitin function within mitochondria: Essential roles for cell proliferation and cristae morphogenesis / C. Merkwirth, T. Langer // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. - 2019. - T. 1793.

- № 1. - C. 27-32.

174. Merkwirth C. Prohibitins control cell proliferation and apoptosis by regulating OPA1-dependent cristae morphogenesis in mitochondria / C. Merkwirth, S. Dargazanli, T. Tatsuta, S. Geimer, B. Lower, F. T. Wunderlich, J. C. von Kleist-Retzow, A. Waisman, B. Westermann, T. Langer // Genes & Development. - 2008.

- T. 22. - C. 476-488.

175. Miki W. Biological functions and activities of animal carotenoids / W. Miki // Pure and Applied Chemistry. - 1991. - T. 63. - C. 141-146.

176. Minotti G. Doxorubicin irreversibly inactivates iron regulatory proteins 1 and 2 in cardiomyocytes: evidence for distinct metabolic pathways and implications for iron-mediated cardiotoxicity of antitumor therapy / G. Minotti, R. Ronchi, E. Salvatorelli, P. Menna, G. Cairo // Cancer Res. - 2001. - T. 61. - C. 8422-8428.

177. Mohanty I. Mechanisms of cardioprotective effect of Withania somnifera in experimentally induced myocardial infarction / I. Mohanty, D. S. Arya,

119

A. Dinda, et al. // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. - 2004. - T. 94. -C. 184-190.

178. Monroy-Ruiz J. Astaxanthin-enriched diet reduces blood pressure and improves cardiovascular parameters in spontaneously hypertensive rats / J. Monroy-Ruiz, M. Á. Sevilla, R. Carrón, M. J. Montero // Pharmacological Research. - 2011. - T. 63. - C. 44-50. doi: 10.1016/j.phrs.2010.09.003.

179. Mukhopadhyay P. Role of superoxide, nitric oxide, and peroxynitrite in doxorubicin-induced cell death in vivo and in vitro / P. Mukhopadhyay, M. Rajesh, S. Batkai, Y. Kashiwaya, G. Hasko, L. Liaudet et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2009. - T. 296. - C. H1466-H1483.

180. Nakada T. What is the correct name for the type of Haematococcus Flot. (Volvocales, Chlorophyceae)? / T. Nakada, S. Ota // Taxon. - 2016. - T. 65(2). - C. 343-348.

181. Nakamura N. MARCH-V is a novel mitofusin 2- and Drp1-binding protein able to change mitochondrial morphology / N. Nakamura, et al. // EMBO Reports. - 2006. - T. 7(10). - C. 1019-1022. http: //dx.doi. org/10.1038/sj.embor.740079.

182. Nakano M. Effect of astaxanthin in combination with a-tocopherol or ascorbic acid against oxidative damage in diabetic ODS rats / M. Nakano, A. Onodera, E. Saito, M. Tanabe, K. Yajima, J. Takahashi, V. C. Nguyen // Journal of Nutritional Science and Vitaminology. - 2008. - T. 54. - C. 329-334. doi: 10.3177/jnsv.54.329.

183. Nakao R. Effect of astaxanthin supplementation on inflammation and cardiac function in BALB/c mice / R. Nakao, O. L. Nelson, J. S. Park, B. D. Mathison, P. A. Thompson, B. P. Chew // Anticancer Research. - 2010. - T. 30. -C. 2721-2725.

184. Narendra D. Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy / D. Narendra, A. Tanaka, D. F. Suen, R. J. Youle // J Cell Biol. - 2008. - T. 183. - C. 795 - 803.

185. Nasrallah C. M. Mitochondrial dynamics in the central regulation of metabolism / C. M. Nasrallah, T. L. Horvath // Nat. Rev. Endocrinol. - 2014. - T. 10. - C. 650-658.

186. Neubauer S. The failing heart—an engine out of fuel / S. Neubauer // New England Journal of Medicine. - 2007. - T. 356. - C. 1140-1151.

187. Nguyen K. Astaxanthin: a comparative case of synthetic vs. natural production / K. Nguyen // Chemical and Biomolecular Engineering Publications. -2013. - T. 1(1). - C. 1-11.

188. Ni H.-M. Mitochondrial dynamics and mitochondrial quality control / H.-M. Ni, J. A. Williams, W.-X. Ding // Redox Biology. - 2015. - T. 4. - C. 6-13.

189. Nichtova Z. Morphological and functional characteristics of models of experimental myocardial injury induced by isoproterenol / Z. Nichtova, M. Novotova, E. Kralova, T. Stankovicova // Gen Physiol Biophys. - 2012. - T. 31. -C. 215. DOI: 10.4149/gpb2012015.

190. Nienaber J. J. Inhibition of receptor-localized PI3K preserves cardiac beta-adrenergic receptor function and ameliorates pressure overload heart failure / J. J. Nienaber, H. Tachibana, S. V. Naga Prasad, G. Esposito, D. Wu, L. Mao et al. // J. Clin. Investig. - 2003. - T. 112. - C. 1067-1079. doi: 10.1172/JCI18213.

191. Nijtmans L. G. Prohibitins act as a membrane-bound chaperone for the stabilization of mitochondrial proteins / L. G. Nijtmans, et al. // EMBO Journal. -2000. - T. 19. - C. 2444-2451.

192. Nijtmans L. G. Shy1p occurs in a high molecular weight complex and is required for efficient assembly of cytochrome c oxidase in yeast / L. G. Nijtmans, et al. // FEBS Letters. - 2001. - T. 498. - C. 46-51.

193. Nijtmans L. G. The mitochondrial PHB complex: roles in mitochondrial respiratory complex assembly, ageing and degenerative disease / L. G. Nijtmans, et al. // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2002. - T. 59. - C. 143-155.

194. Nishigaki I. Cytoprotective role of astaxanthin against glycated protein/iron chelate-induced toxicity in human umbilical vein endothelial cells / I.

Nishigaki, P. Rajendran, R. Venugopal, G. Ekambaram, D. Sakthisekaran, Y.

121

Nishigaki // Phytotherapy Research. - 2010. - T. 24. - C. 54-59. doi: 10.1002/ptr.2867.

195. Novak I. Nix is a selective autophagy receptor for mitochondrial clearance / I. Novak, V. Kirkin, D. G. McEwan, J. Zhang, P. Wild, A. Rozenknop, et al. // EMBO Reports. - 2010. - T. 11. - C. 45-51.

196. Nunnari J. Mitochondria: in sickness and in health / J. Nunnari, A. Suomalainen // Cell. - 2012. - T. 148. - C. 1145-1159.

197. Octavia Y. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: From molecular mechanisms to therapeutic strategies / Y. Octavia, C.G. Tocchetti, K.L. Gabrielson, S. Janssens, H.J. Crijns, A.L. Moens // J Mol Cell Cardiol. - 2012. - T. 52. - C. 1213-1225.

198. Odinokova I. Effect of melatonin on rat heart mitochondria in acute heart failure in aged rats / I. Odinokova, Y. Baburina, A. Kruglov, I. Fadeeva, A. Zvyagina, L. Sotnikova, V. Akatov, O. Krestinina // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - T. 19. № 6. - C. 1555.

199. Oh G. C., Cho H. J. Blood pressure and heart failure / G. C. Oh, H. J. Cho // Clinical Hypertension. - 2020. - T. 26. - C. 1. doi:10.1186/s40885-019-0132-x.

200. Ohgami K. Effects of astaxanthin on lipopolysaccharide-induced inflammation in vitro and in vivo / K. Ohgami, K. Shiratori, S. Kotake, T. Nishida, N. Mizuki, K. Yazawa, S. Ohno // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2003. - T. 44. - C. 2694-2701. doi: 10.1167/iovs.02-0822.

201. Okamoto K. Mitochondria-anchored receptor Atg32 mediates degradation of mitochondria via selective autophagy / K. Okamoto, N. Kondo-Okamoto, Y. Ohsumi // Developmental Cell. - 2009. - T. 17. - C. 87-97.

202. Okatsu K. Mitochondrial hexokinase HKI is a novel substrate of the Parkin ubiquitin ligase / K. Okatsu, S. Iemura, F. Koyano, E. Go, M. Kimura, T. Natsume, K. Tanaka, N. Matsuda // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2012. - T. 428. - C. 197-202.

203. Okatsu K. PINK1 autophosphorylation upon membrane potential dissipation is essential for Parkin recruitment to damaged mitochondria / K. Okatsu, T. Oka, M. Iguchi, K. Imamura, H. Kosako, N. Tani, M. Kimura, E. Go, F. Koyano, M. Funayama, et al. // Nature Communications. - 2012. - T. 3. - C. 1016.

204. Okonko D. O. Heart failure: mitochondrial dysfunction and oxidative stress in CHF / D. O. Okonko, A. M. Shah // Nature Reviews Cardiology. - 2015. -T. 12. - C. 6-8.

205. Opie L. H. Fuels: aerobic and anaerobic metabolism / L. H. Opie, G. Heusch // In: The Heart: Physiology, From Cell to Circulation. - 3rd edition. -Philadelphia, PA: Lippincott-Raven, 1997. - C. 295-342.

206. Osman C. The genetic interactome of prohibitins: coordinated control of cardiolipin and phosphatidylethanolamine by conserved regulators in mitochondria / C. Osman, et al. // Journal of Cell Biology. - 2009. - T. 184. - C. 583-596.

207. Otera H. Mff is an essential factor for mitochondrial recruitment of Drp1 during mitochondrial fission in mammalian cells / H. Otera, et al. // Journal of Cell Biology. - 2010. - T. 191(6). - C. 1141-1158. http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201007152.

208. Otton R. Astaxanthin ameliorates the redox imbalance in lymphocytes of experimental diabetic rats / R. Otton, D. P. Marin, A. P. Bolin, R. C. Santos, T. G. Polotow, S. C. Sampaio, M. P. De Barros // Chemical Biology and Interactions. - 2010. - T. 186. - C. 306-315. doi: 10.1016/j.cbi.2010.05.011.

209. Palmer C. S. MiD49 and MiD51, new components of the mitochondrial fission machinery / C. S. Palmer, et al. // EMBO Reports. - 2011. - T. 12(6). - C. 565-573. http://dx.doi.org/10.1038/embor.2011.542.

210. Paradies G. Decrease in mitochondrial complex I activity in ischemic/reperfused rat heart: Involvement of reactive oxygen species and cardiolipin / G. Paradies, G. Petrosillo, M. Pistolese, N. Di Venosa, A. Federici, F. M. Ruggiero // Circulation Research. - 2004. - T. 94. - C. 53-59.

211. Paradis J. M. Aortic stenosis and coronary artery disease: what do we know? What don't we know? A comprehensive review of the literature with proposed treatment algorithms / J. M. Paradis, J. Fried, T. Nazif, et al. // European Heart Journal. - 2014. - T. 35. - № 31. - C. 2069 - 2082. doi: 10.1093/eurheartj/ehu247.

212. Park J. S. Astaxanthin decreased oxidative stress and inflammation and enhanced immune response in humans / J. S. Park, J. H. Chyun, Y. K. Kim, L. L. Line, B. P. Chew // Nutrition & Metabolism. - 2010. - T. 7. - C. 1-10.

213. Park J. S. Astaxanthin uptake in domestic dogs and cats / J. S. Park, H. W. Kim, B. D. Mathison, et al. // Nutrition & Metabolism. - 2010. - T. 7. - C. 52.

214. Parker M. A. Nuclear magnetic resonance study of doxorubicin binding to cardiolipin containing magnetically oriented phospholipid bilayers / M. A. Parker, V. King, K. P. Howard // Biochim Biophys Acta. - 2001. - T. 1514. - C. 206-216.

215. Parker R. S. Absorption, metabolism, and transport of carotenoids / R. S. Parker // FASEB Journal. - 1996. - T. 10(5). - C. 542-551. doi: 10.1096/fasebj.10.5.8621054.

216. Pashkow F. J. Astaxanthin: A novel potential treatment for oxidative stress and inflammation in cardiovascular disease / F. J. Pashkow, D. G. Watumull, C. L. Campbell // American Journal of Cardiology. - 2008. - T. 101. - C. 58D-68D.

217. Pfeffer M. A. Myocardial infarct size and ventricular function in rats / M. A. Pfeffer, J. M. Pfeffer, M. C. Fishbein, et al. // Circulation Research. - 1979. -T. 44. - C. 503-512.

218. Pinho-Gomes A. C., Rahimi K. Management of blood pressure in heart failure / A. C. Pinho-Gomes, K. Rahimi // Heart. - 2019. - T. 105. - № 8. - C. 589595. doi: 10.1136/heartjnl-2018-314438.

219. Pinton P. Calcium and apoptosis: ER-mitochondria Ca2+ transfer in the control of apoptosis / P. Pinton, C. Giorgi, R. Siviero, E. Zecchini, R. Rizzuto // Oncogene. - 2008. - T. 27. - C. 6407-6418.

220. Ponasenko A. V. Variability of mitochondrial DNA in the development of atherosclerosis and myocardial infarction (a review) / A. V. Ponasenko et al. // Complex Issues of Cardiovascular Diseases. - 2019. - T. 7. - № 4S. - C. 75-85.

221. Potter D. E. Changes in plasma glucose and insulin levels induced by adrenergic agents in normal and alloxan-diabetic rats / D. E. Potter, L. M. Wilson, S. Ellis // J Clin Endocrinol Metab. - 1982. - T. 54. - C. 39666. DOI: 10.3181/00379727-154-39666.

222. Qin M. Hydrogen Peroxide Dose Dependent Induction of Cell Death or Hypertrophy in Cardiomyocytes / M. Qin, C. Chen, V. Tu, Y. Wu, J. J. Bahl // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1999. - T. 373(1). - C. 242-248.

223. Radakovic M. Nitroso-oxidative stress, acute phase response, and cytogenetic damage in Wistar rats treated with adrenaline / M. Radakovic, S. Borozan, N. Djelic, S. Ivanovic, D. C. Miladinovic, M. Ristanic, B. Spremo-Potparevic, Z. Stanimirovic // Oxidative Med. Cell. Longev. - 2018. - T. 21. - C. 1805354. doi: 10.1155/2018/1805354.

224. Radhiga T. Effect of ursolic acid treatment on apoptosis and DNA damage in isoproterenol-induced myocardial infarction / T. Radhiga, C. Rajamanickam, A. Sundaresan // Biochimie. - 2012. - T. 94. - C. 1135-1142.

225. Ramy H. Malty. Mitochondrial Targets for Pharmacological Intervention in Human Disease / Ramy H. Malty, Matthew Jessulat, Ke Jin, Gabriel Musso, James Vlasblom, Sadhna Phanse, Zhaolei Zhang, Mohan Babu // J Proteome Res. - 2015. - № 14. - C. 5 - 21.

226. Ranga Rao A. Antibacterial properties of Spirulina platensis, Haematococcus pluvialis, Botryococcus braunii microalgal extracts / A. Ranga Rao, A. Harshvardhan Reddy, S. M. Dharmesh // Current Trends in Biotechnology and Pharmacy. - 2010. - T. 4. - C. 809-819.

227. Ranga Rao A. Characterization of microalgal carotenoids by mass spectrometry and their bioavailability and antioxidant properties elucidated in rat model / A. Ranga Rao, R. L. Raghunath Reddy, V. Baskaran, R. Sarada, G. A.

Ravishankar // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2010. - T. 58(15). -C. 8553-8559. doi: 10.1021/jf101187k.

228. Ranga Rao A. Effective inhibition of skin cancer, tyrosinase, and antioxidative properties by astaxanthin and astaxanthin esters from the green alga Haematococcus pluvialis / A. Ranga Rao, H. N. Sindhuja, S. M. Dharmesh, K. U. Sankar, R. Sarada, G. A. Ravishankar // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2013. - T. 61. - C. 3842-3851.

229. Reiser G. Generation of a monoclonal antibody against the myelin protein CNP (2',3'-cyclic nucleotide 3'-phosphodiesterase) suitable for biochemical and for immunohistochemical investigations of CNP / G. Reiser, U. Kunzelmann, G. Steinhilber, F.J. Binmoller // Neurochem. Res. - 1994. - T. 19. - C. 1479-1485.

230. Richter-Dennerlein R. Dnajc19, a mitochondrial cochaperone associated with cardiomyopathy, forms a complex with prohibitins to regulate cardiolipin remodeling / R. Richter-Dennerlein, A. Korwitz, M. Haag, T. Tatsuta, S. Dargazanli, M. Baker, T. Decker, T. Lamkemeyer, E.I. Rugarli, T. Langer // Cell Metab. - 2014. - T. 20. - C. 158 - 171.

231. Rojo M. Membrane topology and mitochondrial targeting of mitofusins, ubiquitous mammalian homologs of the transmembrane GTPase Fzo / M. Rojo, F. Legros, D. Chateau, A. Lombes // Journal of Cell Science. - 2002. - T. 115. - C. 1663-1674.

232. Rossignol D. A. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis / D. A. Rossignol, R. E. Frye // Mol. Psychiatry. - 2012. - T. 17. - C. 290-314.

233. Sabbah H. N. Effects of elamipretide on skeletal muscle in dogs with experimentally induced heart failure / H. N. Sabbah, R. C. Gupta, V. Singh-Gupta, K. Zhang // ESC Heart Failure. - 2019. - T. 6. - C. 328-335.

234. Sabbah H. N. Targeting mitochondrial dysfunction in the treatment of heart failure / H. N. Sabbah // Expert Review of Cardiovascular Therapy. - 2016. -T. 14. - C. 1305-1313.

235. Sacca L. Influence of epinephrine, norepinephrine, and isoproterenol on glucose homeostasis in normal man / L. Sacca, G. Morrone, M. Cicala, G. Corso, B. Ungaro // J Clin Endocrinol Metab. - 1980. - T. 50. - № 4. - C. 680. DOI: 10.1210/jcem-50-4-680.

236. Santel A. Mitofusin-1 protein is a generally expressed mediator of mitochondrial fusion in mammalian cells / A. Santel, et al. // Journal of Cell Science. - 2003. - T. 116. - C. 2763-2774.

237. Santos S. D. Shrimp waste extract and astaxanthin: Rat alveolar macrophage, oxidative stress and inflammation / S. D. Santos, T. B. Cahu, G. O. Firmino, C. C. de Castro, L. B. J. Carvalho, R. S. Bezerra, J. L. Filho // Journal of Food Science. - 2012. - T. 77. - C. 141-146.

238. Sarvazyan N. Visualization of doxorubicin-induced oxidative stress in isolated cardiac myocytes / N. Sarvazyan // Am J Physiol. - 1996. - T. 271. - C. H2079-H2085.

239. Schaefer A. M. The epidemiology of mitochondrial disorders—past, present and future / A. M. Schaefer, R. W. Taylor, D. M. Turnbull, P. F. Chinnery // Biochim. Biophys. Acta. - 2004. - T. 1659. - C. 115-120.

240. Schmidt O. Mitochondrial protein import: from proteomics to functional mechanisms / O. Schmidt, N. Pfanner, C. Meisinger // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2010. - T. 11. - C. 655-667.

241. Schrepfer E. Mitofusins, from mitochondria to metabolism / E. Schrepfer, L. Scorrano // Molecular Cell. - 2016. - T. 61. - C. 683-694.

242. Schwartz A. Study of heart mitochondria and glycolytic metabolism in experimentally induced cardiac failure / A. Schwartz, K. S. Lee // Circulation Research. - 1962. - T. 10. - C. 321-332. doi:10.1161/01.res.10.3.321.

243. Schweers R. L. NIX is required for programmed mitochondrial clearance during reticulocyte maturation / R. L. Schweers, J. Zhang, M. S. Randall, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2007. - T. 104. -C. 19500-19505.

244. Schweigert F. Metabolism of Carotenoids in Mammals / F. Schweigert. - Birkhauser Verlag: Basel, Switzerland, 1998.

245. Seddon M. Oxidative stress and redox signalling in cardiac hypertrophy and heart failure / M. Seddon, Y. H. Looi, A. M. Shah // Heart. - 2007. - T. 93. - № 8. - C. 903-907. doi: 10.1136/hrt.2005.068270.

246. Sentelle R. D. Ceramide targets autophagosomes to mitochondria and induces lethal mitophagy / R. D. Sentelle, C. E. Senkal, W. Jiang, S. Ponnusamy, S. Gencer, S. P. Selvam, et al. // Nature Chemical Biology. - 2012. - T. 8. - C. 831838.

247. Sethi P. A review of catecholamine associated cardiomyopathies and channelopathies / P. Sethi, C. D. Peiris // Cureus. - 2020. - T. 12. - C. e6957.

248. Shah M. M. R. Astaxanthin-producing green microalga Haematococcus pluvialis: From single cell to high value commercial products / M. M. R. Shah, Y. Liang, J. J. Cheng, M. Daroch // Frontiers in Plant Science. - 2016. - T. 7. - C. 531.

249. Shepelkevich A. P. Stress hyperglycemia or hyperglycemia of critical conditions in general clinical practice / A. P. Shepelkevich, I. M. Khmara. - Minsk, RB; 2017. - 22 p. (In Russ.)

250. Shi J. NBR1 is dispensable for PARK2-mediated mitophagy regardless of the presence or absence of SQSTM1 / J. Shi, G. Fung, H. Deng, J. Zhang, F. C. Fiesel, W. Springer, et al. // Cell Death & Disease. - 2015. - T. 6. - C. e1943.

251. Shimidzu N. Carotenoids as singlet oxygen quenchers in marine organisms / N. Shimidzu // Fisheries Science. - 1996. - T. 62. - C. 134-137.

252. Shimizu I. Physiological and pathological cardiac hypertrophy / I. Shimizu, T. Minamino // J. Mol. Cell Cardiol. - 2016. - T. 97. - C. 245-262. doi: 10.1016/j.yjmcc.2016.06.001.

253. Shirihai O. S. How mitochondrial dynamism orchestrates mitophagy / O. S. Shirihai, M. Song, G. W. Dorn // Circulation Research. - 2015. - T. 116. - C. 1835-1849.

254. Siemen D. What is the nature of the mitochondrial permeability transition pore and what is it not? / D. Siemen, M. Ziemer // IUBMB Life. - 2013. -T. 65. - C. 255-262.

255. Signorile A. Prohibitins: A critical role in mitochondrial functions and implication in diseases / A. Signorile, G. Sgaramella, F. Bellomo, D. De Rasmo // Cells. - 2019. - T. 8. - C. 71.

256. Siryk-Bathgate A. Current and future G protein-coupled receptor signaling targets for heart failure therapy / A. Siryk-Bathgate, S. Dabul, A. Lymperopoulos // Drug Des Dev. Ther. - 2013. - T. 7. - C. 1209-1222.

257. Sivasangari S. Arbutin prevents alterations in mitochondrial and lysosomal enzymes in isoproterenol-induced myocardial infarction: An in vivo study / S. Sivasangari, L. Asaikumar, L. Vennila // Hum. Exp. Toxicol. - 2021. - T. 40. -№ 1. - C. 100-112.

258. Song M. Super-suppression of mitochondrial reactive oxygen species signaling impairs compensatory autophagy in primary mitophagic cardiomyopathy / M. Song, Y. Chen, G. Gong, E. Murphy, P. S. Rabinovitch, G. W. Dorn // Circulation Research. - 2014. - T. 115. - C. 348-353.

259. Starkov A. A. The role of mitochondria in reactive oxygen species metabolism and signaling / A. A. Starkov // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2008. - T. 1147. - C. 37-52.

260. Steglich G. Prohibitins regulate membrane protein degradation by the m-AAA protease in mitochondria / G. Steglich, et al. // Molecular and Cellular Biology. - 1999. - T. 19. - C. 3435-3442.

261. Surin A.K. Determination of regions involved in amyloid fibril formation for abeta (1-40) peptide / A.K. Surin, E.I. Grigorashvili, M.Y. Suvorina, O.M. Selivanova, O.V. Galzitskaya // Biochemistry. - 2016. - T. 81. - C. 762-769.

262. Suzuki Y. Suppressive effects of astaxanthin against rat endotoxin induced uveitis by inhibiting the NF-kB signaling pathway / Y. Suzuki, K. Ohgami, K. Shiratori, X. H. Jin, I. Llieva, Y. Koyama, K. Yazawa, K. Yoshidia, S. Kase, S.

Ohno // Experimental Eye Research. - 2006. - T. 82. - C. 275-281. doi: 10.1016/j.exer.2005.06.023.

263. Szentesi P. Changes in redox signaling in the skeletal muscle with aging / P. Szentesi, L. Csernoch, L. Dux, A. Keller-Pinter // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2019. - T. 2019. - 12 pages.

264. Sztretye M. Improved tetanic force and mitochondrial calcium homeostasis by astaxanthin treatment in mouse skeletal muscle / M. Sztretye, Z. Singlar, L. Szabo, A. Angyal, N. Balogh, F. Vakilzadeh, P. Szentesi, B. Dienes, L. Csernoch // Antioxidants. - 2020. - T. 9. - C. 98.

265. Taguchi N. Mitotic phosphorylation of dynamin-related GTPase Drp1 participates in mitochondrial fission / N. Taguchi, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2007. - T. 282(15). - C. 11521-11529. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M607279200.

266. Takahashi K. Uptake and distribution of astaxanthin in several tissues and plasma lipoproteins in male broiler chickens fed a yeast (Phaffia rhodozyma) with a high concentration of astaxanthin / K. Takahashi, M. Watanabe, T. Takimoto, Y. Akiba // British Poultry Science. - 2004. - T. 45(1). - C. 133-138. doi: 10.1080/00071660410001668950a.

267. Tan J. X. Mitochondria as intracellular signaling platforms in health and disease / J. X. Tan, T. Finkel // Journal of Cell Biology. - 2020. https://doi.org/10.1083/jcb.202002179.

268. Tanaka A. Proteasome and p97 mediate mitophagy and degradation of mitofusins induced by Parkin / A. Tanaka, M. M. Cleland, S. Xu, D. P. Narendra, D. F. Suen, M. Karbowski, R. J. Youle // Journal of Cell Biology. - 2010. - T. 191. -C. 1367-1380.

269. Tatsuta T. Formation of membrane-bound ring complexes by prohibitins in mitochondria / T. Tatsuta, K. Model, T. Langer // Mol Biol Cell. -2005. - T. 16. - C. 248 - 259.

270. Taylor R. Mitophagy and disease: new avenues for pharmacological intervention / R. Taylor, S. J. Goldman // Current Pharmaceutical Design. - 2011. -T. 17. - C. 2056-2073.

271. Taylor S. W. Characterization of the human heart mitochondrial proteome / S. W. Taylor, et al. // Nature Biotechnology. - 2003. - T. 21. - C. 281286.

272. Teplova V.V. Glutamate contributes to alcohol hepatotoxicity by enhancing oxidative stress in mitochondria / V.V. Teplova, A.G. Kruglov, L.I. Kovalyov, A.B. Nikiforova, N.I. Fedotcheva, J.J. Lemasters // J. Bioenerg. Biomembr. - 2017. - T. 49. - C. 253-264.

273. Trebinska A. Hax-1 overexpression, splicing and cellular localization in tumors / A. Trebinska, A. Rembiszewska, K. Ciosek, K. Ptaszynski, S. Rowinski, J. Kupryjanczyk, J.A. Siedlecki, E.A. Grzybowska // BMC Cancer. - 2010. - T. 10.

- C. 76.

274. Trushina E. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases / E. Trushina, C. T. McMurray // Neuroscience. - 2007.

- T. 145. - C. 1233-1248.

275. Tsutsui H. Oxidative stress and mitochondrial DNA damage in heart failure / H. Tsutsui, S. Kinugawa, S. Matsushima // Circulation Journal. - 2008. - T. 72 Suppl A. - C. A31-37. doi:10.1253/circj.cj-08-0014.

276. Tumbarello D. A. The Autophagy Receptor TAX1BP1 and the Molecular Motor Myosin VI Are Required for Clearance of Salmonella Typhimurium by Autophagy / D. A. Tumbarello, P. T. Manna, M. Allen, M. Bycroft, S. D. Arden, J. Kendrick-Jones, et al. // PLoS Pathogens. - 2015. - T. 11. - C. e1005174.

277. Twig G. The interplay between mitochondrial dynamics and mitophagy / G. Twig, O.S. Shirihai // Antioxid Redox Signal. - 2011. - T. 14, №№ 10. - C. 1939

- 1951.

278. Uchiyama K. Astaxanthin protects beta-cells against glucose toxicity in diabetic db/db mice / K. Uchiyama, Y. Naito, G. Hasegawa, N. Nakamura, J. Takahashi, T. Yoshikawa // J. Appl. Biomed. - 2002. - T. 7. - № 5. - C. 290 - 293.

279. Upaganlawar A. Isoproterenol induced myocardial infarction: protective role of natural products / A. Upaganlawar, H. Gandhi, R. Balaraman // Journal of Pharmacology and Toxicology. - 2011. - T. 6. - C. 1-17.

280. van Empel V. P. Myocyte apoptosis in heart failure / V. P. van Empel, A. T. Bertrand, L. Hofstra, H. J. Crijns, P. A. Doevendans, L. J. De Windt // Cardiovascular Research. - 2005. - T. 67. - № 1. - C. 21-29. doi: 10.1016/j.cardiores.2005.04.012.

281. Vehvilainen P. Mechanisms of mutant SOD1 induced mitochondrial toxicity in amyotrophic lateral sclerosis / P. Vehvilainen, J. Koistinaho, G. Gundars // Front. Cell. Neurosci. - 2014. - T. 8. - C. 126.

282. Vennila L. Protective effect of sesamol against myocardial infarction caused by isoproterenol in Wistar rats / L. Vennila, K. V. Pugalendi // Redox Reports. - 2010. - T. 15. - C. 36-42.

283. Vives-Bauza C. PINK1-dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy / C. Vives-Bauza, C. Zhou, Y. Huang, M. Cui, R. L. de Vries, J. Kim, J. May, M. A. Tocilescu, W. Liu, H. S. Ko, J. Magrane, D. J. Moore, V. L. Dawson, R. Grailhe, T. M. Dawson, C. Li, K. Tieu, S. Przedborski // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - T. 107. - C. 378 - 383. - doi: 10.1073/pnas.0911187107.

284. Vlasblom J. Exploring mitochondrial system properties of neurodegenerative diseases through interactome mapping / J. Vlasblom, K. Jin, S. Kassir, M. Babu // J. Proteomics. - 2014. - T. 100. - C. 8-24.

285. Wallace D. C. Mitochondria and cancer / D. C. Wallace // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - T. 12. - C. 685-698.

286. Wang C. and Youle R. J. The Role of Mitochondria in Apoptosis / C. Wang, R. J. Youle // Annual Review of Genetics. - 2009. - T. 43. - C. 95-118.

287. Wang X. PINK1 and Parkin target Miro for phosphorylation and degradation to arrest mitochondrial motility / X. Wang, D. Winter, G. Ashrafi, J.

132

Schlehe, Y. L. Wong, D. Selkoe, S. Rice, J. Steen, M. J. LaVoie, T. L. Schwarz // Cell. - 2011. - T. 147. - C. 893-906.

288. Wang X. Reduced cytosolic protein synthesis suppresses mitochondrial degeneration / X. Wang, et al. // Nature Cell Biology. - 2008. - T. 10. - C. 10901097.

289. Wang Y. Human mitochondrial DNA nucleoids are linked to protein folding machinery and metabolic enzymes at the mitochondrial inner membrane / Y. Wang, D. F. Bogenhagen // Journal of Biological Chemistry. - 2006. - T. 281. - C. 25791-25802.

290. Wei Y. Prohibitin 2 Is an Inner Mitochondrial Membrane Mitophagy Receptor / Y. Wei, W. C. Chiang, R. Sumpter, Jr., P. Mishra, B. Levine // Cell. -2017. - T. 168. - C. 224 - 238 e210. - doi: 10.1016/j.cell.2016.11.042.

291. Wolf A. M. Astaxanthin protects mitochondrial redox state and functional integrity against oxidative stress / A. M. Wolf, S. Asoh, H. Hiranuma, I. Ohsawa, K. Iio, A. Satou, M. Ishikura, S. Ohta // Journal of Nutritional Biochemistry. - 2010. - T. 21. - C. 381-389.

292. Wolf C. M. Somatic events modify hypertrophic cardiomyopathy pathology and link hypertrophy to arrhythmia / C. M. Wolf, I. P. Moskowitz, S. Arno, D. M. Branco, C. Semsarian, S. A. Bernstein, M. Peterson, M. Maida, G. E. Morley, G. Fishman, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2005. - T. 102. - C. 18123-18128.

293. Wong Y. C. Optineurin is an autophagy receptor for damaged mitochondria in parkin-mediated mitophagy that is disrupted by an ALS-linked mutation / Y. C. Wong, E. L. F. Holzbaur // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2014. - T. 111. - C. E4439-E4448.

294. Wu D. Prohibitin 2 deficiency impairs cardiac fatty acid oxidation and causes heart failure / D. Wu, C. Jian, Q. Peng, T. Hou, K. Wu, B. Shang, M. Zhao, Y. Wang, W. Zheng, Q. Ma, et al. // Cell Death Dis. - 2020. - T. 11. - C. 181.

295. Yamashita E. Let astaxanthin be thy medicine / Eiji Yamashita // PharmaNutrition. - 2015. - C. 115-122.

296. Yan C. PHB2 (prohibitin 2) promotes PINK 1 -PRKN/Parkin-dependent mitophagy by the PARL-PGAM5-PINK1 axis / C. Yan, L. Gong, L. Chen, M. Xu, H. Abou-Hamdan, M. Tang, L. Desaubry, Z. Song // Autophagy. - 2020. - T. 16. -№ 3. - C. 419 - 434.

297. Yao C. H. Mitochondrial fusion supports increased oxidative phosphorylation during cell proliferation / C. H. Yao, et al. // eLife. - 2019. https://doi.org/10.7554/eLife.41351.

298. Yoneda T. Compartment-specific perturbation of protein handling activates genes encoding mitochondrial chaperones / T. Yoneda, et al. // Journal of Cell Science. - 2004. - T. 117. - C. 4055-4066.

299. Zaragoza C. Animal models of cardiovascular diseases / C. Zaragoza, C. Gomez-Guerrero, J.L. Martin-Ventura, L. Blanco-Colio, B. Lavin, B. Mallavia, C. Tarin, S. Mas, A. Ortiz, J. Egido // J Biomed Biotechnol. - 2011. - Vol. 2011. -Article ID 497841. - doi: 10.1155/2011/497841.

300. Zhou B. Mitochondrial dysfunction in pathophysiology of heart failure / B. Zhou, R. Tian // Journal of Clinical Investigation. - 2018. - T. 128. - C. 37163726.

301. Zhu Y. Modulation of serines 17 and 24 in the LC3-interacting region of Bnip3 determines pro-survival mitophagy versus apoptosis / Y. Zhu, S. Massen, M. Terenzio, V. Lang, S. Chen-Lindner, R. Eils, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2013. - T. 288. - C. 1099-1113.

302. Zuo Z. Mechanisms and functions of mitophagy and potential roles in renal disease / Z. Zuo, K. Jing, H. Wu, S. Wang, L. Ye, Z. Li, C. Yang, Q. Pan, W.J. Liu, H.F. Liu // Front Physiol. - 2020. - T. 11. - C. 935.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю благодарность своему научному руководителю к.б.н. внс Крестининой Ольге Владимировне за всестороннюю поддержку и неотъемлемую помощь на протяжении всего пути проведенного диссертационного исследования, а также сотрудникам Лаборатории фармакологической регуляции клеточной резистентности, Лаборатории тканевой инженерии и за помощь в подготовке результатов диссертационной работы и создании благоприятной атмосферы. Особую благодарность хочу выразить Акатову Владимиру Семеновичу, Косенко Елене Александровне, Фадееву Роману Сергеевичу, Фадеевой Ирине Сергеевне, Звягиной Алёне Игоревне, Кобяковой Маргарите Сергеевне, Бабуриной Юлии Леонидовне, Одиноковой Ирине Владимировне.